BIOLOGIA MOLECULAR Y GENETICA

Dr. Sotelo

Aspectos Moleculares de la Malaria Severa

Los GR infectados con Plasmodium Falciparum se unen a las lneas de endotelio postcapilar y a los GR no infectados. Ambos fenmenos contribuyen a la oclusin vascular, uno de los aspectos de la enfermedad severa. Los antgenos del parsito estimulan la liberacin de FNT e IFN que facilitan el rodamiento de los GR. Las molculas de ICAM -1 y los receptores CD36 , CD31 favorecen la citoadherencia del parsito.

Aspectos Moleculares de la Malaria Severa

McMorran et al reportaron que los GR infectados con Plasmodium falciparum activan a las plaquetas e inducen la formacin de complejos GR plaquetas, lo cual resulta en la muerte del parsito (hasta en un 65% en los estadios tempranos de la infeccin) La aspirina produce abolicin de esta accin.

Aspectos Moleculares de la Malaria Severa

El factor plaquetario Pf4 liberado por las plaquetas (despus de la activacin del epitelio disfuncionante), facilita una interaccin entre las clulas endoteliales y los GR, con exacerbacin de la malaria cerebral y la oclusin vascular potencial. La aspirina inhibe la agregacin plaquetaria minimizando el riesgo de oclusin vascular.

El Sistema Ubiquitina
La destruccin de las protenas es tan importante como su sntesis para el mantenimiento de la homeostasis proteica en la clula. El sistema proteosoma ubiquitina es responsable de la mayor parte de la degradacin de las protenas. La protena ubiquitina acta como una garanta de muerte llevando a las protenas a la gran cmara de muerte de los proteosomas

El descubrimiento en la dcada de los 70 de que ciertas protenas son ubiquiladas antes de su degradacin fue premiado con el Premio Nobel de Qumica de 2004

El Sistema Ubiquitina
El sistema ubiquitina coordina la activacin del NF-kB y la apoptosis desencadenada por FNT El FNT-alfa se une a su receptor trimrico TNFR el cual forma el complejo TRAF2/5, RIP1 y clAP1/2 Se forma la caspasa-8 la cual iniciar la apoptosis. La caspasa-8 tambin procesa al BID dando una forma trunca (tBID) que se inserta en la pared mitocondrial causando dao y liberando citocromo c que contribuye a la activacin de la caspasa

El Sistema Ubiquitina
Los linfocitos pre-T formados en la M.O. migran al timo. Los ms potencialmente auto-reactivos son eliminados en el timo, (control de la tolerancia inmune) a travs de un proceso de ubiquitilacin. Este mismo sistema interviene en el control de la tolerancia inmune perifrica.

Mutaciones de algunas de las ligasas de ubiquitina central o perifrica resulta en la activacin de las clulas T auto-reactivas

Muerte Celular
Todos los organismos multicelulares requieren de la muerte celular Sin apoptosis a los 80 aos tendramos 2 toneladas de mdula sea y ganglios linfticos y 16 Km de intestino. CLASES: APOPTOSIS AUTOFAGIA NECROSIS

Ambos son formas de muerte programada

Muerte Celular
APOPTOSIS: contraccin de la clula y su ncleo. La integridad de la membrana celular persiste hasta estados finales del proceso. AUTOFAGIA: digestin de los propios organelos y macromolculas. NECROSIS: prdida temprana de la integridad de la membrana celular que permite el ingreso de iones y fluidos extracelulares causando hinchazn y destruccin de los componentes celulares.

Muerte Celular

Muerte Celular
VAS DE LA MUERTE CELULAR Va de la muerte de los receptores Se inicia cuando los miembros de la superfamilia del FNT se une a los receptores muertos de esta superfamilia. Esta unin inicia la formacin de multiprotenas que inducen la muerte a travs de seales complejas, todo lo cual desencadena la actividad cataltica de la caspasa-8 (mediador central de la apoptosis) Va mitocondrial Regulada por la caspasa-9, la permeabilidad de la membrana altera promoviendo la liberacin de protenas proapoptosis como el citocromo c.

Muerte celular

IMPLICANCIA CLINICA DE LA MUERTE CELULAR

> 50% de los cnceres tienen defectos en la maquinaria de la apoptosis Las alteraciones en la apoptosis puede incrementar la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes. Apoptosis neuronal tiene un rol importante en los desrdenes cerebrales neonatales (ej: el sndrome alcohol-fetal) El hepatocito es particularmente inclinado a la apoptosis en respuesta al estrs de la hepatitis En el IMA predomina la necrosis, pero hay apoptosis importante en la penumbra hipxica perifrica

TELOMERO Y TELOMERASA

TELOMERO Y TELOMERASA
La telomerasa es una enzima transcriptasa reversa, que interviene en la formacin y la estabilidad del telmero. El telmero se acorta con cada replicacin, por lo cual tiene un rol en el envejecimiento. Las clulas humanas que carecen de telomerasa pierden secuencias telomricas sucesivas como resultado de replicacin incompleta. Las clulas con cncer requieren mantener el telmero y su telomerasa indefinidamente a fin de asegurar su inmortalidad

TELOMERO Y TELOMERASA

La pequea protena que brillaba

En la dcada de 1960, Osamu Shimomura se pregunt por qu la medusa de cristal emita destellos verdes de luz. Ahora medio siglo despus, Shimomura ha ganado el Premio Nobel de Qumica 2008 por su curiosidad.

En los aproximadamente 300 foto-rganos de la medusa de cristal, Shimomura encontr una protena, a la que llam aecuorina, que produca luz azul, la cual posteriormente era convertida en luz verde por la accin de una protena fluorescente verde (o GFP green fluorescent protein)

La pequea protena que brillaba

La GFP puede unirse bioqumicamente a las protenas del interior de la clula, convirtiendo lo que antes era una protena invisible, en algo que brilla al contacto con una luz azul. Las protenas son extremadamente pequeas y no pueden verse ni con un microscopio atmico. Pero si se les une la GFP, se vuelven fluorescentes.

La pequea protena que brillaba

Por ejemplo, las protenas de las clulas cancerosas humanas se pueden marcar con GFP, y los tumores resultantes fluorescentes pueden despus implantarse en ratones. A medida que las clulas cancerosas van rompindose e inician la metstasis, o comienzan a moverse por el cuerpo, continan brillando, por lo que los cientficos pueden observar el avance del cncer. Solo en el ao 2007, se publicaron ms de 10 000 trabajos de investigacin acerca de estudios en los que se emplearon protenas brillantes.