GLANDELE PARATIROIDE I METABOLISMUL FOSFOCALCIC Rapel anatomic, histologic i embriologic Glandele paratiroide, de cele mai multe ori n numr

de 4, au o localizare variabil, n spatele glandei tiroide, la nivelul fiecrui pol superior i inferior al lobilor tiroidieni. Glandele supranumerare (12-15% din populaia normal prezint 5 glande paratiroide) la nivel cervical sau mediastinal, pot determina dificulti clinice de localizare a sursei unei hipersecreii de parathormon (PTH). n general o gland paratioroid cntrete ntre 30 i 50 mg, avnd n medie dimensiuni de 6/3/1 mm. Vascularizaia lor este asigurat de arterele tiroidiene. Din punct de vedere embriologic, paratiroidele superioare deriv din poriunea dorsal a celei de-a patra pungi brahiale, iar cele inferioare mpreun cu timusul din a treia pung brahial. La nivel histologic, n paratiroidele normale se descriu: celule epiteliale principale, denumite chieff cells, cu rol de a secreta PTH; celule oxifile, mai mari i cu citoplasma abundent, n numr relativ redus (i aceste celule conin PTH, probabil fiind n faz de repaus); celule adipoase, se acumuleaz cu naintarea n vrst. Biosinteza i reglarea PTH PTH este un polipeptid alctuit din 84 de aminoacizi, a crui gen este localizat pe cromozomul 11. Aceasta codific un precursor denumit pre-proPTH, care are pe lng cei 84 de aminoacizi o secven pre sau secvena semnal, alctuit din 23 de aminoacizi i un reziduu alctuit din 6 aminoacizi, secvena pro. Secvena semnal este clivat n interiorul reticulului endoplasmatic iar secvena pro la nivelul aparatului Golgi, PTH-ul matur, PTH (1-84) fiind concentrat la nivelul granulelor secretorii intracelulareOrice modificare a calciului plasmatic ionic este detectat i influeneaz secreia de PTH prin intermediul unui sistem de tip feedback negativ. La nivelul celulelor principale paratiroidiene se gsete un receptor sensibil la calciu (CaSR), din familia receptorilor cuplai cu proteina G. Hipercalcemia hipocalciuric familial benign (HHFB), apare ca urmare a unor mutaii inactivatoare ale receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene. O cretere a Ca+2 plasmatic stimuleaz, prin legarea la acest receptor, fosfolipaza C (PLC) i inhib adenilat ciclaza (AC), creterea fosfatidilinozitolului trifosfat (PI 3) i reducerea concentraiei AMPc va avea un efect de inhibare a eliberrii PTH. Reversul acestui fenomen se produce odat cu scderea Ca+2 Forma curbei doz rspuns ntre PTH i Ca ionic este reprezentat n figura nr. 1 i prezint n mod caracteristic o form sigmoidian. Sensibilitatea celulelor paratiroidiene la modificrile calcemiei este maxima n intervalul corespunztor valorilor normale ale Ca +2 ionic (1.0 -1.3 mmol/L). Punctul de setare (set-point) este valoarea calcemiei la care inhibarea PTH este la jumtare din valoarea maximal.

Punct de setare

Figura nr. 1. Relaia dintre Ca ionic i PTH Secreia de PTH poate fi modificat de catecolamine (acestea stimuleaza secretia de PTH prin intermediul receptorilor beta-adrenergici) sau de ionii de Mg (hipomagneziemia prelungita inhiba secretia PTH). Expresia genei PTH i deci sinteza acestuia este influenat de Ca +2, dar mai ales de 1,25 (OH)2D3. Creterea acestei forme active a vitaminei D, inhib dramatic transcripia genei PTH. Analogii de vitamina D sunt folosii n tratamentul hiperparatiroidismului secundar la pacienii dializai cu osteodistrofie renal. Metabolizarea i mecanismul de aciune al PTH PTH intact are un timp de njumtire n circulaie de 2-4 minute, fiind metabolizat predominant la nivel hepatic i renal. Att la aceste nivele ct i la nivelul glandelor paratiroide, PTHul intact (1-84) sufer o degradare proteolitic n fragmentul carboxiterminal (considerat inactiv) i cel amino terminal. PTH-ul intact i fragmentul carboxiterminal pot fi eliberate i de la nivelul glandei paratiroide, ultimul putndu-se acumula n insuficena renal cronic. Aciunea clasic a PTH se realizeaz prin intermediul poriunii aminoterminale dar la ora actual se discut i despre funcia fragmentului carboxiterminal i a altor fragmente derivate din hormonul intact, care par a nu fi metabolic inerte, avnd probabil chiar receptori proprii. Prezena concomitent n plasm a acestor fragmente circulatorii i a hormonului integru este responsabil de dificultiile dozrii PTH. La ora actual, chiturile de dozare a PTH-ului integru implic metode imunoradiometrice cu doi anticorpi specifici sau tehnici de imunochemilumininscen. Valorile normale ale PTH cu aceste metode sunt cuprinse ntre 10 i 60 pg/mL (1-6 pmol/L). Mecanismul de aciune al PTH Aciunea PTH la nivel tisular se realizeaz prin intermediul a dou tipuri de receptori: Receptorii de tip 1 pentru PTH i peptidul nrudit (PTH related peptide - PTHrp), abundeni la nivel renal i osos, fac parte din superfamilia receptorilor cuplai cu proteina G Receptorii de tip 2 cu afinitate strict pentru PTH. Principala funcie a PTH este aceea de a regla nivelul plasmatic al Ca ionic printru-un efect concertat la trei nivele: 1. Intestinal creterea absorbiei de Ca+2 i fosfor dar indirect prin stimularea sintezei renale de 1,25 (OH)2 D3, metabolitul activ al vitaminei D (calcitriol). 2. Renal - creterea resorbiei Ca+2, predominant la nivelul nefronului distal, concomitent cu scderea resorbiei tubulare de fosfor (mai ales la nivel proximal) i bicarbonai.

3. Osos efectul este complex, direct i indirect, putnd fi sumarizat n creterea turn-overului osos prin stimularea formrii dar mai ales a resorbiei osoase. PTH-ul determin creterea numrului osteoblastelor i osteoclastelor. Expunerea continu la nivele crescute de PTH (de exemplu n hiperparatioridism) va determin n primul rnd creterea resorbiei osoase; administrat intermitent i n doze care s creeze concentraii serice mari pentru 1-2 ore, zilnic, PTH va stimula mai mult formarea osoas. Osteoblastele au receptori ptr PTH i reprezint mecanismul principal prin care acesta i exercit efectul osteoformator; osteoclastele ce induc resorbie osoase nu au astfel de receptori i vor fi recrutate i activate de citokinele eliberate de la nivelul osteoblastelor Hiperparatiroidismul primar (HPTP) Etiopatogenie Apare datorit unei secreii excesive de PTH aprut ca urmare a: adenomului paratiroidian, n 80-90% din cazuri, alctuit din celule chieff, mai rar din celule oxifile. Poate fi unic sau multiplu; hiperplaziei glandelor paratiroide n 6-10%; carcinomului paratiroidian, rar n 1-2% din cazuri. Hiperparatiroidismul primar poate fi sporadic sau familial. Forma ereditar, familial poate aprea izolat (hiperparatiroidismul fiind unica manifestare clinic) sau asociat cu alte neoplazii endocrine n cadrul sindromului MEN 1(determinat de mutaii inactivatoare ale genei de supresie a creterii tumorale ce codific menina, situat pe cromozomul 11, de obicei apar tumori hipofizare i pancreatice) sau MEN 2A (datorat unor mutaii activatoare ale protooncogenei RET de pe cromzomul 10, asociaz carcinom medular tiroidian i feocromocitom). Sindromul hiperparatiroidismtumor mandibular (hyperparathyroidism jaw tumor (HPT-JT) syndrome) apare n familiile cu tumori ale glandelor paratiroide (uneori carcinoame) n asociere cu tumori benigne ale mandibulei. Inciden medie a acestei afeciuni este de 45/100.000 de locuitori fiind de dou ori mai frecvent la femei peste 45 de ani. Din punct de vedere patogenic nu este vorba ntotdeauna de o autonomie complet a celulelor paratiroidiene, ci uneori doar de o deplasare la dreapta a punctului de setare la nivelul curbei calciu ionicPTH, responsabil de severitatea hipercalcemiei n HPTP. Hipersecreia de PTH i relativa sa nonsupresibilitate sunt determinate de masa tumoral (creterea numrului de celule paratiroidiene), dar i de modificrile funcionale la acest nivel n primul rnd reducerea expresiei receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene. Mutaii inactivatoare n gena ce codific acest receptor determin hipercalcemia hipocalciuric famililal benign (HHFB), dar mutaii somatice sunt descrise foarte rar n adenoamele sporadice. n adenoamele paratioridiene celulele tumorale sunt monoclonale iar modificri de tip ctig de funcie n unele oncogene (cea mai cunoscut fiind gena ciclinei D1, CCND1, sau PRAD1 parathyroid adenomatous 1) sau de tip pierdere a funciei n gene supresoare a creterii tumorale sunt prezente nc din stadiile incipiente ca urmare a unor rearanjamente cromozomiale sau altor modificri genetice. Cauza declanrii HPTP sporadic poate fi evideniat numai ntr-un numr relativ redus de cazuri. Dintre acestea iradierea n zona cervical poate constitui un factor predispozant pentru apariia HPTP, dar numai dac se depete doza de 12 Gy. Manifestri clinice Pacienii cu HPTP se pot prezenta clinic sub forma uneia din urmtoarele patru variante: 1. hipercalcemie asimptomatic detectat ntmpltor; 2. hipercalcemie simptomatic; 3. n cursul evalurii pentru osteoporoz/osteopenie sau nefrolitiaz; 4. sub forma osteitei fibrochistice sau crizei paratiroidiene mai rar.

