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CICLO VITAL TIPICO DE UN VIRUS

Adhesin. Penetracin. Prdida del revestimiento. Duplicacin del genoma viral. Duplicacin de las protenas virales. Ensamblaje o armadura. Liberacin .

Clasificacin de los frmacos Antivirales:

Este mecanismo de accin es bsicamente la etapa de replicacin viral que es inhida por el frmaco. De acuerdo con esto se clasifican en Impiden la Adsorcin (como el Interfern)

Inhiben la penetracin (como el Interfern y la Amantadina)

Inhibir el denudamiento (como la Amantadina)

Inhibicin de la transcripcin del genoma viral: Este grupo a su vez se subdivide en:

1. Inhiben la DNA polimerasa viral: En el se incluyen: Aciclovir, Fanciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Idoxuridina, Trifluridina, Vidarabina, Foscarnet 2. Inhiben la RNA polimerasa viral: Como la Ribavirina 3. Inhiben Transcriptasa reversa: Incluye algunos antiretrovirales como: Zalcitabina, Didanosina, Zidovudina, Estavudina Inhibicin de la traduccin del mRNA viral (como el Interfern) Inhibicin del emsamblaje y liberacin (como el Interfern) Inhibicin de la maduracin y la liberacin: Incluye otros antiretrovirales como Saquinavir, Ritonavir, Indinavir

Frmacos que inhiben la DNA polimerasa viral

A. Aciclovir.- El Aciclovir es un anlogo sinttico del nuclesido purina PARA herpes virus tipo I y II, El virus de la varicela-zoster El Aciclovir inhibe la replicacin mediante la inhibicin de la sntesis de DNA , Para inhibir el DNA el aciclovir debe ser primero fosforilado por la timidina quinasa viral AL FINAL la enzimas de la clula huesped sintetizan aciclo-GDP y aciclo-GTP. Esta acicloGTP inhibe la DNA polimerasa viral y se incorpora en el DNA viral en formacin finalizando su replicacin

aciclovir

La resistencia se produce por alteraciones en la Timidita Quinasa o en la DNA polimerasa El aciclovir por va oral est indicado en el tratamiento del primer episodio y los episodios recurrentes de herpes labial y cutneo, el tratamiento agudo del herpes zoster y la varicela Con base en el Aciclovir se crearon otros frmacos antivirales anlogos para tratar las cepas resistentes y mejorar su actividad antiviral. Dentro de este grupo estn:

ACICLOVIR

Ganciclovir

El ganciclovir tiene una mecnica similar a la del aciclovir y difiere dede l estructuralmente solo por la adicin de un grupo hidroximetilo.

Ganciclovir

El ganciclovir es activo in vitro contra todos los herpes virus incluyendo el Citomegalovirus. Las cepas de Herpes Simplex que son resistentes

retinopata por Citomegalovirus.

Ganciclovir

Este frmaco sufre una fosforilacin incial a monofosfato por las quinasas virales y celulares, y luego a difosfato y trifosfato por enzimas celulares es un inhibidor competitivo de la incorporacin de desoxiguanina trifosfato en el DNA e inhibe la DNA polimerasa viral en forma selectiva

Famciclovir

El famciclovir es un profrmaco del penciclovir, que es 100 veces menos potente que el aciclovir TP, pero con vida una vida media de 7- 20 horas El Penciclovir se encuentra estructuralmente relacionado con el Ganciclovir, pero farmacologica y microbiolgicamente mas relacionado con el Aciclovir

famaciclovir

El famaciclovir por va oral se utiliza para el tratamiento del herpes zoster agudo localizado en adultos inmunocompetentes. Tambin se utiliza por va oral como profilaxis de herpes genital recurrente en pacientes con VIH. Este frmaco puede tener una posible utilidad en hepatitis

famaciclovir

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C. Famciclovir

D. Valaciclovir

El Valaciclovir es el ester l-valina de aciclovir. Este frmaco es una prodroga y no exhibe ninguna actividad antiviral hasta que se hidroliza en la pared instestinal o en el hgado a aciclovir. La ventaja de la estructura qumica de este medicamento frente al aciclovir es que tiene una absorcin en el tracto gastrointestinal aumentada y por ende su biodisponibilidad por esta va es mejor

Valaciclovir

El Valaciclovir por va oral se utiliza para el tratamiento del Herpes Zoster en adultos inmunocompetentes. Tambin se usa para los episodios iniciales y recurrentes de herpes genital. Tambin se utiliza en profilaxis de CMV en trasplantes.

Cidofovir

El es un derivado nuclesido acclico de citosina que es activo sobre el herpes virus y el citomegalovirus, y que no requiere de la timidina cinasa para fosforilacin. Por esta razn este frmaco puede ser de utilidad en cepas de Herpes Virus resistentes por deficiencia de timidina cinasa. El Cidofovir es el primer miembro de un grupo de antivirales que han sido llamdados anlogos de nucletidos de fosfonato acclicos.

