Sunteți pe pagina 1din 523

Romeo - Teodor Cristina

Prof. Univ. Dr., Titularul Disciplinelor de Farmacologie i Farmacie veterinar FMV Timioara

Suport de curs electronic


pentru studenii anilor III M.V.

Specialitatea - Medicin veterinar


Disciplina: Farmacologie veterinar
Partea II - Farmacologia special

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Refereni tiinifici:
Prof. Univ. Dr.Hc. Alexandra Trif, F.M.V. Timioara Prof. Univ.Dr. ing Dorel Prvu, F.M.V. Timioara

2010

Toate drepturile rezervate

Tiprit n Romnia

Pirateria este furt i intr sub incidena legii penale!


Lucrarea este protejat de drepurile de autor Nicio parte din aceast lucrare nu poate fi reprodus sub nicio form, prin niciun mijloc mecanic sau electronic, sau stocat ntr-o baz de date fr acordul n prealabil n scris, al autorului: Prof. Univ. Dr. Romeo Teodor Cristina

Editura Solness Timioara este acreditat de ctre CNCSIS


(Consiliul Naional al Cercetrii tiinifice din nvmntul superior) Pagina web CNCSIS www.cncsis.ro

Tehnoredactare computerizat: Layout: Mastering:

R.T. Cristina R.T. Cristina Youlian

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei CRISTINA, Romeo Teodor Introducere n farmacologia i terapia veterinar /Romeo Teodor Cristina Editura Solness Timioara, 2008 Suport electornic Curs Farmacologie veterinar, Partea a II-a. Farmacologia special ISBN (13) 978-973-729-064-9

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Partea II

Farmacologia special

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Cuprins
1. Antiseptice i dezinfectante
1. 1.1. 1.1.1. 1.1.1.1. 1.1.1.2. 1.1.1.3. 1.1.2. 1.1.2.1. 1.1.2.2. 1.1.2.3. 1.1.2.4. 1.1.2.5. 1.1.2.6. 1.1.2.7. 1.1.2.8. 1.1.2.9. 2.1. 2.1.1. 2.1.1.1. 2.1.1.2. 2.1.1.3. 2.1.1.4. 2.1.1.5. 2.1.2. 2.1.2.1. 2.1.2.2. 2.1.2.3. 2.1.2.4. 2.1.3. 2.1.3.1. 2.1.4. 2.1.5. 2.1.6. 2.1.6.1. 2.1.7. 2.1.8. 2.1.9. 2.1.10. 2.1.11. 2.1.12. 2.1.13 2.2. 2.2.1. 2.2.2. 2.2.3. 2.2.4. 2.2.5. 2.2.6. 2.2.7. 2.2.8. 2.2.9. 2.2.10. 2.2.11. 2.2.12. Grupele de antiseptice i dezinfectante Antiseptice i dezinfectante anorganice Substanele instabile Substanele reductoare instabile Substane reductoare stabile Antisepticele organice Alcoolii i derivaii Fenolii i derivaii Crezolii i derivaii aftalina i derivaii Gudroanelele Derivai biguanidinici Cloroxilenolii Coloranii Asocieri antiseptice i dezinfectante diverse Clasificarea chimioterapicelor Medicaia antitripanosomiazic Diamidinele Compuii de amino fenantiridiu Compuii de quinapiramin (chinaldinici) Derivaii de stibiu aganolul Medicatia antibabesia Isetionatul de amicarbalid Compuii de imidocarb dipropionat (Imizol) Compuii de quinuroniu (quinoleinici) Derivaii benzidinei (diazoici) Medicaia antihistomonazic Compuii nitrotiazolici Compuii arsenului Compuii de bismut Chimioterapicele colorante Derivaii de acridin Derivaii oxichinoleinici Derivaii tiazinici Derivaii trifenilmetanului Derivaii nitrofuranului Derivaii acidului chinolon-carbonic (chinolonele) Derivaii chinoxalinei Combinaiile chimioterapice, considerente terapeutice Medicaia anticoccidia Benzen-acetonitrilii Benzil-purinele Carbanilidele Guanidinele Dinitro-benzamidele Ionoforii polieterici Antagonitii de tiamin Grupa piridinelor Quinolonele anticoccidia Grupa quinazolinelor Sulfamidele anticoccidia Triazinonele simetrice ntiseptice i dezinfectante 12 12 12 20 22 33 34 34 35 36 38 38 39 40 41

2. Chimioterapicele
45 45 45 47 48 49 50 50 50 51 51 52 53 53 55 58 58 58 60 61 61 62 64 70 71 73 74 75 75 76 76 77 78 79 80 81 81 82

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

3. Sulfanidele si Potenializatorii
3.1. 3.1.1. 3.1.2. 3.1.3. 3.1.3.1 3.1.4. 3.1.5. 3.1.6. 3.2. 3.2.1. 3.2.2. 4.1. 4.1.1. 4.1.1.1. 4.1.1.2. 4.1.1.3. 4.1.1.4. 4.1.2. 4.1.3. 4.2. 4.2.1. 4.2.1.1. 4.2.1.2. 4.2.2. 4.3. 4.3.1. 4.3.2. 4.4. 4.5. 4.5.1. 4.5.2. 4.6. 4.7. 4.8. 4.8.1. 4.8.2. 4.8.3. 4.8.4. 4.8.5. 4.9. 4.9.1. 4.9.1.1. 4.9.1.2. 4.9.1.3. 4.9.1.4. 4.9.1.5. 4.9.2. 4.9.2.1. 4.9.2.2. 4.9.2.3. 4.10. 5.1. 5.1.1. 5.1.1.1. 5.1.1.2. 5.1.1.3. 5.1.1.4. 5.1.1.5. 5.1.1.6. 5.1.1.7. 5.1.1.8. 5.1.2. 5.1.2.1. 5.1.2.2. 5.1.3. 5.1.4. Sulfamide a.u.v. Sulfamidele sistemice Sulfamidele topice Sulfamidele enterice Asociaiile de sulfamide Homosulfamidele i sulfonele Sulfamidele antiprotozoarice Sulfamidele antihelmintice Potenializatorii de sulfamide Diaminopirimidinele (DAP) Ali potenializatori de sulfamid Clasificarea i caracterizarea antibioticelor Modul de aciune al antibioticelor Inhibatorii de acizi nucleici Inhibatorii sintezei proteice Inhibatorii sintezei peretelui celular Inhibitorii permeabilitii celulare Rezistena la antibiotice Fenomene secundare i toxice produse de antibiotice Betalactaminele i cefalosporinele Penicilinele de extracie. Esterii penicilinei G (penicilinele de depozit) Penicilinele semisintetice Cefalosporinele Aminociclitolii Aminoglicozidele Rifampicinele (A,B,C,D) Macrolidele Polipeptidele ciclice Polimixinele Bacitracinele Tetraciclinele Cloramfenicolii Antibiotice diverse Sinergistinele Pleuromutilinele Antibioticele antivirus Antibiotice antiprotozoarice Fitoncidele i zooncidele Terapia antifungic Antifungicele topice Antifungice chimioterapice (colorante) Iodoforii Acizii organici Tolnaftaii Imidazolicele Antifungicele sistemice Antibioticele antifungice Imidazolicele Triazolii Terapia stimulant nespecific Bazele farmacologice i terapeutice ale anesteziei Depresoarele S. .C. arcoticele inhalatorii arcoticele nevolatile Hipnoticele Analgezicele Antipireticele Anestezicele locale Tranchilizantele ( eurolepticele) Anticonvulsivantele Excitantele S. .C. Analepticele Antidepresivele Medicaia comportamental Eutanasia n medicina veterinar 95 95 97 97 98 99 99 100 101 101 104

4. Antibioticele
108 110 111 111 111 112 114 115 116 116 118 118 120 123 123 126 128 131 131 131 132 135 136 136 136 137 137 137 139 139 139 140 140 140 140 142 142 144 144 145

5. Medicaia S. .C.
149 149 151 157 158 162 167 170 173 175 176 176 179 179 179

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

6. Medicaia S. .V.
6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5. 6.6. 7.1. 7.2. 7.3. 7.3.1. 7.3.1.1. 7.3.1.2. 7.3.1.3. 7.3.1.4. 7.3.1.5. 7.3.1.6. 7.3.1.7. 7.3.1.8. 7.3.2. 7.3.2.1. 7.3.2.2. 7.3.2.3. 7.3.2.4. 7.3.2.5. 7.2.3.6. 7.3.3. 7.3.3.1. 7.3.3.2. 7.3.3.3. 7.3.3.4. 7.3.3.5. 7.3.3.6. 7.3.3.7. 7.3.3.8. 8.1. 8.1.1. 8.1.2. 8.2. 8.2.1. 8.2.1.1. 8.2.1.2. 8.2.1.3. 8.2.1.4. 8.2.2. 8.2.2.1. 8.2.3. 8.2.3.1. 8.2.3.2. 8.2.3.3. 8.3. 8.3.1. 8.3.1.1. 8.3.1.2. 8.3.1.3. 8.3.1.4. 8.3.1.5. 8.3.2. 8.2.2.1. 8.2.3. 9.1. 9.1.1. 9.1.2. 9.1.2.1. 9.1.3. Parasimpaticomimeticele Parasimpaticolitice (vagolitice) Simpaticomimeticele Simpaticoliticele Antihistaminicele Substanele cu aciune asupra ganglionilor nervoi vegetativi (ganglioplegice) Moduri de aciune ale antihelminticelor Toxicitatea medicamentelor antiparazitare Clasificarea substanelor antiparazitare Substane cu aciune asupra nematodelor ematodicidele vechi Organofosforicele Imidazotiazolicele Derivai piridinici Salicilanilidele Tetrahidropirimidinele Macrolidele antiparazitare (Avermectinele i milbemicinele) Benzimidazolicele (BZ) Substane cu aciune asupra trematodozelor i cestodozelor Produsele vechi Salicilanilidele Brom-salicilanilidele Fenolii substituii Sulfamidele antiparazitare Pirazino-izoquinolinele i benzazepinele Ectoparaziticidele (insecticidele, pesticidele) Produsele vechi anorganice Organofosforicele Carbamaii Formamidinele (Triazopentadienele) Macrolidele antiparazitare Piretrinele Produii de fermentaie Fenilpirazolii Bazele fiziologice ale terapiei cordului Corelaia: receptori, mesageri secundari i aciunea medicamentelor Colapsul cardiac Substanele cardiovasculare Modificatoarele contractibilitii (cardiotonice) Glicozidele digitalice Strofantinele Ali alcaloizi Compuii bipiridinici Modificatoarele ritmicitii cardiace Antiaritmicele Medicamente care afecteaz cordul i vascularizaia Agonitii i antagonitii adrenoceptori Derivaii xantinici Substanele vasodilatatoare Medicaia sngelui Grupele de snge la animale Antigenii Izoanticorpii Autransfuzia la animale Substituenii de snge Terapia anemiilor Substanele hemostatice Hemostaticele Substanele anticoagulante Substanele expectorante Expectorantele inhalatorii Expectorantele cu administrare oral Adjuvante pentru fluidifiere Expectorantele mucolitice 186 189 191 194 196 197 201 205 206 206 206 210 213 215 215 216 218 222 244 244 246 249 249 253 254 257 264 268 275 278 280 282 295 296

7. Medicaia antiparazitar

8 . Medicaia cardio-vascular
301 301 303 304 304 304 306 307 308 309 309 311 311 313 313 320 320 320 320 321 321 322 328 328 332 340 340 341 341 342

9. Substane cu aciune asupra aparatului respirator

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

9.1.3.1. 9.2. 9.2.1. 9.2.2. 9.2.2.1. 9.2.2.2. 9.3. 9.3.1. 9.3.2. 9.3.3. 9.3.4. 9.4. 9.4.1. 9.4.2. 9.4.3. 9.4.4. 9.5. 9.5.1. 9.5.2. 10.1. 10.1.1. 10.1.1.1. 10.1.2. 10.1.3. 10.1.4. 10.1.5. 10.2. 10.2.1. 10.2.2. 10.2.3. 10.2.4. 10.2.5. 10.3. 10.3.1. 10.3.2. 10.3.3. 10.3.4. 10.3.5. 10.3.6. 10.3.7. 10.3.8. 10.3.9. 10.3.10. 10.4. 10.4.1. 10.5. 10.5.1. 10.5.2. 10.5.3. 10.5.4. 10.5.5. 10.5.6. 10.5.7. 10.5.8. 11.1. 11.1.1. 11.1.2. 11.1.3. 11.1.4. 11.1.5. 11.1.6. 11.1.7. 11.1.8. 11.1.9. 11.2. 11.3.

Substane antisecretorii (condiionate) Substanele antitusive (behice) Antitusive cu aciune direct Antitusive cu aciune central Antitusive narcotice Antitusive non-narcotice Substanele bronhodilatatoare Spasmoliticele Simpatocomimeticele Metilxantinele Surfactanii Decongestionantele Corticosteroizii SAID-urile (Antiinflamatoriile on-Steroidice) Antihistaminicele Cromoglicaii Stimulatoarele funciei respiratoriii Iritantele i analepticele Stimulantele fiziologice Alergia i anafilaxia Aminele Antihistaminicele clasice Blocanii H1 Blocanii H2 Inhibiia eliberrii histaminei Antagonitii 5-hidroxitriptaminei Peptidele Bradikinina Kalidina Substana P Angiotensina Peptida vasoactiv intestinal Reacia inflamatorie Mediatorii derivai ai fosfolipidelor Prostaglandinele Leucotrienele (LT) Factorul de activare plachetar Compuii adenilici Medicamentele antiinflamatorii nesteroidice Salicilaii Derivaii anilinei Derivaii pirazolonici SAID moderne Ageni diveri Resturile radicalilor liberi Terapia deshidratrii i a strii de oc Perfuziile cu electrolii Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic Perfuzii cu substane energetice i reconstituante Perfuzii cu lipide Perfuzii cu aminoacizi Perfuzii cu coloizi nlocuitori de plasm (Plasma espander) Lichide pentru dializ peritoneal i hemodializ Perfuziile cu medicamente Clasificarea diureticelor Diureticele purinice Diuretice mercuriale Diureticele digitalice Diureticele saline Derivaii acidului fenoxiacetic Diuretice sulfamidice Diuretice care menin potasiu Diuretice vegetale Diuretice osmotice Substanele antidiuretice Substane antiseptice urinare

344 345 345 345 345 346 348 348 348 350 350 351 351 351 352 352 353 353 353 358 359 361 363 364 365 367 368 368 369 369 369 370 371 372 372 373 374 374 375 376 379 379 381 385 385 387 388 390 396 397 399 399 401 402

10. Tratamentul alergiei, anafilaxiei, inflamaiei i ocului

11. Substane cu aciune diuretic


405 406 407 407 408 408 410 420 423 424 426 427

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

12. Medicaia tractului digestiv


12.1. 12.2. 12.3. 12.4. 12.5. 12.6. 12.7. 13.1. 13.1.1. 13.1.2. 13.1.3. 13.1.4. 13.1.5. 13.1.6. 13.1.7. 13.1.8. 13.1.9. 13.1.10. 14.1. 14.1.1. 14.1.2. 14.1.3. 14.1.4. 14.1.5. 14.1.6. 14.1.7. 14.1.8. 14.2 14.3. 14.4. 14.5. 14.6. 15.1. 15.2. 15.3. 15.4. 15.5. 15.6. 15.7. 16.1. 16.1.1. 16.1.2. 16.2. 16.2.1. 16.2.2. 16.2.3. 16.3. 16.3.1. 16.3.2. 16.4. Digestivele Ruminatoriile Substanele vomitive Substane antivomitive Purgativele intestinului subire Purgativele intestinului gros Substanele antidiareice (Stipice) Grupe de substane i mijloace utilizate n dermatologie Antibioticele i substanele antibacteriene Substanele emoliente Substanele astringente Dezinfectantele cutanate Cheratoliticele Corticosteroizii ampoanele medicinale Substanele caustice Contra-iritantele Cldura Hormonii hipofizari Hormonul de eliberare al gonadotropinelor Gonadotropinele anterohipofizare Produi posthipofizari Gonadotropinele placentare Hormonii steroizi sexuali Prostaglandinele Medicaia uterului Hormonii suprarenalieni Antidiabetice cu posibile utilizri a.u.v. Preparatele tiroidiene i tireostatice Preparatele paratiroidiene Preparatele epifizare Preparatele timice i alte produse endocrine Vitamina A i asocierile Vitaminele B Vitamina C i asocierile Vitamina P Vitamina D Vitamina E Vitamina K 429 433 435 436 438 440 441

13. Substane cu aciune asupra pielii


444 444 444 445 445 446 446 447 447 448

14. Substanele hormonale


451 451 454 456 457 458 466 472 475 478 479 480 481 482

15. Vitaminele
485 487 490 491 492 493 494

16.
Homeopatia veterinar - scurt istoric Argumente pro homeopatie n medicina veterinar Argumente contra homeopatie n medicina veterinar Principiile hahnemiene ale homeopatiei Principiul similitudinii Principiul dilurii (potenrii) Principul individualizrii Instituirea tratamentului homeopatic Anamneza i examenul clinic Prepararea remediului homeopatic Alte mijloace de terapie nespecific

oiuni elementare de homeopatie


497 497 498 499 499 499 501 505 505 507 519 520

BIBLIOGRAFIE

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Capitolul 1

Antiseptice i dezinfectante

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Termenul de dezinfectant este folosit pentru un agent chimic cu activitate bacteriostatic sau bactericid, antiviral, uneori antiprotozoaric i antifungic, cu aciune moderat specific, cu utilizare asupra esuturilor vii, dar ntotdeauna de o manier local, n limitele toleranei lor precum i la sterilizarea instrumentarului, adposturilor, solului, apei i aerului (Brander i Bywater,1991). ncercnd o nuanare: Antisepticele sunt substane cu aciune reversibil care mpiedic dezvoltarea i nmulirea microorganismelor, acestea acionnd prin contact nemijlocit. Antisepticele sunt utilizate cel mai adesea pentru antisepsia minilor, cmpului operator, plgilor, pielii i mucoaselor, n infecii diverse, pentru sterilizarea probelor de laborator i pentru sterilizarea unor alimente. De reinut c, antisepticele au aciune destul de limitat asupra plgilor infectate, vechi. De asemenea, toxicitatea asupra neutrofilelor i a altor mecanisme defensive este destul de mare. Dezinfectantele. Sunt substane cu aciune ireversibil care distrug microorganismele cu care vin n contact, motiv pentru care mai sunt denumite bacteriolitice i/sau bactericide. In general aceste substane au aciune brutal, fiind utilizate la dezinfectarea unor piese de instumentar, a slilor de operaie, lenjeriei i obiectelor contaminate, harnaamente, cadavre i platforme de gunoi, hale de tiere, boxe, ap potabil, grajduri i puni. Activitatea dezinfectant a substanelor din aceast categorie se face cel mai adesea, prin compararea cu soluia standard de fenol (exprimat i ca coeficienii RidealWalker sau ChickMartin, n funcie de testul aplicat1). La acest coeficient se mai adaug i date referitoare la sensibilitatea cutanat i reactivitatea general a organismului (prin teste de toleran local tip patch-test). Introducere ntre cele dou noiuni de antiseptic i dezinfectant nu exist deocamdat o delimitare foarte strict, factorul determinant fiind nc concentraia substanei, cu excepia substanelor caustice, intens iritante, care nu pot fi folosite pe tegumente sau intern. Specificitatea tot mai strict a produselor din ultimele generaii aprute au determinat autorii anglo-saxoni s demarce dezinfectantele ca fiind: substane care se aplic doar asupra suprafeelor neanimate, ele fiind adesea prea toxice n concentraiile uzuale pentru nveliurile cutanate ale omului i animalelor, spre deosebire de antiseptice, substane recomandate pentru a fi utilizate pe acestea. Dup Brander (1991), o substan dezinfectant ideal trebuie s ntruneasc urmtoarele cerine: eficient i rapid n instalarea efectului, s aib spectrul antibacterian ct mai larg, s nu determine rezistena populaiilor bacteriene, s nu fie inactivat de proteine, s fie ct mai puin toxic, s fie necoroziv i s nu pteze, s nu fie nociv pentru piele, prin aciune direct sau sensibilizare, s fie fr miros puternic, s pstreze o aciune uor rezidual dup splare, s aib proprieti detersive i s fie lavabil uor s fie economic i uor de utilizat.
1 Ambele teste sunt in vitro, ultimul incluznd n plus, material organic (n cazul de fa drojdie), care simuleaz prezena materiilor organice. n orice situaie, pentru o evaluare corect sunt necesare date adiionale legate de: sensibilitatea pielii, toxicitatea sistemic, reactivitatea selectiv asupra microorganismelor etc. De aici i concluzia c, unele substane pot indeplini unele din condiiile solicitate i totui s fie inutile terapeutic i viceversa. De exemplu, dac pe piele se folosete un detergent anionic (un spun) i apoi la scurt timp se va utiliza un detergent cationic (ex. clorur de benzalconiu), acesta va avea o activitate redus, chiar nul. Dar dac, pielea va fi fricionat cu alcool, ulterior splrii cu spun, sau dac substana cu caracter cationic va fi dizolvat n alcool (ex. alcool etilic 50%) sau aceton (10%), atunci activitatea antisptic va fi mbuntit considerabil. De asemenea, n cazul antisepticelor cu aplicare pe mucoase (oral, conjunctival, mamar) este foarte important ca activitatea s fie strict localizat la sediul aciunii pentru a nu interfera activitatea antibioticelor, n cazul folosirii acestora.

10

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Modul de aciune al unei substane antiseptice este determinat n principal de: concentraie, temperatur, pH, gradul de curenie mecanic, perioada de contact, selectivitatea i gradul de distrugere asupra microorganismelor fiind determinate esenialmente de ctre factorii amintii. Activitatea, inactivitatea i mecanismul de aciune al principalelor structuri antiseptice i dezinfectante este redat n tabelul 1.1.
Tabelul 1.1. Principalele grupe de antiseptice i dezinfectante folosite n medicina veterinar (dup Lscher, 1991, cit. ueleanu) Grupa
Halogeni Detergeni Formol Alcooli Fenoli

Activitatea asupra:
Bacterii, fungi, spori (condiionat) Bacterii, fungi Bacterii, virusuri fungi, spori, bacilul Koch Bacterii, fungi Bacterii, fungi, bacilul Koch

Inactivitate fa:
Bacilul Koch Virusuri, spori, bacilul Koch Virusuri, spori, bacilul Koch Virusuri, spori

Mecanism de aciune
Eliberare oxigen, inhibare sisteme enzimatice Lezionarea membranei bacteriene Denaturri proteice prin reacie la gruparea amino Denaturarea proteinelor Denaturarea proteinelor, lezionarea mb. mcrobiene

n practic este dificil de-a face o disjuncie ntre cele dou categorii, dar antisepticele prin mrirea concentraiei pot deveni dezinfectante i invers (unele antiseptice i dezinfectante sunt utilizate ca astringente, dezodorizante i, n concentraii mari, substane caustice. Ambele categorii sunt n general, de uz extern. De regul, se recomand folosirea soluiilor fierbini, care sunt mult mai eficiente dect cele reci (cu excepia produilor pe baz de clor). Formele vegetative sunt distruse mult mai uor dect cele sporulate. De asemenea, nu este lipsit de importan practic faptul c multe sustane din aceast grup, n concentraii uzuale pot afecta textura unor materiale sau pot determina apariia de combinaii neproductive cu unele metale, sczndu-le astfel eficacitatea (tabelul 1.2.).
Tabelul 1.2. Rezistena unor materiale la aciunea dezinfectantelor (Schliesser i Strauch, cit. Decun, 1995) Oel inox Zidrie Vopsele Categoria de substane Cu Sn
Baze i acizi Clor Cloramine Aldehid formic Ionofori Compui orcanomercurici Fenoli Acid peracetic Sruri de amoniu cuaternar Tenside amfotere

Alam

Textile

Piele
+ + + + +

+ + + + + + + +

+ + + +

+ + + + + +

+ +

+ + + + + +

+ + + + + + + + +

+ + + + + + + + + +

+ + + + + + + +

+ + + + + +

+ + + + + + + +

ot: + = rezistent, = puin rezistent, - = sensibil

Efectul distructiv al substanelor din aceast categorie este manifestat n principal prin: denaturarea structurilor i funciilor eseniale celulare microbiene (modificarea parametrilor permeabilitii celulare i ale membranei citoplasmatice, blocajul sau deturnarea enzimatic i metabolic). De reinut c, antisepticele singure nu pot eradica singure procese patologice specifice, cum ar fi mamitele sau plgile infectate, n acest caz antisepticele avnd o valoare limitat legat de activitatea local (eliminarea detritusurilor, puroiului etc.) ct i datorit toxicitii lor asupra neutrofilelor i asupra altor mecanisme defensive.

11

PVC
+ + + + + +

Al

Oel

Fe

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

1.1.Grupele de antiseptice i dezinfectante


1.1.1. Antiseptice i dezinfectante anorganice 1.1.1.1. Substanele instabile Antisepticele i dezinfectantele instabile au aciune n general intens, dar de scurt durat, cea mai frecvent utilizare fiind sub forma lavmentelor i aplicaiilor topice circumscrise. Aceast categorie se mparte n antiseptice i dezinfectante oxidante i reductoare. Instabile oxidante Dup modul de aciune acestea pot fi directe i indirecte. Cele directe acioneaz prin oxigenul molecular eliberat n reacie, iar cele indirecte prin oxigenul atomic. Oxidantele directe (peroxizii) Perhidrolul Este o soluie 30% de peroxid de hidrogen, denumit i apa de 100 de volume. Este o soluie limpede, incolor, fr miros dar cu gust specific caustic. Puterea microbicid este redus (CF=0,01) Din acesta se prepar apa oxigenat n proporie de 1:9, soluie ex-tempore. Apa oxigenat Este soluia de peroxid de hidrogen 3% (H2O2), numit i apa de 10 volume, deoarece 1 litru de ap oxigenat poate degaja 10 litri oxigen, dup reacia: 2 H2O2 2H2O+O2

Este un lichid limpede, inodor cu gust slab metalic. Aciunea peroxizilor este bivalent: pe de o parte activitate antiseptic i deodorant, urmarea efectului puternic oxidant al oxigenului n stare nscnd, iar pe de alt parte activitatea mecanic, de curire a detritusurilor din plgile anfractuoase. n contact cu substanele organice (snge, puroi), datorit prezenei catalazei, enzim prezent n esuturile vii i snge, o molecul de catalaz la 100.000 molecule ap oxigenat (Dumitrescu, cit. Decun, 1995), hidroxidul de perogen se va descompune rapid i va determin apariia oxigenului molecular. Datorit peroxidazei, oxigenul molecular se desface i se va produce oxigen atomic, care va oxida puternic substratul determinnd apariia efectului antiseptic, dezodorizant i decolorant. Efervescena care are loc ajut la ridicarea pansamentelor atraumatic, fr sngerri, apa oxigenat avnd nalte caliti astringente, hemostatice, n cazul hemoragiilor capilare. Nu atac obiectele de metal sau textilele, dar are dezavantajul c topete catgutul, de aceea se va evita splarea suturilor realizate cu acest material. Zakomrdin (cit. Decun, 1995) recomand aerosolii de perhidrol (0,3 ml/m3), n pseudopesta aviar, laringotraheit i variola aviar, cu efecte certe dup 20 de minute. Activitatea proxizilor este crescut mai ales asupra Gram pozitivilor, fiind bactericid, cu activitate mai ales asupra formelor vegetative.

12

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Apa oxigenat nu are activitate asupra formelor sporulate2. Apa oxigenat este folosit per se, sau n diluii 1:10, pentru antisepsie i dezodorizarea plgilor, n stomatite, difterovariol, otite i ca hemostatic al micilor hemoragii. Pentru splarea plgilor murdare se utilizeaz concentraii de 13%, pentru badijonrile mucoaselor i conductului auditiv extern sunt recomandate concentraii de 0,30-5%. Se cunoate i o aciune antidot n intoxicaiile cu acid cianhidric, ca surs de oxigen, n soluii 0,5%, n doze de 1 ml/kg corp, pe calea i.v. Activitatea peroxizilor descrete impresionant n prezena materiilor organice, sub influena luminii, cldurii sau n mediul bazic (de aceea, recomandarea este de-a menine soluiile preparate n vase de sticl neutr). Conservarea soluiilor 3 sau 30% face la ntuneric i la temperaturi sub 15 C. De asemenea, soluiile pot fi aduse la pH acid, prin adiie de acid boric sau fosforic, care va prelungi considerabil perioada de conservabilitate. Perogenul (Perhidrolureea)(CH6 2O3) Este hidrogen-peroxid carbamida3 (care conine n mod uzual 34-35% H2O2). Se prezint sub form de pulberi albe, cristaline sau condiionat n comprimate de 1g substan activ i aproximativ 0,3g peroxid de hidrogen. Soluia se prepar introducnd 12 comprimate n 200 ml ap distilat. Perogenul este ntlnit n tot mai numeroase asocieri i condoionri comerciale (ex. Hyperol, Perhydrit, Exterol, Steri-Machine, Steri-plus), alturi de tensioactivi, acid peracetic etc. Benzoilperoxidul (C14H10O4) Este obinut ca urmarea reaciei dintre clorura de benzoilclorur i peroxidul de sodiu la rece, cu eliberare lent de oxigen. Este o pulbere cristalin, parial solubil n ap i alcool, solubil n eter i benzen. Peroxidul de benzoil are calitatea de a elibera oxigen n stare nscnd n timpul penetrrii sale prin piele avnd o eficien mrit mai ales asupra germenilor care determin piodermatitele cinelui (Staphilococcus spp.) precum i n sindromul seboreic. Uzual, benzoilperoxidul se introduce n ampoanele de uz veterinar n concentraii de 2-5%, cu rol antiseptic, antiseboreic i cheratolitic, n concentraie mare. Cele mai cunoscute produse comerciale sunt: Acnegel, Benoxyl, Persadox, Lucidol, Theraderm, Xerac, Paxcutol, produse de ctre firma Virbac, lista lor fiind n continu cretere. Perboratul de sodiu ( aBO3) Este o pulbere alb, cristalin, fr miros, cu gust srat. Este stabil n mediul uscat i rcoros, dar la temperatur mrit i umiditate n exces i crete mult rata de eliminare a oxigenului, care prin descompunere va degaja componentele sale: metaboratul de sodiu i peroxidul de hidrogen ca surs de oxigen. Mediul acid favorizeaz de asemenea formarea H2O2. Perboratul de sodiu este folosit tot mai des n medicina veterinar, n componena pastelor de dini pentru carnasiere, a ampoanelor i apelor de gur dezodorizante (ex. Dexol). Permanganatul de potasiu (KMnO4) Se prezint sub form de cristale violet-nchis, lucioase, solubile 1:17 n ap.
2 Sunt totui semnalri c ar fi eficient asupra sporilor, dar n volume mari: 50 de volume soluie i timp de contact de 5 minute, n cazul sporilor de antrax i un minut, n cazul bacilului pioceanic. Soluiile diluate de patru ori nu pot distruge nici mcar cocii, chiar i dup 30 de minute de expunere) i bacilului Koch. 3 n prezena aerului degradeaz n uree, oxigen i ap.

13

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Soluiile uzuale au culoare de roz-purpuriu. n contact cu substanele organice, permanganatul de potasiu se va descompune punnd n libertate oxigen n stare nscnd. Permanganatul de potasiu este un antiseptic mai slab comparativ cu apa oxigenat, dar efectul dezodorizant este mult mai bun. n concentraii de 0,3-2 se folosete ca antiseptic, astringent, dezodorizant, fiind utilizat n stomatite, gingivite, faringite, sau dup rabotajele dentare. Aceast eliberare este lent, fr s se produc efervescen, dar pemanganatul se va lega de substanele substratului (identificabil dup mirosul specific degajat i dup modificarea culorii soluiilor n brun). Aciunea antiseptic a permanganatului se pierde rapid n contact cu materiile organice n exces. Acest lucru este semnalat prin coloraia brun a soluiilor, virarea culorii indicnd inactivarea soluiilor. Instrumentarul nu se sterilizeaz n soluii de permanganat, deoarece acesta atac nichelul (petele se pot elimina cu soluii de acid oxalic, acid citric, acetic sau acid sulfuros). Nu este foarte toxic pentru om i animale, doza letal fiind n jur de 10 g (Dnil i col. 1984) i poate fi utilizat ca antidot al veninului de arpe, administrat n injecii perifocale (n concentraii de 1%) sau pe ran (n concentraii 2-4%). Aceeai concentraie se poate utiliza i n arsuri. Pentru uz intern se folosete n soluii 1-2, n cantiti de 100-300 ml la animalele mari i 20-40 ml la animalele mici, ca antidot, n intoxicaii cu morfin, barbiturice i fosfor. n soluii de 1 este antiseptic gastrointestinal. Limarenco, (cit. Decun, 1995) a utilizat aerosoli de permanganat de potasiu 1% (1ml/m3) pentru decontaminarea aerului, n profilaxia bolilor respiratorii la viei, n aplicaii o dat la cinci zile. Consecutiv aplicrilor, ncrctura microbian a aerului a sczut de trei-patru ori. Ozonul (O3) Este oxigen n forma sa alotropic i este folosit ca dezinfectant al apei (inclusiv activitate virulicid4, ncepnd cu concentraia de 0,2 mg/l ap). Deocamdat, costurile ridicate, circumscriu aplicrile de ozon ca dezinfectant doar n sfera aviculturii i n dezinfecia apei i aerului. Oxidantele indirecte (halogenii) Din aceast grup, pentru medicina veterinar au importan halogenii, n special clorul i iodul, ambii cu aciune rapid bactericid rapid i puternic i cu in spectru larg. Clorul Este un gaz galben verzui, sufocant, iritant pentru mucoase, puternic oxidant cu activitate antiseptic i dezodorizant, chiar i n diluii mari. Este avid de hidrogen rezultnd forme instabile (acidul clorhidric i acidul hipocloros5). Acesta din urm n mediu organic se descompune i elibereaz ioni de clor puternic dezinfectant. Cloraminele apar n prezena materialului organic, prin combinare cu proteinele. Activitatea dezinfectant este energic, prin eliberarea principiului activ, care va degrada proteinele bacteriene (prin reacii cu gruprile aminice, sulfhidril sau carboxil). Clorul este eficient n multe boli infecioase, mai ales aerogene (rinite, faringite, bronite, gripe), activitatea microbicid (mai ales) a clorului fiind nalt n prezena unui
4 Activitatea virulicid este manifestat prin oxidri ale aminoacizilor, modificri structurale virale i denaturarea procesului de fixare pe suprafeele celulare 5 Pentru realizarea efectului dezinfectant clorul are nevoie de ap, dup reacia: 2 Cl+ + H2O = ClOH + H+ + Cl- = 2H+ + Cl- + OClde aici acidul hipocloros: 2 ClOH = 2 HCl + O

14

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

pH sczut (la pH=5 i 20C, acidul hipocloros este prezent n proporie de 99,7%, n timp ce la pH=10). n prezena proteinelor din esuturile animale, sau altor materii organice (sol, fecale) activitatea este sczut. Clorul este un foarte bun dezodorizant combinndu-se uor cu amoniacul i hidrogenul sulfurat, dar are dezavantajul c atac obiectele metalice i textile. Este de asemenea un dezinfectant al apei n concentraii de 1-3 mg/l (0,3 g/l clor rezidual) Hipocloritul de calciu (CaOCl2) Se prezint sub form de pulbere cenuie, avid de ap, de clorur de var care conine clorur de calciu, cu un coninut de 30-35% clor activ, hidrat de calciu i ap. Prin descompunere se elibereaz rapid clorul, care va rspunde de activitatea energic, puternic alcalin, iritant, de scurt durat. Pentru a aciona, ca oxidant (mai ales n mediile acide), clorura de var are nevoie de umezeal. n prezena dioxidului de carbon se va elibera clor gazos, care se va combina cu amoniacul i hidrogenul sulfurat prezent de obicei n adposturi. Dei ptrunde bine n substraturi, totui se recomand o perioad de contact cu suprafeele de dezinfectat, ntre 30 de minute i 3 ore, n funcie i de temperatura mediului. Hipocloritul de calciu este folosit n curi, grajduri, boxe, platforme de gunoi, vagoane sub form de suspensii 20-25% sau per se, 1-2 kg/m2, dup care locurile pudrate se umecteaz. Se pot folosi i soluii 5%, (la o norm de aplicare de 1litru/m2). Rezultate foarte bune s-au nregistrat de asemenea n bacterioze (antrax, crbune emfizematos, TBC) dar i n viroze (febr aftoas, pesta porcin). Adposturile dup dezinfectare se vor aerisi 3-4 zile pentru a se preveni iritaia mucoasei i intoxicaiile. De reinut c mirosul de clor, iod, halogeni se transmite crnii, pentru o perioad destul de ndelungat (2-3 sptmni). Hipocloritul de sodiu ( aClO) Este o pulbere, hidroxistabil, sub form de penta i/sau hexa-hidrat sau este o soluie glbuie, care conine aproximativ 12,5-15% clor activ, La lumin, substana se descompune, elibernd oxigen atomic. Sub influena unui pH sczut va elibera clorul, justificndu-i astfel activitatea clorurant. n concentraii de 25% se va dilua 1-2 ml/1.000 ml de ap. Se folosete la dezinfecia lptriilor i bidoanelor de lapte, suprafeelor din adposturi (0.5 l/m2, pentru o perioad de contact de o or). Cu 0,5% hipoclorit se prepar soluia Dakin, care este o soluie neutr, neiritant, utilizat ca antiseptic pentru plgi, n mamite, pentru prevenirea infeciilor ncruciate care pot surveni la muls i ca dezinfectant al apei. Eventualele iritaii ale pielii sunt efemere i apar doar pe pielea lezionat. Halazona (C7H5Cl2 O4S) Este ac. para-diclor-sulfamodil-benzoic i se prezint sub form de pulbere alb sau cristale, cu miros puternic de clor6, solubil n ap i cloroform. Activitatea halazonei este amplificat n mediile acide datorit prezenei gruprii carboxil, (fiind cunoscut efectul mrit al cloraminelor la pH acid). Spre deosebire de clor, halazona are avantajul c nu se combin cu compuii aromatici (de exemplu cu fenolii, cu care clorul formeaz clorfenoli, cu gust i miros neplcut) care pot fi prezeni n ap (din acest considerent este recomandat pentru decontaminarea apei potabile).
6 Acesta se obine prin clorinarea acidului para sulfamil-benzoic n mediu alcalin. Produsele comerciale sunt amestecuri de mono i diclor amine, cu predominana ultimelor.

15

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Pentru dezinfecia apei se recomand 4 mg/litrul de ap, asociat cu o curire mecanic riguroas. Ca dezinfectante eficiente se mai pot utiliza i srurile sodice (Aseptamide, Gynamide) De asemenea se poate recomanda la dezinfecii n chirurgie (minile) i n industria alimentar. Cloraminele Snt derivai organici ai clorului. Sunt mult mai avantajoase dect hipocloriii pentru c elibereaz treptat clorul n cantiti mici, dar continuu, fiind mult mai puin iritante pentru esuturi i avnd activitate antimicrobian ndelungat. n medii alcaline i n prezena unor substane organice au eficiena diminuat (datorit activitii asociate clorurante i oxidante). De aciunea dezinfectant a cloraminelor rspunde n principal hipocloritul de sodiu (care ia natere n contact cu apa), activitatea bactericid crescnd prin asocierea cu clorura de amoniu n proporii egale. Cloramina B (C6H5Cl aO2S) Este sarea de sodiu a benzen-sulfaclor-amidei. Este o pulbere cristalin, alb-glbui care conine 25-35% clor activ. Se mai prezint i sub form de comprimate de 0,5g i se utilizeaz extern n soluii de 0,5-1%, pentru mini, instrumentarul chirurgical nemetalic, lenjerie, sli de operaie, ustensilele de cauciuc. n soluii de 0,1-0,3% se poate folosi pe mucoase, plgi, caviti naturale. Pentru dezinfecia apei potabile se folosete un comprimat/100 litri ap (ex. eomagnol). Cloramina T (C7H7Cl aO2S) Este para-toluen-sulfon-cloramida, o pulbere alb solubil (la pH 9-10), avnd ca precursor para-toluen-sulfonamida, relativ asemntoare cu cloramina B, care se descompune lent n prezena apei. Utilizrile sunt cu precdere n industria alimentar i la clorinarea apei (30 g/100 l ap) Cele mai cunoscute formulri comerciale sunt: Aktiven, Chloraseptine, Chlorazone, Euclorina, Halamid, Gansil, Gyneclorina, Mianine, Tochlorine, Tolamine). Diclor-izocianuratul de sodiu Ete o surs de clor nativ (n prima faz, acid hipocloros) foarte eficient folosit cu precdere n industria alimentar. Se prezint sub form de comprimate efervescente, stabile unde diclor -izocianuratul de sodiu este asociat adesea cu ageni efervesceni i sub form de soluii 5 - 10% (care pot degaja 1,5g clor/comprimat, Clorom, Romvac Bucureti). Acestea se pot aplica pe suprafeele din lptrii, adposturi (norma de aplicare: 0,5-1l/mp) sau 1 cpr/10 litri de ap potabil (pentru 10-15 minute). Iodul i produsele Se prezint sub form de lamele friabile, lucioase, metaloide, de culoare cenuiuviolet, practic insolubile n ap (soluia Pregl 0,045%), solubile doar n prezena iodurilor, ca intermedii de solubilizare. Se pstreaz la Separanda. Insolubilitatea iodului a fost depit prin asocierile cu tensioactivele neionice, capabile s mreasc mult solubilitatea acestuia la 30%. Iodul este considerat un antimicrobian cu spectru larg, cu aciune puternic. Iodul distruge rapid formele vegetative, i ntr-o manier lent, sporii, ptrunznd bine n profunzimea esuturilor. n concentraii uzuale, iodul nu modific eficacitatea altor antiseptice.

16

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Iodul atac multe genuri de fungi, ectoparazii i helmini i este de asemenea, virulicid modul principal de aciune bazndu-se pe degradarea proceselor de oxidoreducere. Dei prezint o toxicitate relativ sczut, uzul n exces poate produce arsuri, alergii generalizate cu erupii cutanate i tablouri febrile. La nivelul leziunilor se absoarbe foarte bine producnd iodismul, care este o methemoglobinemie, cu tulburri cardio-vasculare terminate destul de frecvent cu colaps. Semnul patognomonic al intoxicaiei este epifora (care poate fi nsoit frecvent de zbrlirea prului, tremor, sialoree, gastroenterite i modificri cardiace). Cele mai mari dezavantaje ale iodului i produselor pe baz de iod sunt: activitatea coroziv, specific halogenilor, faptul c pteaz (petele se scot cu tiosulfat de sodiu sau amoniac) i c imprim miros persistent crnii i laptelui. Tinctura de iod Este soluia alcoolic iodo-iodurat, oficinal, format din iod 2g, iodur de potasiu 3g i alcool ad 100 ml. Este o soluie brun, limpede, pstrat n sticle incolore, utilizat pentru dezinfecia cmpului operator, revulsiv n jurul plgilor, dar nu pe plgi. La cine se folosete ca antivomitiv nainte de dehelmintizrile cu arecolinice, 1-2 picturi / lingura de ap. Tinctura de iod concentrat Este neoficinal fiind format din 6,5g iod, 2,5g iodur de potasiu, alcool 90 de volume ad 100 ml. Acest tip de tinctur d rezultate foarte bune n tricofiie, dup pensulri repetate precum i n actinoze, local. Acesteia i se poate aduga i guaiacol 5-10% utilizat (ca revulsiv, antiseptic i analgezic) n laringofaringite i tendinite. Soluia Lgol Este soluia apoas iodo-iodurat, format din 1g iod, 2g iodur de potasiu i ap ad 100 ml (se poate dilua de 10 ori). Se utilizeaz ca antiseptic uterin i antihelmintic. Benzina iodat n concentraie de 2-10 este folosit n dezinfecia cmpului operator i pentru degresarea pielii. Glicerina iodat Conine 1g iod, 2g iodur de potasiu, 7g glicerin, ap, q.s. Se folosete n pensulaiile chirurgicale, n stomatitele pseudomembranoase (ex: difteriovariola aviar). Unguentele iodate n concentraie de 20-40% sunt folosite ca vezictori i n concentraii de 1-2%, ca revulsive eficiente. Iodura de potasiu (KI) Se prezint sub form de cristale albe, inodore, cu gust srat, uor amrui, solubil n ap. Iodura de potasiu se absoarbe n tubul digestiv, punnd n libertate iodul, acidul iodhidric i ali compui, cu efect antiseptic la nivelul focarelor Iodurile au n general importan pentru prepararea soluiilor de iod dar i pentru terapia eficient n actinoze (actinomicoz i actinobaciloz), n doz de 2g/100 kg per os, zilnic, timp de 7-14 zile (cu pauz dup 7 zile) sau pn la instalarea fenomenelor de iodism. De asemenea, se mai poate recomanda ca expectorant i rezolutiv n inflamaiile cronice (bronite i pneumonii cronice) i pentru permeabilizarea esutului sclerozat din jurul unor leziuni.

17

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Dozele uzuale sunt: 2-10g. pentru animalele mari, 0,5-2g. pentru animalele mijlocii. La cine nu se va depi doza de 1g/animal. O asociere iodiodur de potasiu folosit n frecvent acvacultur este Romeiod-ul (CEVA), foarte eficient n tratamentul icrelor, n doz de 20 ml pe litrul de ap, n boli specifice petilor ca: necroza hematopoietic infecioas, necroza pancreatic infecioas, furunculoz sau n septicemia hemoragic viral). Iodura de sodiu (I a) Este foarte asemntoare cu iodura de potasiu, dar este mai bine tolerat intravenos, fiind frecvent utilizat n tratamentul actinozelor n soluii 10% sterile. Se prezint sub form de fiole de 10 ml, soluie 10%. Cele mai cunoscute formulri comerciale sunt: Anaiodine, Ioduril, Iodune, Veto-veine etc. Acidul iopanoic (C11H12I3 O2) Este folosit n colecistografii ca substan de contrast. Se prezint sub form de comprimate 0,5g (denumiri comerciale: Colepax, Telepaque, Teletrast). Iodipamida (adipidona) (C20H14I6 2O6) Este o iodur folosit tot n colecistografii ca substan de contrast (comerciale: Cholografin, Cholospect). Tot din aceast familie amintim i srurile disodice ale iodipamidei, mult mai solubile (denumiri comerciale: Biligrafin, Cholegrafin, Endocistobil, Endografin, Intrabilix, Transbilix). Meglumina (Acetriozat i diatriozat) Sunt substane radioopace cu formul complex7 care sunt folosite sub form de soluii injectabile folosite n special pentru urografii sau pentru alte examene de tip radiologic. Comerciale: Angiografin, Gastrografin, Cysto, Urografin, Renovist, Urovist). Derivaii organici ai iodului Iodoforii (phoros=purttor) Sunt compui derivai ai iodului cu activitate dezinfectant reprezentat de soluiile de iod i tensioactive neionice tip polietilenglicol (PEG) sau propilenglicol (PG) sau ali polimeri naturali, care pot mri solubilitatea iodului n ap pn la 27% (i au rol de cru). Cel mai cunoscut cru de iod este polivinilpirolidona. Majoritatea sunt soluii brun-rocate, miscibile cu apa n orice proporii, nu sunt iritante sau corozive i au aciune dezinfectant i penetrabilitatea n esuturi puternic. Soluiile i pstreaz activitatea att timp ct culoarea sa brun este remanent. Activitatea bactericid este fa de Gram pozitivi, Gram negativi, fungi i virusuri (fiind de 20 de ori mai activi dect derivaii clorului). De reinut c apele dure influeneaz negativ activitatea iodoforilor. Avantajul povidonelor este c, datorit concentraiilor mici de iod coninute, nu pteaz, dar au avantajul aciunii bactericide pentru 68 ore8. Preparatele comerciale cele mai cunoscute sunt: Wescodyne, Decasept, Iosan, Iodol 100 Merial, (10.000 ppm iod activ) Iodavic, Dermasil (5.000 ppm), TH.3 Iode, SepvalSogeval (10.000 ppm iod activ).
Acetriozatul de meglumin = C16H23I3N7O8, Diatriozatul de meglumin = C18H26I3N3O9 8 Efectul bactericid este foarte prompt i de durat, dar spre deosebire de preparatele obinuite pe baz de iod nu sunt iritante i nu pteaz. Iodul se gsete complexat n iodofor sub dou forme: legat, cu eliberare continu de iod activ i sub form liber (de obicei n concentraii foarte mici: 1 g./ml astfel c concentraia de iod disponibil ntr-o soluie 10% va fi de 1%.)
7

18

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Septozolul Este amestecul de iod, 3g, nonil-fenol-polietoxilat, un detergent neionic, alcool izopropilic,1g, acid fosforic, 17g i ap distilat pn la 100 ml. Este folosit ca antiseptic, dezinfectant n concentraie de 1:10, dar i ca detergent, n concentraie de 1:20, pentru dezinfecia adposturilor, mijloacelor de transport, incubatoarelor, obiectelor de cauciuc i material plastic. Diluiile se fac n momentul utilizrii i se aplic cel mai adesea prin aspersare (concentraia de 5%), timpul de contact fiind de 3060 minute. De reinut c Septozolul poate fi aplicat i la temperaturi negative, ceea ce constuie un avantaj important, pierderea stabilitii structurale survenind la peste 40C. Un produs oarecum sinonim este Sanajod (Chemifarma), care conine la 1000 g: iod activ 23g, eter polioxietilenic de nonafenol, acid fosforic, 65g, polioxi-etilen-polioxipropilenglicol, 190g, substane inerte i solveni. Concentraiile uzuale sunt de la 0.05 la 0,6%, timpul de contact fiind dependent de concentraia aleas pentru aplicri (uzual circa 5 minute). Septorom (Romvac) conine la 100 ml: iod 3g, alcool izopropilic 1g, acid fosforic i Tween 80 cte 17g. Are aceleai indicaii ca Septozolul i se folosete n concentraia de 5%, prin pulverizri (0,5-1l /mp), pentru un timp de contact de 30-60 minute. Povidona (polivinil-pirolidona, PVP-iodoforat) Este un compus iodoforat, de culoare brun avnd concentraia comercial de 10% i un miros caracteristic. PVP posed activitate foarte eficient asupra populaiilor bacteriene avnd n plus i activitate detersiv. Utilizarea povidonelor iodate n afara chirurgiei este n igiena mamelei n diferite asocieri topice avnd glicerina i lanolina, ca emolieni Comerciale: Aerodine, Betadine, Efo-Dine, Isodine, Iodoskin, Proviodine). O singur aplicare de povidon iodat 10% asigur o protecie bacterian eficient de 6-8 ore (soluiile rmnnd active pn la decolorarea lor). Concentraiile 10% sunt eficiente n dermatomicoze i trichomonoza vaginal, soluiile 5% sunt eficiente pentru pregtirea preoperatorie iar soluiile 1% pot fi folosite preventiv n infecii locale. n dezinfectarea apei poate fi utilizat n doze de 100 ml la 200 litri ap. Un mare avantaj al succedaneelor iodoformului este c nu au miros, nu sunt toxice, iritante (fiind derivai iodai aromatici). Efectul este moderat deoarece nu elibereaz iodul i acioneaz prin molecula ntreag. Iodoformul (CHI3, triiodmetan) Este o pulbere cristalin, galben, cu miros caracteristic, puternic ptrunztor, insolubil n ap, solubil n alcool i eter. Sub influena materiilor organice, la lumin i aer se descompune, degajnd treptat iodul. Se pstreaz la Separanda i este incompatibil cu srurile de argint i mercur, cu oxidanii, substanele alcaline i acetaii de plumb. Soluiile eterate 510% aplicate la nivelul plgilor, ulcerelor se vor evapora, iodoformul rmas formnd o pelicul fin eliberatoare de iod, cu aciune antiseptic de durat. Asupra plgilor iodoformul prezint o aciune dezodorizant i astringent,, insectifug, analgezic, sicativ, stimulant a cicatrizrii, neiritant, foarte indicat n plgile anfractuoase. Se mai poate folosi i sub form de condiionri topice (unguente i pulberi sicative) 2-10%, sau n amestecuri cu acid boric, taninuri, sruri de bismut sau talc cu indicaii mai ales n ginecologie i oftalmologie, adesea asociat i cu albastru de metilen 0,5%. Are dezavantajul c transmite miros crnii i laptelui.

19

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Un compus indigen eficient este produsul Cicatrisol (Romvac), n care alturi de iodoform, n compoziie se mai ntlnete i fenol, tanin i violet de geniana. Extern se mai folosete i coloidul iodoformat, un amestec de colodiu 4%, eter i iodoform 5-10%. Odat cu evaporarea eterului, pelicula de colodiu format va avea rol insectifug i protector mecanic. Yatren (Iodisept, Kiniofon). Este o pulbere galben, insolubil n ap i alcool. Se solubilizeaz n prezena carbonatului de sodiu sau ca sare sodic. Este un bacteriostatic foarte eficient, de uz intern 3% sau s.c., ca stimulant nespecific, foarte eficient n medicina veterinar. Kliochinol (Vioform, Cifoform). O pulbere galben-brun, foarte puin solubil n ap. Are efect antiseptic puternic (datorit iodului) i bactericid foarte bun asupra Gram negativilor. Este folosit n afeciuni intestinale i Mexaform. Este combinaia dintre: Diochinol, Entobex i Antrenil. Este foarte bun antibacterian digestiv, antiparazitar, antispasmotic.
Tabelul 1.3. Eficacitatea comparativ (1-4) pe grupe de substane dezinfectante (dup Brander i col.,1991) Grupa Halogeni Formol/ glutaraldehid Cetrimin Clorur de benzalconiu Clorhexidin Amfolitici Gram + 4 4 4 4 4 4 Gram 4 4 3 3 3 4 B. Koch 1 1 1 1 1 2 Spori 1 1 1 1 1 3 Virui 4 3 1 1 1 3 Fungi 3 4 1 1 1 3

1.1.1.2. Substanele reductoare instabile Aldehidele Formaldehida (Metanal) (HCOOH) Este un gaz incolor, neptor, solubil n ap i alcool n orice proporie i se pstreaz la Separanda. Soluia oficinal 40%, se numete formol sau formalin9 (pentru c conine 37- 40% formaldehid gazoas). Este un lichid limpede, incolor, cu miros caracteristic, neptor, sufocant. De reinut c nu se recomand conservarea la temperaturi sub 10C, deoarece polimerizeaz i devine aproape inactiv (prin transformarea n dioxi i trioximetilen i paraformaldehid10). Efectul antimicrobian va fi direct proporional cu creterea temperaturii la concentraii moderate (1-4%). Formaldehida sub influena oxigenului, n medii alcaline se transform uor n acid formic (HCOOH) fiind un agent puternic reductor, care se combin ireversibil cu gruprile -NH2 ale proteinelor bacteriene (albumine, cazein, gelatin etc.), pe care le precipit. Sub influena formolului (n concentraii mici), bacteriile i toxinele sunt
9

10

Se mai cunoate o variant german, care conine 29% aldehid formic i alcool metilic pentru stabilizarea soluiei Uzual n aceste soluii, tocmai pentru a preveni polimerizarea, s-a mai introdus metanol 10 %

20

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

denaturate, dar i pstreaz puterea antigenic, fenomen pe care se bazeaz obinerea anavaccinurilor i anatoxinelor. Incompatibilitatea formolului este manifest fa de: amoniac, taninuri, asocierile de fier, cupru, argint, iod, sau fa de permanganatul de potasiu i apa oxigenat, cu care determin n reacii de oxido-reducere. Formaldehida per se n soluii este puternic bactericid, nu atac textilele, plasticul i metalele, nu este decolorant i nici intens toxic. Se utilizeaz n soluii de 1-4% n febra aftoas, pesta porcin i aviar, turbare, rujet, variola ovinelor, agalaxia contagioas, TBC. n soluii 3% se utilizeaz ca dezinfectant cu adaos de hidroxid de sodiu 3%, sub form de aspersri (trei stropiri la dou ore) norma de aplicare fiind uzual de 1 litru/m2. Activitatea vaporilor n exces asupra animalelor poate deveni iritant, mai ales asupra mucoaselor, iar ingestia poate determina colici, hematemez, hematurie, proteinurie, anurie, acidoz i n final moarte. n anumite situaii, se pot aplica i soluii mai concentrate, de 5%, n pesta aviar, pentru formolizarea penelor, pentru 30 de minute. Pentru dezinfectarea incubatoarelor se poate apela la fumigaii, printr-o reacie de oxidoreducere ntre permanganatul de potasiu i formaldehid, n urma creia se va produce formaldehida gazoas printr-o reacie exoterm11. n soluii diluate, formolul asupra tegumentelor determin aciune iritant local, precedat de activitate astringent. Acest efect se datoreaz n special deshidratrii esuturilor i diminurii secreiilor glandulare (de aceea se poate folosi antisudoral plantar n concentraii 3-5%). Soluiile 4% pot fi utilizate i la ntrirea pernuelor plantare la ogarii de curse. Formolul mai este utilizat n trimaj, ca antifermentescibil, n papilomatoz, colici i toxiemii de origine intestinal (intravenos, n concentraii de 2-18%). Pentru conservarea pieselor anatomice i histologice se folosete formol 10%. Paraformaldehida Se condiioneaz n tablete de 1g, prin nclzirea acestora se elibereaz formaldehid. Pentru 1m3 sunt necesare 3 comprimate. Glutaraldehida (Pentanedial)(C5H8O2) Este un compus mai puin iritant pentru piele i mucoase12 i are o activitate bactericid recunoscut (de la concentraii de 0,4%), antifungic (de la 0,5%) i virulicid (de la 1%). Activitatea glutaraldehidei a fost probat n infeciile cu Salmonella, Bacilul Koch, sporilor i chiar asupra virusului febrei aftoase. Se pare c activitatea este amplificat prin asocierea ei cu agenii cuaternari i rmne neschimbat chiar i n prezena proteinelor. Activitatea maxim este considerat la concentraia de 2% i n cazul soluiilor tamponate la pH-ul 7,5 - 8,5. Uzual, se folosete la sterilizarea instrumentarului: endoscoape, termometre, echipament din material plastic sau din cauciuc, care nu poate fi sterilizat prin metode termice. Dintre cele mai cunoscute asocieri amintim: Aseptol 2000 (Synthese-Elevage), Buraton 10 F (Sanofi) (alturi de formaldehid, etilenhexanal i glioxal), P3 Incidin T (Henkel), Remanol - Plus, Virbac, Septinol, Sanofi, TH 4-Plus, Sogeval. Glutarfarm i Glutarsan Sunt asocieri ale glutaraldehidei cu sruri de amoniu cuaternar, hidroxizi i formaldehid
11 Pentru dezinfectia a 1 m3 se calculeaz 50 ml formol care se toarn peste 35g permanganat de potasiu (proporia de 3:5) la 37C i umiditate (80-90%). ncperile vor fi nchise pentru minimum 10 ore n cazul florei sporulate, cantitile se dubleaz. 12 Cu excepia iepurelui, la care provoac iritaii cutanate i mucoase severe chiar i n concentraii uzuale.

21

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Metenamina (Urotropina)(C6H12 4) Este format din aldehid formic i amoniac i este este oficinal. Se prezint sub form de cristale sau pulbere alb, inodor. Prin nclzire metenamina sublimeaz. Nu are aciune antimicrobian i nu este iritant asupra esuturilor. n mediu acid se descompune n formaldehid i amoniac, metabolii activi. Per os se va descompune n parte n stomac, pe care l irit (se recomand administrarea sub form de capsule cheratinizate sau drajeuri) sau se poate administra intravenos. Din punct de vedere cinetic, din intestin, metenamina se absoarbe (n medii acide), apoi se va descompune eliminndu-se n aproximativ 30 de minute prin rinichi. Aici (dac urina este acid) se va descompune acionnd ca un excelent antiseptic, uor iritant i diuretic. Perioada de aciune este de 12 ore. Metenamina se recomand per os, i.m., s.c. sau i.v. n cistite, pielite, anazarc, infecii generale urinare, n soluii 10-40%, n doze de 5-20g la animalele mari, 2-5g la animalele mijlocii i 0,5-2g la animalele mici (denumiri comerciale: Aminoform, Ammoform, Cystamin, Cystogen, Uritone). Dioxidul de sulf Nu mai este folosit uzual deoarece este iritant, atac i corodeaz metalele, materialele textile, decoloreaz etc. Dioxidul de sulf, este eliberat sub form sa gazoas odat cu nclzirea sulfului n fumigaii cu scop antifungic, antibacterian, antiviral i antiparazitar, n adposturile pentru animale. Pentru fiecare metru cub de aer va fi alocate 0,5 kg de sulf. Pentru un efect maxim atmosfera va umed i adpostul etaneizat. Dioxidul de sulf se poate dizolva n ap sub forma acidului sulfuros, cu activitate antibacterian. Pentru fumigaii exist condiionate lumnrile de sulf (de obicei n amestec i cu crbune, 1/40 pentru susinerea fumigaiei). Sub form de metabisulfit de sodiu dioxidul poate fi folosit i ca agent antioxidant al furajelor, al adrenalinei, procain-adrenalinei injectabile (0,1-0,2%). 1.1.1.3. Substane reductoare stabile n aceast categorie intr compuii organici (fenolicele) i anorganici (acizii, alcalii, srurile). Majoritatea acioneaz precipitnd proteinele. De aceea efectele antimicrobiene sunt uneori diminuate. De reinut c sunt substane relativ nocive pentru esuturile animale i materiale. Acizii Intensitatea aciunii dezinfectante a acestora este direct proporional cu gradul lor de disociere13. Acidul acetic (CH3COOH) Este un lichid limpede, cu miros caracteristic neptor, inflamabil i intens iritant pentru piele (cel glacial, care conine cel puin 96% acid acetic). Sub 16C, devine o mas cristalin. Este avid dup umiditatea atmosferic este astringent i se pstreaz la Separanda. n concentraii de 28-32% i 96% este oficinal, n timp ce concentraiile de 6-9% (acetum) sunt neoficinale. Soluiile 1% sunt antiseptice, astringente, eupeptice, antifermentescibile, cele peste 1% sunt bactericide, insecticide, iritante, iar soluiile peste 3% sunt keratolitice.
13 Unii acizi anorganici disociaz mai bine (acidul azotic, sulfuric), alii mediu (acidul fosforic, acidul fluorhidric) iar alii slab (acidul boric). Dac acizii disociaz lent ei vor ptrunde n esuturi cu att mai repede cu ct sunt mai liposolubili. Acizii minerali puternici se pot folosi ca dezinfectani, dar activitatea lor puternic coroziv le vor limita serios aplicaiile

22

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Acidul acetic este antiflogistic, antiseptic, astringent. antizimotic n soluii 1%. Dozele antizimotice sunt de 300-1000 ml la animalele mari, 50-100 ml la cele de talie medie i 5-15 ml la cine, acid acetic 9%, diluat n 9 pri ap. Concentraiile amintite se mai pot utiliza cu oarecare valoare terapeutic ca antipiretic i ca antidot n intoxicaiile cu alcali. Acidul peracetic (ac. etanperoxoic) (CH3COOOH) Este obinut prin autooxidarea acetaldehidei, este un lichid cu miros acru, solubil n ap, alcool, eter, acizi, un puternic agent oxidant i un bun dezinfectant cu rezerva c este intens iritant al ochilor i mucoaselor. Acidul tricloracetic (CCl3COOH) Cristale foarte delicvescente, cu miros caracteristic, foarte coroziv. Are o activitate energic, vezicant, caustic, coagulnd cu uurin proteinele i serozitile, n concentraii mici sau n asocieri fiind un excelent remediu n tratamentul plgilor anfractuoase i n antisepsia cutanat (alte produse: Acide tricloracetique, Sanofi, Dermaftox, Sanofi). Tot n aceast subgrup amintim sarea sodic: tricloroacetatul de sodiu (Konesta), cu utilizri similare acidului. Acidul clorhidric (HCl) Este un lichid limpede, iritant (n concentraii de 35-38%) sau se prezint sub form gazoas. Cel mai utilizat n medicina veterinar este acidul cu concentraia 10%, acesta fiind bactericid i sporulicid. Se pstreaz la Separanda. Este utilizat n antrax, la dezinfecia platformelor de gunoi i a pieilor brute infectate, n soluii de 2% + clorur de sodiu 10%, la temperaturi mai mari de 20C, timp de 1-2 zile. Se cunoate i o aciune eupeptic, care se realizeaz la concentraii de 0,1-0,5%, n doze de 10-30 ml la animalele mari i 0,1-0,5 ml, la animalele mici. Acidul sulfuric (H2SO4) Este un lichid limpede, vscos, foarte avid de ap, foarte coroziv, substanele organice fiind distruse aproape instantaneu. Soluiile utilizate uzual sunt cele 10%. Se utilizeaz n dezinfeciile platformelor de gunoi, pardoselilor, grajdurilor. mpotriva germenilor sporulai se folosete soluie de 4-5% asociat adesea cu compui fenolici. Acidul lactic (acidul hidroxi-propanoic)(C3H6O3) Substana oficinal este un amestec de izomeri de acid lactic i acid lactil-lactic obinut din metabolizarea glucozei de ctre Lactobacillus leichmanii sau a lactozei, glucozei i sucrozei, de catre Bacillus acidi lactici. Se prezint sub form de cristale foarte solubile n ap, alcool, aceton i glicerin, dar cel mai adesea, este un lichid siropos, cu miros vag, avnd densitatea de 1,20 - 1,21. n funcie de concentraie poate fi: antiseptic, antifermentescibil, iritant sau caustic. Administrat per os are efect antiseptic i antifermentescibil, diminu tonusul sfincterelor digestive. Se folosete n gastroenteritele vieilor i mnjilor n mucilagii 1-2%, n doze de 4-8g. Prezint electivitate crescut asupra esuturilor patologice, determinnd efecte caustice. Acidul lactic este cel mai adesea utilizat n diferite combinaii ca antiseptic local n otite (ex. Epi-otic, Virbac), ca soluii pentru igiena mamelei (ex. Uddergold, Coophavet, 4 x LA, Coophavet, Vetanel, Bayer), pentru igiena pielii uscate i n seboreea uscat nelipidic (ex. n Humiderm, Virbac, alturi de clorhexidin, propilenglicol, uree i glicerin)

23

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Acidul boric (BH3O3) Se prezint natural sub form de lame albicioase (sasolit), cristaline, grase la pipit, fr miros, solubil n ap maximum 4%, avnd un caracter slab acid. Este incompatibil cu hidroxizii i alcalii. Intoxicaia cronic se numete borism i este puin cunoscut la animale (semne patognomonice: pielea uscat i erupia cutanat recurent). Ingestia accidental sau absorbia cutanat poate cauza nosee, colici, leziuni eritematoase ale pielii i mucoaselor, tulburri circulatorii, tahicardie, cianoz, convulsii, com, la om ntre 5 - 15g. n soluiile apoase disociaz puin, deci este un acid slab care acioneaz ca un antiseptic blnd. De pe piele i n tubul digestiv, acidul boric se poate absorbi brusc, rezultnd accidente (care nu se ntlnesc n cazul borailor). Acidul boric se utilizeaz predilect n oftalmologie, ca bacteriostatic, sub form de splturi sau comprese, n concentraie de 3%, n ginecologie, afeciuni mamare (ex. Sodigel, Phavet), neonatale (ex. Omphalix, TVM), afeciuni oftalmice (ex. Leophtalmo, Leo, Collyre Clement, Clement). n afeciunile auriculare (ex. Leoreilles, Leo), este folosit ca unguent boricat 10%, prezint. Deasemenea prezint o susinut activitate antifungic sub form de glicerin boricat 20% (n candidoze). Acidul benzoic (acid dracilic)(C6H7O2) Se prezint sub form de lame albe, lucioase, uor aromatice. Este o substan oficinal. Se poate solubiliza n ap n proporie de 1:400, n funcie de temperatur. Are activitate antiseptic, antifungic, antipruriginoas, uor antipiretic. Avnd activitate, totui slab, de scurt durat, acidul benzoic, cel mai adesea, n medicina veterinar se folosete ca substan conservant i ca agent antifungic (n concentraii de 0,1-0,5%). n conservarea medicamentelor se pot folosi esterii acidului benzoic (nipaginul i nipasolul). Acidul malic (acidul hidroxi-butaneoidoic)(C4H6O5). n mod natural, acest acid este ntlnit n mere dar i n alte fructe i este folosit n medicina veterinar de relativ puin timp. Cristalele sunt utilizate cu predilecie n soluii dezinfectante i n pomezi antiseptice externe, n special la animalele de companie (ex. Dermaflon, Pfizer, soluie, crem alturi de acidul benzoic, acid salicilic, propilenglicol i p-hidroxi benzoai) sau ca soluii dezinfectante, ca atare (ex. Esemfix, Sanofi). Alcalii Au ntrebuinare mult mai extins n medicina veterinar, fiind dezinfectante puternice, foarte accesibile. Intensitatea activitii lor crete odat cu temperatura, ca urmare a disocierii electolitice14. Alcalii acioneaz de asemenea paraziticid, activitatea asupra esuturilor fiind legat de intensitatea disocierii. n concentraii mici de 0,1- 1% nu sunt iritante pentru cutis, l cur de detritusuri, n acelai timp avnd i efect emolient asupra epidermei, care devine permeabil administrrii medicamentelor. Concentraiile medii sunt iritante, iar n concentraiile mari devin caustice, datorit precipitrii proteinelor i apariiei proteinailor solubili.