Prezentarea clinic a pacienilor cu HPTP s-a modificat mult n ultimele decade, formele diagnosticate tardiv cu leziuni osoase severe i/sau litiaz renal recurent fiind nlocuite de forme mult atenuate, oligosimptomatice. Spectrul manifestrilor clinice include att manifestri ale hipercalcemiei ct i alte hipersecreiei de PTH, distincia clar dintre cele dou nefiind totdeauna posibil. Hipercalcemia determin manifestri la nivel: Renal: o Poliurie osmotic, polidipsie; o Diabet insipid nefrogen; o Nefrolitiaz, nefrocalcinoz (calculi de fosfai, oxalai de Ca); o Acidoz tubular renal distal; infecii urinare, hidronefroz; o Insuficien renal acut i cronic. Gastrointestinal: o Greuri, vrsturi uneori incoercibile, o Anorexie; o Motilitate intestinal redus i constipaie; o Pancreatit, ulcer peptic - dureri abdominale; o Epulis tumor gingival; o Edentaie parial sau total. Muscular i scheletic: o Astenie i miopatie proximal; o artrite, Neurologic: o Scderea capacitii de concentrare, depresie; o Confuzie, astenie psihic marcat; o Stupoare, com n formele severe. Cardiovascular: o Scurtarea intervalului QT, aplatizarea undei T; o Bradicardie; o Hipertensiune. n hiperparatiroidism pe lng aceste semne apar i cele determinate de excesul propiu-zis de PTH, la care se pot asocia modificri biochimice specifice: Boala osoas, expresia resorbiei osteoclastice crescute determin: o dureri osoase, o demineralizare osoas generalizat, osteopenie sau osteoporoz cu fracturi i deformri osoase - osul trabecular (old, radius) fiind mai afectat dect cel cortical (vertebre), o osteita fibrochistic clasic cu resorbie subperiostal, mai ales la nivelul falangelor, formarea de chisturi osase; apariia de tumori brune, alctuite predominant din osteoclaste i esut fibros; risc crescut de fracturi. Nefrolitiaza apare att datorit hipercalciuriei ct i excesului de PTH care determin creterea calcitriolului; Hipofosfatemia i hipomagneziemia; Hiperuricemia, gut sau pseudogut (condrocalcinoza dureroas), Anemia; Acidoz tubular renal proximal. Explorri de laborator i paraclinice

Evidenierea unei valori crescute a calcemiei peste 11 mg% - este important. Simptomatologia poate fi absent n cazul unei hipercalcemii uoare <12 mg% (3 mmol/L), iar aceasta poate fi doar intermitent n stadiile incipiente ale bolii, ceea ce face necesar dozarea repetat a calcemiei. O calcemie ntre 12 i 14 mg% poate fi bine tolerat cronic dar o cretere acut la aceste concentraii se nsoete ntotdeauna de simptome precum poliurie, polidipsie manifestri gastointestinale i psihiatrice. Deficitul concomitent de vitamin D (aport insuficient, expunere la raze UV neadecvat) poate masca hipercalcemia care va deveni evident la corectarea hipovitaminozei D. Alte explorri de laborator utile pentru precizarea diagnosticului sau complicaiilor hiperparatiroidismului: Dozarea PTH prin metode adecvate evideniaz o valoare inadecvat crescut a acestuia n raport cu valoarea calcemiei serice. Fosfatemia este sczut (sub 0,6 mmol/L sau 2,5 mg/dl), hiperfosfaturie (peste 700 mg/24 ore) Calciuria crescut (peste 300 mg/24 ore) se evideniaz la aproximativ 40% din pacieni, restul avnd valori normale. E important i rata cleararance-ului Ca/creatinin care n HPTP depete 0,02. Acidoz hipercloremic. Metaboliii vitaminei D datorit prevalenei crescute a deficitului de vitamina D la pacienii cu HPTP se recomand dozarea la toi pacienii a 25OHD; la cei cu valori sczute (20 ng/mL [50 nmol/L]) este necesar substituia adecvat cu preparate de vitamina D i reevaluare Markerii de resorbie osoas (vezi osteoporoza) nu sunt necesari pentru diagnostic, pot fi crescui n formele severe. Creatinina seric indic gradul de afectare a funciei renale. Densitatea mineral osoas poate pune diagnosticul de osteoporoza secundar. Trebuie efectuat att la nivelul coloanei vertebrale ct i la old sau n 1/3 distal a radiusului. Radiografii osoase pentru evidenierea resorbiei osoase subperiostale (flange proximale, distale, clavicule, coaste), aspectul de sare i piper la nivelul calotei craniene n special n formele severe. Ecografii i radiografii abdominale cu scopul vizualizrii eventualei litiaze renale. Explorrile paraclinice pentru localizarea sursei excesului de PTH cuprind ecografia, tomografia computerizat i rezonana magnetic nuclear dar i scintigrafia cu taliu techneiu seleniu-metionin, tehneiu-99m-sestamibi (de substracie), SPECT sau MIBI-SPECT (Sestamibisingle photon emission computed tomography) sau dozarea intraoperatorie a PTH din diverse arii de drenaj al paratiroidelor. Diagnosticul pozitiv i diferenial Diagnosticul pozitiv se pune n condiiile unei calcemii crescute (sau la limita superioar a normalului) asociate unei valori crescute de PTH. Diagnosticul diferenial se suprapune peste etiologia hipercalcemiei. Hipercalcemia (HC) reprezint o problem clinic frecvent. Etiologia hipercalcemiei este foarte variat, din punct de vedere fiziopatologic ea poate fi determinat de: accentuarea resorbiei osoase, de scderea eliminrii renale, de creterea absorbiei la nivel intestinal a calciului sau de o combinaie a acestor factori. Cauzele hipercalcemiei sunt: 1. Bolile maligne, n acest context, hipercalcemia poate fi determinat de: PTHrp (tumori solide, leucemia adultului cu celule T); sintez crescut de 1,25(OH)2 D3 (limfoame); secreia ectopic de PTH (rar); osteoliza local (mielom multiplu, leucemii, limfoame, , tumori solide fr metastaze).

2. Hipercalcemia hipocalciuric familial benign (HHFB), cu debut n copilrie dar cu simptomatologie redus. Apare ca urmare a unor mutaii inactivatoare ale receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene. 3. Sarcoidoza i alte afeciuni granulomatoase datorit creterii sintezei de calcitriol de ctre celulele mononucleare granulomatoase. 4. Anumite endocrinopatii: Tireotoxicoza (prin resorbie crescut); Insuficiena adrenal (datorit hemoconcetraiei); Acromegalia Feocromocitomul; 5. Administrarea unor medicamente: a. Intoxicaia cu vitamina A (resorbie osoas crescut datorit creterii IL 6) sau vitamina D (crete absorbia intestinal a Ca i resorbia osoas); b. Diuretice tiazidice (datorat scderii calciuriei); c. Litiu (prin hiperparatiroidism); d. Teofilina; e. Teriparatida. 6. Sindromul lapte alcaline la pacienii cu ulcer (abort crescut de carbonat de Ca, alcaloz metabolic i insuficien renal) 7. Imobilizarea prelungit A doua cauz de hipercalcemie, dup HPTP, din punct de vedere al frecvenei, este reprezentat de bolile maligne. Distincia dintre hipercalcemia paraneoplazic i HPTP este de obicei evident, totui n unele cazuri numai dozarea PTH poate face diferena. n bolile maligne, de obicei PTH are valori nedetectabile sau deosebit de sczute, deoarece n majoritatea cazurilor un polipeptid nrudit cu PTH, PTH-related peptide este responsabil de hipercalcemie. Deosebit de important este diferenierea dintre dintre HPTP i cel secundar care uneori poate fi dificil. n hiperparatiroidismul secundar creterea PTH se face iniial n urma unui rspuns fiziologic la scderea calciului seric. Astfel de situaii apar n o insuficiena renal cronic (IRC) datorit sintezei deficitare de calcitriol i hiperfosfatemiei care va stimula direct secreia de PTH; o scderea aportului de calciu; o malabsorbie (determinat de deficitul de vitamina D, boala celiac, chirurgie bariatric); o pierderi renale de calciu, de exemplu prin administrarea diureticelor de ans; o inhibarea resorbiei osoase, n special medicamentos vezi tratamentul osteoporozei. Dac ns aceasta scdere persist un timp ndelungat apare hiperplazia glandelor paratiroide i modificarea punctului de setare Ca-PTH. n acest context hipersecreia persistent de PTH devine autonom i se asociaz cu hipercalcemie (hiperparatiroidism teriar). Aspectul radiologic din HPTP trebuie difereniat de cel din boala Paget osoas, osteoporoze de alte cauze, metastaze osoase. Evoluie, complicaii i prognostic Evoluia este de obicei lent, simptomatologia instalndu-se treptat, odat cu creterea calcemiei. Dintre complicaiile cronice cele mai redutabile sunt insuficiena renal cronic (IRC) i fracturile osoase patologice. Complicaia acut de temut este criza paratiroidian, manifestat printr-o cretere marcat a calcemiei, peste 15 mg%, nsoit de disfuncii ale SNC (agitaie psihic, delir, confuzie, com), greuri, vrsturi, pancreatit acut. Factorii declanatori sunt infeciile intercurente, infarctul ntr-un

