Sunteți pe pagina 1din 40

Anemia aplastica

Este o insuficienta medulara care determina o

scadere a productiei medulare de celule ale singelui : eritrocite , trombocite , leucocite Mecanism: disfunctii calitative sau cantitative ale celulelor stem hematopoietice Clasificare ----dobindita ----congenitala ( sindroame genetice)

Pancitopenia
Cu maduva hipocelulara -Anemiile aplastice dobindite -Sindroame genetice de insuficienta medulara -Hemoglobinuria paroxistica nocturna -Mielodisplazia hipoplazica Cu maduva normo / hipercelulara -Mielodisplazia -Lupus eritematos systemic -Hipersplenism -Deficienta B12/folati -Infectia Sindrom Evans

Infiltrarea maduvei osoase realizeaza insuficienta medulara : -Leucemii -Limfohistiocitoza hemocitofagica -Metastaze tumori solide -Osteopetroza -Boli de stocaj ( Gaucher)

Anemia aplastica dobindita


Clasificare Camitta AA severa : granulocite< 500/microL ; trombocite<20000/microL ; maduva 25% din cel normal AA f severa : granulocite < 200/micro L AA usoara/ moderata ( anemie hipoplazica) Anemia aplastica dobindita Secundara Idiopatica

Anemia aplastica dobindita


Radiatii Medicamente si chimicale

Toxicitate directa : chemoterapia, benzen( solventi organici, insecticide-lindan) :benzenul se concentreza in maduva formeaza intermediari solubili in apa si produce leziuni ADN Mecanism idiosincratic : -cloramfenicol( inel de nitrobenzen) predispozitie genetica -antiinflamatorii nestreroidice : ibuprofen , indometacin, aspirina, fenilbutazona -antiepileptice : carbamazepina -sulfonamide: antibiotice, antidiabetice

Virusuri Hepatitice : majoritatea nu sunt serotipabile ( non A,B,C,E,G) Ebstein Barr HIV. CMV, Human herpesvirus 6 ( eritema subitum) Boli Imunologice Fasciita eozinofilica Tranfuzia de limfocite competente la o gazda imunodeficienta ( GVHD tranfuzionala ) Pancitopenia preleucemica

Mecanisme fiziopatologice 1.Prin toxicitate directa - insuficienta tranzitorie a maduvei dupa chemoterapie citotoxica\iradiere(cea mai frecventa) - metaboliti intermediari ai medicamentelor\benzen realizeaza legaturi covalente cu ADN si proteine intracelulare -mieloperoxidaza transforma benzenul intr-un metabolit toxic,quinona,iar maduva contine nivele enzimatice reduse de quinon-reductaza

2.Prin distructie immuna

1. Virusul infecteaza celula hematopoietica apar noi proteine virale si o productie excesiva sau aberanta de proteine celulare normale limfocitele T citotoxice activate :

-secreta IFN care inhiba transcriptia genelor celulare si stimuleaza productia de oxid nitric - secretia de TNF cu efect de blocarea a mitozei

2.Metabolitii activi ai medicamentelor prin legare

de proteine celulare> stimulare imuna 3.Expresia proteica alterata sau aberanta (produs al translocatiei,oncogen activat) >stimulare imuna

Mecanisme genice: studiul lungimii telomerilor si activitatea telomerazei in leucocite

telomerii protejeaza capetele cromozomilor de fuziune si

previn o scurtare a CR in cursul diviziunii celulare. Integritatea telomerilor e asigurata de Telomeraza= o ribonucleoprotein enzima care formeaza un complex multiproteic cu component ARN (TERC) si cu revers transcriptaza (TERT). Cind nivelele de telomeraza sunt diminuate sau absente telomerii se scurteaza cu fiecare diviziune celulara . La un nivel critic al scurtarii lor se produce stoparea diviziunii celulare si senescenta celulei pentru a preveni rearanjamentele cromozomiale