14 Efectul este direct proporional cu concentraia gruprilor hidroxil coninute, efectele principale semnalate fiind: scindarea glucidic, saponificarea lipidic i hidroliza proteic. Activitatea bazelor se bazeaz i pe observaia c majoritatea bacteriilor i virusurilor sunt inactivate la pH> 9.

24

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Asupra mucoaselor au activitate intens, din care cauz, n scopul fluidifierii mucusului sau rezoluiei unor stri inflamatorii catarale, se vor folosi soluii mai slabe (borax, carbonat de sodiu). Alcaliile dezinfectante se aplic cel mai adesea, prin pulverizare, aspersare sau lavaj, cu respectarea strict a normelor de protecia muncii. Hidroxidul de sodiu (soda caustic) ( aOH) Este o mas translucid, sau fulgi, cu structur cristalin, delicvescent, higroscopic, inodor, foarte caustic, solubil n proporie de 1:1. Soda caustic este incompatibil cu acizii i cu majoritatea srurilor metalelor. Se pstreaz n recipiente perfect nchise i n butoaie de metal, deoarece reacioneaz cu dioxidul de carbon rezultnd carbonat de sodiu. Concentraia 1 este bacteriostatic, cea de 1-4% este bactericid i sporulicid, mai ales n soluii fierbini15 (cnd poate aciona la 5-10 cm n profunzimea substratului). Soluia 1% este iritant moderat, cea 3-5% puternic iritant i cea 10% caustic. Hidroxidul de sodiu posed caliti dezinfectante apreciabile n viroze (pesta porcin, pesta aviar) i n bacterioze (rujet, antrax). Se pare c, n concentraii uzuale nu este totui total eficient asupra fungilor. Norma de aplicare este de 1litru/m2, pentru o perioad de 1-4 ore, respectnd normele de curire i ventilaie ulterioare (pericolul acumulrii amoniacului n adposturi). n concentraii de 4-5% se folosete pentru obiecte i ustensile diverse. Se recomand ca soluiile dezinfectante s fie folosite dup preparare ct mai repede, concentraia hidroxidului putnd scdea i cu 2%, la o saptmn de la preparare. De asemenea, se folosete pentru ecornarea vieilor, la 7 zile de via, cnd se fricioneaz cepurile osoase cornuale cu creioane cu sod caustic timp de 30-40 secunde. Hidroxidul de potasiu (KOH) Este o substan asemntoare cu precedenta, avnd o aciune mult mai caustic cu utilizri mult mai restrnse n medicina veterinar. Hidroxidul de calciu (Calcaria usta, calcium oxidatum, var stins). Se obine din 2 pri var nestins la o parte ap, reaciile sunt exoterme. Se prezint sub form de pulbere alb, amorf, avid de dioxid de carbon i higroscopic, care n timp, trece n carbonat de calciu. Hidroxidul de calciu este una dintre cele mai bune substane folosite pentru distrugerea cadavrelor, implicit a sporilor, pentru cei de antrax, totui fiind nevoie de 2-3 sptmni de contact. Activitatea este mai intens bactericid dect oxidul de calciu, mai ales sub form de suspensii apoase n dezinfecii se folosete numai n stare proaspt sub form de lapte16(10-20%) sau ap (5-10%) de var. Este de asemenea un antiparazitar extern moderat mpotriva cpuelor, pduchilor, scabiei (cu activitate slab). Este utilizat n dezinfecia grajdurilor, pardoselilor, vagoanelor, platformelor de gunoi, rezultate bune obinndu-se cu suspensiile 10% n contact prelungit. Norma de aplicare este de 1litru/m2. Carbonatul de sodiu ( a2CO3). Este o pulbere alb, granuloas sau cristale incolore, eflorescente care se solubilizeaz uor n ap rece i foarte uor n ap fierbinte. Este denumit i sod de rufe.
15 Prin folosirea de soluii fierbini 2-5%, iarna (pentru scderea punctului crioscopic se adaug NaCl 5-10%) activitatea NaOH fiind mult amplificat. 16

Laptele de var se prepar fie din oxid de calciu i 9 pri de ap, fie din hidroxid de calciu i 4 pri de ap. Se utilizeaz ca dezinfectant numai n bacterioze, fiind activ n special asupra formelor vegetative. Sporii sunt distrui n urma contactului abia dup 1520 de zile. Laptele de var nu se folosete ca dezinfectant pentru esturi, instrumentar i obiectele de cauciuc i plastic.

25

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Este utilizat ca dezinfectant n concentraii de 4-5% n soluii fierbini fiind foarte eficient n lptrii i asupra maselor plastice. n concentraii de 0,3-1% i n soluii calde 40-50% se folosete pentru curarea tegumentului de cruste, iar n concentraie de 5% distruge agentul scabiei dizolvnd chitina. Carbonatul de potasiu (K2CO3) Are utilizri asemntoare cu substana precedent este o pulbere alb, granuloas, higroscopic fr miros, uor solubil n ap, gradul de aciune fiind mai intens dect al carbonatului de sodiu. Pentru obiectele foarte murdare se folosete leia din cenua de Pinaceae sau Betulaceae (se fierb 2 kg de cenu n 10 litri de ap utilizndu-se doar supernatantul) i boraxul sau tetraboratul de sodiu. Este utilizat de obicei sub form de soluii 2-5%, fiind reprezentat de cristale incolore, inodore, gust srat leios, solubil 1:20, cu toxicitate mult mai redus dect acidul boric. Se folosete n antisepsia mucoaselor, n ap sau glicerin. n soluii apoase se folosete la sterilizarea instrumentarului chirurgical i la pstrarea lui n aceast soluie. Detergenii (surfactanii, tensidele) Sunt ageni foarte cutai deoarece ntunesc mai multe caliti utile pentru medicina veterinar. Ei sunt antibacterieni, ageni tensioactivi (putnd anula sau reduce tensiunile de suprafa sau interfaciale), emulsifiani, degradani proteici, emolieni chiar i la concentraii mici. Agenii tensioactivi sau surfactanii se pot ncadra n dou mari grupe: cei care ionizeaz (sau ionici) i cei care nu ionizeaz (non-ionici sau amfoterici). Cei care aparin grupului ionic sunt clasificai la rndul lor n dou grupe: anionici i cationici. De reinut c detergenii anionici sunt antagonizai de ctre cei cationici i invers. Spunurile Sunt sruri de sodiu sau de potasiu cu acizii grai superiori (cel mai adesea palmitic, stearic, oleic). Acestea se prepar din uleiuri i grsimi, esteri ai glicerinei cu hidroxizii la temperaturi mai mari de 100C. Dac proporia hidroxizilor va fi mai mare, atunci spunurile vor fi alcaline, dar dac grsimile sunt n exces, atunci spunurile vor fi neutre sau grase. Spunurile sunt de fapt detergeni anionici care posed o grupare polar hidrofil ncrcat negativ (ex. COO-; SO3) iar gruparea lipofil este cel mai adesea de tipul alchil, aril (sau combinaia). n prezena apei sau a hidrofilelor (alcooli) dau cel mai adesea soluii coloidale. Prin disociere apar radicalii liposolubili anionici (ex. lanuri de carbon parafinic, nuclee aromatice etc.) i cationi hidrosolubili (ex. OH-, COO-)17. Spunul se va dispune ntre aceste faze. Radicalul carboxilic fiind hidrofil va rmne n ap, iar cel metilenic lipofil, va trece n grsime. Prin ndeprtarea apei se va ndeprta astfel i grsimea. Datorit scderii tensiunii superficiale, spunurile vor determina spumificarea i emulsionarea, deci vor avea o aciune detersiv, fenomenul concurnd la ndeprtarea detritusului. Spunurile acioneaz ca antiseptice i dezinfectante, efectul bacteriostatic fiind dat i de compoziie, concentraie, temperatur, felul germenilor, etc.
17 anion=[R - COO]-; cation=[ a (K)]+. Spunurile sunt detergeni anionici pentru c gruparea lipofil este ncrcat negativ

26

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Un dezavantaj al spunurilor este activitatea diferit antibacterian n funcie de duritatea apei i prezena materiilor organice, de aceea ele sunt considerate mai degrab ca ageni emolieni i de curire a cutisului. Spunul medicinal tare (de sodiu). Este constituit dintr-un amestec de sruri de sodiu cu acizii grai superiori. Spunurile obinute astfel sunt denumite tari. Se prezint de sub form de pulbere alb, unsuroas i foarte adesea conin asocieri de alte dezinfectante: gudron vegetal 5%, fenol 2-5%, ihtiol 5-10%, sulf 5-10%, acid boric 5-10%, cu efecte antiseptice i cheratoplastice mrite. Aceste spunuri, n cazul excesului de hidroxid de sodiu, pot deveni iritante pentru piele. Spunul medicinal moale (de potasiu). Se prepar din ulei de in n prezena hidroxidului de potasiu i cu adaos de alcool la nceputul procesului de saponificare. Se prezint ca o mas moale, galben -brun, solubil n ap rece 1:2, care spumific intens la agitare. Are activitate detersiv, antiseptic, dezinfectant, iritant, permeabiliznd epiderma. Spunul de potasiu n concentraii de 1%, distruge formele bacteriene vegetative n 1015 minute. Atac chitina artropodelor fiind un bun adjuvant la prepararea linimentelor antiscabioase. Se folosete ca spun pentru splarea minilor personalului (utilizarea repetat ducnd la iritarea pielii i alergii cutanate). Soluiile se pot administra per os, ca soluii saponate, antidot n intoxicaiile cu fenol n doze de 25-50g la cabaline, 15g la rumegtoarele mici i 0,1-1,50g la cine. De asemenea spunul poate fi folosit pentru clismele evacuatoare. Bactodect Este un complex de sruri de sodiu ale acizilor grai care rezult n urma rafinrii uleiului de floarea soarelui sau soia, la care se adaug perborat de sodiu. Sub form de soluii 1% este foarte utilizat n industria laptelui (instalaii de muls, vasele de colectare etc). De reinut c, pentru a fi eficiente, soluiile de Bactodet trebuiesc nclzite la 60-70C (pentru a face posibil cedarea oxigenului cu rol microbicid de ctre perboratul de sodiu). Detergenii anionici Sunt substane care acioneaz prin gruparea anion, care posed grupe hidrofile polare cu afinitate pentru ap, sau grupe lipofile hidrofobe nepolare (lanuri carbonice, cicluri benzenice sau alchilice), care trec n grsimi. Penetreaz bine fibrele textile denaturnd proteinele, produc citoliz i sunt bactericide mai ales asupra Gram pozitivilor. Intensitatea reaciei la aceti detergeni este proporional cu creterea temperaturii. De exemplu, soluiile 5-10% din detergenii Alba, Perlan, Dero, Persil etc., care conin n plus i ageni de dedurizarea apei (cum ar fi polifosfaii) sunt intens bacteriostatici, mai ales, asupra bacteriilor Gram pozitive. Noile formulri, cu utilizri n medicin sunt concepute pe baza unor asocieri cu fenolicele sau cu clorhexidinele. Detergeni cationici (spunurile inverse18) Sunt substane slab detersive, dar intens antimicrobiene, formate din lanuri de 8 pn la 18 atomi de carbon (gruparea lipofil hidrofob) i o grupare NH4+ (care este gruparea hidrofil lipofob).
18 Detergenii cationici sunt denumii spunuri inverse deoarece gruparea lipofil este ncrcat + (spre deosebire de spunuri). Gruparea hidrofil este reprezentat de un ion cuaternar de amoniu, radicali arilalchilici, o grupare carboxilic sau hidroxilic (ca la spunuri). Gruparea lipofil este reprezentat de un lan de carbon parafinic (ca la spunuri) sau un nucleu aromat. Din aceast cauz spunurile sunt incompatibile cu detergenii cationici i viceversa (se formeaz complexe macromoleculare inactive).

27

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n aceast structur mai intr i doi radicali alchilici. Cei mai activi sunt detergenii n care intr 16 ioni de C, n gruparea hidrofob. Avantanjele acestor detergeni sunt legate de prepararea lor (fr grsimi naturale), spumific n apele dure, nu au activitate alcalin i au o activitate degresant (deci bactericid mai intens, datorit denaturrii proteice microbiene i citolizei). Detergenii cationici spre deosebire de cei anionici sunt mai activi n mediu alcalin. Activitatea lor este intens bactericid, mai ales fa de Gram pozitivi, mai puin asupra Mycobacterium tuberculosis i a bacteriilor piocianice. Asupra Gram negativilor activitatea acestei grupe este mai slab i reclam concentraii mai mari. Sporii nu sunt afectai, detergenii fiind doar virulicizi, cu oarecare efect n febra aftoas i pseudopesta aviar. Activitatea antimicotic este inconstant (Brander,1991) avnd totui oarecare eficacitate n dermatomicoze (tricofiie) (Nueleanu i Bogdan, 1999). Mecanismul de aciune const n scderea tensiunii superficiale, creterea permeabilitii membranelor celulare, liza celulelor bacteriene datorit precipitrii proteinelor microorganismelor i inhibrii sistemelor enzimatice de care detergenii se leag prin absorbie, adsorbie sau prin sarcinile electrice pe care le posed. Srurile de amoniu cuaternar formeaz pe tegument un film, puternic antiseptic exterior, dar ineficient la interior (sub acest film, bacteriile patogene putnd fi prezente). n general detergenii se folosesc sub forma soluiilor apoase 1% i n soluii alcoolice 0,5%, fiind folosite pentru sterilizarea cmpului operator, a minilor, instrumentarului, obiectelor de cauciuc i plastic. n concentraii de 0,1% se folosete n antisepsia plgilor i a mucoaselor. Cnd detergenii cationici sunt folosii ca dezinfectani ai instrumentarului, acesta se va steriliza obligatoriu prin cldur (pentru a se nltura pericolul formelor sporulate) ulterior, meninerea n soluii dezinfectante fiind sigur. Din familia agenilor tensioactivi cationici, n medicina veterinar sunt tot mai utilizate srurile de amoniu cuaternar, sruri de amoniu (NH4), care au atomii de hidrogen substituii cu radicali organici (alchilici)19. Din aceast subgrup enumerm: Cetrimida Este un compus frecvent ntlnit n medicina veterinar este puin iritant sau toxic n concentraiile uzuale. Se prezint ca o pulbere alb, afnat de amoniu cuaternar foarte solubil n ap, intens spumogen (se folosete i ca agent de spumare) foarte eficient n dezinfecia cmpurilor, tegumentelor, n soluii de 0,1% - 1% sau pentru instrumentar (sol. 0,5-1%). Se recomand adaosul de nitrit de sodiu 0,2%, pentru a preveni rugina. Clorura de benzalconiu. Este un reprezentant important al cationicelor. Se prezint sub form gel de culoare alb, foarte solubil n ap i alcool, foarte spumogen. Activitatea sa este puternic bactericid. Se utilizeaz n concentraii de 0,1%, soluii hidroalcoolice pentru sterilizarea pielii. n concentraii de 0,10,5% este folosit pentru curarea mucoaselor i plgilor. Instrumentarul poate fi meninut (cu adaos de nitrit de sodiu 0,2%) n soluiile 0,2%.

19 Dac una din aceste grupri organice este constituit din dou lanuri organice, detergentul va fi sub form de pulbere, foarte stabil, chiar i peste limitele de pH uzuale. Att soluiile ct i pulberile sunt foarte eficiente n medii alcaline, dar activitatea va scdea n prezena puroiului, sngelui, murdriei etc intrnd n reacie cu numeroase substane, inclusiv proteinele (de exemplu, crbunele medicinal activat adsoarbe aproape n totalitate detergenii cationici). Se pare c detergenii cationici care posed dou lanuri organice sunt mai puin influenate de ctre materiile organice.

28

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Bromocetul (Cetazolin) Este soluie hidroalcoolic de cetilpiridiniu 10% sau 20%, de culoare brun roietic, spumant la agitare i cu aciunea dezinfectant favorizat de pH-ul alcalin i temperatur. Se folosete pentru antisepsia plgilor, a pielii, pentru curarea tegumentelor n soluie 10 (la concentraii mici nu este iritant, dar peste 1%, poate produce alergii cutanate). Este bun dezinfectant cu spectru larg utilizat n industria laptelui, cu activitate bun mpotriva lui Streptococcus agalactiae n soluie 10%. Pentru c ruginete vasele se adaug 0,5% nitrit de sodiu. Se utilizeaz n tricofiie prin pansaj sau tamponare cu soluie 5%, 1-2 aplicri la 7-8 zile, fiind destul de eficace. Bromocetul se poate utiliza de asemenea la dezinfeciile profilactice n abatoarele de psri. Dezinfectantul cationic (Catiorom). Este clorura de alchil dimetil benzil amoniu, se produce i n ara noastr (la Romtensid i Romvac diferena dintre ele fiind doar concentraia) fiind similar cu produse strine cunoscute ca Zephirol, Zephiran, Roccal etc. Soluia (sau gelul) sunt incolore, foarte solubile n ap i alcool, spumogene la agitare. Se livreaz n concentraii comerciale de 20% (Romtensid Timioara) - 40% (Romvac Bucureti). Se folosete n dezinfeciile curente (n concentraii de 1-2%, soluiile avnd pH 6), pentru dezinfecia pielii (sol. alcoolice 0,1%), a plgilor profunde i mucoaselor (0,01-0,05%) i instrumentar (0,02% n asociere cu nitratul de sodiu 0,2%). Dezavantajul Catioromului este formarea de precipitate la temperaturi sub 10C (procesul este reversibil odat cu creterea temperaturii). De asemenea, aplicaiile pe piele pot produce reacii de intoleran. Clorodinul Este cetilpiridiniu 20% ntr-un solvent hidroalcoolic. Are activitate susinut asupra germenilor Gram negativi i Gram pozitivi, dermatofii etc fiind recomandat n dezinfeciile prului, plgilor, n dermatitele bacteriene, instrumentar (diluat 1:10 n ap). Galitens-25 Este un amestec cationic neionic sub form de soluii vscoase. Se utilizeaz n dezinfeciile curente din adposturile de animale, staii de incubaie etc n concentraii de 15%. Bradophen (clorura de dodecil-dioxietil benzil amoniu) Se prezint sub form de pulbere cristalin sau soluii (s.a. 10%). Este necoroziv, puin toxic, foarte activ asupra germenilor Gram pozitivi, fungilor i levurilor. Este un algistatic recunoscut (fiind folosit n concentraii de 0,1% la curirea bazinelor) dar mai puin eficient asupra Gram negativilor. Este utilizat tot mai frecvent n dezinfecii n industria alimentar (n concentraii mici: 0,01). Quatersan (clorura de alchiltolil-metil-trimetil-amoniu) Este asemntoare ca activitate cu reprezentanii grupei din care face parte. Este folosit n concentraii 20% mai ales n industria alimentar, avicultur, dar i n dezinfecia adposturilor (n concentraii de la 30 ml/ 20 l ap pn la 15 ml/4 l ap ). Lactim Este o asociere dintre o sare cuaternar de amoniu, un agent neionic polietoxilic, un tri-polifosfat, carbonat de sodiu, complexani metalici i ageni antispumani produs n

29

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Romnia perfect asimilabil cu produse renumite pe plan internaional (ex. Alfa-Laval, Trosilin). Se prezint sub form de granule cu miros de migdale amare. Activitatea bactericid este sigur la temperaturi de peste 20C, n concentraii de 1% timp de 5 minute. Aciunea nu este modificat de variaia temperaturii sau a pH-ului (chiar i extrem: 4-11, aa cum i sugerez i denumirea), Lactim-ul este utilizat cu precdere n industria laptelui i pentru igienizarea instalaiilor de muls. Lista produselor cuaternare sau a asociaiilor cuaternare este mult mai numeroas. Dintre aceste amintim: Deconex 53 I , Longlife 250 S, Oo-cide etc acestea fiind detaliate n partea a doua a lucrrii. Detergenii amfolitici (TEGO) Amfoliticii sunt surfactani amfoterici20, aceast caracteristic determinndu-le activitatea (proprieti de detergent anionic, de dezinfectant cationic i de surfactant). n situaia cnd componenta anionic i cea cationic sunt n proporii egale, punctul izoelectric se va situa n preajma pH-ului 7 i astfel detergentul va fi balansat, produsul fiind puin iritant (proprietate apreciat n dermatologie). n cazul combinaiilor inegale, detergenii vor cpta denumirea de Tego: TEGO 103G, 103S, 133G, 133S. (o serie de compui foarte utilizai n stintate), care sunt substane semisolide, onctuoase, solubile n ap 1:1. n soluii 1% posed efecte bactericide, 1-5 minute, asupra majoritii germenilor. Cele mai folosite soluii sunt cele de concentraie 1% ele acionnd fungicid, virulicid fiind utilizai ca antiseptici n plgile infectate, sub form compus, bi de 10-15 minute i pentru dezinfectarea instrumentarului, lenjeriei i cabinetelor pentru c nu degradeaz metalul, lemnul, esturile. Detergenii neionici Sunt compui care conin grupri polare neionice formate din mai muli atomi de oxigen eterici i o grup OH alcoolic marginal. Capul de seriei este Tween (esteri ai acizilor grai cu sorbitan) i se prezint sub form de soluii vscoase alb-glbui sau galbene. Acetia nu sunt ncrcai cu sarcini electrice i de aceea detergenii neionici acioneaz independent de prezena unui pH sau de prezena unor ioni. Cel mai adesea sunt folosii ca emulgatori, solubilizani, stabilizani, fiind rar utilizai ca dezinfectani. Tween 80 (polietilenoxid sorbitan monooleat) Este un bun emulgator i dispersant excelent pentru substanele active medicamentoase (mentol, fenobarbital). Srurile metalelor Unele sruri ale metalelor sunt antimicrobiene datorit anionilor sau cationilor pe care i pun n libertate21, altele, pot s acioneze prin molecula ntreag. Desigur c aciunea se va produce nu doar asupra germenilor, ci i asupra esuturilor. n concentraii mici acestea sunt bacteriostatice. Modul de aciune. Afecteaz sistemele enzimatice dotate cu radicali sulfhidrici. n concentraii mari sunt bactericide, prin precipitarea proteinelor. Asupra esuturilor, n concentraii mici, au efecte astringente reversibile, iar n concentraii mari, devin iritante, caustice sau necrozante.

20 Adic componeni care conin cel puin o grupare anionic i una cationic i care pot avea proprieti anionice, non-ionice sau cationice n funcie de pH (sunt anionici la un pH peste punctul lor izoelectric, cationici, sub punctul lor izoelectric ) 21 Intensitatea aciunii este n funcie de gradul de disociere din soluie.

30

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Mercurul i derivaii Mercurul blocheaz gruparea sulfhidril bacteriene, precipitnd proteinele sub form de albuminai mercuriali. Asupra esuturilor produce adesea iritaii. Prin absorbie determin intoxicaii grave. Eliminarea se face pe cale renal, lent, biliar, prin glandele intestinale i sudoripare. Cele mai sensibile la intoxicaia cu mercur sunt rumegtoarele mari, iar cele mai rezistente sunt suinele. Mercurul metalic Se folosete condiionat ca unguent mercurial forte (napolitano) care conine 50% mercur i unguent mercurial mitte (cinereum) care conine 30% mercur. Acestea sunt revulsive n aplicri pe teritorii foarte restrnse, animalul trebuie mpiedecat s se ling. Sublimatul coroziv (clorura mercuric) (HgCl) Este o mas cristalin grea, solubil n ap rece 1:16. Dezinfectant puternic iritant, caustic, foarte toxic pe cale oral. Se pstreaz la Venena. Soluiile apoase sunt acide, dar prin adaos de NaCl devin neutre (NaCl asigur de fapt o mai bun solubilizare n ap). Se folosete de obicei concentraii de 0,1% (uzual colorate), la dezinfecia sticlriei de laborator, splarea minilor dup ce s-a lucrat n mediu infecios. Soluiile de sublimat expuse la lumin vor trece n calomel, (clorura mercuroas) (Hg2Cl2). Calomelul Poate fi utilizat n medicin cu scop purgativ i antiseptic digestiv. Sublimatul coroziv acioneaz prin precipitarea proteinelor i liposolubilitate marcant datorit disocierii i eliberrii ionilor mercurici. Proteinaii formai sunt antimicrobieni de durat (se descompun lent), aciunea dezinfectant fiind diminuat n prezena murdriei i a detritusurilor. Comercial, se prezint de obicei sub form de pulberi sau comprimate colorate n rou. n practic sublimatul se utilizeaz ca dezinfectant, iar n soluie de 1 ca antiseptic. n concentraie de 1% este sigur iritant pentru piele, iar n concentraii mai mari de 5% este caustic. Oxidul galben de mercur (HgO) Este o pulbere portocalie, fin, grea. La lumin se va descompune, nnegrindu-se. Se pstreaz la Separanda. Este insolubil n ap i este oficinal. n contact cu esuturile se transform lent i n cantiti mici n derivai uor iritani i antiseptici. n tractul digestiv se absoarbe, producnd intoxicaii i transformndu-se n sublimat. Se utilizeaz n oftalmologie ca unguent singur, sau asociat cu albastru de metilen 0,5-3%. Oficinal este Unguentul oftalmic 2%. Precipitatul alb de mercur (cloramidura de mercur) Este o pulbere alb, amorf, insolubil n ap. Cel mai adesea se folosete unguentul 1-10%. Se recomand n dermatoze, eczeme, n oftalmologie. Fenoseptul (Mercasept) Este soluie apoas de uz extern ce conine borat-fenil mercuric 2. Este antiseptic, dezinfectant, folosit n antisepsia plgilor, diluat de 20 de ori; pentru instrumentar, diluat de 10 ori; pentru dezinfectarea mediului extern, diluat de 5 ori. Derivaii argintului Derivaii anorganici disociaz puternic, acionnd asupra germenilor i a esuturilor, determinnd efecte astringente, iritante sau caustice. Au avantajul c nu sunt toxici.

31

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Derivaii organici care dau soluii coloidale nu disociaz i nu vor aciona net iritant sau caustic; nu precipit proteinele. Cu toate acestea derivaii organici se bucur de apreciabile caliti antimicrobiene. Faptul se datoreaz activitii oligodinamice a particulelor coloidale i fragmentelor foarte mici de metal care se opun dezvoltrii bacteriilor n jurul lor. Se mai tie c efectul antimicrobian se produce lent i datorit ionilor de metal, dei sunt n cantiti reduse i a cantitii de particule coloidale care acioneaz la suprafaa celulei bacteriene. ntruct derivaii organici nu precipit proteinele, aceti derivai sunt mai antiseptici n profunzime. Azotatul de argint Se prezint sub form de cristale incolore, translucide, care se nnegresc la lumin, solubile n ap, se pstreaz la Separanda. Este oficinal. n urma precipitrii proteinelor apar proteinaii, acetia devenind negricioi datorit eliberrii argintului. Este antiseptic, astringent n concentraii de 1-5 . Creionul cu azotat de argint mai conine i nitrat de potasiu, fiind cunoscut sub denumirea de lapis infernalis. Este folosit n oftalmologie, ginecologie, chirurgie. Zonele de tratat se vor atinge cu creionul dup ce se umecteaz pielea, formndu-se o escar. n concentraie de 1 pn la 1% se folosete n eczemele umede, n diverse dermatite, n arsuri, n soluie de 2-5% i n afte 0,5%. Proteinatul de argint (Protargol) Este format din proteine cu argint, n concentraie de 7, 8 pn la 8,5%. Este o pulbere fin, aderent, de culoare galben brun, solubil n ap. Se nnegrete la lumin; este oficinal i se prepar ex-tempore. Are aciune antiseptic, astringent i iritant. n calitate de antiseptic se folosesc soluiile 0,5-3%, n oftalmologie i unguente 5-10% n ginecologie, iar ca substan antiseptic se folosesc unguentele i soluiile 0,5-3%. Colargolul (Argintul coloidal) Se prezint sub form de lamele cu luciu metalic, solubilizeaz lent n ap, conine 70% argint; este oficinal. Se deosebete de Electralgol prin faptul c acesta conine argint coloidal fizic i se obine cu ajutorul electricitii. Argirolul (Vitelinatul de argint). Se obine prin precipitarea unei fosfoproteine viteline (care se gsete n glbenu) i azotatul de argint. Conine 20% argint i este foarte solubil n ap i glicerin cu care formeaz soluii brune. Derivaii cuprului n funcie de concentraie sunt antiseptici, astringeni, iritani, caustici. Administrai per os pot fi antihelmintici; se absorb din intestin; sunt reinui de ficat, eliminndu-se prin intestinul gros, bil, urin, saliv. Sulfatul de cupru (CuSO4). Se prezint sub form de cristale albastre, eflorescente, solubile n ap i glicerin. Este incompatibil cu substanele alcaline. n soluii 0,5-1% are efect bactericid asupra formelor vegetative.

32

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

La aceeai concentraie are efect astringent pentru plgi i mucoase. n concentraii mai mari de 2% este iritant, iar administrat per os induce voma. Concentraii mai mari de 10% au efect caustic. Se mai utilizeaz rar ca antihelmintic n hemonchoz, moniezioz, trichostrongiloze sau n coccidioza bovinelor (maxim 3g/animal) n intoxicaiile cu fosfor 2-10g/animal. n arsurile cu fosfor se folosesc soluiile 3-5%. Unguentul 5-10% se folosete n panariii i necrobaciloze. Tricofiinul Conine i sulfat de cupru, se administreaz, dup tratamentul prealabil cu bromocet, n tricofiie. Sulfatul de cupru mai este utilizat pentru distrugea gasteropodelor de pe puni. Doze de 1-2g/m2, n soluie de 2%. Creionul cu sulfat de cupru Este numit i lapis divinus sau oftalmicus se folosete per se n oftalmologie, coninnd i alaun, camfor, azotat de potasiu. Derivaii bismutului Au efect antimicrobian i chimioterapic activ mpotriva spirochetelor, spirililor, tripanosomelor. Derivaii de bismut determin precipitarea proteinelor (nu sunt iritani i caustici). Sunt insolubili n ap, dar n contact cu un mediu acid sau alcoolic se solubilizeaz i acioneaz ca antiflogistic local. Prin solubilizare, dau efecte astringente i antiseptice, diminueaz sensibilitatea terminaiilor nervoase, iar n cazul intestinelor diminueaz motricitatea. Ionii de bismut se leag de gruprile sulfhidrilice ale enzimelor bacteriene ducnd la blocarea activitii lor. Administrat la suprafa substana se comport ca i componenta pulverulent, protectoare i absorbant. Din combinarea bismutului cu hidrogenul sulfurat rezult o excitare fiziologic a peristaltismului i la formarea de sulfur de bismut insolubil. Xeroformul Este o pulbere galben, insolubil n ap, incompatibil cu acizii i alcalii. Are aciune antiseptic mai intens ca a salicilatului bazic de bismut i astringent mai slab ca a subnitratului de bismut. Are aciune uor iritant pentru esuturi. Se utilizeaz per se extern n unguente 5-10%. Salicilatul bazic de bismut (Bismosal) Este o pulbere alb, insolubil n ap, foarte grea. Este un antiseptic mai intens dect subnitratul de bismut i astringent mai slab. Este folosit ca antiseptic i astringent n arsuri, eczeme, ulcere. Se prezint sub form de unguente 5-10%. Se mai folosete n gastroenterite n doze de 5-25 g la animalele mari i 0,5-2 g la cine. 1.1.2. Antisepticele organice Acioneaz prin precipitarea proteinelor i parial prin liposolubilitate (alcoolii), fenolii i derivaii acioneaz antibacterian prin molecula ntreag, precipitnd de asemenea proteinele. Acestea sunt i liposolubile, precum i derivaii iodului care acioneaz prin iodul eliberat.

33

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

1.1.2.1. Alcoolii i derivaii Etanolul Este un lichid limpede, inflamabil. Oficinal este alcoolul de 95-96,7 volume, el fiind denumit alcool de 95. Se amestec cu apa, eterul, cloroformul, glicerina. Este incompatibil cu proteinele, acidul azotic, bromul, permanganatul de potasiu, guma arabic. Soluiile oficinale sunt de 62-64,1 volume i 69-71,6 volume. Celelalte diluii se pot prepara dup tabelele alcoolmetrice. Este un bun solvent pentru c este avid de ap deshidrateaz protoplasma bacterian i precipit proteinele, explicndu-se astfel activitatea antimicrobian. Cel mai bun alcool antimicrobian este cel de 50-70 volume. Dac diluiile sunt mai slabe, activitatea antimicrobian este mai slab. Este bactericid n mediul extern pentru multe organisme, ncepnd de la 40 de volume. Local, pe piele, datorit evaporrii, apare senzaia de rcire, dup absorbie de arsur, determinat de iritaia terminaiilor senzitive. Urmeaz depresiunea senzaiei dureroase i vasodilataie local. Asupra mucoaselor acioneaz intens. n cavitatea bucal de la concentraia de 2-3% se constat hiperemie i salivaie. Acelai efect se ntlnete la nivelul mucoasei stomacului. Introdus s.c. produce durere, inflamaie, iar n cantiti mari necroz. Se utilizeaz ca antiseptic pentru mini i cmp operator. Compresele de alcool sunt antiflogistice i anestezice locale n dermatite i inflamaiile tecii tendinoase. Irigaiile cu alcool se folosesc n arsurile fenolice. De asemenea este stimulant, antipiretic, revulsiv i narcotic. Metanolul Este lichid limpede, incolor, cu aceleai indicaii dar mult mai toxic. Etilenglicolul Este un lichid incolor, siropos, solubil n ap i alcool etilic. Se folosete ca i solvent i antiseptic prin pulverizarea spaiilor nchise. Monoclorhidrina etandiolic Are proprieti raticide. Alcoolul propilic i izopropilic Are activitate antiseptic mai puternic avnd utilizri ca i etanolul. Propilenglicolul Se folosete izomerul levo care este optic activ. Este un lichid incolor, siropos, dulce, solubil n ap i alcool. Are proprieti antiseptice remarcabile. Se folosete n pulverizri n doze de 1g/20 m3 i la prepararea soluiilor injectabile cu medicamente care sunt insolubile n ap i instabile. Monolenul (monostearatul de propilenglicol) Este utilizat ca excipient pentru supozitoare. 1.1.2.2. Fenolii i derivaii Sunt substane antimicrobiene vechi22 dar nc folosite, antiparazitare, care acioneaz prin molecula ntreag.
22 Fenolul are valoare istoric nc din anul 1867, cnd valoarea lui dezinfectant a fost evideniat de ctre Lister. Dei utilizate tot mai limitat, produsele pe baz de fenol, fenolul este reinut ca standard de stabilire a eficacitii altor dezinfectante, nc din 1903, cnd Rideal i Walker au introdus scara fenolic i coeficientul fenolic (CF) fiind nc un instrument util terapeutic.

34

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Sunt lipo i hidrosolubili, au miros specific, insectifuge i sunt azimotice. Intensitatea efectului este proporional cu creterea liposolubilitii i denatureaz proteinele prin blocarea dehidrazelor. Spre deosebire de ceilali dezinfectani, nu dau combinaii stabile cu proteinele. Din aceast cauz o singur molecul de fenoli denatureaz mai multe molecule de proteine, fr diminuarea activitii. Aciunea lor este crescut i de adugarea NaCl sau HCl, care disociaz electrolitic (invers n raport cu alte substane antiseptice). n soluii uleioase efectul va fi sczut, datorit liposolubilitii. Fenolii ptrund foarte bine prin mucoase i piele, avnd o activitate asupra terminaiilor nervoase, tot datorit liposolubilitii. Pe tegument, n concentraii mici, acioneaz blnd, diminund sensibilitatea nervilor (antipruriginos), dar n concentraii mari determin dezintegrarea tecilor de mielin, din aceast cauz mpiedicnd burjeonarea plgilor. Fenolul. Este denumit impropriu acid fenic sau acid carbolic, este o mas cristalin cu cristale aciculare, incolore sau slab roz, cu miros caracteristic, gust arztor, caustic. Este solubil n ap rece. La lumin i aer trece n chinon care d culoare roz, caracteristic. Se pstreaz la Separanda. Este avid de ap, de aceea modul de pstrare este sub form de soluie de fenol care conine 9 pri fenol i o parte ap, (solubilizarea fcndu-se la cald la soluii 5%). Soluiile de fenol 2-3% sunt bacteriostatice, chiar bactericide fa de majoritatea formelor vegetative. Bacilul tuberculozei este rezistent, formele sporulate nu sunt afectate. Adaosul de spun accentueaz mult antisepsia. Soluiile sau unguentele 1-2% sunt bune antiparazitare externe (acaricide, fungicide). Soluiile 0.5-1% mpiedic granularea plgilor, dar sunt eficiente n panariii. La concentraii mai mari de 4% fenolul devine caustic, irit pielea, arsurile trebuie s fie splate rapid cu ap de var sau glicerin diluat, dup care se aplic comprese cu ulei. Avnd n vedere calitile caustice, se folosete cel mai adesea n plgi infectate, afeciuni podale, unde se poate asocia cu alcoolul. Soluia de 3-5% fenol brut se poate folosi n dezinfecia adposturilor, dar transmite miros crnii i laptelui. Se mai poate folosi la sterilizarea chimic a sticlriei i dezinfecia mijloacelor de transport.Soluiile de fenol 0,2-0,5% mai sunt de asemenea nc folosite la sterilizarea bacteriologic a soluiilor injectabile. Hexaclorfenul Se prezint sub form de cristale albe, insolubile n ap i aceton, solubile n alcool, uleiuri grase, soluii alcaline. Este un bun antiseptic fa de Gram pozitive. Intr n compoziia unor spunuri, avnd caliti fungistatice i dezodorizante. 1.1.2.3. Crezolii i derivaii Au activitate bactericid puternic, dar se pot nlocui mai muli atomi de hidrogen ai moleculei de crezol cu clorul rezultnd substane mai puin iritante i cu miros mai puin neplcut (metilfenoli, toluenfenoli etc). Tricrezolul Este format din orto, meta, para-crezol. Se obine din gudroane de huil, prin distilare. Este un lichid vscos, incolor dac este proaspt, sau galben. Are caliti refrigerente, indicele fenolic este 10, este antimicrobian i antiparazitar. Are eficien bun asupra viruilor, bacilului Koch, dar sporii sunt mai puin sensibili.

35

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Lizolul Este un amestec de spun moale de potasiu i crezol. Este un lichid limpede, omogen, brun-rocat. Are caliti bactericide, nu distruge sporii, este acaricid i insecticid. n soluie de 1-2% se folosete pentru antisepsia minilor, a pielii, plgilor i a instrumentarului. n soluii de 0.5-1% este antiseptic n ginecologie, iar n soluie de 5% se folosete pentru dezinfecia grajdurilor i a mijloacelor de transport. Creolina Este un amestec de crezoli 15%, hidrocarburi aromatice 45%, emulgatori specifici (uleiuri sulfonate, sruri de acizi naftenici). Se utilizeaz n emulsii cu apa, ex tempore, cnd soluiile au aspect lptos. n soluie pur este un lichid brun, cu miros caracteristic. n concentraii 3% este un dezinfectant puternic, distrugnd bacilul tuberculozei, sporii fiind distrui dup 2 zile. n concentraii 2-3% este acaricid i insecticid, n concentraii foarte mici este antiseptic, iar concentraia de 3-5% se folosete pentru platformele de gunoi. Lotagen Este un lichid care rezult din condensarea acidului meta-crezol sulfonic. Are caliti antiseptice, dezinfectante, hemostatice, cicatrizante, antifungice i necrolitice specifice, cu afinitate fa de esuturile mortificate. n soluii 5-20 % este perfect miscibil cu apa, folosindu-se de 1-2 ori pe zi, 3 zile. Racilin Se deosebete de lotagen prin faptul c n locul metacrezolului se gsesc cei 3 izomeri: orto, meta, para. Concentraia activ este de 3-6 %. Este necrolitic selectiv, coagulant, stimuleaz epitelizarea, fiind i hemostatic. Are aciune antiseptic, bacteriostatic i fungicid. Se folosete n soluie de 2-5% n pododermatite, plgi, escoriaii, furunculoz i n ginecologie. Moderhinkesable Este o past antiseptic, astringent, cheratoplastic i cheratolitic, care conine metacrezol, sulfat de cupru, acid salicilic, ihtiol i formol. Se folosete n aplicri de 2-3 ori pe zi, 5 zile, dup extirparea esuturilor necrozate, n panariii, pododermatite, necrobaciloze. 1.1.2.4. aftalina i derivaii Se prezint sub form de foie lucioase, incolore, solubile n eter, cloroform, alcool, insolubile n ap. Are proprieti antiseptice, antiparazitare, insectifuge, keratoplastice. Se folosete n uz extern, n amestec cu alte substane (iodoform, sulfamide, acid boric) sub form de pulbere sau unguente 5-10% n eczeme, ulcere, plgi de castrare. Betanaftolul Este o pulbere alb, cristalin, insolubil n ap rece, solubil n alcool i solveni organici. Are activitate antipruriginoas, antiseptic, i antiparazitar. Se folosete extern, n unguente 5-10% i soluii alcoolice 10% n tricofiii, eczeme. Benzonaftolul Este o pulbere cristalin, alb, insolubil n ap, puin solubil n alcool. Este un antiseptic neiritant al tractului digestiv. Se administreaz per os 5-10g la animalele mari i 0,5-1g la animalele mici.

36

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Rezorcina Se prezint sub form de cristale incolore sau uor roz, fotosensibile, la lumin se coloreaz intens. Este solubil n ap i alcool. Are caliti antiseptice, cheratoplastice (2%), cheratolitice (20-30%), antiparazitare i antipruriginoase. Toxicitatea este redus, fiind folosit n dermatomicoze, antipruriginos (5%), acnee (10%), oftalmologie (0,5-1%) i n cistite (1-2%). Timolul Este oficinal, se gsete n regnul vegetal, alturi de calvarol n uleiul de cimbru i cimbrior, dar se poate obine i prin sintez. Se prezint sub form de cristale incolore, miros caracteristic, gust aromatic, arztor, foarte uor solubil n alcool, eter, cloroform. Este solubil n uleiuri grase i volatile, foarte puin n glicerin, greu solubil n ap. Este antiseptic, antihelmintic, extern are efect antiseptic i antifungic n concentraie de 5-10%. Guaiacolul Se prezint sub form de cristale incolore, se topesc la 30 C sau sub form de lichid uleios, roietic, cu miros caracteristic, puternic aromat. Este foarte solubil n ap i glicerin. Este oficinal. Are aciune antiseptic, dar este iritant pentru mucoase, intern se administreaz foarte diluat i n mucilagii. Se absoarbe uor i se distribuie n tot organismul; se oxideaz i se elimin prin rinichi, combinat cu acidul glucuronic. Prin plmni se elimin partea neschimbat (la acest nivel are loc aciunea antiseptic i dezinfectant). Guaiacolul are activitate antisecretorie n bronit 5-12 g. la animalele mari, 1-2 g la cele mijlocii i 0,02-0,5g la cine. Local, ca i soluie uleioas, determin rcirea, urmat de analgezie. Se asociaz cu rubefiantele care produc durere (tinctura de iod). Tiocolul Este guaiacosulfonatul de potasiu. Este un derivat mai puin activ al guaiacolului, fiind un amestec de sruri de potasiu ai acidului meta i para-guaiacosulfonici. Este o pulbere cristalin, alb, uor roz, cu miros specific uor solubil n ap, greu solubil n eter, alcool. Este oficinal. Duotal (guaiacol carbonic) Este o pulbere cristalin, alb, insolubil n ap, solubil n soluii alcaline. Este un antiseptic intestinal i pulmonar, antisecretor bronic. Dozele sunt: 2-10g animalele mari, 0,2-1g animale mijlocii i 0,1-0,3 la cine. Creozot Este un amestec de derivai fenolici: creozot i guaiacol. Se obine prin distilarea gudroanelor de fag. Este un lichid uleios, transparent, glbui, cu gust ptrunztor, greu solubil n ap, se amestec cu alcool, eter, cloroform i uleiuri grase. Osmatin Este un unguent care conine 0,6% benzoai de amine alifatice saturate. Acioneaz ca antiseptic excelent, este protector pentru mini n interveniile chirurgicale. Se folosete pentru tratamentul crevaselor mameloanelor i n furunculoz de 2-3 ori/zi, timp de 3-4 zile.

37

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

1.1.2.5. Gudroanelele Sunt substane semilichide, brune sau negricioase, care se obin prin distilarea uscat a lemnului de conifere, huil, antracit, roci bituminoase, coarne, copite i oase. Gudronul de pin (Pix juniperi) Este un gudron vegetal care se obine prin distilarea lemnului de pin. Este o substan semilichid, brun-negricioas, insolubil n ap care conine: fenoli, derivai fenolici, hidrocarburi aromatice (naftalen). n concentraie de 2-5% este keratoplastic i antipruriginos, iar n concentraii mai mari de 30% este keratolitic. Are efecte bactericide, sporicide, antiparazitare externe. n concentraii mari are efect iritant. Determin vasodilataie local, n acest fel avnd loc reacutizarea proceselor inflamatorii cronice. n cazul eczemelor cronice nu se recomand concentraii foarte mari, n eczemele umede folosindu-se produsul Zoodermin (care conine tanoform, talc, oxid de zinc, vaselin). Se folosete n tratamentul plgilor, ulcerelor (5-10%), antiscabios, afeciuni ale copitei (10-15%), antisecretor bronic n fumigaii umede, dozele fiind de 10-20g pentru animale mari i de 0,5-2 g la cine. Gudronul de huil (Coaltar) Conine naftalin, fenoli, baze anilinice, piridin, chinolein. pH-ul este alcalin. Este un gudron mai iritant i mai toxic, fiind folosit n eczeme cronice i dermatite pruriginoase. Gudronul de mesteacn (Pix betulini) Conine cantiti mari de guaiacol, crezoli, fenoli. Este puin iritant i toxic, fiind folosit foarte des n dermatologie. Ihtiolul (Ichtamolum, ichtiosulfonatul de amoniu). Se obine prin distilarea uscat a gudroanelor din isturi bituminoase sulfonate i neutralizate cu amoniac. Conine hidrocarburi 8-12% fiind combinat cu tiofen i omologii si. Este un lichid vscos, brun, cu miros caracteristic, solubil n ap. Se amestec cu vaselina i lanolina, nu se amestec cu uleiul de vaselin, fiind oficinal. Sulful coninut asigur proprieti antiseptice i reductoare, keratoplastice, antiparazitare, antipruriginoase. n concentraii mai mari este iritant i poate produce vasodilataii locale. Se folosete cel mai adesea n concentraie de 10%, n: arsuri, degerturi, furunculoz, eczeme, pododermatite. Se mai ntlnesc soluii alcoolice 10-20%, iar n ginecologie se folosete concentraia de 5%. Produsul romnesc este Crezogal care conine sulfat de cupru, acid salicilic, ichtiol, lanolin, vaselin, iar ca trofice uleiul de ricin. Se folosete n necrobaciloz, pododermatite, panariii, inflamaii septice ale ongloanelor, n aplicri la 3-4 zile, dup ndeprtarea esuturilor moarte. 1.1.2.6. Derivai biguanidinici Clorhexidina hidrocloric Este o bisbiguanid obinut prin sintez, de natur cationic, care este obinut pornind de la 1,6-hexametilendiamin (figura 1.1.). Prezint o activitate antiseptic bun care acioneaz prin distrugerea peretelui celulei bacteriene. n medicin se folosete: diacetatul, digluconatul i diclorhidratul de clorhexidin.

38

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

NH NH (CH)2 NH C NH NH C NH

NH C NH Cl

C NH

NH

Cl

Fig. 1.1. Clorhexidina

Activitatea impotriva organismelor Gram pozitive i Gram negative este foarte diferit, concentraiile inhibitorii testate in vitro demonstrnd aceasta: 1:2000 pentru Streptococcus pyogenes, 1:100.000 pentru E. coli, 1:300.000 mpotriva lui Vibrio cholerae respectiv 1:1.000.000, mpotriva lui Streptococcus pyogenes (Block,1983). Activitatea mpotriva sporilor, virusurilor i fungilor este considerat doar parial. Reducerea densitii microorganismelor cu efecte favorabile asupra sntii dinilor, gingiilor i cavitii bucale a fcut din clorhexidine un component important al produselor dentare. Activitatea antiseptic este considerat bun chiar i n prezena puroiului sau a fluidelor tisulare. Proprietile antimicrobiene ale biguanidelor n general sunt influenate de pH, din acest considerent cele mai recomandate substraturi fiind cele cu pH cuprins ntre 5 i 7. Fiind de natur cationic, n prezena altor antiseptice asemntoare, de exemplu compuii de amoniu cuaternar, activitatea antibacterian este amplificat, dar este incompatibil cu compuii anionici, inclusiv spunurile. Unde este reclamat o activitate prelungit, clorhexidinele pot fi condiionate sub form de pulberi 1% sau paste. De obicei diacetatul i gluconatul sunt folosite n concentraii de 0,5-1% n soluii alcoolice sau apoase. Pentru igiena mamelei este folosit diluia 1.5000, soluiile oculare vor fi diluate 1.1000, iar n metrite, pesariile sunt condiionate la 1 gram. Dintre produsele cele mai cunoscute pe baz de clorhexidine amintim: Germostop, eohexidin, Hydrex, Hibiscrub etc, pentru decontaminarea minilor, Hibitane, Plurexid, Betasept, Biseptine pentru decontaminarea pielii i plgilor Betagin, Cyteal, Travasept etc, cu utilizare n vulvovaginite, Peridex, ostril, Drill, Collustane etc, tratamentul infeciilor localizate bucal, Auristan, n tratmentul otitelor etc. 1.1.2.7. Cloroxilenolii Sunt compui pe baz de paracloro-metaxilenol (fig. 1.2), care sunt, se pare, de 60 de ori mai activi n comparaie cu fenolul. Din nefericire, aceti compui au activitate dezinfectant foarte redus n prezena materiilor organice i, din acest considerent, nu sunt nc foarte rspndii ca utilizare. n medicin sunt utilizai cu precdere, paraclormetaxilenolul (PCML) i diclorometaxilenolul (DCML). Avantajul cel mai mare al acestei grupe este c nu sunt deloc iritante i sunt puin toxice. Soluiile nediluate, 5% nu afecteaz pielea, dar se cunosc cazuri de alergie peste aceast concentraie.

39

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

OH

H3C Cl

CH3

Fig. 1.2. Cloroxilenolul

Paraclormetaxilenolul Este un compus de xilenol cu un atom de de clor n poziia para23. Este o pulbere alb-crem cristalin cu un uor miros de fenol. Este insolubil n ap (1:3000) dar solubil n solveni organici i spunuri. Cea mai cunoscut condiionare este soluia de cloroxilenol 5% n asociere cu soluii alcoolice de terpinol 10%. Aciunea bactericid este prezent mai ales n cazul populaiilor bacteriene Gram pozitive. Cei mai susceptibili sunt streptococii, stafilococii fiind cei mai puin afectai. Utilizarea cea mai frecvent este n chirurgie ca antiseptic i/sau dezinfectant, pentru pregtirea pielii preoperator (diluii 1:4). Pentru irigarea plgilor i aplicri intravaginale i intrauterine se recomand soluiile 1-2% (soluii 1020 ml/litru). Diclorometaxilenolul Are aceleai recomandri i spectru dar activitatea este de aproximativ patru ori mai mare dect a PCMX. 1.1.2.8. Coloranii Coloranii au activitate chimioterapic n special (unde sunt descrii amnunit) dar ei mai i o important activitate antiseptic. Este adevrat c aceste produse, datorit multiplelor incompatibiliti au fost n mare parte nlocuite cu ali compui. Derivaii acridinici Au activitate mpotriva agenilor pioceanici, n special streptococilor i stafilococilor. Activitatea mpotriva germenilor Gram negativi e considerat slab (Pseudomonas spp. i Proteus spp. fiind chiar rezistente la acestea). Aciunea antibacterian este urmarea interferrii secvenelor de aminoacizi de ADN. Ca reprezentani, grupul include: euflavina (acriflavina neutr), acriflavina, aminacrina hidrocloric i proflavina hemisulfat. Acriflavina Este o pulbere cristalin roie-portocalie, fr miros cu cust acru. Este solubil n ap, alcool i glicerin i insolubil n soluiile organice. Soluiile apoase diluate sunt galben-verzui i sunt fluorescente. n prezena clorurilor precipit. Soluiile neutre sunt folosite adesea pentru curirea plgilor infectate fiind mai puin iritante n comparaie cu hidrocloriii.

23

Compuii ortho i meta sunt mult mai puin activi.

40

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Activitatea este intens bacteriostatic mpotriva organismelor Gram pozitive piogene, aplicaiile pe piele fiind cel maiadesea cu emulsii de acriflavin 0,1%. n tratamentul arsurilor se folosesc cel mai adesea glicerolatele i bandajele impregnate. Proflavina hemisulfat Este foarte asemntoare cu acriflavina, dar cristalele au o tent mai nchis i sunt mai puin solubile. Proflavina este mai puin activ dect acriflavina dar are acine mai rapid i etse mai puin toxic. n medicina veterinar este folosit doar n antisepsia plgilor sub form de pulberi sau soluii 0,2%. Aminacrina hidrocloric Este o pulbere galben mult mai solubil n comparaie cu proflavina. Efectul, toxicitatea i potenialul iritant este situat ntre acriflavin i proflavin. Derivaii de fluorescein Sunt compui pe baz de dihidroxi-spiro-izobenzofuran-xantenon. Cel mai important reprezentant este fluoresceina sodic (fundusceina C20H10 a2O5) care se folosete n medicin doar pentru uz extern n leziuni corneene i infalaii intraoculare. Soluiile terapeutice 2% sunt roietice, dar n contact cu lichidul lacrimal devine verde fluorescent (din acest considerent este folosit ca test indicator al traumei corneene i pentru canalele lacrimale). Fluorescena poate fi sesizat i n nri, la un minut dup administrrile de picturi oculare. Fluoresceina mai poate fi utilizat la examinarea i identificarea surselor de contaminare la apa de but, provenit din diverse surse naturale. 1.1.2.9. Asocieri antiseptice i dezinfectante diverse Dintre numeroasele produse utilizate n medicin, ca dezinfectante sau antiseptice, o pondere tot mai mare o au condiionrile responsabile de dezinfecia aerului din ncperi. Astfel sunt utilizate tot mai mult asocieri de compui naturali (uleiuri volatile) i compui sintetici, recunoscui ca eficieni n dezinfecii. Balsamul de pdure Este un amestec complex, netoxic care conine uleiuri eterice naturale cu efect bactericid i care acioneaz antibacterian i analeptic respirator. Este foarte folosit n bolile aerogene pentru decontaminarea aerului, chiar i n prezena animalelor (0,3-0,5 ml/m3 o dat pe zi sau din dou n dou zile, timp de o lun). Mioseptol (Merial). Este un dezinfectant atmosferic care conine pn la 90% uleiuri eterice volatile, foarte active (eucaliptol, camfor, terpinol, ulei de pin, izocineol, bromur de lauril, dimetilbenzil-amoniu). Este un lichid uleios clar, care emulsioneaz n ap. Este virulicid, bactericid, fungicid, cu activitate n aerul din ncperi. Aspersiunile n hale se fac n prezena animalelor, preventiv n unele boli ca pasteureloza, folosindu-se preparate diluate 25% n ap, 0,5-l/1.000m3. Efectul bacteriostatic i fungistatic: 1/2.000 -1/20.000.

41

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Atlantol (Biosan) Conine o asociere de spun de potasiu, hipoclorit de sodiu, i clor activ. Produsul este foarte folosit pentru dezinfecia adposturilor, abatoarelor, n dezinfecii profilactice (0,5-1%). Pentru combaterea virozelor se pot folosi cu bune rezultate concentraiile 5-10%. Oo-cide (Antec) Este un dezinfectant cu spectru larg cu efect foarte bun mai ales asupra coccidiilor. Se comercializeaz sub dou forme de amestecuri: un pachet conine clorur de amoniu, un surfactant i fenolftalein, iar al doilea pachet, hidroxid de sodiu i un biocid organic (diclorfen). Cele dou pachete (1,46 kg) se vor dilua n 30 litri de ap. Farm fluid (Antec) Este un amestec de acizi organici, surfactani i substane biocide. Este un lichid brun, vscos, cu miros de acid acetic. Diluat 1% n ap, are un pH=2 i este biodegradabil n 7 zile. Se folosete n concentraii de 1:50 sau 1:100 n funcie de boal n: antrax, bruceloz, pseudopest, turbare, boala lui Marek, boala lui Aujeski, TBC. n diluii 1:400 este antifungic. Virkon S (Antec) Este un amestec de clorat de sodiu, sulfat de potasiu, acid malic i acid sulfanilic. Este o pulbere granulat, folosit n diluii 1:50 i 1:1.300 pentru dezinfecia adposturilor, echipamentelor i abatoarelor. Eficient n parvoviroz, pseudopesta aviar, boala Aujeski. Deconex 53 I (Borer). Amestec format din alchil-amin, clorur de dimetil amoniu, inhibitori de coroziune, ageni de umectare. Nu este iritant i are un spectru foarte larg. Este folosit pentru meninerea instrumentarului chirurgical n operaiile de teren, dezinfecia slilor de operaie, abatoare etc.

42

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Capitolul 2

Chimioterapicele

43

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Chimioterapicele sunt substane cu aciune etiotrop, care acioneaz asupra microorganismelor bactericid sau bacteriostatic. n funcie de vechimea lor, substanele chimioterapice pot fi naturale sau de sintez acest grup fiind considerat ca fcnd trecerea de la substanele antiseptice la cele cu activitate antibiotic. Avantajul acestei grupe este activitatea mai susinut asupra agenilor bolilor infecioase i parazitare i efectele defavorabile mult mai mici asupra gazdelor (n doze terapeutice). Activitatea consacrat a acestei grupe este cel bacteriostatic, modul general de aciune fiind orientat asupra proceselor enzimatice bacteriene pe care chimioterapicele le interfereaz adesea. Chimioterapia a luat natere prin ncercarea accidental n terapeutic a unor colorani ai bacteriilor i sinteza unor compui activi asupra tripanosomelor, spirililor i altor protozoare patogene24. Paul Erlich a numit aceste substane glonte vrjit, adic substane dirijate direct la int (microorganismele). Iniial, activitatea chimioterapicelor a fost puternic i eficient, dar pe parcurs, odat cu apariia chimiorezistenei (cel mai adesea prin modificarea unor lanuri metabolice i prin ocolirea verigilor unde acionau aceste substane n procesul metabolic) valoarea acestei grupe a sczut mult. Ideal, un bun chimioterapic trebuie s asigure n doze mici, o activitate antibacterian crescut, fr a influena prin toxicitate sau interferarea sistemelor enzimatice. Grupa chimioterapicelor este cunoscut ca fiind grupa cea mai utilizat n terapia: antitripanosomiazic, antiprotozoaric i antihistomonoziazic25.
24 n 1907 P. Ehrlich a pus bazele chimioterapiei prin descoperirea i utilizarea n lues a arsfenaminei denumit mai apoi comercial Salvarsan 606 . Tot Ehrlich a fost cel care a cuantificat indicele chimioterapic ca fiind: dosis tolerata maxima I.K= ---------------------------DL50 dosis curativa minima , care modernizata a devenit: I.T. = --------DE50

DL1 Sau n accepiunea anglo-saxon: Standard Safety Margin: S.S.M.= --------- - 1 x 100, DE99 Acest indice d relaii n legtur cu eficacitatea i toxicitatea unui medicament i trebuie s fie cel puin = 3. Cu ct valoarea indicelui este mai mare, cu att sigurana unui medicament va crete. 25 Protozoarele sunt responsabile de producerea multor boli att la animale ct i la om, boli importante i dificil de nlturat, transmise frecvent de ctre artropode, abundente n zone srace de pe glob. Cercetrile din ultimii ani sunt orientate spre descoperirea ct mai rapid a unor remedii terapeutice ct mai eficiente i mai puin toxice pentru om i animale.

44

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

2.1. Clasificarea chimioterapicelor


Multe din medicamentele acestei grupe sunt oarecum vechi ca istorie i nu constituie noi concepte i, ca i n cazul terapiei anticoccidiene medicamentele utilizate mpotriva lui Trypanosoma, Babesia sau Histomonas nu sunt asemntoare, ci sunt foarte diferite din punct de vedere chimic. Chimioterapicele moderne sunt de regul compui asociai din mai multe grupe, totui, dup structura chimic, ele se clasific n mai multe grupe. n tabelul 2.1. este redat clasificarea celor mai importante medicamente utilizate n terapia antitripanosomiazic i antiprotozoaric n occident.
Tabelul 2.1. Cele mai importante genuri de protozoare i terapia lor de elecie (dup Brander i col.,1991) Parazitul Anaplasma marginale Babesia bigemina Babesia bovis Babesia divergens Babesia equi Babesia gibsoni Babesia canis Histomonas meleagridis Trypanosoma brucei Trypanosoma vivax Trypanosoma congolense Trypanosoma evansi Trypanosoma equiperdum Trypanosoma equinum Riketsiae spp. Medicaia Imidocarb, tetracicline Amicarbalida, imidocarb Diaminazen, imidocarb Imidocarb Albastru de tripan, imidocarb Quinuroniu, imidocarb Fenamidin, imidocarb itrotiazoli Dimetridazol Ethidium, quinapiramin Diaminazen, samorin Diaminazen, homidium, samorin Suramin Samorin Tetracicline

2.1.1. Medicaia antitripanosomiazic 2.1.1.1. Diamidinele Diamidinele sunt un grup de compui chimioterapici cu activitate direct asupra tripanosomelor. Activitatea lor este legat direct de gruparea organic guanyl amadinic (NH:C(NH2)-)26 avnd cap de serie undecatul de diamidin (figura 2.1.).
NH C NH2 C H22 11 C NH2 NH

Figura 2.1. Undecatul de diamidin

26 Prezena a dou asemenea grupri separate de un lan parafinic hidrocarbonat, va da aciunea tripanocid. Cu ct lanul parafinic este mai lung i efectul va fi mai mare, cel mai mare avndu-l undecatul de diamidin. Cnd cercettorii au extins diaminele alkilice la diamidine aromatice au constatat c dac se altur dou grupri benzamidinice, activitatea va fi mult amplificat i mai mult.

45

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Acest grup de chimioterapice mai posed i activitate babesiicid i antibacterian, asemntoare cu cea a sulfamidelor dar mai puin ampl. Cnd sunt administrate intern, diamidinele pot determina dilataie arterial, determinnd hipotensiune. De asemenea pot amplifica micrile musculaturii intestinale. Proprieti fizico-chimice. Diamidinele sunt folosite fie ca baze, fie ca sruri (dihidroclor, dimetilsulfonat sau isetionat). n medicina veterinar sunt folosite cel mai adesea srurile isetionat (sau dihidroxi-etan-sulfonat). Efectele toxice ale diamidinelor se refer la afectarea ficatului i rinichilor, simptomele intoxicaiei fiind de tip digestiv: nosee, diaree, vom. Grupa celor mai importante chimioterapice diamidinice aromatice este prezentat n figura 2.2.
HN C H2N X C NH2 NH

Diamidina, formula general

NH
HN C H2N N H N N

C NH2

Diaminazenul

HN C H2N

H C H

H C H

H C H

NH C NH2

Propamidina

HN C H2N

NH

C NH2

Fenamidina

Figura 2.2. Diamidine aromatice a.u.v.

Compuii dimiazen aceturai (triazenici) Berenilul (Berenilum, Azidin) Este diaceturatul de di-4-aminodifenil-triazen ( -1,3) un complex (n concentraie de 44,5%). Pulbere microscopic, galben, inodor, relativ solubil n ap (1:14), greu solubil n solveni organici, condiionat comercial n plicuri care se solubilizeaz ex tempore (soluiile se pot menine la temperatura frigiderului timp de dou sptmni) n condiionare injectabil (ce conine 8,75% fenazon i 7% diamizen aceturat) Este un chimioterapic foarte eficace n tripanosomiaze (T. vivax i T. congolense, dar moderat asupra lui T. brucei, unde dozele trebuie majorate) dar i n hemosporidioze, mai puin toxic dect Acaprinul. Este de asemenea eficient i fa de tulpini bacteriene rezistente la alte medicamente (n special Brucella spp. i Streptococcus spp.) i are i o aciune antiseptic bun. Se injecteaz fie intramuscular (profund) sau s.c., n soluii de 7%, n ap distilat, la toate

46

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

speciile, doza fiind de 3,5 mg/kg (0,05 ml/kgcorp.) pentru cai, vaci, oi i cini cu Babesia. Dispariia simptomelor se produce n 24 de ore. n tripanosomiaze, pentru T. vivax i T. congolense, dozele vor fi la fel ca n cazul babesiozelor, dar pentru T. brucei dozele vor fi dublate. n cazul unor tulpini bacteriene rezistente, doza se poate dubla (7 mg/kgcorp). Uneori la locul injeciilor pot apare leziuni i iritaii severe la cai (se administreaz cu precauie). n caz de supradozare, pot s apar: tulburri respiratorii, digestive, nelinite i hipotensiune. Nu se administreaz la cmile. Compuii de fenamidin isetioat Sunt compui de culoare alb, inodori, cu gust amar, solubili n ap, insolubili n solveni organici. Cel mai adesea fenamidina isetionat este eficient n babesioze la bovine, cabaline i cine. Fenamidina are o puternic aciune asupra lui Theileria evansi i T. brucei. Se administreaz s.c. n doze de 0,03 ml, soluii 40% /kgcorp, la animalele mari, unde o singur administrare este considerat eficace i aciunea rapid i 0,3 ml, soluie 5%/kgcorp la cine, unde este necesar repetarea dozelor dup 5 zile n babesioza canin. Stilbamina i pentamidina Stibamina a fost utilizat n tripanosomiaza uman, dar acum se prefer pentamidina mult mai puin toxic, cu toate c este inferioar ca eficacitate primei. Introduse recent n terapia veterinar, produsele sunt nalt eficiente asupra lui Anaplasma marginale i Theileria dispar la bovine, cnd pentamidina care este administrat i.m., n doze de 4 mg/kgcorp a fost asociat terapeutic i cu aceeai doze (4 mg/kgcorp) de euflavin, administrat pe cale i.v. 2.1.1.2. Compuii de amino-fenantiridiu Halogenaii de homidium (Homidium, ovidium). Acetia mai sunt cunoscui i sub denumirea de ethidium (sau R.D. 1572) i structural este: 3,8-diamino-5-etyl-6-fenylfenanthiridium. n mod obinuit este condiionat sub form de bromur, mai rar clorur. Produsul are activitate tripanocid asupra lui T. congolense i T. vivax dar este inactiv asupra lui T. evansi. Pentru administrare ethidium trebuie dizolvat n ap fierbinte, dar acest dezavantaj nu se mai ntlnete i la novidium care este deja solubil i n ap rece. Administrrile se pot face pe cale i.m. profund i s.c. (cu precauie deoarece, n unele cazuri se pot nregistra reacii severe locale sau chiar laminite). Dozele pentru calea i.m. sunt de 1 mg/kgcorp, n administrri unice (o singur administrare acionnd att profilactic ct i curativ pentru o lun). Clorura de izomethamidiu (Metamidium, Samorin). Compusul este cunoscut i sub denumirile de M&B 4404 sau Samorin fiind:8-(mamidino-fenyl-diazoamino)3-amino-15-etyl6-fenyl-clor fenanthiridium hidroclorura. Este o pulbere solubil n ap rece. Samorinul are o activitate tripanoocid asupra lui T. congolense i T. vivax la bovine i cabaline i are valoare terapeutic i mpotriva lui T. evansi la bovine, bivoli i cmile. Medicamentul are activitate profilactic remarcabil, acoperind o perioad de protecie de ase luni dup administrare. Injeciile se fac profund intramuscular pe laturile gtului (dar poate determina reacii locale i necroze).