adenom paratiroidian. Decesul poate aprea datorit insuficienei renale acute sau opririi cordului n sistol. Tratament Tratamentul curativ al HPTP este n esen chirurgical. Se poate opta pentru: explorarea cervical bilateral, cu vizualizarea celor 4 glande paratiroide n caz de hiperplazie paratiroidian. Se extirp 3 paratiroide i din cea de-a patra, cu implantul subcutan al uneia dintre glandele extirpate, paratiroidectomia minim invaziv n adenomul paratiroidian, necesit o localizare foarte precis preoperatorie a acestuia, completat de dozarea PTH intraoperator. Postoperator poate aprea sindromul hungry bones (oase avide de calciu ca urmare a demineralizrii) caracterizat prin hipocalcemie sever tranzitorie. Exist controverse legate de necesitatea interveniei chirurgicale la pacienii cu HPTP i calcemii uor crescute, asimptomatici sau oligosimptomatici. Indicaiile actuale pentru tratamentul chirurgical la aceti pacieni sunt: valori ale calcemiei cu cel puin 1mg/dl mai mari dect limita superioara a normalului clearance de creatinin <60 mL/min osteoporoza, cu scor T<-2.5 la oricare din cele trei situsuri de determinare a densitii mineral osoase (coloana vertebral, radius, old) i/sau fractur de fragilitate vrst sub 50 de ani Msurile nemedicamentoase pe care trebuie s le ia acetia sunt: Evitarea imobilizrii i promovarea activitii fizice; Reducerea moderat a aportului de calciu alimentar (la aproximativ 800 mg/zi). Reducerea sever a calciului alimentar nu se indic! Evitarea diureticelor tiazidice i a litiului; Hidratare adecvat (minim 2 litri/zi) pentru prevenirea nefrocalcinozei; Aport suficient de vitamina D 400-600 UI/zi. Monitorizarea periodic n vederea evidenierii unei eventuale progresii a bolii i reevalurii indicaiei de tratament chirurgical implic: msurarea calciului seric i a creatininei anual i a densitii osoase la 1-2 ani.Terapia medicamentoas nu este standardizat dar pot fi benefice: Adminstrarea preparatelor estrogenice la femeile n postmenopauz (5-10 micrograme etinil estradiol); Bifosfonaii de exemplu alendronat sodic trihidrat 70 mg/sptmn; Raloxifenul, modulator selectiv al receptorilor de estrogeni 60 mg/zi Cinacalcet un preparat calcimimetic ce acioneaz prin stimularea receptorului sensibil la Ca de la nivelul paratiroidelor- 2X 30-50 mg/zi. Se folosete pentru reducerea PTH n hiperparatiroidismul secundar din insuficiena renal. n cazul unei calcemii de peste 14 mg% sau a unei simptomatologii severe (criza hipercalcemic) este necesar: Hidratare adecvat i rapid, cu soluii saline izotone, urmat de administrarea Furosemidului 40 mg IV, la 4-6 ore, odat cu restabilirea euvolemiei. Ulterior se poate administra IV medicaia antiresorbtiv: Pamidronat (Aredia 60-90 mg, n 2 ore) sau Acid Zolendronic (4 mg, n 15 minute). Se mai pot folosi asociat Calcitonina administrat SC sau IM n doze de 4 UI/kgcorp/zi, cu efect de scdere a calcemiei dar cu riscul de tahifilaxie dup 48 de ore. Administrarea glucocorticoizilor: Hidrocortizon hemisuccinat 100 mg IV la 4-6 ore numai n hipercalcemiile din intoxicaia cu vitamina D, sarcoidoz sau limfom. Hemodializ n insuficien renal acut.

Intervenia chirurgical pentru ndeprtarea sursei excesului de PTH se face imediat ce starea pacientului o permite.

Hipoparatiroidismul (hPT): Principalele cauze de hipoparatiroidismul (hPT) sunt: o Iatrogen postchirurgical; poate fi i tranzitor ca urmare a hiperplaziei compensatorii a esutului restant. o Postiradiere cu I131; o Idiopatic; o Ereditar cu transmitere autozomal dominant (mutaii activatoare n gena receptorului sensibil la Ca), recesiv (mutaii n gena PTH) sau legat de X; sindromul Di George (lipsa dezvoltrii perechii a 3-a brahiale, asociaz imunodeficien, datorit absenei concomitente a timusului, malformaii cardiace i sindrom dismorfic); afeciuni mitocondriale (se asociaz cu miopatii); o Autoimun izolat (anticorpi anti CaSR pot fi pozitivi) sau ca parte din sindromul autoimun pluriglandular tip I (prezint asociat candidoz, distrofie ectodermal i alte afeciuni autoimune endocrine precum i insuficiena cortico-suprarenalian primar, tiroidit cronic); o Infiltrativ sau prin depunerea unor metale: Fe, Cu, Aluminiu; o n septicemii cu germeni Gramm -, SIDA, oc toxico-septic; o Funcional (n hipomagneziemie ca urmare a inducerii rezistenei periferice la aciunea PTH i a inhibrii eliberrii sale; apare n alcoolism, pierderi renale sau gastrointestinale severe de Mg). Manifestri clinice Simptomatologia hipocalcemiei apare n primul rnd datorit creterii excitabilitii neuromusculare, la care se adaug disfuncii ectodermale, cardiace i oftalmologice. Manifestrile clinice difer n hipocalcemiile instalate acut fa de cele cronice. Manifestrile neuromusculare constau din apariia tetaniei ce poate fi definit ca o stare de contractur muscular tonic spontan. n formele uoare apar doar parestezii i fasciculaii periorale i ale extremitiilor. Acestea pot declana hiperventilaie cu alcaloz respiratorie i exacerbarea hiperexcitabilitii neuro-musculare. n formele mai severe (crizele de tetanie acut) apare anxietatea, nelinitea dup care se instaleaz crampele (contracturile) i spasmele musculare precum spasmul carpo-pedal clasic dar i spasm laringian (manifestat prin spasm glotic, uneori cu cianoz), bronhospasm sau alte spasme viscerale (pilorice, gastrice, esofagiene, frenice). Primele care apar sunt contracturile simetrice ale extremitiilor, mna de mamo (adducia policelui, flexia articulaiilor metacarpofalangiene, hiperextensia articulaiilor interfalangiene i flexia ncheieturii minii), apoi apare hiperextensia gambelor i picioarelor; contractura musculaturii peribucale. Afectarea musculaturii paravertebrale determin hiperextensia trunchiului cu opistotonus (mai rar emprostotonus contractur n flexie sau pleurostotonus- contractur lateral) iar trismusul apare datorit contracturii muchilor maseteri. Contracturile sunt dureroase. Crizele dureaz cteva minute, cedeaz spontan sau la administrarea de calciu IV. Hipocalcemia se poate manifesta clinic numai sub forma convulsiilor focale sau generalizate. Scderea cronic a calcemiei poate determina retard mental la copii (n special n hPT sau PhPT, ca urmare a instalrii precoce a hipocalcemiei) iar la aduli demen i afectare extrapiramidal (parkinsonism, micri coreoatetozice) reversibile n cele mai multe cazuri cu un tratament adecvat. Calcificrile ganglionilor bazali apar la cei hPT cronic, netratat. Edemul papilar i hipertensiunea intracranian benign au fost de asemenea descrise n hipocalcemii indiferent de etiologie.