Trifluridina
Es un nuclesido pirimidnico fluorado en solucin oftlmico que se utiliza principalmente para la queratoconjuntivitis primaria y queratitis epitelial recurrentes por herpes simple tipo I y II, adems del Citomegalovirus. El mecanismo de accin exacto se desconoce, pero se sabe que el compuesto inhibe las DNA polimerasas.

Vidarabina

Este frmaco actividad contra el herpes simplex I y II, varicela zoster y hepadnavirus(como el virus de la Hepatitis B). La Viradabina se utiliza en encefalitis por herpes simple e infecciones graves por herpes zoster,encefalitis herptica, herpes neonatal y herpes zoster en inmunodeprimidos

H. Foscarnet
Este frmaco inhibe los virus herpes, CMV y el VIH, al inhibir la DNA polimerasa sin fosforilacin previa y la transcriptasa reversa. Actualmante el Foscarnet se utiliza en retinitis por citomegalovirus e infecciones por herpes simple resistente a aciclovir o ganciclovir.

Idoxuridina
Se incorpor en el

DNA celular y viral, por lo que solo se usa en aplicacin tpica. Dentro de sus efectos adversos se encuentran irritacin local e inflamacin. Se usa en queratitis por Herpes.

Queratitis por Herpes

Frmacos que actan en otros puntos de la replicacin

La replicacin del DNA es el proceso por el cual el DNA es perpetuado. Es un proceso semiconservativo, esto quiere decir que las molculas finales contienen una hebra nueva, recin sintetizada, y la complementaria, hebra antigua, que sirvi como templado (molde). HEBRA DE

A. Amantadita

. La amantadina es un agente antiviral sinttico que acta inhibiendo el denudamiento del virus. Este agente se introdujo incialmente como una agente profilctico de influenza A y posteriormente se observ qeu induca una mejora sintonmtica en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Actualmente se utiliza para la profilaxis o el tratamiento sintomtico de las infecciones

B. Ribavirina

La ribavirina es un anlogo del nuclesido purina que inhibe competitivamente las enzimas husped con disminucin de GTP y DNA e inhibicin de RNA polimerasa viral. Este frmaco tiene un amplio rango de accin incluyendo mixovirus, paramixovirus, arenavirus,, bunyavirus, retrovirus, herpesvirus, adenovirus y poxvirus.

C. Zanamivir Es un anlogo de Acido Silico, inhibidor de Nueraminidasa del Virus Influenza A y B. Es til por va intranasal D. Osetalmivir Es similar a Zanamivir, til por va oral. Mejor eficacia en administracin precoz (40 horas)

Interferones

Los Interferones son citocinas (glucoprotenas) producidas por clulas animales y humanas infectadas con virus o estimuladas por sustancias naturales o sintticas. Se han clonado utilizando tecnologa de DNA recombinante. Hay tres tipos: alfa (leucocitos), beta (fibroblastos) y gamma (antgenos o mitgenos) Los interferones producen su efecto antiviral unindose a receptores de superficie especficos e inhibiendo la penetracin a la prdida de la cubierta viral, la sntesis o la metilacin del RNA mensajero, la traduccin de las protenas o el montaje y liberacin viral.

Antiretrovirales
En el momento hay 3 clases de drogas antirretrovirales diponibles: Inhibidores Nucleosdicos de la Transcriptasa Reversa (INTR) Inhibidores No Nucleosdicos de la Transcriptasa Reversa (INNTR) Inhibidores de la Proteasa (IP)

Inhibidores Nucleosdicos de la Transcriptasa Reversa (INTR):

Los INTR fueron los primeros antirretrovirales desarrollados para el tratamiento del VIH. Son estructuralmente similares al DNA y RNA (nuclesidos naturales). Su mecanismo de accin consiste en competir con sus anlogos naturales (DNA y RNA) para bloquear la transcriptasa reversa viral; tambin se incorporan al DNA viral en donde actan como secuencias terminales en la sntesis del DNA proviral.

Divisin por fosforilacin

Para poder actuar, estos INTR deben ser primero fosforilados a nivel intracelular por cinasas celulares. Basados en la fosforilacin, los INTR pueden dividirse en 2 grupos: a) Aquellos que tienen mayor actividad antirretroviral en las clulas en fase de replicacin y b) Aquellos cuya actividad es independiente de la activacin celular y que presentan mayor actividad antirretroviral en las clulas en reposo

.
Al primer grupo pertenecen la Zidovudina Estavudina al segundo la Didanosina Zalcitabina Lamivudina

La resistencia

La resistencia viral a estas drogas consiste en mutaciones en el gen pol del genoma viral que codifica para la transcriptasa reversa. La resistencia a la Zidovudina lleva a resistencia cruzada con otros INTR, mientras la resistencia a la Lamivudina lleva a resistencia cruzada con Didanosina y Zalcitabina y retarda el desarrollo de resistencia a la Zidovudina o incluso reestablece la actividad de la misma contra cepas resistentes.

