Drd.

MUSTEA Mihai

Cercetri clinice i terapeutice n sindroamele epileptic la cine

REZUMAT

Teza de doctorat cu titlul Cercetri clinice i terapeutice n sindroamele epileptice la cine, a avut ca motivaie, n primul rnd natura restrns a cercetrilor privind aceast stare morbid n Romnia, scopul practic fiind stabilirea incidenei sindromului epileptic la cine n raport cu diveri factori de variaie (rasa, vrsta, sexul), investigarea particularitilor clinice i imagistice ale sindromului epileptic la cine, stabilirea valorii de diagnostic a examenului lichidului cefalorahidian la cinii cu sindrom epileptic i cuantificarea impactului terapiei pe termen lung cu anticonvulsivante clasice (Fenobarbital) n monomedicaie i identificarea ratei de succes terapeutic i a efectelor secundare a unei combinaii de anticonvulsivante (Fenobarbital + Gabapentin) n terapia epilepsiei refractare la monomedicaie. Teza are 249 pagini i este format conform prevederilor legale actuale din dou pri principale: prima parte intitulat Stadiul actual al cunoaterii cuprinde 61 pagini, 12 tabele i o figur, iar partea a doua Contribuii personale ocup 166 pagini, 38 tabele, 29 diagrame i 46 de figuri pentru o mai bun prezentare a cuprinsului. Prima parte este alctuit din cinci capitole n care sunt prezentate succint informaii din literatura de specialitate referitoare la subiectul tezei care au fost ulterior folosite pentru interpretarea i compararea datelor obinute n partea a doua. Primul capitol intitulat Etiologia sindromului epileptic canin cuprinde date cu privire la factorii care sunt implicai n declanarea unui atac epileptic. Sunt prezentai succint factorii genetici, virali, bacterieni, parazitari, metabolici i endocrini care au fost demonstrai ca fiind cele mai comune cauze ale sindromului epileptic la cine. n cele 5 subcapitole ale capitolului 2 numit Aspecte fiziopatologice ale epilepsiei la cine sunt prezentate date din literatura de specialitate legate de teoriile existente cu privire la geneza atacului epileptic. De asemenea, sunt prezentate modificrile biofizico-electrografice ale agregatelor neuronale epileptice, mecanismele fiziopatologice individualizate fiecrui tip de atac epileptic, aspectele moleculare, de neurochimie, i implicaiie lor n eplileptogenez. n final este descris substratul fiziopatologic al instalrii deficitelor post criz. Capitolul 3 intitulat Clasificarea epilepsiei la cine descrie premisele ncadrrii clinice a atacului epileptic, n funcie de particularitile lui semiologice. Pe tot parcursul