Ali pacieni cu tetanie cronic prezint simptome mai puin specifice precum astenie, fatigabilitate, depresie, anxietate sau iritabilitate. Modificrile psihice pot merge pn la confuzie, halucinaii i psihoze. n formele latente pot fi pozitive: semnul Chvostek percuia nervului facial, la nivelul ramurii mandibulei, determin contracia musculaturii periorale (gradul I), a aripioarei nazale (gradul II) i apoi a ntregii hemifee (gradul III). Semnul Trousseau umflarea manetei tensiometrului cu 20 mmHg peste presiunea sistolic timp de 3 minute, se nsoete de apariia spasmului carpal. Proba de hiperventilaie - ventilaie ampl, forat timp de 3 minute declaneaz criz tetanic sau sensibilizeaz primele dou probe. Manifestrile ectodermale constau din: piele uscat, cu descuamri, hiperpigmentri, exeme; alopecie areat, pr cu aspect uscat; unghii friabile, mate, cu linii transversale; dini hipoplazici, de aspect glbui, striat, erodat i defecte ale smalului dentar; moniliaz rebel la tratament; afecteaz pielea, tractul gastointestinal i apare n sindromul pluriglandular autoimun. Manifestri oculare constau din calcifierea subcapsular a cristalinului i apariia cataractei. Manifestri cardiace: ntrzierea repolarizrii i prelungirea intervalului QT; disfuncie miocardic reversibil; insuficien cardiac congestiv, fibrilaie ventricular sau alte aritmii n unele situaii. Explorri de laborator Dozarea calcemiei totale trebuie uneori completat cu dozarea direct sau indirect a calciului ionic. Aceasta are importan n special n contextul prezenei unei hipoalbuminemii, scderea albuminemiei cu 1g/l produce o scdere a calcemiei cu 0.8 mg%. Valorile normale ale calciului ionic sunt 4.0 - 5.2 mg% (1.0 -1.3 mmol/L). O valoare redus a calcemiei impune stabilirea cauzei prin dozarea magneziului seric. Dozarea calcemiei, fosfatemiei i PTH trebuie s se fac din aceiai prob de snge. Hipofosfatemia asociat unei hipocalcemii poate fi datorat unui hiperparatiroidism secundar sau unui aport insuficient de fosfat. Hiperfosfatemia cu hipocalcemie n absena unei insuficiene renale sau a unei eliberri tisulare crescute de fosfat pune diagnosticul de hPT sau PhPT. Dozarea concomitent a PTH aduce informaii suplimentare: o valoare sczut apare n hPT, iar una crescut n PhPT. Uneori este nevoie i de dozarea metaboliilor vitaminei D: calcidiol- 25OH vitamina D sau mai rar a calcitriolului 1,25(OH)2 vitamina D. Hipocalcemie cu hipofosfatemie si calcidiol sczut apare n aportul insuficient de vitamin D, malabsorbie, afeciuni hepatobiliare, administrarea de fenitoin, sindrom nefrotic. Alte explorri de laborator n hipoparatiroidism: calciuria i fosfaturia sunt sczute; EMG n tetania acut evideniaz actvitate repetitiv sub form de dublete, triplete, confirmnd hiperexcitabilitatea neuro-muscular; EKG: prelungirea intervalului QT. Diagnosticul pozitiv i diferenial Diagnosticul hipoparatiroidismului se face n contextul unei hipocalcemii asociat unei hiperfosfatemii cu o valoare a PTH-ului sczut.

Diagnosticul diferenial al crizei de tetanie se face cu alte forme de tetanie dintre care cea mai frecvent este cea care apare prin hiperventilaie, secundar alcalozei.Trebuie exclus tetania cronic constituional (form de hiperexcitabilitate neuro-muscular declanat de stri conflictuale, emoie, efort, cu modificri ionice minime sau absente) dar i toate cauzele de hipocalcemie. Dintre acestea amintim: Rezisten la aciunea PTH: o Pseudohipoparatiroidismul (PhPT) grup de afeciuni care prezint rezisten periferic la aciunea PTH. o Insuficiena renal. o Medicamente care blocheaz resorbia osteoclastic: Plicamicina, bifosfonaii, Calcitonina, florul n doze mari. Incapacitatea de producie normal a calcitriolului: o Aport sczut de vitamin D, expunere insuficient la soare. Persoanele n vrst i cele cu hiperpigmentare au o producie mai puin eficient a vitaminei D n piele. Dozarea 25(OH)D este cea mai eficient metod de evaluare a statusului vitaminei D. O valoare peste 30 ng/mL este considerat suficient. o Sindroame de malabsorbie, boal celiac, fibroz chistic etc; o Insuficien hepatic (lipsa 25 hidroxilrii); o Tratament cu anticonvulsionante, izoniazid, rifampicin (prin formarea de metabolii inactivi ai vitaminei D) etc; o Rahitismul vitamin-D dependent tipul I deficit enzimatic al 1 alfa hidroxilazei renale. Rezisten la aciunea calcitriolului: o Rahitismul vitamino-D dependent, tipul II mutaii inactivatoare ale receptorului vitaminei D (VDR). Complexarea acut a Ca sau depozitarea lui: o Hiperfosfatemia acut din rabdomioliz, liz tumoral acut, administrarea parenteral sau oral n exces a fosfailor (calciu se depoziteaz la nivel osos sau extrascheletal); o Pancreatita acut; hipocalcemia apare prin sechestrarea Ca prin saponificare cu acizi grai produi n retroperitoneu sub aciunea lipazelor pancreatice o Complexarea cu citrat (transfuzii de snge), EDTA, lactat; o Mineralizarea excesiv i rapid din sindromul hungry bones sau metastaze osoase osteoblastice. Pseudohipoparatiroidismul este o afeciune ereditar caracterizat prin hipocalcemie i hiperfosfatemie asociat unor valori ale PTH crescute datorit rezistenei periferice la aciunea acestuia. Exist mai multe tipuri de PhPT: tipul I, se caracterizeaz prin scderea AMPc urinar ca rspuns la PTH-ul exogen. n tipul Ia i Ib se descriu mutaii inactivatoare ale genei ce codific subunitatea alfa a proteinei G, cuplat cu receptorul PTH. o Tipul Ia n afara modificrilor biochimice descrise se prezint clinic sub forma osteodistrofiei ereditare Albright (AHO) cu urmtoarele aspecte fenotipice: Facies rotund; Scurtarea metacarpienelor i i metatarsienelor IV i V; Hipostatur; Retard mental; Obezitate; Calcificri subcutanate;

 Rezisten i la ali hormoni: LH, FSH, GnRH, TSH. o Tipul Ib are doar modificri biochimice (hipocalcemie i hiperfosfatemie) fr AHO, sugernd o rezisten localizat la nivel renal. S-au identificat pacieni, n familiile celor cu PhPT, care au motenit fenotipul AHO dar fr modificri biochimice ale metabolismului fosfocalcic; acetia prezint pseudopseudohipoparatioroidism. Evoluie, complicaii i prognostic n condiiile administrrii tratamentului prognosticul este foarte bun. Prevenirea apariiei cataractei nu este totdeauna posibil chiar i cu tratament adecvat, instalat precoce. Tratament Variaz cu severitatea i cauza hipocalcemiei. Administrarea doar a preparatelor de calciu nu este indicat dect n criza de tetanie acut, cnd se prefer administrarea lent (n 10-20 minute) intravenoas: gluconat de calciu, clorur de Ca, bromur de calciu, 1-2 fiole de 10% (de exemplu 1-2 grame gluconat de Ca ce echivaleaz cu 90-180 mg Ca elementar) pn la remiterea simptomatologiei. Injectarea rapid poate determina disfuncie cardiac sever. Ulterior se poate opta pentru soluii perfuzabile de glucoz 5% (500 ml) n care se introduc 1-5 fiole de Ca; majoritatea pacienilor necesit 0,5-1,5 mg Ca elementar/kgcorp/or.n scop miorelaxant i pentru reducerea anxietii se poate folosi Diazepam 10 mg IM. Hipomagneziemia se poate corecta cu preparate PO (Magnerot, Magne B6, Trimag) sau IV (sulfat de magneziu 10% 1-2 file IV lent) Pentru tratamentul de lung durat n tetania latent se indic preparate cu administrare oral: 1-2 g calciu/zi sub forma de calciu gluconic, clorur de calciu, lactat de calciu, carbonat de calciu, citrat de calciu combinat cu preparate de vitamina D: ergocalciferol (D2) sau colecalciferol (D3); n hipoparatiroidism dozele necesare sunt de 25 000-100 000 UI/zi (40 UI=1g). Aciunea lor este foarte lent de aceea n majoritatea cazurilor de hPT se prefer derivaii 1 alfa-hidroxilai cu aciune mai rapid: calcitriolul (Rocaltrol 0,5-1 micrograme/zi), metabolitul cel mai activ al vitaminei D, nu necesit activare n organism, acioneaz rapid i are un timp de de 4-6 ore. alfacalcidol (Alpha D3 0,5-2 microg/zi), produs de sintez ce sufer hidroxilare n poziia 25 la nivelul ficatului. dihidrotahisterol (A.T. 10, Tachystin 0.25-2 mg/zi) echivalent cu 1 alfa hidoxivitamina D, are o aciune rapid, fiind eficient i n insuficiena renal. Administrarea acestor preparate necesit monitorizare periodic a calcemiei (trebuie s se menin la limita inferioar a normalului) dar i a calciuriei pentru evitarea instalrii nefrocalcinozei sau a hipervitaminozei D. Se poate asocia n acest scop un diuretic tiazidic, de exemplu hidroclorotiazida 25-100 mg/zi. Necesarul de vitamin D poate varia cu sarcina sau administrarea unor medicamente (anticonvulsive de exemplu). Este indicat tratamentul concomitent al altor afeciuni endocrine.

OSTEOPOROZA Osteoporoza este cea mai frecvent afeciune sistemic a osului. Definiia ei (WHO, 1994) este: afeciune sistemic scheletal caracterizat prin mas osoas sczut i deteriorri microarhitecturale ale esutului osos, avnd ca rezultat creterea fragilitii osoase i consecutiv creterea riscului de fractur. Prevalena osteoporozei crete exponenial, odat cu vrsta i este mult mai frecvent ntlnit la femei. Complicaia ei este fractura (vertebral, de old, antebra) riscul apariiei unei fracturi osteoporotice n timpul vieii unei femei fiind de 30-40%.