47

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Administrrile i.v. sunt urmate de succes n asocieri samorin-dextran i sunt mult mai puin iritante. Observaiile pe termen lung din Africa au demonstrat c, dup zece ani de folosire profilactic a samorinului la vaci, nu s-a instalat rezistena tripanosomelor la produs. Dozele uzuale pentru administrri i.m. profilactice sunt de 12 mg/kgcorp, doza terapeutic fiind mai mic. 2.1.1.3. Compuii de quinapiramin (chinaldinici) n uzul veterinar se cunosc dou tipuri de compui: sulfai, care sunt absorbii rapid, au activitate tripanocid, cu valoare sczut profilactic i cloruri care sunt absorbite mai lent, dar au activitate profilactic de durat. Srurile de quinapiramin Antricidul (Antrycid, Quinopiramin, Trypacide, Tevansi, Tribexin, orquin). Din punct de vedere chimic este un derivat chinaldinic care are un nucleu pirimidinic i unul chinaldinic. Este o pulbere cristalin, albglbui, fr miros cu gust amar. Se gsete condiionat sub dou forme: a. metilsulfat, o pulbere alb, solubil n ap (1:2), care se absoarbe foarte rapid. Aceast component asigur protecia imediat i elimin infestaia subclinic. b. antricid prosalt, care este un amestec de antricid metilsulfat (1,5 pri) i clorura de antricid (2 pri). Aceast component va continua protecia dup ce efectul componentei metilsulfat a disprut. Se prezint ca o pulbere alb greu solubil n ap fiart (suspensii 2%). Suspensiile obinute sunt alb-lptoase i se injecteaz profilactic (eficacitatea aproximativ 3 luni), n doza de 0,012 g/kg. Antricidul pro-salt poate determina colici la cabaline. De reinut c, datorit solubilitii diferite aceti doi compui combinai dau efecte complementare antitripanozomice: componentul solubil va avea o aciune scurt dar cu efect terapeutic imediat, n timp ce componenta long-acting (pro-salt) va fi profilactic. Antricidul se utilizeaz n special la cabaline, curativ, n tratamentul durinei, mpotriva lui Tripanosoma spp. (evansi, vivax, equiperdum, equinum s-a semnalat activitate i mpotriva lui T. simiae, produsul fiind ineficient mpotriva lui T. brucei). Modul de aciune este atribuit inhibrii fazelor de cretere i diviziune celular a parazitului. Dozele recomandate sunt n funcie de greutatea animalelor i nu necesit o stabilire riguroas, doar pentru animalele tinere: pn la 150kg = 4,4 mg/kgcorp, ntre 150200kg = 1g/animal, 200350kg = 1,5g, iar peste 350kg = 2g/animal. Soluiile 10% vor fi peparate ex tempore, aseptic se injecteaz subcutanat n dou puncte. Uneori se pot observa rare induraii. Toxicitatea este mic n acest caz, cu excepia animalelor tinere unde, n cazul supradozajului se pot nregistra tremurturi, hipersalivaie, transpiraie, care n cazurile foarte grave poate avea sfrit fatal prin colaps circulator. n cazul dozrii normale, semnele sunt mult mai terse i tranzitorii. Protecia mpotriva durinei la armsari poate fi prevenit prin injectarea armsarilor cu amestecuri de antricid (10% sare sulfat i 6,67% clorur) n doze de 0,025 ml/kgcorp n sezonul de mont, intervalul de trei luni ntre administrri fiind satisfctor. Transmiterea durinei poate fi prevenit i prin injectarea femelelor dup mont (pn la 18 zile). Rezistena tripanosomelor la medicaia specific este ntlnit mai mult n regiunile cu clim cald i este de obicei ncruciat, ntre diferitele clase antitripanosomice.

48

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Din fericire la cele mai utilizate medicamente tripanocide (berenil i samorin), fenomenul nu s-a semnalat nc prea des i nu este ncruciat. n tabelul 2.2. sunt redate tipurile de rezistent ncruciat ntlnite la bovine.
Tabelul 2.2. Rezistena ncruciat identificat la diferite medicamente tripanocide (dup Brander i col., 1991) Medicamentul
1.Ethidium (Homidium) 2. Quinapiramin (Antricid) 3. Isometamidium (Samorin) 4. Dimiazona (Berenil)

Rspunsul rezistenei la: 1. 2. 3. 4.


++ ++ + ++ ++ ++

Suraminul (C51H34O23 6S6 a6) Este un compus aromatic organic, o pulbere alb sau alb-roz, higroscopic, greu solubil n ap, aproape insolubil n solveni organici. n asociere cu ali compui chinaldinici (antricidul cel mai adesea) are o activitate terapeutic amplificat de cteva ori (se pare c din cauz ratei de cuplare mrite a suraminului) fiind un potenializator eficient, cu o durat de aciune cel puin dubl. Activitatea suraminului neasociat este mai mult terapeutic, dect profilactic mpotriva lui T. evansi, la cai, cmile, vaci i cini, mpotriva lui T. brucei la cai i cini i mpotriva lui T. equinum la ecvide (agentul cauzal al bolii de Caderas), de asemenea este activ i asupra lui T. equiperdum (agentul durinei la cal). Compusul nu are activitate asupra lui T. congolense, T. vivax i T. simiae. Dozele terapeutice de suramin sunt: 7-12 mg/kgc., la cal, 8-12 mg/kgc., la cmil i 12 mg/kgc la vac, n soluii 10%. Toxicitatea suraminului este medie, compusul avnd un indice terapeutic mic. Mgarii i catrii sunt foarte sensibili, n schimb cmilele sunt rezistente. Simptomele care se nregistreaz sunt legate de afectarea ficatului, rinichilor, splinei i esutului glandular adrenal. 2.1.1.4. Derivaii de stibiu27 Au aciune asemntoare cu arsenicalele i sunt folosii n medicina veterinar n caz de tripanosomiaze, filarioze, etc. i acest grup posed derivai trivaleni (ciclici), cei mai activi precum i derivai pentavaleni, la fel ca arsenicalele fiind cunoscute dou generaii de produse. Derivaii organici i cei anorganici mai au i activitate antivomitiv sau expectorant. n tractul digestiv derivaii stibiului prezint aciune local, datorit ratei foarte sczute a absorbiei. Dac sunt administrate parenteral, ele au un circuit scurt ele fiind eliminate rapid (intestinal i renal). Dintre produsele comerciale mai vechi amintim: Antimosanul Are o activitate antihelmintic la ovine i viei (dar este destul de incomod datorit administrrilor intratraheale, n doze de 24-40ml repetat la 2 sptmni). eoantimosanul (Fuadin, Stibofen) Sunt soluii stabilizate cu bisulfit de sodiu 1 utilizat cel mai adesea n dicrocelioz la ovine.
27 Grupa a fost cercetat de ctre Plimer i Thompson nc din 1907 n tripanosomiaz, leishmanioz, filarioz, durin i strongilatoz larvar sub form de: tartarus stibiati (emetic), dar acesta era n acelai timp iritant, caustic i toxic. Emeticul a mai fost folosit i n terapia cistitelor hemoragice alturi de vitamina K.

49

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Tartratul potasic de stibiu Se poate folosi la cabaline i bovine n doze de 1-5 mg/kgcorp, i.v., sau la cini i pisici n doze de 1 3 mg/kgcorp, tot i.v. Alte preparate mai noi sunt: Stibosanul i Stibophenul care sunt asocieri organice complexe de sruri sodice de stibiu. Uzual se administreaz pe cale i.v. n doze de 3 5 mg/kg corp la cai i vaci i de 1 3 mg/kgcorp, la cini i pisici. n concluzie pentru eficiena curativ cea mai mare pe genuri i specii se vor folosi urmtoarele medicamente (tabelul 2.3.)
Tabelul 2.3. Medicamente recomandate ca sigure n terapia tripanosomiazelor Genul T. congolense1, T. vivax2 T. simiae T. evansi1, T. equinum2, T. equiperdum3 Medicamentul Ethidium1, Quinapiramin metilsulfat2 Quinapiramin metilsulfat Quinapiramin metilsulfat Specia / Doza Bovine: 3 mg/kgc. Cabaline: 3 mg/kgc.1, 5 mg/kgc.2 Cine: 3 mg/kgc1. Suine: 5 -7 mg/kgc., repetat Cabaline: 5-7 mg/kgc., Bovine: 3 mg/kgc1. Cmil: 3 mg/kgc. sau suramin

Studiile recente au artat c bovinele trecute prin tripanosomiaze, pot genera diverse grade de imunitate fa de parazit, consecutiv terapiei cu medicamente tripanocide, n spe berenil. 2.1.1.5. aganolul Este o substan cu greutate molecular mare (G.M.>1400); se folosete ca medicaie n tripanosomiaze, dar fiind un produs vechi este evitat. 2.1.2. Medicatia antibabesia Alturi de fenamidin i diminazin exist i ali compui cu activitate mpotriva lui Babesia. Marea majoritate a medicamentelor noi sunt compui compleci de uree. Nu trebuie uitate nici ncercrile de imunizare mpotriva acestei parazitoze a sngelui prin creerea unui vaccin. 2.1.2.1. Isetionatul de amicarbalid Isetionatul de amicarbalid (Diampronul) Este un complex ureic asemntor structural cu sulfatul de quinuroniu. Produsul este activ asupra lui Babesia spp. (divergens, bovis, bigemina, argentina, cabali), dar nu este prea activ asupra lui B. canis. Aciunea asupra lui Theileria parva este considerat foarte redus, chiar nul. n general medicamentul este folosit pentru a crea starea de preimunitate, prin controlarea simptomelor clinice, dar nu i pentru eliminare definitiv a parazitului. Diampronul poate fi administrat pe cale subcutanat, intramuscular sau lent i.v. de asemenea mai poate fi administrat, alturi de sngele citratat n transfuzii. Nivelurile hemoglobinei dup prima administrare vor scdea considerabil dup primele 48 de ore, dar este necesar o repetare a dozei dup 24 de ore de la prima administrare. Dozele de Diampron variaz ntre 5 i 10 mg/kgcorp, putndu-se administra i doze mai mari (toxicitatea produsului este mic), n soluii 50%. La locul injectrii se pot identifica mici reacii

50

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

2.1.2.2. Compuii de imidocarb dipropionat (Imizol) Dipropionatul de imidocarb (Imizol) Este: 3,3'-bis(2-imidazolin-2yl)- carbanilid dipropionat (figura 2.3.).
N NH. CO.NH H N

N 2CH3CH2COOH

Fig. 2.3. Dipropionatul de imidocarb (Imizol)

Prezentare. Este o pulbere alb, solubil n ap, cu punctul de topire peste 200C. Indicaii medicamentul este recomandat pentru tratamentul de elecie al babesiozelor i anaplasmozei. La bovine compusul este bine absorbit i distribuit n organism. Unele infecii bacteriene pot fi sterilizate cu imidocarb. Farmacocinetic. Dup administrarea dozei de 2 mg/kgc la ovine, vrful plasmatic este de 10,8 mg/ml, care n decurs de o or va scdea la 1,9 mg/ml. Dup administrri, cantiti detectabile au fost identificate i dup patru sptmni de la administrarea pe cale i.m., ceea ce denot o cuplare nalt la proteinele plasmatice. Excreia. Ruta major de excreie este calea urinar, dar aproximativ 10% se elimin prin fecale, sub form nemodificat. Dozaj. Calea de administrare a imidocarbului este cea s.c. sau i.m. dar nu i.v. dup cum urmeaz: - babesioze: 1,2 mg/kgc, la bovine, 2,4 mg/kgc, la cabaline, 6 mg/kgc la cine, - anaplasmoz: 3 mg/kg. la bovine. Dozele profilactice n babesioza bovin este de 3 mg/kgc, doz ce asigur o protecie de cel puin o lun. Toxicitate. Produsul este foarte sigur pentru animalele de laborator28, dar pentru animalele de rent, perioada de retragere este considerat mare (ea poate varia de la 30 la 90 de zile dup tratament). 2.1.2.3. Compuii de quinuroniu (quinoleinici) Sulfatul de quinuroniu Este un complex ureic cunoscut sub numeroase denumiri comerciale: Acaprin, Acapron, Babesan, Diveronel, Pirevan, Piroparv. Acaprinul (Acaprinum) Din punct de vedere chimic este metil sulfometilat . -di (chinolil-6)-ureea i este o pulbere verde-glbui, inodor, uor solubil n ap, care se comercializeaz sub form de soluii 5%, de culoare glbui, n fiole de 6 ml. Soluiile au reacie acid. Spectru. Acaprinul este un chimioterapic activ n babesioza: B. caballi, la cai (febra biliar), B. bovis i B. bigemina, la bovine, B. ovis i B. motasi, la oaie, B. suis, la suine i B. canis, la cine mai ales n prima perioad a bolii, ceva mai puin eficient n nutalioz i teilerioz, mai ales la animalele slbite sau epuizate. Acaprinul este preferabil tripaflavinei i mai ales albastrului de tripan, fiind mai puin toxic.
28 Studiile cronice (90 de zile) cu imidocarb, pe sobolan (la doze de 150 mg/animal) i cine (7 mg/kgc/zi) nu au fost urmate de toxicitate. Soluiile orale DL50 administrate la oarece i obolan au fost situate ntre 660 i 1290 mg/kgcorp. La animalele de rent s-a stabilit c doza letal de imidocarb este de peste 10 mg/kgc.

51

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Cnd quinuroniul se utilizeaz nc din stadiile febrile incipiente, curele sunt urmate de succes n 24-48 de ore. n acest caz se recomand o a doua doz dup una dou zile. Tratamentele curative nu se vor mai repeta cel puin pentru 14 zile (preferabil 90 de zile), datorit riscului instalrii reaciei de sensibilizare29, urmat adesea de oc i moartea animalului. Se administreaz sub form de injecii subcutanate (soluia 5%), niciodat intravenos, n doze de 2 ml/100 kg la cabaline i din soluia 0,5% 2 ml/10 kg la ovine i 0,5 ml/10 kg la gini. n cazul animalelor grav bolnave, doza se mparte n dou, administrndu-se la 12-14 ore. La cine i oaie soluiile comerciale se recomand s fie diluate de zece ori (0,5%), administrarea fiind s.c. Este contraindicat repetarea injeciei ntre 15-90 de zile de la prima administrare. Dozaj. La cabaline, dozele sunt de 0,3 0,5 mg/kgc. Pentru bovine, ovine i suine dozele sunt de 0,5 mg/kgc. Toxicitatea quinuroniului este asemntoare cu cea a quinapiraminei, cu tremurturi musculare hipersalivaie, urinri i defecri frecvente. Acest tablou clinic persist pentru 6 12 ore, dup care se poate instala ocul, cderea tensiunii arteriale i moarte subit. 2.1.2.4. Derivaii benzidinei (diazoici) Albastrul de tripan (Tripanum coeruleum, Tripasin, Tripanblau) Este un derivat benzidinic, diazoic, nrudit pe ntructva cu sulfamidele i a fost unul dintre primii agenii antibabesieni, dar inficace asupra lui B. equi, B.bovis i B. gibsoni Prezentare. Pulbere de culoare albastr-negricioas sau fragmente mari cu luciu de bronz, greu solubile n ap (1:66, soluii albastru - violet). Cinetic. Difuzeaz bine n organism, coloreaz esuturile i laptele ntr-o coloraie verde-albstruie pentru perioade ndelungate de timp (1-2 sptmni), produsele fiind relativ non-toxice. Este utilizat doar pentru tratamentul babesiozelor, (dar nu i pentru celelalte hemosporidioze), la animale mari, oi i cini. De reinut c nu sterilizeaz organismul, animalul rmnnd purttor de germeni (adesea se instaleaz premuniia). Soluiile 1% n ap distilat, preparate ex tempore, filtrate i sterilizate 30 de minute pe baia de ap, cldue (35C), soluiile proaspete se injecteaz intravenos la animalele mari n doze de 1-4 g/animal, la ovine, doza pe animal este de 0,5 g, iar la cine, dozele sunt de 20-150 mg/ animal. Dup injecie, apar de obicei efecte secundare: nelinite, defecri repetate, tulburri respiratorii, transpiraii abundente i frisoane mai ales la animale grav infestate (datorit n parte toxinelor eliberate n urma dezagregrii paraziilor sanguini). La animalele grav bolnave sau slbite, doza se va divide n dou reprize la 12-24 de ore. Substana poate colora carnea i de acea n prezent, n terapie, se prefer Acaprinul. Dequalinul Este un derivat cu aciune mixt, antibacterian i antifungic. Se folosete de regul sub form de unguent n tratamentul piodermatitelor sau n tratamentul unor dermatomicoze. Se gsete sub form de Decaderm sau Efisol.
29 Eliminarea complet a lui Babesia din organism poate atrage dup sine reinfestarea animalului i de aceea, n regiunile unde boala evolueaz endemic, atitudinea terapeutic uzual este de a inocula animalelor snge cu tulpini virulente ale parazitului. n cursul vindecrii, aceste animale vor reine organisme parazitare care vor mri rezistena animalelor la reinfestri ulterioare. Acest fenomen se numete premuniie i este frecvent ntlnit n biologia paraziilor.

52

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

2.1.3. Medicaia antihistomonazic Medicamentele antihistomonazice a proliferat considerabil n ultimul deceniu venind astfel s rspund la necesitile tot mai mari din avicultur. 2.1.3.1. Compuii nitrotiazolici Derivai compleci cu utilizri consacrate mpotriva protozoarelor. Activitatea lor se bazeaz pe prezena gruprii nitro (NO2), care sub influena nitroreductazelor bacteriene se transform n produi toxici. La aceast grup rezistena care se poate instala este ncruciat. ithiazida (Hepezide) Este: 1-etyl-3-(5-nitro-2-tiazolyl)-ureea (fig. 2.4.)
O2N S NHHCONHCH2CH3

N
Figura 2.4. ithiazida (Hepezide)

Pulbere galben-portocalie, practic insolubil n ap, (srurile de potasiu sunt totui mai stabile ca cele de sodiu). Produsul este administrat n furaje sau n apa de but, pentru prevenia (0,025%, 14 zile) sau n histomonoze (0,04%) i hexamitiaze la psri (apte zile), n doze de 1,1-1,8 kg/tona de furaj premixul comercial de 22,4% este recomandat n histomonozele punilor i curcanilor. Aminonitrotiazolul (Enhepin, Entramin) Este: 2-amino-5-nitro-tiazolul (figura 2.5.) i este un produs descoperit mai de mult (McGregor, 1949), dar care i-a pstrat supremaia terapeutic n histomonoze de peste cinci decenii, fiind omniprezent, cu aceeai activitate, n fermele de cretere intensiv a curcilor, puilor i porumbeilor.
N

H2N

NO2

Figura 2.5. Aminonitritiazolul

Compusul este o pulbere galben-portocalie, cu gust amar, fr miros, greu solubil n ap. Produsul este folosit n profilaxia i terapia histomonozelor la curcani (boala capului negru30). De reinut c pn la apariia aminonitrotiazolului, nici un medicament capabil s controleze boala odat ce a aprut ntr-un efectiv Dozaj. Tratamentul se face fie prin administrarea n furajele combinate (0,1%) pentru 14 zile, dup care dozele se vor reduce la 0,05%, fie n apa de but a unor sruri solubile (0,03%) pentru perioade ndelungate (4-5 luni). Tratamentele se pot face cu doza de 100 mg (n capsule)/pasre. Pentru a evita eventualele efecte toxice (renale), mai ales la categoriile de tineret se va avea n vedere o rezerv de ap pentru eventuala diluare a medicamentului.
30 Aceast boal are ca urmare afectarea grav a ficatului, datorit atacului lui Histomonas meleagridis, consecutiv ingestiei oulor helmintului Heterakis galinae.

53

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Dimetridazolul (Emtryl, 8595 RP) Este dimetil-1,2-nitro-5-imidazolul, (figura 2.6.) o pulbere cristalin alb, greu solubil n ap (1), 1/5 n cloroform i 1/30 n alcool, descoperit n 1961.
N

O2N

N CH3

CH3

Figura 2.6. Dimetridazolul (Emtryl)

Dimetridazolul este eficace mai ales n trichomonoz i histomonoz (H meleagridis), dar i n treponemoz, balantidioz produs de T. hyodesinteriae, T. suis i B. coli. Produsul mai este eficace i fa de alte protozoare i diferite bacterii (streptococi, stafilococi, vibrioni, etc.). Cinetica. n urma administrrii orale se absoarbe relativ bine n intestin. Se elimin dup 24 de ore la porc i dup 2-3 zile la psri, avnd toxicitate redus. Posologie. Exist pulberi hidrosolubile (Emtryl 40%,10%,5%) cu administrare n ap sau uruieli (10-14 mg/litru sau kg furaj, timp de trei zile) i n soluii injectabile intravenos. n trichomonoz la rumegtoarele mari se administreaz per os (breuvaje) sau intravenos n doze de 0,05-0,075 g/kg, timp de 5 zile. La psri n histomonoz, profilactic, n ap sau uruieli n concentraie de 0,1-0,15% (10-15 zile) sau curativ 0,04-0,04 g/kg (3-5 zile). La porc (gastroenterite) doza pro die este de 0,015-0,025 g/kg (dou zile) i n continuare alte dou zile doza redus la jumtate. Se repet dup 2-3 sptmni. La purcei se poate da n apa de but 0,25% (5 zile). Dimetridazolul se poate asocia cu aureomicina, furazolidona n dizenteriile (vibrionice) la porc i viel. Ronidazolul. Este un chimioterapic mai nou, derivat de nitroimidazol, foarte activ fa de Brachyspira hyodisenteriae (germen care produce enterita hemoragic a suinelor), fa de Hystomonas (mai ales n histomonaza aviar). Este unul dintre cei mai activi compui n terapia dizenteriei la suine. Se livreaz sub forma preparatului Ridzol. Se gsete sub diferite forme: pulbere solubil 10% (6 g pulbere n 10 l ap i se administreaz timp de 5 zile ca apa de but) sau granule de 12% (se introduc n furaje 0,5 kg/ton furaj preventiv i 1 kg/ton furaj curativ). Metronidazolul (Flagyl, Klion) Are aciune foarte asemntoare cu a dimetridazolului, fiind folosit n histomonoz i trichomonoz la psri. Cardiazolul (Spartrix) Este un produs nitroimidazolic foarte eficient n trichomonoza porumbeilor. Tinidazolul (Fasigyn, Pletyl) Este un produs utilizat n medicina uman dar foarte eficient i n trichonomiazele animale. Se prezint sub form de comprimate care conin 500 mg s.a. Ipronidazolul (Ipropran) Este un excelent produs nitroimidazolic, eficient n histomonoza aviara.

54

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

2.1.4. Compuii arsenului Sunt compui organici i anorganici cu electivitate recunoscut asupra flagelatelor parazitare dar i asupra helminilor. Compuii arsenicali pot avea implicaii i n schimburile nutritive. n medicina veterinar cele mai folosite n acest moment sunt srurile organice (cele anorganice pierznd teren, datorit toxicitii i indicelui chimioterapic mic). Dei sunt produse descoperite i folosite demult, modul lor de aciune este prea puin cunoscut, dar i se recunoate activitatea antibacterian. Absorbia pe plgi i mucoase a arsenicalelor este bun (derivaii solubili), acetia ajungnd rapid la ficat, unde pot fi reinui i mai apoi la rinichi, unde sunt eliminai. Se cunoate i o eliminare transglandular (transsudoral sau transmamar). Cantitile reinute de ctre organism sunt destul de importante pentru c la repetarea dozelor poate apare fenomenul de cumulare n esuturi i fanere (arsenul poate fi identificat n esuturi luni sau chiar ani). Ajuni n organism, n contact cu umorile, compuii pe baz de arsen sunt activai i va apare gruparea aresnoxid -R-As = O-, cu afinitate pentru gruprile SH a sistemelor enzimatice31. Activitatea reductoare sau oxidativ a arsenicalelor modificatoare ale schimburilor nutritive se poate explica prin faptul c, n organism derivaii de arsen pentavalent trec n arsen trivalent i viceversa. De reinut c dozele de arsen terapeutic din organism nu sunt nocive fa de acesta, datorit prezenei glutationului care anihileaz gruprile arsen-oxid, fiind nocivi doar asupra agenilor patogeni (dar care n cazul supradozrilor poate fi depit cantitativ de gruprile arsen-oxid). n organism, gruparea arsen oxid blocheaz funciile tiolice ale enzimelor32. Dozele mici repetate de arsen au un efect benefic asupra animalelor n convalescen, slbite, anemice, ele cptnd rezisten (ele pot fi identificate dup aspectul des i lucios al pilozitilor). Derivaii arsenici pot fi anorganici sau organici i pot fi compui tri (cei mai activi) sau pentavaleni. Chimioterapicele vechi (cu folosire limitat) eosalvarsanul ( ovarsenobenzen ovarsenol) Este o pulbere galben deschis de arsen trivalent, fr miros, care sub aciunea aerului, a temperaturii ridicate devine portocalie, apoi brun, transformndu-se n produi toxici din care cauz se pstreaz n fiole cu gaz inert, ferite de lumin. Dac substana i-a modificat culoarea nu se mai utilizeaz, chiar dac nu a expirat valabilitatea. Este uor solubil n ap i n glicerin. Soluiile apoase au culoare galben, reacie neutr sau uor alcalin. Chimioterapic utilizat n tratamentul durinei, spirochetozei la psri i iepuri, precum i n pleuropneumonia contagioas a cabalinelor, n unele bronhopneumonii, limfangita epizootic, pasteureloza rumegtoarelor mari, etc.
31 Pot interfera de exemplu sistemul piruvat-oxidaza pe care l blocheaz i inactiveaz. n cazul dozelor mari afecteaz i schimburile nutritive care au loc n organismul gazdei i, deci, la diminuarea activitilor metabolice. Piruvat-oxidaza blocat va atrage dup i scderea ratei de oxidare a hidrocarbonailor (care se vor depune sub form de esut adipos, dar ca urmare a unui proces nefiziologic. 32 n cazul protozoarelor de exemplu, care sunt foarte sensibile la compuii arsenicali, mai sensibile dect organismul gazd care dispune de glutation ce poate neutraliza compusul arsenical toxic pn la epuizarea stocurilor sale. Dup epuizarea glutationului apar fenomene toxice acute, datorate acumulrii de acid piruvic din snge, caz n care se intervine cu dimercatopropanol (DMP sau BAL) care desprinde arsen oxidul de la funcia tiolic a enzimelor i o leag propriilor sale funcii tiolice. Indicele mic chimioterapic este un indicator important pentru terapeut, semnul clinic fiind polinevritele (foarte asemntoare cu hipovitaminozele B). Obinuina la arsen este un fapt constatat la om i animale care pot ajunge s reziste la doze de 10 ori mai mari comparativ cu cele unice mortale. Acest fapt se datoreaz scderii ratei absorbiei.

55

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Cu ct tratamentul este mai prompt cu att rezultatele sunt mai bune. Uneori apar efecte secundare: nelinite, transpiraii, tremurturi musculare, tulburri respiratorii, circulatorii, colici. Toate acestea dispar obinuit de la sine, dup cteva minute sau dup 1-2 ore. n cazuri mai grave se constat puls filiform, midriaz, diaree, tuse, scurgeri mucoase nazale, surexcitare urmat se stri depresive. n aceste cazuri se recomand venisecie, injecii intravenoase de glucoz, cardioexcitante, hiposulfit de sodiu, diuretice, etc. Se injecteaz intravenos la toate speciile, altfel produce necroza esuturilor, cu excepia psrilor la care se injecteaz intramuscular (la iepuri s-ar putea injecta i intraperitoneal). La animalele mari doza este de 5-15 mg/kg. n durin, doza este de 0,04-0,05 mg/kg, repetat dup 24 de ore. Aceleai doze se pot utiliza i la psri i iepuri n spirochetoz. Soluiile 10-15% se prepar n momentul ntrebuinrii (altfel, substana se va descompune devenind toxic). Neosalvarsanul este contraindicat n afeciunile cardiace i renale ale animalelor. Spirotrypan Este o pulbere insolubil n alcool i eter, uor solubil n ap. Soluiile sunt galben-citrin (fiole 20% de 20 ml). Se indic n anaplasmoz la bovine, spirochetoz la iepuri i dn urin la cabaline. Se injecteaz strict i.v. foarte lent, sau profund i.m. (este mult mai puin toxic ca Neosalvarsanul). Atoxil (arsanilat de sodiu, p-aminofenil arsonatul de sodiu) Este o pulbere cristalin alb de arsen pentavalent, uor solubil n ap. La temperatur se descompune n anilin i arseniat monosodic. Este forte activ n durin, spiriloz, anemie pernicioas i stongilatoze intestinale. Atoxilul este mai puin toxic la psri i iepuri n spirochetoze (i.m. 0,050,1 g/kg sau p.o. 0,10,2 g/kg). Chimioterapicele moderne Piglet pro-gen Conine atoxil i este folosit frecvent n diareile neonatale cu aciune asupra vibrionilor i colibacililor. Acidul arsanilic este acidul 4 amino-fenarsonic (fig. 2.7.). Este o pulbere alb granular, inodor, solubil n ap la 20C 1:200 i 1:40, n alcool, care se administreaz n furaje sau n apa de but n special la suine fiind puin toxic n comparaie cu precursorii anorganici (0,01 g/kg, dar fr a se depi 0,5 g/animal).
O HO As OH

NH2
Figura 2.7. Acidul arsanilic

56

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Dei activitatea acidului arsanilic in vitro asupra bacteriilor este slab este asociat cu profilaxia i tratamentul infeciilor cu E coli la suine (unde se administreaz n furaje n doze de 250 ppm. pentru 3 sptmni, concentraii mai mici de 100 ppm se pot administra ca promotori de cretere), dar tratamentul nu va elimina germenii i nu va determina rezisten. n septicemia coliformic a psrilor se poate folosi n doze de 250 ppm pentru 6-8 zile. Arsanilatul de sodiu. Are aceeai prezentare i activitate cu acidul arsanilic, dar pentru c este mult mai solubil (1:3 n ap la 20C) este utilizabil n apa de but. Dozele profilactice sunt de 10 mg/kgc.la purcei, timp de 3 sptmni, terapeutic folosindu-se 20 mg/kgcorp pentru maximum 7 zile. La psri dozele profilactice sunt de 160 ppm pentru 7 zile sau dublul ei (doza terapeutic). Stovarsol (Acetarsol, Spirocid, Osarsol) Este acidul 3-acetil-amoniu-4-hidroxi-fenil-arsinic i este o pulbere alb, cristalin, cu gust acrior, inodor, care se administreaz n uruieli. Este greu solubil n ap i alcool dar solubilizeaz totui n mediile alcaline. Conine 27% arsen pentavalent, sarea sodic fiind injectabil eficient n gastoenteritele tineretului (inclusiv cea leptospiric la suine). La noi n ar se cunoate produsul: Arsevin (Spirilizin) sub form de pulbere i comprimate (de 0,25 g) foarte eficient n spirochetoza aviar (0,3-0,5 g/kgc), la suine, n gastroenterite (0,25-0,50 g/kgc, timp de trei zile), la viei i mnji (0,02-0,04 g/kg, fr a se depi 2g/animal pro die) dozele minime se pot repeta la 24 de ore33. Profilactic, la porcii sntoi din toate loturile contaminate cte un comprimat (o singur dat). Soluiile de Stovarsol sodic 10% se prepar n momentul ntrebuinrii injectndu-se intravenos, subcutanat sau intramuscular n doze de 0,2 ml/kg la psri o singur injecie, iar la pisic 0,03 ml/kg, doza fiind repetat. Stovarsolul este activ i n trichomonoz (local). Animalele injectate vor fi ferite de razele solare i fotoreacii. Ca antiseptic este eficace mai ales fa de streptococi i stafilococi, n inflamaiile catarale ale mucoaselor, n plgile infectate, ulcere, abcese, flegmoane, cnd se ntrebuineaz n soluii 1/3.000-1/500. Se pot utiliza condiionrile sub form de unguente (0,5-1-2%), ovule, bujiuri, n obstetric i ginecologie, n trichomonoz se mai poate utiliza profilactic i curativ (unguentul 0,5%), de asemenea la vaci n splturi, la tauri n instilaii uretrale (100-200 ml soluie 1). Dup administrarea tripaflavinei (parenteral sau per os) urina i laptele pot fi colorate trector n rou. Roxarsone (Fort Dodge) Conine un nucleu fenilarsonic pentavalent, avnd o activitate intens antiparazitar. Este un compus stabil, legtura: C-As nefiind anihilatde sistemele enzimatice ale suinelor i psrilor. Rata absorbiei este sczut (15-40%), eliminarea efectundu-se prin fecale sau urin. Se administreaz n coccidioze ca furaj medicamentat. Perioada de ateptare este de 10 zile. Cacodilatul de sodiu i Arrhenalul Sunt produse arsenicale roborante care vor fi descrise la capitolul respectiv.
33 Arsevinul se poate gsi i sub form de pulbere hidrosolubil (stovarsol dou pri i bicarbonat de sodiu o parte). Soluiile de 15% se prepar n momentul utilizrii i se administreaz la psri cu sonda ingluvial 4 ml/kg sau n uruial (0,4 ml/kg tratament n mas).

57

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

2.1.5. Compuii de bismut Derivaii de bismut (carbonai, salicilai sau subnitrai) acioneaz n terapia diareilor, (mai activi asupra colibacililor i spirochetelor, a cror toxine le absorb, dect asupra tripanosomelor). Carbonaii de bismut au efect antacid, n timp ce salicilaii au n plus un efect local antiinflamator ca urmare a inhibrii prostaglandin sintetazei. Utilizarea n medicina veterinar a produselor pe baz de bismut este sub forma pansamentelor digestive n dozele de: 15-30g. la cal i vac, 2-4 g. la mnz i viel, 0,3-2 g. la cine i 0,1-0,3 g. la pisic. Dintre produsele comerciale amintim: Bivatol, Bistrimate, Triobismol etc. 2.1.6. Chimioterapicele colorante Multe dintre substanele chimioterapice cunoscute au fost "recrutate" din coloranii utilizai n histologie i microbiologie i au fost obinute iniial din gudroanele de huil34. Multe dintre aceste produse n vest nu mai sunt utilizate, dar la noi mai pot apare nc destul de frecvent, sub diverse condiionri i de aceea vor fi prezentate. Spectru. Coloranii bazici au electivitate mai mare asupra Gram pozitivilor, n timp ce, cei acizi (anionici) au asupra Gram negativilor i au aciune germistatic, mai rar germicid. Unii acioneaz asupra paraziilor plasmatici, endoparaziilor, etc. n general, activitatea coloranilor se bazeaz pe absorbia lor de ctre celulele microorganismelor unde se produc tulburri de ordin fizico-chimic i mai apoi metabolic, care vor duce la interferarea sistemelor enzimatice i n final, blocarea metabolismului. Consecutiv lizei instalate, produii rezultai vor aciona ca antigeni care vor mobiliza mecanismul imunogen al gazdei care fie va determina eliminarea strii patogene fie va duce la instalarea latenei. Dac metabolizarea substanei va avea loc naintea sterilizrii organismului, agenii patogeni se vor nmuli din nou, pn la o limit tolerabil asigurndu-se astfel echilibrul: gazd-agent patogen, un echilibru fragil, uor de rupt, boala redeclanndu-se la apariia altor factori favorizani. 2.1.6.1. Derivaii de acridin Derivaii acridinici nc mai au valoare considerabil ca antiseptici dar i ca substane chimioterapice bacteriostatice. Cea mai important aciune este asupra germenilor piogeni Tripaflavina (Acriflavina, Gonacrina, Flavacridium, Euflavinum) Este un amestec de doi derivai acridinici. Este o pulbere microcristalin, roie-brun sau roie-portocalie, fr miros, cu gust amar, uor solubil n ap, puin solubil n alcool. Soluiile au reacie acid fiind sensibile la lumin. Se prepar ex tempore i se pstreaz n sticle brune. Se poate steriliza prin fierbere. Chimioterapicul este eficace n multe hemosporidioze (nutalioz, babesioz, babesioloz, etc., nu ns i n tailerioz i anaplasmoz). Se pare c activitatea acridinelor este urmarea interferrii metabolice a secvenelelor de ADN. Tripaflavina are nsemnate proprieti antiseptice fr a fi iritant n concentraii uzuale (este mai uor tolerat i aste mai puin toxic, comparativ cu albastrul de tripan). De reinut c animalele tratate se vor feri de soare (pentru c la animalele cu pigmentaie deschis determin frecvent fotosensibilizri).
34

Paul Ehrich a demonstrat n 1907 a demonstrat pentru prima oar caliti antiseptice n cazul albastrului de tripan.

58

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n hemosporidioz, tripaflavina este preferabil albastrului de tripan, se injecteaz strict intravenos (pericol de necroze) n soluii apoase 1-3%, n doz de 3-4 mg/kg la animalele mari (dozele se pot repeta dup 24-48 ore). A treia administrare este contraindicat (pericol de nefrite). La ovine se poate injecta i intramuscular profund, n soluii 5% doza fiind de 0,4 mg/kg. Local, chimioterapicul se poate utiliza n ginecologie (sub form de ovule, bujiuri sau unguente 1-3%), sau sub form de unguente sau pulberi compuse cu 4-5% tripaflavin n plgile de var, decubite, ulcerelor, abceselor etc. De asemenea se cunoate activitatea tripaflavinei n acvaristic (ca antifungic soluii 1-5 ) Rivanolul (Aethacridini lactas) Este tot un derivat acridinic. Pulbere cristalin galben, fluorescent, cu gust amar, fr miros, solubil n 50 pri ap rece i 9 pri ap fierbinte, mai greu solubil n alcool. Soluiile au reacie moderat acid i culoare galben cu fluorescen verzuie. Rivanolul este incompatibil cu multe substane n special cu: clorurile (nu se prepar soluii n ser fiziologic pt c floconeaz), iod, cloramin, tanin etc. Se pstreaz n vase colorate, la Separanda. Are aciune antiseptic i bactericid, mai ales fa de streptococi dar i fa de stafilococi, nefiind iritant n soluiile uzuale. Nu tulbur fagocitoza i nu-i pierde din eficacitate n prezena serului sanguin i/sau a diferitelor secreii. Aciunea apare ceva mai lent dect n cazul antisepticelor uzuale, dar este mai durabil (pna la 24 de ore) i mai profund. Poate fi utilizat i profilactic. Se utilizeaz n soluii proaspete (diluat n ap distilat proaspt) n concentraii uzuale de 0,5-135, pentru antisepsia plgilor, mucoaselor urogenitale, bucale, oculare, n cataruri, piemie, artrite, mamite (mai ales streptococice), pentru infiltrarea esuturilor din jurul focarelor inflamatorii. n chirurgie i oftalmologie se pot utiliza i unguentele 1-2 . La viei, n unele tulburri gastrointestinale (de origine bacterian) s-au observat rezultate favorabile n urma administrrii orale (2-10 mg/kg). Acidul etacrinic (Edecrin, Edecril, Reomax, Taladren, Uregit). Este folosit ca diuretic (are activitatea similar cu a furosemidului). Are totui dezavantaje importante: interaciuni numeroase, ototoxicitate, enterite, vom etc. Entozonul Este un preparat care are la baz o asociere pe baz de rivanol, nitroacridin, glucoz i borax. Se prezint sunt form de granule galbene, uor solubile n ap. Antiseptic neiritant, activ mai ales contra streptococilor, utilizat mai mult n obstetric i ginecologie n soluii 1. Ele sunt folosite sub form de bujiuri sau pulberi 12%. Entozonul are avantajul c nu pteaz. Bovoflavina Este un amestec de trei derivai acridinici, asemntori rivanolului i entozonului. Se utilizeaz sub form de unguent n afeciunile tractului genital la bovine, preventiv nainte i dup actul sexual. De asemenea, pentru tratamentul unor afeciuni genitale (balanopostite i balanite) la masculi, n afeciuni parazitare cu flagelate (trichomonoz). Se poate aplica pe piele n diverse infecii. Atebrina Este un chimioterapic a fost mult folosit n medicina uman n tratamentul malariei. n medicina veterinar se folosete n tratamentul unor protozooze. Se livreaz sub form de comprimate sau soluii injectabile.
35

Se prepar iniial o cantitate mic de ap fierbinte, apoi se dilueaz la concentraia dorit.

59

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Quinacrina Este un compus foarte eficient a.u.v. este cu utilizare n trichomonoz i giardioz, dar are dezavantaje importante: anorexie, vom, enterite etc. Quinacrina poate produce pigmentarea pielii, hepatotixicitate, traverseaz bariera placentar, agranulocitoz etc. 2.1.7. Derivaii oxichinoleinici Saprosanul (Dicloroxichinaldina) Este o pulbere microcristalin vag glbuie cu miros caracteristic, gust neptor, insolubil n ap. Posed aciune antibacterian fa de stafilococi, streptococi, enterococi, etc. (uneori i fa de tulpinile rezistente la unele antibiotice) are aciune fungicid, fiind eficace i fa de unele protozoare intestinale patogene, n trichomonoz, etc. Tratamentul este n general bine suportat i condiionrile nu produc fenomene de dismicrobism sau rezisten. Se poate recomanda n gastroenterite la viei i purcei n doze de 0,01-0,02 g/kg pro die divizate n dou administrri (timp de cteva zile). Se mai poate folosi extern pe plgi sub form de unguent cu 4% saprosan, 3% acid salicilic i 93% axungia, cu rezultate foarte bune n tricofiie la viei (timp de 3-4 zile i apoi repetat). Saprometinul Conine alaturi de Saprosan (2%), sulfametazin sodic (10%), glucoz, vitamina C, D3, diferite cloruri i hidroxid de aluminiu (excipient), fiind recomandat n tratamentul i profilaxia diareei purceilor sugari (pn la vrsta de 3 sptmni) n doze de 1-3 ml, care se pot repeta dup 24-48 de ore. Iodiseptul Se livreaz sub form de soluii 3% n fiole de 5 i 10 ml ale srii de sodiu a acidului 7-iodo-8-hidroxichinolein-5-sulfonic. n medicina veterinar, iodiseptul este un stimulent nespecific, frecvent utilizat, n cadrul terapiei de oc, pentru a mri reactivitatea organismului bolnav. Poate fi utilizat uneori i ca medicament adjuvant, n cursul sulfamido sau antibioterapiei. Se administreaz la animalele mari n doze de 50-100 ml intravenos sau pe cale s.c. (80-100ml), la porci intramuscular sau subcutanat 4-10ml (sub 50kg) i 10-20ml (la cei peste 50kg), odat la 2-3 zile, la animalele mici 2-3ml (subcutanat sau intramuscular). Uneori, n cazul dozelor mari, se pot constata dureri i reacii inflamatorii la locul injeciei. Se poate injecta i perifocal n actinomicoz, botriomicoz: 20-30 ml la animale mari. Preparatul colagen iodat se obine prin adugarea de colagen la Iodisept. Yatrenul Se livreaz sub form de soluie 3% sub forma preparatelor Yatren-casein i Yatrencasein forte. Se folosete ca stimulent nespecific al forelor de aprare ale organismului, avnd dozaj i recomandri similare cu iodiseptul. Vioformul Este o pulbere galben-brun, uoar, fr miros. Se livreaz sub form de comprimate sau pulbere. n mediul intestinal alcalin pune n libertate foarte lent iod activ. Se folosete n tratamentul enterocolitelor i enteritelor. Chinosolul Se folosete sub form de soluii de 1-2% n chirurgie.

60

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Enteromix (Virbac) Este un produs 4-hidroxi-chinolinic modern este o pulbere 1%, cu activitate antifungic i antibacterian, destinat tratamentului n enteritele mixte i n candidoze. Se administreaz la porc i psri n furajele combinate: 10 kg/t. de furaj 30 de zile. Decoquinate (Deccox) i equinate Sunt produsele oxichinolinice asociate folosite frecvent, foarte eficiente n coccidiozele puilor i bovinelor. Produsele acioneaz prin oprirea stadiului de sporozoid, dup penetrarea celulelor intestinale ale gazdei. Eficiena produselor scade n cazul coccidiozelor clinice. 2.1.8. Derivaii tiazinici Albastrul de metilen (Methylenum coeruleum) (clorura de tetrametiltionin). Este oficinal sub form de cristale verde-nchis sau albastru-nchis, cu luciu de bronz, gust amrui, inodor, solubil n ap (1:50). Soluiile albastru nchis sunt neutre, n solvenii organici se solubilizeaz greu sau deloc. Ele se pstreaz n vase colorate bine nchise fiind influenata de lumin. Albastrul de metilen are aciune antiseptic moderat, neiritant i de durat. n organism dup absorbie, favorizeaz procesele oxido-reductoare. Acioneaz ca antiseptic intestinal sau al cilor urinare. Coloreaz urina n urma eliminrii la nivelul rinichiului. Manifest incompatibilitate mai ales cu oxidantele i cu reductoarele. Soluiile (de culoare albastr) sunt decolorate prin transformarea n leuco-derivai pe care substanele oxidante l recoloreaz. Comercial se prezint sub form de soluii 1%. Absorbia albastrului de metilen este rapid, distribuia fcndu-se n tot organismul. Influeneaz procesele de oxido-reducere tisulare. n cazul opririi respiraiei celulare, albastrul de metilen poate suplini mpreun cu glutationul, fermentul respirator. n doze mici poate transforma methemoglobina n hemoglobin (0,1 ml sol. 1%/kgc) fiind foarte util n intoxicaiile methemoglobinizante (cu nitrii, anilin, sulfamide etc.). Eliminarea are loc prin urin care se coloreaz n verde nchis i apoi n albastru (rol antiseptic local i de agent al testrii permeabilitii urinare). Se utilizeaz extern, n soluii 1-2, n arsuri, oftalmologie (cnd concentraia poate s ajung la 1%), ginecologie, n proctite (lavmente). n cazul plgilor traumatice (stimuleaz burjeonarea), atone, n sinovite, artrite, n soluii 1%. n tratamentul aftelor, ulcerelor bucale, n angine i leziunile produse de harnaament, etc. se utilizeaz soluii hidroglicerinate (colutorii) 1-3%. 2.1.9. Derivaii trifenilmetanului Pioctanina (Violet de geniana, violet de metil, clorura de etilrozanilin) Se gsete sub form de cristale sau pulbere cristalin, de culoare verde nchis, cu luciu metalic, solubil n ap i alcool, insolubil n eter; se pstreaz n vase colorate la Separanda. Are proprieti antiseptice mai intense dect fenolul, dar acestea scad apreciabil n prezena substanelor organice. Efectul antiseptic se instaleaz lent, ns destul de profund; favoriznd epitelizarea. Deasupra plgilor se va forma o crust protectoare care ferete plaga de reinfecie. Asupra mucoaselor, mai ales n concentraii mari, are aciune iritant, chiar caustic. Se utilizeaz n soluii apoase sau alcoolice (1-2%) sau unguente 2-5%, n tratamentul plgilor, ulcerelor, decubitelor, dermatitelor purulente, unor eczeme umede (avnd aciune sicativ intens), a furunculelor, dermato-micozelor, furcuei putrede, etc. Trifenilmetanul are i o oarecare.activitate antipruriginoas

61

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

2.1.10. Derivaii nitrofuranului Sunt compui sintetici avnd ca structur de baz un inel 5-nitrofuran la care se leag diverse grupri: tiazol, vinil sau azometin.36 Mecanism de aciune i spectru. Este legat de procesele oxidative enzimatice, mecanismu lde aciune fiind nc n studiu. Activitatea este bacteriostatic dar n concentraii crescute devin bactericide. Spectrul este considerat larg. Concentraiile de la 0,1-30 mg/l blocheaz nmulirea a numeroase specii de bacterii Gram pozitive i Gram negative, precum i a lui Trichomonas, Giardia intestinalis, Amoeba i numeroase specii de Eimeria. Nitrofuranii nu acioneaz asupra speciilor de Proteus. Fenomenele de rezisten la aceast grup au fost semnalate rar, dar n cadrul grupului poate apare rezistena ncruciat (determinism cromozomial). De reinut c sngele, serul, materiile purulente, laptele anihileaz efectul nitrofuranilor. Cinetica nitrofuranilor. Datorit ratei foarte sczute a absorbiei precum i eliminrii rapide nu prezint efecte sistemice. n cazul celor care totui se absorb (ex. nitrofurantoina) i se elimin masiv urinar va avea loc o concentrare (de unde i rolul antiseptic urinar al nitrofurantoinei). Efecte secundare. Administrarrile de doze foarte mari, pot provoca enterite, eozinofilie, polinevrite periferice, afectarea spermogenezei afectarea nervului optic. Grupa aceasta face parte din categoria medicamentelor care se pot supradoza foarte uor dar care nu au o importan toxicologic propriu zis ci mai degrab importan sanitar datorit acumulrii reziduurilor. Utilizarea acestei grupe este dat de cinetica proprie a fiecrui compus. Dintre cei mai importani reprezentani enumerm: itrofuranul ( itrofural, Furacilin, itrofurazon, Furacin) Este 5-nitro-furaldehid semicarbazona. Pulbere microcristalin, galben, fr miros, cu gust amrui, foarte greu solubil n ap (circa 1:4500), mai uor solubil n cea fierbinte, soluii alcaline i propilenglicol. Soluiile apoase sunt stabile la fierbere. Sub aciunea luminii substana devine portocalie-murdar, fr a pierde din aciunea antimicrobian. Se pstreaz ferit de lumin. Are aciune antimicrobian nsemnat fa de germenii Gram pozitivi, unii Gram negativi i asupra unor protozoare patogene (n coccidioz, trichomonaz, etc.) nefiind iritant sau toxic. Se poate utiliza n tratamentul plgilor, arsurilor, n dermatologie sub form de unguente 0,5%, amestecuri pulverulente cu lactoza 0,5-1%, sub form de suspensii apoase 0,2-0,5% i n soluii saturate (1/4500). n obstetric, ginecologie se utilizeaz sub form de ovule sau bujiuri elastice (trichomonaz sau alte afeciuni), rezultatele fiind uneori mai bune n urma utilizrii bujiurilor cu Entozon. Bujiurile conin 0,5 g nitrofuran i 6 g excipient. Se topesc n vagin sau n uter dup 30-40 de minute. Se introduc n vagin profund, de 2-3 ori la interval de 2-3 zile. n forme grave se continu cu nc 2-3 aplicaii. n endometrite, cervicite, se introduc 4-6 bujiuri odat, repetndu-se aplicarea la dou zile (n total trei aplicri). n retenii placentare vechi (5-6 zile) se introduc zilnic (3 zile la rnd) 6-8 bujiuri.

36 Nitrovinul, de exemplu conine gruparea gruparea vinil i se utilizeaz n sfera promotorilor de cretere. Marea majoritate a nitrofuranilor antibacterieni conin gruparea azometin (furazolidon, nitrofurantoin, furaltodon, nitrofurazon). Nitrofuranii care conin grupri azometin sunt substane cristaline, cu greutate molecular mic, n general greu solubili n ap cu gust amar i culoare galben.

62

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Bujiurile se pstreaz ferite de lumin, n cutii bine nchise (ferite n special de vapori de formaldehid). itrofuranul a fost de asemenea utilizat n tratamentul mamitelor fiind eficace fa de streptococi i stafilcoci. De asemenea, pe cale oral, n gastroenterite la purcei, viei, etc., fiind activ n salmoneloz, colibaciloz, la purcei n doze de +,02 g/kg profilactic i 0,020,03 g/kg curativ. n coccidioza aviar se recomand 0,22 g/kg de alimente curativ (d rezultate mai slabe dect sulfamidele) i 0,11 g/kg alimente profilactic (rezultate bune). Psrile sunt cam sensibile la nitrofuran. Preparatul Manis conine circa 0,5% nitrofuran, 10% sulfat de magneziu anhidru i 89,5% lactoz, n amestec pulverulent alb-glbui (cu lactoza i sulfat de magneziu deshidratat). Se recomand profilactic n chirurgie, podologie, etc. Furazolidona (Furoxon) este -(5-nitro-2-furfuriliden)3-amino-2-oxazolidona. (fig. 2.8.). Este o pulbere cristalin, galben, aproape insolubil n ap.
O O

N N CH O NO2

Figura 2.8. Furazolidona

n administrri orale absorbia este foarte sczut nentlnindu-se ca valoare terapeutic n snge. Metabolizarea are loc rapid eliminndu-se n special prin fecale i mult mai puin prin urin. Indicaiile principale sunt n salmoneloza aviar i porcin, n colibaciloz la purcei, histomonoza curcilor, coccidioz aviar, giardioz, boala edemelor etc. Furazolidona nu d rezultate n holera aviar, septicemii i bacteriemii (datorit proprietilor cinetice amintite). Se poate folosi cu succes n scop profilactic, n diferite asocieri, n furaje i n sfera genital, n tratamentul afeciunilor uterine La psri se dozeaz n raie pn la 0,4 profilactic, curativ dublu sau la indivizi foarte valoroi, iniial 0,025 g/kg (tifoz), apoi n hran. Supradozrile n hrana psrilor pot determina tulburri nervoase i ale funciei testiculare la cocoi. Bobocii sunt foarte sensibili la furazolidon La purcei se administreaz 0,03-0,03 g/kg (0,01 g/kg n colibaciloz). Administrat concomitent, n doze terapeutice cu Zoalen (1-5 mg/kg furaj), sau cu Amprolium (125 mg/ kg furaj) se pot nregistra la psri fenomene nervoase. Exist preparate comerciale cu aceleai denumiri (Furazolidon, Furoxon W, etc.). Prima conine 11.25% substan activ ntr-un complex mineralo-vitaminic (se administreaz n uruial la psri). Furoxon W conine 4,6% substan activ i se d n apa de but sau conine 1,6% furazolidon administrndu-se n concentrate. Preparatul Pasersan conine n pri egale furazolidon i drojdie de bere furajer. Preparatul Clorovit (1,5 g furazolidon, 1,6 g cloramfenicol, microvitamina A stabilizat i vitamina E), asemntor cu Amphuridonul (Amphurox, Enterotonon) conine 1,5% furazolidon, 0,8% cloramfenicol racemic, vitaminele A, E i glucoz. Un alt premix este Tikofuran-ul i Trierra (o combinaie cu oxitetraciclina i zincbacitracina). Furezin este o combinaie cu monenzinul etc.

63

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Preparatul Galifuran este asemntor cu Furazolidona strin i conine 11,25% Furazolidon, restul excipientului fiind un amestec mineralo-vitaminizant. itrofurazona (5-nitro-furfur-aldehida semicarbazona)(fig. 2.9)
NO2 O CH:N.NH.CO.NH2

Figura 2.9. itrofurazona

Nitrofurazona este activ mpotriva organismelor Gram pozitive, Gram negative, dar are deasemenea i o activitate antiprotozoaric important. Afeciunile majore tratate sunt cele din sfera digestiv, produse n special de Salmonella spp., la psri i porci, dar i la nutrie, nurc sau iepure. n general administrrile se fac n furaje (0,05% pentru 7 zile). Deasemenea nitrofurazona se folosete cu succes n unguente (0,2%) pentru tramentele locale ale unor plgi (rni, arsuri, ulcere) vechi, infectat. 2.1.11. Derivaii acidului chinolon-carbonic (chinolonele) Sunt compui amfoteri sintetici de culoare alb sau glbuie, insolubile n ap derivai de: 4-oxo-1,4-dihidrochinolin (4-chinolon). De carbonul 3 se leag o grupare carboxil, iar la atomii de C i N din poziiile 1,7,8 se leag diveri atomi sau grupri, obinndu-se astfel un mare numr de formule chimioterapice. Prin substituia la C6 cu flor s-au obinut florochinolonele37. Aceti compui sunt ageni considerai substane antibacteriene sintetice, ele fiind grupul de medicamente care face trecerea de la chimioterapice la antibiotice38 (ca atare, apartenena disputat pentru una din cele dou grupe). Activitatea lor este recunoscut asupra organismelor Gram negative, uzul consacrat a primei generaii de chinolone fiind n tratamentul infeciilor urinare i enterice. Sintezele din anii 80, au fcut loc celei de a doua generaii, florochinolonele, incluse n grupul 4-chinolonelor (abreviere pentru 4-oxo-1,4-hidroxichinolin) mult mai energice, i cu un spectru antibacterian mrit (vezi tabel) Mecanism de aciune. Acest grup, ct i cel al chinolonelor vechi, acioneaz n acelai mod, prin blocarea AND-girazei bacteriene. Activitatea bactericid se bazeaz pe aciunea la nivelul nucleului bacterian, unde desfac integritatea ADN-ului i denatureaz funciile acestuia. n procesul de formare al ADN-ului bacterian sunt implicate enzime specifice. Aceasta se realizeaz prin intermediul enzimelor denumite topoizomeraze care vor iniia spiralarea ADN-ului i ADN-girazele, care vor definitiva procesul de formare al helicodelor. De reinut c activitatea topoizomerazelor mamiferelor nu sunt influenate n vreun fel de ctre chinolone, acestea avnd specificitate de aciune pentru cele bacteriene. n prezena chinolonelor are loc blocarea fazei de spiralare negativ n cadrul cromozomului bacterian, determinat de ctre ADN-giraze. Se va stopa astfel formarea helicoidei i a fragmentelor spirate bacteriene, cu modificri serioase ale aranjamentului spaial ADN, rezultnd fragmente mici, nefuncionale de ADN, care n final va determina moartea bacterian.
37 Acest grup precum i cel al cefalosporinelor, descoprite n anii 80 a dezvoltat se pare cel mai mult optica asupra terapiei antibacteriane actuale. 38 Primul medicament din aceast grup a fost introdus n 1964, acidul nalidixic, urmat de flumequin i acidul oxolinic. Sintezele care au succedat n anii 80, au prefigurat a doua generaie din acest grup, cu o activitate antibacterian mult crescut, floroquinolonele (enrofloxacina, danofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina i ofloxacina).

64

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n concentraii mari, chinolonele, pot determina liza complet a celulelor bacteriene, compuii afectnd puternic flora patogen. Aciunea se face simit relativ repede, dup 20-30 de minute de la expunerea la concentraiile terapeutice. Celulele bacteriene afectate cresc n lungime, citoplasma lor se clarific, n final instalndu-se liza bacterian. Florochinolonele noi (ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina), pot avea activitate semnificativ antibacterian, chiar i la concentraii extrem de mici, comparativ cu alte clase de ageni antimicrobieni. Din aceste considerente, se poate considera c aceast subgrup, dei este considerat de muli autori ca fiind chimioterapic, are mod de aciune bactericid.
Tabelul 2.4. Spectrul de activitate pentru cele mai importante chinolone (dup Bywater, 1993) Chinolona Acid nalidixic Acid oxolinic Flumequin Ciprofloxacin orfloxacin Enrofloxacin Gram-pozitivi Da Da Da Da E. coli, Proteus Generaia I Da Da Da Generaia II Da Da Da Pseudomonas Da Da Da Da Mycoplasma Da Da Da

Chinolonele sunt capabile de a produce efecte post antibiotice la numeroase tulpini bacteriene (E. coli, Klebsiela pneumoniae, Ps. aeruginosa), efectul fiind prezent 4-8 ore dup expunere, dar cea mai neobinuit caracteristic a acestei clase este efectul bifazic39. Fa de reprezentanii mai vechi ai grupei (ex. ac. nalidixic,ac. oxolinic etc.), cele mai noi produse sintetizate au un spectru din ce n ce mai larg, activitate tot mai crescut i proprieti farmacocinetice mai favorabile. Absorbia pe cale oral a chinolonelor este considerat bun pentru majoritatea lor, mai ales pentru reprezentanii primei generaii, dar valoarea terapeutic a acestora se limiteaz la infeciile tractului urinar. Rezistena bacterian la aceste substane, cu excepia acidului nalidixic, unde se instaleaz relativ rapid, la grupele noi de chinolone este foarte redus, deocamdat. Rezistena de tip plasmidic nu a fost demonstrat nc sau rezistena ncruciat cu alte substane (antibiotice), dar poate apare ntre unii compui chinolonici nrudii. Rezistena secundar poate s apar ntr-o frecven variabil ea fiind, se pare, de natur cromozomial ca urmare mutaiei spontane, deci fr tendin de rspndire, i este legat de modificarea intei de aciune (adic ADN - giraza). Excreia chinolonelor este foarte asemntoare pentru toi reprezentanii grupei. Acidul nalidixic este parial metabolizat n acid hidronalidixic i apoi este excretat prin urin att sub form nemodificat, ct i metabolizat. O parte din acidul nalidixic poate fi conjugat n ficat. Rata de cuplare plasmatic a acidului nalidixic este nalt (9397%). Rata metabolismului altor chinolone moderne (ciprofloxacinul i norfloxacinul) fiind mai sczut, i rata excreiei va fi diminuat (n primele 24 de ore prin urin se va elimina doar 30% din medicament). Tolerana chinolonelor este bun. Majoritatea experimentelor au fost fcute pe om, unde nu s-au nregistrat mari probleme. Efectele secundare pot include unele tulburri gastro-intestinale, sau manifestri nervoase centrale, n mod eratic. La animalele tinere se pot totui manifesta unele efecte artropatice.
39

Chinolonele nu mai au activitate la concentraii care se situeaz sub concentraia minim inhibant (MIC), dar aceast lips a activitii se poate constata i la concentraii mai mari ca cele terapeutic optime. Se pare c acest fenomen s-ar datora depresrii sintezei ARN, la concentraiile mrite de medicament. Efectul este oricum mai redus in cazul ciprofloxacinului, enrofloxacinului i ofloxacinului.

65

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Indicaiile terapeutice difer n funcie de spectrul antibacterian i farmacocinetica specific fiecrui reprezentant n parte: a. Derivaii din prima generaie Acidul nalidixic ( egram) Este primul reprezentant al acestei subgrupe, fiind la origine o naftiridin (1-etil-1,4dihidro-7 metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxil) la care nucleul este o 8-azo-4-chinolon (fig. 2.10)
O COOH N N CH2CH3

Fig. 2.10 Acidul nalidixic ( alidixin)

Este o pulbere alb, acid, rezistent la acizi i alcali. Spectrul este considerat restrns dar adnc acioneaz bactericid sau bacteriostatic fa de majoritatea germenilor Gram negativi, fa de E.coli, Proteus, Salmonella, concentaiile minime inhibante pentru acestea fiind considerat mare (3-20 mcg/ml). Asupra germenilor din genurilor Enterobacter i Klebsiella, este mai puin activ, iar asupra lui P. aeruginosa i a bacteriilor Gram pozitive nu este activ de loc. Timpul de njumtire (la om) este de 8 ore. Rezistena se instaleaz rapid, uneori, chiar n cursul tratamentelor. De asemenea s-a constatat c rezistena la acidul nalidixic poate determina scderea eficienei la alte produse chinolonice din prima generaie. Cinetica acidul nalidixic se absoarbe bine din tubul digestiv, dar o parte nsemnat se inactiveaz n ficat prin reacii de oxidare i conjugare. Cupleaz puternic la proteinele plasmatice. Procesul este rapid, iar n snge nu se realizeaz concentraii terapeutice. Eliminarea se realizeaz (n proporie de 5-10% nemodificat) pe cale renal n urin aprnd concentraii terapeutice (100 mg/l). Timpul de njumtire biologic la cine este de 2-4 ore. Se utilizeaz n infeciile urinare rezistente la antibiotice de la cine, avnd efecte foarte bune n doze de 50 mg/kg/zi, n trei doze. Se poate asocia cu unele antibiotice sau sulfamide. Se livreaz sub form de comprimate ( evigramon capsule de uz uman), fiind indicat nterapia cilor urinare la carnivore sau n colibaciloze la viei, n care scop se poate potena cu neomicina. Dozele recomandate sunt de 10-15 mg/kg corp. per os de 2-4 ori pe zi n funcie de gravitatea bolii. Efecte secundare iritaii n sfera digestiv, eventual afeciuni hepatice. Se recomand precauie n administrri la tineret i femelele gestante pentru c poate determina interaciuni cu potenial toxic, prin nlturarea medicamentelor care cupleaz la proteinele plasmatice (ex. anticoagulantele cumarinice). De notat c acidul nalidixic nu se asociaz cu nitrofurantoina. Acidul oxolinic Este relativ asemntor ca structur chimic cu acidul nalidixic i aproape identic cu cinoxacina, alt compus chinoloncarbonic (figura 2.11).

66

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

O O COOH N N CH2CH3

Fig. 2.11. Acidul oxolinic

Spectrul, cinetica i eficacitatea este asemntoare acidului nalidixic dar este mai toxic i are o oarecare activitate asupra stafilococilor. Activitatea in vitro asupra organismelor Gram negative este mai mare dect a acidului nalidixic de 2-4 ori. Concentraia terapeutic (10-40 mg/l), apare doar n urin. Uneori pot apare recidive ca urmare a rezistenei care se poate institui n timpul tratamentului. n combinaii cu oxitetraciclinele acest efect se poate reduce. Efectele secundare cele mai cunoscute sunt asemntoare cu acidul nalidixic, dar n plus, produce fotosensibilizare, afecteaz organele hematopietice i sistemul nervos, n special la tineretul taurin. Datorit efectelor asupra enzimelor inhibitorii, poate crete toxicitatea altor medicamente. Indicaii: infecii urinare, diaree colibacilar la purcei i viei n doze de 10-20 mg/kg corp per os . Ca produs: Gramurin (de uz uman). De asemenea s-au identificat efecte terapeutice n unele boli ale petilor. Flumequina Este tot un derivat chiniloncarbonic fluorinat lansat n 1976 (figura 2.12) de uz strict veterinar cu caracteristici lipofile i cu insolubilitate n ap, o pulbere alb.
O F COOH

CH3
Fig. 2.12. Flumequina

Spectru. Este mult mai larg dect al acidului nalidixic, fiind foarte eficient asupra multor Gram negativi: E. coli (MIC= 0,4 mcg/ml, comparativ cu 3 mcg/ml, n cazul acidului nalidixic), Salmonella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., unele tulpini de Haemophilus. Nu este eficient ns asupra micoplasmelor, B. bronhiseptica, Ps. aeruginosa, stafilococii fiind rezisteni. Formele de rezistena la flumequin sunt mult mai rare. Cinetica. Indiferent de calea de administrare, rata absorbiei la locul administrrii este bun. Traversarea membranelor este moderat, influennd distribuia inegal n esuturi. Dozele terapeutice unice (10-12 mg/kg corp), determin concentraii sanguine eficiente 6-10 ore, n pulmoni, saci aerieni, ficat, ovare. Produsul nu penetreaz L.C.R. i mduva osoas. Eliminarea este rapid, (la psri timpul de njumtire este de doar o or). Dup 48 de ore nu mai sunt decelate nici un fel de reziduu (carne, ou).