Zidovudina

Fue la primera droga aprobada para el tratamiento del VIH, en 1987. Es un anlogo de la timidina y su actividad es mayor en las clulas en replicacin. Tiene buena absorcin al administrarse por va oral con una biodisponibilidad del 65%.

Estavudina

Es un anlogo sinttico de la timidina, similar a la Zidovudina y al igual que sta, su actividad es mayor en las clulas en replicacin. Tiene buena absorcin al administrarse por va oral con una biodisponibilidad del 80

Didanosina

Es un anlogo (purnico) sinttico de los nuclesidos que a diferencia de la Zidovudina, su actividad es mayor en las clulas mononucleares sanguneas que se encuentran en reposo. Drogas que necesitan un pH cido para su absorcin, como el Ketoconazol, Itraconazol y Dapsona, deben administrarse por lo menos 2 horas antes de administrarse la Didanosina

Zalcitabina

Es un anlogo (pirimidnico) sinttico de los nuclesidos y al igual que la Didanosina, su actividad es mayor en las clulas mononucleares sanguneas que se encuentran en reposo.

Lamivudina

Es un anlogo sinttico de los nuclesidos y su actividad es mayor en las clulas mononucleares sanguneas que se encuentran en reposo.

Abacavir

Es un anlogo sinttico de los nuclesidos. El abacavir presenta reacciones de hipersensibilidad en un 5%. Generalmente aparece un rash acompaado de fiebre, fatiga, nuseas, vmito, diarrea o dolor abdominal; los sntomas revierten al suspender la droga

Inhibidores No Nucleosdicos de la Transcriptasa Reversa (INNTR)::

Corresponden a antirretrovirales sintticos. A diferencia de los INTR, los INNTR inhiben la accin de la transcriptasa reversa al unirse a la misma, lejos del sitio que posee la actividad enzimtica.

No necesitan ser fosforilados o metabolizados para actuar. Al poseer un mecanismo de accin diferente al de los INTR, el uso combinado de ambos muestra actividad sinrgica o aditiva. Slo inhiben la transcriptasa reversa del VIH-1 a diferencia de los INTR que tambin inhiben la accin de la transcriptasa reversa del VIH2.

El empleo de los INNTR como monoterapia o de manera inadecuada, lleva al surgimiento de resistencia viral rpidamente. La resistencia tiende a ser cruzada con los dems INNTR. La resistencia a la Nevirapina puede reversar la resistencia de cepas virales a la Zidovudina. Actualmente se encuentran en el mercado la Nevirapina Delavirdina El Efavirenz

Nevirapina

Fue el primer INNTR aprobado para el tratamiento del VIH. La Nevirapina es un inductor del sistema citocromo P-450, por lo que puede disminur las concentraciones sricas de otras drogas metabolizadas por el mismo sistema citocrmico.

Delavirdina

Es un INNTR sinttico que fue aprobado por la FDA en 1997. Al ser la Delavirdina un inhibidor del sistema citocromo P-450, puede aumentar las concentraciones sricas de otras drogas metabolizadas por el mismo sistema citocrmico

Efavirenz

Es el ms reciente INNTR sinttico Hasta en el 50% de los pacientes se encuentran sntomas neurolgicos como son: insomnio, mareo, disprosexia, somnolencia y sueos. Estos sntomas

Inhibidores de la Proteasa (IP)

Los IP actan inhibiendo la proteasa (producto del gen gag-pol) del VIH-1. La proteasa del VIH-1 es una enzima compleja, que cliva los productos polipeptdicos del gen pol y gag-pol del genoma viral. Este proceso ocurre al final del ciclo de replicacin del VIH y es indispensable para que los viriones en formacin sean maduros. Al inhibirse esta enzima, se liberan partculas virales estructuralmente desorganizadas y no infecciosas. Los IP tienen accin sobre clulas aguda y crnicamente infectadas.

Inhibidores de la Proteasa (IP)

Son antirretrovirales potentes y muestran beneficios inmunolgicos y clnicos en los pacientes VIH positivos. En el momento hay cinco IP aprobados por la FDA: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Amprenavir y Nelfinavir. Los IP son metabolizados por el sistema citocromo P-450 y son inhibidores del mismo. Esto hace que posean una amplia interaccin farmacolgica con drogas que interactan con este sistema citocrmico.

GRACIAS