Etiopatogenie Modelarea osului este un proces prin care osul crete n lungime i n lime i este responsabil de definirea i meninerea caracteristicilor morfologice ale osului n perioada de cretere. Remodelarea osului este un proces care devine dominant dup ce osul i-a ncheiat creterea n lungime. Este un proces continuu ce se desfoar pe perioada ntregii viei, prin care esutul osos este permanent rennoit. Prin acest proces se realizeaz repararea microleziunilor scheletale, adaptarea osului la schimbrile forelor care acioneaz asupra lui precum i ndeplinirea rolului su de rezervor mineral (n meninerea nivelului normal al calciului seric n ciuda fluctuaiilor legate de diet sau de rata de cretere osoas). Procesul de remodelare osoas cuprinde 3 faze care se succed: Resorbia osoas ncepe cu activarea precursorilor osteoclastului (provin din celulele stem hematopoetice ce dau natere i monocitelor sau macrofagelor) urmat de migrarea lor la nivelul suprafeei osoase care trebuie s fie resorbit. Preosteoclastele se vor transforma apoi n osteoclaste (OC), celule gigante, multinucleate. Odat ce resorbia este complet (aproximativ 2 sptmni) osteoclastele sufer un proces de apoptoz, proces care d semnalul urmtoarei etape, de formare osoas. Diferenierea OC este dependent de factori de cretere sau citokine (M-CSF macrophage colony stimulating factor produs de OB; IL-6, TNF). Formarea osoas debuteaz cu atragerea precursorilor osteoblastelor (celule de origine mezenchimal) spre zona unde a avut loc resorbia i diferenierea lor n osteoblaste active. Osteoblastele (OB) ncep s sintetizeze matricea organic a osului sub forma unor lamele care se dispun paralel cu suprafaa osului (lamele de osteoid). Dup aproximativ 20 zile ncepe mineralizarea osteoidului (depunerea srurilor minerale n matricea organic) realizat tot de osteoblaste. OB au receptori pentru diferii hormoni reglatori (PTH, vitamina D, estrogeni, leptina, GC etc), citokine sau factori de cretere. n faza de repaus a procesului de remodelare osoas osteoblastele, dup ce i ncheie activitatea, se transform n osteocite, celule n repaus. ntregul ciclu de remodelare osoas dureaz aproximativ 5 luni. Remodelarea osoas este sub controlul unor modulatori hormonali sistemici (PTH; 1,25 (OH)2 vitamina D, hormoni sexuali, GH) i locali precum interleukine, TNF, interferon gamma, PTHrp, IGF1, prostaglandine, TGF-beta. Mecanismul care determin unde i cnd apare remodelarea osoas este mai puin cunoscut, dar stimulii mecanici i prezena ariilor microlezionale par s fie determinani importani ai apariiei zonelor de remodelare n scheletul sntos. Descoperirea importanei rolului RANK (receptor activator of nuclear factor Kappa B) i a ligantului su (RANKL) n reglarea osteoclastogenezei (declanarea diferenierii precursorilor n osteoclaste mature) a condus la cercetri pentru descoperirea i dezvoltarea de noi tratamente antiosteoporotice. RANKL-ul, exprimat de osteoblaste i celulele stromale, se leag de RANK de pe suprafaa preosteoclastelor i osteoclastelor i mediaz diferenierea i activarea osteoclastelor. Osteoprotegerina (OPG) care este de asemenea exprimat de osteoblaste i celulele stromale, funcioneaz ca un receptor momeal prin legarea i inactivarea RANKL. Astfel OPG inhib formarea i activitatea osteoclastelor. Osteoporoza se clasific etiopatogenic n 2 mari categorii: Osteoporoza primar este osteoporoza care rezult din pierderea de mas osoas asociat cu naintarea n vrst i cu menopauza la femei. Ea se clasific n: o -tipul I, osteoporoza de postmenopauz, o -tipul II, osteoporoza senil,

o -osteoporoza juvenil, forma mai rar care se manifest n copilrie. Osteoporoza secundar este cauzat sau exacerbat de anumite afeciuni sau de o anumit medicaie. Cauzele secundare sunt ntlnite mai ales la femeile n premenopauz i la brbaii cu osteoporoz, cu o prevalen pentru brbai mai mare, de 50-60%. Pe de alt parte mai mult de 30% dintre femeile n postmenopauz cu osteoporoz prezint asociat o serie de factori secundari care au contribuit la pierderea de mas osoas. Osteoporoza primar apare ca urmare a trei factori: dezechilibru n cadrul procesului de remodelare osoas (scderea formrii, creterea resorbiei osoase) cu pierdere excesiv de substan osoas care apare n mod fiziologic datorit deficitului de E2 la femeile n menopauz factori legai de naintarea n vrst (scderea vitaminei D, scderea absorbiei intestinale a calciului, o diet mai srac n calciu, vitamina D, proteine, scderea activitii fizice etc.) lipsa atingerii maximului sau vrfului de mas osoas optim (peak bone mass). Vrful de mas osoas (peak bone mass, PBM) reprezint cantitatea de mas osoas ctigat n timpul maturrii scheletale ncepnd cu debutul pubertii pn n a 2-a decad a vieii cnd se atinge aprox 95% din PMB. PMB reprezint unul dintre factorii principali care influeneaz riscul de fractur osteoporotic la persoanele n vrst. Factorii determinani ai PMB sunt: factorii genetici (responsabili pentru 85% din variaiile PBM, cei mai importani), factorii hormonali (hormonii sexuali, GH, IGF1 i calcitriolul) i factorii legai de stilul de via (ex. activitatea fizic). Tabelul 3: Cauzele osteoporozei secundare 1.Afeciunile endocrine: -Lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul) -Tulburri ale hormonilor implicai n metabolismul fosfo-calcic (hiperparatiroidismul, lipsa calcitoninei) -Excesul glucocorticoizilor exogeni sau endogeni (sindromul Cushing, tratament cu glucocorticoizi) -Hipertiroidismul si tireotoxicoza -Hiperprolactinemia, prolactinomul -Diabetul zaharat 2.Afeciuni hematopoietice: Mielom multiplu i macroglobulinemie Mastocitoz sistemic Leucemie i limfom Talasemia minor, anemia falciform Hemocromatoza 3.Boli ale esutului conjunctiv: Osteogeneza imperfecta Sindromul Ehlers-Danlos Homocistinuria Hipofosfatazia Scorbut 4.Tratamente cu anumite medicamente: Glucocorticoizi Heparin Anticonvulsivante, antidepresive Methotrexat, ciclosporin

Agonii i antagoniti de GnRH Antiacizi cu coninut de aluminiu Blocani ai pompei protonice (omeprazol) 5.Imobilizarea (inactivitatea) n cadrul anumitor afeciuni (artrita reumatoida, artroze) 6.Boli renale: Insuficiena renal cronic Acidoza tubular renal 7.Afeciuni gastrointestinale i de nutriie: Malabsorbie, boala celiaca Nutriie n ntregime parenteral Gastrectomie Deficit de vitamina D Afeciuni hepatobiliare 8.Ali factori favorizani: Fumatul, alcoolul BPOC Osteoporoza indus de lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul) Hipogonadismul poate s apar att la femei ct i la brbai din multiple cauze. Att pacienii cu hipogonadism primar (insuficien ovarian sau testicular) ct i cei cu hipogonadism secundar (prin afeciuni hipotalamice sau hipofizare) prezint o pierdere rapid de mas osoas cu apariia precoce a fracturilor de fragilitate. Lipsa hormonilor sexuali (estrogeni, androgeni) duce la stimularea resorbiei osoase prin accentuarea activitii osteoclastelor, creterea turnoverului osos i scderea absorbiei de calciu prin scderea calcitriolului (forma activ a vitaminei D), factori care duc la pierderea rapid a masei osoase. De asemenea scade efectul anabolic proteic indus de hormonii sexuali. Osteoporoza n cadrul afeciunilor endocrine legate de metabolismul fosfo-calcic Cei trei hormoni implicai direct n metabolismul fosfocalcic sunt: PTH-ul, calcitriolul (1,25 dihidroxicolecalciferolul) i calcitonina. PTH-ul are ca efect creterea nivelului de calciu ionizat n snge prin mobilizarea Ca2+ din oase. Ca urmare hiperparatiroidismul, mai ales n fazele avansate produce osteoporoz, afectnd n primul rnd osul cortical. Calcitriolul (vitamina D) are ca efect creterea absorbiei calciului i fosfailor din intestin i stimularea formrii de mas osoas. Lipsa de vitamin D, caracteristic mai ales persoanelor vrstnice (prin scderea la nivel renal a conversiei 25(OH) vitamina D n forma activ, 1,25(OH)2 vitamina D datorit reducerii activitii -hidroxilazei dar i prin producia sczut la nivelul tegumentelor datorit expunerii reduse la soare i prin scderea absorbiei vitaminei D la nivelul tractului digestiv) duce la scderea absorbiei intestinale a calciului i fosforului i la reducerea mineralizrii esutului osos. Calcitonina reduce progresiv numrul OC; estrogenii i androgenii au un efect de cretere a nivelului calcitoninei. Osteoporoza indus de excesul endogen sau exogen de glucocorticoizi Una dintre cauzele cele mai importante a declanrii osteoporozei secundare este hipercortizolismul endogen (sindromul Cushing) sau exogen (administrarea de glucocorticoizi n scop terapeutic). Mecanismele prin care hipercortizolismul induce osteoporoza sunt: -scderea absorbiei intestinale a calciului i fosforului i creterea eliminrii urinare de calciu care duc la hipocalcemie cu hiperparatiroidism secundar. PTH-ul intensific resorbia osoas i crete turnoverul osos n scopul eliberrii n snge a calciului din oase.