Drd. MUSTEA Mihai

Cercetri clinice i terapeutice n sindroamele epileptic la cine

capitolului sunt prezentai ntr-o manier succint etapele care trebuie parcurse de ctre medicul examinator pentru ncadrarea clinic a atacurilor epileptice. n capitolul 4 este descris pe larg metodologia neurodiagnosticului epilepsiei descrie procedurile i succesiunea logic a pailor ce trebuie urmai n neurodiagnosticul epilepsiei la cine. Capitolul 5 intitulat Terapia sindromului epileptic la cine prezint n cele 5 subcapitole ntr-o manier condensat strategiile terapeutice ale sindromului epileptic la cine. Partea a II-a Contribuii personale cuprinde 9 capitole n care sunt prezentate i discutate rezultatele investigaiilor efectuate. n capitolul 6 intitulat Cercetri privind incidena sindromului epileptic la cine s-a urmrit stabilirea incidenei sindromului epileptic (idiopatic i secundar simptomatic) n cadrul populaiei canine luate n studiu. Totodat prin analizarea datelor grupelor de indivizi (sex, grupe de vrst) am urmrit stabilirea factorilor de risc n dezvoltarea sindromului epileptic. Cercetrile au fost efectuate pe o perioad de 4 ani, ncepnd cu 1 ianuarie 2004 pn la 31 decembrie 2007 i au cuprins un numr de 3210 cini de diferite vrste, rase i sexe prezentai la consultaie la Clinica Medical a Facultii de Medicin Veterinar Iai. Din acest efectiv de cini prezentai pentru consultaie au fost selectai pentru studiu doar cinii care au prezentat clinic accese convulsive de tip epileptic. n urma investigaiilor efectuate am constatat c raportat la numrul total de cini examinai, prevalena sindromului epileptic canin este de 4,92% cu un numr de 158 pacieni. Din totalul pacienilor diagnosticai cu epilepsie, 62 (39,24%) au avut epilepsie idiopatic iar 96 (60,76%) epilepsie secundar. n grupul epilepsiilor secundare diagnosticate 41,77% (66 pacieni) au fost epilepsii cu origine inflamator infecioas, 15,82 % (25 pacieni) epilepsii cu origine metabolic i 3,16 % (5 pacieni) epilepsii cu origine traumatic. Urmrind vrsta la care au debutat paroxismele epileptice la pacienii luai n studiu, am constatat c n cazul epilepsiei idiopatice cei mai muli pacieni au fost cuprini n intervalul de vrst 1-4 ani interval n cadrul cruia au fost diagnosticai 42 de cini reprezentnd 67,75% din pacienii cu epilepsie idiopatic diagnosticai n cei patru ani. A urmat grupul de cini sub un an vrst reprezentat de 12 pacieni (respectiv 19,35% din totalul epilepticilor idiopatici). ntr-un numr mai mic, epilepsia idiopatic a fost diagnosticat la pacienii grupai n intervalul 4-7 ani (6 pacieni reprezentnd 9,68%) i la cei de peste 7 ani (2 cini, respectiv 3,22%).

Drd. MUSTEA Mihai

Cercetri clinice i terapeutice n sindroamele epileptic la cine

Pentru cinii cu epilepsie de natur inflamator infecioas distribuia cazurilor arat un maxim la pacienii cu vrsta mai mic de un an (35 cini, respectiv 53,03%) urmnd grupa de vrst 1-4 ani, grup reprezentat de 23 de cini (34,85%). Fa de o discret predispoziie de sex (pn la 70% n favoarea masculilor) n epilepsia idiopatic la cine demonstrat de PODELL M. i col. (1995), BERENDT M., (1999), la grupul de pacieni studiai de noi predispoziia de sex a fost de 83,87% la masculi. Epilepsia idiopatic a fost diagnosticat la 10 femele (16,13%). n urma analizei distribuiei cazurilor cu epilepsie idiopatic n funcie de ras s-a constatat frecvena mai mare la rasa Labrador (19,35%), urmat de rasele Golden Retriever i Ciobnesc German la care frecvena a fost de 14,5%. datele noastre fiind n concordan cu cele din literatura de specialitate consultat. (PODELL M., 2004; GHERGARIU S., 2000). Semnalm diagnosticarea epilepsiei idiopatice la un cine Ciobnesc Mioritic la care s-a constatat n urma examenelor imagistice o atrofie cerebral sever. n capitolul 7 intitulat Aspecte clinice n sindroamele epileptice la cine sunt prezentate n 2 subcapitole manifestrile clinice ale epilepsiei idiopatice i epilepsiei secundare. Pentru epilepsia idiopatic o atenie deosebit a fost acordat semiologiei fenomenelor precritice. Au fost urmrite i analizate prodromul i aura n ncercarea de a ncadrata criza epileptic i de a stabili o schem de tratament particularizat pentru fiecare individ. Frecvena acceselor convulsive de tip grand mal a fost de 93,54% (58 cini). Atacurile generalizate de tip grand mal s-au caracterizat prin prezena tuturor stadiilor: atac tonic urmat de contracii clonice ncheiate de faza stertoroas. Fenomenele postcritice au persistat cteva minute pn la zile i s-au caracterizat prin scderea timpului de reacie la executarea reflexului fotomotor i a celui de aprare i diferite grade de deficit proprioceptiv (att pe membrele anterioare ct i pe cele posterioare) asociate cu simptomatologie de motonoueron central (ataxie de origine cortical). Alturi de aspectele clinice ale epilepsiei grand mal sunt descrise observaiile cu privire la epilepsia petit mal i a atacurilor epileptice pariale. n urmtorul subcapitol sunt prezentate observaiile clinice i aspectele paraclinice constatate la pacienii cu epilepsie secundar avnd ca punct de plecare encefalopatii inflamatorinfecioase, sindromul hepatocerebral, insuficiena renal i hipocalcemia. Capitolul 8 intitulat Examenul lichidului cefalorahidian n sindromul epileptic la cine urmrete stabilirea unui profil normal al homeostaziei lichidului cefalorahidian (sub aspectul biochimiei i celularitii sale), care s ofere postamentul investigaiilor ulterioare.