67

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Efectele secundare cunoscute pn n prezent sunt: afectarea cartilajelor articulare i hepatotoxicitatea. Indicaii. Se folosete n profilaxia i tratamentul colibacilozelor, salmonelozelor, pasteurelozelor la psri. Dei nu acioneaz asupra micoplasmelor se pare c flumequina are un rol adjuvant n terapia lor. Se mai indic n enteritele colibacilare ale vieilor, mieilor i purceilor. n afar de cabaline (caii sunt sensibili la flumequine) este eficient la toate speciile n tratarea bronhopatiilor produse de Pasteurella haemophilus. Datorit gustului dezagreabil (extrem de amar) porumbeii nu vor consuma apa medicamentat. Flumequina poate fi sinergizant n combinaii cu trimetoprim, rifampicin i aminoglicozide. Posologie: 10-12 mg/kgc per os de dou ori pe zi sau 50-100 mg/litru n apa de but la psri. Cel mai utilizat produs este Imequil 10% pulbere solubil. Cinoxacina (Acidul pipemidinic i acidul piromidinic) Sunt tot chinolone de prim generaie, cu activitate limitat, oarecum similare cu acidul oxolinic i flumequina, dar care nu au fost folosite pn n prezent la animale. Absorbia acestora este mai mare chiar i dect a acidului oxolinic. b. Derivaii din generaia a doua (chinolonele fluorinate) Aceti derivai au aprut recent i au n compoziia lor fluor. n general sunt compui hidroxichinolinici la carbonul 8 avnd radicali halogenai la carbonii 5 i 7 i sunt compui pulveruleni de culoare galben-maronii, fr gust sunt preparate amfoterice, slab solubile n ap. Mecanismul de aciune nc nu se cunoate n totalitate, efectul antimicrobian se pare c se datoreaz ntregii molecule cu care acioneaz, (halogenii eliberndu-se doar n cantiti infime). Spectrul de activitate se refer la majoritatea agenilor bacterieni Gram pozitivi, dar cele foarte active (chinolonele florinate) sunt eficiente i n infeciile cu Gram negativi. Activitatea grupei poate fi considerat bactericid, chiar bacteriolitic i pot determina efecte post antibiotice40. Efecte sinergice cu aminoglicozidele, -lactaminele, clindamicina, metronizadol, cu care se poate asocia. Administrate oral sunt bine absorbite, (30-50% biodisponibile), vrful plasmatic fiind atins dup 1-3 ore. Administrarea la rumegtoare per os duce la pierderi mari. Injectabil (s.c., i.m.) se absorb foarte rapid n totalitate, nivelele de vrf fiind atinse la circa o or. Se distribuie foarte bine n esuturi i organe (pulmoni) (de aceea se recomand n infeciile respiratorii). Unele se elimin nemetabolizate, altele sunt biotransformate i conjugate (glucuronic) n ficat. Principala cale de eliminare se face n rinichi prin filtrare glomerular, dar s-a observat i excreia prin bil i lapte. Tolerana pentru aceste substane la animale este bun, dar la om datorit efectelor secundare au fost scoase din uz (cea mai important neurooptopatia mieloid). Toxicitatea la animale este considerat redus. Cei mai importani reprezentani ai acestei grupe sunt:
40

Adic efectul continu i dup ntreruperea contactului cu substana medicamentoas.

68

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Enrofloxacina Este tot o substan din categoria nou a fluorochinolonelor (vezi figura 2.13) foarte asemntoare cu ciprofloxacina, utilizat strict n domeniul veterinar.
O F COOH

N C2H 5
Fig. 2.13 Enrofloxacina

Este o substan cu spectrul foarte larg, att Gram pozitivi i negativi, excluznd anaerobii (ex. T. hyodysenteriae). Micoplasmele sunt foarte sensibile la enrofloxacin (C.M.I. = 0,01-0.75 mg/litru). Se pare c rezistena se instaleaz foarte lent. Distruge germenii care manifest rezisten fa de acid nalidixic. Cinetic Prezint o rat nalt a absorbiei, aceasta fiind aproape complet intestinal. Nivelul maxim sanguin se instaleaz repede (0,5-2ore) i rmne n limite eficiente pentru 24 ore. Concentraiile tisulare sunt mai mari dect n snge. Organul de metabolizare este ficatul, metaboliii rezultai fiind parial activi, partea inactivat fiind eliminat prin urin. Efecte secundare De reinut c nu este toxic nici n doze mrite de 10-40 ori, fa de cele terapeutice, dar poate provoca leziuni ale cartilajelor articulare la cine (de aceea nu se indic la ceii care vor avea talie mare). De asemenea ca i n cazul flumequinei, caii sunt sensibili la enrofloxacin (sensibilitate de specie). Enrofloxacinul este indicat la viei n: diaree colibacilar, salmoneloz, infecii respiratorii, stri septice. La suine este indicat n: pneumonie enzootic, rinit atrofic, sindromul M.M.A. La carnivore n infecii respiratorii, digestive, ale tractului gastro-intestinal i n aproape toate forme de infecii bacteriene ale pielii. n cazul psrilor, enrofloxacinul i-a artat eficiena n aproape toate infeciile bacteriene curente n cresctorii. Posologie 2,5-5 mg/kgc, oral sau i.m. La psri, 50 mg/litru ap de but, sau 10 mg/kg corp. Doi compui foarte asemntori sunt orfloxacina i Ciprofloxacina (fig. 2.14, 2.15). Sunt dou produse eficiente, bine absorbite i distribuite n organism, dar utilizarea lui la animale in ara noastr este nc la inceput.

69

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

O F COOH

HN

N C2H5

Fig. 2.14. orfloxacina


O F COOH

HN

Fig. 2.15. Ciprofloxacina

Danofloxacina (fig. 2.16) Este un produs nou cu utilizri veterinare foarte promitoare, introdus n terapie n 1991, produs de firma Pfizer.
O F OH N N O

N CH3

Fig. 2.16. Danofloxacina

Aciunea danofloxacinei este foarte bun (chiar mai bun dect antibioticele) n tratamentul pneumoniilor produse de Haemophyllus spp. la bovine (boala a fost stopat la 0,3 mg/kg, la bovine i 0,6 mg/kg la suine). Concentraia minim inhibitorie este de 0,25 micrograme/ml fa de peste 64 micrograme/ml la amoxicilin, teramicin i oxitetraciin. Cei mai importani compui ai aceste grupe sunt: Ibafloxacina, Sarafloxacina, Difloxacina care deocamdat, se afl n curs de cercetare avansat, pentru a fi lansate pe pia. 2.1.12. Derivaii chinoxalinei Cliochinolul i Broxichinolul Sunt 5-clor-7-iod-8-hidroxichinolina, respectiv, 5,7-dibrom-8-hidroxichinolina, eficiente n tratamentul enteritelor uoare, pentru restabilirea euobiozei, n dizenteriile amoebogene.

70

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Pe cale extern se pot folosi sub form de pulberi, unguente i eventual pe cale uterin. Clorochinaldolul Este 5,7-diclor-2-metil-8-hidroxichinoleina. Administrat singur este foarte eficient asupra germenilor Gram pozitivi, dar n asocieri cu carbadoxul, oxitetraciclina, sau cu sulfamidele produsul sinergizeaz. Rata absorbiei este se pare mult mai bun dect restul derivailor chinoleinici. Indicaiile terapeutice sunt legate de bolile diareice, rinita atrofic a porcului (profilactic i terapeutic) precum i n tratamentul dermatitei septice. Posologie: 30-50 mg /kg corp per os. Carbadoxul (Mecadox) este un derivat al quinoxalin-di- -oxidului. Pulbere cristalin, galben aurie, insolubil n ap, uor solubil n cloroform, alcool metilic. Eficace mai ales fa de germeni Gram pozitivi (inclusiv fa de Pseudomonas i Proteus). Dozele mici favorizeaz creterea i folosirea furajelor la purcei (10-50 mg/kg furaj). Dozele maxime pot fi folosite curativ sau profilactic n dizenteria hemoragic, colibaciloz, salmoneloz porcin. Aciunea biostimulatoare ar fi datorat i favorizrii sintezei proteinelor. n unele ri se administreaz la purcei pn la 4 sptmni, sacrificarea fiind permis dup alte 4 sptmni. n alte ri durata administrrii nu este limitat, iar sacrificarea se poate face dup 1-7 zile de la ntreruperea administrrii. Olaquindoxul Este un produs nrudit folosit mai ales la purcei n terapia preventiv i curativ, n concentraie de 10-50 ppm, pn la maximum 100 ppm. Ali produi sau asocieri pe baz de clorchinaldol Doxulan Este o pulbere asociat de clorochinaldol, carbadox i sulfaclor-piridazin. Vetricin Este o combinaie ntre clorochinaldol, carbadox i oxitetraciclin hidrocloric. Batercin Este o asociere de clorochinaldol, trimetoprim i clorpromazin, Septolon proxichinolin i broxalin. Hagemulin Este o combinaie dintre clorochinaldol, carbadox, sulfaclor-piridazin i tiamulin. n sfera genital se cunoate asocierea: Exuter M i P pesarii efervescente cu oxichinolein, oxitetraciclin, neomicin, precum si suspensia Rigemet o asociere pentru terapia metritelor de cliochinol i tilozin. 2.1.13 Combinaiile chimioterapice, considerente terapeutice Cercetrile din ultimul deceniu au demonstrat nu odat avantajele asocierilor de medicamente. De aceea se pare c o asociere dintre chimioterapice i antibiotice (cnd este permis) este mult mai eficient dect administrarea singular a unui reprezentant din aceste grupe (demonstrat cu prisosin de utilizarea fluoro-chinolonelor).

71

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Iat de ce este important justificarea acestor asocieri n formele de administrare (tablete, comprimate, premixuri etc), cu deosebire formele orale. Scopul realizrii asocierilor chimioterapice este: lrgirea spectrului de aciune, nlturarea riscului instalrii rezistenelor sau ngreunarea procesului; scderea dozelor i deci, scderea nivelului de reziduuri. Aspecte tehnice numrul de componente s nu depeasc dou, maxim trei medicamente, este bine ca ntre componentele asociate s existe sinergism (minimum X 5 ori), efectul sinergismului s se oglindeasc pe ct mai multe tulpini bacteriene afectate, raportul de asociere s fie ales n aa fel nct nivelele tisulare minime necesare sinergismului s se realizeze n organele int, cinetica componentelor n organism, mai ales n organele int s varieze paralel i simultan, rezultatul sinergizrii trebuie s fie cid mecanismul de aciune al unei componente s nu influeneze negativ efectul celuilalt component, substanele care alctuiesc combinaia s aib puncte diferite de atac, mrimea sinergismului variaz n funcie de agentul patogen i, n nici un caz, s nu existe efecte n direcii opuse, asocierea s nu cumuleze sau s creasc toxicitatea i efectele secundare, componentele asociate s fie stabile din punct de vedere al condiionrii.

72

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

2.2. Medicaia anticoccidia


Coccidiozele sunt o ameninare economic serioas la adresa efectivelor de animale, psri sau alte specii41, dar care pot fi controlate relativ uor prin introducerea n apa de but sau n hran, a unor cantiti mici de medicamente. Cercetrile pentru descoperirea unor produse eficiente au nceput nc din anii 50, culminnd cu grupele de medicamente moderne de astzi. Strategia terapeutic n coccidioze Fr dezvoltarea medicamentelor anticoccidiene, creterea intensiv a psrilor nu ar fi fost posibil. Fr un control eficient al coccidiilor, creterea pe spaii mici a unui numr foarte mare de psri ar fi dus inevitabil la expuneri ale unui numr mare de exemplare la cantiti enorme de oochiti, cu consecine fatale. Diagnosticul bolii se poate pune adesea cnd deja este prea trziu, de aceea coccidiostaticele sunt administrate preventiv, de obicei pe perioade lungi, n apa de but sau n furaje. Primele anticoccidiostatice realmente eficiente au fost sulfamidele, care au demonstrat att caliti preventive, dar i curative. Neajunsul cel mai mare al acestei grupe a fost spectrul restrns (niciodat satisfctor n legtur cu E. tenella, de exemplu), precum i toxicitatea destul de marcant sau instalarea rapid a rezistenelor. n ultimii 40 de ani au aprut numeroase produse din ce n ce mai eficiente, din clase diferite i cu aciune diferit. Din pcate, cu cteva excepii (salinomicina, narasina, diclazurilul, maduramicina, considerate nc medicamente de elecie) rezistena populaiilor de coccidii este aproape peste tot nregistrat n combinatele de cretere a psrilor. Nicarbazina, halofuginona, robenidina, mai sunt nc utilizate cu succes, dar sunt restricionate datorit programelor de rotaie a tratamentelor.
41 Coccidiile, sunt protozoare parazite, localizate cu precdere n intestinal subire, unde invadeaz celulele gazdei i se multiplic ntr-un ritm alarmant, determinnd distrucii tisulare majore. De exemplu, s-a calculat c, dintr-un oochist de E. bovis ingerat de ctre un viel, pot s rezulte 24 de milioane de merozoii din a doua generaie. O infestare cu doar o mie de oochiti avnd ca urmare distrucia a 24 de miliarde de celule intestinale. Cocccidioza intestinal afecteaz: vaca, oaia, capra, porcul, cinele, pisica, iepurii i practic toate speciile de psri. Cel mai grav sunt afectate leporidele (afectarea conductului biliar) i psrile (afectarea ceccumului). Coccidiile sunt incluse n dou mari genuri: Isospora, care afecteaz omul, cinele i pisica i Eimeria, care este responsabil de mbolnvirile de la restul speciilor. Agresivitatea infestaiilor este variabil, depinznd de specie. De exemplu la psri, E. maxima, E. acervulina i E. mitis sunt puin patogene comparative cu E. necatrix, E. tenella, dar mai ales E. bruneti, sunt mult mai patogene. Relativitatea patogenitii diferitelor specii de Eimeria este determinat de numeroi factori cum ar fi: cantitatea i dimensiunile stadiilor asexuate i sexuate, localizarea intestinal i gradul de ptrundere n celule. De exemplu, n cazul lui E. necatrix i E. tenella, specii foarte patogene pentru puni sau fazani, leziunile letale i hemoragia sever, se datoreaz schizonilor mari asexuai din celulele intestinale i cecale, n timp ce, n cazul lui E. truncata, o specie prezent cu predilecie n rinichiul gtelor i E. adenoides, din intestinal curcanilor, patogenitatea este atribuit gametociilor. Ciclul evolutiv al acestor parazii, alterneaz ntre un ciclu foarte prolific asexuat, denumit schizogonie i unul sexuat, gametogonia. Multiplicarea este foarte rapid, rezultatul fiind invadarea i distrucia unui numr important (mii) ale celulor intestinale ale gazdei. Infestarea se face prin ingestia oochitilor, care vor elibera sporozoiii n intestinul gazdei. Acetia vor penetra peretele celulelor i vor crete, devenind mai mari, schizonii. Schizonii, au form ovoid i aproape c umplu celulele intestinale ale gazdei. Acetia conin muli merozoizi care, odat cu rupture peretelui schizontului vor invada alte cellule, unde va avea loc dezvoltarea unei a doua generaii de schizoni, cu i mai muli merozoizi. La eliberarea i acestei generaii, va aprea generaia a treia de schizoni, sau gametocitele sexuale intracelulare (gamonii). Microgameii masculi vor fertiliza macrogametii femeli, rezultatul fiind apariia zigoilor, adic, oochitii, care vor fi eliminate n mediu odat cu fecalele. Simptomele principale ale coccidiozei sunt enterita i melena. Animalele bolnave i pierd rapid condiia, devin emaciate, nu se mai hrnesc i adopt poziii caracteristice. Lsate fr tratament efective ntregi de psri, infestate cu E. tenella, de exemplu pot fi pierdute. In cazul supravieuirii, expunerea iniial le asigur animalelor o imunitate foarte puternic. De exemplu, n cazul lui E. tenella, imunitatea este stimulat de ctre stadiile schizogonice asexuate, sporozoiii i mai trziu faza gametogonic, avnd un rol mult mai redus. Principalele modificri morfoclinice identificate n urma infestrii coccidiene sunt hemoragia i destrucia celular intestinal, cel mai adesea cauza morii animalului.

73

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n comparaie cu pierderile enorme de la psri, boala coccidian nu este tot att de important i pentru alte specii de animale de rent, unde nu se nregistreaz nici pe departe evoluii similare cu cele de la psri. Fr doar i poate c se pot ntlni totui, i aici, cazuri fatale, mai ales la tineretul ovin. De aceea, multe medicamente, folosite iniial pentru psri, au devenit medicaia recomandat la iepuri (de exemplu, sulfaquinoxalina, clopidol, robenidin) sau la rumegtoare, (de exemplu, amprolium, decoquinat, sulfaquinoxalina, monenzin). De asemenea, cazurile de rezisten la mamifere se dezvolt mult mai greu. Abilitatea puilor de gin de a dezvolta imunitate puternic la reinfestare a fost valorificat, prin expuneri deliberate la infestaii coccidiene controlate. Marea dificultate n acest caz, este de a controla ct mai exact inoculumul, i de aici, pericolul real al unei patogeniti. Soluia n acest caz ar fi utilizarea unor parazii atenuai. Antigenii coccidieni purificai au fost extrai deja de la stadiile de Eimeria i unele au dat rezultate promitoare. Cu ajutorul dezvoltrii tehnicilor anticorpilor monoclonali sau cea a ADN-ului recombinat, obinerea unor vaccinuri eficiente a devenit o realitate palpabil (ex. CocciVac), dar pn atunci fermierii mai trebuie s se bazeze pe grupa medicamentelor anticoccidiene. 2.2.1. Benzen-acetonitrilii Cel mai important membru al acestui grup este diclazurilul un compus foarte potent mpotriva numeroase coccidii de la diverse specii de animale . Diclazurilul Este 2,6-dicloro-alfa-(4-clorofenil)-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl) benzenacetonitrilul. (fig. 2.17). Este un produs considerat ca fiind foarte eficient contra coccidiilor de la puii de gin, curc i iepuri. Este un produs foarte sigur, bine tolerat de nureroase specii de psri, manifere, (inclusiv calul).
CN Cl CH Cl O NH N N Cl
Fig. 2.17. Diclazurilul

Activitatea diclazurilului este specific fiecrei specii de animal, dar i stadiului parazitar. De exemplu la psri, n cazul lui E. maxima activitatea anticoccidian este ndreptat mpotriva zigoilor, n cazul lui E. bruneti, mpotriva gametociilor, a lui E. acervulina, mpotriva schizonilor, iar n cazul lui E. tenella mpotiva schizonilor dar i gametociilor. Leziunile identificate post mortem sunt o consecin a invaziei stadiilor timpurii de E. maxima. Diclazurilul este compatibil cu toi aditivii terapeutici i furajeri uzuali n furajarea animalelor, producnd concentraii tisulare att de sczute, nct nu este necesar perioada de interzicere, ceea ce constituie un mare avantaj. Dozele recomandate sunt de 1ppm n furaj att pentru broileri, ct i pentru curcani i iepuri. Clazurilul Este 2-cloro-alfa-(4-clorofenil)-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl) benzen -acetonitrilul, o structur foarte asemntoare cu cea a diclazurilului.

74

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Produsul este folosit n medicina veterinar, exclusiv n terapia coccidiozelor porumbeilor, el neputnd fi administrat n asociere cu alte produse la alte animale, pentru c care ar putea provoca voma. Produsul are o activitate foarte bun asupra schizonilor i gametociilor de E. labbeana i E. columbarum, n doze de 2-5 mg, pe porumbel, odat pe lun. 2.2.2. Benzil-purinele n aceast grup este recunoscut activitatea Aprinocidului (9-(2-cloro-fluorofenil)metil)-9H-purin-6-amina) (fig. 2.18).
NH2 N N CH2 F
Fig. 2.18. Aprinocidul

Cl

N N

Este un produs foarte eficient terapeutic mai ales asupra stadiilor intacelulare timpurii de Eimeria de la puii de gin i curc. Medicamentul este metabolizat repede. Activitatea anticoccidian se datoreaz metabolitului su major, aprinocid-1- -oxidul, care este excretat n urin. Produsul parental, inhib in vitro, transportul hidroxi-xantin-guanozinei n cazul lui E. tenella, dar in vivo, este recunoscut doar activitatea metabolitului major, care afecteaz cu siguran metabolismul microzomal i sinteza ADN la coccidii. Medicamentul nu are contraindicaii dar exist serioasa rezerv a rezistenei, care se instaleaz extrem de repede la acest produs. Dozele recomandate sunt de 60 ppm, n hrana puilor, administrat continuu, i de 90 120 ppm, continuu, n hrana curcilor. 2.2.3. Carbanilidele Au ca reprezentant icarbazina (un amestec echimolecular de 4,6-dimetil-2pirimidinol i , '-bis-(4-nitrofenil)-ureea) (fig. 2.19.). Activitatea coccidicid a nicarbazinei este legat de supresarea celei de a doua generaii de schizoni. Un avantaj al produsului il constituie instalarea lent a rezistenei, dei este un produs introdus de mult n terapia coccidiilor. Nu se recomand amestecarea cu alte produse specifice. n regiunile cu climat cald medicamentul poate induce stres la psri (mortaliti la broilerii din rasele grele, scderea cantitii i calitii oulor, slaba ecloziune).
O2N H2C NH.CO.NH N NO2 OH N CH2

Fig. 2.19. icarbazina

75

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Din aceste considerente nu este recomandat la ginile outoare, fiind ns folosit n prevenirea coccidiozelor intestinale i cecale la pui. Perioada de interzicere pentru nicarbazin este de 7 zile. Dozele recomandate sunt de 125 ppm, continuu, n hrana broilerilor i puilor de nlocuire. 2.2.4. Guanidinele n acest grup cu efect nalt anticoccidian la puii de gin i iepuri, este un produs introdus n anii 80: Robenidina (1,3-bis[(4-clorobenzilidin)amino] guanidin hidroclorid) (fig. 2.20.). In cazul acestui produs rezistena se instaleaz moderat, raportndu-se chiar i cazul unei tulpini de E. maxima, dependent de robenidin. Modul de aciune al acestei guanidine este de a inhiba fosforilarea oxidativ, i implicit, dezvoltarea schizonilor aproape maturi din prima generaie, nregistrndu-se activitatea i asupra generaiei a doua de schizoni.
H C N H N C NH HCl H N N H C

Cl

Cl

Fig. 2.20. Robenidina

Recomandarea major este n terapia coccidiozlor de la curcan, pui i iepuri in administrri continue n furaje n doze de 33 de ppm la broileri i curci i 55-66 ppm, continuu n furaj, la iepuri. Doze considerate mari de robenidin (66 ppm) administrate la pui, nu au impus perioade de interzicere a produsului. Dar datorit modificrilor organoleptice ale crnii (miros dezagreabil), s-a stabilit o perioad de interzicere de 5 zile. Robenidina nu se va amesteca cu alte anticoccidiene i nu se vor trata ginile outoare. 2.2.5. Dinitro-benzamidele Acestea sunt reprezentate de ctre Dinitolmida, care este (2-metil-3,5-dinitrobenzamina)cunoscut i sub denumirea de Zoalen (fig. 2.21).
CO.NH2 CH3

O2N

NO2

Fig. 2.21. Dinitolmida (Zoalenul)

76

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Dei introdus de peste dou decenii, rezistena la acest produs nu a fost semnalat nc n nici o ar. Acest convenient, la care se adaug preul sczut, a asigurat un ciclu de via lung pentru acest produs. Activitatea sa este coccidiostatic i este ndreptat asupra merozoiilor timpurii, utilizarea prelungit inducnd efectul coccidicid al produsului n cazul instalrii bolii la pui. Dozele recomandate sunt de 125 ppm, continuu n furajul puilor broiler sau de nlocuire, cu o perioad de interzicere de 3 zile. 2.2.6. Ionoforii polieterici Acest grup important de substane este cel mai eficient i cel mai utilizat dintre medicamentele anticoccidiene, dei au fost deja semnalate instalri ale rezistenei la monenzin i lasalocid, fr probleme real serioase. Ionoforii polieterici sunt extrai din actinomicete diverse (cel mai adesea Streptomyces spp.), avnd ca mod de aciune interferarea transportului ionilor prin membrane, ceea ce va determina un influx masiv al cationilor. Acest fapt va contrabalansa balana osmotic celular i reaciile celulare specifice. Activitatea este direcionat asupra sporozoiilor i merozoiilor cu condiia prezenei continue n furaje. n general tratamentele cu ionofori nu sunt recomandate n cazul infestaiilor n evoluie. Un dezavantaj important al acestei grupe este indexul terapeutic sczut, care poate determina risc toxicologic crescut pentru unele specii. De exemplu, cabalinele sunt foarte sensibile la monenzin care este letal pentru aceast specie chiar i la doze foarte mici (2 -3 mg/kgc). Ionoforii polieterici nu se vor amesteca cu alte grupe sau produse anticoccidiene i niciodata la un animal tratat cu tiamulin, ntr-o perioad de sub 7 zile, efectele fiind letale. Monenzinul Este un metabolit produs de ctre Streptoyces cinnamonensis cu structur complex (fig.2.22) i activitate intens asupra tuturor speciilor de coccidii. Rezistena a fost deja semnalat, adesea mprit cu narazina, dar nu ridic probleme economice majore. Dozajul este de 100-120 ppm, la puii broiler i cei de nlocuire, furajai continuu, de 100 ppm, la curcani, 17-33 ppm, n furaj la bovine i 11-33 ppm, n furaj la ovine.
HO CH3 O O O CH3 C2H5 O CH3 O HO CH2OH CH3

CH3 CH3O

CH3 CH3 HOOC

Fig. 2.22 Monenzinul

Monenzinul nu se va administra la outoare i are o perioad de interzicere de 3 zile pentru carne. Cercetrile de toxicitate ale monenzinului au artat urmtoarele valori DL50: 200 mg/kgc, la pui, 22 -80 mg/kgc la bovine, 12 mg/kgc, la ovine i 2 -3 mg/kgc, la cabaline.

77

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Lasalocidul Estre produs de ctre Streptomyces lasaliensis i ca i monenzinul are o stru ctur foarte complicat (fig. 2.23).
CO2H HO CH3 CH3 CH2CH3 CH3 CH2CH3

OH CH3 O O O

OH CH2CH3 CH3

Fig. 2.23 Lasalocidul

Utilizarea sa asupra genului Eimeria este foarte eficiente dozele moderate de lasalocid (90 ppm.) fiind suficiente. Dozele uzuale sunt de 75-125 ppm, continuu n furaj, pentru broileri i tineretul de nlocuire. Salinomicina Este extras din Streptomyces albus i este utilizat cu predilecie preventiv n coccidiozele puilor de gin, n furaje, n doze de 60 ppm (fig. 2.24). Salinomicina nu se va administra la alte specii de animale sau psri, perioada de interzicere pentru carne fiind de 5 zile.
OH H3C O H3C O CH3 C2H5 CO2H C2H5 O CH3 OH H3C O CH3 O O OH C2H5 CH3

Fig. 2.24 Salinomicina

Alte grupri de ionofori polieterici arazina, este extras din tulpini de Streptomyces aureofaciens. Maduramicina, este produs de ctre tulpinile Actinomadura yumaens. Alborixina, cel mai recent produs, izolat din tulpini de Streptomyces albus. Activitatea acestora este recunoscut asupra numeroase genuri Eimeria, localizate intestinal i cecal, la puii broiler, n administrri continue n furaje La toate aceste produse perioada de interzicere este de 5 zile 2.2.7. Antagonitii de tiamin Este un grup relativ nou de chimioterapice. Cele mai cunoscute structuri sunt: Etopabatul (fig. 2.25) i Amproliumul (fig. 2.26).
COOCH3 OC2H5

NHCOCH3 Fig. 2.25 Etopabatul

78

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Amprolium (Amprol, Corid) Este clorura 1-(4-amino-2n-propyl-5 pyrimidinyl)- metil)-picoliniu. Se prezint sub form de pulberi cristaline, solubil n ap, etanol, metanol, dimetilformamid. Este insolubil n butanil, aceton, izooctan. Se prezint n soluii apoase10% cu un pH acid (2,5-3). Este un produs foarte eficient n coccidiozele aviare i ale rumegtoarelor42. De obicei se administreaz n apa de but sau sub form de premixuri, de obicei n combinaii terapeutice cu etopabatul sau sulfaquinoxalina.
N CH2CH2CH 3 N N+ NH2 CH3

H2C

Cl

Fig. 2.26 Amprolium

Activitatea produselor este legat de interferarea sintezei acidului folic i, astfel, de blocarea APAB. Amproliumul inhib preluarea tiaminei de ctre coccidii. Produsul este un agonist al tiaminei i n cazul animalelor, dar coccidiile sunt de 50 de ori mai sensibile la acest efect, justificnd utilizarea produselor din aceast grup. Dozele recomandate sunt de: 125-50 ppm la pui, 5 mg/kgc., n ap, timp de 21 de zile, preventiv, sau 10 mg/kgc., curativ, timp de 5 zile, curativ, la bovine. Asocierile recomandate sunt n mixurile de furajare la pui i curcani (peste vrsta de 8 sptmni) astfel: 125 ppm Amprolium + 8 ppm Etopabat sau 100 ppm Amprolium + 5ppm Etopabat + 60 ppm Sulfaquinoxalin. Perioada de interzicere este de 3 zile pentru puii broiler, mixturile nefiind recomandabile pentru furajarea ginilor outoare. 2.2.8. Grupa piridinelor Clopidolul (Coyden, Clopindol) Este 3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-piridinolul, (metilclorpindol) i deocamdat este unicul reprezentant al acestei grupe de produse cu activiti anticoccidiene. Structural are oarecare similariti cu produsele din grupa quinolonelor i identic ca acestea, aciunea farmacodinamic se refer la activitatea remarcabil asupra sporozoiilor de Eimeria.
N H3C CH3

Cl

Cl

OH Fig. 2.27 Clopidolul


42 Amproliumul acioneaz asupra stadiilor tinere de schizoni i merozoii, de aceea utilizarea lui consacrat este predominant profilactic, chiar i n cazul asocierilor chimioterapice

79

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Clopidolul este mai mult coccidiostatic dect coccidicid. Activitatea sa se refer la meninerea sporozoiilor nedezvoltai n celulele epiteliale sau macrofagele gazdelor pentru 60 de zile sau chiar mai mult. Activitatea sa coccidiostatic este cu att mai marcant cu ct administrarea se face mai repede (ziua maximumului de activitate pentru clopidol este considerat prima zi a ciclului coccidian. n consecin, administrarea produsului n furaje se va face cu cel puin 24 de ore nainte de activitatea considerat maxim). Dozele administrate n furaje, la pui sunt de 125 ppm. Dozele de iepuri este de 200 ppm, iar la pui i curci, 100 ppm clopidol + 8,35 ppm metilbenzoat, continuu n furaje. Un mare avantaj pentru acest produs este faptul c rezistena la acest produs se instaleaz greu (ani de folosire) i atunci cnd se instaleaz nu este ncruciat cu quinolonele. Clopidolul nu se asociaz n terapie cu alte coccidiostatice, perioada ce interzicere fiind de 5 zile, pentru toate speciile. 2.2.9. Quinolonele anticoccidia Este un grup recunoscut nc din anii 60, i sunt produse insolubile n ap i foarte slab absorbii, deci n consecin, non toxici i cu niveluri tisulare foarte sczute. Acest grup destul de numeros, are i reprezentani cu activitate antiparazitar, anticoccidiene. De exemplu, Buquinolatul (Bonaid), decoquinatul (Decox), nequinatul (Statyl) etc. Activitatea lor este mai degrab coccidiostatic. Ele inhib transportul electronilor i astfel, respiraia mitocondriilor i este orientat spre sporozoiii invadani, (astfel c dac tratamentul este amnat, tratamentele devin caduce). Fenomenele de rezisten se dezvolt foarte rapid i sunt ncruciate i cu ali analogi. Decoquinatul Este esterul acidul carbonic 6-decicloxi-7-etoxi-4-hidroxi-3-quinolinei (fig.2.28).
CH2H5.O N

CH3. (CH2)9.O OH
Fig. 2.28 Decoquinatul

CO.OC2H5

Decoquinatul este o pulbere pur sau un premix cu utilizare n prevenirea i combaterea coccidiozelor la pui i miei, cu oarecare eficacitate i n coccidioza bovin (n doze de 1500 ppm, n furaj). Dozajul uzual este de 20-40 ppm, n hran la pui, 100 ppm, pentru 28 de zile, n furaj pentru oi i miei i de 500 ppm la bovine, n furaje. Decoquinatul nu este recomandat la curci, gini outoare, sau psri de cresctorie, perioada de interzicere fiind de 3 zile pentru carne. Metilbenzoquatul Este acidul metil ester 7-(benziloxi)-6-n-butil-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarbonic (fig. 2.29).

80

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

C6H5.CH2. O

H N

nC4H9 O
Fig. 2.29 Metilbenzoquatul

CO . OCH3

Metilbezoquatul este folosit cel mai adesea n premixuri alturi de clopidol, pentru profilaxia coccidiozei la pui i curci, fiind se pare, cel mai potent dintre quinolonele anticoccidiene. 2.2.10. Grupa quinazolinelor Din aceast grup, cel mai important reprezentant este Halofuginona (7-bromo-6-clorofebrifugina)(fig. 2.30).
Br HO HBr N Cl O CH2COCH2 N H

Fig. 2.30 Halofuginona

Produsul este un derivat al antimalaricului febrifugina, extras din plante aparinnd familiei Hydragea, un compus foarte eficient (doza este foarte mic, de 3 ppm) asupra speciilor aviane ale lui Eimeria (la curci i pui), avnd att activitate coccidiostatic ct i coccidicid. Dei rezistena la produs a fost deja semnalat, deocamdat ea nu pune probleme speciale. Dozele recomandate sunt de 3 ppm n furaje, att la pui, ct i la curci (pna la 12 luni de via). Contraindicaiile sunt legate pericolul neomogenizrii n furaje a medicamentului, datorit dozei foarte mici. Ginile outoare i alte specii nu se vor trata cu halofuginon. Perioada de interzicere pentru consum este de 5 zile la puii broiler i 7zile la curci. 2.2.11. Sulfamidele anticoccidia Sulfamidele pot avea un aport important i n lupta impotriva coccidiilor omniprezente mai ales n marile combinate avicole. Utilizarea acestora n avicultura modern a dat posibilitatea controlrii coccidiozelor i a pietruit drumul spre marile productii avicole. Modul de aciune al acestor sulfamide este n special asupra stadiilor imature, asexuale, dar i asupra schizonilor unde interfereaz calea acid folic/APAB. ncercrile iniiale cu sulfanilamid mpotriva lui E. tenella i E. necatrix nu a avut rezultatele scontate. Dealtfel, nici o sulfamid nu este nalt eficace mpotriva stadiilor timpurii, asexuate, dar sunt n schimb nalt eficace mpotriva generaiei a doua de schizoni.

81

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Sulfachinoxalina Este (4-amino-2 -quinoxalinyl-benzen-sulfonamida)(fig. 2.31), o sulfamid activ asupra coccidiilor i este folosit i n terapia curativ a holerei aviare.
N H2N SO2NH N Fig. 2.31 Sulfaquinoxalina

Se absoarbe bine n intestin, difuzeaz n concentraii mari n toate esuturile i organele. n concentraii mari are efecte negative serioase asupra organismului producnd degenerescene foliculare ovariene la psri cu compromiterea funciei de reproducere, fenomene degenerative ale suprarenalei. De asemenea, produce trombocitopenie accentuat, tratamentul fiind asociat cu vitamina K3. Sulfaquinoxalina este o pulbere care se administreaz n apa de but sau ca premix furajer n coccidiozele puilor de gin, curcilor, iepurilor, cel mai adesea n asociaii cu Amprolium. Sulfamida poate avea oarecare activitate mpotriva unor specii de Pasteurella. Dozaj. La curcani, pui de gin i alte psri: 125 ppm/zi n furaje sau ap, timp de 8 zile, preventiv i 500 ppm n ap pentru 7 zile, curativ. La iepuri, preventiv, 250 ppm zilnic, n furaje i 1000 ppm n ap, curativ. Pentru viei, doza preventiv este de 12 mg/kgorp. Dozele preventive de la vac vor fi de 13 mg/kgc. Sarea sodic a Sulfochioxalinei se folosete n soluie 19,2% sub denumirea de Sulfacoccidin, care se folosete preventiv i curativ n coccidioza aviar. Se administreaz n apa de but n concentraie de 1:4000. Perioada de interzicere pentru carnea de pasre este de 5 zile. Efecte secundare. La ginile outoare, medicaia trebuie oprit cu o lun naintea ouatului existnd pericolul afectrii foliculilor ovarieni. inndu-se cont de efectele secundare ale Sulfacoccidinului s-a preparat produsul: Sulfaveridina Este o asociere format din 2,5% Sulfachinoxalin i 2,2% Etoxidiaveridin. Acesta se folosete n apa de but n concentraii de 2 timp de 3 zile, apoi pauz dou zile i tratament 3 zile. Este mai activ dect Sulfacoccidinul i fr efecte secundare. Dimerasolul Este condiionat n soluii 33% i este activ asupra germenilor Gram negativi i pozitivi i dar i asupra coccidiilor. Se administreaz oral sau parenteral (i.v., i.m. sau s.c.). 2.2.12. Triazinonele simetrice Sunt reprezentate doar de Toltrazuril 1-metil-3-[4-[p-[(trifluorometil)tio]fenoxi]-m-tolyl]-S-triazin-2,4,6-(1H,3H,5H) trinona (fig. 2.32) studiat relativ recent n Olanda.
H N O N H3C O CH3
Fig. 2.32 Toltrazurilul

CF3

82

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Este un medicament solubil n apa de but cu puternice caliti anticoccidia, mai ales asupra stadiilor schizogonice i gametogonice i predominant coccidiostatic mpotriva sporozoiilor. Utilizarea principal a produsului este n apa de but, n terapia coccidiozei la curci, pui i iepuri. In vivo, toltrazurilul este total metabolizat n sulfona corespondent. Toltrazurilul este parial eficient asupra tulpinilor monenzin rezistente de E. tenella. Dozele recomandate sunt de 25 ppm, n apa de but la psri i 10-1 ppm, la iepuri. Formulrile specifice puilor nu se vor administra la iepuri, datorit persistenei medicamentului n carne foarte mult timp. Altfel toltrazurilul pare a fi compatibil cu toate anticoccidicele i antibioticele. Multe din produsele anticoccidiene au fost omise din parcimonia de spaiu alocat acestui capitol, de aceea considerm important rememorarea celor mai importante anticoccidiene utilizate n terapia veterinar (tabelele 2.5 i 2,6).
Tabelul 2.5 Anticoccidienele cele mai utilizate n tratamentul puilor broiler Medicamentul
Sulfaquinoxalina icarbazina Amprolium Dinitolmida Clopidol Decoquinat Monenzin Robenidin Halofuginon Lasalocid Salinomicin Aprinocid arazin Maduramicin Toltrazuril Diclazuril

Clasa
Sulfonamide Carbanilide Antagoniti tiaminici itrobenzamine Piridon Quinolone Ionofori Guanidin Quinazolin Ionofori Ionofori Benzilpurine Ionofori Ionofori Triazinone simetrice Benzen acetonitrili AT + ABS AT+ABS+Sulfonamid Piridon +quinolon Ionofor + carbanilid

Doza (ppm.)
125 125 125 -150 125 125 20 40 100 -120 33 3 90 60 60 70 5 25 1 125 + 8 100+5+60 100+8,35 50 + 50

Rezistena
+ + + + + + + +/+ + + + -

Combinaii terapeutice cunoscute


Amprolium + etopabat Amprolium+ etopabat+sufaquinoxalina Clopidol + metilbenzoquat arazin +nicarbazin

ota: AT = Antagonist de tiamin, ABS = Acid benzoic substituit

Tabelul. 2.6 Denumirile comerciale cele mai ntlnite la produsele anticoccidia Substana activ
Amprolium Amprolium + etopabat Amproliumv + etopabat + sufaquinoxalina Sulfaquinoxalina icarbazina Dinitolmida (Zoalen) Clopidol Clopidol + metilbenzoquat Decoquinat Metilbenzoquat Monenzin Robenidin Halofuginon Lasalocid Salinomicin Aprinocid arazin Maduramicin Toltrazuril Diclazuril

Denumirea comerciala
Amprol Amprolmix Pancoxin Embazin icrazin Salcostat Coyden Lerbek Deccox Statyl Elancoban Cycostat Stenerol Avatec Sacox Aprocox Monteban Cygro Baycox Clinacox

Productor
MSD MSD MSD Bayern MSD Elanco Dow Dow MSD ICI Elanco Cyanamid Hoechst Roche Hoechst MSD Elanco Cyanamid Bayer Janssen

83

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Capitolul 3

Sulfanidele si Potenializatorii

84

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Sulfamidele sunt substane care conin n structura lor gruparea sulfonamidic SO2H2 i au structura foarte asemntoare cu a acidului para aminobenzoic, un precursor esenial al vitaminelor B. Acest grup de medicamente are variate aplicaii terapeutice valoroase (iniial n colibaciloze, pasteureloze, necrobaciloz i coccidioze la om i la animale). Clasificarea sulfamidelor se face din punct de vedere al aciunii acestora, cunoscnduse sulfamide: antimicrobiene, diuretice, hipoglicemiante i antitiroidiene. Dintre acestea, cele mai importante sunt cele aparintoare primei grupe. Pn n prezent se cunosc, trei tipuri de derivai ai sulfonamidelor care pleac de la para-aminobenzen sulfonamid: compuii substituii la funcia 1; compuii substituii la funcia 4 i compuii dublu substituii la funciile 1 i 4 (fig. 3.1,.3,2). Dintre acetia cei mai importani sunt cei aparintori primului tip. n afar de acetia, mai exist i o serie de ali civa compui care sunt considerai sulfamide: homosulfamida, care are interpus ntre funcia aminic i nucleul benzenic funcia metilen; sulfonele, care acioneaz asupra bacilului Hansen (germenul leprei la om). Apariia numeroaselor grupe de antibiotice a restrns sfera de utilizare a sulfamidelor clasice, sulfamidele potenate, asigurnd revirimentul acestei grupe terapeutice. Scurt istoric Prima sulfamid a fost Sulfanilamida (derivat al crisoidinei) sintetizat de ctre Gelmo, un student austriac nc din 1908, (dar activitatea antibacterian a produsului nu a fost prea studiat). Mult mai trziu s-a desoperit Streptozonul denumit Prontozilul, ulterior eoprontozilul, de ctre chimitii Klarer i Mietsch. Acestea erau substane pulverulente, de culoare roie (care le-a dat denumirea de sulfamide roii) din familia coloranilor azoici, realizate industrial. Ulterior, acestor structuri li s-au efectuat teste screening bacteriologice, dovedindu-se astfel activitatea bun asupra bacteriilor (ex. streptococii). Gerhard Domagk, de la I.G. Farben Industrie a studiat n detaliu sulfamida roie pe numeroase testri pe oareci i, ulterior a introdus-o n terapeutica larg n 1935. Aceasta a fost cea mai activ substan cunoscut la acea dat n infeciile bacteriene. Introducerea n terapie a Prontozilului a constituit o adevrat revoluie n terapia infeciilor. n acelai timp la Paris i mai apoi la Londra s-au reluat cercetrile legate de sulfanilamida. La propunerea lui Levaditi a fost sesizat posibilitatea depistrii structurii chimice Prontozilului i diazotrii sale:
N N azoreductaz NH NH NH2 NH2 azoreductaz NH2 NH2

+
SO2NH2 NH2 SO2NH2 NH2 SO2NH2 NH2

Prontosil

Sulf anilamida

Triaminobenzen

Pe baza acestei propunei, o echip de chimiti de la Institutul Pasteur din Paris, ntre care soii Fourneaux, au studiat structura chimic a Protozilului, au decodificat-o i au descompus-o n doi compui: para-aminobenzen sulfonamida i triaminobenzenul (compusul inutil i toxic). Cu aceast ocazie s-a constatat c aceast sulfanilamida a avut aceeai activitate antibacterian, dar a fost mult mai puin toxic. Cercetrile ulterioare au adus la mbuntirea i dezvoltarea acestei grupe, evenimentul major fiind descoperirea sulfamidelor piranidinice (sulfadimidina, sulfadiazina, sulfamerazina), compui mult mai remaneni n organism i mai siguri. Evoluia grupei antibioticelor din ultimele decenii a nlocuit mult obiunea terpeutic pentru sulfamide, interesul pentru aceast grup fiind n principal pentru cele potenate.

85

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Caracteristici fizicochimice Solubilitatea sulfamidelor Este un factor care influeneaz eficacitatea, pentru c concentraia lor esuturi este guvernat n primul rnd de rata absorbiei de la locul administrrii i n al doilea rnd de concentraia acestora n compartimentele organismului. Ratele de absorbie a sulfamidelor sunt n general proporionale cu hidrofilia lor. Srurile de sodiu sunt toate solubile n ap, srurile sodice avnd solubiliti peste 1:2 la temperatura corpului. Exceptnd sulfamidele care nu se absorb n intestin (ex. ftalilsulfatiazolul, succinilsufatiazolul sau alte sruri de sufacetamid) membrii grupei urmresc un anume tipic, diferenele dintre ei fiind foarte mici. Proprietile chimice ale sulfamidelor Para-aminobenzen sulfonamidele sunt pulberi cristaline albe, fr miros, cu gust amrui, insolubile n ap, acizi minerali. Solubilizarea se face la pH-uri extreme. Sulfatiazolul se solubilizeaz n prezen de NaOH i se livreaz n soluie 20% injectabil, n pH puternic alcalin (pH = 10-11), administrat strict intravenos. Srurile de sodiu ale sulfamidelor sunt mult mai solubile, dar se obin mai greu. Sulfamidele se comport ca acizi slabi Identificarea sulfamidelor Se poate face cel mai rapid prin metode calitative (metoda Osadchenko n prezena de HCl i a ligninei (celulozei), dnd coloraie portocalie). Prezentarea comercial a sulfamidelor Este sub form de: pulberi, comprimate, soluii injectabile, soluii buvabil, soluii externe, colire, unguente cu sulfamid, bujiuri i comprimate intrauterine. Mai exist i paste pentru cabaline i boluri. Absorbia i difuziunea sulfamidelor Sulfamidele vechi sunt administrabile doar pe cale oral (ratele absorbiei fiind proporionale cu solubilitatea lor), sau pe cale topic. Excepia este reprezentat de sulfapiridina i sulfadimidina, care sunt absorbite foarte lent i neregulat, la majoritatea speciilor. Nivelurile maxime din snge pentru carnivore, consecutiv unor doze unice este de o or pentru sulfamidele care se absorb rapid i maximum de 8 ore, cu media de 4 ore, pentru cele cu absorbie lent. Rata absorbiei este variabil cu specia fiind tributar i gradului de plenitudine al intestinului. Cu toate acestea, cinii i pisicile absorb sulfamidele rapid i aproape complet, n timp ce la vaci, rata absorbiei este mult mai lung, motiv pentru care se recomand administrarea n lapte cldu pentru a nchide gutiera esofagian i favorizarea pasajului direct n cheag. Absorbia sulfamidelor la porci i cai ocup poziii intermediare, iar intestinul psrilor absoarbe sulfamidele mult mai bine dect cel al altor animale domestice. Srurile monosodice se vor administra pe cale strict intravenoas (cu excepia sulfadimidinei sodice i sulfadimetoxinului sodic, care se pot administra i profund i.m.).

86

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Radicalul N

Sulfamida O Sulfadiazina Sulfisoxazolul N N CH3 Sulfamerazina N OCH3 OCH3 Sulfadimetoxipiridazina

N N

OCH3 Sulfadimetoxina

N N

CH3 Sulfametazina N N CH3 CH3 Br CH3 S Sulfatiazolul Sulfabrometazina N O

N N

OCH2CH3 Sulfaetoxipiridazina

Sulfacetamida C N CH3

Fig. 3.1. Structura sulfonamidelor


H N H O Acidul para aminobenzoic O N4 S O Nucleul sulfamidic O H N H O Sulfanilamida S N H H N1 C QH

Fig. 3.2 Prezentarea sulfamidelor

Consecutiv administrrii i.v. sau i.m., nivelurile maxime din snge sunt atinse foarte rapid, susinerea nivelurilor terapeutice fcndu-se prin readministrri frecvente. n general, niveluri ale sulfamidei de 80-150 mcg/ml de snge, la om i de 50 mcg/ml, la animale sunt considerate suficiente pentru a declana efecte terapeutice. Totui exist sulfamide care reclam doze mai mari. Odat atins nivelul plasmatic optim, administrrile orale se vor repeta la fiecare 8 ore (pt. monogastrice) sau fiecare 12 ore (pt. rumegtoarele mari). Compuii long-acting (retard) cum ar fi de exemplu sulfametoxipirididazina sau sulfametilfenazolul se pot administra doar o singur dat pe zi.

87

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Conduita general Este de a administra doze de atac iniiale mari, pentru atingerea unor niveluri sangvine optime i apoi de a continua cu doze consecutive mai mici (creteri ulterioare ale dozelor nu va crete proporional i rata sulfamidei din snge). Administrarea oral a sulfamidelor la rumegtoare, nu va duce afectarea florei ruminale, asigurnd efecte sistemice folositoare. Supradozrile i utilizarile prelungite de sulfamid determin efecte secundare. Pe calea seroaselor absorbia este bun, putndu-se realiza concentraii sanguine nalte. Pe aceast cale se realizeaz tratamente generale nlocuind calea intravenoas, dar i tratamente locale (intrapleurale n pleurite i pleurezii). Administrarea rectal a sulfamidelor d absorbii neuniforme i este puin folositoare n medicina veterinar. Se mai pot administra intramuscular unele soluii uleioase. Sulfamidele ptrund i n elementele figurate ale sngelui, n seroase, lichidul sinovial, transudate, exsudate, permind efecte benefice n terapie, cu condiia s nu existe puroi. De reinut c n infeciile supurative aciunea sulfamidelor este mai slab sau chiar pot fi inactivate, datorit faptului c puroiul este bogat n acid paraaminobenzoic (APAB). Prezena unor substane cu structur para-aminobenzoic diminueaz activitatea sulfamidelor (ex. procaina, anestezina). Excepia o constituie sulfamidele dublu substituite, care sunt greu absorbabile (Ftalisulfatiazolul, Sulfaguanidina, Formo-sulfamida, Succinil-sulfamida, etc.) folosite exclusiv pentru tratamentul local al enteritelor, realiznd concentraii mari n tubul digestiv. Aceste sulfamide se elimin aproape n totalitate prin fecale. Pe cale parenteral, absorbia este n funcie de calea folosit, cea i.v. fiind rapid i realiznd concentraii maxime imediate. Pe calea seroaselor absorbia este bun, putndu-se realiza concentraii sanguine nalte. Pe aceast cale sunt realizate tratamentele generale nlocuind calea intravenoas, dar i tratamente locale (intrapleurale n pleurite i pleurezii). Administrarea rectal a sulfamidelor d absorbii neuniforme i este puin folositoare n medicina veterinar. Se mai pot administra intramuscular unele soluii uleioase. Dup ptrunderea n snge, sulfamidele se cupleaz cu proteinele plasmatice. Din acest punct de vedere se mpart n: sulfamide clasice, cu un procent redus de cuplare i cu o durat de aciune n organism mai scurt, i sulfamide retard, care se cupleaz masiv cu proteinele plasmatice i acioneaz un timp mai ndelungat n organism, eliberndu-se sub form liber prin snge. Concentraiile de sulfamid n snge trebuie s asigure un nivel minim inhibant asupra bacteriilor sau germenilor pe toat durata tratamentului. Scderea concentraiei sanguine sub cea minim inhibant, determin apariia unor fenomene de rezisten. Concentraia minim inhibant este de 3 mg sulfamid/100 ml snge. n prima faz, dup absorbie, concentraiile sanguine sunt mai nalte, aceasta depinznd de calea de administrare. Administrrile intravenoase i cele parenterale dau concentraii iniiale nalte, care se menin cteva ore, coboar treptat i n funcie de tipul sulfamidei ajung mai rapid sau mai lent la concentraia minim inhibant. n administrrile pe cale oral, concentraia de vrf este mai joas dect n cazul administrrilor parenterale i apare dup o durat mai lung. Aceste administrri menin mai mult sulfamida n organism prin absorbia mai lent a sulfamidei. Sulfamidele administrate pe cale oral, de obicei se absorb bine.

88

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Sulfamidele care se absorb uor au aciune general, difuzeaz n esuturi i organe inclusiv prin barierele organismului, ajung n circulaia fetal atingnd pn 50% din concentraia matern. Difuzeaz bine n LCR traversnd bariera hematoencefalic. n esuturi i organe ating concentraii, de regul, la 40-60% din concentraia sanguin. Concentraii mai mari se realizeaz n rinichi, organul de eliminare a sulfamidelor, i n ficat, organul de metabolizare a acestora. n aceste organe se realizeaz concentrarea sulfamidelor depind concentraiile sanguine ale substanei. Coeficientul de difuziune n pulmoni este foarte important, la fel ca i cel de difuziune n organele n care infecia se localizeaz cu precdere. Sulfamidele ptrund i n elementele figurate ale sngelui, n seroase, lichidul sinovial, transudate, exsudate, permind efecte benefice n terapie, cu condiia s nu existe puroi. Metabolizarea Se realizeaz n ficat, fie prin biotransformare, fie prin conjugare. Biotransformarea se realizeaz prin procesele de oxidare aromatic ciclic sau alchilic. Un mecanism important este acetilarea sulfamidelor la funcia aminic, ntlnit la sulfamidele clasice. Acetilarea la funcia aminic a sulfamidelor are dezavantajul c n urin metaboliii precipit; n urina acid putnd forma chiar microcristale (care pot bloca tubii renali). Acetilarea este o cale important mai ales pentru sulfamidele mai vechi care erau acetilate. Compuii acetilai sunt foarte puin solubili n ap i de aceea pot determina apariia de cristale care pot precipita n urin. Comparativ, un avantaj al sulfamidelor piramidinice (sulfadiazin, sulfamerazin, sulfadimidin) este acela c derivatul acetil este mult mai solubil, ca la alte sulfamide i deci, riscul este mult mai mic.. Totui aceast consideraie este mai important clinic n medicina uman dect n cea veterinar, acetilarea fiind o cale metabolic mult mai important ca la animale. O cale important de metabolizare, n special la sulfamidele retard, este glucuronoconjugarea, care permite formarea unor metabolii, cu eliminare uoar Eliminarea sulfamidelor Se petrece n rinichi, unde sulfamida necuplat este excretat de ctre glomerul. Moleculele ionizate sunt excretate activ n tubii proximali. Reabsorbia se petrece n tubii uriniferi prin procese de difuziune pasiv a componentelor liposolubile neionizate. Reabsorbia sulfamidei are loc n tubuli prin difuziunea pasiv a compuilor neionizai liposolubili. Proporia de medicament neionizat va fi dependent de pKa i de pH-ul fluidului tubular.In general pKa-ul sulfamidelor este ntre 6 i 7,4 (cu excepia sulfanilamidei, 10,4) i sunt acizi slabi. Cu toate acestea, n cazul sulfadimetoxinei (pKa=6), ntr-o urin alcalin (pH =8), rata pKa pH =-2, rata fraciunii neionizate / ionizat = 1:100. Aceast balan este clar n favoarea balanei ionizate, care din aceast cauz va fi mai puin absorbit, tendina fiind de a rmne n fluidul tubular. Oricum, urina alcalin are tendina de a reine sulfamida (i derivaii lor acetilai) n soluie i astfel este puin probabil cristalizarea.

89

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Urina ierbivorelor este n mod normal alcalin i astfel, nu mai este necesar o alt alcalinizare, dar la cine i pisic (urin acid) alcalinizarea urinei este necesar, lucru adesea omis de practicieni. Viteza de eliminare a sulfamidelor depinde n cea mai mare parte de procentul de cuplare al acestora cu proteinele plasmatice. Sulfamidele se elimin sub form liber (forma cuplat fiind rezervorul de unde se elimin cea liber). Din punct de vedere al vitezei de eliminare renal, sulfamidele se mpart n 6 grupe: 1). cu eliminare ultrarapid (Sulfatioureea sau Badionalul), cu timp terapeutic util de 2-3 ore; 2). cu eliminare rapid (Sulfatiazolul), care au timpul terapeutic de 4-6 ore; 3). cu eliminare medie (Sulfafenazolul, Orisul, Sulfametoxazolul, Gantanol, Sulfisomidina sau Elkosin), care se menin n organism de 12 ore; 4). cu eliminare lent (Sulfamerazina, Sulfodimerazina, Sulfametinul, Bayrena, Sulfametoxipirimidazina sau Retamid) care se elimin din organism dup 24 ore; 5). cu eliminare foarte lent (Sulfametoxipirazina, Longun sau Sulfalen), cu durata de aciune n organism de 48 ore; 6). cu eliminare ultralent (Sulfadimetoxi pirimidina, Sulfadoxinul, Sulformetoxinul), cu timpul util terapeutic de 72 ore, dar n administrri orale la psri atinge 5 zile. n afar de eliminarea renal dup administrarea oral exist i cantiti mai mici sau mai mari de sulfamide n fecale, n funcie de gradul de absorbie iar uneori n lapte. Uneori concentraiile crescute din lapte pot produce probleme n industria brnzeturilor oprind fermentaia. Sulfamidele se mai pot elimina prin ou, eliminarea fcndu-se att n albu ct i n glbenu. Riscul teoretic al sulfamidoterapiei este cristaluria, ca urmare a precipitrii sulfamidelor slab solubile n tubuli, pelvice i uretere. Aceasta va determina reducerea cantitii urinare, durere i prezena albuminei n urin. Aceste serioase neajunsuri pot fi minimalizate la animalele n tratament prin reguli de baz: - adparea animalelor cu ap la discreie, deshidratarea duce la concentrarea urinei, - efectuarea tratamentelor maxim 7 zile, - utilizarea asocierilor sulfamidice (ex. Sulfapiridina + sulfamerazina + sulfadiazina). Dozarea ndelungat la rumegroare poate determina n cazuri rare supresia florei simbionte, dozajul de foarte lung durat determinnd diaree i probleme legate de distrugerea produciei de vitamina K de ctre flora ruminal. Toxicitatea sulfamidelor la psri este recunoscut prin scderea produciei i calitii oulor. n cazul sulfaquinoxalinei poate fi ntlnit diateza hemoragic a puilor. Spectrul antibacterian al sulfamidelor Este considerat larg. El cuprinde coci Gram negativi i Gram pozitivi (mai ales streptococi, stafilococi, pneumococi, bacterii Gram negative) i Gram pozitive (B. anthracis, Pasteurela), Clostridium, B. mallei), n actinobaciloz, n actinomicoz i asupra Corynebacterium spp. De asemenea, sulfamidele dau rezultate bune i n coccidiozele aviare, dar nu sunt active n rickettsioz, asupra virusurilor mici i n cazul bacililor acido-alcoolo-rezisteni (tabelul 3.1.).

90

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Tabelul 3.1. Activitatea antibacterian relativ (1-4) a sulfamidelor (dup Bywater, 1993) Gram pozitivi Streptococcus agalactiae Staphylococcus aureus Gram negativi Pseudomonas aeruginosa Bordetella bronchiseptica

Streptococcus dysgalactiae Corynebacterium pyogenes Clostridium spp

Escherichia coli

Salmonella spp.

Sulfamide clasice Trimetoprim Trimetoprom + sulfamide

2 3 4

1 2 2

1 2 2

2 3 4

3 4 4

2 3 4

2 3 3

1 ? 4

3 4 4

Pasteurella spp.

Klebsiella spp.

Medicamentul

Modul de aciune al sulfamidelor Este bacteriostatic. Ele determin inhibiia nmulirii bacteriene, leznd uor celulele bacteriene. Aceasta va permite ulterior fagocitoza celulelor bacteriene. n prezena sulfamidelor fagocitoza este activat, celulele sunt mai vulnerabile. Procesul de fagocitoz este att de intens, nct nici nu se mai formeaz imunitate. De regul, sulfamidele nu interfereaz procesele de imunogenez (n doze foarte mici fiind chiar i stimulatori pentru creterea celular), i pentru succesul aciunii lor, va fi necesar ca bacteriile s fie sensibile natural la aciunea acestora. Asocierea sulfamidelor cu potenializatori de sulfamide d efect bactericid. Sulfamidele inhib dezvoltarea bacteriilor sensibile, n concentraii de 1:20.000, iar streptomicina inhib la 1:500.000, tetraciclina la 1:1.000.000. Aciunea sulfamidelor este diminuat mult n snge, puroi, n prezena proceselor de degradare celular i tisular bogate n acid para-aminobenzoic. Aciunea bacteriostatic este maxim n faza de multiplicare intens a bacteriilor i n special asupra germenilor de dup multiplicarea de invazie. Cea optim este cea dup faza logaritmic de nmulire a bacteriilor prin srcirea de acid para-aminobenzoic i folosirea prin substituie a sulfamidelor. Mecanismul de aciune al sulfamidelor este cel de interferare metabolic, la nivelul sintezei de acid folic, dar exist i bacterii care nu necesit aciunea acidului para-aminobenzoic n formarea acizilor nucleici ci i pot lua compui metabolici gata sintetizai de mediu (acidul folic). Molecula de sulfamid este foarte asemntoare cu cea de acid para-aminobenzoic, att ca dimensiuni, structur spaial, distane interatomice i distribuia sarcinilor electrice. Mrimea moleculei de acid para-aminobenzoic este de 6,7 , comparativ cu 6,9 la sulfamide i 2,3 lime fa de 2,4 la sulfamide. Distribuia spaial Este asemntoare mai ales cnd exist substituiri la funcia amidic, distribuia atomic a sarcinilor electrice i distanele interatomice avnd rol important n distribuia tridimensional. Gruparea carboxil -COOH are un caracter electronegativ mai puternic de ct cea sulfanil. Sulfamidele care au la azotul amidic un radical au asemnare spaial mai mare cu acidul para-aminobenzoic i acest substituent influeneaz mult aciunea bacteriostatic. Electronegativitatea crete, ca i caracterul acid, cu valori apropiate ale acidului paraaminobenzoic. Aceast asemnare ntre dou molecule permite n mediu srac n acid para-

91

Treponema hyodysenteriae Mycoplasma spp. -

Bacterioides spp.

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

aminobenzoic i lipsit de acesta ca bacteriile s piard selectivitatea n chimiotactismul lor i s integreze molecula de sulfamid n sinteza de acid folic, n locul acidului paraaminobenzoic, constituent al structurii normale. Acidul folic este format n mod normal de pteridin, acid para-aminobenzoic i acid glutamic. Aceasta este o vitamin din grupul B i este necesar n sinteza acizilor nucleici, prezena sa fiind indispensabil. Acizii folici nglobeaz derivai ai acidului pteroilglutamic, cu rol de furnizor de grupri monocarbonice, necesar constituenilor indispensabili vieii. Acidul folic se transform n acid tetrahidrofolic (folinic). Transformarea acidului dihidrofolic n tetrahidrofolic indispensabil sintezei acizilor nucleici se realizeaz sub aciunea dihidrofalatreductazei, care este sensibil i interferat de o alt grup de chimioterapice din grupa diaminopirimidinei, care blocheaz acest proces i care acioneaz att antibacterian ct i antiprotozoaric. Antagonitii sulfamidelor Activitatea competitiv a sulfamidelor a fost demonstrat prin adiia unor compui metabolici pe care organismul nu este capabil s le sintetizeze n prezena sulfamidelor. Acestea au eliminat activitatea antibacterian a sulfamidelor, oricare din urmtorii metabolii fiind considerai antagonti: - acidul paraaminobenzoic i structurile nrudite, cum ar fi anestezicele locale cu nucleu paminobenzoic (ex. procaina, butacaina, benzocaina), unele antibiotice (ex. procain penicilina), - ali membri ai compexului B (ex. nicotinamida, acidul folic, colina) precum i precursorii acestora incluznd numeroi aminoacizi (ex. acidul glutamic, metionina) - unele proteine care se pot combina parial cu sulfamidele i astfel, le pot elimina, cel puin temporar, activitatea antibacterian (gelatina, albumina, peptona i proteina seric), deasemenea asociat cu acest grup de substane, nu trebuie uitat faptul c sulfamidele sunt constant antagonizate de ctre lichidele tisulare i sngele prin care circul, - produii rezultai consecutiv morii celulare i tisulare, n special puroiul, care acioneaz i ca barier mecanic (non-vascular). Toxicitate i efecte secundare Sulfamidele au un coeficient terapeutic destul de ridicat, dar pot determina efecte toxice n cazul unor supradozri masive sau n cazul unor tratamente prelungite. Riscul principal al sulfamidelor este cristaluria, n tubuli i uretere, urmarea precipitrii n cazul sulfamidelor slab solubile. Efectele asupra tabloului sanguin n primele ore sunt legate de: leucocitoz, i n special limfocitoz, pentru ca ulterior s se instaleze leucopenia care se poate accentua mergnd pn la agranulocitoz. De asemenea, n acest timp mai poate apare i o trombocitopenie care d natere adesea la diateza hemoragipar. n snge, dozele crescute de sulfamide i tratamente prelungite, duc la apariia methemoglobinemiei. n asemenea cazuri se fac tratamente cu albastru de metilen pentru reducerea hemoglobinei n oxihemoglobin. Dozajul sulfamidelor la rumegtoare poate fi urmat de supresia dezvoltrii florei specifice ruminale. De obicei fr urmri majore, totui, administrrile de lung durat pot fi urmate de diaree, depresie i probleme de ordin hematologic (hemoragii) ca urmare a supresiei produciei vitaminei K de ctre flora specific ruminal. La psri toxicitatea este semnalat prin scderea produciei de ou i subierea cojii oulor. Diateza hemoragic (n special la sulfaquinoxalin) este frecvent ntlnit.