Telomeri scurti au fost gasiti in anumite cazuri de

AA. Bolnavii care raspund la tratament imunosupresiv au telomeri relativ normali spre deosebire de cei care nu raspund si au telomere scurti . Telomeri f scurti au fost gasiti in diskeratoza congenitala

Evaluare clinica Manifestari hemoragice legate de trombocitopenie ( petesii, echimoze ,epistaxis, hemoragii mucoase) Semne de anemie Neutropenie cu febra,ulceratii orale Limfadenopatii, splenomegalia absente

Teste de laborator Hemograma , test Coombs ,evaluare hepatica si renala Anemia macrocitara /normocitara Reticulocitopenie, granulocitopenie Cresterea Hb F si prezenta antigenului eritrocitar I manifestari ale eritropoiezei de stress fara semnificatie Teste specifice pt Anemia Fanconi si HPN Aspirat si biopsie medulara : maduva hipocelulara, cresc grasimile, celule reticulare, plasmocite , macrofage Citogenetica si FISH

Masuri terapeutice Terapia suportiva cu produse de singe filtrate si iradiate Transfuzie plachetara obtinuta prin afereza de la un singur donor pt a reduce expunerea antigenica indicata cind plachete < 10.000/L Tranfuzia de eritrocite complet fenotipate HG< 7g/dl Tratament antibiotic Transplantul de celule stem supravietuire la 2 ani 73%

Tratament imunosupresiv : ATG sau ALG( doza totala cumulative de 100-160 mg/Kg , in 4 adm) + Cyclosporina( pe o perioada de 6-12 luni ) Rata de raspuns 71% la 6 luni ATG+ cyclo +danazol ( androgenoterapie) +GCSF Supravietuire la 4 ani 83% ATG + Cyclo+ GCSF Supravietuire la 4 ani 93% ATG + Cyclo + Mycofenolat Mofetil( Cell Cept ) Rata de raspuns la 6 luni 62% Daclizumab (anticorp monoclonal anti receptor IL2 )

Aplazia pura a seriei rosii dobindita

Termenul se refera la un grup de anemii aregenerative( uneori insotite de neutropenie si trombocitopenie) caracterizate prin paucitatea precursorilor eritroizi medulari cu anemie macrocitara sau normocitara Aplazia seriei rosii prin infectia cu parvovirus B19 siclemie, sferocitoza ,talasemie, anemie hemolitica imuna >crize aplastice tranzitorii Gasser : prezenta proeritroblastilor giganti in maduva Infectii persistente la pacientii imunodeprimati

Aplazia pura a seriei rosii mediata imun

Eritroblastopenia tranzitorie a copilului

Cea mai comuna anemie aregenerativa in copilarie Infectii virale Neutropenia si trombocitopenia ( usoare ) sunt frecvente Preleucemia ( Sd 5q-) -un defect clonal dobindit in care un segment din cr 5 e deletat -anemie severa aregenerativa , absenta eritroblastilor medulari ,evolutie catre LAM

Hemoglobinuria paroxistica nocturna

Clinic : -hemoliza usoara / severa intravasculara, mediata de complement, cu hemoglobinurie -tromboza venoasa in 1/3 cazuri : vene hepatice (Sd Budd Chiari),vene mezenterice, vene sagitale: se datoreaza unei hipercoagulabilitati , uneori fatala -hematopoieza defecta care conduce la :anemie macrocitara, anemie aplastica,mielodisplazie,LAM -infectii sinopulmonare

Sinteza incompleta a GPI pe membrana eritrocitului


Proteine importante imunologic -LFA 3 (cd58) Lymfocyte function antigen 3 -Fc receptor gamma 3 ( cd 16) -endotoxin binding protein receptor ( cd14) -Cd157 in diapedeza neutrofilelor Proteine reglatoare ale complementului -CD55 ( DAL ) : decay accelerating factor -CD59 membrane inhibitor of reactive lysis Receptori :Urokinase receptor Folate receptor