Drd. MUSTEA Mihai

Cercetri clinice i terapeutice n sindroamele epileptic la cine

Ulterior sunt prezentate datele obinute n urma examinrii lichidului cefalorahidian la cinii cu epilepsie posttraumatic i epilepsie inflamator-infecioas. Datele obinute de noi pentru epilepsia postraumatic au artat valori crescute ale lactatului (22,93 mg/dl), o cretere a fosforahiei (8,714 mg/dl), o cretere moderat a proteinorahiei (45 mg/dl) i o valoare a aspartataminotransferazei de 150 UI/l n cazul bolilor encefalice inflamator infecioase proteinorahia cunoate valori net superioare limitei maxime (25-40 mg/dl) ajungnd pn la valori extreme de peste 1 g/dl. Efectuarea raportului albumin globulin poate da indicii despre originea proteinorahiei: astfel o albuminorahie marcant, cu un raport albumin/globulin > 1 a sugerat un proces patologic care a determinat alterarea barierei hematoencefalice pe cnd un raport albumin/globulin <1 arat o supraproducie globulinic prin sintez intratecal. Capitolul 9 intitulat Studiu privind relevana examenului computer tomografic (CT) n diagnosticul epilepsiei descrie rezultatele obinute n urma investigrii computer tomografice a 14 pacieni diagnosticai anterior cu epilepsie idiopatic. Rezultatele obinute au fost normale n cazul a 9 cini: parenchimul cerebral nu a prezentat modificri din punctul de vedere al simetriei i al topografiei cerebrale, avnd o radioatenuare cuprins ntre 25 i 42 HU, cu un sistem ventricular simetric cu coninut lichidian cu grad de radioatenuare de 6-8 HU. Pentru ali 5 pacieni examinai au fost identificate modificri morfologice cu implicare incert n declanarea atacurilor epileptice. Astfel la 2 pacieni a fost depistat hidrocefalia intern, iar la ali 3 diferite grade de atrofie cerebral. Hidrocefalia s-a caracterizat printr-o asimetrie evident a ventriculilor laterali. n egal msur la al doilea pacient (Dog German, mascul) a fost observat i o dilatare discret a apeductului mezencefalic. Pentru ambii pacieni, examinarea radioatenurii la nivelul ventriculilor cerebrali a pus n eviden valori cuprinse ntre 0 i 9 UH, fiind considerate ca normale. Examinarea densitii parenchimului cerebral a relevat valori cuprinse ntre 22 i 42 HU. n aceast situaie prezena acestei asimetrii ventriculare poate fi considerat a fi parafiziologic (situaie ntlnit i n medicina omului) dar, poate fi indiciul unui proces anterior care a determinat obstrucia canalelor de eliminare a LCR din ventriculii laterali. n cazul celorlali 3 pacieni prezena atrofiei cerebrale a fost demonstrat prin prezena lacunelor de lichid cefalorahidian n interiorul cortexului cerebral cu o radioatenuare cuprins ntre 2 i 4 HU de dimensiuni de pn la 2-3 mm. Un aspect interesant a fost observat la 2 pacieni. Un cine Bichon, mascul, 3 ani, care prezenta crize epileptice de 2 ani anterior prezentrii la consultaie, aflat sub medicaie cu fenobarbital (4 mg/kg/12 h), la care examenul CT a relevat un grad surprinztor de ridicat al