92

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Trombocitopenia este mai accentuat la psri n cazul Sulfochinoxalinei, care este responsabil de sindromul hemoragipar specific. Tot la psri, sulfamidele se pot concentra n ovar, determinnd eliminarea acestora prin ou i pot determina fenomenul de diminuare i inhibiie a ouatului precum i fenomene degenerative ale foliculilor ovarieni, ceea ce va duce la tulburri ale funciei de reproducere n cazul loturilor de reproducie, care, din aceast cauz, urmeaz a fi dirijate pentru ngrare. i la psri, sulfamidele pot produce distrugerea florei simbionte din intestin cu apariia de avitaminoze sau hipovitaminoze K, motiv pentru care tratamentele cu sulfamide se nsoesc adesea de administrarea de vitamin K n apa de but. La carnivore, administrarea unor cantiti mari de sulfamide pot da natere la fenomene nervoase, mai ales la tineret. Administrarea i.v. a Sulfatiazolului duce la declanarea imediat a vomei de natur central. Sulfamidele care acetileaz la funcia aminic, la eliminarea renal n urina acid a carnivorelor, pot da microcristalurie, care poate bloca glomerulii i leziona tubii renali. Din aceast cauz n tratamentele cu sulfamide la carnivore se recomand cantiti mari de lichide i folosirea bicarbonatului de sodiu pentru alcalinizarea urinei. Simptomele incipiente ale iatropatiei cu sulfamide sunt scderea produciei de urin, durere, albuminurie. Aceste neajunsuri pot fi minimalizate prin triada: - animalele tratate s aibe acces liber la ap, pentru c orice deshidratare va conduce la concentrarea urinei, - niciodat terapia cu sulfamide nu va depi 7 zile, - cea mai recomandabil alternativ este utilizarea asocierilor de sulfamide. Cea mai recomandat combinaie: sulfapiridin, sulfamerazin, sulfadiazin. Indicaii i contraindicaii Sulfamidoterapia se aplic numai n cazul germenilor naturali sensibili la sulfamide i se recomand sulfamidograma naintea efecturii tratamentelor. Eficacitatea tratamentului este mai bun n perioada de nmulire a bacteriilor, cnd i sintetizeaz masiv acid folic, necesar pentru sintezele de acizi nucleici. Totui, se pot folosi i n perioada de nmulire latent a bacteriilor. Se va porni cu o doz de atac, care este mai mare dect celelalte doze din ziua respectiv. Tratamentul se face cu doze descrescnde, doza cea mai mare fiind n prima zi a tratamentului. Sulfamidemia activ trebuie meninut permanent prin doze de ntreinere n aa fel nct s nu scad sub concentraia minim inhibant. Tratamentul se continu i dup vindecarea clinic, nc 24-48 de ore, pn la vindecarea bacteriologic. Recomandri n sulfamidoterapie: n caz c se ntrerupe tratamentul, el nu se mai reia cu sulfamide. Se recomand asocierile de sulfamide sub form de di- sau trisulfamide, n funcie de cinetica proprie a fiecrei sulfamide. Se recomand asocierea sulfamidelor cu potenializatori de sulfamide, cu activitate mai puternic i la care rezistena se instaleaz mai greu. Se recomand asocierea sulfamidelor cu alte chimioterapice sau cu antibiotice bacteriostatice. Este contraindicat asocierea la sulfamide a vitaminei H1, B9, a drojdiei de bere, a anestezicelor locale cu structur para-aminobenzoic, a aminoacizilor care conin sulf i alimentaia cu carne. n cazul tratamentelor profilactice (holera aviar), terapia profilactic trebuie susinut, folosind sulfamide cu eliminare foarte lent sau ultralent. Se recomand terapia

93

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

de susinere a organismului inclusiv terapia nespecific pentru a desvri efectul sulfamidelor prin fagocitoz bacterian. Ca mod de administrare ele se administreaz oral sau parenteral: Calea oral poate fi folosit i la tratamentele n mas, fie n amestec cu furajele, fie n amestec cu apa de but (la psri i suine). Administrarea la celelalte specii se face, de regul, individual. Administrarea parenteral - se face cel mai adesea pe cale intravenoas. Administrarea Sulfatiazolului, soluie injectabil 20% este interzis pe cale subcutanat sau intramuscular, deoarece d natere la flegmoane sau abcese. Local - sulfamidele se pot administra sub form oral n cazul enteritelor, folosind sulfamide greu absorbabile. Exist i sulfamide care se concentreaz n urin (ex. eoxazolul), folosit pe cale oral - pentru tratamentul cilor urinare i renale. Pe suprafaa pielii i a mucoaselor, sulfamidele se pot aplica prin pudraj pe plgi, fiind un bun cicatrizant de suprafa sau sub form de hemopansament sulfamidat43. Se mai pot folosi preparate cu uz local, sub form unguentelor sulfamidate sau ca, soluii i bujiuri efervescente (pesarii) pentru aplicaiile intrauterine. Posologia sulfamidelor este diferit n funcie de tipul acestora, dozele fiind n general mult mai mari comparativ cu antibioticele (foarte variabile, in general cuprinse ntre 50-300 mg/kgc), dup cum urmeaz: La sulfamidele clasice, n administrrile orale doza este de 0,12-0,15 g/kcorp/zi n prima zi, care apoi coboar pn la 6-8 cg/kcorp/zi pn n a 5-a zi. n administrrile parenterale dozele sunt puin mai mici, de 0,10-0,12 g n prima zi, care apoi coboar la 0,06 g n a 6-a zi. n cazul administrrilor sulfamidelor greu absorbabile administrate pe cale oral dozele sunt de 0,20 g/kcorp/zi. n cazul sulfamidelor retard dozele pro die sunt de 8-10 cg/kcorp/zi, putnd a cobor pn la 4 cg/kcorp/zi n ziua a 5-a a tratamentului Sulfamidorezistena Poate fi natural sau ctigat: Sulfamidorezistena natural Apare la bacteriile i microorganismele care pot lua acidul folic preformat din mediu i care nu pot s-l sintetizeze singure. Rezistena ctigat Apare pe parcurs, mai rapid i are o durat mai lung. Aceasta are la baz adaptarea enzimatic a metabolismului bacterian sau a unei specii a bacteriilor sau medieri ale factorului R. bacteriilor pot s ia o alt cale enzimatic sau s ia acid folic preformat din mediu i se selecteaz printr-un proces mai lent. Rezistena mediat de factorul R apare prin transfer de ADN microcromozomial. Prezena acidului para-aminobenzoic n mediu sau a compuilor ce conin acest acid (puroi, unele medicamente ca procaina, anestezina, etc.) pot favoriza apariia sulfamidorezistenei. De asemenea, greeli n tratament, lipsa dozei de atac, doza prea mic, doza de ntreinere prea mic, pot declana apariia sulfamidorezistenei. Rezistena odat ctigat este ncruciat cu toate sulfamidele. Asocierea sulfamidelor ca di- sau trisulfamide dau concentraii mai mari, fiecare acionnd pe cont propriu, diminund sulfamidorezistena. n mod asemntor acioneaz i produsele potenializate cu Trimetoprim.
43 (amestec de snge cu soluie de Sulfatiazol 20%, n pri egale, aplicat sub form de pansamente pe plgi, realizeaz o cicatrizare per primam (fr urme), efectul bacteriostatic fiind realizat de sulfamide, iar efectul stimulator de componenta sanguin.

94

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

3.1. Sulfamide a.u.v.


3.1.1. Sulfamidele sistemice Sulfanilamida (sulfamida mam). Ea nu se mai folosete n administrrile generale ci numai n cele locale. Se folosete doar sub form de pudraj pe plgi, fie singur fie asociat, n aplicaiile locale ca unguente sau n aplicaiile intrauterine. Sulfadimidina (sulfametazina) Este o sulfamid cu aciune semiretard, de 12-24 ore (timpul de njumtire la eliminare este de 812 h.). Se absoarbe rapid, cupleaz aproximativ 75% cu proteinele plasmatice i realizeaz nivele nalte n snge, difuzeaz foarte bine n pulmoni. Popularitatea acestei sulfamide se datoreaz faptului c, datorit solubilitii bune a sulfamidei i metaboliilor, riscul cristaluriei este foarte mic (timpul de njumtire la animalele de rent este de 8-12 ore). Se administreaz n numeroase boli infecioase, infecii i n leziuni locale. Injectabil se folosesc soluiile 33% sau 20%, administrate s.c. sau i.v. la animalele mari Oral se administreaz n doze de 8-10 cg/kcorp. (se cunosc i produse condiionate sub form de bol, pentru bovine). Se folosete i la psri n coccidioz i holera aviar. Pe cale oral, mai modern, se poate condiiona n boluri controled slow release44 (pentru bovine), n doze de 100 mg/kcorp., sau parenteral, i.v. lent, rar s.c. (sarea sodic n soluii 20%). Sulfadiazina A fost prima dintre sulfamidele pirimidinice (fig. 3.3.). Ea se absoarbe bine n tubul digestiv totui, nu la fel de bine ca sulfanilamida, se distribuie rapid i uniform n esuturi, se absoarbe n lichidul cefalorahidian i are timpul de njumtire la aproximativ 3 ore. Cupleaz destul de slab la proteine (14%), timpul de aciune fiind considerat de 8-12 ore.
HNSO2 N NH2

Figura 3.3 Sulfadiazina

Importana terapeutic a sulfadiazinei rezid n special din asocierea sa cu trimetoprimul. Sulfadimetoxina (sulfadoxina) Este asemntoare structural sulfadiazinei (fig. 3.4.) i este important pentru concentraiile mari pe care produce la categoriile de animale mari, unde timpul de njumtire este de 1115 ore.
44

Bol cu eliberare lent controlat.

95

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

HNSO2 N N OCH3

NH2

OCH3 Fig. 3.4 Sulfadimetoxina (sulfadoxina)

Sulfadoxina are o eliminare ultralent, se menine n organism 72 de ore la valorile terapeutice, cupleaz aproximativ 90-95% cu proteinele plasmatice, asigur concentraii sub form liber nalte pe tot parcursul tratamentului. Toxicitatea sulfadoxinei este foarte redus i difuzeaz foarte bine n toate esuturile i organele. Metabolizeaz prin glucuronoconjugare i se elimin fr a produce efecte secundare renale. Este sulfamida cea mai folosit n preparatele potenializate pentru uzul veterinar sub form de soluii injectabile 40%: Borgal, Trivetrin. Se folosete i n tratamentul holerei aviare permind administrarea timp de 5-7 zile n terapia preventiv. Dozele terapeutice sunt de 5055 mg/kgcorp, doz iniial, pe cale oral, urmat de 2530 mg/kgcorp pe cale parenteral (s.c. sau i.v.) Sulfatiazolul Este o sulfamid foarte activ asupra majoritii bacteriilor sensibile la sulfamide, cupleaz cu proteinele plasmatice n proporie de 40-45%, iar concentraia activ se menine destul de puin, pn la 6 ore, n administrrile parenterale i 8-10 ore n administrrile orale, fiind excretat destul de rapid. Sulfatiazolul sodic se poate administra parenteral i cel mai adesea se ntlnete n diverse asocieri sulfamidice (singur fiind incomod datorit excretrii rapide). Sulfatiazolul se prepar la un pH puternic alcalin, solubilizarea fcndu-se n mediu de NaOH la pH=10-12. Comparativ cu sulfadimidina i sulfadimetoxina, sulfatiazolul este mai toxic i de aceea, se prefer n terapeutic derivatul ftalilsulfatiazol, uz oral. La suine, unde administrarea intravenoas este dificil se folosete calea intraperitoneal. Sulfatiazolul se mai poate administra oral sub form de comprimate sau pulberi, parenteral n soluii 20% i extern n unguente 10%. Sulfaetoxipiridazina Este utilizat ca atare sau n asocieri sulfamidice destinate animalelor mari. Vrful plasmatic este atins la 6-8 ore dup administrari unice. Exist deja condiionri orale de tipul controled slow release bolus, care pot menine niveluri plasmatice terapeutice pentru 23 zile dup doar o singur doz (doza uzual este de 55 mg/kgcorp). Sulfafenazolul Este o sulfamid semiretard cu absorbie i difuziune foarte bun, realizeaz o cuplare cu proteinele plasmatice n proporie de 80%. Se menine n organism 12 ore, difuzeaz rapid i realizeaz concentraii mari pulmonare n majoritatea organelor i esuturilor. Eliminarea se petrece pe cale renal. Sulfafenazolul se livreaz sub form de soluii injectabile 20%, care se administreaz la interval de 12-48 h.

96

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Sulfametinul Este o sulfamid care cupleaz masiv cu proteinele plasmatice (90%). Se absoarbe rapid n administrrile orale, iar eliminarea este lent, meninndu-se n organism la concentraia terapeutic 24-36 de ore. Sulfametinul are toxicitate redus i se folosete n toate injeciile. Se realizeaz i la noi n ar sub form injectabil, pulbere sau comprimate. Sulfatioureea (Badionalul) este inclus de obicei n alte preparate chimioterapice, timpul su de aciune fiind scurt. Asociat cu Marfanilul, formeaz preparatul Marbadal, folosit n diferite administrri locale i mai ales n cele intrauterine. Marbadalul intr n compoziia Tardomyocelului (Endomyocel) folosit n terapia intrauterin. 3.1.2. Sulfamidele topice Sulfacetamida Este o sulfamid puternic acetilat la funcia aminic, se absoarbe uor dar se elimin rapid. Este folosit sub forma sa de sare sodic i se administreaz cel mai adesea n asocierile topice i oftalmice, extern (colirul cu Sulfacetamid 10%) n conjunctivite i cheratite, fiind non-iritant pentru ochi, medicamentul difuznd foarte bine n ochi. Asocierile cu neomicina i cu corticosteroizii sunt i ele eficiente n aceast sfer. Sulfacetamida se mai poate folosi n aplicaiile rinofaringiene (soluiile 5% gliceroalcoolice), n otitele externe sau ca sulfamid enteric (forma ftalilat). Intravenos, se folosete n asociaiile de sulfamide intrnd n compoziia produselor Ametosulfin i Suzotril. Sulfatioureea (Badionalul) Este inclus n alte preparate chimioterapice, timpul de aciune individual fiind scurt. Asociat cu Marfanilul, formeaz preparatul Marbadal, folosit n diferite administrri locale i mai ales n cele intrauterine. Marbadalul intr n compoziia Tardomyocelului (Endomyocel) folosit n terapia intrauterin. eoxazolul Este o sulfamid cu aciune local urinar, care se concentreaz foarte mult n rinichi i este foarte activ n infecii urinare cu E.coli, Proteus, Pseudomonas, etc. Se livreaz sub form de comprimate sau soluii 40%. Sulfanilamida (sulfamida mam) nu se mai folosete pentru administrrile generale ci numai n cele locale. Se folosete sub form de pudraj pe plgi, fie singur fie asociat, n aplicaiile locale ca unguente sau n aplicaiile intrauterine. 3.1.3. Sulfamidele enterice Cei mai importani reprezentani ai acestui grup sunt: sulfaguanidina, ftalilsulfatiazolul, ftalilsulfacetamida i succinilsulfatiazolul, care sunt sulfamide cu solubilitate foarte mic i sunt foarte puin absorbite, cu excepia sulfaguanidinei, (care este absorbit n proporie de 50%) dup administrri unice, i nu va mai avea deci, activitate strict intestinal.

97

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n ultimii ani s-a constatat c un oarecare grad de absorbie este util datorit efectului local exercitat asupra mucoasei intestinale n timpul i dup absorbie, i este important datorit faptului c, coninutul bacterian al mucoasei este adesea foarte mare i doar activitatea strict intraintestinal asupra acestora, va fi ineficient mpotriva acestor organisme. Activitatea produilor ftalil i succinil este datorat eliberrii produilor lor sulfonamidici parentali, dup ce ajung n intestinul gros, unde absorbia acestora este minim. Sulfatiazolul i sulfacetamida sunt cel mai adesea partea activ a acestor molecule. Orice parte din aceste sulfamide care este absorbit se va comporta ca orice sulfamid sistemic. Consecutiv absorbiei sulfaguanidinei activitatea sa va fi foarte asemntoare cu cea a sulfanilamidei. Colita ulcerativ este tratat cu sulfalazin. Deci, n acepiunea actual, o aciune strict intestinal nu este cea mai eficient. Orice sulfamid enteric are mod de aciune la fel cu cele sistemice. Modul de prezentare al sulfamidelor enterice este sub form de pulberi insolubile albe. Dozele administrate sunt de 100-150 mg/kg corp, pentru ftalilsulfatiazol i succinilsulfatiazol, n dou administrri pe zi i de 90-260 mg/kgc, tot de dou ori pe zi la ftalilsulfacetamid. Sulfamerazona Are caliti similare cu un timp de aciune circa 8 ore. eoxazolul Este o sulfamid cu aciune local urinar, care se concentreaz foarte mult n rinichi i este foarte activ n infecii urinare cu E. coli, Pseudomonas spp., Proteus spp., etc. Se livreaz sub form de comprimate sau soluie 40%. Sulfametinul Este o sulfamid care cupleaz masiv cu proteinele plasmatice (90%). Se absoarbe rapid n administrrile orale, iar eliminarea este lent, meninndu-se n organism la concentraia terapeutic 24-36 de ore. Sulfametinul are toxicitate redus i se folosete n multe formulri injectabile. Se realizeaz i la noi n ar sub form injectabil, pulbere sau comprimate. 3.1.3.1 Asociaiile de sulfamide Suzodil pulbere Este o disulfamid format din Sulfametazin i Sulfacetamid n proporie 1:1. Se administreaz oral. Suzotril pulbere Este o trisulfamid format din Sulfatiazol, Sulfacetamid i Sulfadimidin sodic, n proporie 1:1. Se administreaz oral. Suzotril F pulbere se administreaz pe cale oral i este format din Sulfadimidin, Sulfacetamid i din Ftalisulfatiazol. Se folosete n tratamentul enteritelor i a pneumopatiilor. Suzotril injectabil Este o soluie 30% care conine Sulfacetamid sare sodic 10p, Sulfametazin 10p, Sulfatiazol 10 p, NaOH i ap distilt ad 100. Se administreaz n injecii intravenoase.

98

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Suzodril Este o soluie injectabil care conine Sulfatiazol sare sodic 16,28%, Sulfacetamid sare sodic 15% i ap distilat pn la 100 ml. Ametosulfin Este o soluie injectabil 30%, care conine Sulfatiazol, Sulfacetamid sodic i Sulfametin cte 10 p. Se injecteaz 2,5-4 ml/kg greutate vie (8-12 cg/kcorp) strict intravenos la un interval de 24 de ore. Pentru tratamentul coccidiozei se pot folosi preparatele: Sulfacoccidin, Sulfacoccirom Sulfaveridin i Dacigal. Sulfotin Este un preparat avnd la baz sulfaclorpiridaniz sodic asociat cu Trimetroprim i cu un antihistaminic. Este folosit n colibaciloze i enterite la viei. Se administreaz de dou ori pe zi cte 2 g, oral, la viei, timp de 3-4 zile. Sumetrolim Are la baz Sulfametoxazol i Trimetoprim. Este o soluie injectabil 24% i se administreaz odat pe zi, profund intramuscular cte 1 ml/10 kg greutate vie. Tetramidan Este un produs francez, amestec sub form de pulbere, care se administreaz oral i care reprezint un amestec de trei sulfamide, iar sub form de soluie injectabil 25% cuprinde alte trei sulfamide i se administreaz intramuscular sau intravenos 0,25 ml/kcorp odat pe zi. eodiar Este o suspensie care conine: trei sulfamide, un chimioterapic i un antihistaminic. Se folosete n tratamentul enteritelor la purcei pe cale oral cu o sering dozatoare. Neodiarul se administreaz odat pe zi la purcei de 7 kg i dou doze pe zi la purceii de 712 kg, iar tratamentul dureaz trei zile. 3.1.4. Homosulfamidele i sulfonele Sunt sulfamide utilizate cu precdere n medicina uman, dar i n cea veterinar (homosulfamidele). Marfanil Realizeaz mai greu rezisten i se folosete sub forma unor preparate injectabile ca trisulfamida Supronal sau asociat cu Badional sub denumirea de Marbadal, intrnd n compoziia unor preparate de uz extern ca Tardomyocel (Endomyocel). Diazona Este o sulfon care se folosete n tratamentul leprei la om. Se mai ntlnete i n unele preparate destinate tratamentului coccidiozei la psri. 3.1.5. Sulfamidele antiprotozoarice Sulfamidele pot avea un aport important i n lupta impotriva coccidiilor omniprezente mai ales n marile combinate avicole (vezi capitolul Chimioterapice). Modul de aciune cel mai cunoscut al acestor sulfamide este n special asupra stadiilor imature, asexuale, dar i asupra schizonilor unde interfereaz calea acid folic/APAB.

99

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Reprezentanii acestei grupe au mai fost prezentai pe larg n cadrul capitolului Chimioterapice. Reamintim aici doar produsele cele mai importante: Sulfachinoxalina Este (4-amino-2 -quino-xalin-yl-benzen-sulfon-amida) este o sulfamid activ asupra coccidiilor i este folosit i n terapia curativ a holerei aviare. Efecte secundare. La ginile outoare, medicaia trebuie oprit cu o lun naintea ouatului existnd pericolul afectrii foliculilor ovarieni. Sarea sodic a Sulfochioxalinei se folosete n soluie 19,2% sub denumirea de Sulfacoccidin, care se folosete preventiv i curativ n coccidioza aviar. Se administreaz n apa de but n concentraie de 1:4000. inndu-se cont de efectele secundare ale Sulfacoccidinului s-a preparat produsul: Sulfaveridin Care este o asociere format din 2,5% Sulfachinoxalin i 2,2% Etoxidiaveridin. Acesta se folosete n apa de but n concentraii de 2 timp de 3 zile, apoi pauz dou zile i tratament 3 zile. Este mai activ dect Sulfacoccidinul i fr efecte secundare. Dimerasol Este un produs condiionat n soluie 33% i este activ asupra germenilor Gram negativi i pozitivi i dar i asupra coccidiilor. Se administreaz oral sau parenteral (intravenos, intramuscular sau subcutanat). 3.1.6. Sulfamidele antihelmintice Studiile au demonstrat eficacitatea clorsulonului mpotriva trematodelor, n special asupra lui Fasciola, stadii adulte, dar i asupra unor forme imature (forme tinere de 6 sptmni la oaie i de 8 sptmni la viel, au fost eliminate doar cu o doz unic). Clorsulonul Este 4-amino-6-(tricloro-ethenyl)-1,3-benzen-disulfonamida (fig. 3.5.) Medicamentul este rapid absorbit, ntr-o proporie de 75% i cupleaz la plasm (25%) i celulele seriei roii, de aici activitatea asupra trematodelor.
Cl Cl2C C NH2

H2NO2S

SO2NH2

Fig.3.5 Clorsulonul

Metabolismul energetic al viermilor va fi afectat prin cuplarea la dou enzime specifice, eseniale metabolismului glucidic: fosfoglicerat-kinaza i fosfoglicerat-mutaza. Clorsulonul nu este mutagen sau teratogen, avnd indicele de siguran de peste 25 de ori doza uzual, totui nu se va administra la vaci de lapte. Dozaj. Bovine i ovine: 7 mg/kgc., pe cale oral i 4 mg/kgc.,s.c. Perioada de interzicere pentru carne este de 8 sptmni.

100

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

3.2. Potenializatorii de sulfamide


3.2.1. Diaminopirimidinele (DAP) Asocierea sulfamidelor cu potenializatorii determin efecte bactericide i menin astfel sulfamidele n arsenalul terapeutic antibacterian modern. Cercetrile au demonstrat c eficacitatea sulfamidelor poate s fie crescut prin asocierea cu inhibitorii dihidrofolat-reductazelor, adic 2,4-diamino-pirimidinele, sau cu structuri similare45. Acid Para Amino Benzoic
SULFAMIDE Acid dihidrofolic
dihirofolat reductaza

TRIMETOPRIM Acid tetrahidrofolic

ADN
Fig. 3.6 Siturile de aciune a sulfamidelor i trimetoprimului (RT Cristina)

Trimetoprimul A fost prima diaminopirimidin descoperit, la care i s-a identificat activitate antibacterian, fr a avea neajunsurile sulfamidelor, fr efecte secundare i care, are capacitatea de a potena reciproc cu sulfamidele. Rezultatul este creterea semnificativ a efectului i transformarea lui din bacteriostatic n bactericid, exprimat prin creterea indexului terapeutic de cteva ori. De reinut c, combinaia este antagonizat de ctre prezena timidinei, (implicat n deturnarea procesului de formare a AND-ului)(fig. 3.6).
NH2 N H2N N OCH3
Fig. 3.7 Trimetoprimul

OCH3

CH2

OCH3

Aceasta are importan n testarea sensibilitii bacteriene, unde un mediu care conine timidin, poate neutraliza att trimetoprimul ct i sulfamida (de aceea mediile trebuie s fie libere de timidin).
45 Potenarea sulfamidelor poate demonstrat prin metoda difuzimetric. Discurile impregnate cu trimetoprim (1,25 mcg) i sulfamid (23,75 mcg pt. sulfafenazol), singure i n combinaie, sunt aplicate pe plci nsmnate. Zonele de inhibiie rezultate vor atesta diferena n favoarea asocierilor trimetoprimului cu sulfamidele. Primele atestri ale eficacitii asocierilor in vivo au fost demonstrate ca urmare a experimentelor cu infecii induse pe oareci i obolani.

101

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Trimetoprimul care este principalul compus folosit ca i chimioterapic i potenializator de sulfamide A fost introdus n terapeutic nc din anii 70, avnd o structur diaminopirimidinic (fig. 3.7.). i un caracter uor bazic (pH = 7,3). Este un compus ce se absoarbe bine n organism, se leag de proteinele plasmatice n proporie de 45%, timpul de njumtire plasmatic este de 6-12 ore n funcie de specie. Are aciune bacteriostatic i un spectru de aciune apropiat de cel al sulfamidelor. Trimetoprimul acioneaz sinergic cu sulfamidele deoarece ambele acioneaz asupra aceluiai lan metabolic, la nivelul a dou lanuri apropiate. Ele se poteneaz reciproc crescndu-i de 5-10 ori activitatea, comparativ cu cea a compuilor luai separat. Toxicitate i efecte secundare Studiile efectuate pe cini au artat c depirea dozelor chiar i de 10 ori, fa de cele terapeutice au fost bine tolerate. Totui la unele rase (Dobermann i Pintscher) au fost raportate cazuri de artrit temporar, dar fr urmri. De asemenea a mai fost observat i o trombocitopenie idiosincrazic tranzient. De asemenea tratamentele cu sulfamide pot fi asociate cu cheratoconjunctivitele uscate, situaie care poate apare i n cazul sulfamidelor potenate. La pisici dozele de trei ori mai mari au fost bine suportate. Totui n unele cazuri de supradozare s-a ntlnit hipersalivaia spumoas n cazul comprimatelor simple (se recomand drajeurile). La animalele de ferm doze de cinci ori mai mari nu au avut nici un fel de efecte vizibile. Ocazional, dup administrri injectabile s-a constatat o uoar iritaie la locul administrrii. Din acest motiv administrarea pe cale s.c. vor fi evitate, iar n cazul animalelor de talie mic se recomand asocierea n formulrile injectabile i a unor anestezice locale. La om dar i la animale, tratamentele ndelungate pot determina deficiena n folai. Spectrul antibacterian este larg, recomandnd folosirea n bolile majore ale cinelui, pisicii i animalelor de ferm incluznd bolile tractului respirator, urinar, gastro-intestinal, genital infeciile sistemice reclamnd utilizarea soluiilor injectabile. Spectrul cuprinde, att organisme Gram pozitive ct i Gram negative (Actinomyces spp., B. antracis, Bordetella spp., Brucella spp., Corynebacterium spp., E. coli, Haemophilus spp., Klebsiella spp., Pasteurella spp., Proteus spp., Salmonella spp., stafilococi i streptococi). Rezistena Muli ani rezistena la potenializatori i asocierile lor nu costituit o problem, dar informaiile bibliografice recente semnaleaz apariia progresiv a cazurilor de rezisten fa de asocierile folosite n afeciunile digestive att la om ct i la animale, pentru un timp ndelungat. Aplicaiile cele mai uzuale ale sulfamidelor potenializate sunt pentru boli majore ale cinelui, pisicii i animalelor de ferm (n special infecii ale tractului respirator, digestiv, urinar i genital, dar i n alte infecii bacteriene). n general pulberile i comprimatele vor fi folosite pentru afeciunile tractului digestiv, n timp ce formulrile injectabile se vor folosi n afeciunile sistemice. De reinut c efectul sumat al sulfamidelor potenializate egaleaz efectul antibioticelor, aceti compui fiind utilizai la grad egal cu antibioticele (ex. Biseptolul). Perioada de interzicere este diferit n funcie de condiionrile utilizate.

102

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Laptele de la vacile tratate nu se va da n consum uman timp de apte zile de la ultimul tratament. Animalele nu vor fi sacrificate timp de trei zile dup ultimul tratament cu trimetoprim + sulfadiazin i cinci zile dup trimetoprim + sulfadoxin, sub forme orale, respectiv 28 de zile dup cel injectabile. Cele mai frecvente asocieri ale trimetoprimului sunt cu sulfadoxina i sulfadiazina (fig. 3.8). Asocierea cu Trimetoprimul a sulfamidelor se face dup proporia 1:5. Cele mai importante amestecuri se pot face cu: Sulfametoxazolul, Sulfadiazina, Sulfadoxina, Sulfaclorpirimidazina.

HNSO2 N N OCH3

NH2 N N HNSO2 NH2

OCH3 Sulfadoxina Sulfadiazina

Fig. 3.8. Principalele asocieri ale Trimetoprimului

Dintre preparatele cele mai cunoscute enumerm: Borgal, Trivetrin, Bactrim (Trimetoprim i Sulfametoxazol), Vetoprim, Tribrissen (Trimetoprim i Sulfatiazin).

Combinaia trimetoprim, sulfadiazin este o asociere sulfamidic cu efect de durat medie (timpul de njumtire n jur de 3 ore), excreia la rumegtoare fiind mai rapid. n comparaie, sulfadoxina are o activitate mai ndelungat. La ambele sulfamide administrarea lor este posibil att pe cale oral, ct i parenteral. Buna distribuie a trimetoprimului n fluidele corpului este exemplificat de concentraiile acestuia din lichidul sinovial, care, la o or dup administrarea i.v., a asocierilor sulfamidice cu trimetoprim au fost egale sau mai mari dect cele ca cele din ser. Consecutiv administrrii orale, valorile plasmatice utile terapeutice au fost meninute timp de 2-6 ore. Excreia trimetoprimului se face prin urin, la fel i sulfadiazina i sulfadoxina, care sunt eliminate sub formele acetilat sau conjugat. Dozaj Combinaia trimetoprim + sulfadoxin, conine 40 mg trimetoprim + 200 mg sulfadoxin/ml. Dozele sunt de 1 ml/15 kgc/zi i ele pot fi majorate la 1 ml/10 kgc./zi, n cazurile de infecie sever. Dozele se repet pn la amendarea semnelor. Combinaia trimetoprim + sulfadiazin este prezent sub mai multe formulri:

103

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

forma injectabil (80 mg trimetoprim + 400 mg sulfadiazin/ml), se administreaz n doz de 1ml/30 kgc/zi, doz care poate fi majorat la 5 ml/30 kgc/zi. bolurile (0,2 g trimetoprim + 1g sulfadiazin) se administreaz fie pe cale oral, 30 mg/kgc/zi, fie intrauterin, 2,4-4,8 g la vaci i iepe sau 1,2-2,4 g la oi i scroafe. pulberile orale conin 0,2 g trimetoprim i 1 g sulfadiazin/10 g pulbere total i sunt dozate 30 mg /kgc./zi. suspensiile orale conin 80mg trimetoprim i 400mg sulfadiazin/ml. Dozele sunt de 15 mg/kgc./zi pentru cinci zile. tabletele (80 mg i 400 mg) se administreaz la animalele de talie mic, la cini, 15 mg/kg de dou ori pe zi i pisici, 120 mg/zi 3.2.2. Ali potenializatori de sulfamid Diaveridina Este un potenializator de sulfamide, cu aciuni chimioterapice proprii, foarte activ n coccidioz la psri. Este asemntor cu Trimetoprimul dup activitate. Se utilizeaz n asociere cu o serie de sulfamide, mai ales pentru tratamentul coccidiozei la psri. Etoxidiaveridina Este un compus romnesc, n care funcia metoxi de la Diaveridin este nlocuit cu o funcie ethoxi. Este o pulbere cristalin, uor glbuie, inodor, cu gust amar, insolubil n ap, solubil n acizi. Acioneaz asupra coccidiilor fr efecte secundare i se poate folosi i la ginile outoare. Asocierea se face cu sulfochinoxalina n produsul numit Sulfaveridin i deasemenea, intr n compoziia produsului romnesc Dacigal, folosit tot n tratamentul coccidiozei, dar i n alte boli de natur bacterian. Pirimetamina Este folosit cel mai adesea ca potenializator de sulfamide n tratamentul protozoarelor.

104

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Capitolul 4

Antibioticele

105

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Antibioticele sunt metabolii biologic activi produi de ctre germenii microscopici, ca mijloc de lupt cu concurenii lor biologici. Scurt istoric Fenomenul de antagonism bacterian a fost remarcat de Pasteur, care a observat c o cultur de Bacillus antracis este oprit n dezvoltare n prezena bacilului pioceanic. Mecinikov a studiat antagonismul ntre unele culturi de Penicillium i bacterii n cadrul florei intestinale, ntre lactobacterii i cele de putrefacie. Victor Babe, n anul 1885, a studiat antagonismul bacterian n laborator i a fost primul cercettor care a propus fenomenul de antibioz n terapie. Termenul de antibiotic a fost introdus pentru prima oar de ctre francezul Vuiellamin. Primul antibiotic activ, benzilpenicilina, a fost descoperit de ctre Fleming n 1921, ca inhibator al creterii bacteriene in vitro, dar penicilina G a fost utilizat n terapeutic, abia dup ce, n 1940, Chaine i Florey au reuit s izoleze sub form pur penicilina cristalizat i s-i studieze calitile. Cercetrile pe subiecii umani au avut un succes rsuntor i astfel, au inaugurat era antibioticelor. Cercetrile furibunde care au urmat au avut ca finalitate apariia a numeroase antibiotice. Astfel, n 1944 a aprut streptomicina, descoperit de ctre Waksmann, cloramfenicolul n 1947, clortetraciclina n 1948, penicilinele semisintetice 1958, cefalosporinele n 1960, fluorochinolonele n 1980 etc. Cercetrile pentru a gsi noi surse de antibiotice sunt calate mai ales pe noi medicamente care s fac fa cu succes fenomenelor de rezisten. Sursele de ageni antibacterieni sunt: sintez, metabolii fungici (ex. Penicillium spp., Streptomyces spp.), bacterii (Bacillus spp.) sau variante semisintetice ale unor produse naturale (ex. formarea amoxicilinei din benzilpenicilin). Direciile de dezvoltare a cercetrilor n actualul deceniu legat de atibiotice sunt creterea potenei mpotriva unor organisme intens patogene (ex. Pseudomonas spp.) i studiul creterii concentraiilor de medicament n locuri de aciune, greu de atins (ex. articulaii, sistemul nervos central etc.). Studierea eficacitii antibioticelor n exprimarea eficacitii antibioticelor se cunosc mai multe teste, considerate ca fiind standard n multe ri care permit analizarea antibioticelor. Cele mai importante testri sunt: a. Testele biologice Marea majoritate a acestor teste depind de utilizarea unui mediu de agar, nsmnat cu o tulpin bacterian selecionat peste care sunt plasate diluii diferite ale anibioticului n testare. Plcile sunt incubate la 37 C, dup care se face citirea, n funcie de zona de liz determinat de ctre antibioticul testat, raportat adesea la un antibiotic standard. Testele biologice permit o stabilire precis i sensibil pentru antibiotice i metoda difuzimetric fiind considerat tehnic uzual, mai ales pentru betalactamine unde limitele detectabile sunt de ordinul nanogramelor pe mililitru (10-9g/ml). b. Testele fizico-chimice Metodele cele mai folosite pentru testarea antibioticelor sunt: spectrofotometria, spectrofotofluometria i mai recenta cromatografie lichid (HPLC). Aceste teste sunt n general mai puin sensibile, comparativ cu testele biologice, pentru c sunt tributare n mare msur de metodele de preparare i purificare a probelor. Dintre aceste metode, ultima (HPLC) este cea mai versatil i cu perspective de utilizare.

106

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

c. Testele in vitro Datorit faptului c toate antibioticele au limitri cu privire la activitatea asupra bacteriilor pe care la afecteaz (fie datorit activitii lor intrinsece, fie datorit rezistenei acumulate) cel mai adesea este de dorit de a se determina sensibilitatea unei tulpini izolate de la animale bolnave n ideea de a selecta conduita terapeutic cea mai corect: Metoda discului (DM = Disc Method) Este mai degrab un test calitativ, care se bazeaz pe aplicarea unor discuri din hrtie impregnate cu antibiotic, plasate pe plcue Petri inoculate. Dezavantajul major al metodei este necesitatea izolrii de culturi pure pentru testare, ceea ce nseamn o amnare cu 24-36 de ore a cunoaterii rezultatelor. n condiii de teren acest timp poate fi prea lung i deci, tardiv pentru animalele care au nevoie de tratamentul optim. Rezolvarea (frecvent aleas de practicieni) ar fi nceperea tratamentelor cu antibiotice cu spectru larg, fr a mai atepta rezultatele. Concentraia minim inhibant (MIC = Minimum Inhibitory Concentration) Este un test care d msura cantitativ a unei populaii bacteriene la un anumit antibiotic. Dei este tot o metod in vitro, tributar uneori realitii din in vivo, aceast metod este considerat cea mai uzual metod standard de analiz a eficienei unui antibiotic. MIC se obine prin creterea unor microorganisme n concentraii succesive, de antibiotic. Cele mai mici concentraii care vor opri creterea bacteriilor vor fi considerate MIC. Cifra obinut nu poate fi considerat absolut pentru este afectat de multe necunoscute cel mai adesea de numrul microorganismelor inoculate la inceperea testrii (care trebuie s fie n jur de 105 bacterii/ml). Concentraia bactericid minim (MBC = Minimum Bactericidal Concentration) n acest caz sunt utilizate sunt folosite concentraii mai mari, care mai apoi vor fi adugate la o nou serie de antibiotic. Dup incubare tuburile sunt rensmnate n medii potivite i comparate cu o subcultur a tuburilor martor dinainte de incubare, putndu-se obine trei variante: - cretere similar cu tuburile martor = aciune strict bacteriostatic - cretere disparat = aciune bactericid incomplet - mediu steril (nici o cretere) = aciune bactericid, cele mai mici concentraii care vor da acest rezultat vor fi considerate MBC pentru antibioticul studiat, mpotriva unei anumite populaii bacteriene. Concentraia minim de antibiotic (MAC = Minimum Antibiotic Concentration). Studiile recente au demonstrat c antibioticele n condiii in vivo pot exercita activitate terapeutic i la concentraii mult mai mici dect MIC, i, de aceea, interpretri rigide ca, de exemplu, concentraiile serice, nu pot fi luate ad literam pentru a exprima eficacitatea unui antibiotic. n ncercarea de a identifica efecte, MAC a fost definit ca fiind: concentraia de antibiotic care va reduce creterea unui organism in vitro cu un factor de 10 (ex. 1 log.).acest lucru va fi reflectat prin efectele terapeutice in vivo, unde mecanismele imunitare ar putea influena antibioticul. Valoarea MAC trebuie s fie o ptrime sau o zecime din valoarea MIC, fiind dependent att de antibiotic ct i de organism. Existena efectelor benefice i la concentraii mici poate explica de ce doze relativ mici, subterapeutice pot fi neateptat de eficiente clinic.

107

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.1. Clasificarea i caracterizarea antibioticelor


Astzi se cunosc cteva mii de precursori de antibiotice, dintre care peste 100 au o eficacitate terapeutic recunoscut46. Cea mai simpl distincie ntre ele este fcut dup spectrul lor mpotriva bacteriilor Gram negative (colorate n rou) sau Gram pozitive (colorate n violet). n funcie de aceasta un spectru larg antibacterian va afecta o mare gam de microorganisme incluznd ambele categorii (cel mai probabil nu pe toate). O eroare este de-a egaliza termenul de Gram negativ doar cu enterobacteriaceele, ceea ce reprezin o eroare, acest grup fiind mult mai cuprinztor (tabelul 4.1). Antibioticele sunt foarte diferite din punct de vedere al structurii chimice i al activitii. Exist i antibiotice de rezerv, care sunt gata pregtite i urmeaz s intre n terapeutic odat cu apariia rezistenei la cele vechi. Obinerea acestui grup (care n plus mai posed i caliti antivirale) a fost o intreprindere dificil, deoarece exista pericolul ca, datorit relaiei intime, celule mamifer virus colonizant, s fie afectate i celulele nu doar virusurile. O clasificare obinuit a antibioticelor se face dup activitatea antibacterian: a. Bacteriostaticele Acest grup cuprinde: tetraciclinele, cloramfenicolii, macrolidele, lincosamidele novobiocina i tiamulinele i produc oprirea creterii bacteriene in vitro. In vivo, acest lucru nseamn c, bacteriile se vor confrunta cu mecanismele de aprare specific ale organismului gazd, i deci, eficacitea lor va fi dependent de starea general a animalului, vrst, stare fiziologic etc. b. Bactericidele Acest grup include: penicilinele (inclusiv semisinteticele), cefalosporine, aminoglicozide, polipeptide, sinergistine, neomicina, framomicina, bacitracina colistina, vancomicina etc. Acestea produc in vitro moartea celulelor bacteriene, si atunci cnd sunt utilizate n terapeutic nu au nevoie de ajutorul forelor de aprare specifice ale organismului. Din acest considerent ele sunt indicate mai ales n cazul animalelor epuizate, slbite, la care sistemul imunitar este depresat (de ex. n cazul unor viroze severe). Combinaiile de antibiotice n terapeutica modern cel mai adesea sunt utilizate combinaii de antibiotice, care vin s mreasc spectrul antibacterian i s reduc eventualele doze periculoase ale unor antibiotice, impiedicnd n acelai timp i instalarea rezistenelor.
46 Marea majoritate a testrilor sunt efectuate pe medii de cultur cu agar, nsmnate cu organisme bacteriene standardizate. Cercetrile permit o stabilire corect i exact a eficienei antibioticelor i este nc cea mai folosit i precis tehnic biologic. Tehnicile moderne: spectrofotometria, spectrofluorometria i cel mai recent cromatografia lichid (HPLC) sunt metode foarte exacte de apreciere dar nc, mai puin sensibile n comparaie cu metodele biologice, acestea rmnnd nc tributare numeroaselor faze de purificare i preparare a probelor. Cea mai uzual metod de testare, aplicabil este metoda discului antibiotic cnd rezultatul poate fi interpretat dup 24 36 de ore de la recoltarea probelor. n condiii de teren aceast metod poate fi adesea prea lent viaa animalului fiind adesea n pericol. De aceea, dilema ntre a face tratamentul fr antibiogram (este calea cea mai de urmat) i a atepta rezultatul ei este alegerea terapeutului.

108

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Prevederile din fiecare ar impun o alegere judicioas a asocierilor de antibiotice, n lumina noilor prevederi legate de reziduri conceptul de polifarmacie n cazul antibioticelor fiind o chestiune dificil. O combinaie antibiotic eficient trebuie s respecte regulile: 1. Batericid + Bactericid = Sinergie (ex. gentamicin + carbenicilin, penicilin + streptomicin) 2. Bacteriostatic + Bacteriostatic= Adiie de efecte (eritromicin + tetracicline) 3. Bacteriostatic + Bactericid= Antagonism. u se aplic! Pericolul utilizrii acestor grupuri de odat a fost demonstrat de nenumrate ori att pe om ct i pe animale, cea mai frecvent eroare fiind utilizarea penicilinelor n asocieri cu tetraciclinele.
Tabelul 4.1. Prezentarea genurilor bacteriene i apartenena lor (dup Brander, 1991) Genul Actinobacillus Actinomyces Bacillus Clostridium Corynebacterium Erysipelotrix Listeria Micobacterium Peptostreptococcus Staphylococcus Steptococus Bacterioides Bordetella Brucella Campilobacter Escheria Fusibacterium Haemophilus Klebsiella Moraxella Pasteurella Proteus Pseudomonas Rickettsia Salmonella Treponema Coloraia Specia Lignieresi Bovis Anthracis Tetani Pyogenes Rhusiopathiae Monocytogenes Tuberculosis Indolicus Aureus Uberis Fragilis Bronchiseptica Abortus Jejuni Coli ecrophorus Suis Aerogenes Bovis Haemolytica Mirabilis Aerugenosa Bovina Typhimurium Hyodisenteriae Boala produs Actinobaciloz Actinomicoz Antrax Tetanos Abcese, mastite Erizipel (suine) Listerioz (ovine) Tuberculoz Abcese, mastite Abcese, mastite Mastite Abcese anaerobe Tusea de canis Bruceloz Diaree (canide) Diaree Diaree (canide) Artrite, meningite Mastite Oftalmie hemoragic Febra de transport Diaree Otite Febra de cpue Salmoneloz Dizenterie (suine)

Gram pozitivi

Gram negativi

Lund n considerare spectrul general antibioticele se pot clasifica (tabelul 4.2.): -Lactaminele au un spectru ngust de aciune, cuprinznd coci G+, bacili G+ i coci G-. u sunt active fa de bacteriile G-. Acestea mai prezint aciune asupra actinomiceilor i spirocheilor. Unele peniciline de semisintez (ampicilina, amoxicilina), care acioneaz i asupra bacteriilor G-. Aminoglicozidele sunt substane cu spectru compensator fa de -lactamine. Pe lng cocii Gram+ i Gram- sunt active i asupra bacteriilor Gram- i sunt active i fa de cele G+, din acest motiv se asociaz cu -lactaminele. Ele sunt mai active i asupra acido-alcoolo rezistenilor (bacilul Koch).

109

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Macrolidele sunt active asupra cocilor i bacililor Gram+ i puin activ asupra cocilor Gram- i a bacteriilor Gram-. n spectrul lor macrolidele mai afecteaz i: actinomicetele, micoplasmele, unele protozoare i unele spirochete. Sinergistinele sunt active asupra cocilor Gram+ i Gram-, bacilii Gram+ i nu sunt active asupra bacililor Gram-. Mai acioneaz i asupra actinomicetelor, micoplasmelor i asupra unor protozoare. Polipeptidele ciclice, unele dintre ele (polimixina B, colistinul), sunt active asupra Gram- i asupra actinomicetelor, altele (bacitracina, tirotricina) sunt active asupra Gram+. Tetraciclinele au un spectru larg de activitate, fiind active asupra cocilor Gram+ i Gram-, ricketsiilor, spirochetelor, micoplasmelor, actinomicetelor i asupra unor protozoare. De asemenea, acioneaz i asupra virusurilor mari. Cloramfenicolul are spectru larg de aciune, asemntor cu cel al tetraciclinelor, dar acioneaz mai puin asupra actinomicetelor. Aciunea asupra ricketsiilor este mai puternic, iar asupra micoplasmelor i protozoarelor mai slab. Aciunea cloramfenicolilor se extinde i asupra virusurilor mari.
Tabelul 4.2. Antibioticele: spectrul microbian si bolile asociate lui (Sintez) Gram pozitivi Streptococcus dysgalactiae S. aureus (beta-lactamaz) Corynebacterium pyogenes Streptococcus agalactiae E.coli (beta-lactamaz) Gram negativi Pseudomonas aeruginosa Bordetella bronchiseptica Treponema hyodisenteriae 3 3 2 2 -

Staphilococcus aureus

GE UL

A TIBIOTICUL

Benzilpenicilina Fenoximetilpenicilin Cloxacilina Oxacilina Amoxicilina/penicilina Amoxicilina Ticarcilina Carbenicilina Piperacilina Temocilina
= nu sunt date certe

4 4 3 3 4 4 2 2 3 -

3 3 4 -

4 4 3 3 4 4 3 3 2 -

4 4 3 3 4 4 3 3 -

4 4 3 3 4 4 4 4 -

4 4 3 3 4 4 3 3 4 -

3 3 3 3 2 4

3 4

3 3 3 3 4

3 2 2 2 4

2 2 3 -

2 3 3 4

3 3 2 2 3 4 4 4 4

2 2 2 4 3 3 2 -

4.1.1. Modul de aciune al antibioticelor Poate fi: gemistatic, gemicid, germilitic (adic bacteriolitic). Dup modul de aciune agenii antibacterieni mpart n patru mari grupuri: inhibatorii sintezei acizilor nucleici, care influeneaz sinteza proteinelor, inhibitorii formrii peretelui celular inhibatorii sintezei membranei celulare.

110

Mycoplasma spp.

Clostridium spp.

Bacteroides spp.

Escherichia coli

Salmonella spp.

Pasteurella spp.

Klebsiella spp.

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.1.1.1. Inhibatorii de acizi nucleici Dintre antibioticele care interfereaz metabolismul acizilor nucleici i blochez enzimele proceselor de replicare fac parte: griseofulvina, actinomicina, acidul nalidixic, rifampicinele etc. Efectele asupra AD Sunt evidente mai ales n cazul acidului nalidixic care blocheaz faza replicrii ADN. Efectele asupra AR Sunt specifice rifampicinelor care inhib enzimele bacteriene responsabile de replicarea ARN i este realizat de ctre cuplarea cte unei molecule de antibiotic la una de enzim. 4.1.1.2. Inhibatorii sintezei proteice Dintre antibioticele care acioneaz n acest mod fac parte: cloramfenicolul, tetaciclinele, streptomicina, neomicina, kanamicina, eritromicina, tilozina, oleandomicina, lincomicina, etc. Ca regul general toate acestea acioneaz prin interferarea dezvoltrii lanurilor proteice, absolut necesare creterii celulare bacteriene. n faza de cretere orice tulburare a aranjamentului spaial, de cuplare a aminoacizilor, de deturnare a codului genetic, va duce invariabil la blocaje i disrupii care, n timp, vor atrage afectarea sever a celulei bacteriene i moartea ei. n mod specific, acest grup de antibiotice acioneaz la nivelul ribozomilor (cloramfenicolul, unele macrolide, spiramicina, carbamicina) altele, acioneaz la nivelul AR -ului mesager i la formarea polizomului (streptomicina, kanamicina). De asemenea aminoglicozidele, pot afecta permeabilitatea celular i capacitatea ei respiratorie. Tetraciclinele ntrerup ciclul de transport i ataare a aminoacizilor la ribozomi. Cloramfenicolii ntrerup transferul lanurilor peptidice, n cretere, la aminoacizii proaspt ataai. Macrolidele i lincosamidele afecteaz n faza de translocaie47 bacterian. Procesul acesta este cel mai probabil responsabil i de a determina apariia mutantelor rezistente la antibioticele mai sus amintite. 4.1.1.3. Inhibatorii sintezei peretelui celular Din aceast categorie fac parte: penicilinele de extracie i cele de semisintez, cefalosporinele, vancomicina, bacitracinele, novobiocina, ristocetina etc. Acestea acioneaz afectnd sistemele enzimatice ce intervin n sinteza peretelui bacterian, de obicei n stadiile de finalizare a peretelui bacterian. Acest perete are o structur mucopeptidic, format din dou formaiuni principale: una paralel, cu marginea celulei bacteriene format din lanuri polizaharidice prin alternarea moleculelor de N-acetil glucozamin i de acid acetil muranic, care-i confer peretelui dimensiunea de 100-500 ; i o a doua structur, care formeaz puni perpendiculare pe acestea i sunt legate de acestea, cu structur peptidic, avnd estur dens care asigur rezistena peretelui la ocul osmotic (permind astfel rezistena celulei la presiuni osmotice de pn la 12 atmosfere). Un asemenea perete celular este absent n cazul celulelor de la mamifere i de aceea agenii care acioneaz asupra lui vor fi inofensivi asupra acestora. Interferarea -lactaminelor n sinteza peretelui celular va duce la imposibilitatea integrrii acidului muramic sau acetil muramic n peretele bacterian (mucopeptide ntlnite mai ales la organismele Gram pozitive) vor bloca transpeptidaza, (care sintetizeaz punile peptidice) i astfel peretele va deveni slab, vulnerabil i sensibil la presiunea osmotic.
47

Este faza n care un aminoacid este ataat la un situs, considerat donor, de pe un ribozom.

111

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Majoritatea antibioticelor care acioneaz asupra peretelui bacterian, interfereaz cu stadiile finale ale sintezei peretelui, n procesele de ataare a aminoacizilor n structura lanului peptidic. Bacitracina, de exemplu, interfereaz fosfolipidele, responsabile de transportul cimentului celular din centrul celulei bacteriene, ctre marginea noii celule. Cnd celula bacterian este n cretere este necesar ataarea de material de construcie proaspt, dac n cazul organismelor Gram pozitive, creterea poate fi ncetinit sau stopat, n funcie de concentraia antibioticului, n cazul Gram negativilor, creterea va avea loc nestingherit. Cnd concentraiile de antibiotic sunt crescute, membrana celular bacterian este denudat progresiv de structura extern i peretele celular va fi tot mai slab. n acest moment datorit presiunii osmotice poate surveni moartea celulei. Sunt situaii cnd, dei expus la antibiotic, membrana celular rmne intact i continu s creasc. Totui, prin peretele celular slbit pot apare expansiuni acoperite de membran, cunoscute sub denumirea de protoplaste (expansiunea care reine elementele celul-perete este denumit sferoplast). De asemenea, mai pot apare celule gigant i ruperi ale peretelui bacterian urmate de bacterioliz. 4.1.1.4. Inhibitorii permeabilitii celulare Dintre antibioticele care acioneaz la nivelul permeabilitii membranei celulare fac parte medicamentele cu structur peptidic: polimixinele, colistina, neomicina, novobiocina, streptomicina, amfotericina, kanamicina, tirocidina, clindamicina gramicidina, lincomicina, etc. Acestea interfereaz combinaiile proteice necesare dezoltrii bacteriene. n faza de cretere, n procesele de ataare la membrana celular, acestea vor modifica fluxul ionic (n special ionii de magneziu) i vor instala liza celular. De exemplu doze subinhibitorii de colistin pot favoriza penicilina s ptrund n celulele de E. coli. Aceast constatare a dus la ideea c acest grup ar putea avea aciune combinat asupra peretelui i membranei celulare. Datorit acestui fapt ntreg mecanismul metabolic de membran este conturbat i se instaleaz efecte pe termen lung care sunt ireversibile i severe. Aminoglicozidele afecteaz n mod specific iniierea procesului de construcie polisomic i astfel deterioreaz ntreg procesul de sintez. n concentraii mari altereaz sinteza proteic determinnd citirea greit a codului genetic, din acest considerent, n lanul peptidic fiind ncorporat un cu totul alt aminoacid dect cel care era necesar48. Efectele asupra creterii celulare sunt relativ lente i pna la deteriorarea funciei celulare este necesar acumularea de cantiti mari de protein improprii dezvoltrii celulei bacteriene. n plus aminoglicozidele afectez i permeabilitatea celular i abilitile ei respiratorii. Modul de aciune depinde foarte mult de concentraia antibioticelor, existnd caracteristici specifice fiecrei grupe. innd cont de momentul cnd acioneaz asupra bacteriilor (n faza de nmulire logaritmic sau n faza de nmulire lent): -Lactaminele sunt considerate antibiotice bactericide, activitatea lor exercitndu-se n faza de nmulire logaritmic. Ele pot aciona i bacteriostatic n concentraii mici, sau bacteriolitic n concentraii mari. Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide, motiv pentru care se asociaz frecvent cu -Lactaminele. Tetraciclinele i cloramfenicolul sunt antibiotice bacteriostatice, motiv pentru care nu este permis asocierea lor cu antibioticele bactericide!
48 Modificrile induse sunt adesea foarte reduse (uneori doar i simpla modificare a unui singur aminoacid), dar sunt suficiente pentru ntreruperea secvenei chimice.

112

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

La antibioticele bacteriostatice vindecarea apare lent, deoarece desvrirea efectului bacteriostatic este realizat de mijloacele de aprare a organismului. Deci, n infecii supraacute i acute se va interveni cu bactericide iar n fazele subacute i cronice se ncepe cu antibiotice bactericide i apoi se continu cu bacteriostatice. n tabelele 4.3 i 4.4 sunt redai parametrii cinetici, respectiv absorbia i distribuirea unor antibiotice a.u.v.
Tabelul 4.3. Cinetica unor antibiotice uzuale n medicina veterinar (dup Brander, 1991) Antibioticul Acid/ Baz % Cuplare plasmatic 25 18 50 47 95 56 5 85 20 90 50 30 25 30 Timpul de njumtire 1 1,5 1,5 0,5 1 12 0,5 1 0,5 1 12 23 1,5 5 10 10 2,5 2,4 % Excretare nemodificat 90 90 60 90 90 30 40 60 90 70 15 15 15 60 70 90 80 Calea de administrare p.o., i.m., i.v. p.o., i.m., i.v. i.m., i.v. i.m., i.v. p.o., i.m., i.v. i.m., i.v. i.m., i.v. p.o. p.o., i.m. p.o., i.m. p.o., i.m. p.o., i.m. i.m., i.v. p.o., i.m., i.v.

Peniciline Ampicilina A+B Amoxicilina A+B Benzilpenicilina ACID Carbenicilina ACID Cloxacilina ACID Cefalosporine Cefalotina ACID Cefaloridina ACID Rifamicinele ACID Macrolide Eritromicina BAZ Lincosamidele BAZ Tetracicline Tetraciclina BAZ Oxiteraciclina BAZ Aminoglicozidele Gentamicina BAZ Streptomicina BAZ Tabelul 4.4.

Absorbia i distribuirea unor antibiotice uzuale (dup Brander,1991) Antibioticul Peniciline Ampicilina Amoxicilina Benzilpenicilina Carbenicilina Cloxacilina Cefalosporine Cefalotina Cefaloridina Cefalexina Rifamicinele Macrolide Eritromicina Lincosamidele Lincomicina Tilozina Tetracicline Tetraciclina Oxiteraciclina Aminoglicozidele Gentamicina Streptomicina Neomicina Absorbia i Distribuirea Uor difuzibil, absorbit parial pe cale oral Bine absorbit pe cale oral Uor difuzibil i.m., nu pe cale oral (distrus de sucul gastric) Nu se absoarbe oral, bine distribuit dup administrarea i.v. sau i.m. Incomplet absorbit oral, bine absorbit dup administrri i.v. sau I.m. Se absoarbe greu oral, trebuie administrat i.v. sau i.m. Se absoarbe greu oral, trebuie administrat i.v. sau i.m. Bine absorbit oral Bine absorbite oral, activ i.celular, nivel sanguin nalt dup circuitul EH. Oral, absorbie variabil, sarea lactobionat f. eficient administrat i.v. Absorbie rapid oral i i.m. Bine absorbit oral Absorbie incomplet pe cale oral. Nivelurile prelungite se pot obine prin administrrile pe cale i.m. Nu sunt absorbite pe cale oral, absoria cea mai bun obinndu-se prin administrrile pe calea i.m.

113

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.1.2. Rezistena la antibiotice Rezistena populaiilor bacteriene la antibiotice a fost nregistrat nc de la nceputurile antibioterapiei, devenind un punct de controvers n medicin. Bacteriile devin rezistente la un antibiotic sau grup de antibiotice urmarea mai multor interaciuni: Inactivarea medicamentului Este urmarea degradrii enzimatice a antibioticului de ctre enzimele bacteriene cum sunt betalactamazele (penicilinazele i cefalosporinazele). Inactivri pot surveni i la aminoglicozide, care pot fi acetilate sau fosforilate (de ctre acetilaze i fosforilaze). Alterarea intei sau structurii enzimatice Receptorul unde acioneaz de obicei antibioticul, poate s-i modifice afinitatea pentru bacterie i, astfel, rspunsul receptorului s amplifica activitatea bacterian i, implicit s anuleze pe cea a medicamentului. Acumularea sczut a antibioticului n celulele bacteriene rezistente Se petrece de obicei n celulele cancerose, cnd acumularea tetraciclinei descrete. Deturnarea de la calea metabolic Antibiorezistena este natural sau artificial. Antibiorezistena natural Este cea care duce la clarificarea spectrului antibacterian. De exemplu, penicilina este inactiv asupra bacteriilor G-, acestea avnd o rezisten natural la penicilin. Antibiorezistena ctigat Apare mai rapid sau mai lent la toate antibioticele. Acesta reprezint i motivul pentru care o serie de antibiotice descoperite, sintetizate, extrase i cercetate terapeutic nu sunt introduse n terapeutic. Acestea se numesc antibiotice de rezerv. Apariia antibiorezistenei se datoreaz utilizrii abuzive i neraionale a antibioticelor. Antibiorezistena a mai aprut i prin folosirea antibioticelor ca biostimulatori, n conservarea alimentelor sau administrarea antibioticelor neraional, fr antibiogram, n cazul unor tulpini cu rezisten natural sau ctigat. Antibiorezistena odat instalat poate s fie definitiv (permanent) sau poate fi reversibil, dup cteva generaii, specia microbian devenind sensibil. Instalarea rezistenei poate fi lent sau brusc (la streptomicin). Rezistena poate s fie limitat la antibioticul respectiv (nencruciat) sau se poate extinde i la alte antibiotice (antibiorezisten ncruciat). Antibiorezistena poate apare prin modificri ale genotipului. Mutaiile spontane sau induse de antibiotic pot schimba genotipul bacteriei sau pot determina modificri n timpul nmulirii sexuale, cnd se fac schimburi de material genetic. Fagii pot efectua transducii la bacterii, care asigur rezistena. Modificrile fenotipice se refer n special la modificarea sau interferarea unor enzime din metabolismul bacterian. Inducia de formare a unor enzime hidrolizante (de ex. penicilinazele), blocarea unor enzime bacteriene sau modificarea cilor metabolice ale celulei bacteriene. Sensibilitatea tulpinilor bacteriene la antibiotice se testeaz prin antibiogram. De aceea este recomandabil ca tratamentele s fie precedate de antibiogram. n cazul cnd intervenia este foarte rapid i nu d timpul necesar efecturii antibiogramei se ncepe cu antibiotic bactericid optim pentru boala respectiv i cnd antibiograma nu-i d ctig de cauz se trece la antibioticul indicat de antibiogram. Tratamentul cu antibiotice trebuie efectuat cu o doz de atac i continuat cu o doz de ntreinere, cu intervale corespunztoare ntre antibioticul folosit i calea de administrare, astfel ca niciodat concentraia sanguin s nu scad sub cea minim

114

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

inhibant. Tratamentul trebuie dus pn la vindecarea bacteriologic, timp de 24-48 de ore dup vindecarea clinic. Antibioticele se recomand a se asocia ntre ele, mai ales n infeciile mixte. Asocierile trebuie s fie numai n cadrul grupelor care sunt permise de a se asocia. De exemplu, -lactaminele se asociaz cu aminoglicozidele i chiar cu unele macrolide; dar de regul, asocierile cu aminoglicozide sunt considerate sinergice. Sunt interzise asocierile ntre -lactamine i grupele tetraciclinelor i cloramfenicolului. u sunt recomandabile asocierile n cadrul aceleiai grupe, atunci cnd se pot nsuma efecte secundare (de exemplu streptomicina i kanamicina au un spectru identic i acioneaz asemntor asupra perechii a VIII-a de nervi cranieni). u se folosesc antibiotice terapeutice ca biostimulatori sau pentru conservarea alimentelor. Ca biostimulatori se recomand folosirea antibioticelor care nu sunt destinate uzului terapeutic, care nu se absorb n tubul digestiv deloc sau n cantiti foarte mici i care nu las reziduuri n organism (zinc bacitracina, flavomicina). Influena antibioticelor asupra procesului imunitar este n general redus. n condiii normale, procesul de imunogenez rmne nealterat n cazul tratamentelor cu antibiotice. Totui, exist unele antibiotice (cloramfenicolul) care influeneaz negativ instituirea imunitii. La unele antibiotice (spiramicina i pristinamicina) s-a descris fenomenul de bacteriopauz49. 4.1.3. Fenomene secundare i toxice produse de antibiotice Exist o serie de fenomene secundare, directe sau indirecte produse de antibiotice n cursul antibioterapiei: O serie de antibiotice din grupa aminoglicozidelor acioneaz toxic asupra perechii a VIII-a a nervilor cranieni. Altele, ca streptomicina afecteaz ramura vestibular a acestuia cu tulburri de echilibru, iar altele, ca dihidrostreptomicina, altereaz ramura cohlear, producnd surditate sau scderea acuitii auditive. Tot aminoglicozidele au efecte nefrotoxice, producnd procese degenerative la eliminarea renal. Penicilinele n doze foarte mari acioneaz toxic asupra S.N.C. Tetraciclinele, mai ales clortetraciclina, acioneaz toxic asupra ficatului, cu fenomene degenerative asupra hepatocitului. Tetraciclinele se acumuleaz n oase i dini ducnd la o fragilizare a acestora. Cloramfenicolul n doze mari sau n tratamente ndelungate determin fenomene degenerative ale organelor hematopoietice (mduva osoas). O serie de antibiotice (penicilina i -lactaminele) dau fenomene de sensibilizare. Aceste fenomene de sensibilizare pot merge de la aciuni locale sub form de erupii maculopapulare, dermatite exematoase, pn la fenomene generalizate, cu oc anafilactic, mai ales la administrrile parenterale. Dintre fenomenele indirecte face parte fenomenul bacteriolitic al penicilinei, care duce la eliberarea endotoxinelor bacteriene prin liz celular, n care se include i fenomenul Jarisch-Harscheimeyer. Un alt fenomen indirect l reprezint suprainfeciile. Trebuie inut cont de triunghiul ecologic bacterie-fung-virus, care duce la accentuarea riscului de infecii fungice i virotice, n cazul folosirii antibioticelor antibacteriene. De exemplu, dup tratamente masive i de durat cu antibiotice pe cale oral apar suprainfecii cu fungi (mai ales cu Candida albicans).

49 Termenul a fost introdus de ctre Videau n 1970, care arta c unele antibiotice bacteriostatice se acumuleaz n celulele bacteriene i acioneaz chiar i cnd antibioticul a disprut din biofaz, fenomen care l-a denumit bacteriopauz.

115

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.2. Betalactaminele i cefalosporinele


4.2.1. Penicilinele de extracie. Penicilina este primul antibiotic introdus n terapeutic n 1928 de ctre Fleming i n 1941-42, dup purificarea penicilinei. Ea se extrage din culturi de Penicillium. Exist trei specii de culturi de Penicillium, care sunt mai penicilinogene: Penicillium nodatum, Penicillium crustosum, Penicillium crysogenum. Din acestea se extrage antibioticul sub form de pulbere cristalizat. Se livreaz n flacoane de 200.00-400.000 U.I. i 5.000.000 U.I. etc. Se folosete n special penicilina G cristalizat (sub form de sare de sodiu sau de potasiu). O unitate internaional (U.I.) reprezint cantitatea de substan care oprete pe un diametru de 24 mm dezvoltarea unei tulpini standard (tulpini Oxford) de stafilococ auriu (Staphilococcus aureus). 1 U.I. = 0,6 gamma de penicilin standard. La noi n ar 1 mg penicilin trebuie s aib 1.500-1.600 U.I. Penicilina G administrat oral este descompus de sucul gastric i de HCl, care rupe inelul -lactamic al structurii de baz. De asemenea, acest inel este descompus de o enzim - penicilinaza, secretat de anumite bacterii i cu precdere de stafilococ. De aceea, penicilina G nu poate fi administrat pe cale oral ci numai pe cale parenteral. Anumite peniciline sintetice ca Penicilina V, oxacilina, etc. sunt rezistente la sucul gastric, putnd fi administrate i pe cale oral. Unele peniciline sintetice sunt rezistente la penicilinaz, avnd o aciune puternic asupra bacteriilor secretoare ale acestor enzime. Penicilinele de extracie acioneaz bactericid, iar n cazul unor concentraii mari, bacteriolitic. Concentraiile mici pot avea efecte bacteriostatice. Mecanismul de aciune este cel de interferare a sintezei peretelui bacterian. Consecutiv folosirii penicilinei apar modificri morfologice, culturale, biochimice ale germenilor. Apar forme gigant, care pot liza mediul cu presiune osmotic ridicat (mediu hipotonic). Spectrul de aciune al penicilinei este relativ ngust, cuprinznd coci Gram+ i Gram-, bacili Gram+, actinomicete. Penicilina nu este activ asupra bacililor G-, ricketsiilor, micoplasmelor, protozoarelor, virusurilor. Antibiorezistena apare lent, dar este de durat. Antibiorezistena poate fi nvins prin doze mari, mai mari de 5-10-15 ori dect doza obinuit. Doza obinuit este de 10.000 U.I./kcorp la animalele mari i de 20.000 U.I./kcorp la animalele mici, cantitile fiind pro dosis. Dozele pot fi ridicate fr probleme prea mari, dar apar considerente economice. Cinetica penicilinei. Penicilina nu se administreaz oral, ci numai parenteral n injecii intramusculare, subcutanate sau intravenoase. Cea mai frecvent administrare este cea intramuscular profund. Solubilizarea n cantiti mici de ser fiziologic d soluii hipertone, cu resorbie lent i sunt mai dureroase. Timpul de aciune se prelungete ns cu 1-2 ore. Soluiile obinuite se resorb uor de la locul de administrare, ptrund rapid n snge i realizeaz concentraii sanguine ridicate, n prima or de la administrare.