-inhibarea activitii osteoblastelor i consecutiv inhibarea formrii de osein i fibre de colagen (matricea organic a osului) i creterea resorbiei osoase prin creterea numrului i activitii osteoclastelor. Osul trabecular este mai puternic afectat dect cel cortical. -influenarea metabolismului proteic n sensul scderii sintezei proteice (efect antianabolizant) cu scderea concomitent a masei i a forei musculare, scderea activitii fizice care crete i mai mult rata resorbiei osoase. -inhibarea secreiei de gonadotropine i implicit de hormoni sexuali feminini i masculini cu consecinele ce decurg asupra osului. -scderea secreiei de calcitonin i de GH. Administrarea exogen de prednison n doze zilnice de cel puin 5 mg timp de 6-12 luni poate s duc la apariia osteoporozei. Dac hipercortizolismului endogen sau exogen se mai adaug i ali factori favorizani ai osteoporozei, intensitatea pierderii de mas osoas este mult mai mare, osteoporoza instalndu-se mult mai repede sub o form mai sever. Osteoporoza n hipertiroidii Hipertiroidia determin un turnover osos crescut i o uoar hipercalcemie. Att formarea ct i resorbia ososas sunt de obicei crescute. Meninerea unei stri de hipertiroidie prelungite, mai ales la femeile n menopauz, accelereaz pierderea de mas osoas i poate agrava o osteoporoz deja existent. De asemenea o supradozare a tratamentului cu hormoni tiroidieni n hipotiroidie mai ales la persoanele vrstnice sau administrarea de doze mari de hormoni tiroidieni n cancerele tiroidiene, pot s conduc la apariia osteoporozei. Osteoporoza n alte afeciuni endocrine Hiperprolactinemia reprezint un factor de risc pentru osteoporoz prin intermediul hipogonadismului pe care l creeaz. Exist studii care sugereaz un efect negativ direct al hiperprolactinemiei asupra osului, independent de prezena hipogonadismului. Diabetul zaharat tip I induce o scdere a masei osoase i crete riscul de fractur prin mai multe mecanisme: deficitul de insulin reduce formarea osoas prin scderea sintezei de colagen de ctre osteoblaste, produce hipercalciurie i scade reabsorbia tubular a fosfailor. Deficitul de GH i de IGF1 la aduli reprezint factori de risc pentru osteoporoz posibil prin scderea efectului anabolic al GH-ului asupra osteoblastelor (reducerea sintezei de colagen). Osteoporoza n cadrul altor afeciuni O serie de afeciuni neoplazice hematopoietice (plasmocitomul, mastocitoza sistemic, limfomul non-Hodgkin) influeneaz negativ att osul trabecular ct i cel cortical conducnd la apariia unei osteoporoze manifeste. Afeciunile gastrointestinale cum sunt gastrectomia, intolerana la produsele lactate i lapte, pot determina afectarea osului prin scderea absorbiei calciului i a vitaminei D. De asemenea n cirozele biliare primare poate s apar o osteoporoz cu turnover osos sczut. Osteoporoza apare i n cursul tratamentelor cronice cu anumite medicamente. Heparina stimuleaz resorbia ososas i inhib formarea osoas cauznd astfel osteoporoz. Tratamentul cronic cu anticonvulsivante (Fenobarbital, Fenitoin, barbiturice i Carbamazepin) conduce la osteoporoz prin scderea disponibilitii 25 (OH) vitaminei D3. Agenii imunosupresivi ca ciclosporina sunt asociai cu pierderea de mas osoas. Analogii de GnRH, care scad producia de hormoni sexuali i inhibitorii de aromataz, care blocheaz formarea de estrogeni din androgeni, conduc i ei la osteoporoz. Omeprazolul, prin inhibarea absoriei carbonatului de Ca, poate promova hipocalcemie i osteoporoz dac este administrat timp ndelungat. Osteoporoza apare i n cadrul unor afeciuni genetice (homocistinuria, sindromul EhlersDanlos, sindromul Marfan, sindromul Menkes) care se caracterizeaz prin defecte genetice care implic sinteza de colagen. Exist o asociere ntre apariia osteoporozei i alcoolism. Abuzul de alcool conduce la malabsorbia de calciu i vitamina D prin efect direct dar i prin afectarea secundar hepatic i

pancreatic. Alterarea funciei hepatice induce dereglri ale ale metabolismului vitaminei D. La alcoolici funcia gonadal este afectat cu deficit de testosteron la brbai. Alcoolul exercit un efect direct, deprimant al funciei osteoblastelor. Osteoporoza poate s apar sau s se agraveze n cursul imobilizrii prelungite din cadrul anumitor boli: artrite, spondilit anchilopoetic, poliartrit reumatoid etc. Manifestri clinice Osteoporoza nu se manifest clinic pn la apariia unei fracturi. Durerile difuze sau localizate la nivelul scheletului dar mai ales la nivelul coloanei vertebrale sunt mai frecvente n osteomalacie. Un element de baz al tabloului clinic al pacientului cu osteoporoz este prezena fracturii osteoporotice, de fragilitate sau patologice care apare n urma unor traume sau eforturi minore (strnut, aplecare, ridicarea unui obiect). Cu toate c pacienii cu osteoporoz pot s sufere fracturi la orice nivel al scheletului, exist zone predilecte pentru fracturile osteoporotice: zona distal a radiusului (fractura Colles), vertebre i colul femural. Fracturile vertebrale la unul sau mai multe nivele conduc n timp la scdere n nlime i la apariia cifozei dorsale i lordozei cervicale cu tulburri respiratorii i simptome gastrointestinale prin compresie la nivelul toracelui i abdomenului. Fractura de col femural reprezint cea mai important cauz de mortalitate i morbiditate la persoanele peste 75 ani. Factorii de risc n apariia fracturilor osteoporotice se mpart n factori neinfluenabili i factori care pot fi influenai. Tabelul 4: Factorii de risc n fracturile osteoporotice Factori neinfluenabili Factori care pot fi influenai Antecedente personale de Fumatul fractur Constituia hipostenic (BMI<18-20 Antecedente de fractur la o rud kg/m2) de gradul unu Deficit estrogenic (menopauz precoce, ovarectomie bilateral, Rasa caucazian amenoree premenopauzal) Vrsta naintat Diet cu coninut sczut de calciu Sexul feminin Alcoolismul Demena Activitate fizic redus n cadrul anamnezei pacienilor cu suspiciune de osteoporoz se va urmri prezena urmtoarelor aspecte: antecedente heredocolaterale de osteoporoz, dieta redus n calciu i vitamina D, intervenii sau afeciuni ale tractului digestiv (gastrectomie, rezecie de colon, boala Crohn, colit ulceroas, pancreatit), tulburri de scaun (diaree), indicii cu privire la un hipogonadism temporar sau persistent (amenoree primar sau secundar, durat), activitate fizic (practicarea unui sport, cnd, durata), imobilizarea, tratamente cu medicamente care afecteaz masa osoas (glucocorticoizi, antiepileptice, heparin). n cadrul examinrii fizice se urmrete depistarea unor indicii legate de existena unei osteoporoze secundare: hipogonadism (ex. testicule mici n sdr. Klinefelter), subnutriie, malabsorbie, (cicatrici la nivelul abdomenului), insuficien renal, afeciune malign, endocrinopatie (hipercortizolism, hiperparatiroidism, hipertiroidie),

hipotrofie muscular, osteogenez imperfect (sclere albastre).

Investigaii paraclinice i de laborator Radiografia osoas convenional este puin sensibil n diagnosticarea osteoporozei fr fracturi dar este util n diagnosticarea fracturilor de fragilitate att la nivelul membrelor superioare i inferioare dar mai ales la nivelul vertebrelor. Tasarea vertebrelor cu deformarea lor (form biconcav, cuneiform, fractur prin compresiune-tasare) este un semn radiologic de fractur osteoporotic de fragilitate. Tomografia computerizat cantitativ a coloanei vertebrale este o metod sensibil n diagnosticul iniial al osteoporozei dar nu este util pentru evaluri repetate datorit costului ridicat i dozelor mari de radiaii. Tomografia microcomputerizat permite vizualizarea tridimensional a regiunii osoase investigate. Ultrasonografia cantitativ (QUS) la nivelul calcaneului sau radiusului (extremitatea distal) aproximeaz densitatea mineral osoas (DMO) prin evaluarea diferenei de atenuare la trecerea prin os a intensitii a dou fascicule de US de lungimi de und diferite. Rolul acestei metode n diagnosticul osteoporozei i n urmrirea tratamentului antiresorbtiv este controversat deoarece metoda ultrasonic nu are precizia DEXA n evaluarea densitii osoase dar poate fi folosit ca metod de screening. Absorbiometrie cu raze X de energie dual (DEXA, dual-energy x-ray absorptiometry) la nivelul coloanei vertebrale i a oldului este singura metod validat n diagnosticul osteoporozei i a riscului de fractur. Diferena de atenuare a dou fascicule fotonice (generate de o surs de raze X), avnd nivele de energie diferit, atunci cnd trec prin aria de interes, permite cuantificarea DMO pe unitate de suprafaa (g/cm2). DEXA evalueaz densitatea osoas a unui pacient care este comparat cu valoarea medie statistic a densitii osoase a unei populaii de tineri sntoi de acelai sex i ras. Rezultatul este exprimat sub forma scorului T care reprezint diferena dintre valoarea efectiv msurat i valoarea de referin din cadrul populaiei aleas ca martor exprimat n deviaii standard (DS). Dup OMS, n funcie de scorul T, densitatea mineral osoas (DMO) poate fi apreciat astfel: -normal: scor T ntre +1 i -1 DS, -osteopenie: scor T ntre -1 i -2,49 DS, -osteoporoza: scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, -osteoporoza sever: scor T mai mic de -2,5 i una sau mai multe fracturi de fragilitate. Scorul Z se obine prin compararea DMO a unui individ cu DMO medie pentru aceiai vrst, ras i sex se utilizeaz la copii, n suspiciunea de OP juvenil.