Drd. MUSTEA Mihai

Cercetri clinice i terapeutice n sindroamele epileptic la cine

atrofiei cerebrale, n comparaie cu vrsta pacientului. La nivelul trunchiului cerebral i al cerebelului, lacunele de LCR au avut o reprezentare deosebit de evident. Aceeai situaie a fost constatat la un cine Ciobnesc Mioritic n vrst de 1 an, care a prezentat anterior n ultimele 2 luni atacuri epileptiforme, cu pierderea n diferite grade a contienei i atacuri de agresivitate. La examinarea CT a fost observat pe imaginile seciunilor lobilor frontali: scizuri intergirale foarte evidente. Aceasta sugereaz prezena unei atrofii a lobilor frontali foarte evident. n literatura de specialitate, aceasta este prima raportare a atrofiei cerebrale n ansamblu i a atrofiei lobilor frontali n special la un Ciobnesc Mioritic. n capitolul 10 intitulat Rezultate ale examenului necropsic i histopatologic al encefalului n sindromul epileptic la cine" sunt prezentate leziunile macroscopice i histologice ntlnite n sindromul epileptic canin i corelaiile ntre acestea i simptomatologia clinic. Leziunile identificate au constat n; edem cerebral, vacuolizri neuronale, glioza anizomorf cu satelitoz, hemoragii subarahnoidiene i intracerebrale precum i proliferri conjunctivale perivasculare. Capitolul 11 intitulat Studiu privind eficacitatea fenobarbitalului n tratamentul epilepsiei idiopatice la cine a urmrit investigarea eficacitii Fenobarbitalului la pacienii cu epilepsie idiopatic. n acelai timp s-a dorit cuantificarea efectelor secundare induse de Fenobarbital asupra metabolismului hepatic i renal. Studiul efectuat pe un lot de 15 cini cu epilepsie idiopatic, a artat c fenobarbitalul are o eficacitate clinic deosebit (la 12 din 15 cini (80%) administrarea a avut efectul scontat, atacurile epileptice reducndu-se cu 75 13,17%). Sub raportul efectelor secundare s-a observat c dup o perioad scurt n care se produce tolerana organismului fa de substana activ, statusul sanguin al transaminazelor hepatice i a parametrilor funcionali renali (uree, creatinin) nu cunoate modificri semnificative. n acelai timp, administrarea fenobarbitalului a determinat o supresie a tiroxinei serice libere consecutiv administrrii fenobarbitalului, fr a putea afirma instalarea hipotiroidismului descris n literatur n aceste situaii Capitolul 12 intitulat Eficiena terapeutic a medicaiei Gabapentin- Fenobarbital n epilepsia idiopatic refractar la cine investigheaz impactul acestei bimedicaii asupra rspunsului clinic i a efectelor secundare produse. Studiul a fost efectuat pe 11 cini cu epilepsie refractar la monomedicaie. S-a constatat c la 63,63% din pacieni (7 cini) s-a redus frecvena crizelor cu minim 50% (media

Drd. MUSTEA Mihai

Cercetri clinice i terapeutice n sindroamele epileptic la cine

67,26% + 9,03) n condiiile n care i doza de fenobarbital a fost micorat n medie cu 62,71% + 26,92. Urmrind influena administrrii Gabapentinului n asociere cu Fenobarbital asupra funciilor hepatice s-a constatat c variaiile sangvine ale transaminazelor nu au fost statistic semnificative (p>0,05). Totodat, cu toate c Gabapentinul are o cale de eliminare preponderent renal, nu au fost constatate modificri ale statusului funciei renale. Rezultatele obinute de noi arat c administrarea Gabapentinului n doze de 40-50 mg/kg/12 ore este bine tolerat de pacienii epileptici, nealternd funcia renal, i poate reduce frecvena crizelor pe unitate de timp atunci cnd este folosit n combinaie cu Fenobarbitalul. Capitolul 13 Discuia general a rezultatelor prezint rezultatele obinute n comparaie cu literatura de specialitate, capitol din care au rezultat concluziile generale ale tezei cuprinse n capitolul 14 Concluzii generale i recomandri.