116

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Concentraiile sanguine sunt de la 20 U.I./ml pn la 150-200 U.I./ml, n funcie de doza utilizat. La cine, de exemplu, la doze de 10.000 U.I. concentraia sanguin este de 80-85 U.I./ml. Penicilina cupleaz cu proteinele plasmatice, dar ntr-o msur relativ redus, (concentraiile penicilinei cuplate nedepind 20-40%). Timpul de aciune este scurt: ntre 4-6 ore terapeutice la penicilina G cristalizat, adic necesit 4-6 administrri zilnice. Exist i peniciline retard (depozit) cum ar fi esterii penicilinei G, procainpenicilina i benzatinpenicilina, care se absorb lent la locul de administrare. Acestea nu formeaz soluii moleculare, ci suspensii, formnd un depozit la locul de injectare i resorbia lent sau foarte lent d un timp de aciune terapeutic de 12-24 ore pentru procainpenicilin i 24-72 de ore pentru benzatinpenicilin (moldamin). Exist i alte mijloace de retardare a absorbiei penicilinei. De exemplu, amestecul cu snge recoltat din jugular i injectarea intramuscular, sau amestecul n soluie uleioas i injectarea intramuscular. Retardarea penicilinei se mai poate realiza i la eliminare prin folosirea probenecidului (torelin, benemit), care se elimin competitiv cu penicilina, prin acelai mecanism de eliminare i prin competiie, la eliminarea activ se ntrzie eliminarea penicilinei. Sensibilitatea germenilor la concentraiile sanguine ale penicilinei este foarte diferit. Se consider c pentru germenii moderat sensibili ar fi suficient o concentraie de 0,1-0,5 U.I./ml snge, iar pentru germenii mai puin sensibili 1 U.I./ml. Sensibilitatea germenilor este foarte diferit i apariia rezistenei ctigate poate duce la mrimea masiv a necesitii unor doze mai mari. Va conta momentul aplicrii tratamentului, vigurozitatea organismului i o serie de ali factori, ce sunt greu de msurat, motiv pentru care nu se poate stabili o concentraie terapeutic concludent. Difuziunea penicilinei este foarte bun n esuturi i organe. Ptrunde foarte bine n pulmon, difuzeaz n toate esuturile i organele, se concentreaz n urin prin care se elimin aproape n totalitate. Penicilinele formeaz depozite n ficat i splin, dar de mrime redus. Difuziunea este bun n placent, ajungnd cam 50% n lichidul fetal, dar difuzeaz greu n lichidul cefalorahidian. Meningele afectat permite o traversare uoar. Metabolizarea penicilinelor este foarte redus; ele practic nici nu se metabolizeaz, deoarece se regsesc n totalitate n urin sub form modificat. Eliminarea se face, n afar de calea renal, i pe cale mamar, regsindu-se n lapte, ceea ce duce la interdicia utilizrii laptelui n perioada tratamentului. Penicilinele se mai elimin prin saliv, bil, se pare c i prin ou (puin). Indicaiile terapeutice ale penicilinei: infeciile supraacute i acute cu germeni sensibili. Se folosete cu precdere n infecii obinuite: infecii pulmonare, n omfaloflebite, flegmoane, abcese, infecii mamare, infecii renale. Se folosete ntr-o serie de boli infecioase: antrax, crbunele emfizematos, actinomicoz, tetanos, gurm, gangrena gazoas, catarul contagios al cilor respiratorii, n rujet, pneumonia enzootic la suine, n doze mari n leptospiroz, poliartrita streptococic i rujetic a mieilor, spiriloza i difterovariola aviar, etc. Se folosete n stri septicemice, poliartrite streptococice, n mamite, introdus intramamar, dar i pe cale general. Se poate administra n caviti seroase, intrapleural, n infecii articulare, intraarticular, intrasinovial, putnd fi asociat cu substanele antiinflamatoare. Intramamar se folosete asociat, n condiionri cu streptomicina (Asocilin) sau cu alte antibiotice sinergice.

117

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.2.1.1. Esterii penicilinei G (penicilinele de depozit) Procainpenicilina Este un ester al benzilpenicilinei G cu procaina. Rezult o substan care nu solubilizeaz, formnd o suspensie apoas, care se injecteaz intramuscular, de unde se absoarbe lent. Resorbia lent face ca s nu se realizeze concentraii mari sanguine ci o concentraie moderat, dar de durat. Solubilitatea n ap este de 1/250 per mg (conine 950 U.I./mg penicilina G). Se folosete rar singur, mai mult asociat cu penicilina G cristalizat n preparatul Efitard, format din 100.00 U.I. penicilin G cristalizat i 300.000 U.I. procain-penicilin. Intr n compoziia preparatelor Tripedin i Propamicin. Benzatinpenicilina Este un ester al penicilinei G cu radicalul dibenzil etilen diamin. Este denumit penicilina de tip cronic (Moldamin). Este mai puin solubil dect procainpenicilina, formeaz o suspensie care se resoarbe greu, formnd un depozit la locul de administrare. Timpul terapeutic este de 2472 de ore. Concentraiile sanguine sunt reduse, motiv pentru care se asociaz obligatoriu cu penicilina G cristalizat. Intr n compoziia preparatului Tripedin. Preparatul Tripedin conine: penicilin G cristalizat 300.000 U.I., procain-penicilina 300.000 U.I., benzatin-penicilina 600.000 U.I. fiind un preparat foarte valoros care acoper cu o singur administrare 2-3 zile de tratament; cu 2-3 administrri de Tripedin acoperindu-se un tratament de 7-8 zile. Dac se dorete o doz de atac mai mare se mai poate aduga la prima administrare penicilin G cristalizat, spre a mri eficiena. Se poate porni cu un tratament acut cu penicilin G cristalizat, cu doz de atac puternic, concomitent cu administrarea de Moldamin puternic, cu care se va face n continuare tratamentul de ntreinere. Prin antibiotic baz se nelege cantitatea de antibiotic pur, fr a lua n considerare sarea propriu-zis a acestuia. Asocilinul este o asociere sub form de unguent curpinznd penicilin, streptomicin sulfat i stearat de aluminiu. La 100 g coninutul este de 2.000.000 U.I. i 2 g streptomicin sulfat baz. Se livreaz sub form de tuburi i se folosete extern sub form de unguente. Tardomyocelul Conine benzatin - penicilin, dihidro-streptomicin sulfat, marbadal (asociere ntre marfanil i badional) i ulei vegetal. Se livreaz n flacoane i se folosete n tratamentul endometritelor. Se mai utilizeaz n afeciuni externe i profilactic n nsmnri artificiale. 4.2.1.2. Penicilinele semisintetice Penicilinele semisintetice sunt penicilinele care se obin prin introducerea unor precursori n culturile de Penicillium. Aceti precursori sunt preluai de microorganisme i legai de acidul 6-aminopenicilamic. Penicilina V (fenoximetilpenicilina) Se obine prin extracie din culturi de Penicillium crisogenum la care se adaug precursorul fenoximetil.

118

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Ciuperca leag precurosul de structura acidului 6-aminopenicilamic. Acest preparat prezint unele avantaje: nu se solubilizeaz n ap i acid gastric, nu este distrus de aciditatea sucului gastric, se solubilizeaz n sucul enteric. Se administreaz pe cale oral sub form de sare sodic, dar se poate administra i sub form de injecii intramusculare sau subcutanate. Se absoarbe rapid n intestin realiznd concentraii mai reduse dect penicilina G. Eliminarea se face pe cale renal, dar i pe cale digestiv, biliar, etc. Are acelai spectru de aciune. Se folosete n infecii mai puin severe, deoarece concentraiile sanguine nu sunt prea ridicate. Penicilina V Se folosete mai ales la animalele mici. Se recomand nceperea cu o administrare parenteral, continuat de administrarea oral din patru n patru ore, dup vindecarea clinic. n general este bine suportat, dar dozele mari produc greuri, diaree, candidoz bucal i digestiv. Feneticilina (Broxil) Se administreaz oral, are un nivel sanguin ridicat, nu are avantaje speciale i nu este rezistent la penicilinaz. Propicilina (Ultrapen) Se administreaz oral, are un nivel sanguin ridicat i este mai rezistent la penicilinaz, fiind greu activat de aceasta. Meticilina (Celbamin) Se obine grefnd radicalul dimetoxifenil. Este instabil n mediul acid, dar este rezistent la penicilinaz i extrem de activ la stafilococi. Se livreaz n flacoane de 1 g i se injecteaz intramuscular, subcutanat sau intravenos. Oxacilina Este o penicilin semisintetic cu un radical mai complicat. Este rezistent la sucul gastric i se poate administra oral. Este mai puin rezistent dect penicilina V. Se administreaz n capsule operculate. Este rezistent la penicilinaz, fiind mai rezistent dect meticilina. Se folosete n infecii severe cu stafilococi. Cloxacilina (Orbenina) Este o penicilin acidorezistent i penicilinazorezistent. Se administreaz oral sau parenteral. Se folosete n aplicaii externe sub form de unguente oftalmice, unguente i suspensii intramamare sau intrauterine. afcilina Este rezistent la sucul gastric i penicilinaz. Are caliti asemntoare cu cloxacilina. Ampicilina Este o penicilin avnd caliti mai aparte. Are spectru larg de aciune. Se obine prin grefarea radicalului aminobenzil, cu sfer larg de aciune asupra bacililor G-. Se administreaz oral sau parenteral. Rezistena sa la penicilinaz este n general redus. Se poate administra oral n capsule operculate sau ca ampicilin sodic injectabil. Se poate administra i intravenos. Exist flacoane de 0,250 g i 1 g ampicilin sodic i se injecteaz i.m., administrrile fcndu-se din 6-8 ore cam 5-10 mg/kcorp.

119

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Pirampicilina Are absorbie digestiv bun i cu rezisten la sucurile gastrice, iar concentraiile sanguine sunt mai ridicate. Borampicilina Datorit solubilitii importante are o absorbie foarte bun (de 2-3 ori mai mare dect ampicilina). Amoxicilina Este o generaie mai nou de peniciline sintetice. Se administreaz oral sau parenteral. Exist numeroase preparate de amoxicilin: comprimate, picturi, soluie buvabil, soluii injectabile, sare trihidrat de amoxicilin. Amoximastul Se folosete pentru tratarea mastitelor cu infuzie mamar. Se administreaz oral, nivelele maxime se ating n circa 4 ore, iar concentraiile mai sunt n snge. n esuturi i organe difuzeaz foarte bine. Realizeaz concentraii pulmonare ridicate, n urin i lapte, n infeciile pulmonare, urinare. Are spectru larg de aciune. Exist preparate la care se asociaz acidul clavulinic (ex. clavulanat de potasiu). Acidul clavulinic Are o structur asemntoare cu amoxicilina coninnd i un inel -lactamic. Enzimele care au capacitatea de a inactiva inelul -lactamic sunt atrase de acidul clavulamic i ele se epuizeaz asupra acestora, lsnd intact molecula amoxicilinei. Ca atare, amoxicilina este potenializat de prezena clavulanatului i preparatul este considerat foarte activ n toate tipurile de germeni asupra crora se extinde aciunea amoxicilinei. Ticarcilina Este o alt substan semisintetic i care se folosete sub diferite denumiri: ticilin, ticarcilin. Se administreaz intramuscular sau intravenos. Are un spectru larg de aciune (Gram+, Gram-, aerobi, anaerobi). Este bine absorbit de intestin i tractul genital. Se poate asocia cu clavulanatul de potasiu ca i timentin. Are acelai mecanism de potenializare, coninnd ticarcilin. Este foarte eficace asupra germenilor rezisteni la amoxicilin i ticarcilin nepotenializat (Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcus aureus, etc.). Piperacilina Are un spectru de aciune mai larg i se absoarbe bine pe cale oral. Ea se gsete activ, nemetabolizat n urin. Se administreaz intravenos, intramuscular, sub form de pulbere steril, n flacoane cu soluie dizolvant. Carbenicilina Este incomplet absorbit oral i este destul de repede hidrolizat de anumite enzime. 4.2.2. Cefalosporinele Cefalosporinele au o structur apropiat de penicilin, conin un inel -lactamic i sunt o subgrup intens dezvoltat. Exist cefalosporine de extracie, semisintetice i sintetice. Cele naturale (cefalosporina C) se extrag din Cefalosporium acremonium.

120

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Sunt mai rezistente la -lactamazele produse de stafilococi (fa de lactamazele produse de bacteriile Gram negative se cunosc trei situaii: a. rezisten total la toate lactamazele, b. rezisten la una sau mai multe lactamaze, c. nu exist rezisten. Farmacocinetic Cefalosporinele se absorb oral (cteva produse din generaia I) i parenteral. Exist diferene substaniale n mecanismul de absorbie a lor, rata absorbiei fiind cuprins ntre nite limite foarte largi n funcie de specia de animal: unele se absorb greu, altele se absorb n totalitate. De exemplu la cal, cefadroxilul p.o., nu atinge concentraii sanguine terapeutice. La cine, utilizarea cefaclorului i cefalexinului determin concentraii sanguine de 60% iar la taurine de 30%. Intramuscular sau subcutanat realizeaz vrfuri de concentraii sanguine dup 30-60 de minute de la administrare. Administrarea subcutanat duce la absorbia mai lent i cu concentraii mai joase. Difuziunea n esuturi i organe este bun: se distribuie larg n esuturi i organe. Penetreaz bine n pleur, pericard, organele parenchimatoase, lichide sinoviale, n schimb penetreaz greu n ochi i L.C.R. (de reinut c reprezentanii ultimei generaii penetreaz bariera hematoencefalic. Nivelurile plasmatice sunt mai ridicate dect cele tisulare. Concentraiile n lichidul cefalorahidian este mai redus. Trece i n lapte. Se elimin rapid prin rinichi, prin filtrare glomerular i secreie tubular, sub form activ. Cefaloperazona se elimin preponderent prin bil. Cefalosporinele acioneaz circa 8-12 ore, se administreaz de 2-3 ori pe zi, au un mod de aciune bactericid, iar mecanismul de aciune este asemntor cu cel al penicilinelor. Spectrul de aciune este diferit, n funcie de generaia de cefalosporine creia i aparine. Exist trei grupe de cefalosporine: generaia I, generaia II, generaia III. Generaia I Din generaia I fac parte: Cefadroxil, Cefazolin, Cefalexin*, Cefaclor* (doar p.o.), Cefalotin, Cefapirin, Cefacetril, Cefrodin. Acestea au aciune bun asupra bacteriilor G+, cocilor G+ i o uoar aciune asupra cocilor G-. aciunea asupra lui Stafilococcus este cea mai intens. Activitatea este restrns asupra bacteriilor Gram (E. coli, Salmonella spp., K. pneumoniae, P. mirabilis), lactamazele acestor bacterii inactivnd cefalosporinele. Generaia a II- a Din generaia a II-a fac parte: Cefamandol, Cefanocid, Ceforanid, Cefotetan, Cefoxidin, Ceftiofur, Cefuroxin. Acestea au aciune asupra bacteriilor G+, sunt mai active asupra bacteriilor G- (E.coli, Proteus, Klebsiella, Pasteurella, Salmonella). Stabilitatea la lactamaze a cefalosporinelor din cea de-a doua generaie este mai pronunat, spectrul este mai larg, dar sub al celor din a treia generaie.

121

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Sunt foarte active mai ales speciilor indol pozitive (Proteus, Haemophillus), n schimb speciile de Citrobacter, Enterobacter i P. aeruginosa sunt rezistente. Generaia a III- a Cuprinde: Cefoperozona, Cefotaxin, Ceftozidin, Ceftozoxin, Ceftrixon, Moxalactam. Spectrul acestei generaii este cel mai larg, majoritatea reprezentanilor din aceast familie fiind activi asupra lui P. aeruginosa. Totui, au o aciune mai slab asupra G+, ns acioneaz puternic asupra G- i sunt foarte active asupra Pseudomonas i B.fragilis, B. bronhiseptica. Reprezentanii acestei generaii elimin rezistena la peniciline, ampicilin, n cazul cefalotinului, dar este inactiv asupra stafilococilor rezisteni la meticilin. Valoarea C.M.I. de 0,1 mg/l. nseamn din punct de vedere clinic, o activitate crescut, rezultate bune terapeutice obinndu-se i la valori ale C.M.I. de 2-8 mg/l. Efecte secundare n general, cefalosporinele au o toxicitate redus, fiind considerate medicamente atoxice. Apariia reaciilor alergice este rar i nu depinde de doz. n cazul alergiei la penicilin, se pot nregistra alergii ncruciate la 5-15% din cazuri. Dozele mari (utilizate mai ales n medicina uman) dau efecte nefrotoxice i hepatotoxice. La animale, pot apare iritaii la locul injectrii, mai ales n cazul cefalotinului. Cefalosporinele sunt recomandate n tratamentul infeciilor respiratorii, aparatului excretor, osteomielite i tratamentul mastitelor dar sunt destul de scumpe, situaie care le limiteaz nc n uzul curent. Posologie general 10-25 mg/ kg 2- 3 ori pe zi p.o. sau i.m. Ceftiofurul se administreaz intramuscular la bovine, ovine, suine i psri. Se absoarbe rapid dup administrarea intramuscular i atinge nivele maxime dup 45 de minute. O parte este biotransformat, iar metaboliii sunt activi antimicrobian. Acioneaz bactericid. Mecanismul de aciune este cel de inhibare a sintezei peretelui bacterian. Spectrul de aciune este larg. Este rezistent la aciunea -lactamazelor. Este eficient asupra majoritii germenilor. Nu este activ asupra micoplasmelor i are toleran foarte bun. La doze obinuite de remarcat c nu apar fenomene adverse. Ali reprezentani Vetimast (cefacetrim), Kefa-Mastin retard (cefalexin + dihidrostreptomicin), Pathozone (cefaperazon), Excenel (ceftiofur), Pyassan capsule (cefalexin), axcel injecie (ceftiofur).

122

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.3. Aminociclitolii
4.3.1. Aminoglicozidele Aminoglicozidele sunt antibiotice ale cror cap de serie este streptomicina. Ele se mai numesc i glicozaharide. Streptomicina A fost descoperit n 1944 de Samuel Waksmann. Streptomicina se izoleaz din culturi de Streptomices, mai ales Streptomices griseus. Este o trizaharid format din trei componente de baz: streptidin, streptoz i glucozamin. Ultimele dou formeaz un dizaharid numit streptobiozamin, care este responsabil de streptomicinodependen. Streptomicina se prezint sub form de pulbere alb cristalin, inodor, cu gust amrui. Este o baz omogen care formeaz sruri cu acizii minerali, mai ales sulfat, clorhidrat i fosfat. Cel mai folosit este sulfatul de streptomicin sub care se realizeaz un complex stabil, att la temperaturi mari, ct i la aciunea sucurilor digestive. Se pstreaz timp de 2 ani la temperatura camerei i n soluie timp de 7-10 zile. Aciunea streptomicinei se exprim n U.I. sau ponderal. 1 U.I. reprezint cantitatea de streptomicin pur ce inhib dezvoltarea unei tulpini standard de E.coli ntr-un ml mediu de cultur. 1 U.I.=1 microgram de streptomicin baz; n strintate 1000 U.I.=1 mg streptomicin, iar la noi n ar 1 mg = 700 U.I. Se consider 1 g de streptomicin baz greutatea streptomicinei propriu-zise, lsnd de o parte sarea care are greutatea sa proprie. Streptomicina dac se reduce catalitic la alcool primar se transform n dihidro-streptomicin, cu aciune asemntoare. S-a constatat c produsul este mai puin toxic. Dar i streptomicina i dihidro-streptomicina acioneaz toxic asupra perechii a VIIIa a nervilor cranieni, streptomicina asupra ramurii vestibulare, determinnd tulburri de echilibru, iar dihidrostreptomicina asupra ramurii cohleare, provocnd surditate. Streptomicina i dihidro-streptomicina acioneaz asupra rinichilor dnd efecte nefrotoxice. Pentru a scdea efectul nefrotoxic se folosesc componente i sruri care s cuprind vitamine ale grupului B. Se folosete pantotenatul de streptomicin: Strepacin, care conine streptomicin sulfuric 80% i streptomicin pantotenat 20%; Strenital care conine vitaminele grupului B i care diminueaz efectele toxice asupra perechii a VIII-a de nervi cranieni. Din cauza tulburrilor auditive dihidro-streptomicina este mai rar folosit pe cale general, ea folosindu-se mai mult local. Farmacocinetica este diferit. Administrat oral nu se absoarbe dect foarte puin (56%), 94-95% eliminndu-se prin fecale. Oral se folosete pentru tratamentele locale n afeciunile tubului digestiv, n enterite. La cine se poate absorbi pn la 10%. Sterilizeaz flora intestinal (G-) i se nsoete de complexul vitaminic B i lactate pentru a rensmna flora lactic. Streptomicina se absoarbe foarte bine, rapiditatea absorbiei fiind n funcie de calea de administrare.

123

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Concentraia soluiei influeneaz absorbia, soluiile hipertone absorbindu-se mai lent, dar sunt mai dureroase. Realizeaz concentraii mari n rinichi, ficat, muchi i tiroid. Traverseaz bine bariera placentar, dar nu traverseaz bariera hematoencefalic. Traverseaz greu seroasele, difuznd n lichidul pleural, pericardic, peritoneal i sinovial. Ptrunde n lichidul amniotic. Difuzeaz greu prin bariera oftalmic. n organism streptomicina se metabolizeaz n cantitate foarte mic, ntreaga cantitate eliminndu-se prin urin nemodificat, regsindu-se sub fom activ. n insuficiena renal eliminarea scade mult, ceea ce poate da intoxicaii. Se poate elimina i prin bil. Se regsete n saliv, transpiraie i n lapte. Dup administrarea intramamar se pstreaz n lapte timp de 48 de ore. Spectrul antibacterian este complementar penicilinei. Streptomicina este activ pentru cocii G+ i G- i bacilii G-, puin asupra celor G+, i acioneaz asupra acido-alcoolo-rezistenilor (bacilul Koch, M. tuberculosis, M. leprae). n tratamentul tuberculozei se asociaz cu alte chimioterapice. n doze mari acioneaz i asupra unor protozoare. Modul de aciune al streptomicinei este bactericid. Acioneaz bine n faza de nmulire a bacteriilor i n faza de repaus. Acioneaz sinergic cu penicilina i se poteneaz reciproc. Mecanismul de aciune se refer la sinteza proteinelor unde intervine denaturnd procesul de sintez, se combin cu ARN-ul din ribozomi i dezorganizeaz sistemul de sintez microbian. Un fenomen frecvent ntlnit este streptomicino - rezistena, care este oferit de streptobiozamin, component analog cu o jumtate din enzima pe care germenul o produce, fiindu-i necesar o sintez proteic. Bacteria se poate adapta la folosirea streptobiozaminei, devenind dependent de ea, ntreruperea tratamentului fiind dependent de aceasta. Streptomicinorezistena se instaleaz uor i rapid, n cteva zile la E.coli, mai lent la bacilul Koch. Nu se ncrucieaz cu alte antibiotice, ci cu substane din grupa aminoglicozidelor (kanamicina, etc.). Streptomicina se folosete n infecii cu stafilococi i streptococi penicilino-rezisteni, n streptocociile mnjilor, n holera aviar, salmoneloz, leptospiroz, micoplasmoz, n complicaiile septice ale unor boli, pneumonii, septicemii, infecii ale cilor urinare. Se folosete preventiv n loca american, bruceloz, n aseptizarea spermei i n enterite, pe cale oral. Dozele sunt de 1-2 cg/kcorp la animalele mari i 3-4 cg/kcorp la animale mici, doza fiind pro die. n holera aviar se administreaz 0,1 g/kcorp intramuscular, la interval de 24-48 de ore, dou administrri concomitente cu sulfamide n apa de but. n leptospiroza suin se administreaz 3-4 cg/kcorp. n salmoneloz se administreaz 0,4% n apa de but, preventiv timp de 10 zile. Se administreaz 1-2 g/zi oral la purcei, miei i 1-2 cg/kcorp la animalele mici. n mamite se infuzeaz soluie 1% cam 50 ml n 250ml i se repet zilnic. La albine se folosete dihidro-streptomicina 1 g la 4 l sirop de zahr. Toxicitatea streptomicinei se refer la administrarea de durat i n doze crescute. Poate avea efecte neurotoxice i nefrotoxice. Nu se administreaz intravenos dect n cazuri excepionale i n perfuzie foarte lent. Intrarahidian se administreaz doze foarte mici i n soluii diluate. Se administreaz n aerosoli n afeciunile respiratorii.

124

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

eomicina ( egamicina) Este o aminoglicozid care s-a izolat din culturi de Streptomyces fradiae de ctre Waksmann i reprezint un amestec de substane: neomicinele A, B, C. Structural se nrudete cu kanamicina i paromomicina. La noi n ar se prepar neomicina B (sulfat de neomicin) n comprimate de 0,5 g de sulfat de neomicin, care conine 0,35 g de streptomicin de baz. Este o pulbere alb, fr miros, solubil n ap. Acioneaz bactericid sau bacteriostatic, n funcie de doz. Este activ fa de G+ i foarte activ fa de G- intestinali i germeni de infecii intestinale. u se absoarbe intestinal dect n proporie redus (6-8%). Se utilizeaz numai cu scop local n terapia enteritelor. Este activ n mediul alcalin al intestinului. Se elimin 95-97% prin fecale, realiznd o concentraie intestinal de 5-10 mg/g. Glucoza i cisteina i scad activitatea. Administrat extern pe piele sau pe mucoase nu este iritant, acionnd strict local. Administrat general d concentraii sanguine bune, dar neurotoxicitatea sa o indic mai mult n terapia local. Rezistena sa se dezvolt lent, fa de kanamicin. Acioneaz sinergic cu streptomicina, cu eritromicina i bacitracina. Are indicaii majore n gastroenteritele tineretului. Extern se folosete pentru plgi, arsuri, n furunculoz, ulcere, n afeciunile obstetricale, distocii, retenii placentare, cezariene, metrite. Oral doza este de 2-5 cg/kcorp la viei, mnji, miei, purcei, pro die, cte trei administrri zilnice. La carnivore doza este de 5 mg/kcorp. Extern se aplic sub form de pulbere, unguente de 0,5-4-5%. Diacin Este un preparat pe baz de neomicin i livrat n flacoane de 120 ml, cu pomp dozatoare. Conine: neomicin sulfat, scopolamin nitric, vitaminele A, D2, clorur de sodiu, clorur de potasiu, care folosesc n enterite la purcei. Doza este de 1-2 ml la purceii de pn la 7 kg i 2-3 ml la purceii de 7-15 kg. Se poate folosi i intrauterin, sub form de comprimate, introducndu-se pn la 1020 comprimare odat, sau asociat cu furazolidon, nitrofuran, etc. estrepin Este un preparat pe baz de neomicin i dihidrostreptomicin. Se folosete n mamite la vaci. Fluocinolon Este un unguent coninnd fluocinolon i neomicin sulfat. Se folosete ca unguent, spray n afeciunile cutanate. Quadrex Este un preparat austriac, avnd la baz neomicin baz, vitamine din grupul A, B, D3, E i glucoz. Se administreaz la purcei n apa de but de la natere pn la nrcare. Kanamicina (Rezistomicina) Se extrage din culturi de Streptomyces kanamicetus i a fost izolat pentru prima dat de japonezi. Este o pulbere alb, cristalin, se folosete ca sulfat sau clorhidrat. Acioneaz asemntor cu streptomicina, cuprinznd mai ales Gram-, micobacteriile, dar acioneaz i asupra Gram+. Aciunea sa preponderent este bactericid, nu se absoarbe n tubul digestiv. Oral se administreaz pentru tratamente locale.

125

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Kanamicina se folosete pe cale parenteral, intramuscular, subcutanat, intraperitoneal. Realizeaz concentraii sanguine nalte, cu nivel terapeutic de 6-8 ore. Difuzeaz rapid n esuturi, difuzeaz greu n muchi i bariera hematoencefalic. n pulmoni realizeaz concentraii foarte ridicate, se concentreaz n rinichi, eliminndu-se prin urin i bil. Mai puin se poate ncrucia cu streptomicina i poate fi ncruciat total cu neomicina i framicetina. Acioneaz n afeciuni locale, supurative, ale aparatelor genital, digestiv, pe cale oral. Se injecteaz intramuscular de 2-3 ori pe zi n doz de 1-2 cg/kcorp pro die. Intraperitoneal se administreaz soluii 2-2,5%. Intravenos se administreaz foarte rar i numai n perfuzie lent n soluie 25%. Oral se administreaz n gastroenterite, n doze duble (2-5 cg/kcorp pro die). Toxicitatea este asemntoare cu cea a streptomicinei, este neurotoxic pentru perechea a VIII-a de nervi cranieni i nefrotoxic. u se asociaz cu curarizantele pentru c produce o paralizie respiratorie. Se livreaz n flacoane de 0,5-1 g kanamicin baz. Framicetina Este un antibiotic extras din Streptomyces lamandulae, cu spectru mai larg, comparativ cu cel al kanamicinei. Acioneaz bactericid, puin bacteriostatic. Rezistena se instaleaz greu, i este ncruciat cu kanamicina i paromomicina. Se livreaz n comprimate de 0,10g. Se administreaz i parenteral sub form de sulfat de framicetin n flacoane de 100 ml. Este nefrotoxic i neurotoxic. Paromomicina Este un preparat care se extrage din Streptomyces paromomyceticus. Acioneaz puternic asupra Gram-, amoebelor. D rezisten cu kanamicina i streptomicina. Este nefrotoxic. Se administreaz oral n enterite. Se folosete n cazurile de rezisten la alte antibiotice. Se livreaz n capsule operculate de 120-150 mg. Gentamicina Se extrage din Mycromonospira purpurea cu dou fraciuni asemntoare C1 i C2. Se folosete ca sare sulfat, ca pulbere alb, amorf, stabil, rezistent la variaii de pH. Acioneaz bactericid i bacteriostatic, n faza de nmulire logaritmic i cea de laten. Cuprinde Gram- i Gram+, micobacteriile. Nu se absoarbe oral. Administrat intravenos d concentraii eficace n snge i cupleaz 20-30% cu proteinele plasmatice. Difuzeaz bine n esuturi, cu concentraii ridicate n urin. Este indicat n infeciile urinare acute i cronice, n septicemie, n infeciile gastrointestinale. Se poate administra parenteral n injecii intramusculare, doza fiind de 15 mg/kcorp la viei, la interval de 8-10 ore i 1 ml/kg la interval de 6-8 ore. Are efecte neurotoxice i nefrotoxice. 4.3.2. Rifampicinele (A,B,C,D) Se extrag din culturi de Streptomyces mediteranei, cu aciune bactericid sau bacteriostatic, cu spectru larg, este rezistent la sucurile digestive. Acioneaz asupra Gram+. Rezistena apare rapid i nu este ncruciat n alte antibiotice. Este antagonist cu penicilina i tetraciclinele. Se pot administra oral, dar i intramuscular i intravenos.

126

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Difuzeaz bine n esuturi. n administrrile orale majoritatea medicamentelor se rein n ficat. Se elimin prin bil, fecale, urin. Nu este toxic asupra perechii a VIII-a de nervi cranieni. Intervine n infeciile enterale generale. Aminosidina Este un antibiotic extras din Streptomyces crestomyceticus, se elibereaz sub form de sulfat de A, are aciune bactericid, bacteriostatic, cu spectru larg de aciune. Se absoarbe puin pe cale oral i foarte bine intramuscular. Are efecte toxice asemntoare streptomicinei, dar mai puin intense. Gabrocol Este un produs strin sub form de suspensie care conine un chimioterapic; 8hidroxichinolin i aminozidina sulfat. Dozele sunt de 6 ml/100 kg la animalele mari, 4 mg/50 kg la viei i mnji, 0,8 ml/10 kg la suine, 0,1 ml/kcorp la cine i pisic. Tratamentul se face la 24 de ore, timp de 3-5 zile. n cazuri grave se folosesc de dou ori pe zi, n metrite la vaci, 8 ml Gabrocol i ser fiziologic 42 ml. Spectinomicina (Spectam) Este extras din Str. flavopersicus. Este o baz organic, solubil n ap sub form de baze i sruri. Este un antibiotic cu spectru larg care cuprinde Gram-, micoplasme, stafilococi, streptococi. Nu produce rezisten ncruciat i este considerat ca fcnd parte din grupa aminociclitorilor mpreun cu apramicina. Se indic n infecii urinare, infecii genito-urinare, post partum. Se absoarbe slab pe cale oral (7%) dar foarte bine pe cale subcutanat. Se distribuie bine n esuturi, se elimin pe cale urinar nemodificat. Acioneaz 8-12 ore la om i 24 de ore la animale. Este bacteriostatic, inhib sinteza proteic. La noi se folosete sub dou forme: soluie injectabil 5-10 mg/kcorp pe zi la animale mari i 10-20 mg/kcorp la animale mici i psri. Soluiile se folosesc la suine, preventiv n enterite. Se administreaz oral la purceii de 4 kg de dou ori 1 ml pe zi, iar peste 4 kg de dou ori 2 ml pe zi, timp de 3-5 zile. Apramicina Este un antibiotic ce se extrage din culturi de Streptomyces tenebrarius. Este un antibiotic aminociclitalic care se livreaz ca ampramicin sulfat (Apralan), care acioneaz bactericid asupra G+, G-, micoplasme. Se folosete n enterite la viei i purcei. u s-a nregistrat rezisten la coliforme i salmonele. Se administreaz sub form de injecii sau pulbere solubil n doze de 20-40 mg substan activ/kcorp, timp de 5 zile. u se administreaz la pisici i n vase ruginite. Mai exist Apralan premix cu ampramicin sulfat 100 mg substan activ/kg. Se folosete profilactic i curativ n enterite, n furajul combinat circa 100 ppm ampramicin timp de 3-6 sptmni. Determin creterea sporului n greutate i reduce morbiditatea i mortalitatea.

127

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.4. Macrolidele
Grupa macrolidelor cuprinde antibiotice cu molecul mare, care cuprinde inele lactonice mari, legate ntre ele prin oze dimetilate. Sunt antibiotice cu un spectru ngust de aciune. Eritromicina Se extrage din culturi de Streptomyces eritrema. Este puin solubil n ap, este hidrolizat de sucul gastric. Se prepar n condiionri orale n drajeuri enterosolubile. Are spectru de aciune aproximativ identic cu cel al penicilinei. Este activ asupra G+, cocilor G+ i G-. Aciunea este bacteriolitic sau bactericid, n funcie de doz. u influeneaz flora intestinal normal. n doze mari acioneaz asupra ricketsiilor i treponemelor. Indicaiile sunt n afeciuni respiratorii din bolile infecioase, infecii genito-urinare, enterite, etc. Eritromicina lactobionat Este sarea cu acid lactobionic, care corespunde la 300 mg eritromicin baz per flacon. Se dizolv bine n ap distilat sau n soluie 20-33% glucoz. Nu se dizolv n ser fiziologic, deoarece precipit. Se administreaz intramuscular, rar intravenos. Se folosete n antrax, gurm, septicemia mnjilor, n mamite sau n afeciuni supurative. Dozele sunt de 1-3-5 mg/kg la animalele mari i de 5-8 mg/kg la animalele tinere i mici. Dozele se repet la 8-12 ore. n rujet se administreaz 300 mg (300.000 U.I.) odat mpreun cu ser antirujetic 0,25-0,50 ml/kg. Eritromicina tiocianat (Galimicina) Se prezint sub dou forme: o soluie injectabil pentru mamifere i alta pentru psri. Cea pentru mamifere conine 100 mg/ml, iar cea pentru psri conine 50 mg/ml. Se folosesc n special n bolile produse de germeni din grupa PPLO (micoplasmoza aviar, coriza infecioas, sinuzita infecioas a curcilor). Se folosesc n infecii ale aparatului respirator. Se administreaz o linguri ras la 4 l ap, timp de 5 zile (250g la 200l ap) pentru combaterea stresului, iar pentru prevenirea i combaterea micoplasmozei n primele zile se d o doz dubl. Galimicina de import se prezint ca o soluie injectabil 5% i 10%. Aceasta se administreaz la un interval de 24 de ore. La suine se administreaz n pneumonie, bronite acute, rinite cu germeni PPLO, leptospiroz, metrite, mamite, etc. La bovine se administreaz n afeciunile respiratorii, metrite, mamite, infecii postpartum, pododermatite infecioase. Dozele la suine sunt de 0,25 ml/kg, curativ sunt 0,4 ml/kg, iar la bovine sunt de 1-2 ml/50 kg. Tylocina (Tilazina) Este un omolog al eritromicinei, izolat din culturi de Streptomyces. Se prezint ca o pulbere alb, insolubil n ap. Sub form de sare devine solubil n ap i se poate administra parenteral. Se recomand n micoplasmoza aviar i n boli produse de germeni din grupul PPLO.

128

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

La noi n ar se realizeaz sub form de tilozin fosfat, denumit Disacilin, cu doze de 1-3 ml/50 kg la un interval de 24 de ore. Se poate livra sub form de pulbere n furaj, ca stimulator de cretere. Nu se absoarbe dect foarte puin. Produsele strine se gsesc sub denumirea de Tylocin sau Tylan. Spiramicina (Rovamicina) Se extrage din culturi de Streptomyces abmofaciens. Este puin solubil n ap, cu acizii formnd sruri (spiramicina sulfat Rovamicina). Este rezistent la sucurile digestive i are o aciune bacteriostatic. n doze mari poate fi bactericid pentru unii germeni. Spectrul de aciune este asemntor cu al eritromicinei, acionnd asupra cocilor G+ i G-. Este foarte activ asupra anaerobilor, ricketsiilor i spirocheilor. Se poate ncrucia cu eritromicina, oleandomicina, carbomicina. Indicaiile sunt asemntoare cu cele ale eritromicinei. n terapie poate apare fenomenul de bacteriopauz. Dup absorbia oral a spiramicinei, nivelele maxime se ating la 3 ore i se neutralizeaz n 12 ore. Nivelurile tisulare sunt bune i mai mari dect nivelele sanguine (concentrarea n esuturi). u traverseaz barierele hematoencefalic i hematooftalmic. Se concentreaz n bil, se metabolizeaz i se elimin prin bil, fecale, urin. Carbomicina (Magnamicina) Se extrage din culturi de Streptomyces halstadti, cu greutate molecular mare 842 ). Este o pulbere microcristalin, glbuie, puin solubil n ap. Apare sub form de sruri sau esteri (succinat, fosfat, clorhidrat), este solubil i se poate injecta intramuscular. Aciunea este asemntoare cu a penicilinei, cu spectru larg de aciune asupra G+. Acioneaz bactericid sau bacteriostatic. Rezistena se instaleaz lent. Uneori este ncruciat cu eritromicina, oleandomicina i spiramicina. Are o absorbie oral bun. Nivelurile tisulare i sanguine sunt reduse. Se concentreaz n ficat, bil, rinichi, eliminndu-se pe aceste ci. Tolerana oral este destul de bun. Sub form injectabil este dureroas. Se livreaz sub form de capsule de 0,250 g pentru administrare oral. Stafilomicina (Stafilocilina) Se extrage din culturi de Streptomyces virginae. Este o pulbere galben deschis, amar, rezistent la sucul gastric. Are aciune bacteriostatic i un spectru de aciune asemntor cu cel al streptomicinei. Nu se ncrucieaz cu alte antibiotice. Acioneaz puternic asupra stafilococilor. Aciunea oral este bun. Acioneaz timp de 6 ore. Se elimin prin urin. Se elibereaz n capsule operculate de 0,150 g sau pulbere, unguent, colir 1% sau suspensie 15%. Oleandomicina Se extrage din culturi de Streptomyces antibioticus. Are spectru asemntor cu al eritromicinei. Activitatea maxim la un pH de 8. Se absoarbe foarte rapid. Concentraiile maxime n snge apar la 1-3 ore. Concentraiile terapeutice trebuie s ating 0,8-1,6 g/l. Se elimin masiv prin bil i mai puin (5-120%) prin urin.

129

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Se administreaz de regul oral la interval de 6 ore, n doze de 25- cg/kcorp pro die, n 4 reprize zilnice. Activitatea antibacterian se exprim n U.I. Standardul internaional cuprinde 880 U.I./mg. Se folosete de regul sulfatul sau fosfatul de oleandomicin, sub form de pulbere alb sau triacetil oleandomicin (T.A.O). Este greu solubil n ap. Injectabil se folosete fosfatul sub form de fiole de 500 mg substan uscat ce se dizolv n ser fiziologic sau soluie glucozat. Oleandomicina se asociaz frecvent cu tetraciclina, cele dou antibiotice acionnd sinergic, potenndu-se reciproc. Asocierea de o parte oleandomicin i dou pri tetraciclin se numete sigmamicin. Sigmamicina Este un preparat format din o parte oleandomicin i dou pri tetraciclin. Sigmamicina, datorit efectului sinergic, are o activitate microbian ridicat. Tetraciclina prin spectrul su larg acioneaz asupra germenilor Gram+, Gram-, iar oleandomicina acioneaz asupra Gram+ (coci, pneumococi, stafilococi, streptococi). Se folosete n bronite, pneumonii, bronho-pneumonii, infecii genito-urinare, infecii externe i boli infecioase. Se livreaz sub form de pulbere solubil. Se solubilizeaz n apa de but sau se amestec n hran sau se administreaz sub form de breuvaj. Se administreaz la viei 10 mg/kg substan activ i 20 mg substan activ/kcorp. Taociclina Este un preparat format din o parte oleandomicin triacetil-oleandomicin i dou pri tetraciclin. Este o pulbere solubil 10%. Se folosete n special la psri. Se administreaz amestecat n hran sau n apa de but: 500 mg la 6 l ap substan activ. Se poate folosi a viei, mnji, purcei, miei, cine i pisic. Lincomicina (Lincocina) Se extrage din culturi de Streptomyces linconcusis. Se folosete ca i clorhidrat de lincomicin. Acioneaz asupra cocilor G+ i G- i bacteriilor G+. Este foarte activ asupra lui B.antracis. Bacteriile G- nu sunt sensibile la Lincomicin. Se administreaz oral n capsule operculate. D rezultate bune n mamite, fie singur, fie asociat cu neomicin. Uneori se folosete un preparat cortizonic (prednisolon). Clindamicina Are aciune asemntoare cu Lincomicina. Se folosete n tratamentul mamitelor.

130

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.5. Polipeptidele ciclice


Grupa polipeptidelor ciclice reprezint antibiotice de origine bacterian, formate din acizi aminai i un acid gras. Sunt foarte toxice i se folosesc local. Capul de serie l constituie Polimixinele. 4.5.1. Polimixinele Se extrag din culturi de Bacillus polimixa. Exist 5 polimixine cunoscute: A, B, C, D i E. Cea mai folosit este polimixina B. Se folosete ca sare sulfat de Polimixin B. La noi se folosesc comprimare a 250.000 U.I., adic 25 mg substan activ i 38,46 mg sulfat de polimixin B. Polimixina B Are aciune bacteriostatic sau bactericid, indiferent de stadiul de dezvoltare al bacteriilor. Este activ asupra germenilor G-, E.coli, enterobacteriacee, Pseudomonas, Shigella, etc. Rezistena apare greu i este ncruciat cu colistina. La administrarea oral absorbia este foarte redus. Se administreaz parenteral, i.m., cu un nivel tisular foarte slab. Timpul de njumtire este de 8-10 ore. n bil, nivelul este foarte sczut, dar este mai mare concentraia urinar. Este uor nefrotoxic. 4.5.2. Bacitracinele Se extrag din culturi de Bacilus subtilis sau Bacillus licheniformis. Este un amestec de patru polipeptide: A, B, C i F. Se folosete mai ales Bacitracina A. Trebuie s conin 50 U.I./mg; U.I. reprezint cantitatea minim care diluat ntr-un litru de mediu mpiedic dezvoltarea stafilococului de referin. Aciunea este bacteriostatic (bactericid), cuprinznd coci G+ i G-, bacterii G+. Se absoarbe rapid dup administrarea parenteral; 0.5-4 U.I./ml, iar cel tisular este 1/2 din nivelul sanguin. Este nefrotoxic. Se livreaz sub form de pulbere de 10.000 U.I. sau 50.000 U.I., dizolvat cu ser fiziologic. Se injecteaz intramuscular, n concentraie de 10.000 U.I./ml. Este dureroas i se poate aduga procain. Tirotricina Se extrage din culturi de Bacillus brevis. Se folosete n amestec cu Gramicidina. Spectrul este asemntor penicilinei. Acioneaz bactericid prin modificarea tensiunii membranei celulare. Este destul de toxic parenteral. Se administreaz fie oral, fie extern sau intramamar n mamite. Colimicina (Colistina) Se extrage din culturi de Aerobacter colistireus. Este mai puin toxic dar cu utilizri limitate. Spectrul este la fel cu al polimixinei B. Se folosete mai ales n infeciile genito-urinare i cele digestive cu G-. Se livreaz n comprimate de 1.500.000 U.I., sau n flacoane cu pulbere de 500.000 U.I. i 1.000.000 U.I. pentru administrri parenterale.

131

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.6. Tetraciclinele
Tetraciclinele sunt antibiotice cu spectru larg, avnd n structura lor 4 inele condensate liniar. Sunt extrase din culturi de Streptomyces. Toate au un spectru bacterian aproape identic. Exist mai multe condiionri de tetracicline: Tetraciclina (Hostaciclina), Oxitetraciclina (Terramicina), Clortetraciclina (Aureociclina), Metociclina (Rondomicina), Doxiciclina (Vibramicina), Minociclina, Dimetil-clortetraciclina, Pirolidin-metil-tetraciclina (Reverin sau Solvocilin).

Tetraciclinele se prezint sub form de cristale mici de culoare glbuie, insolubile n ap, solubile sub form de sruri. Sunt stabile un timp mai ndelungat. Ca soluii se inactiveaz n 4 zile. Spectrul antibacterian este larg: coci Gram+ i Gram-, bacterii Gram+ i Gram-, actinomicete, ricketsii, spirili, virusuri mari i protozoare. Modul de aciune este bacteriostatic. Acioneaz n faza de nmulire i n faza de laten a bacteriilor. u se pot asocia cu antibiotice bactericide din grupa -lactaminelor. Rezistena se instaleaz destul de greu, lent, progresiv i este ncruciat ntre toate tetraciclinele. Rezistena este ngreunat sau mpiedicat de asocierile cu alte antibiotice sinergice. Rezistena se transmite prin factori plasmidici de tip R. Mecanismul de aciune se bazeaz pe interferarea sintezei proteice. Acioneaz prin chelatarea unor metale indispensabile n dezvoltarea i nmulirea bacteriilor. Cinetica moleculelor ne arat c absorbia oral este bun. Concentraia plasmatic maxim este atins dup 2-3 ore, niveluri crescute persistnd pn la 6 ore. Administrrile se fac de 4 ori pe zi. Se pot administra i parenteral (intramuscular i chiar intravenos). Dup administrarea intramuscular absorbia se face rapid. Ajuns n circulaie se cupleaz cu proteinele plasmatice n proporie redus. n ficat se concentreaz, se metabolizeaz (este inactivat parial n aminoderivai) i se elimin prin bil. Distribuia n organism este diferit: realizeaz concentraii mari n ficat, rinichi, pulmon, splin. n lichidul cefalorahidian ptrunde lent i n cantiti mici, iar n circulaia fetal ptrunde relativ uor. Excreia se realizeaz lent, pe cale renal. Dup administrarea unei doze antibioticul este decelat n urin timp de 3 zile. Este limitat utilizarea local n enterite. Administrate oral se realizeaz concentraii importante n intestin, absorbindu-se bine. Modific flora microbian, distruge flora intestinal, fiind necesar prezena complexului vitaminic B. Condiioneaz dezvoltarea fungilor (Candida albicans). Fenomenele toxice sunt diferite, n funcie de tipul de tetracicline.

132

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Administrarea oral produce stomatite fungice, pot apare eriteme, vezicule pe mucoasa buccinatorie. Tulburrile hepatice apar n special la clortetraciclin, ce duce la degenerescene hepatice i la activarea unor procese hepatice vechi. Blocheaz radicalii tiolici din celula hepatic. Din cauza efectului hepatotoxic clortetraciclina este rar folosit. De asemenea, tetraciclinele se acumuleaz n oase i dini, afectnd uneori sistemul osos, dnd fragilitate osoas. Cea mai folosit este oxitetraciclina (O.T.C.), urmat de tetraciclin (T.C.), i pirolidintetraciclina. Tetraciclina Este utilizat la viei, mnji, pe cale oral, n lapte sau n ap, folosind doze de 2-3 cg/kcorp. Se administreaz de 4 ori pe zi, timp de 3-5 zile. Se recomand de asemenea i n afeciunile respiratorii cele genito-urinare i obstetricale. Este activ asupra micoplasmozelor. Se folosete n rickettsioze i pararickettsioze. Nu se folosete pe cale oral la rumegtoare adulte pentru c inhib dezvoltarea bacteriilor ruminale sau a faunei ruminale. Se poate administra sub form de pulbere, comprimate, soluii injectabile, unguente, bujiuri sau comprimate efervescente, etc. Se poate folosi i n tratamentul enteritelor, innd cont de concentraia foarte puternic. Oxitetraciclina (O.T.C.) Este frecvent folosit. La noi n ar se gsete sub form de soluie injectabil, se poate folosi i ca pulbere suspendabil n apa de but. Aciunea este asemntoare cu cea a T.C. i O.T.C. hidric pulbere. Se administreaz oral, cu lapte, breuvaje sau ceai. Dozele sunt de 1-2 cg/kcorp pro die, n dou reprize. Tratamentul dureaz 4-6 zile. Exist i o soluie injectabil 5% de oxitetraciclin. Se administreaz 5-10 mg/kcorp, la 24 ore odat i oxitetraciclin injectabil 10%, administrabil intramuscular, subcutanat. Se folosete cam 0,5-1 ml/10 kg greutate. Solvocilinul (Pirolidinmetiltetraciclina) Este o form de tetraciclin injectabil folosit mult n medicina veterinar. Este sinonim cu produsul Reverin. Se administreaz sub form de suspensie uleioas coninnd 55 mg/ml. Este administrat intramuscular, mai rar subcutanat, n doze de 1-2 ml/10 kg, odat la 24 de ore. Exist Solvocilin pulbere hidrosolubil, n flacoane de 3 g, cuprinznd 1,13 g substan activ. Doza este de 5-10 mg substan activ pro die, fracionat n dou reprize, se administreaz fie intramuscular, fie intravenos, foarte lent. Doxiciclina (Vibramicina) Este un derivat al tetraciclinei cu proprieti asemntoare, dar cu aciune mai lung (24 de ore). Este un antibiotic de semisintez, obinut prin hidrogenoliza oxitetraciclinei, n prezena unui catalizator apoi prin hidrogenarea catalitic a metaciclinei. Este cea mai activ dintre tetracicline. Dozele minime inhibante sunt cele mai mici.

133

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Absorbia intestinal este bun. Dozele mici realizeaz concentraii sanguine echivalente cu cele administrate parenteral. Concentraiile sanguine sunt de circa 1,5 mg/ml, cu mult superioar concentraiei minime inhibante. Se administreaz oral. n prima zi se administreaz o doz dubl, de atac. Apoi se continu cu doze zilnice, odat pe zi, jumtate din doza de atac. La om se administreaz sub form de capsule de 100 mg. Exist i soluie injectabil i soluie perfuzabil Galisan Se gsete sub form de comprimare care sunt folosite n coccidioz. Comprimatele conin tetraciclin baz i Furadicil. Se administreaz la pui, timp de 2-3 zile, un comprimat/zi. Se asociaz cu vitamina K3 soluie 1% n apa de but. Mai exist o pulbere suspendabil cuprinznd tetraciclina baz (Aurex) i Furadicilul, (pulbere completat cu tensioactive de suprafa). Dizenter Este un amestec de tetraciclin 1p, saprosan 3p, dimetridazol 6p, n excipient. Se utilizeaz n tratamentul dizenteriilor i n enterite. Clortetrasolul Este un amestec de tetraciclin, cloramfenicol, prednisolon acetat i puin xilin. Se folosete n bronhopneumonii, pleurezii, septicemii ale noilor nscui, boli infecioase, n artrite, mamite, etc. Se injecteaz intramuscular, subcutanat sau intraperitoneal. La animalele mici se administreaz 1-5 ml, la animalele mijlocii 5 ml, iar la cele mari 20-40 ml. Terapentan Este un amestec de aureocilin, furazolidon, un chimioterapic oxichinoleic, un astringent i un pansament gastric (bismut galic). Se folosete n gastroenterita vieilor de 1-2 ori/zi. Trierra Este amestecul: oxitetraciclin, zincbacitracin, furazolidon, enzime, vitamine i factori de cretere. Se folosete ca factor antistres i ca antimicrobian, cu spectru larg de aciune, cel mai adesea, introdus n furaje. Mibazon Este condiionat sub form de unguent i se livreaz n tuburi. Conine tetraciclin baz, neomicin sulfat, tetraciclin sulfat, prednisolon, excipieni. Se administreaz intramamar. Din aceast grup mai fac parte: Sigmamicina, Taomicilina.

134

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.7. Cloramfenicolii
Cloramfenicolul (C) Este un antibiotic cu spectru larg, izolat din culturi de Streptomyces venezuelensis. Se utilizeaz sub form sintetic, se produce i la noi n ar. Cloramfenicolul are o molecul mic i are dou forme: cloramfenicol levogir i cloramfenicol racemic.

Cu scop terapeutic se folosete cloramfenicolul levogir. Este foarte activ, spectru de aciune larg, asemntor cu al tetraciclinelor. Este mai puin activ asupra actinomiceilor sau spirililor i este mai activ asupra ricketsiilor. Modul de aciune este bacteriostatic, deci nu se asociaz cu -lactaminele. Se absoarbe foarte uor n tubul digestiv. Difuzeaz foarte bine n toate esuturile. Traverseaz bariera hematoencefalic, gsindu-se n concentraii mari n lichidul cefalorahidian. Difuzeaz bine bariera placentar i se gsete n concentraii mari n sngele produsului de concepie. Se cupleaz n concentraii minime cu proteinele plasmatice. Circul liber n proteinele plasmatice. Se elimin metabolizat pe cale renal, dar i prin bil i fecale. Indicaiile terapeutice sunt diferite pentru forma levogir i racemic. Forma levogir se folosete pentru tratamente generale, sub form de comprimate i drajeuri de 0,125-0,250 g, care se administreaz de 5-6 ori pe zi. Acoper un interval terapeutic de circa 6 ore. Se folosete n infecii cu coci Gram+, Gram-, bacili Gram+, Gram-. Se folosete n infecii obinuite, n septicemii, infecii respiratorii, fiind mai activi asupra viruilor n ricketsioze. Cloramfenicolul se folosete cu precauie la tineret, pe de o parte prin efectul pe care l are asupra organelor hematopoietice i asupra mduvei osoase i prin faptul c deprim imunogeneza i micoreaz rspunsul imunitar. Este un medicament de valoare deosebit, dar nu trebuie s se fac abuz. Se pot produce fenomene de bacterioliz. Cloramfenicolul racemic se absoarbe greu, se utilizeaz numai la psri i pui n puloroz i tifoz. La pui cu puloroz se administreaz 2 cg/cap/zi timp de 10 zile. n tifoza acut i micoplasmoz se folosete n doz de 5 cg i 50 cg/kcorp, cteva zile. Cloramfenicolul se administreaz pe cale oral sau injectabil la toate speciile. Cloramfenicolul injectabil se gsete n soluie 10% i se administreaz n doze de 23 cg/kcorp intramuscular. Amfuridon Conine: cloramfenicol, furazolidon, vitamina A, vitamina E stabilizat i glucoz. Preparatul similar romnesc, Clorovitul, conine cloramfenicol racemic n doz dubl. Administrrile se fac la viei i purcei, de dou ori pe zi.

135

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.8. Antibiotice diverse


4.8.1. Sinergistinele Pristanamicina Este un antibiotic ce se extrage din Streptomyces antibioticus. Face parte din grupa sinergistinelor. Prezint fenomenul de sinergism n amestecurile cu dou categorii de constitueni, prezente n acelai produs: - unul va inhiba dezvoltarea stafilococului, iar cellalt - va micora sinteza proteic a acizilor nucleici i formarea membranei celulare. Aceast aciune sinergic face ca s nu apar rezisten, mai ales la stafilococi. Constituenii primului grup reprezint factorul sinergizant, iar cei din cel de-al doilea grup reprezint factorul antibiotic. Separat, fiecare are aciune bacteriostatic. mpreun se poteneaz reciproc i acioneaz bactericid; asupra cocilor Gram+ i Gram-, asupra bacteriilor Gram+, nu acioneaz asupra bacteriilor Gram-, fungilor, viruilor, etc. Micobacteriile sunt sensibile la concentraii mari. Eliminarea se face pe cale renal. Se folosete mai mult pe cale oral, n comprimate de 0,250 g, n 3-4 reprize. Doza este de 50-120 mg/kg la animalele mici. Se administreaz mai mult local sau extern n pulberi, soluii, unguente, soluii inhalante. 4.8.2. Pleuromutilinele Tiamulinul Este un derivat semisintetic al antibioticului Pleuromutilin produs de Pleurotus nautilus. Tiamulinul este activ fa de micoplasme, treponeme, leptospire, germenii Gram+ i Gram-. Indicaia principal este n dizenteria suin produs de Treponema hyodisenteriae, n complexul pneumoniei enzootice suine, n artritele micoplasmice, n infeciile suine enterale i pulmonare. Se folosete sub denumirea de Dinamutilin. Exist Dinamutilin granule i Dinamutilin 200, injectabil. El conine 45% fumarathidrogenat de tiamulin, cu lactoz granulat. Se folosete la porc i la psri, n infeciile respiratorii, pneumonie enzootic, etc. La psri se folosete n tratamentul micoplasmozei aviare, curativ i preventiv, i n micoplasmoze produse de Mycoplasma sinoviae i Mycoplasma meleagridis, la gini i curci. La suine se administreaz n apa de but, timp de 3-5 zile, n soluie 0,045-0,060%, iar la dizenteria suin n doz de 1 ml/20 kg greutate, intramuscular, ceea ce corespunde la 10 ml tiamulin hidrogen-cumarat. Se administreaz o singur doz. Se folosesc numai seringi uscate. Animalele injectate nu se sacrific nainte de dou sptmni dup tratament. Este incompatibil cu Monensinul i cu ionoforii: Salinomicina sau Naroginul i chiar cu Dimetridozalul, deoarece dau amestecuri toxice. Este folosit n pneumonia enzootic a porcului, doza este de 1-1,5 ml/20 kg greutate.

136

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.8.3. Antibioticele antivirus Sunt antibiotice care blocheaz enzimele ce conin sinteza proteic sau degradeaz AD -ul. Intervin n sinteza AR sau stimuleaz elaborarea de interferon de ctre celulele adecvate. Dintre antibioticele terapeutice, cele din grupa tetraciclinelor i cloramfenicolului acioneaz asupra virusurilor mari. Helenina Este produs de Penicillium funiculosum. Este un antibiotic cu structur nucleozidic cu activitate antiviral. Citina Este extras din culturile unei ciuperci ce paraziteaz pe frunzele de ceai. Este o substan macromolecular care stimuleaz aciunea antiviral i d rezultate n sarcomatoz. Virusinul Rezultate foarte bune mpotriva virusurilor gripale. 4.8.4. Antibiotice antiprotozoarice Puromicina Interfereaz enzimele care asigur metabolismul purinic i inhib sinteza acizilor nucleici. Aciunea sa principal este mpotriva protozoarelor i mai ales asupra tripanosomelor, amoebelor i trichomonailor. 4.8.5. Fitoncidele i zooncidele Sunt substane elaborate de plantele superioare i de metazoare (animale pluricelulare i plante pluricelulare). Au aciune germicid i au fost denumite fitoncide, (cele din plante) i zooncide, (cele din animale). Numeroase plante au proprieti antibacteriene, fiind folosite pe plgi, n infecii, etc. n cantiti mai mari apar fitoncide n ceap, usturoi, roii, citrice, etc. Alicina Este extras din usturoi i ceap. Izolat, apare ca o substan cristalin solubil n ap. Este o substan volatil sau sublimabil. Acioneaz intens asupra germenilor Gram+ i Gram-, asupra acidorezistenilor i viruilor. Tomatina Este o substan izolat din roii. Este solubil n ap i alcool. Are proprietatea de a inhiba bacteriile Gram+ i fungii. Dicumarina Este obinut din trifoiul rou i sulfin. Este activ mpotriva germenilor Gram+. Este insolubil n ap, solubil n solvenii organici.

137

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

O serie de fitoncide apar n conurile de brad, stejar, hamei, etc. Dintre plantele inferioare, lichenii i unele alge, au o activitate antibacterian, antiprotozoaric i antifungic. Zooncidele Se obin din esuturi i secreii animale. Un zooncid foarte important este Lizozimul50 Izolat de Fleming n 1922) care se gsete n aproape toate esuturile animale, mai ales n secreii: n albuul de ou se gsete n concentraie de 12.500 U.I./g, n mucusul nazal - 12.800 U.I./g, n lacrimi 900 U.I./g, n saliv 100 U.I./g, n unghii n cantiti mari, n lapte, etc. Alte zooncide s-au izolat din hematii: Eritrina Activ mai ales asupra Gram+ i mai slab activ asupra Gram-. Spermina Este izolat din sperma animal. Este activ mai ales asupra Gram+. Ecmolina Este izolat din icrele de pete. Este activ asupra Gram+ i Gram-.

50 Prepararea Lizozimului din ou. Se recolteaz 150 ml albu de ou ntr-un balon cu bile de sticl. Se agit pentru omogenizare. Se completeaz pn la 1000 ml (deci 850 ml) cu fosfat acid de potasiu 0,65%, ser fiziologic i acid boric 2%. Se nclzete o or la 56C, agitnd periodic, apoi se filtreaz i se adaug bicarbonat de sodiu 3%, aducndu-se pH-ul la 7,2-7,4. Se administreaz la animale n diferite afeciuni: enterite, n colibaciloz la viei se administreaz 5 ml/kg timp de cteva zile. Se pot folosi albuurile de ou proaspete, amestecate 10% n ser fiziologic. Pe lng efectul antimicrobian este i un foarte bun aliment.

138

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.9. Terapia antifungic


Infeciile fungice se pot clasifica n infecii sistemice i / sau superficiale. La animale micoz sistemic poate fi considerat, de exemplu, pneumonia micotic a tineretului aviar sau avortul nespecific la vaci i oi (datorit infestaiilor cu Aspergillus), mamitele micotice la vac (determinate de genul Candida). De asemenea numeroase enterite pot s apar ca urmarea suprainfeciei intestinale cu Candida spp., Histoplasma, Blastomyces ca urmare a tratamentelor intempestive cu antibacteriene asupra sferei digestive. Infecii superficiale pot fi considerate de exemplu, infestaiile micotice asociate otitelor externe (ex. cu Pityrosporum), cheratitele fungice ulcerative, frecvente la cabaline (produse de regul de Penicillium spp. i Aspergillus), sau cele mai cunoscute dermatomicoze, comune omului sau animalelor: Microsporum, Dermatophyton i Trichophyton. Modul general de aciune Anfifungicele, fie ele topice sau sistemice, acioneaz asupra ciupercilor microscopice, cu aciune fungicid sau fungistatic i se bazeaz pe blocarea enzimelor implicate n metabolismul glucidic. Antimicoticele se pot clasifica n medicamente cu aciune topic i sistemic, existnd produi cu activitate mixt ab. 4.5.).
Tabel 4.5. Indicaii terapeutice orientative ale principalelor antimicotice (Sintez) Tipul afeciunii Micoze sistemice Tipul de administrare Local --Sistemic Ketoconazol Amfotericin B Griseofulvin Ketoconazol

atamicin Miconazol Dermatomicoze Povidona iodat Acidul benzuldazic Clotrimazol Cheratite micotice atamicin Miconazol istatin Mastite micotice Clotrimazol atamicin Miconazol istatin Otite micotice atamicin Tiabendazol

---

---

---

4.9.1. Antifungicele topice 4.9.1.1. Antifungice chimioterapice (colorante) Numeroase substane din aceast grup precum dar i unele antiseptice: fenol, hexaclorfenol, clorur de bezalconiu, fuxin i rezorcin, pe lng cunoscutul efect bactericid au i o important activitate fungicid (adesea un avantaj important).

139

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Principalul efect este n dermatitele de contact, fiind utilizate de obicei n asocieri diverse. Din grupa fenolicelor, n combaterea dermatomicozelor pot fi folosite cu succes: pentaclorfenolul (Fungifen liniment), la clorigene (clorura de clorhexidin) (Alkema unguent), sau hexaclorfen (sol. 0,5%). Pentru terapia cutisului afectat se recomand fuxina fenolic i soluiile de rezorcin (sol. Castellani). Pe lng efectul fungicid asocierea cu cel antiseptic este de dorit n cazuri asociate (acriflafina + verde briliant + violet de geniana = Solutio trichlorata). 4.9.1.2. Iodoforii Sunt complexe pe baz de iod fixae pe molecule cru ce asigur eliberarea de iod. Povidona (Povidone) Este formulat ca soluie antiseptic sau ca gel cu utilizri n diverse dermatomicoze (zonele tratate capt o culoare maronie, tergerea ei semnalnd o eventual nou aplicare). 4.9.1.3. Acizii organici Sunt reprezentai de acizi cu lan lipidic lung cum ar fi: acizii undecilenic, caprilic sau salicilic asociate cu acidul benzoic. Efectul fungistatic este manifestat n soluii 2-10% sau sub form de unguent, ca topice. Acidul salicilic Are o activitate fungistatic moderat dar prezint avantajul unei excelente activiti cheratolitice, fapt care l recomand pentru diverse asocieri fungistatice. Dintre acestea, asocierile cu acidul undecilenic sunt cele mai eficaciente n dermatofiiile candidozice ale pielii i fanerelor (ex. micoza interdigital) (efectul este amplificat de undecilatul de zinc i salicilanilid) Preparate comerciale: Zincudan ungv. 10% (acid undecilenic + undecilat de zinc + salicilanilid), Mycosid pulbere ( a-p-clor-benzoic). 4.9.1.4. Tolnaftaii Sunt compui cu activitate foarte eficient asupra: Epidermophyton, Trichophyton i Microsporium dar nu prezint efect asupra lui Candida. Concentraiile uzuale sunt de 1%. Preparate comerciale: Chinofungin. Acidul benzuldazic (Defungit) Se utilizeaz sub form de sare sodic sub form de soluii 0,5% pentru tratamentul a diverse dermatofiii fiind de asemenea i antibacterian eficient. Produsul se folosete aplicat cutanat cu un burete sau prin aspersiuni la bovine i cabaline cu leziuni generalizate. mbierile la cine i pisic sunt posibile dar cu precauie. Tratamentele se repet dup 2-3 zile i nc o dat dup dou sptmni, dac este cazul. 4.9.1.5. Imidazolicele Sunt compui care conin inele imidazolice, care le asigur un spectru larg antifungic, antiprotozoaric, antibacterian i antiparazitar. Modul de aciune se bazeaz pe blocarea sintezei ergosterolului i datorit inhibiiei enzimatice, care determin amplificarea cantitii de peroxizi din celule.

140

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Reprezentanii acestei grupe datorit toxicitii sunt de preferat n terapia topic i mai puin sistemic. Cele mai cunoscute preparate sunt din categoria topicelor: Clotrimazol, Econazol, Miconazol, Ketoconazol, Tiabendazol. Clotrimazol (Canesten) Are mod de aciune similar cu al celorlani compui imidazolici, foarte eficient (exclusiv local) asupra lui: Aspergylus (medicaie de elecie n cheratitele micotice, n soluii sau unguente 1%, din 3 n 3 ore), Epidermophyton, Microsporium, Trichophyton, Candida albicans, preparatele avnd activitate endodermic. Bune rezultate au fost inregistrate i n mamitele micotice ale bovinelor, n doze de: 100-200 mg/sfert soluii de 1% sau unguent timp de 5-6 zile. Rar produce iritaii, prurit, eritem, edem. Miconazol Are activitate similar cu a ketoconazolului (care are utilizri de elecie n micozele sistemice) dar prezint n plus i activitate antibacterian i spectru larg. n asociere cu mazipredonalul se ntlnete n Micosolon, un unguent antiinflamator i un antipruriginos excelent. Spre deosebire de ketoconazol, miconazolul nu se absoarbe intestinal, reclamnd injectarea i.v., n cazul unui efect sistemic. Uzual se indic n infecii ale cutisului i fanerelor (ex. micoza interdigital), eczemele uscate acute i n otitele micotice externe la cine. De asemenea, miconazolul poate fi utilizat n cheratita micotic, dar n cazul aspergilozei sau candidozei este de preferat clotrimazolul, mult mai eficace. Miconazolul se ntlnete n numeroase preparate a.u.v. asociate: Canoderm, Surolan, produse de vrf n terapia otitelor externe sau n dermatofiii. n asociere cu griseofulvina (ca remediu sistemic), miconazolul poate fi utilizat cu succes n dermatofiiile pisicilor sau cinilor (nu exist pericol de intoxicaie prin lins). atamicina Este o polien ciclic avnd loc de aciune membranele celulare. Terapia cu natamicin este utilizat ca alternativ la cea cu clotrimazol n tratamentul cheratitelor micotice i mastitelor la bovine (cu Candida). n cheratite se recomand instilaii cu soluii 2,5-5% din trei n trei ore, iar n mastite,se recomand 10 ml soluie 5% infuzai n fiecare sfert, timp de trei zile. n terapia tricofiiei la bovine i cabaline, natamicina a fost folosit adesea n asociere cu griseofulvin administrat oral, soluiile de natamicin fiind aplicate prin frecare pe zonele afectate. n cazul leziunilor generalizate se poate apela la mbierea n totalitate51. Candicidina Acioneaz fungistatic. Este insolubil. Se administreaz extern sub form de unguent 1% sau ovule vaginale, mai ales n candidoz. Saramicetina Acioneaz fungistatic. Este insolubil. Se administreaz n afeciunile micotice subcutanate. Tricomicina Este un fungistatic, greu resorbabil. Se folosete local, n tratamentul candidozei, dar este activ i n trichomonoz. Variotina Este un fungistatic i fungicid folosit local n tricofiie.
51 Rspunsul terapeutic se recomand a fi urmrit ndeaproape pentru a evita terminarea prea rapid a trata-mentului (adesea sporii sunt viabili pentru mai multe luni) impunndu-se msuri preventive de dezinfecie i a ustensilelor de clrie.