Toi pacienii cu osteoporoz trebuie s fie investigai prin analize de rutin dar i prin analize de laborator specifice n direcia elucidrii etiologiei unei osteoporoze secundare. Analize de rutin de laborator: Hemogram, Analize de biochimie: calciu ionic i total, fosfor, proteine totale, albumin, fosfataz alcalin, enzime hepatice, creatinin, electrolii, Calciu i fosfor urinar. Analize de laborator specifice unor afeciuni: TSH, Testosteron la brbai, Estradiol, FSH, LH la unele femei, PTH, Metaboliii vitaminei D, VSH, electroforeza proteinelor serice i urinare pentru mielom.

Rata formrii i resorbiei osoase poate fi evaluat prin msurarea anumitor markeri moleculari ai turnoverului osos (enzime osteoblastice i osteoclastice, fragmente de matrice osoas excretate n urin). Acetia se mpart n 2 categorii: markeri ai formrii osoase markeri ai resorbiei osoase Tabelul 5: Marcheri biochimici ai turnoverului osos: Formare osoas Resorbie osoas Fosfataza alcalin seric specific Piridinolinele, deoxipiridinolinele i osoas (de origine osteoblastic) telopeptidele serice ale colagenului de tip I (CTX, NTX, ICTP) Osteocalcina seric (compus al matricei osoase sintetizat de Piridinolinele, deoxipiridinolinele i osteoblaste) telopeptidele urinare ale colagenului de tip I (N-telopeptid cross-laps, NTX i CPropeptidele serice ale procolagenului telopeptid cross-laps, CTX) uman de tip I (PINP, PICP) Calciuria, hidroxiprolina urinar Aplicaiile practice ale marcherilor biochimici: Evaluarea turnoverului osos i a pierderii osoase, Evaluarea riscului de fractur, Evaluarea pe timp scurt a efectului tratamentului, mbuntirea complianei la tratamentul medicamentos. Diagnosticul diferenial Se face n primul rnd ntre forma idiopatic, primar, a osteoporozei i cea secundar. Alte afeciuni osoase ce trebuie luate n discuie: osteopatii aprute n boli digestive, renale, reumatologice, ereditare, rahitismul la copii respectiv osteomalacia la adult, afeciuni determinate de lipsa de vitamin D i care implic numai scderea componentei minerale a osului i nu a masei osoase, tumorile osoase primare sau metastazele osoase, osteomielita, boala Paget (osteita deformant) care este o afeciune scheletal localizat caracterizat printr-o stimulare anormal a remodelrii osoase. Se caracterizeaz prin ngroarea oaselor (calot, oase lungi), facies leonin, dureri osoase localizate, deformri ale oaselor (picioare curbate), sindromul McCune-Albright (displazia osoas poliostotic). Tratamentul Estimarea riscului de fractur se poate face folosind metoda de calcul FRAX disponibil online (http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.) Toi pacienii trebuie educai adecvat pentru reducerea impactului factorilor de risc modificabili pentru fractura osteoporotic. Msurile profilactice constau din: Activitatea fizic regulat crete DMO la nivelul vertebrelor la femeile n menopauz, mbuntete mobilitatea i crete calitatea vieii. Renunarea la fumat. Purtarea de protectoare externe de old de ctre persoanele n vrst s-a demonstrat util n prevenia fracturilor de col femural.

Prevenirea cderilor la persoanele peste 65 ani (prin suplimentare de vitamina D, tratamentul adecvat al afeciunilor cardio-vasculare, tulburrilor de echilibru, tulburrilor de vedere, evitarea sedativelor etc) reduce rata de fracturi osteoporotice. Diet bogat n calciu, vitamina D i proteine. Odat cu naintarea n vrst, la nivelul organismului au loc o serie de modificri care contribuie la dezvoltarea unei balane negative n metabolismul calciului. De aceea la femeile n postmenopauz i n general la persoanele peste 65 ani este nevoie de o suplimentare a dietei n calciu care va contribui la meninerea masei osoase. Fr o suplimentare adecvat i a vitaminei D din surse exogene sau cutanate, metabolismul calciului va fi dereglat ducnd la accelerarea pierderii de mas osoas. Producia endogen de vitamina D depinde de durata expunerii la soare, funcionarea normal a rinichilor i ficatului. Prin alimente se asigur numai o cantitate mic de vitamina D (ou, lapte, pete gras) din necesarul zilnic. Necesarul de calciu i vitamina D la persoanele n vrst i la femeile n postmenopauz este de 1000-1500 mg/zi calciu i 400-800 UI/zi vitamina D (variaz n funcie de ar). Tratamentul cu calciu i vitamina D este folosit att n prevenia ct i n tratamentul osteoporozei cnd se asociaz medicaiei antiresorbtive. Deficienele proteice nutriionale joac un rol semnificativ n apariia i agravarea osteoporozei la vrstnici i n creterea riscului de fractur. De aceea o diet bogat n proteine este indicat persoanelor n vrst i mai ales celor care prezint deja osteoporoz manifest.

Modalitile de tratament medicamentos sunt variate: Tratament antiresorbtiv -tratamentul de substituie hormonal (HRT). -SERM (selective estrogen receptor modulators, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici) raloxifen. -bifosfonai:alendronat, risendronat, ibandronat, zolendronat. -tibolone steroid sintetic, cu efecte slabe estrogenice, androgenice i progesteronice, folosit rar datorit riscului crescut de AVC. -calcitonina. Tratament anabolic (stimulatori ai formrii osoase) -parathormonul (PTH). -derivaii de flor (nu se mai folosesc). -steroizii anabolizani. Tratamentul cu ageni cu aciune dubl, antiresorbtiv i anabolic -ranelatul de stroniu. Tratamente noi, cu mecanisme noi de aciune 1. Tratamentul de substituie hormonal (HRT-hormon replacement therapy) Tratamentul de substituie cu estrogeni sau estro-progestative a reprezentat terapia cea mai utilizat pe scar larg timp mai multe decenii. Estrogenii influeneaz att metabolismul osos ct i cel al calciului, osteoblastele i osteoclastele coninnd receptori pentru estrogeni. Estrogenii scad turnoverul osos (l menin la nivelul de premenopauz) i menin relaia optim dintre formarea i resorbia osoas. Ei menin balana de calciu prin efectul exercitat asupra metabolismului calciului extrascheletal: cresc absorbia intestinal de calciu probabil prin creterea sensibilitii intestinale la aciunea vitaminei D, cresc reabsorbia tubular la nivel renal a calciului. Administrarea HRT n menopauz previne pierderea de mas osoas. Cu toate acestea, studiile au demonstrat c la 10 ani dup ntreruperea tratamentului, densitatea osoas i riscul de fractur sunt similare cu cele ale femeilor care nu au folosit acest tratament. Suplimentarea de calciu poteneaz efectul estrogenilor asupra masei osoase. Alte efecte benefice n menopauz a HRT sunt: reducerea valurilor de cldur, a incidenei infeciilor urinare, scderea riscului de cancer de colon, prevenirea dislipidemiei i aterosclerozei cu posibila prevenire a apariiei bolilor

