SINTESIS TOTAL DEL BENGAZOL A

Srivari Chandrasekhar* and Ambadi Sudhakar Organic division-1, Indian Institute of Chemical Techology, Hyderabad, India 5000 007 Organic Letters, 2010, 12, 236 238.

Manuel Antonio Vanegas Carvajal Maestra en Qumica Fina Universidad de Alcal de Henares

Esquema de la presentacin I. Introduccin

II. Anlisis Retrosinttico del Bengazol A

III. Sntesis del cido Oxazol 4 IV. Sntesis del Aminopoliol 5 V. Sntesis Total del Bengazol A VI. Conclusiones

VII.Bibliografa

I. Introduccin
El Bengazol A y sus homlogos son oxazoles conteniendo heterociclos, aislados de esponjas marinas Jaspidae fiji sponge, el Bengazol A presenta una potente actividad anti fngica contra el Candida albicans.1

Oxazol

Bengazol A

Candida albicans es un hongo y, como la mayora de ellos, su temperatura ptima de crecimiento es 37 C (temperatura corporal). Adems, para su supervivencia necesita humedad, as que sus zonas preferidas para habitar son las mucosas, la piel y las uas

I. Introduccin (Cont.)
El Bengazole A fue aislado en 1988, la primer sntesis fue reportada en 1999 por Molinski y colaboradores.2

I. Introduccin (Cont.)
Diasteremeros, 1:3.5

I. Introduccin (Cont.)

En resumen la primera sntesis del bengazol A (1) y epi-bengazol A (1a) se llev a cabo mediante la insercin secuencial en dos etapas a los lados de la cadena del tomo central del anillo de oxazol con control regioselectivo. La sntesis se llev a cabo en 14 pasos y se obtuvo un rendimiento total de 2.9 % para 1/1a. Ref. 3

+ 1a

II. Anlisis Retrosinttico del Bengazol A

R = MOM, R = TBDPS 2

III. Sntesis del cido Oxazol 4

PPh3+CH3I-, tBuOK THF,

R = TIPS 8

AD mix-
tBuOH-H 2O

0oC,

3h, (89%)
9

CH3SO2NH2 0oC, 79% (60% ee)

Olefinacin de Wittig

Dihidroxilacin Asimtrica de Sharpless

i) p-TsOH, MeOH, Rt, 2h ii) DIPEA, TESCI CH2Cl2, -78 oC (95%) 10 Proteccin selectiva del OH primario

TBDPSCl, Et3N

DMAP, DMF, rt, 24 h

11 Proteccin del OH Secundario

III. Sntesis del cido Oxazol 4 (Cont.)

PPTS, MeOH rt, 15 min (97%) 12 Desproteccin selectiva del OH primario 13

8N Jones reagent Acetone, 0oC (49%)

Oxidacin de Jones
4

III. Sntesis del Aminopoliol 5

Oxidacin de Swern
6 i) (COCl)2, Me2SO Et3N, CH2Cl2, -78oC ii) 7, LiHMDS, THF, -78oC, 1h (82%), 96:4 dr 14

Reaccin Aldlica
7 3-penten-2-ona

Et2BOMe, THF NaBH4, -78oC (96%, 98:2 dr)

Reduccin del grupo cetnico 15

i-Pr2NEt, MOMCl CH2Cl2, DMAP (cat), 0oC a rt, 24 h, (87%) Proteccin de los dos grupos OH

16

III. Sntesis del Aminopoliol 5 (Cont.)

OsO4, NMO Me2CO:H2O, 32h, (85%), dr ~ 4:1

i-Pr2NEt, MOMCl, CH2Cl2 DMAP (cat), 0oC a rt, 14 h, (93%) R1 = OH, R2 = H 17a R2 = OH, R1 = H 17b Proteccin de los dos grupos OH

Osmilacin Oxidativa

n-Bu4NF, THF 0oC a rt, 4h, (95%) Desproteccin del grupos OH primario 5

18

IV. Sntesis Total del Bengazol A

Desproteccin de la Amina i) Pd(OH)2, H2, MeOH, 4h ii) 4, EDCI, HOBT, CH2Cl2:DMF (4:1), 24h, 70%, (dr = 4:1) 5 Rxn Amina + Ac. Carbox.

19a

19b

IV. Sntesis Total del Bengazol A (Cont.)

i) BAIB, TEMPO,CH2Cl2, 0oC ii) PPh3, C2Br2Cl4, CH2Cl2, 2,6-di-tert-piridina, 0oC, luego Et3N, MeCN, 0oC a rt, 54% 2

19a

i) n-Bu4NF, THF, 0oC, rt

ii) 3, NEt3, CH2Cl2, 0oC, 75%

20

IV. Sntesis Total del Bengazol A (Cont.)

TiCl4, CH2Cl2, 0oC, rt, 2h, 72%

Bengazol A 1

V. Conclusiones
La desconexin del bengazol A produce dos fragmentos principales: el bisoxazol (unidad 2) y el cloruro de miristoilo (unidad 3) El bisoxazol (2) sufre desconexiones posteriores hasta cido oxazol 4 y el aminopoliol 5, los cuales sirven de partida para la sntesis del bengazol A Se logr llevar a cabo una nueva sntesis total enantioselectiva del bengazol A El rendimiento total de la reaccin convergente del bengazol A fue del 3.3%.

VI. Bibliografa
1. Srivari Chandrasekhar and Ambadi Sudhakar. Total Synthesis of Bengazol A. Organic Letters, 2010, 12, 236-238. 2. Cynthia M. Shafer and Tadeuz F. Molinski. Synthesis of the C1-C9 core of Bengazol A: Harnessing the ambident nucleophilicity of 2lithiooxazole. Tetraheron Letters, 39, 1998, 2903-2906. 3. Roger J. Mulder, Cynthia M. Shafer, and Tadeusz F. Molinski. First Total Synthesis of Bengazole A. J. Org. Chem. 1999, 64, 4995-4998. 4. Bull, J. A.; Balskus, E. P.; Horan, R. A. J.; Langer, M.; Ley, S. V. Angrew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 6714. 5. Miller, R. A.; Smith, R. M.; Marcune, B. J. Org. Chem. 2005, 70, 9074. 6. Laib, T.; Chastanet, J.; Zhu, J. J. Org. Chem. 1998, 63, 1709 7. Omura, K.; Swern, D. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1651.

Olefinacin Suave de Wittig

Dihidroxilacin asimtrica de Sharpless

Reaccin de Oxidacin de Jones

Mecanismo

Reaccin de Oxidacin de Swern

Cloruro de Oxalilo

Forma resonante del DMSO

Cloruro de dimetil clorosulfonio

Alcoxisulfonio

Iluro de azufre

Cetona o Aldehido

Reaccin Aldlica

Reaccin de Osmilacin Oxidativa (Oxidacin de Alquenos)