141

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.9.2. Antifungicele sistemice 4.9.2.1. Antibioticele antifungice Majoritatea antibioticelor nu au activitate antifungic, unele chiar favorizeaz dezvoltarea unor afeciuni fungice (neomicina, tetraciclinele, penicilinele). Totui exist o grup restrns de antibiotice cu efect fungicid, n special sistemic: Griseofulvina Se extrage din culturi de Penicillium grisofulgum fiind printre primele produse utilizate administrate pe cale oral. Acioneaz fungicid, ptrunznd n zonele de cheratinizare a pielii (epiderm), se impregneaz n stratul cornos (n cheratina de neoformaie din stratul bazal epidermic n care se dezvolt unii fungi care produc dermatomicozele), prin care se elimin din organism. Aciunea este legat de inhibarea mitozei i dezorganizarea microtubulilor citoplasmatici. Se folosete n tratamentul tricofiiei la animale i a epidermofiiei n infestaiile cu: Epidermophyton, Trichophyton i cu genul Microsporum. Se gsete sub form de comprimate de 250 mg (Likuden) la animalele mici i sub form de pulberi ncorporate n aditivi furajeri (la animalele mari). Griseofulvina nu are efect asupra bacteriilor i asupra lui Candida. Se folosete mai ales n formele avansate i generalizate. Deoarece ptrunde n cheratina din unghii, ongloane, copit, se folosete i n onicomicoze. Se administreaz pe cale oral, de 3-4 ori pe zi, perioad ndelungat. Rata absorbiei este bun fiind dependent de mrimea particulelor, ajungnd prin circulaie la celulele cheratinizate. n formele cutanate tratamentul este mai scurt, iar n onicomicoze timp mai ndelungat (34 spt.), datorit infeciilor asociate. Tratamentele se vor continua nc o sptmn dup amendarea semnelor clinice, pentru evitarea recidivelor destul de frecvente. Se pare c la pisici n stare avansat de gestaie poate deveni teratogen. De asemenea administrrile ndelungate la pacienii cu probleme hepatice, poate amplifica afeciunea. Uzul concomitent al fenilbutazonei sau barbituricelor (medicamente cunoscute a fi hepatoenzim-inductoare) scade eficacitatea tratamentelor Dozaj: cini, pisici 10-20 mg/kg.c/ zi, p.o. timp de 3-4 sptmni (pn la negativarea culturilor) dozele mai mari n strile generalizate (n aceste situaii recomandndu-se la cini chiar tunderea total i arderea prului rezultat). Cabaline: 10 mg/kg pe zi, bovine: 7,5 mg/kg pe zi, timp de o sptmn Asocierea cu dimetilsulfoxidul 1,5% asigur efecte superioare n Microsporum canis. Denumiri comerciale: Gricin tablete, Griseofulvin tablete. Pimaricina Se extrage din culturi de Streptomyces natarensis. Acioneaz fungistatic i fungicid. Este insolubil n ap i nu se absoarbe. Se folosete extern, n aplicaii locale (unguent 2%). Se folosete ca ovule vaginale, n candidoz vaginal i trichomonoz. Se poate folosi i sub form de aerosoli n aspergiloza pulmonar. Este eficient asupra lui Candida albicans care produce stomatite, vaginite. Eficient n terapia dermatofiiilor pielii i fanerelor local. Produse comerciale: Pimafucin picturi, comprimate, unguente.

142

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Stamicinul ( istatinul) Este un antibiotic antifungic polienic care se extrage din culturi de Streptomyces nursei, fiind un antibiotic polien macrolidic. Este o pulbere galben deschis, insolubil n ap, solubil n propilen glicol. Este stabil i se gsete sub form de suspensii apoase la temperatura camerei. Este dozat n U.I., iar o unitate este egal cu cantitatea minim ce inhib o cultur de Sacharomyces cerevisiae ntr-un ml de bulion. 1 mg substan standard este egal cu 2000 U.I. Se livreaz n drajeuri de 500.000 U.I., unguente de 100.000 U.I./g, n fiole cu pulbere liofilizat - 2.500 U.I./mg. Spectrul de aciune se extinde asupra Candida i Tricophyton. Modul de aciune se refer la ocuparea locurilor de cuplare sterolice pe membrana celular fungic, situaie care va atrage dup sine la alterri de permeabilitate ale membranei fungice i la depleie ionic. Bacteriile sunt rezistente la nistatin deoarece nu au receptori specifici de membran (sterolici). Rezistena apare ncet i de obicei este ncruciat i cu alte fungicide. Se absoarbe foarte greu n tubul digestiv. Eficacitatea sa n micozele viscerale este moderat i nu se recomand datorit toxicitii, administrarea parenteral. Concentraia sanguin este de 2-9 ml. Se folosete n tratamentul tricofiiei la viei sub form de unguente sau la terapia suprainfeciilor candidozice intestinale, urmarea unor tratamente de durat cu antibiotice. Dozaj: cini: 22.000 U.I./kgc. n 2-3 reprize. Nistatinul are de asemenea activitate susinut asupra lui Pityrosporum, fiind incorporat n multe condiionri utilizate n otita extern (de obicei n asociere cu antibacteriene, antiparazitare i antiinflamatoare) (ex. Canaural, Panolog). Produsele pe baz de nistatin sunt eficiente n terapia mamitelor fungice candidozice (instalate dup terapia cu neomicin) n doze de: 100.000-200.000 U.I./sfert timp de 3 zile (nu trebuie omis instalarea destul de rapid a rezistenei i, de aceea, se prefer produsele pe baz de natamicin sau clotrimazol). n cazul moniliazei pulmonare se pot utiliza profilactic n apa de but 100-250 mg/l (1mg=3500 u.i.) Denumiri comerciale: Nistatin Amfotericina (A, B i C) Este extras din culturi de Streptomyces nodosus fiind tot o polien ca nistatinul. Este insolubil n ap, condiionndu-se sub form de suspensii pentru administrri parenterale. Se folosete pentru tratamentul candidozei i a altor micoze, mai ales n formele generalizate, avnd efecte fungistatice. Acioneaz asupra unor micoze generalizate (candidoz, histoplasmoz, criptococoz, blastomicoz, coccidiomicoz etc.) asupra crora alte antimicotice sistemice nu sunt total eficiente. Amfotericina nu este eficient asupra dermatofiilor. Aparine din categoria antibioticelor cu toxicitate marcat, n doze crescute i timp ndelungat avnd multe reacii secundare nedorite: febr, nosee, hipotensiune, dispnee, tromboflebite, nefrotoxicitate (inevitabil) i acidoze. Totui amfotericina are cea mai rapid aciune dintre toate antifungicele sistemice i se preteaz asocierilor terapeutice care-i scad nefrotoxicitatea (cu ketoconazolul). Dozele (nc n discuie): la cine, n histoplasmoz i balstomicoz este de 0,4 mg/kg n 20 ml dextroz 5%, lent i.v., 10 administrri la interval de 48 de ore. Cabaline: 0,5 mg/kg n 1 litru dextroz 5%, foarte lent i.v. din dou n dou zile. Se recomand monitorizarea funciei hepatice. Denumiri comerciale: Fungizone inj. (pentru cazuri grave, n decubit).

143

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.9.2.2. Imidazolicele Din aceast grup au fost prezentate la categoria topice clotrimazolul i miconazolul, produse toxice pentru administrarea sistemic. Cel mai utilizat reprezentant sistemic este Ketoconazolul, amfifil, administrabil oral cnd se absoarbe foarte bine fiind o alternativ mai puin toxic a amfotericinei. Modul de aciune se refer la interferarea sintezei ergosterolului i cuplarea fosfolipidelor n membrana celular fungic ce va fi urmat de rupere i pierderea coninutului celular. Spectru. Este larg, comparabil cu al amfotericinei, avnd avantajul i a unei aciuni externe asupra dermatofiilor, unor protozoare i chiar bacterii Gram pozitive. Cel mai eficient produs n: candidoz, aspergiloz, criptococcidioz, coccidiomicoz, la animale mari, dar i la cele de companie, cu rezultate bune. Absorbia este bun vrful plasmatic maxim fiind atins dup dou ore la cine. Distribuia este bun medicamentul difuznd bine esuturi i organe. Ketoconazolul este metabolizat n ficat, metaboliii inactivai fiind eliminai prin bil Se cunosc destul de puine reacii secundare sau adverse toxicitatea fiind sczut (dar i cu aciune mult mai lent), fiind cunoscute reacii legate de tulburrile sintezei hormonilor steroizi (diminuarea sintezei de testosteron, oligospermie i scderea libidoului). n tratamentul blastomicozelor la carnivore doza este de 30 mg/kg c./zi timp ndelungat (pn la dou luni) pot apare inapeten, prurit sau enterit care se amendeaz rapid. La cine i pisic tratamentul recomandat n dermatomicoze este de o lun n doze de 1020 mg/kg/zi, p.o., tratamentele fiind continuate nc patru sptmni dup amendarea semnelor clinice, fiind un tratament costisitor, n comparaie cu griseofulvina. n general, nu se asociaz cu amfotericina, dar n terapia blastomicozei se poate respecta schema terapeutic: Amfotericin B 0,4 mg/kg n 20 ml 5% dextroz, i.v. din dou n dou zile, 10 administrri urmat de ketoconazol 10 mg/kg/zi timp de dou sptmni. Denumiri comerciale: izoral tablete 4.9.2.3.Triazolii Este un grup de cinci azoice posednd 3 atomi de azot la nucleul triazolic, cuplat la diferite inele aromatice, care i dat activitatea antifungic, fiind considerai ultima generaie de antifungice sistemice. Acioneaz asupra numeroase specii de fungi: Aspergylus, Candida, Criptococcus, Coccidioides, Histoplasma etc. prezint o toxicitate redus. Farmacocinetica grupei este mai avantajoas comparativ cu alte grupe. Cel mai cunoscut reprezentant este Itraconazolul un compus lipofil care administrat per os se absoarbe foarte bine, cupleaz nalt la proteinele plasmatice i nu penetreaz bariera hematoencefalic. Fluconazolul Se cupleaz slab cu proteinele plasmatice dar penetreaz bine umorile, metaboliznduse ntr-o foarte mic msur. Eliminarea este pe cale urinar, sub form activ (locul activrii). Se folosete cu succes ntratamentul candidozelor urinare. Micetina are o structur chimic apropiat de cloramfenicol. Acioneaz fungicid i are proprieti keratolitice, fiind foarte indicat n dermatomicoze.

144

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

4.10. Terapia stimulant nespecific


n esuturile animale i cele vegetale au loc schimburi nutritive. Sub influena unor factori nefavorabili: temperatur sczut, raze U.V. etc, n aceste esuturi pot s apar i unele substane cu structur chimic nedefinit. Aceste noi structuri pot avea rol n aprare mpotriva factorilor enunai, fiind cunoscui sub denumirea de stimuli biogeni (biostimuline). Dac biostimulinele se introduc ntr-un organism animal, se va constata mbuntirea funciilor fiziologice, intensificarea proceselor imunologice de aprare i prelungirea efectului farmacodinamic al unor medicamente administrate simultan. Acest lucru se observ mai ales la animalele bolnave, n practic folosindu-se esuturi recoltate aseptic i pstrate la 2-3C timp de 10 zile (timp suficient pentru formarea biostimulinelor). Se ntrebuineaz att esuturi care se transplanteaz s.c., ct i extracte sau suspensii din esuturi alese, fiind triturate. n medicin se apeleaz i la alte substane dect cele din esuturi, care prin administrarea n hran sub form de aditivi furajeri, vor determina obinerea de producii mari prin mbuntirea folosirii de ctre organism a principiilor alimentare. Aceste substane sunt n acelai timp i medicamente curative sau profilactice ale unor boli ale aparatului digestiv, respirator, aceste substane fiind numite biostimulatori. Suspensia de esut hepatic Se recomand n endometrita cronic, hipoplazia, hipofuncia uteroovarian. Se administreaz s.c., repetat la o sptmn. Extract tisular de splin Se recomand n pneumopatii, pentru stimularea organismului, n antibioterapie sau sulfamido terapie. Se administreaz s.c. Este i un bun biostimulator. Extractul de placent. Se folosete n afeciuni oculare, eczeme, urticarie, distrofii. Se administreaz s.c. sau i.m. Exist i produse tipizate n fiole de 2ml. Extract total de ochi (ETO) Este preparat din ochi de bovine i este folosit ca trofic ocular. Se prezint sub form de fiole de 1ml cu coninut de esut ocular. Extractul de aloe Se obine din Aloe ferox n prezena apei. Amplific funcia de aprare, avnd rol excepional n regenerarea tisular. Biostimulatorii Sunt folosii n furajele combinate, n cantiti de 10-100, maxim 200ppm. Preparate comerciale: itrovin (Paysone) n cantitate de 40 ppm; Carbadox pn la 50 ppm, se administreaz n general purceilor pentru prevenirea colibacilozei; Acidul arsanilic 80-90 ppm, n gastroenterita purceilor; Piglet Pro-gen este aminoarsenat de sodiu. Se cunosc i antibiotice cu rol de biostimulare: Aurex, Tylan, Tetraxin. S-a constatat c n urma seroterapiei se pot produce i aciuni favorabile asupra unor procese inflamatorii cronice (piele, articulaii, muchi). Pn acum nu s-a gsit nici o explicaie. Pentru c produc unele efecte favorabile prin folosirea unor substane proteice metoda se numete proteinoterapie nespecific.

145

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Efecte favorabile s-au constatat i n cazul administrrilor unor metale sau metaloizi n stare coloidal (colargol, protargol) care, n urma injectrii, determin modificri surprinztoare. De aceea i n acest caz se folosete termenul terapie stimulant nespecific sau de oc nespecific. Se pare c este vorba de modificri care se refer la reacia organismului fa de substane strine pe care trebuie s le elimine. Terapia nespecific se recomand mai ales n boli infecioase, alergice asociate cu medicaia specific sau n procese inflamatorii ale pielii i articulaiilor, care o dat reacutizate se vor vindeca mai uor. u se indic n inflamaiile acute (pneumonii). Iodisept (Yatren) Se prezint sub form de fiole de 5ml sau 10ml 3%. Are activitate antiseptic fiind amebicid i stimulator nespecific. Se recomand n pneumonii, actinobaciloz, ca adjuvant n boli chirurgicale i contagioase, singur sau asociat cu cazeina (Yatren casein). Se administreaz s.c. sau i.m. zilnic sau o dat la 2-3 zile, timp de o lun. n actinomicoze i botriomicoze se fac injecii perifocale la animalele mari. Colagenul iodat. Este o soluie injectabil ce conine iodisept, bicarbonat de sodiu, citrat de sodiu i colagen. Se prezint sub form de flacoane de 50 i 100ml. Este un stimulent nespecific bun n pneumopatii, administrndu-se i.m. i s.c. zilnic. Mecanismul principal de aciune este activarea sistemului R.E. i mrirea rezistenei generale a organismului. Polidinul Se obine din germeni ucii prin cldur n ser fiziologic, cu adaus de fenol i bil. Are rol n creterea reactivitii organismului i stimularea producerii de anticorpi. Omnadinul Este varianta strin a polidinului, fiind format din proteine bacteriene nepatogene, sruri, lipoizi biliari. Se administreaz injectabil s.c. i i.m. Este cel mai bun adjuvant n sulfamido i antibioterapie. Nu produce reacutizarea brutal a inflamaiilor cronice, stimuleaz apreciabil rezistena organismului. Gamaglobulina. Se prezint sub form de fiole de 2ml, soluie apoas injectabil, care conine imunoglobuline serice umane 15-20%. Se asigur protecie sesizabil n boli infecioase, administrndu-se i.m. Seroterapia Att serul normal de cal, ct i oricare altul (ser antirujetic, chiar depit valabilitatea) se administreaz la interval de 2 zile. Aceasta intensific coagulabilitatea sngelui, din care cauz se recomand n enterite hemoragice. Galactoterapia Se refer la injectarea s.c. a laptelui degresat i sterilizat prin fierbere. La nceput se administreaz doze mici, ca apoi acestea s creasc treptat n administrri o dat la 2-4 zile. Are rezultate foarte bune n afeciunea ochilor i n otite. Autohemoterapia Este o terapie nespecific care implic sngele venos propriu care se poate citrata, cu administrri s.c. n doze progresive la animalele mari, ncepnd cu 10ml i n continuare din 2 n 2 zile cu 10ml n plus, pn la 50ml. Se recomand la cine n tratamentul dermatitelor alergice i la animalele mari (cal) n ariceal i sinovite.

146

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Capitolul 5

Medicaia S. .C.

147

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Sistemul ervos Central este alctuit din creier i mduva spinrii, fiind este implicat n controlul i coordonarea micrii precum i n memorare i contiena. Unitatea de baz funcional a S C este neuronul alctuit din corpul neuronului, dendrite i axon. Impulsul nervos la nivelul neuronului poate fi: - blocat; - transformat dintr-un impuls singular ntr-un impuls repetitiv; - amplificat prin interaciunea cu ali neuroni. Transmiterea impulsului nervos de la un neuron la altul se face prin intermediul sinapselor. Exist dou tipuri de sinapse; cele electrice, care transmit impulsul direct de la un neuron la altul i chimice care folosesc structuri chimice pentru acelai scop. Pn n prezent se cunosc peste 40 de substane care au rol de neurotransmitori, intre care amintim acetilcolina, norepinefrina, dopamina, acidul gamaaninobutiric GABA, etc.). Rolul principal al medicaiei este unul specific, de a modifica etapele transmiterii impulsului nervos rezultatul fiind blocarea sau amplificarea impulsului sau de a aciona asupra diferite tipuri de celule i esuturi (inclusiv S C) cu mecanisme mai mult sau mai puin cunoscute. Principala barier S C este cea snge creier i este puin permeabil pentru moleculele mari sau pentru substanele hidrosolubile. Totui, apa, bioxidul de carbon, oxigenul i majoritatea substanelor liposolubile (anestezicele) penetreaz uor aceast barier. Rolul anesteziologiei este de a aplica mijloace i/sau metode care s limiteze sau s elimine durerea, s determine relaxarea muscular, s faciliteze examinarea, s permit aplicarea diferitelor investigaii sau procedeee chirurgicale i s susin funciile vitale ale organismului n momentul unui act operator. Prevenirea percepiei dureroase este justificarea primordial a folosirii anestezicelor. Un stimul dureros este definit ca fiind un stimul care poate provoca distrugerea unor esuturi. Durerea este un mecanism senzorial nedorit, fiind de natur perceptiv i nu entitate fizic. Durerea este cauzat de funcionarea cortexului cerebral. Percepia durerii depinde i de existena receptorilor pentru durere care sunt distribuii n tot organismul (viscerali i somatici, pielea, musculatura, oasele, articulaiile i fasciile). Anestezia poate fi chimic (medicamentoas) sau fizic (distrugerea nervilor senzoriali) i cu aciune local sau general. Calea de administrare poate fi cea injectabil (intravenoas, subcutanat, intramuscular, intraperitoneal, intraosoas, intrarahidian, intraarticular), cea percutanat, oral, rectal i respiratorie.

148

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

5.1. Bazele farmacologice i terapeutice ale anesteziei


5.1.1. Depresoarele S. .C. Considerm c enunarea foarte pe scurt a principiilor de terapie anesteziologic este important pentru a se putea ntelege i aplica corect fiecare grup de medicamente depresoare. Pre-anestezia n aceast faz incipient se urmrete calmarea animalului, reducerea durerii, minimalizarea reflexelor secundare ale S V i de a reduce doza de anestezic general. Medicaia se va administra cu 15-45 minute nainte de efectuarea anesteziei generale (tabelul 5.1.).
Tabelul 5.1. Medicaia preanestezic - clase de medicamente folosite n preanestezie r. 1 Clasa Tranchilizante - sedative Substane recomandate Acepromazina Diazepam Droperidol Azaperona Pentobarbital Cloralhidrat Morfina Meperidina Xylazina Detomidina Ketamina Atropina Glicopirolat

2 3 4 5 6

Hipnotice - sedative Opioide a2 - agoniste adrenergice Disociative Parasimpaticolitice

Anestezia Medicamentele folosite n anestezia general sunt administrate cel mai frecvent prin inhalare sau prin injectare (foarte rar pe cale oral sau rectal). Aceast medicaie are rolul de a suspenda temporar motricitatea i sensibilitatea animalului (tabelul 5.2.). Post-anestezia Este cunoscut i sub denumirea de recuperare postanestezic i ea ncepe imediat dup ntreruperea administrrii anestezicului. In general, n cazul anestezicelor inhalatorii, recuperarea este prea rapid, animalul putnd simi din nou durerea, fapt ce va ntrzia vindecarea (tabelul 5.3).
Tabelul 5.2. Principalele clase de medicamente folosite n anestezia general r. 1 2 3 4 5 Clasa Hipnotice - sedative Disociative Opioide Tranchilizante - sedative Alte clase Exemple Aciune foarte scurt: Tiopental Aciune scurt: Pentobarbital Ketamina Morfina, Oximorfina, Fentayil, Alfentanyl Benzodiazepina Guaifenezin, Propofol, Etomidat, Saffan

149

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Tabelul 5.3. Efecte indezirabile ale perioadei postanestezice r. 1 2 3 4 5 6 Localizare Sistemul circulator Sistemul respirator Organismului S C i S periferic Sistemul de termoreglare Sistem digestiv (S C) Efecte Hipotensiune arterial Hipertensiune arterial Aritmii cardiace Hipoxiemie Hipoventilaie Durere Intrzierea trezirii din anestezie Faze de excitaie Convulsii, tetanii Hipotermie Hipertermie Vomituriie i vomitare

Scopul acestei recuperri este ca animalul s revin la starea iniial preanestezic, iar circulaia sanguin, parametrii respiratori i motricitatea s revin n limite normale. Evaluarea rspunsului organismului la anestezie Exist un sistem de evaluare a rspunsului organismului la anestezice care este mprit n patru stadii mari (etape, faze sau planuri) n funcie de reacia pacientului (tabelul 5.4.): Stadiile vizibile i semnele narcozei Analiznd instalarea stadial a narcozei se poate observa c aceasta este nsoit de relaxarea musculaturii striate, i c din punct de vedere farmacodinamic se pot identifica mai multe faze: 1. Faza de excitaie aparent i de analgezie (sau rebeliunea a regiunii subcorticale asupra cortexului). Aceast faz nu trebuie s se confunde cu nelinitea dinaintea administrrii narcoticelor, animalele evitnd s inspire substanele. Excitaia aparent se instaleaz dup ce narcoticul a ajuns n S.N.C. Scoara cerebral va fi depresat si astfel va fi eliminat rolul coordonator al ei asupra centrilor subcorticali. n aceast faz sunt depresai centrii durerii i inhibitori i vor rmne liberi centrii excitatori (care domin componenta comportamental a animalului). Excitaia aparent se observ mai bine la cabaline, carnasiere i rumegtoare mari. La suine faza de excitaie este foarte scurt, iar la psri chiar lipsete. Faza de excitaie aparent este produs mai ales de narcoticele volatile i nu este dorit n chirurgie. 2. Faza de narcoz superficial. Are loc adormirea animalului, i se datoreaz faptului c narcoticul a depresat o parte din centrii excitatori. Narcoticele n aceast faz depreseaz iniial encefalul, apoi mduva spinrii i n final bulbul rahidian. Respiraia i presiunea sanguin este diminuat. n continuare, pot s apar modificri i la celelalte organe i aparate. n acest stadiu se pot face operaii de mic chirurgie, pentru c exist o stare de relaxare muscular i o sensibilitate diminuat. n general, somnul nu poate fi ntrerupt de stimuli externi.

150

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

3. Faza de narcoz profund. n aceast faz compus din dou subfaze, narcoticul a ajuns la cota maxim, reflexele importante dispar. Prima parte de la narcoza profund este cea dorit, acum putndu-se executa operaii laborioase. Ultima subfaz (sau planul IV) al acestei narcoze este de evitat, deoarece pericolul instalrii sincopei respiratorii este foarte mare. La doze neadecvate apar efectele toxice nedorite, cum ar fi paralizia centrilor respiratori i vasomotori (sincopa respiratorie n acest caz se va produce naintea celei cardiace). Dac reflexul cornean dispare i se instaleaz midriaza (datorit revrsrii adrenalinei n circulaie), animalul este pierdut i nu mai poate fi resuscitat. Revenirea la normal din narcoz se face pe msur ce narcoticul se metabolizeaz n organism i se realizeaz invers cu instalarea narcozei. Substanele anestezice inhalatorii se pot clasifica n substane narcotice: gazoase, volatile i nevolatile.
Tabelul 5.4. Evaluarea rspunsului organismului la anestezice Stadiul a. b. c. d. a. b. c. a. b. c. Instalarea i evoluia rspunsului organismului stadiul de analgezie i amnezie perioada dintre analgezie i pierderea cunotinei rspuns voluntar de respingere a anestezicului volatil dispariia senzatiei de durere, a controlului musculaturii faciale (om) stadiul de delir, excitaii involuntare sau al aciunilor neinhibate (urinare, defecare) perioada dintre pierderea cunotinei i apariia respiraiei automate somnul narcotic stadiul chirurgical perioada dintre respiraia automat i cea necontrolat cele 4 planuri ale anesteziei: I: intervenia chirurgical uoar, de scurt durat, II: intervenia de durat moderat, III: intervenia de durat lung, IV: intervenia de foarte lung durat. a. Stadiul de paralizie respiratorie sau supradozare b. Intervalul dintre stopul respirator i cel cardiac

II

III

IV

5.1.1.1. arcoticele inhalatorii Acest grup de substane este foarte heterogen din punct de vedere al structurii chimice. n cazul anestezicelor volatile, acestea au structur simpl, ce conine de la unul pn la patru atomi de carbon, adesea halogenai cu ioni de flor, brom sau clor. Halogenarea n general crete potena anestezicului i mbuntete cinetica medicamentului (tabelul 5.2.). Concentraiile de anestezic inhalate pentru inducerea sau meninerea anesteziei au importan practic real, dar nu dau indicaii precise asupra potenei anestezicului. Acesta se datoreaz faptului c concentraiile din SNC nu sunt direct proporionale cu concentraia inhalat. Datorit faptului c concentraia alveolar la echilibru este mai apropiat de concentraia din creier, unitatea de msur unanim recunoscut a potenei unui anestezic inhalator a devenit concentraia alveolar minim inhibant (MAC= minimum alveolar concentration). Aceast mrime este definit ca fiind cea mai mic concentraie de anestezic prezent n aerul alveolar la momentul de echilibru (ntre aerul alveolar inspirat, snge i creier). Valorile MAC sunt folosite i pentru a exprima sigurant unui anestezic inhalator (de exemplu doza renotoxic pentru metoxifluran este definit n ore MAC). Concentraiile alveolare i din materia cenuie necesare pentru a produce narcoz vor fi foarte variabile, n funcie i de manopera chirurgical preconizat, dar n general majoritatea procedurilor din medicina veterinar pot fi desfurate n jurul concentraiei alveolare minime de 1,5.

151

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Consideraii fiziologice Sistemul nervos central este cel mai sensibil sistem la aciunea medicamentelor, avnd o rat inalt metabolic. Anestezicele inhalatorii sunt medicamente care pot traversa bariera encefalic a animalelor. La animale, cercetrile au relevat c barierele snge-LCR i snge-creier au permeabilitatea pentru anestezicele inhalatorii i ali compui organici, foarte apropiat, dat fiind asemnarea lor din punct de vedere farmacologic. In cazul anestezicelor inhalante aciunea asupra cortexului va fi brutal i rapid, la cteva secunde dup inhalaie. n acest timp foarte scurt ei nu vor putea traversa ruta complex de la plexurile coroide la LCR, i, din acest motiv, trebuie s difuzeze direct asupra creierului. Este bine stabilit c, un medicament trebuie obligatoriu s intre n fluidul extracelular al SNC, pentru a avea efect direct asupra celulelor sale. n ce msur un medicament va distribui n lichidul extracelular al SNC, este dependent de numeroi factori. Dac acesta este administrat oral, moleculele sale trebuie s supravieuiasc atacului enzimatic i chimic din stomac, s traverseze peretele intestinal, s paseze ficatul, s reziste degradrii enzimatice din snge, s rmn neionizat n plasm, neataate la proteinele plasmatice i, eventual, s paseze bariera snge-creier. Bariera snge-creier este aproape impermeabil pentru macromolecule dar este permeabil pentru numeroase medicamente i metabolii: procain, cofein, opiacee, levodopamina, cianuri, barbiturice dar i pentru anestezicele inhalatorii. Vrsta i starea animalelor influeneaz de asemenea gradul de penetrare al medicamentelor (cel mai cunoscut exemplu fiind modul de penetrare al barbituricelor la nou nscui). Meninerea unor concentraii ionice constante n creier i LCR se bazeaz pe restricia micrilor ntre snge i acestea. Barierele snge-LCR i snge-creier sunt att de eficiente, nct, de exemplu, potasiul radiomarcat administrat pe cale i.v. sau i.p., va ajunge la starea de echilibru cu potasiul din creier i LCR, dup 18-24 ore. n contrast cu aceasta, schimbrile ionice dintre creier i LCR, par a fi nelimitate. Introducerea unui agent inhalator via sngele pulmonar ctre SNC este guvernat de numeroase interaciuni. Atunci cnd coeficientul de partiie snge gaz este crescut, in general, cnd medicamentul este foarte solubil n snge, timpul de atingere al echilibrului ntre aerul inspirat i cel alveolar este prelungit. In consecin, inducia narcozei va fi lent. Sngele poate fi considerat un rezervor pentru agenii acetia, avnd capacitatea de-a prelua cantiti importante de anestezic i astfel s temporizeze ptrunderea brutal a acestuia n SNC. Pe msura revenirii din narcoz, cnd narcoticul trece din SNC, napoi n snge i de acolo n aerul alveolar i cel expirat. Astfel, procesul va fi inversat. Coeficienii mari de partiie snge-gaz vor determina un timp prelungit de eliminare al medicamentului din organism, revenirea din anestezie fiind amnat, comparativ cu agenii inhalatori care au acest coeficient mic. Un avantaj al narcozei inhalatorii fa de tehnicile injectabile similare rezid i din faptul c durata i profunzimea anesteziei poate fi reglat, n funcie de necesitile actului operator, (rapiditatea instalrii induciei fiind uor realizabil prin mrirea dozei). Din acest punct de vedere, injeciile sunt tributare fazeelor de redistribuire i de metabolizare a medicamentului administrat. Procesul de instalare a narcozei este continuu dar neuniform, fiind un proces multistadial. ntr-o prim etap, tensiunea alveolar va crete rapid, ca urmare a ptrunderii narcoticului n plmn. Consecutiv, se va produce echibrarea n capilarele sanguine i distribuirea ctre esuturi. Sngele venos, coninnd concentraii mai mici de anestezic, se va rentoarce la plmni unde va avea loc reechilibrarea cu aerul alveolar.

152

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Astfel, rata creterii alveolare va ncetini, n timp ce saturarea tesuturilor va continua. Cantitatea de gaz necesar pentru saturarea esuturilor este foarte variabil de la un anestezic la altul. Dup aceast, ca la 10-15 minute de la inceperea administrrii se poate constata aproape o egalizare a tensiunii din materia cenuie, cu cea din aerul alveolar. n practic, solubilitatea anestezicelor n snge va fi cea care determin viteza de echilibru (pentru c coeficienii de solubilitate esutsnge sau creiersnge pentru majoritatea anestezicelor este de 1,0-1,5). esutul adipos poate constitui o excepie, avnd n vedere caracterul lipofil al agenilor inhalatori. De exemplu, metoxifluranul este preluat de esutul adipos i apoi este eliberat lent ctre sfritul anesteziei. Fr ndoial, agenii care au o cinetic rapid (ex. izofluran) sunt foarte avantajoi dar, pe mini nepricepute, aceast caracteristic poate fi foarte periculoas, care poate duce la paralizie respiratorie, acompaniat adesea de tablou cardiac specific. De asemenea, n cazul speciilor de talie mare (n special la cabaline) pot apare frecvent anormaliti de ventilaie-perfuzie. Activitatea electric a creierului poate, de asemenea influena narcoza inhalatorie. Modificrile continue ale potenial electric sunt foarte diferite de la om la animale Narcoticele inhalatorii sunt substane cu activitate depresoare maxim asupra sistemului nervos. Acestea, odat ptrunse n organism, vor depresa circulaia i vor reduce volumul cardiac. Apoi, prin circulaie, ajung n special n encefal, instalndu-se anestezia general, caracterizat prin: pierderea temporar a sensibilitii, a motricitii voluntare i reflexe, a activitii psihice. De reinut c n tot acest timp, funciile vegetative nu au de suferit.
Tabelul 5.5. Prezentarea caracteristicilor principalelor anestezice inhalante, cele utilizate n medicina veterinar Categoria Eter Cloroform Halotan Metoxifluran
CHCl2CF2OCH3 Eterhalogenat 105 1-3 0,23 (cine) 0,16 (om) 12,0 Lent Lent 970 u 50-70

Enfluran

Izofluran

Structur C2H5OC2H5 general Dietileter Punct de 35 Topire Conc.n aerul 5-15 inspirat Conc.min. alv. 1,9-3,0 (MAC%) Coef. partiie 12,1 Snge - gaz Inducia Lent narcozei Revenirea din Lent narcoz Coef. partiie 65 Ulei - gaz Inflamabil/ Da exploziv % metabolizat ? din doz

CHCl3 CF3CHBrCl Metanclorur Etanhalogenat 61 1-3 0,70 ? Rapid Rapid aprox. 250 u ? 50 1-3 0,75-0,90 2,3 Rapid Rapid 224 u 15-20

CHCl2CF2OCH3 CHCl2CF2OCH3 Eterhalogenat Eterhalogenat 57 1,5-4,0 1,6-2,2 1,9 Foarte rapid Rapid 98 u 2-5 48,5 1-2 1,2 1,3 Foarte rapid Foarte rapid 99 u 0,2

Substanele narcotice gazoase Protoxidul de azot (Monoxid de azot, oxid nitros, gaz ilariant)(N2O) (Fig. 5.1.). Este un gaz lichefiabil care produce narcoz rapid, avnd analgezie apreciabil. Este folosit mai mult n medicina uman pentru c coeficientul de partiie pentru acest gaz, de 0,47 este foarte sczut n comparaie cu cel pentru halotanul sau cu

153

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

metoxifluranul, n consecin, concentraiile alveolare i encefalice de protoxid vor fluctua mult n fazele de inducie i revenire din narcoz. Dei este un anestezic foarte sigur, neiritant, fr efecte secundare, totui la unele specii, sensibilitatea fa de protoxidul de azot este variabil. Principalele dezavantaje pentru medicina veterinar, ale protoxidului de azot sunt: potena slab, slaba relaxare muscular, difuziunea hipoxiei, precum i aa numitul second gas effect. De exemplu, n cazul cailor eficacitatea este mult mai sczut, comparativ cu omul. De aceea, n medicina veterinar, protoxidul de azot, necesit asocierea cu oxigenul n pri egale (sau cel puin, 40% la animalele mari, pentru a evita hipoxia), alte narcotice volatile, barbituricelor i/sau opiacee.
CH2 CH2 CH2 fig. 5.1. Ciclopranul

Ciclopropanul Este cea mai simpl hidrocarbur ciclic saturat. Este lichefiabil, un foarte bun anestezic care prezint din pcate, dezavantajul c este inflamabil i exploziv, ceea ce-l face din ce n ce mai puin utilizat. De reinut c determin o activitate simpatoadrenal mrit nedorit. Disaritmiile sunt destul de frecvente mai ales n cazul hipertensiunii i n prezena hipercapniei. Pentru administrare se folosesc sistemele nchise, mai rar semi-nchise. Inducia este rapid (2-3 minute). Adesea este asociat cu oxigenul i barbituricele. De reinut c administrarea atropinei consecutiv narcozei cu ciclopropan este total contraindicat, pentru c, crete incidena disaritmiei cardiace (cel mai probabil datorit anulrii influenei tonusului vagal asupra inimii). Tot un dezavantaj al ciclopropanului este creterea fragilitii capilare, care poate induce hemoragie la locul inciziei, dei cauza vasodilataiei produs n acest caz este nc neclar. Un efect strict legat de activarea simpatoadrenal este i reducerea volumului de snge renal i diminuarea tranzitului gastro-intestinal (demonstrat adesea prin manifestrile dramatice care se nregistreaz consecutiv administrrilor de antagoniti betaadrenoceptori la indivizi anesteziai cu ciclopropan). Pe de alt parte nu trebuie omise calitile ciclopropanului, acesta are o inducie i o revenire din anestezie foarte rapid. Aceste proprieti cinetice sunt legate de coeficientul de partiie foarte mic, de 0,46 (foarte asemntor cu cel al protoxidului de azot). Etilenul Este o hidrocarbur aciclic nesaturat. Este un gaz comprimat, nu este inflamabil i exploziv folosindu-se exclusiv n medicina uman. Gazele terapeutice Oxigenul. Din aerul inspirat de ctre animal circa 21% este reprezentat de oxigen. Hipoxia reprezint o scdere a oxigenului din aerul inspirat la nivelul alveolelor pulmonare, a sngelui sau a esuturilor, hipoxiemia reprezint o scdere sub limitele normale a valorii oxigenului la nivelul hemoglobinei, iar hiperoxia reprezint o cretere peste limitele normale a cantiti de oxigen inspirat. Cauzele pot fi: - Pre-pulmonare (concentraia oxigenului atmospheric este redus, obstrucii ale cilor respiratorii); - Pulmonare (edemul pulmonar);

154

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

- Post-pulmonare (transport inadecvat al oxigenului, reducerea hemoglobinei i apariia anemiei, hipertermia, etc). Oxigenul este folosit n medicina veterinar pentru corectarea hipoxiemiei, hipoxiei i ca diluant n cazul folosirii anestezicelor inhalatorii. Dioxidul de carbon Se gsete n mod natural n atmosfera terestr n cantitate de 0,03% i are rol fiziologic n hipo sau hipercapnie.. Substanele narcotice volatile Sunt lichide, dar la temperatura camerei volatilizeaz uor, narcoticul ptrunde n circulaia sanguin la nivel alveolar unde exist o bogat vascularizaie i o capacitate mare de absorbie. Sunt foarte folosite n medicin veterinar i uman, fiind administrate i eliminate n proporie ridicat pe cale respiratorie (tabelul 5.6.).
Tabelul 5.6. Anestezicele inhalatorii Folosite frecvent: Halotanul Isofluranul Folosite mai rar: Enfluranul Metoxifluranul Eterul Anestezice noi: Desfluranul Sevofluranul Anestezice vechi: Cloroformul Ciclopropanul Fluroxenul Tricloretilena

Grupul 1

Grupul 2

Grupul 3

Aceste subtane au avantajul c permit gradarea narcozei aceasta putndu-se opri n orice moment. Ele permit administrarea cu exactitare a dozei necesare, poate fi controlat ventilaia pulmonar i mbuntit oxigenarea arterial. n timpul efecturii narcozei se urmrete prevenirea fazei decompensate a narcozei profunde. Eventualele accidente se rezolv prin respiraie artificial, administrare de cardioexcitante i simpaticomimetice. Este bine ca pregtirea pentru operaie s includ golirea rectului i a vezici urinare. Solubilitatea anestezicului n snge i tesuturile corpului reprezint principala caracteristic. In funcie de solubilitate, anestezicul este absorbit i distribuit n organism. Recuperarea din anestezie se face prin eliminarea anestezicului din creier, prin sistarea administrrii anestezicului i administrarea de oxigen. Doar o mic parte din anestezic (0,004%) este metabolizat i eliminat prin urin i materii fecale. Pe lng efectul de anestezie general, anestezicele inhalatorii produc i unele efecte secundare pentru organismul animal. Astfel la nivelul: S C produc depresia reversibil, mecanismul nefiind cunoscut; pulmonar produc bronhodilataie, bronhospasm, scderea ventilaiei alveolare; cordului produc depresia miocardului (contractilitatea, presiunea arterial); ficatului reduc fluxul de snge sau hepatotoxicitate (halotan); renal reduc fluxul de snge, rezultnd scderea capacitii de filtrare a rinichiului; musculaturii scheletice produc relaxare (consecina depresiei S C).

155

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

In majoritatea cazurilor sunt substane organice, oxigenul find folosit pentru administrarea lor, cu rol de vehicul. Din snge narcoticul volatil trece n esuturile bogate n lipide, cu precdere n nevrax unde acioneaz specific. Cloroformul Este un lichid limpede, incolor, volatil, cu miros dulceag. Are densitate mare, peste 1,47. n narcoz se folosete cloroformium pro narcosi. La pisic i rumegtoare datorit instalrii rapide a hiperemiei i hipersecreiei se poate produce bronhopneumonie ab ingestis. Deci se recomand precauia n utilizare la aceste specii. Pentru a se evita oprirea reflex a respiraiei, chiar nainte de instalarea narcozei se face asocierea cu atropina. Nu trebuie s ajung n cavitatea bucal i n stomac la omnivore, deoarece se declaneaz voma. n concentraii mici (0,3-0,5%) este un excelent antivomitiv. n organism se descompune, ptrunde n esuturile cu lipide de aceea, pentru timp de cteva zile carnea este improprie pentru consum (5-7zile). Provoac infiltraia i degenerescena gras a ficatului i a cordului. La bovine produce adesea timpanisme, oile i caprele fiind ceva mai rezistente. Cabalinele suport bine, dar este necesar s se fac o prenarcoz cu cloralhidrat, asociat cu barbituricele. Cinii sunt cei mai rezisteni. Se recomand o prenarcoz cu morfin-atropin i/sau neuroplegice- barbiturice. Porcul suport bine narcoza cu cloroform, ca i psrile. n eutanasie la cine, se administreaz intracardiac sau i.v. n doze de 10ml/animal. Eterul etilic Este un lichid limpede, incolor, are vapori mai grei dect aerul. Este inflamabil i are densitate mic (0,71-0,72). Este foarte liposolubil. Se folosete esterul anestezic pur avnd aciune asemntoare cu cloroformul, dar mai slab. Faza de excitaie aparent este marcant i mai ndelungat dect la cloroform. Narcoza apare mai greu datorit volatilitii mari i este mai puin folosit dect cloroformul. Local acioneaz ca i cloroformul, primul efect fiind iritant, analgezic i anestezic local. Se recomand n intervenii de mic chirurgie. Clorura de etil (Kelen) Este un lichid limpede, incolor, foarte volatil, inflamabil, cu miros caracteristic, fierbe la 12-13C; se conserv n fiole nchise ermetic. Produce o anestezie rapid i superficial, de scurt durat. n doze mari este toxic. Local este cea mai recomandat substan n contuzii, unde datorit hipoesteziei prin refrigerare asigur o autonomie de 30-40 minute. Halotan ( arcotan, Fluotan, Ftorotan) Este fotosensibil, lichid limpede, incolor, cu densitate mare; are conservabilitate redus, fiind pstrat n sticle brune. Este narcoticul cu potenialul cel mai mare dintre narcotice. Nu irit mucoasa; nu transmite miros crnii. Se asociaz cu protoxidul de azot i oxigenul. nainte de narcoz se asigur neuroplegia. Este un foarte bun narcotic la suine, gin i cine.

156

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

5.1.1.2. arcoticele nevolatile Avantaje - Acioneaz mai repede dect anestezicele inhalatorii dac sunt administrate i.v.; - produc o excitaie foarte slab, deci nu mai este necesar contenia sever - Sunt eliminate repede i sunt mai uor de administrat, la animalele de talie mare; - Permit examinarea i abordarea cilor respiratorii; - Pot fi folosite la capturarea animalelor; - Sunt rentabile deoarece nu necesit echipamente speciale, greu de transportat. Dezavantaje - Nivelul i profunzimea anesteziei este greu de controlat; - Durata metabolizrii este mai lung; - Riscurile supradozrii sau subdozrii sunt mai mari. Cu narcoticele volatile se poate realiza narcoza superficial, n continuare administrndu-se narcotice nevolatile care acioneaz timp mai ndelungat. Fa de hipnotice acioneaz gradat, n funcie de mrimea dozelor. n doze mici sunt hipnotice, iar n doze mari devin narcotice. Cloralhidratul Se prezint sub form de cristale incolore, miros de pepene galben, uor solubil n ap. Nu se sterilizeaz prin fierbere (pentru c se degradeaz), este oficinal. Se solubilizeaz mai uor n ap dect n grsimi, se distruge mai uor n esuturile fr lipide, putnd s apar aciuni secundare. Se elimin din organism pe cale renal, lent, nu comunic miros crnii. Este iritant pentru esuturi, nu se administreaz i.m., s.c., doar strict i.v. Per os i per rectum se administreaz n concentraie de maxim 4% n mucilagii. Cei mai obinuii solveni sunt apa distilat, citrat de sodiu 1% i soluii glucozate 25%. Doza cea mai folosit este de 0,1g/kg, efectul durnd 20-120 minute, trezirea instantanee realizndu-se cu cocain 0,3g n 20ml ap distilat, la cal. Cea mai bun narcoz profund o realizeaz cloralhidratul i sulfatul de magneziu i.v. Per os se folosesc doze mici de 0,1 0,5g n mucilagii, administrate cu sonda gastric. Suinele suport bine, neproducndu-se excitaii aparente. n injectarea i.p. n doz de 0,25g/kg, sol.5%, narcoza dureaz dou ore. Cinele suport bine, prezint faza de excitaie aparent intens. Se utilizeaz n intoxicaia cu stricnin 0,3g/kg sol. 10%. Se mai folosete ca hipnotic, sedativ, antispasmotic, anticonvulsiv i vasodilatator n encefalite, colici, meningite, boala lui Carre. Cloraloza Este un produs de condensare al cloralhidratului cu glucoza, fiind amestecul cel mai puin toxic i iritant. Se prezint sub form de pulbere cristalin alb, solubil doar n ap fierbinte. Determin o intensificare a activitii reflexe. Anestezia indus este similar cu cea determinat de administrarea cloral hidratului. La rumegtoare mici se folosete concentraia 1% i.v., iar la cine produce o narcoz apreciabil, fr excitaie aparent, cu persistena reflexelor, cel mai adesea n concentraie de 0,5-1%. Alcoolul etilic Se poate utiliza pentru inducerea fazei de excitaie aparent, cu depresarea centrilor durerii. n doze moderate determin excitarea aparent, producnd narcoza superficial.

157

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Uretanul Este o pulbere alb, inodor, foarte solubil n ap. Este un bun narcotic de durat la animalele de laborator. La cine efectul se instaleaz dup 1-1,5 ore i dureaz 2436 ore. Este folosit ca hipnotic n concentraie de 510%, iar n concentraii de 1020% este folosit ca narcotic, administrat pe cale oral i hipodermic. La cobai i obolani se folosete n concentraie de 10% pe cale s.c. Ketamina (Ketalar) Foarte folosit n medicina uman i veterinar. Poate fi administrat i.v. sau i.m. Tremurturile, spasmele tonice i convulsile determinate n prima faz dup administrare sunt mult mai reduse comparativ cu alte anestezice. Stimuleaz activitatea cordului, dar nu produce depresia sistemului respirator (hipoxie). Determin sialoree i creterea secreiei glandelor traheo-bronice, fiind indicat o premedicaie cu atropin. Este considerat narcotic nevolatil pentru c n practic se folosete sarea clorhidric care este uor solubil n ap. Produce analgezie profund i somn superficial. Administrat i.v. are un efect anestezic foarte prompt, cu durat scurt, pn la 15 minute. Este foarte preferat n urgene, ca narcotic de scurt durat. Epontol (Sombrevinul) Este o amid fenoxiacetic. Utilizat i.v. induce rapid anestezie general superficial nsoit de hipotensiune pasager, hipopnee, hipoventilaie. Revenirea din narcoz este rapid, doar la caprine i la cine dureaz mai mult. Se folosete n soluie de 0,5% i.v. 5.1.1.3. Hipnoticele Nu se pot diferenia net de narcoticele nevolatile, dar se numesc aa pentru c ele deprim S.N.C. prin instalarea somnului de tip fiziologic. Aciunea lor, spre deosebire de narcoticele propriu-zise, este mai puin intens. Favorizeaz schimburile nutritive din esutul nervos, fiind de fapt o inhibiie de protecie care regleaz nu numai schimburile chimice, ci i cele din organism. Hipnoticele se elimin lent din organism, fiind asemntoare cu narcoticele nevolatile. Efectul este mai ndelungat, iar n doze terapeutice nu produc excitaii inaparente, tulburri cardio respiratorii. n doze mici are o activitate sedativ (reduce activitatea motorie spontan i reacia la stimulii externi). n doze mari se poate produce somn i n condiii nefavorabile, iar n doze exagerate se produc intoxicaii acute, narcoz profund, com, exitus. Un rol foarte important rezid din faptul c sunt anticonvulsivante. Derivaii barbiturici Barbitalui i fenobarbitalul au fost primele barbiturice folosite n medicin pentru anestezie. In prezent exist sute de derivai ai acidului barbituric, dar puini au aciune clinic. Durata de aciune a barbituricelor variaz foarte mult de la o substan la alta (tabelul 5.7.)

158

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Tabelul 5.7. Durata de aciune a barbituricelor clasice Barbituricul Fenobarbital Barbital Amobarbital Pentobarbital Secobarbital Thiopental Thialbarbital Durata aciunii Scurt Medie Lung Lung

Barbituricele au un gust amar, sunt higroscopice, se descompun n contact cu aerul, cldura i lumina. Aciune principal a substanelor barbiturice se manifest asupra SNC pe care l depreseaz. Gradul de depresie depinde de doz, timpul necesar manifestrii efectului, durata de aciune i metoda de administrare. Acioneaz asupra SNC prin descreterea aportului de oxigen (cu pn la 55%) la nivelul creierului, astfel nct transmitearea impulsului nervos la nivelul sinapsei este ncetinit. Efectele secundare ale substanelor barbiturice sunt diferite n funcie de locul de aciune. Astfel la nivelul: sistemului respirator are loc o depresie usoar (excepie pisica unde barbituricele produc o depresie accentuat); sistemului circulator produc tahicardie; gastrointestinal scad motilitatea; hepatic i renal nu se produc modificri semnificative dup administrarea de barbiturice; uterului, doar n momentul parturiiei, determin scderea motilitii; la fetus determin inhibarea complet a contraciei musculaturii respiratorii, fr fenomene de hipoxie a femelei; muscularura scheletului se relaxeaz fr a fi anestesiat! Barbituricele se absorb repede din tubul digestiv, iar administrate i.v. ajung la niveluri plasmatice corespunztoate n 3 - 4 minute. Distribuia barbituricelor se realizeaz uniform i se elimin prin fecale i urin. Limita de siguran este apropiat la toate barbituricele, 50-70% din DL50 fiind suficient pentru a induce anestezia. Barbituricele pot produce fenomene toxice cnd sunt administrate n doze crescute, manifestate prin depresia centrului respirator, care duce n final la moartea animalului. Barbituricele cele mai folosite sunt: - pentobarbital - thiopental - thiabarbital - thiamilan - metohexital - hexobarbital Sunt greu solubili n ap, de aceea absorbia este lent i instalarea tardiv a efectului farmacodinamic. Eliminarea este lent, crend condiii de acumulare la noi administrri. Srurile de sodiu sunt uor solubile n ap, alcaline, nestabile i iritante (nu se administreaz s.c.). Barbituricele sunt depresoarele cortexului i regiunii subcorticale, n funcie de doz avnd rol linititor, hipnotic sau narcotic.

159

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Se cunoate un efect analgezic, dar de intensitate mic, ns acest potenial activeaz analgezia antipireticelor. Foarte multe barbiturice sunt anticonvulsive, fiind antagoniste ale excitaiei S.N.C., antispasmodice fa de musculatura neted a vaselor, intestinului, uterului i antidiuretice, acionnd central, indirect, prin scderea vitezei circulaiei sngelui. Distribuia se face bine la toate esuturile, la nivelul creierului trecerea barierei fiind dependent de coeficientul de partaj (grsime/ap), cel mai repede trecnd cele cu aciune de scurt durat. Datorit marii solubiliti n grsimi cel mai ncet trec cele de lung durat. Scderea excreiei barbituricelor (ex. insuficiena renal) duce la prelungirea efectului depresor asupra nevraxului, insuficienele hepatice i renale favorizeaz intoxicaia (medicaia cu barbiturice este contraindicat). Barbitalul (Veronalul) Este acidul dietil-barbituric. Se prezint sub form de cristale incolore sau pulbere, inodor, cu gust amar, solubil n ap. De la administrarea medicamentului efectul apare n 3-5 minute i dureaz 2-3 ore. Eliminarea se face greu. Se folosete ca sedativ i hipnotic n epilepsii, eclampsie, n forma nervoas a bolii lui Carre, n doze de 0,05 0,3g, rezultnd un somn ndelungat. Preparatul comercial: Veropirin comprimate conine i aminofenazon, avnd efect analgezic, antipiretic, antimigrenos, slab psihomotor. Barbitalul sodic (Medinal) Este oficinal, se pstreaz la Separanda, se administreaz i.v. Fenobarbital (Luminal) Se prezint sub form de cristale incolore sau pulbere cristalin, alb, cu gust amar, solubil n alcool. Se pstreaz la Separanda, este oficinal. Se prezint sub form de soluie injectabil 10% sau comprimate 0,10g. Este un foarte bun sedativ, hipnotic, anticonvulsiv, antispasmotic. Fenobarbitalul sodic determin un somn de 8 ore, are rol periferic de vasodilatator. Se administreaz i.m., existnd formulri i cu administrare i.v. Amobarbitalul (Amytal) Este folosit doar sarea sodic care este foarte higroscopic, inodor, cu gust amar, uor solubil n ap. Se pstreaz la Separanda. Sunt folosite comprimate de 0,1 g. cu aciune sedativ, hipnotic, cu o durat de 4-6h. Hexobarbital (Hexenal) Este folosit sarea sodic care este pulbere cristalin, alb, cu gust amar. Se pstreaz la Separanda. Se administreaz i.v., n soluii care se prepar ex-tempore, n concentraie de 10%. Se folosete cel mai adesea ca i contenie chimic. Doze: 0,02 g la animalele mari i 0,04-0,06 la cine, avnd durata de 30-60 min. Pentotal (Tiopentalul, Trapanalul, esdonalul) Este o sare de sodiu, are inducie rapid de 30-40 secunde. Are caliti anestezice generale, faza de excitaie aparent este minim, analgezia este moderat i miorelaxarea slab. Somnul post narcotic este foarte scurt, iar la cabaline lipsete. Pernoctoul (Sonbuttal) Se utilizeaz att substana de baz, ct i sarea de sodiu, administrndu-se i.v. n concentraii de 10%. Administrarea se face maxim 1 ml/min.

160

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Producerea narcozei superficiale este excelent, de 1-3 ore, mai ales la cine. La acesta dac se administreaz i morfin, faza de excitaie aparent lipsete. Eunarconul (Pronarcon) Este folosit sarea sodic, n soluii 10%, administrndu-se i.v., lent. Nu apare excitaie aparent, narcoza durnd 15 minute. Dozele sunt: 0,01-0,02 la suine i 0,03 la cine. Ciclobarbital (Fanodorm) Se prezint sub form de cristale, pulbere alb, cu gust amar, fr miros, avnd solubilitate mare n ap. Este oficinal, hipnotic de scurt durat. Se prezint sub form de comprimate de 0,2g. Brevinarcon (Inactin, Venobarbital) Este o sare sodic, producnd anestezie general de foarte scurt durat. Administrat i.v. efectul apare dup 15-20 de secunde i dureaz 15-20 de minute. Dozele sunt: 0,010-0,020 g/kg corp la animalele mari i 0,020-0,040 la cine. Tialbarbital (Intranarcon, Chemital) Este folosit n soluii de 10% cu administrare i.v. Anestezia general se realizeaz n 10-15 minute, fr excitaii aparente. Dozele sunt: 0,02-0,04 g i la pisic 0,01 g. la animalele mari se asociaz cu Anavenol, rezultnd o anestezie general cu aciune asupra mduvei spinrii. Baytinal Este o sare sodic foarte eficient la cine n doz de 0,05 g/kg corp. Propofol Este un anestezic injectabil administrat i.v. continuu sau n bol, insolubil n ap care se comercializeaz sub form de emulsie. Etomidat Administrat i.v. induce rapid anestezia. Guaiafenezina Determin potenarea barbituricelor. Produce o bun relaxare muscular prin blocarea transmiterii impulsului nervos. Alehezina Preparat steroidic, ce induce o anestezie rapid, dar de scurt durat, fr complicaii. Fencyclidina Nu dispare reflexul cornean i pupilar, induce stadiul 1 i 2 al anesteziei, dar nu i stadiul 3. In funcie de specie poate produce depresia sau stimularea SNC. Tiletamina Produce efecte asemntoare cu Ketamina, dar anestezia este de 3 ori mai lung. Uretanul Este utilizat doar la animalele de laborator, anestezia este de lung durat. Produce afeciuni hepatice. Propanidida Se folosete foarte rar la animale, mai frecvent fiind utilizat la om. Produce spasme musculare i micri necoordonate, recuperarea din anestezie este rapid (9 minute).

161

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Derivaii magneziului Acioneaz hipnotic sau narcotic datorit cationilor pe care-i conin. Srurile de magneziu administrate per os aproape c nu se absorb i de aceea n astfel de administrri nu sunt efecte depresoare. Magneziu n doze terapeutice administrat pe alte ci deprim encefalul i mduva spinrii, fiind inhibitor direct sau indirect ai musculaturii striate, determinnd oprirea stimulului de contracie la nivelul plcuelor motorii. Aceti ioni mresc i sensibilitatea inimii la aciunea acetilcolinei, determinnd hipotensiune (datorit efectului depresor asupra musculaturii vasculare, deci n final vasodilatator). Mai pot aciona ca i inhibitori ai funciilor secreto-motorii din sfera digestiv. Deoarece dozele toxice sunt apropiate de cele terapeutice depresoare, nu se recomand dect asocierea derivailor magneziului, cel mai adesea sulfatul de magneziu, cu alte somnifere sau narcotice. Sulfatul de magneziu Este folosit n anestezia animalelor de talie mare. Produce blocaj neuromuscular - relaxarea musculaturii scheletice, iar n doze toxice induce asfixie i moarte. Are aciune hipnotic sau sedativ. Se folosesc soluii 255 n administrare s.c. n doze de 200 ml la animalele mari i 20 ml la animalele mici i cine. Este iritant, de aceea se administreaz n trei puncte. La iepuri doza de 5 ml 25% produce o narcoz profund, fr faza de excitaie, care apare dup 30-35 min. i dureaz 2-20 de ore. Se recomand n caz de colici n soluii saturate 64-65%, i.v. Se folosete n eutanasie la cine i pisic n doz de 5-15g soluie saturat. 5.1.1.4. Analgezicele Combat durerea prin depresarea centrilor durerii, a cii talamo-subcorticale, rspunztoare de transmiterea durerii i a altor centrii. Analgezicele mai pot avea i funcie de antipiretice, antiflogistice, hipotensive i behice. Opioidele Folosirea lor este menionat nc din anul 1500 C, avnd rol analgezic (calmarea durerii). La om determin dependen. Constituenii activi ai opiumului sunt cei 24 de alcaloizi, din care doar morfina i codeina sunt folosii n medicin. Exist i substane opioide endogene care au rolul de a bloca temporar senzaia de durere sau de steres: - endorfinele - encefaline - dinorfine Opiul (Laudanum,Meconium) Este latexul uscat la aer, provenit de la capsulele imature de mac de grdin (Papaver somniferum). Conine 10-15% morfin, procentul fiind raportat la substana uscat. Se prezint sub form de buci brune, cu miros caracteristic i gust amar. Este oficinal, se pstreaz la Venena.

162

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

La noi n ar intr n categoria stupefiantelor, eliberarea fcndu-se cu reete cu timbru sec. Dozele se elibereaz pentru maxim trei zile. Nu se admit pe reet termenii sic volo i dup aviz. n compoziia opiului intr numeroi alcaloizi, substane mucilaginoase, rezine i ali compui indifereni. Alcaloizii sunt derivai de fenantren i izochinolein. Din grupa fenantrenilor face parte: morfina, codeina, dionina, tebaina, heroina, apomorfina. Iar din grupa izochinoleinei: papaverina, narcotina, narceina. n general, gruparea fenantren acioneaz asupra S.N.C., iar celelalte asupra musculaturii netede, ca antispasmotici sau asupra centrilor respiratori i ai tusei, ca depresori. n ansamblu, opiul exercit o aciune de durat dar puin intens, este un bun analgezic per os, un sedativ al tractului digestiv la toate speciile de animale, necontractnd sfincterele. Opiul acioneaz mai mult local dect general, datorit faptului c alcaloizii existeni se absorb lent, reduce secreiile digestive i gastrointestinale, din care cauz tulbur digestia. De aceea drogul nu se recomand n inflamaiile cronice de tub digestiv. Induce un efect simptomatic i nu unul etiotrop pentru un interval de mai multe ore, de aceea se consider a fi unul dintre cele mai bune preparate constipante. Se recomand ca adjuvant n enterite, diaree cu forme dizenterice, peritonite. Dozele sunt: pn la 25 g la animalele mari, 2 g la animale mijloci, 0,5 g la cine i pn la 0,10 g la pisic. Pulberea de opiu Conine 11% morfin, se pstreaz la Venena. Este utilizat sub form de pilule i boluri. Extractul uscat de opium conine 20% morfin i se administreaz per os, n doze de 2,5 ori mai mici dect la opium. Tinctura de opiu Conine 1% morfin i se recomand sub form de bruvaj, n doze de 2-3 ori mai mari dect la opium. Siropul de opiu Conine 5% morfin i se pstreaz la grupa Separanda. Hexaponul Este o soluie apoas injectabil, n concentraie de 1-2%, n fiole de 1 ml. Este un analgezic puternic i un foarte bun euforizant. Opiu concentrat (Pantopon, Omnopon) Conine 50% morfin i nu este oficinal. Morfina Opiumul conine ntre 10 i 10,5% morfin. La animale, acesta determin schimbarea comportamentului (depresie sau excitaie), vom la unele specii, iar la altele inhib aceast senzaie (ex. la porc i pasre). Efecte principale: Determin inhibarea centrului tusei, inducnd variaii ale temperaturii corporale n funcie de specie i doz: - Hipotermie la: iepure, cine i maimue - Hipertermie la: pisic, capr, vac i cal - Dozele crescute determin hipotermie (iepure)

163

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

- Dozele sczute determin hipertermie (porc, obolan i oarece) La maimue, pisic, oaie i cal produce midriaz, iar la cime, obolan, iepure i om mioz. Centrul respirator este iniial stimulat, ulterior datorit depresiei SNC, se produce i depresia acestuia. Determin creterea frecvenei cardiace, uoara cretere a cantitii de urin, blocheaz motilitatea gastro-intestinal determinnd constipaie i stimuleaz eliberarea hormonului de cretere i a prolactinei. Clorhidratul de morfin Este un derivat fenantrenic care se prezint sub form de cristale aciculare, mtsoase, uoare, pulbere alb-glbuie, inodor, cu gust amar. La lumin este fotosensibil, decolorndu-se sau decolorndu-se. se solubilizeaz n alcool i ap. Soluia este relativ instabil, de aceea se adaug fenol 0.25% i acid clorhidric, 5 picturi la 10ml. Se pstreaz la Venena, n vase colorate. Aciunea morfinei. Pe de o parte depreseaz centrii nervoi, iar pe de alt parte excit ali centri nervoi. Este anticolinesterazic, se comport ca un parasimpaticomimetic indirect. Produce vom i defecaie, efecte contracarate cu un parasimpaticolitic (ex. atropina). Acioneaz ns i ca simpaticomimetic, pentru c este o substan adrenalinsecretorie (de fapt este vorba tot de un proces colinergic anticolinesterazic). Aciunea farmacodinamic care intereseaz este aciunea analgezic (la doze terapeutice minime). Administrrile ndelungate produc morfinomanie care se datoreaz formrii n organism a unui factor antagonist fa de alcaloid, o nou doz fiind de aceea necesar mai mare ca s produc acelai efect, acest lucru perpetundu-se pn la apariia intoxicaiei cronice. La animale acest fenomen nu se ntlnete, dect la cine. Intoxicaiile acute sunt combtute cu permanganat de potasiu 1% n splturi gastrice, cu tanin, purgative. Este contraindicat stricnina (ambele sunt sinergice n aciunea asupra scoarei i mduvei spinrii, scond din funcie neuronii modulatori intercalari). Analgezia morfinic apare repede i dureaz ore, alcaloidul fiind neutralizat n ficat i eliminat prin rinichi. Substana medicamentoas mai nti stimuleaz centrul respirator, dup care l deprim, producnd asfixie (respiraie tip Cheyne-Stokes). Depresiunea central morfinic apare n special la: cal, om, iepure, cobai, psri. La cine somnul este agitat, superficial. La pisic produce o excitaie dramatic, manifestat prin crize rabiforme, acelai efect ntlnindu-se i la suine i rumegtoare. Substana contract i sfincterele digestive, astfel ncetinind tranzitul digestiv. De aici rezult meteorizaii i rupturi gastrointestinale cu sfrit letal. Se contract i sfincterul vezical, de aceea trebuie s se fac cateterismul vezical. Se indic n tratamentul adjuvant al colicilor de natur nespastic, n doze de 0,0030,004 g, repetat n administrri s.c. n soluii 5%. La cine se folosete la producerea narcozei, dar n asociere cu atropina i scopolamina, dup care se administreaz substane volatile sau nevolatile n doze de 510mg kg corp. Morfina este un bun antidot la intoxicaiile cu plante care conin atropin, datorit efectului anticolinesterazic parasimpaticomimetic. Se prezint sub form de fiole de 1 ml i 5 ml, 2%, iar n alte ri i n concentraie de 5%, cel mai folosit preparat fiind morfina-atropina n fiole de 1 ml 2%. Clorhidratul de hidromorfon Este un analgezic de 5 ori mai potent dect morfina. Este o pulbere alb, cristalin, inodor, sensibil la lumin, solubil n ap, se conserv la Venena.