Ligand GPI Glicozilphosphatidil -inozitol

Trasatura biologica : inabilitatea de a inactiva /elimina factorii complementului si complexul C3 convertaza de pe membrana eritrocitara Thomas Ham : acidifierea serului creste hemoliza eritrocitelor HPN Test de liza cu sucroza Teste de sensibilitate la complement

Eritrocitele si granulocitele analizate prin flow

cytometry pt CD16, CD48, CD55, CD59 Eritrocitele complet deficiente in proteinele legate de GPI corespund tipului 3 , cele cu deficienta partiala tip 2 Analiza flow cytometrica cu FLAER( reactant fluorescent aerolysin) care se leaga de toate proteinele de suprafata GPI linkate are sensibilitate inalta si poate detecta HPN subclinica

HPN e o boala clonala a cel stem

Clona anormala apare la nivelul unui

progenitor primitiv multipotent si toate liniile sunt afectate implicit limfocitele si celule NK . Afectarea clonala poate fi minima ( 10-25% din celule ) sau aparenta clinic ( 95% din celule ) Deficit genetic Gena PIGA (fosfatidil inositol glican clasa A) de pe cr X dar si gene PIGF PIGM de pe autosomi : controleaza sinteza PIG

Patofiziologie -Hemoliza intravasculara explicata prin absenta proteinelor de suprafata CD55 CD59 -Hipercoagulabilitatea nu e bine explicata Plachetele HPN nu au CD55 si CD 59 si reactioneaza la depunerea complementului prin vezicularea unor portiuni membranare care creste propietatea procoagulanta ; cel HPN nu au receptori pentru activatorul urochinaza plasminogen si scade fibrinoliza Nivele plasmatice normale de proteina S,C,trombomodulin, antitrombina 3

Sindroame genetice de insuficienta medulara

Anemia Fanconi

Boala autosomal recesiva sau X linkata caracterizata prin : -insuficienta progresiva a maduvei osoase -anomalii congenitale -predispozitie pentru leucemii si tumori solide -instabilitate cromosomiala spontana -boala fenotipic si genetic heterogena

Anomalii congenitale: fenotip variabil (expresivitate variabila) Statura mica ,microcefalie, micrognatie, epicantus, pete caf au lait sau hipopigmentare, malformatii renale, cardiace, scheletice Anomalii hematologice: trombopenia si macrocitoza preced frecvent anemia si neutropenia -Cresterea Hb F si a expresiei antigen I coincid cu macrocitoza si sunt sugestive pt hematopoieza de stress -TNF alfa, IFN gamma, Alfa-feto-proteina sunt crescute -virsta medie de aparitie = 7 ani Rar trombopenia debuteaza la nou nascut si progreseaza catre pancitopenie la sugar(anemie aplastica la sugar)

Risc de Mielodisplazie =6% progresie LAM Predispozitie la boala maligna (leucemii):de 1000 x

crescuta In 20-40% din cazuri nu apar malformatii congenitale sau anemie aplastica sau ambele insa bolnavii conserva riscul de aparitie tardiva a malignitatilor Instabilitatea cromozomiala crescuta spontana conduce la rupturi cromozomiale ( apare si in Sd Ataxie Telangiectazie , Sd Bloom etc )

Test de diagnostic : hipersensibilitatea la efectul

clastogenic( rupturi cromozomiale ) la diepoxibutane sau mitomicin C (in culturi de celule ) Mutatii bialelice ale genelor FANC ( 13 gene ) proteinele Fanc actioneaza in faza S a ciclului celular si participa la repararea ADN, a leziunilor care apar in cursul diviziunii celulare Tratament :transplant medular

Dyskeratosis congenita

Este o Insuficienta medulara rara transmisa X lincat, autosomal dominant sau recesiv si in 50% boala sporadica Insuficienta medulara e asociata cu triada mucocutanata : -pigmentare anormala reticulata a pielii -distrofie ungheala -leucoplakie mucoasa ( limba, anorectal, penis )