cardiovasculare. Efectele favorabile ale estrogenilor asupra aparatului cardiovascular se pot obine numai dac tratametul se iniiaz imediat dup menopauz, ntre 50-55 ani, cnd endoteliul vascular este nc intact i nu prezint plci de aterom (n cadrul ferestrei de oportunitate); datele clinice ns sunt contradictorii. n mod cert, tratamentul cu estrogeni este contraindicat la femeile cu peste 10 ani de menopauz deoarece cresc riscul de complicaii tromboembolice prin mobilizarea plcii de aterom. HRT nu se mai folosete n prevenia primar sau secundar a afeciunilor cardiovasculare !! HRT s-a asociat cu apariia unor complicaii grave care au fost demonstrate ntr-o serie de studii internaionale vaste (WHI), pe zeci de mii de femei n postmenopauz, studii care au fost ntrerupte mai devreme datorit acestor complicaii. Aceste complicaii sunt: -agravarea afeciunilor cardiovasculare (coronare), -complicaii tromboembolice cu accidente vasculare, -crete riscul de cancer mamar, -crete riscul de cancer endometrial . Contraindicaiile HRT: -afeciunile cardiovasculare coronariene, HTA -hemoragiile genitale de etiologie necunoscut, hiperplazia endometrial -cancerul mamar, antecedentele heredocolaterale de carcinom mamar -afeciuni vasculare periferice (varice, tromboflebite) -boli hepatice active -orice tip de cancer estrogeno-dependent Tratamentul cu estrogeni sau estroprogestative se indic numai dup o evaluare clinic i paraclinic amnunit a pacientei (examen ginecologic, mamografie, ecografie mamar, examen angiologic etc.) iar n timpul tratamentului se impun controale periodice amnunite de cel puin 2 ori pe an. n HRT se folosesc mai multe tipuri de estrogeni. Dozele echivalente de estrogeni sunt 1 mg/zi 17-estradiolul valerat micronizat PO = 0,625 mg/zi estrogeni conjugai PO = 5-10 g etinil estradiol PO = 50 g 17-estradiolul valerat administrat transdermal. Preparatele noi conin doze reduse de estrogeni. La femeile nehisterectomizate se utilizeaz i un preparat de progesteron administrat ciclic (5-10 mg Medroxiprogesteron acetat pentru 10-14 zile lunar) sau continuu (2,5 mg Medroxiprogesteron acetat zilnic). Se pot folosi si preparate progestative mai noi: Drospirenona, cu efect antiandrogenic i antimineralocorticoid n doze de 0,5-2 mg. Exemple de combinaii estro-progestative ciclice-Trisequens, continuu-Femoston conti, transdermalEstracomb. 2. Tratamentul cu SERMs (modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici) Preparatul care se folosete n practica curent este raloxifenul (Evista). SERMs mimeaz efectul estrogenilor n anumite esuturi (oase) i au efecte antiestrogenice n alte esuturi (endometru, glanda mamar). Raloxifenul scade turnoverul osos i previne pierderea de mas osoas scznd incidena fracturilor vertebrale dar nu are nici un efect asupra fracturilor nonvertebrale. Alte efecte ale raloxifenului: scade nivelul colesterolului i LDL colesterolului dar nu modific trigliceridele i HDL colesterolul serice, reduce riscul de apariie de noi tumori maligne mamare, nu produce hiperplazie sau sngerri endometriale. n fazele de nceput ale menopauzei nu este o alternativ a HRT mai ales la femeile cu simptome severe de valuri de cldur pe care le exacerbeaz. Crete totodat riscul de accidente trombembolice. Se administreaz n doze de 60 mg/zi per os. Alte preparate din acest grup (basedoxifene, lasofoxifene i arzoxifene) sunt n curs de cercetare n studii clinice. 3. Tratamentul cu bifosfonai Bifosfonaii au fost introdui ca tratament al osteoporozei n urm cu 30 ani. Sunt analogi sintetici ai pirofosfatului i au ca principal efect inhibiia resorbiei osoase osteoclastice i reducerea turnoverului osos (care este crescut n menopauz). Mecanismul de aciune:

-se leag de cristalele de hidroxiapatit la nivelul suprafeelor de resorbie osoas activ, sub osteoclaste, inhibnd resorbia osoas osteoclastic, -reduc activitatea osteoclastelor, -reduc activarea osteoclastelor (inhib recrutarea i diferenierea precursorilor), -accelereaz apoptoza osteoclastelor. Bifosfonaii datorit tropismului lor osos i a rezistenei la inactivarea enzimatic, sunt reinui ndelungat la nivelul scheletului, ceea ce le permite un timp de aciune prelungit dup terminarea administrrii. Absorbia lor intestinal este sczut la preparatele per os (0,6%) n schimb este de 100% la preparatele intravenoase. Alendronatul (Fosamax) este folosit n osteoporoza postmenopauzal, n osteoporoza la brbai i n cea indus de glucocorticoizi i n boala Paget a osului. Doza este de 70 mg pe sptmn dimineaa pe nemncate cu 1 pahar cu ap plat n ortostatism. Preparatul combinat de alendronat 70 mg cu vitamina D 2800 UI sau 5600 UI (Fosavance) este de asemenea disponibil. Efectul de reducere a riscului de fractur al alendronatului a fost demonstrat att la nivel vertebral ct i la nivelul oldului. Reacii adverse: -digestive (esofagit, ulcer esofagian, disfagie, dureri abdominale), -osteonecroza de os maxilar/mandibular, -hipocalcemie, -dureri musculo-scheletale. Contraindicaii: -anomalii esofagiene (care ntrzie tranzitul esofagian) -hipersensibilitate la alendronat -ulcer gastric -hipocalcemie necorectat -insuficien renal Risendronatul (Actonel, Risendros etc.) este folosit n osteoporoza postmenopauzal, osteoporoza glucocorticoid-indus la femei i brbai. Se administreaz n doze de 35 mg pe sptmn respectnd aceeai modalitate de administrare ca la alendronat. Efectul antifractur vertebral i la nivelul oldului a fost demonstrat i la acest preparat. Efectele adverse i contraindicaiile sunt aceleai ca la alendronat. Ibandronatul (Bonviva) este folosit n tratamentul osteoporozei postmenopauzale. Se administreaz fie per os n doze de 150 mg pe lun sau sub form de injecie intravenoas n doz de 3 mg i.v. la 3 luni. Modalitatea de administrare a preparatului per os este aceeai ca la ceilali doi bifosfonai prezentai, efectul antifractur a fost demonstrat n principal la nivel vertebral. Reaciile adverse i contraindicaiile sunt aceleai ca la cei doi bifosfonai amintii anterior. Zolendronatul (Aclastra) este cel mai nou bifosfonat aprut n tratamentul osteoporozei. Se administreaz i.v. n doz de 5 mg pe an. 4. Tratamentul cu calcitonin Calcitonina este un hormon polipeptidic care inhib resorbia osoas i are analgezice. n practica curent se folosesc preparatele de calcitonin obinut teleosteeni (anghil, somon) deoarece este de 50-100 ori mai potent dect cea de la Efectul antifractur a fost demonstrat numai la nivel vertebral. Se administreaz att ct i sub form de spray nazal n doze de 200 UI la 1-2 zile. proprieti din peti mamifere. parenteral

5. Tratamentul anabolic (cu parathormon) Hiperparatiroidismul secundar rezultat n urma scderii absorbiei de calciu i a creterii concomitente a resorbiei osoase este considerat a fi determinantul major al fracturilor la vrstnici. Cu toate acestea, o serie de experimente au demonstrat ca PTH-ul poate s aib i efecte anabolice puternice asupra oaselor atunci cnd el este administrat intermitent i n doze care s creeze concentraii serice mari (spre deosebire de concentraiile serice moderat crescute dar n

secreie continu a PTH cum se ntmpl n hiperparatiroidismul uman). Teriparatida este preparatul care conine numai prima parte (aminoacizii 1-34) din structura polipeptidic a parathormonului (care conine 84 aminoacizi). El are un efect puternic anabolic asupra osului i este folosit n formele avansate ale osteoporozei sau n ineficiena sau intolerana la terapiile anterioare. Mai nou se utilizeaz i molecula ntreag de PTH (1-84). Datorit apariiei osteosarcomului n experienele cu obolani tratai cu doze foarte mari de PTH, s-a limitat durata tratamentului la 18 luni (n Uniunea European) sau 24 luni (USA). Att teriparatida ct i rhPTH 1-84 se administreaz zilnic sub form de injecie subcutanat. 6. Tratamentul cu ranelat de stroniu Mecanismul de aciune al ranelatului de stroniu implic un efect dublu: reducerea moderat a resorbiei osoase (prin scderea diferenierii pre-osteoclastelor n osteoclaste i inhibarea activitii resorbtive a osteoclastelor) i meninerea sau creterea moderat a formrii osoase (prin creterea replicrii pre-osteoblastelor n osteoblaste ducnd la creterea sintezei matricei osoase). Se administreaz per os sub forma preparatului Osseor, n doze de 2 g pe zi. Este indicat n tratamentul osteoporozei de menopauz, putnd fi folosit i la femeile la care bifosfonaii sunt contraindicai (ulcere, eroziuni, stricturi esofagiene, ulcere gastrice) sau care au rspuns nesatisfctor la bifosfonai dup 1 an de tratament. Este un medicament eficent i bine tolerat, rar poate determina, ca reacii adverse diaree sau apariia ameelilor. 7. Tratamentul cu ageni noi antiosteoporotici Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2) care are o afinitate crescut pentru RANK-ligantul uman blocnd legarea RANK la RANK-ligant avnd drept consecin blocarea diferenierii preosteoclastelor n osteoclaste i a activitii celor din urm. Prin urmare inhib resorbia osoas, cresc densitatea mineral osoas similar bifosfonaiilor i reduc riscul de fractur. Se administreaz sub forma de injecii s.c. n doze de 60 mg la 6 luni. Precauii sunt necesare n caz de hipocalcemie, care trebuie corectat nainte de nceperea tratamentului. Antagonitii receptorului de calciu, se administreaz oral i provoac creteri tranzitorii ale secreiei de PTH endogen Antagonitii integrinelor , blocheaz fixarea osteoclastelor de suprafaa de resorbie osoas, mpiedicnd pierderea de mas osoas. Inhibitorii catepsinei K pot ncetinii procesul de liz colagenic osoas. Inhibitorii sclerostinei promoveaz formarea osoas. Urmrirea eficacitii tratamentului antiosteoporotic se realizeaz periodic (dup 3-6-12 luni) prin examen clinic (efecte adverse, noi fracturi), investigaii de laborator viznd remodelarea osoas (marcherii de resorbie i de formare osoas) i determinarea densitii minerale osoase prin DEXA la 1-2 ani de tratament.