Complicatii pulmonare (fibroza pulmonara ) Imunodeficiente Predispozitie la mielodisplazie, boala maligna (rar la copil ) Trasaturile mucocutanate apa in copilarie iar insuficienta

medulara in adolescenta Genetic : instabilitate cromozomiala spontana cu rupturi cromozomiale si rearanjamente . Agentii alkilanti (DEB MMC) nu cresc rupturile cromozomiale ,ceea ce o distinge de anemia Fanconi Caracteristic : prezenta telomerilor scurti in cel sanguine

Mutatii ale genei DKC1 de pe CR X , care codifica dyskerin ,

gena TERC , Tert Dyskerin e asociata in complexul ribonucleoprotein ARN cu Telomerase ARN (TERC ) si cu TERT ( telomerase revers transcriptase ) care formeaza nucleul enzimei telomerase

SD Hoyeraal- Hreidarsson

Varianta de DC care apare timpuriu in copilarie :

retard de crestere iu, microcefalie, hipoplazie cerebeloasa , retard mental , imunodeficienta anemie aplastica Mutatii ale genei DKC1

SD Shwachman Diamond
Sd de insuficienta a MO , transmis recesiv , caracterizat

prin insuficienta pancreatica exocrina , disfunctie medulara cu risc de transformare maligna si anomalii scheletice Anomalii hematologice neutropenia =cea mai frecventa, intermitenta sau cronica anemie normocroma = 50% cazuri trombocitopenie ( 50%) anemie aplastica severa , mielodisplazie, LAM Anomalii Cr 7

Insuficienta pancreatica exocrina

Dupa fibroza chistica e cea mai frecventa cauza de insuficienta pancreatica exocrina congenitala la copil -steatoree, insuficienta de crestere -infiltratia grasa a pancreasului -nivele serice scazute de tripsinogen ( < virsta de 3 ani ) si isoamilaza ( > virsta de 3 ani ) Anomalii scheletice : costale , disostoza metafizara Mutatii ale genei ( CR 7 ) in 90% cazuri

Sindrom Pearson
Anemie sideroblastica refractara caracterizata prin

vacuolizarea precursorilor medulari si disfunctie pancreatica Debut la nou nascut si sugar Pancitopenia asociata cu disfunctia pancreasului exocrin si diabet insulinodependent( 1/3 din cazuri) Insuficienta hepatica Tubulopatie renala cu acidoza lactica ( cauza de deces inainte de vista de 3 ani ) Cauza: deletii ale ADN mitocondrial care codifica enzime ale lantului respirator ( transmisiune exclusiv de la mama )

Sindroame genetice de insuficienta medulara pe o singura linie

Anemia Diamond Blackfan


aplazie pura a celulelor rosii cu transmisiune autosomal dominanta care debuteaza la sugar asociata cu reducerea sau absenta precursorilor eritroizi ,anomalii congenitale , predispozitie la malignitate , activitate crescuta a enzimei adenosin-deaminaza intraeritrocitara Anomalii congenitale ( 50%) : statura mica , defecte craniofaciale de linie mediana , anomalii renale, cardiace police trifalangeal Amomalii hematologice : anemia, macrocitoza, reticulocitopenie , Hb F crescuta , antigen I, Mutatii ale genelor RPS19 care codifica proteine ribozomale Tratament : glucocorticoizi si transfuzii

Trombocitopenia amegacariocitara
Transmisa autosomal recesiv determinata de

mutatii ale receptorului de trombopoietina cunoscut si ca protooncogen MPL Trombocitopenie severa in prima saptamina de viata, fara anomalii fizice, saracia sau absenta megacariocitelor in mo Nivele crescute de trombopoietina Progresie catre anemia aplastica severa / mielodisplazie / leucemie Mutatii ale genei MPL pe Cr1

Trombocitopenia cu absenta radiusului ( TAR) Cauza de trobocitopenie neonatala Prognostic mai bun decit AT Dupa virsta de un an necesitatea transfuzionala diminua