164

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Se folosete ca analgezic, dar este mai euforizant dect morfina. n comer se gsesc fiole de 1 ml 2% i 1 ml 2, de obicei asociat cu atropina. Se ntlnete i hidromorfon-scopolamina n fiole de 1 ml, la cine doza fiind de 0.51 ml/animal. Oximorfina Este un analgezic de 10 ori mai potent dect morfina. Poate fi folosit n combinaie cu anestezicele injectabile. Clorhidratul de codein Opiumul conine pn la 0,5% codein. T1/2 este de 6-24 ore. Acioneaz asupra centrului tusei determinnd derpresia acestuia determin ca i morfina, fenomene de constipaie. Se prezint sub form de cristale aciculare, pulbere cristalin, alb, cu gust amar, solubil n ap n proporie de 1:25. Medicamentul este oficinal, se pstreaz la Separanda. Codeina este de fapt eterul metilic al morfinei. Se poate obine din opiu i prin metilarea morfinei. Este foarte puin solubil n ap. Se ntlnete fosfatul de codein, care este analgezic i behic, dar nu att de intens ca i morfina. ntrebuinrile de baz sunt n afeciunile respiratorii, ca antitusiv, n laringite i bronite. Se administreaz per os, n doze de 0,1-0,3 g la animalele mari, mai rar la animale mijlocii i 0,02-0,1 g/zi la cine, de obicei sub form de sirop. Clorhidratul de etilmorfin Este o pulbere cristalin, alb, cu gust amar; este oficinal i se pstreaz la Separanda. Este eterul etilic al morfinei. Se poate obine i prin sintez. Are aciune asemntoare cu a codeinei, dar la om sunt mult mai intense. Se recomand ca behic i analgezic, n congestii respiratorii, mai ales la cine. Administrrile se fac per os n doze de 0,01 0,1 g/animal. Se folosete i n oftalmologie n irite, conjunctivite, blefarite, n colire 2-5%. Heroina Este un produs semisintetic. Se folosete sarea clorhidric care este o pulbere cristalin, alb, inodor, cu gust amar, uor solubil n ap i alcool. Substana determin o activitate analgezic prompt, ns nu tot att de intens ca n cazul morfinei. Heroinomania este mai grav dect morfinomania. Apomorfina Este o morfin care nu are o molecul de ap, nu posed activitate analgezic ci o activitate expectorant n doze mici i vomitiv n doze mari. Produsele sintetice noi n practic morfina este nlocuit cu substane de sintez, analgezicele obinute ne mai avnd inconvenientele morfinei. Meperidina (Mialgin, Lidol, Petidina, Dolantin,) Este un substituent de sintez al morfinei, cel mai folosit fiind clorhidratul. Este o pulbere cristalin cu gust amar. Are caracteristicile unui analgezic de durat, folosindu-se n colici la cal. Se administreaz s.c., i.m., i.v., n soluii 5%, dozele fiind 0,5-1 g la cine. Sintalgonul (Dolofin, Polaridon, Amidone, Fenadon) Este o substan cristalin, alb, amar, solubil n ap.

165

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Activitatea analgezic este foarte asemntoare cu a morfinei, chiar mai intens, n acelai timp depresnd centrul respirator mult mai puin. Are aciune antispasmotic moderat. Induce un efect excito-parasimpatico-central, de aceea se asociaz cu parasimpaticolitice. Fentanyl (Sublimaze) Este o pulbere alb, solubil n ap. Activitatea analgezic este mult mai puternic, dar mult mai scurt dect a morfinei. n N.L.A. (neuroleptanalgezie) se asociaz cu Droperidolul. Dozele sunt. 0,1 mg i.v. la cine i 0,5 i.m. Studiile asupra grupei din ultimii ani au adus la lumin i ali compui nrudii, cu efecte similare, dar cu activitate analgezic amplificat, cu utilizri mai ales n NLA. Acestea sunt: Alfentanyl, Carfentanyl, Remifentanyl, Sufentanyl. Pentazocina (Fortral, Talwin) Este un analgezic foarte energic, de dou ori mai puin intens dect morfina, nu produce obinuin, avnd i rol sedativ central. Forma cea mai comercializat este cea clorhidric, ntlnindu-se comprimate i fiole de 1 ml 3%. Alte substane opioide provenite din medicina veterinar, dar care pot fi utilizate a.u.v. sunt: Metadona, Etorfina i Propoxifenul. Derivai izochinoleinici arcotina ( oscapina). Este folosit clorhidratul. Are efect antitusiv energic i stimulant al centrilor respiratori. Este antagonic cu morfina. Preparatul Tusan poate fi sub form de comprimate de 0,01-0,05 g, fiind behic, slab vasodilatator. Stimuleaz respiraia. Durata aciunii fiind de patru ore. Doza la cine este de 2-10 mg/animal. Papaverina Este cel mai important derivat al opiului. Se poate obine i prin sintez. Este folosit clorhidratul care se prezint sub form de pulbere alb, inodor, cu gust amar arztor, solubil n ap, oficinal, se pstreaz la Separanda. Se comercializeaz sub form de soluii injectabile 4% n fiole de 1ml i comprimate de 0,1-0,2g. acioneaz ca antispasmotic direct a musculaturii netede din toate organele, totui se pare c prestomacele nu sunt relaate. Efectul antispasmotic crete asupra musculaturii contractat a vaselor, inclusiv a coronarelor. Administrat per os are activitate uor anestezic, analgezic central redus i poteneaz morfina. n organism perioada de descompunere este foarte rapid, administrat de mai multe ori n 24h. este puin toxic. Se administreaz s.c. n doze de 0,2-0,5 g la animalele mari i 0,05 g la cine, per os. n administrri i.v. doza se micoreaz de patru ori.

166

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Medicamentele antagoniste opioide Antagonistele opioide anuleaz efectele medicamentelor opioide. Din aceast categorie fac parte: aloxona, Diprenorfina, Levallorfanul, altrexona i almefena. Au rolul de a ocupa sau/i ndeprta substanele analgezice de pe receptori, fcnd ca efectul acestora s diminueze, pn la dispariie. 5.1.1.5. Antipireticele Sunt acele substane care provoac scderea temperaturii prin deprimarea centrului termoregulator din creier i apoi a centrului vaso-motor, producndu-se vasodilataie periferic i iradierea cldurii (acest lucru nu se ntlnete la normotermie). Febra reprezint un mecanism de protecie a organismului, de aceea antipireticele se administreaz doar n hipertermii exagerate care sunt duntoare sntii. Antipireticele naturale pot avea efecte analgezice pentru c deprim centrii durerii De asemenea este stimulat diaforeza. Derivaii acidului salicilic, n plus de aceast activitate, sunt i etiotropi. Ali derivai (chinina) sunt inhibitori ai oxidrii intracelulare. Derivai ai pirazolonului Sunt antitermici mai slabi dar cu caliti analgezice importante. Fenazona (Antipirina, Analgezina). Este o pulbere alb, cristalin, lamele fiind incolore, cu gust amar, solubil n ap, alcool, cloroform. Este oficinal. Determin multe incompatibiliti, de aceea se prescrie singur. Pe cale general are efect antipiretic pentru 2-4 ore i efect analgezic rapid dup cteva minute. Are caliti antireumatice i antispasmotice. Dozele sunt : la animalele mari, per os, 15-30 g, la animalele mijlocii 2-5 g, iar la cine i pisic 0,2-2 g. Salipirina. Este sarea salicilic a fenazonei. Este oficinal. Se prezint sub form de pulbere cristalin, alb, amar, solubil n ap. Dozele sunt similare cu cele de la fenazon. Aminofenazona (Pyramidon, Amidopirin) Este o dietilaminopirin. Se prezint sub form de cristale incolore, pulbere cristalin, alb, fr miros, cu gust amrui. Este oficinal. Aciunea este de cteva ore mai intens dect cea a fenazonei, fiind neiritant pentru esuturi. Este un antireumatic excelent, mai bun chiar dect acidul salicilic (nu produce deranjamente gastrointestinale). Se poate asocia cu barbituricele, acestea potenndu-i proprietile analgezice, chiar antipiretice. n doze mari ,administrate timp ndelungat, poate provoca agranulocitoza. oraminofenazona (Algocalmin, ovalgin, Metamizol, ovamisulfon) Este o pulbere alb-glbuie, amar, solubil n ap fiart i rcit. Este oficinal.

167

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Se prezint sub form de supozitoare de 0,3-1g, comprimate de 0,5g i fiole de 2 ml 20%. Este un bun analgezic, de dou ori mai intens dect Pyramidonul; este antispasmolitic, antipiretic i antiinflamator. n colici la cal se administreaz i.v. sau mai rar i.m. 15-20 ml 50%. Izopirina (Reumazol, Butalgin) Este o pulbere cristalin, alb-glbuie, cu gust slab amrui. Este oficinal. Se cunosc drajeuri de 0,2 g, supozitoare de 0,25 g i unguente. Este un bun antiinflamator, intens antireumatic, slab analgezic, antipiretic i antispasmotic. Derivaii acidului salicilic Sunt antipiretici, analgezici i antireumatici. Aceasta se datoreaz faptului c au activitate antiflogistic produs de corticosteroizi, secretai de suprarenale. Sub controlul ACTH sunt elaborai de hipofiza anterioar. La acestea se adaug aciunea de inhibare a hialuronidazei i a proceselor proteolitice de diminuare a eliberrii histaminei. Acidul salicilic acioneaz intens iritant asupra mucoasei, producnd nozee i vom. Pe cale reflex, prin adaus de bicarbonat de sodiu, tolerana crete, eliminarea acidului salicilic prin urina alcalinizat fiind mai uoar. Se prezint sub form de cristale aciculare, fr miros, gust dulceag-acrior, solubil n ap. Este oficinal. n general se folosete extern ca i anti-pruriginos, cheratolitic, chiar caustic. Este folosit i ca antiseptic i fungicid n soluii alcoolice 5-20% (n dermatomicoze) i amestecuri pulverulente 2-5%. Pasta Lassari Conine: acid salicic 2g, oxid de zinc 25g i excipient. Este folosit adesea n sclerodermii i bleime. Clavusinul se folosete n clavus. Salicilatul de sodiu Este hidroxibenzoatul de sodiu, prezentnd aceleai caracteristici ca i acidul salicilic. Este oficinal. Produce efecte antitermice, analgezice, antireumatice, numai dup eliberarea acidului salicilic. Ca antireumatic se administreaz i.v. sol.20%. Este folosit ca sclerozant al varicelor. Glucosalilul Este un amestec de salicilat i glucoz n pri egale. Se administreaz i.v. Salicilatul de metil Este eterul metil al acidului salicilic. Este un lichid incolor, cu miros caracteristic aromatic. Este oficinal. Se absoarbe uor prin piele, utilizndu-se sub form de soluii alcoolice, linimente, unguente 5-20%. Se folosete n tendinite, mialgii i n reumatismul articular la cabaline. Salicilamida Este o hidroxibenzamid. Se prezint sub form de cristale aciculare, incolore sau pulbere cristalin, alb sau roz-glbuie, fr miros, cu gust amar sau slab amar, solubil n ap. Este oficinal. Se prezint sub form de comprimate de 0,5g. Este neiritant pentru stomac.

168

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Acidul acetilsalicilic (Aspro, Colfarit) Se prezint sub form de cristale incolore, aciculare, pulbere fin. Este oficinal. Are gust acru, fr miros, n aerul umed hidrolizeaz, este solubil n ap. Este incompatibil cu urotropina, orice tip de alcali, antipirina, piramidonul. Se prezint sub form de comprimate de 0,5g sau comprimate efervescente, tamponate cu citrat de sodiu. Nu se descompune n stomac ci n intestin, de unde se absoarbe ca atare sau sub form de ali salicilai. Aciunea antipiretic este foarte puternic pentru c produce vasodilataie periferic, urmat de transpiraie abundent. Este un analgezic intens i un antireumatic slab. Pisica este sensibil la acidul acetilsalicilic. Derivaii de anilin Dei anilina este antipiretic i analgezic, are i potenial toxic i nu se folosete ca medicament, dar derivaii din anilin, a cror toxicitate este mai redus, se utilizeaz curent ca exceleni antipiretici, mai puin analgezici. Antifebrina (Acetanilida) Se prezint sub form de lame cristaline, albe, lucioase, pulbere alb, fr miros, gust amrui, slab arztor. Se solubilizeaz greu n ap. Este incompatibil cu antipirina, cloralhidratul, rezorcina, timolul, srurile de piperazin. Este cel mai puternic antipiretic, adesea fiind folosit la animalele mari. n organism se transform n para-amino fenol i para-acetamino fenol, metabolii activi rspunztori de antipirexie. Efectul antipiretic maxim se instaleaz dup 1-2 ore, dar dureaz 10 ore n 2 administrri pe zi. Fenacetina Este o pulbere cristalin. alb, cu gust slab amar, se solubilizeaz foarte greu n ap, este oficinal. Acioneaz prin metabolitul para-acetamino fenol, avnd efect analgezic i antipiretic. Datorit proprietilor analgezice acest produs intr n compoziia unor preparate antinevralgice care au n componen aspirin, cofein, fenacetin. Are activitate antiinflamatoare, antipiretic, analgezic, slab psihomotorie, antimigrenoas. Paracetamol (Panadol, Acetofen, Acetaminofen) Este o hidroxiacetanilid. Se prezint sub form de pulbere cristalin, alb, fr miros, gust amar, solubil puin n ap. Este oficinal. Se comercializeaz sub form de comprimate de 0,3-0,5g i supozitoare de 125250mg. Este de fapt metabolitul antifebrinei i fenacetinei. Are toxicitate redus, dar este antitermic energic. Derivaii de chinolein Atofalul (Cincophen). Denumirea sa sugereaz tratamentul gutei, pentru c uureaz eliminarea acidului uric. Este excelent medicament antipiretic, colagog, antireumatic la cine. Chinina Este unul din alcaloizii din Chinae cortex. Este oficinal. Cuicanina, cinconidina i cupreina sunt izomerii cu activitate maxim.

169

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Chinina sulfuric i clorhidric sunt oficinale, comercializate sub form de drajeuri de 0,25-0,50 mg. La om este folosit ca antimalaric, avnd aciune etiotrop, antipiretic, analgezic(aciune simptomatic). Aciunea antipiretic se datoreaz influenei inhibatorii asupra oxidrii intracelulare. n doze mari este toxic protoplasmatic, deprim centrul termoreglator. Este o substan analgezic activ n caz de nevralgii. n doze mrite stimuleaz uterul gestant, determinnd spasme de cteva ore. Rezultate bune d n tahicardia paroxistic. n medicina veterinar este mai puin utilizat. Acalorul (Chinoseptol, Antigermin, Germicid) Este o combinaie a oxichinidinei sulfat cu aminofenazona. Se comercializeaz sub form de comprimate de 0,5g i supozitoare de 0,2g. Este un bun antipiretic i analgezic care adesea este asociat cu cofeina. n organism comprimatele hidrolizeaz n componentele din care provin. 5.1.1.6. Anestezicele locale Primul anestezic local a fost cocaina, urmat n 1905 de procain. In prezent exist peste 50 de medicamente cu efect anestezic local. Sunt medicamente care se aplic local, pe esutul nervos, cauznd un blocaj reversibil al transmiterii impulsului nervos. In funcie de nerv sau de area inervat poate produce: blocaj al sistemului nervos vegetativ, anestezie i/sau paralizia musculaturii scheletice. Sunt substane care n contact cu filetele nervoase sau cu terminaiunile lor suspend temporar funciile acestora, producnd o insensibilizare local. Aici va avea loc o paralizie la locul de aplicare, la nivelul sistemului nervos periferic.Medicamentele din acest grup prezint o electivitate pentru fibre i terminaiuni senzitive. Anestezicele locale trebuie s fie neiritante, netoxice, avnd o aciune general ct mai redus n comparaie cu etalonul cocain. n cazul substanelor succedanee este necesar ca acestea s fie mult mai puin toxice, s fie solubile n ap, soluiile s fie neutre, s se poat steriliza prin fierbere, s se poat asocia cu adrenalina (care va determina vasoconstricie local), ceea ce duce la ncetinirea absorbiei anestezicelor. Din punct de vedere chimic exist dou grupuri de anestezice locale: - aminoesteri (procaina, clorprocaina i tetracaina); - aminoamide (lidocaina, mepivacina, bupivacaina i ripovacaina). Anestezicele locale acioneaz prin inhibarea generrii i propagrii impulsului nervos, n canalele de sodiu ale membranei nervului. Gradul de toxicitate al diferitelor anestezice locale depinde foarte mult de fenomenele de absorbie, distribuie, metabolizare i excreie. Utilizarea concomitent cu substane vasoconstrictoare (epinefrin, fenilefedrin, norepinefrin) determin prelungirea duratei de aciune a anestezicelor locale. Utilizarea anestezicelor locale este redat n tabelul 5.8. Mecanismul de aciune se produce prin scderea permeabilitii fibrei nervoase fa de ap i ioni, diminuarea concentraiei ionilor de calciu, modificarea raportului dintre eliminarea dioxidului de carbon i consumul oxigenului, precum i apariia unor modificri histologice ale tecii de mielin i ale axonilor. Anestezicele locale sunt utilizate n practic pentru uurarea interveniilor chirurgicale sau tratarea unor afeciuni. De multe ori anestezia local suplinete narcoza care este mult mai complicat i periculoas.

170

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n practic se folosesc cu precdere srurile neutre sau acide (clorhidraii) pentru c n mediul moderat alcalin se descompun, elibernd baze anestezice liposolubile (spre deosebire de srurile corespunztoare care sunt hidrosolubile). Spre deosebire de srurile corespondente, medicamentele vor trece uor n mediul apos n lipoizii nervilor periferici. n mediul acid (cazul focarelor inflamatorii) nu se produce hidroliza medicamentului i deci nu se elibereaz baza anestezic liposolubil, efectul fiind nul sau slab. n mediu alcalin efectul anestezic local este, la fel, sczut, deoarece se formeaz particule voluminoase de substan care nu este capabil s ptrund n teaca nervului, uneori fiind descompus nsi baza.
Tabelul 5.8. Utilizarea anestezicelor locale Anestezicul Procaina Clorprocaina Tetracaina Lidocaina Mepivacaina Bupivacaina Etidocaina Prilocaina Ropivacaina Piele sau mucoase u u Da Da u u u u u Infiltraii locale Da Da u Da Da Da Da Da Da ervi periferici Da Da u Da Da Da Da Da Da Intravenos u u u Da u Da u Da u Epidural u Da u Da Da Da Da Da Da Spinal Da u Da Da u Da u u Da

n esen anestezia local este de mai multe tipuri: de suprafa (a mucoaselor), de infiltraie (printr-un strat anatomic) i regional (pe traiectul nervilor). Exist mai multe forme: epidural i subarahnoidian.

Cocaina Este un alcaloid care se obine din frunzele plantelor din familia Eritroxilaceae. Este folosit sub form de clorhidrat. Se prezint sub form de pulbere cristalin, alb, fr miros, cu gust amar; pe limb produce anestezie trectoare. Este solubil n ap. Este oficinal i se pstreaz la Venena. Se distruge prin fierbere i de aceea se prepar aseptic. Pe mucoase se folosesc soluii de 1,2 i 5%, determinnd insensibilizare puternic, nsoit i de anemie local intens. Instilat n sacul conjunctival va produce midriaz activ, are activitate parasimpatico-mimetic antiamino-oxidazic, aciunea durnd 10 minute. Este considerat cel mai bun anestezic local de suprafa (mucoase, muchi, piele). Pe traiectul nervilor determin insensibilizarea n regiunea anatomic inervat de acetia. La locul injectrii substana se absoarbe, se descompune n parte la nivelul ficatului i restul va determina n doze moderate surescitare, tahipnee, midriaz, chiar convulsii i n final, blocarea centrului respirator i moartea prin asfixie. Cabalinele sunt mai sensibile dect rumegtoarele mari (invers ca la morfin). La oameni surescitarea este nsoit de euforie, senzaii subiective de mare amplitudine. Produce cocainomanie. Se recomand n oftalmologie, O.R.L., ca anestezic de suprafa n colire (1-2%); este vasoconstrictor local. Are activitate antipruriginoas n tratamentul eczemelor (n unguente 2-3%). De asemenea combate durerea produs n arsuri.

171

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Succedaneele cocainei nu produc manie, sunt mai puin toxice, se administreaz n doze mai mici, sunt stabile n soluii, se sterilizeaz prin fierbere, dar sunt mai slabe n intensitate, producnd vasodilataie local. Din aceast cauz durata aciunii anestezicului se micoreaz, fiind nevoie de asocierea cu adrenalina. Acest lucru va determina vasoconstricie local i deci prelungirea efectului de insensibilizare (nu trebuie uitat faptul c vasoconstricia adrenalinic este urmat la scurt timp de vasodilataie). Succedaneele se ntrebuineaz cel mai adesea pentru diagnosticul chiopturilor, dar n aceast situaie nu se asociaz cu adrenalina care ar putea prelungi nedorit activitatea anestezicului. Anestezina (Benzocaina, orcaina, Ethophorm) Este eterul etilic al acidului para aminobenzoic. Se prezint sub form de pulbere cristalin, alb sau cristale incolore, fr miros, cu gust slab amar, pe limb producnd anestezie pasager. Este foarte greu solubil n ap. Se pstreaz la Separanda. Este foarte eficient n aplicaii locale antipruriginoase, sub form de pulberi, supozitoare sau unguente 3-10%. Se mai folosete i pentru prevenirea vomei, la cine, n administrri per os, de 2-3 ori pe zi. Procaina ( ovocaina) Se folosete clorhidratul care este oficinal. Se prezint sub form de pulbere alb, cristalin, fr miros, cu gust amar. Este incompatibil cu alcalii, de aceea se evit pstrarea substanei n flacoane de sticl alcalin, ci iodul, taninul, srurile de argint i mercur, sulfamide (are structur asemntoare). S-a sintetizat pentru prima oar n anul 1905. Se folosete cu succes ca anestezic local n principal ca analgezic simpaticolitic i antispasmotic. Chiar i astzi se consider c procaina este cel mai bun anestezic local pentru toate tipurile de anestezic. Toate celelalte medicamente din acest tip, chiar dac sunt mai intense, depesc procaina n toxicitate. Se absoarbe la locul de aciune, trece n snge i se descompune n cei doi componeni, prin aciunea de catalizator a procainesterazei (o pseudocolinesteraz), metaboliii acionnd ca analgezici i antispasmodici. n doze i n concentraii mici, introdus lent i.v., determin o activitate depresoare central ganglioplegic moderat, antispastic, vasodilatatoare, hipotensiv. Pentru acelai efecte se folosete i n boala de hipertensiune i ulcer, aritmii cardiace, colici la cal. In blocajele tronculare se folosesc soluiile de 3-6%, cu adaus de adrenalin 1; n anestezia epidural soluii de 2% i.v., fr adrenalin, n infiltraii soluii de 2%. Anestezicul se asociaz cel mai adesea cu glucocorticoizi i cu antibiotice, asociere recomandat mai ales n tratamentul artrozelor. Alte preparate (comerciale): Clorhidrat de procain 1%, 2%, n fiole de 2-20 ml; Denervin. Conine fenol, glicerin. Este un anestezic local, avnd o aciune analgezic de durat. Se administreaz pe traiectul nervilor, prin integrarea mielinei. Gerovital H3. Se folosete procain hidrocloric, acid benzoic, metasulfit de potasiu, fosfat de sodiu.

172

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Panthocaina (Tetracaina, Dicaina) Este un anestezic local mai puternic dect procaina, dar mai toxic. Se asociaz ntotdeauna cu adrenalina. Se prezint sub form de soluie de 0,5-1%. Tutocaina. Un anestezic local foarte bun pentru mucoase; se asociaz cu adrenalina. Se prezint ca soluii 1-2%. Maxicaina (Paretoxicaina) Este nrudit cu procaina. Este o pulbere alb, cristalin. Are urmtoarele avantaje: - aciune eficace i asupra mucoaselor, - nu este antagonist cu sulfamidele, - nu produce vasodilataie local. Se prezint sub form de soluii 0,5-2,5%. Percaina (Sovcaina, Dibucaina, Supercaina) Este considerat cel mai activ anestezic local, de 20 de ori mai activ ca procaina; este mai toxic, chiar dect cocaina, toxicitatea aprnd i la 4mg/kg corp. Produce anestezie de lung durat. Nu este recomandat pentru diagnosticul chiopturilor. Stovaina (Amilocaina) Anestezia local ce o produce este asemntoare cu cea produs de cocain; toxicitatea este mai slab. Se prezint sub form de soluii de 1-4%. Xilina (Lindocaina, Xilocaina) Este o pulbere alb, cu miros slab, caracteristic, gust amar, pe limb produce anestezie trectoare. Este aproape insolubil n ap. Este oficinal. Se prezint sub form de soluii injectabile de clorhidrat de xilin 0,5-2-4%. Soluiile sunt termostabile. Este de cteva ori mai intens toxic dect procaina, mai prompt i mai durabil. Produce efecte anestezice de suprafa asemntoare celor induse de cocain. Se asociaz cu adrenalina. Nu se administreaz i.v., deoarece toxicitatea este mare de 5-6 ori mai mare dect procaina. Se comercializeaz sub form de fiole de 1-2-4%, de 2-10ml i sub form de spray 10% pentru anestezia local a mucoaselor i a pielii. Carbocaina (Mepivacaina) Este asemntoare cu xilina, fiind derivat al acetanilidei. Se utilizeaz sarea clorhidric. Are activitate mai puternic dect xilina. Este singurul anestezic local care produce vasoconstricie. Se prezint sub form de soluii 0,5-1%. 5.1.1.7. Tranchilizantele ( eurolepticele) In 1950 au fost introduse n medicina veterinar primele tranchilizante (derivaii fenotiazinici). Tranchilizantele se numesc i neuroleptice, deoarece principala lor aciune este linitirea SNC. Derivaii fenotiazinici Aciunea principal al derivaiilor fenotiazinici este de a bloca efectele dopaminei (neurotransmitor al SNC). Efectul derivailor fenotiazinici se concretizeaz printr-o stare de sedaie datorit depresiei SNC i conexiunii cu cortexul cerebral.

173

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Toate fenotiazinele scad spontan activitatea motorie a animalului. La doze foarte mari, animalele pot rmne ntr-o poziie fix perioade lungi de timp. Clorpromazina Blocheaz receptori catecolaminici centrali. Promazina Este foarte des folosit la toate speciile (excepie cele ale cror produse i subproduse intr n consumul uman). Acepromazina Este foarte utilizat, efectul este mai potent dect al clorpromazinei i promazinei. Proclorperazina Are un bun efect antiemetic, dar efectul sedativ este destul de redus. Trimeprazina Pe lng efectele sedative mai are i efecte antipruriginoase, anticonvulsive i antihistaminice. Anatagonitii 2 adrenergici Au aciune sedativ, analgezic i relaxant asupra musculaturii. Modul de acine a fost descoperit n 1981, constnd n stimularea receptorilor centrali 2 adrenergici. Xylazina Este o substan potent antagonist 2 adrenergic. Acioneaz asupra SNC prin activarea sau stimularea adenoreceptorilor . Detomidina Determin efect sedativ i analgezic, fiind mult mai potent dect xylazina. Determin scderea contractilitii cordului ca i xylazina. Medetomidina Este cea mai puternic substant din aceast grup. Produce sedaie, relaxare muscular i analgezie. Yohimbina Induce sedaie i analgezie. Poate fi folosit ca antagonist al anesteziei combinate cu xylazina. Tolazolina Este un antagonist al xylazinei, dar cu un efect tranchilizant mai potent dect al yohimbinei Derivai benzodiazepinici La ora actual nu se cunoate mecanismul intim de aciune al derivaiilor benzadiazepinii. Se persupune c datorit creterii aciunii neurotransmitorului - acidul gamaaminobutiric (GABA) produc hipnoz, sedaie, efecte anxiolitice, anticonvulsive i relaxarea musculaturii. Diazepam Este insolubil n ap. La animale produce dezinhibarea comportamental (mblnzire), modificnd comportamentul. Are efecte miorelaxante, anticonvulsive, anxiolitice, hipnoz somnolen, dar i ataxie.

174

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Clonazepam Este un produs asemntor cu diazepamul are i o aciune anticonvulsiv dar mult mai redus dect a fenobarbitalului. In plus, apar fenomene de toleran n decurs de o sptmn (la fel i la diazepam). Midazolam Este solubil n ap. Efecte asemntoare cu cele ale diazepamului. Flumazenil Este un antagonist competitiv benzodiazepinic. Derivai butirofenonici Sunt substane neuroleptice similare fenotiazinelor, dar efectul de blocare a receptorilor dopaminici este predominat. Droperidol Administrat la cine este de 400 de ori mai activ dect clorpromazina. Este un antiemetic puternic. Durata de aciune este de aproximativ 2 ore. Este utilizat ca medicament de prim urgen n ocul traumatic (scade i presiunea arterial). Azaperona Este un bun neuroleptic pentru suine. Recomandat n diminuarea stresului de transport, nrcare, lotizare, intervenii chirurgicale, etc.) 5.1.1.8. Anticonvulsivantele Depolarizarea rapid a membranei neuronale determin o alterare a funcionrii pompei potasiu-calciu, schimbarea permeabilitii membranei celulare, schimbarea concentraiei substanelor inhibitorii sau exitatorii neuronale i schimbarea metabolismului celular. Crizele convulsive pot fi primare (genetice) sau secundare (dobndite). Pot fi generale sau locale (focalizate). Originea acestor crize convulsive este n cortexul cerebral. Epilepsia precum i alte boli cu manifestri similare sunt datorate unor leziuni sau tumori la nivelul SNC, traumatisme craniene, toxice exogene sau endogene, dezechilibru electrolitic, hipoglicemie, blocaj renal i hepatopatii. Crizele convulsive pot fi declanate prin 4 mecanisme: 1. 2. 3. 4. Alterarea funcional a membranei neuronale, permind depolarizare excesiv; Scderea neurotransmitorilor inhibitori (GABA); Creterea neurotransmitorilor excitatori (glutamat); Alterarea concentraiei extracelulare a potasiului i calciului;.

Epilepsia poate fi controlat, dar nu poate fi tratat. La cini epilepsia poate fi inut sub control n 60-70% din cazuri, cu tratament pe toat durata de via. Fenobarbital Determin deprim centrul motor din cortexul cerebral, fiind unul dintre cele mai potente medicamente anticonvulsive. Pentobarbital Administrat i.v., este cel mai eficace medicament la cinii cu epilepsie la care alte medicamente nu au avut rezultatele scontate. LC50 difer de la un animal la altul i de la o specie la alta, fapt ce determin ca pentobarbitalul s fie administrat cu pruden.

175

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Primidonul Aciune similar cu a fenobarbitalului, dar hepatotoxicitatea este mai ridicat. Fenitoina Deprim centrul motor din cortexul cerebral, dar fr s afecteze i area senzorial din cortex. 5.1.2. Excitantele S. .C. 5.1.2.1. Analepticele Un mare numr de medicamente determin stimularea SNC. Unele pot fi folosite pentru efectele terapeutice, iar altele sunt considerate otrvuri (nicotina, stricnina). Acestea excit nevraxul, dar dup excitare se instaleaz o perioad de deprimare. Unele excitaii acioneaz asupra: - encefalului (cafeina, pentetrazolul), altele asupra - bulbului (camforul, lobelina), altele asupra - mduvei (stricnina). Toate excitantele S.N.C. sunt, n doze mari toxice, provocnd convulsii, epuizare, paralizii mortale. Dozele terapeutice restabilesc funciile slbite ale centrilor nervoi cu mare importan pentru organism, din care cauz sunt analeptice cardio-vasculare i respiratorii. Au funcia de cardioexcitare. Derivaii metil-xantinei Aceti derivai cuprind: cafeina (1% n boabele de cafea), teofilina (3% n frunzele de ceai) i teobromina. Toate au efect stimulator al SNC, vasodilatator al coronarelor i diuretic, cel mai important pentru medicina veterinar fiind cafeina. Cafeina (Guaranina, Tein). Se prezint sub form de cristale aciculare, albe, mtsoase, eflorescente, fr miros, cu gust amar, solubil n ap. Este incompatibil cu iodul, ioduri, tanin. Alcaloidul se gsete n seminele de cafea, in frunzele de ceai (Thea sinensis), n seminele de cola (Cola nitida), n seminele de cacao (Theobroma cacao). Produsul sintetic este trimetil-xantina. Deoarece este greu solubil n ap, se asociaz cu benzoatul de sodiu n pri egale sau cu acidul salicilic. Prima soluie este uor alcalin, a doua este uor acid. Se absoarbe bine n tractul digestiv sau n esutul subcutanat sau muscular, avnd efect farmacodinamic rapid, dar de scurt durat. n organism demetileaz treptat i se elimin sub form de uree i metabolii. n comparaie cu ali alcaloizi vegetarieni se consider ca cea mai puin toxic substan. Farmacodinamic, mrete excitabilitatea neuronilor din scoar, mbuntind funciile psihosenzoriale (crete efortul intelectual), mai ales cnd S.N.C. este depresat. n caz de surmenaj apar efecte inverse (efecte paradoxale). Cofeina excit centrii respiratori, vasomotori, vagal, cnd acetia sunt depresai.

176

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n doze mari excit mduva spinrii, crescnd activitatea reflex a acesteia. Musculatura striat obosit este stimulat de cofein, administrat n doz terapeutic, muchii se contract mai puternic i mai complect. La oameni dispare senzaia de oboseal. Prin stimularea centrului respirator depresat se produce tahipnee, ventilaia i schimburile gazoase se mbuntesc. Asupra aparatului cardiovascular, pe de o parte, acioneaz direct, stimulnd miocardul (cronotropismul, ionotropia, batmotropia, dromotropia crescnd), iar pe de alt parte stimuleaz centrii vagali (inhibarea colinesterazei determin bradicardie). n orice caz, debitul cardiac crete. ntruct cofeina acioneaz ca stimulent al centrului vaso-motor, n teritoriul splahnicului se produce vasoconstricie, dar vasele cerebrale, renale i coronare se dilat (vasodilataie de compensaie). Cteodat, la doze mari de cofein, s-ar putea induce prin stimularea foarte puternic a centrului respectiv, o vasoconstricie renal (din aceast cauz cofeina este un diuretic infidel). Presiunea sngelui este influenat de stimularea centrului vaso-motor i prin vasodilatarea produs n unele organe interne prin stimularea centrului vagal. Pn la urm, prin acest joc al aciunii, presiunea normal nu va suferi modificri apreciabile. Cofeina excit centrul termoregulator, la doze terapeutice temperatura crescnd cu 0,5 C, iar la doze mari, cu 1-2 C. Pe cale oral alcaloidul mrete reflexivitatea i totodat, prin intermediul vagului, funcia secreto- motorie gastrointestinal, acionnd antispasmotic fa de musculatura neted intestinal. Aceeai aciune o exercit i asupra musculaturii bronice. Dei este puin toxic, n doze exagerate produce intoxicaii(manifestate prin nelinite, hiperreflectivitate, palpitaii, moartea producndu-se prin oprirea cordului n sistol). n practic se utilizeaz ca analeptic cardiovascular i respirator la animalele epuizate, n boli infecioase n doze de 2-8g la animalele mari i 0,1-0,5g la cine. Cel mai adesea se folosete cofeina natriu benzoic 25%. n situaii grave (colaps) se injecteat la animalele mari, i.v., 5g n 40ml ap distilat. Camforul Asupra indivizilor sntoi nu acioneaz, dar asupra animalelor cu tulburri respiratorii, cardio-vasculare sau n cazul deprimrii centrilor nervoi superiori, se determin efecte stimulatorii. n comparaie cu cofeina se mbuntete amplitudinea respiraiei i mai puin ritmicitatea ei. Efectul favorabil asupra cordului apare la 15 minute de la injectarea s.c. sau i.m. i dureaz cteva ore. Aciunea este att reflex, cu punct de plecare locul injeciei, ct i direct, acionnd asupra S.N.C. i cordului. Prin stimularea centrului vasomotor depresat i a travaliului cardiac, presiunea sanguin se restaureaz. Capilarele mici rspund de aciunea camforului dup stadiul n care se gsesc. Medicamentul induce i aciune antifebril, datorit vasodilataiei ce o produce, apoi aciunea antiseptic i sudorific. Este puin toxic. Prin eliminare renal i prin glandele bronhice determin diureza i expectoraia. Este folosit uleiul camforat 10-20%, de 2-3 ori pe zi. n administrri i.v. se folosete soluia clorurat izotonic. Pentetrazolul (Cardiazol; Penthazol) Se prezint sub form de soluie 10%, n file de 5-10ml. Se administreaz i.m., s.c. sau i.v., n anumite situaii i per os. n organism medicamentul se inactiveaz foarte repede, el trebuind, n consecin, administrat treptat, la 1-2 ore. Nu se cumuleaz.

177

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n doze mici are aciune stimulatoare asupra S.N.C., aparatului cardiovascular i respirator. Este cel mai bun antagonist fa de hipnotice i narcotice, animalele se trezesc instantaneu. n doze mari, i.v., provoac convulsii clonice. icetamida (Coramida; Cordiamina) Se prezint sub form de soluii 25%. Este stimulant sigur fa de centrul respirator, nu este cardioexcitant. Se administreaz per os, s.c., i.m. sau i.v. Stricnina Este un alcaloid care, alturi de brucin i vomicin se gsete n seminele diferitelor specii de Strichnos. Seminele sunt oficinale i conin 2,5% alcaloizi, exprimai n stricnin i brucin, n pri egale. Stricnina sulfuric este oficinal. Se prezint sub form de cristale albe, cu gust foarte amar, este toxic. Se pstreaz la Venena. Se mai folosete i stricnina azotat, dar aceasta nu este oficinal. Stricnina este incompatibil cu substanele alcaline, iodul, taninul, oxidanii. Administrat s.c. se cumuleaz, de aceea i dozele terapeutice nu se repet mai repede de 2-3 zile, deoarece apar intoxicaii i moartea. Dozele mici produc o aciune neurostimulant, cu excitaie nervoas moderat, hiperestezie senzorial, mai mult sau mai puin intens, hiperreactivitate. Acioneaz de predilecie prin mrirea excitabilitii sistemului modulator din mduv (reprezentat de neuronii intercalari). Stimuleaz deasemenea presiunea sanguin i respiraia. Dozele mari produc stadiul preconvulsiv, cu exagerarea vizibil a reflectivitii, cu hiperestezie intens i dezordine n coordonarea nervoas. Dozele toxice determin instalarea stadiului convulsiv (convulsii de tip clonic), sincrone, generalizate, care se exteriorizeaz n urma unor excitaii externe, chiar nensemnate, convulsii care afecteaz un teritoriu restrns. Acest fapt se datoreaz situaiei speciale create de substan: impulsurile venite pe ci senzitive se transmit n mduva spinrii, nu numai neuronilor motori din regiunea respectiv, ci i din zonele nvecinate (cu scoaterea din funcie a neuronilor intercalari). Convulsiile clonice trec n contracii tonice, opistotonus, contracii care afecteaz i muchii respiratori, care vor produce asfixia. Contraciile tetanice sunt consecina faptului c excitaia este transmis att la muchii flexori, ct i la extensori, n urma suprimrii totale a neuronilor intercalari. Accesele convulsive alterneaz cu perioade de linite, dar pe parcurs acestea devin din ce n ce mai scurte. Stricnina are electivitate mai mare pentru neuronii medulari, mai puin pentru cei corticali. Prin stimularea centrului vasomotor, vasoconstrictor i vasodilatator periferic, cerebral i coronar, determin creterea presiunii. Este stimulant a aparatului digestiv, mai ales n cazul atoniei gastro-intestinale. Peristaltismul se restabilete, secreiile cresc datorit creterii tonusului vagal i a excitaiei plexului Auerbach-Meissner. Intoxicaiile sunt combtute prin asigurarea linitii animalului i anihilarea convulsiilor (luminal sau alt barbituric, eventual inhalaii cu narcotic volatil). Antidotul este cloralhidratul, n administrri intra-peritoneale, ideal i.v. Morfina este contraindicat, deoarece este sinergic cu stricnina. Din stomac se elimin prin splturi cu suspensii apoase sau soluie Lugol diluat. Sulfatul de stricnin se utilizeaz pentru stimularea marilor funcii, n boli infecioase, pentru mrirea tonusului muscular.

178

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Este considerat medicamentul cel mai adecvat n pareze i paralizii. Se administreaz s.c., soluie 1, pn la 1%. Intr n compoziia preparatului Ruminol. Doxapramul Este utilizat pentru stimularea centrului respirator medular n perioada de postanestezie. Minut-volumul respirator crete la un minut dup administrare cu 200%. 4-aminopiridina Este un stimulant al SNC, dar supradozajul determin convulsii. Este indicat n tratamentul paraliziilor determinate de Clostridium botulinum. Talazolina Este un blocant adrenergic, simpaticomimetic, antihistaminic i antihipertensiv, fiind antagonist al xylazinei i ketaminei. 5.1.2.2. Antidepresivele Majoritatea strilor de indispoziie la animale au fost extrapolate de la om. Acestea acioneaz prin blocarea recirculrii aminelor biogene presinaptice, la nivelul receptorilor neurotransmitori din creier, rezultnd o cretere a concentraiei i deci prelungirea aciunii stimulante a SNC. Imipramina, Clomipramina, Doxepina, etc. Sunt medicamente de uz uman care pot fi folosite n medicaia animalelor cu stri de indispoziie. 5.1.3. Medicaia comportamental Se presupune c serotonina (neurotransmitor are un rol important n tulburrile de comportament ale animalelor. Antipsihoticele La om psihozele se caracterizeaz prin tulburri grave ale creierului caracterizate prin halucinaii, tulburri n vorbire, etc. La animale se pot suspiciona manifestri similare. Medicaia folosit n medicina uman poate fi folosit i n medicina veterinar (clorpromazina, acepromazina, promazina, haloperidol, dervai fenotiazinici). Serotonina este sintetizat n creier din triptofan n prezena GABA, un neurotransmitor cu rol inhibitor la nivelul SNC. GABA se formeaz din glutamat (care este un neurotransmitor cu rol excitator la fel ca i aceticolina). Creterea cantitii glutamatului va determin tulburari comportamentale manifestate prin agresivitate, impulsivitate i fenomene de schizofrenie. Anxioliticele In acest caz poate fi folosit: diazepamul, oxazepamul, lorazepamul, etc 5.1.4. Eutanasia n medicina veterinar Dei evitat, eutanasia i-a artat, de multe ori, utilitatea, n situaii limit, traumatizante, grave, fr ieire, mai ales, n cazul proprietarilor, legai sentimental de animalele lor. De aceea, considerm c o expunere succint, pe aceast tem, este de interes.

179

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Eutanasia nseamn folosirea unor procedee care permit suprimarea vieii urmate de moartea uoar, lipsit de orice fel de durere. Indiferent de metoda folosit trebuie respectate principiile deontologice ale medicinei veterinare: Agenii chimici folosii la eutanasierea animalelor sunt sub form de: - gaze: monoxidul de carbon, bioxidul de carbon, anestezice inhalatorii i nitrogenul. - lichide injectabile: barbiturice, cloralhidratul, etanolul, T61, anestezic general, local i miorelaxant. Principalele caracteristici sunt pierderea rapid a cunotinei, urmat de oprirea cordului sau a respiraiei. n medicina veterinar, eutanasia se practic n mai multe situaii: scurtarea suferinei la animalele cu boli incurabile, apariia unor boli infecioase sau, cel mai adesea, la cererea proprietarului. Metodele folosite n eutanasie produc: hipoxiemie direct sau indirect; depresie direct a neuronilor vitali; distrugere fizic a esutului nervos. Protocolul de la Amsterdam referitor la protectia si bunastarea animalelor si desfasurarea experimentelor pe animale (Directiva 86/609/EEC) indic dezideratele eutanasiei: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 moarte fr durere; timpul necesar pn la instalarea pierderii cunotinei; securitate personal; stresul psihic nedorit (amploarea acestuia); ireversibilitatea procesului; efectul emoional asupra operatorului i observatorului; economicitate; modificri tisulare; accesul la medicamente, posibilitatea abuzului.

Alegerea celei mai potrivite metode de eutanasie depinde de: specie, numrul animalelor, criteriile economice, aparatura disponibil. n cazul n care carnea animalelor ajunge n consum, atunci nu se pot utiliza substane care au remanen n esuturi, fiind periculoase pentru consumator. Pn n prezent, n medicina veterinar, sunt acceptate trei concepte de eutanasie: 1. inhalatorie; 2. medicamentoas; 3. cu mijloace fizice (vezi tabelul 4.5). Fiecare metod are avantajele i dezavantajele ei i, de aceea, trebuie aleas acea metod care are cele mai puine inconveniente pentru specia vizat. nainte de eutanasie, este necesar linitirea proprietarului i a animalului. Proprietarul trebuie s neleag c animalul eutanasiat nu va simi durere. Eventualele micri ale animalului sunt micri reflexe i nu sunt cauzate de durere. Dac animalul este agresiv, atunci nainte se administreaz un neuroleptic. Nu se vor folosi substane care nu produc o pierdere rapid a cunotinei (ex. curarra, nicotina, srurile de magneziu, stricnina, succinilcolina). Eutanasia la cal i rumegtoare Barbituricele administrate n doze mrite sunt corespunztoare pentru eutanasie. Cel mai des folosit este Pentobarbitalul, sub form de sare sodic. Produse comerciale: embutal, arcoren, Eutha. Doze: 50-100mg/kg corp. Substana activ necesar se dilueaz n 1.000ml ap i se administreaz i.v.

180

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Pentobarbitalul, n combinaie cu sulfatul de magneziu i cloralhidratul corespunde, de asemenea, eutanasiei. Pentobarbitalul se poate substitui cu fenobarbital (compr., inj.). Celelalte barbiturice, chiar dac sunt eficace, sunt neeconomice. T-61 (Hoechst) Este o asociere care conine: un anestezic local, un narcotic i un curarizant. Se administreaz strict i.v. Se folosete, pe scar larg, n SUA, Canada, Europa, pentru eutanasierea cabalinelor i rumegtoarelor. 1ml conine: 0,2 mg embutramid, 0,05 mg iodur de mebezonin i 5mg tetracain hidrocloric. Utilizat pentru eutanasie la: cine (0,3ml/kg i.v.), pisic, animale mari (4-6ml/50kg, i.v.). Cloralhidratul, sol. apoas 20% administrat i.v., se poate administra singur pentru eutanasierea animalelor mari.

Fig. 5.1. Soluie injectabil pentru eutanasie T-61 (Hoechst)


1ml conine: 0,2mg embutramid, 0,05mg iodur de mebezonin i 5mg tetracain hidrocloric. Utilizat pentru eutanasia animalelor: cine (0,3ml/kg i.v.), pisic, animale mari (4-6ml/50kg, i.v.).

Eutanasia la porc Eutanasia cu barbiturice n doze crescute, i.v., este o metod acceptat i la suine. Aceast metod de eutanasie nu se preteaz pentru un numr mare de animale. Asocierea cloralhidratului cu sulfatul de magneziu i cu pentobarbitalul va elimina efectele secundare (dispnee, convulsii).n eutanasia inhalatorie, mai recomandabil, se poate folosi dioxidul de carbon, care prezint cele mai multe avantaje. Este mai greu dect aerul, aproape inodor. n concentraie de 7,5%, ridic pragul percepiei stimulilor algici. Creterea, n continuare, a concentraiei determin anestezie rapid. Inhalarea de dioxid de carbon n concentraie de 60%, produce, n 45 de secunde, pierderea cunotinei i stop respirator, n 5 minute. Eutanasia cu dioxid de carbon este utilizat n abatoare, dar are o serie de inconveniente: semene de excitaie, vocalizaie timp de aproximativ 40 de secunde nainte de pierderea cunotinei, dar este singura metod utilizabil n cazul n care carnea va fi dat n consum. Eutanasia la psri Barbituricele, n doze mrite, se pot utiliza n eutanasia psrilor, dar nu se pot aplica n mas. Cloroformul este folosit la eutanasia psrilor mici (papagali), este eficace, ieftin i nu este inflamabil. Se mbib un tampon cu cloroform i se aaz mpreun cu pasrea sub un clopot de sticl. Dioxidul de carbon se folosete pentru eutanasia, n mas, a psrilor, n spaii nchise. Eutanasia la cine Barbituricele, n doze de 50-100 mg/kg corp, sunt folosite n acest scop.

181

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Dup premedicaie cu un neuroleptic (de ex. propionil-promazin 0,5mg/kg corp i.m.), se poate obine moartea fr durere cu soluii saturate de sulfat de magneziu, n doz de 10-30mg/animal (i.v.). La nou-nscui Eutanasia se poate efectua prin injectarea a 5-10ml eter sau cloroform, n creier. n acest scop, se poate folosi cloroformul i pe cale inhalatorie. Eutanasia la pisic Administrarea intravenoas rapid de barbiturice, n doze de 100-150mg/kg corp, soluie apoas 10%, va produce moarte rapid. Premedicaia cu neuroleptic i, apoi, administrarea barbituricului (200mg/kgc) intraperitoneal sau intrapulmonar, asigur efect sigur. Eutanasia la peti Clorbutanolul (Chlorbutanol) Este potrivit pentru tranchilizarea, respectiv eutanasia petilor, n numr mare. Se amestec 150ml clorbutanol sol.20% n 100ml ap. Carnea petilor nu se consum. Eutanasia animalelor de blan Dioxidul de carbon se poate folosi n camere etane pentru eutanasia unui numr mare de animale. Animalul i pierde cunotina dup 50-60 secunde, iar n 3 minute se instaleaz stopul cardiac. Metoda nu este costisitoare.
Tabelul 5.9. Substanele a.u.v. folosite n eutanasie: a. inhalatorii
Substana Securitatea personal Inflamabil, explozibil Aplicabilitate Rapiditate Economicitate Leziuni tisulare n organele parenchimatoase Eficacitate Specia Observaii

Eter

n spaii nchise Lent; n spaii nchise. La animale mari - mti n spaii nchise La animale mari - mti "

Anestezie lent

Relativ ieftin

eficace

Tineret: cine, pisic; Acceptabil roztoare; Psri.

Neinflamabil, Neexplozibil Metoxifluran Toxic, dac este inhalat

Anestezie lent

scump

"

"

"

"

Halotan

"

Anestezie rapid "

"

"

" posibile contracii musculare eficace

"

"

Enfluran

"

"

" rinichi "

"

! activitate motorie

Isofluran

"

"

" n concentraie de 100% are efect rapid Rapid

"

Neinflamabil, n Neexplozibil containere 2O2 Favorizeaz sau camere arderea nchise Efect cancerigen La animale Cloroform asupra ficatului, mari - mti rinichiului Containere Sigur, dac nchise Azot Umplere se ventileaz rapid Periculoas; Camere Cianur de Foarte toxic nchise hidrogen CO CO2 Foarte toxic Pericol minim Aparatur special Containere nchise

Relativ scump

hipoxie Leziuni ntinse n org. parenchimatoase

"

la animale mari n urgene n urgene Cine, La animale pisic, mari asociat pasre, cu alte roztoare substane " Acceptabil

Ieftin

Eficace Eficace exclusiv la animalele tinere eficace " "

"

"

hipoxie

Nu se Animale accept sub mici 4 luni Vulpe, roztoare Animale mici Animale mici Acceptabil acceptabil

" Lent, animalul nu percepe aciunea

" " "

" " "

182

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

b. Substane neinhalatorii
Substana Barbiturice Securitatea Aplicabilitate Rapiditate Economicitate personal Sigur; Animalul Efect rapid Relativ ieftin posibil abuz trebuie linitit; adm. i.v. sigur " " scump Leziuni Eficacitate tisulare reziduuri eficace Specia Toate speciile Cine, pisic, animale de laborator " Cai, bovine Observaii Acceptabil; i.v. "

Secobarbital / Dibucain

"

"

sigur T - 61 Sigur; Cloralhidrat + Pentobarbital + posibil abuz Sulfat de magneziu Stricnin, icotin, Curarizante, Sulfat de magneziu, Clorur de potasiu

" "

" "

" Relativ ieftin

" "

" "

" "

Nu se accept n cazul n care se folosesc singure

c. Metode fizice
Securitatea Aplicabilitate personal Personal mpuctur, Periculos avizat Lovitur Sigur Personal Dislocaie calificat cervical Metoda Sngerare Decapitare Sigur Uor realizabil Uor realizabil Personal calificat Rapiditate Economicitate Rapid Relativ rapid Relativ rapid Ieftin " Leziuni tisulare n creier Eficacitate Eficace Ireversibil Specia Animale mari, iepure Psri, oareci, iepuri sub 1kg Animale mari, iepure Roztoare Observaii Acceptabil Sedare prealabil Acceptabil Sedare prealabil Acceptabil

" "

Minime

Ireversibil Ireversibil

Posibil leziuni mecanice Curent electric periculos

Rapid

"

Peteii

Eficace

Animale de cas

183

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Capitolul 6

Medicaia S. .V.

184

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Din punct de vedere morfologic S. .V. este alctuit din 2 mari segmente: simpatic i parasimpatic. Vegetativul trebuie neles ca un raport funcional biochimic, adic dup mediatorul specific transmitor al excitaiei de la nerv la organul efector. Vegetativul ar putea fi mprit,n funcie de sistemul biochimic, n: colinergic, adrenergic, purinergic, histaminergic, triptaminergic. Cele mai importante pentru farmacologie sunt sistemele colinergic i adrenergic, aici ncadrndu-se mediatorii chimici propriu-zii i substanele medicamentoase care acioneaz att asupra biosintezei, ct i asupra catabolismului. Sistemele colinergice sunt formaiunile ce elibereaz acetilcolina i sunt compuse din: fibrele postganglionare parasimpatice, fibrele ganglionare parasimpatice i simpatice, fibrele nervoase ale medulosuprarenalei, plcuele motorii, terminaiile fibrelor simpatice care inerveaz glandele sudoripare, formaiunile sinusului carotidian. Sistemele adrenergice sunt formaiunile care elibereaz catecolamine: adrenalina, noradrenalina, dopamina. Aceste sisteme sunt formate din: fibre postganglionare simpatice (elibereaz adrenalina), glandele suprarenale (elibereaz adrenalina i noradrenalina), paraganglionii, celulele cromafine din diferite esuturi, unii neuroni ai S. .C. care secret ori noradrenalin, ori dopamin. Medicamentele din aceast categorie au efecte asemntoare cu cele ale mediatorilor chimici produi la nivelul terminaiilor nervoase vegetative. Aceste medicamente lucreaz direct asupra elementelor morfofuncionale inervate de parasimpatic sau simpatic, alte medicamente producnd aceeai aciune, dar pe alt cale (prin utilizarea colinesterazei sau monoamino oxidului). Primul factor va distruge acetilcolina, al doilea simpatina, efectele fiind urmarea aciunii indirecte asupra vegetativului. Spre deosebire de substanele parasimpatico-mimetice i simpaticomimetice, exist i substane care produc efecte inhibitorii asupra acelorai elemente, blocnd mediatorii. Ele sunt parasimpatico-liticele i simpatico-liticele. Prin elementele morfo-funcionale asupra crora acioneaz mimetic sau litic, sistemele biochimice amintite se vor interpune ntre terminaiile vegetative i entitile morfologice inervate de ctre acestea. n linii mari sistemele biochimice sunt de 2 feluri: colinreactive (sensibile la coline) i adreno-reactive (sensibile la adrenalin). n afar de mimetice i litice ale vegetativului se studiaz i substane care acioneaz asupra sinapselor ganglionilor vegetativi.

185

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

6.1. Parasimpaticomimeticele
Acioneaz asupra sistemelor biochimice colinreactive. Acestea, dup sensibilitatea lor se mpart n: 1. Sistemele muscarinice colin-reactive (care sunt sensibile la muscarine i sunt blocate de atropin). 2. Sistemele muscarin colin -reactive (care se gsesc n cord, intestin, organe inervate de fibrele postganglionare colinergice). 3. Sisteme nicotin colin - reactive (sunt sensibile la doze mici de nicotin i sunt blocate de doze mari de nicotin sau curarin). Sistemele nicotin colin-reactive se gsesc n: celulele ganglionilor vegetativi, celulele medulo-suprarenalei, muchii striai scheletici, sinusul carotidian, lobul posthipofizar. n cazul sistemelor nicotin-reactive exist i unele mici deosebiri: 1. cele din musculatura striat sunt blocate de de curarina, 2. ganglionii vegetativi nu sunt blocai de curarin, 3. sinusul carotidian i lobul posthipofizar sunt blocate de substanele din grupa tetraetilamoniu care nu acioneaz asupra zonelor nicotin colinreactive din muchii scheletici. Substanele parasimpaticomimetice sunt de provenien vegetal, de obicei alcaloizi sau sunt produse de sintez care conin azot. Efectul farmacodinamic este identic cu cel produs prin excitarea electric a nervilor parasimpatici (vag, oculo-motor comun, pelvic). Se va produce: bradicardie, hipotensiune datorit stimulrii vasodilatrii, hiperperistaltism gastrointestinal, mrirea contraciei musculaturii netede, hipotensiune ocular (contracia pupilei duce la deschiderea spaiului fontana), hipersecreie bronic. n principal, parasimpatico-mimeticele se folosesc ca: purgative, ruminatorii, vomitive. Acetilcolina Este mediatorul parasimpaticului, fiind un ester al colinei (derivat de amoniu) care sub influena colinesterazei sau alcalii hidrolizeaz i d natere la constituenii din care provine. Ca pulbere este mai stabil dect ca soluie. n organism sunt foarte nestabile, mai ales n administrrile i.v. (i.v. durata este de 15 minute maxim, iar s.c. maxim 40-60 de minute).

186

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n doze terapeutice produce bradicardie, vasodilataie periferic, hipotensiune. n medicina veterinar s-a nlocuit cu esteri ai colinei care sunt mai stabili, au aciune de durat, sunt insensibili la colinesteraz. Vasoperif (Carbacol, Doryl) Este esterul carbonic al colinei, folosindu-se derivatul clorurat. Este foarte preferat deoarece nu acioneaz intens asupra cordului, dar poate da complicaii adesea. Din aceast cauz recomandndu-se doze fracionate. Se folosete n: atonii gastrointestinale ale prestomacelor, unele distocii i retenii, ca vasodilatator. u se folosete n: suprancrcrile gastrice acute, gestaii avansate, la animale btrne i epuizate. Se comercializeaz sub form de fiole de 1ml 0,25 i 10ml 1. Administrat s.c. la suine i caprine este un bun vomitiv i ruminator. Pilocarpina Este un alcaloid care se extrage din frunzele speciei Pilocarpus (arbuti din fam. Rutaceae). Este oficinal pilocarpina clorhidric. Se pstreaz la Venena. Se folosete s.c. este destul de instabil, produce reacii slab acide. Are activitate predominant hipersecretorie la nivelul glandelor salivare i bronice, mai puin la nivelul pancreasului i intestinului. Secreiile salivare, dei n cantiti mari, vor fi diluate, avnd n componena lor puine sruri i enzime. De exemplu, dup o doz mare de pilocarpin, un cal de 400-500 kg poate s scad chiar i 20-30 kg din greutate). De aceea sngele se va concentra apreciabil, lipsa lichidului fiind completat prin atragerea apei din esuturi (acest lucru se petrece n cazul fenomenelor acute inflamatorii, n cazul existenei exsudatului i trans- sudatului). Din acest considerent pilocarpina este una dintre cele mai bune alternative n combaterea: edemelor, hidropiziilor, furburilor acute, ca purgativ i ca ruminator. Dup injectarea s.c. efectul apare la cteva minute i dureaz pn la 3 ore. La rumegtoarele mari i mici i la feline exagerarea secreiilor bronice poate duce la bronhopneumonie ab ingestis. Asupra cordului acioneaz mai puin favorabil, la fel i n privina vasodilataiei periferice. La nivelul ochiului produce mioz dar de intensitate mai mic dect cea produs de ezerin.

187

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Se recomand n tratamente oculare, n tratamentul glaucomului i ca miotic n alternane cu atropina. Dozele mari determin excitaia sistemului nervos, avort, agravarea strilor cardiopulmonare. Se folosesc soluii 1 n fiole de 1-5ml. Ezerina (fizostigmina) Este alcaloid al unei liane tropicale Phisostigma. Cel mai folosit este salicilatul, care este oficinal. Se prezint sub form de cristale lucioase, cu gust amar, greu solubile. Se conserv la Venena. Este fotosensibil, colorndu-se n rou (rubrezerina). Se difereniaz net de celelalte parasimpaticomimetice pentru c determin efectele prin aciunea anticolinesterazic, de aceea se mai numete parasimpatico - mimetic indirect. Prin intermediul acetilcolinei care este elaborat fiziologic de terminaiuni ale parasimpaticului, care nu este atacat de colinesteraz, rspunsurile la ezerin vor fi asemntoare celor de la acetilcolin, n plus fiind influenate i plcuele motorii (muchii striai se contract mai puternic, fiind folosite n tratamentul asteniei musculare). Efectul predominant este asupra musculaturii netede digestive, a ochiului i a uterului. Hipersecreia este mai redus dect cea produs de pilocarpin i arecolin, musculatura ns se contract mult mai puternic dect n cazul substanelor amintite, n doze mari provocnd spasme intestinale, coronare. La animalele gestante induce avort. Este cel mai bun miotic sub form de instilaii n sacul conjunctival, n soluii de 0,51%, mioza durnd pn la 24 de ore. eostigmina (Miostinul) Este o substan sintetic anticolinesterazic, cu toxicitate mai mic i durat de aciune mai mare dect a ezerinei. Este printre cele mai bune stimulente ale musculaturii netede, folosindu-se n atonii gastrointestinale, sau decurarizant n tratamentul parezelor i paraliziilor. Este folosit i ca bun miotic (soluii 1-2%). Arecolina Este un alcaloid obinut din seminele nucii de Areca. Este un ester al arecaidinei. n practic se folosete sarea bromhidric care se prezint sub form de cristale aciforme mici, uor solubile. Se pstreaz la Venena. Acioneaz direct asupra elementelor morfofuncionale inervate de parasimpatic. Sub raportul efectelor se situeaz exact la mijloc, ntre ezerin i pilocarpin. Aciunea dureaz 30 de minute i este caracterizat prin defecri dese, bradicardie, mioz, transpiraie. Este mai puin hipersecretorie dect pilocarpina, dar este mai hipermotilizant dect ezerina. Nu se recomand n colici, mai ales cele produse prin torsiune, ci numai n colici de indigestie. Intoxicaiile se combat cu atropin.

188

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

6.2. Parasimpaticolitice (vagolitice)


Sunt antagoniti ale parasimpatico-mimeticelor producnd: tahicardie, hipertensiune, hiposecreie, hipoperistaltism, midriaz, hipertensiune ocular. Atropina Este un alcaloid ce conine un nucleu tropanic i se ntlnete la plantele din familia Solanacee. Se gsete sub form de hiosciamin levogir n Hiosciamus niger. Cel mai adesea n Datura stramonium i Atropa belladonna este racemic, Frunzele conin 0,3-0,5% alcaloizi totali. n practic se folosete atropina sulfuric care este oficinal i se prezint sub form de pulbere cristalin, alb, cristale incolore, inodore, foarte amare (foarte toxice), foarte solubil n ap. Este incompatibil cu iodul, iodurile, taninul, adrenalina, substanele colorante. Se pstreaz la Venena. Acioneaz ca excitant S.N.C., efectul parasimpaticolitic datorndu-se mpiedicrii aciunii acetilcolinei asupra sistemelor biochimice colinreactive din diferite structuri anatomice. Se absoarbe uor, chiar i pe piele, din esutul conjunctiv s.c. n snge i esuturi va fi descompus de esteraze, eliminarea se realizeaz pe cale renal, efectul durnd 6-8 ore. Dozele mari asupra S.N.C.-ului determin, dup excitare puternic, paralizia i moartea prin asfixiere. Aciunea tipic parasimpaticolitic se va exercita n special asupra organelor inervate de nervul vag. Dozele mici diminu pn la oprire secreiile exocrine, nazale, salivare, gastrointestinale, sudorale, bronice. Musculatura neted se relaeaz, fenomen constatat la nivelul tractului digestiv, respirator, splin i iris. Efectul nu este constatat asupra vezicii urinare, cii biliare, uter. Sub influena atropinei motricitatea intestinal se manifest i n funcie de stadiul care se gsea anterior. Dac este redus se restaureaz la doze mici, datorit faptului c medicamentul stimuleaz plexul Auerbach-Meissner. Relaxarea de ctre atropin a musculaturii netede contractate determin eliminarea spasmelor i a senzaiei dureroase. Poate fi mrit activitatea tranzitului intestinal, se instaleaz tahicardia, influennd direct cordul. Asupra vaselor de snge nu este prea influent. n cazul ochilor produce midriaz pasiv i hipertensiune ocular prin injecii s.c., efectul durnd trei zile la cal i 10 zile la om.

189

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Intoxicaiile cu atropin sunt caracterizate prin surescitare, furie, uscciunea gurii, a nasului (semn principal la depistarea fraudelor la cai). Intoxicaia se combate prin splturi gastrice cu suspensii de crbune sau tanin i administrarea de sedative. Soluiile utilizate n practic sunt de 1 sau 1% sub form de tincturi i extracte. Se recomand pentru caliti antispasmodice, diagnostic diferenial n cardiopatii, diminuarea secreiilor, ca antidot n: intoxicaii parasimpatico-mimetice, organofosforice, n injecii s.c., n colici la cal. n oftalmologie se folosesc instilaiile 1%. Se comercializeaz sub form de fiole de 1-5 ml de 0,25-1%. Tropicamina Se folosete n oftalmologie, fiind un midriatic rapid efectul apare n 20 de minute i dispare dup 5-6 ore. Ciclopentotal Se utilizeaz sarea clorhidric pentru aciunea midriatic, aciunea durnd maxim 24 de ore. Scopolamina (hioscina) Oficinal este scopolamina bromhidric, pstrat la Venena. Este incompatibil cu iodul, srurile de argint, taninul, substanele alcaloide. Proprietile seamn cu atropina, dar spre deosebire de aceasta este i analgezic linititoare, din aceast cauz este foarte adesea asociat cu opiaceele. Produce midriaz puternic, de scurt durat. Este unul dintre cele mai bune medicamente n combaterea rului de micare, a vertijului, n hiperexcitaie, mialgii, nevralgii. Scobutil (Buscopan) Este un derivat scopolaminic. Acioneaz mai puin intens asupra secreiilor salivare, sudorale, a inimii i ochiului. Posed proprieti antisecretoare i antispasmotice digestive; este slab ganglioplegic. Adesea se folosesc bromurile sub form de soluie injectabil 1%, comprimate, supozitoare. Se recomand n colici intestinale, biliare, uretrale, ulcere gastrice i duodenale.

190

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

6.3. Simpaticomimeticele
Sunt, n general, amine aromatice care acioneaz asupra sistemelor biochimice adenoreactive existente n aparatul cardiovascular, n musculatura neted intestinal, bronic, iris, splin, uter, glande salivare i digestive, n unele glande sudoripare la cabaline. Efectele produse sunt: tahicardia, hipertensiune, batmotropie pozitiv, vasoconstricia teritoriului splachnic, cu excepia vaselor cerebrale, coronare, pulmonare, care se vor dilata. Relaeaz musculatura neted care a fost contractat, produce midriaza activ i excitarea S.N.C.-ului. Simpaticomimeticele sunt numite i adrenergice deoarece acioneaz asupra alfa i beta receptorilor. Se cunosc simpaticomimetice alfa secretorii (noradrenalina, nafazolina), alfa, beta stimulatori (adrenalina, amfetamina), betastimulante (izoprenalina, orciprenalina). n organism, substane de tipul adrenalinei (catecolamine) se formeaz de obicei n medulara suprarenalei i n celulele cromatine, ele fiind mediatorii neuronilor adrenergici. Cercetrile recente au artat c mediatorul chimic al simpaticului este simpatina (adrenalin i noradrenalin). oradrenalina Este o substan prin elecie vasoconstrictoare, producnd hipertensiunea de scurt durat. Avantajul l constituie faptul c vasoconstricia nu este urmat de vasodilataie (de exemplu la adrenalin), iar medicamentul este mult mai puin toxic. ntrebuinarea de baz este n combaterea hipotensiunii arteriale consecutive hemoragiilor masive, traumatismelor i depresiunii centrului vasomotor. Este foarte eficient n hemoragiile capilare. O cunoscut form comercial este oratrinal (forma bitrartrat) sub form de soluie injectabil 2-4, administrat i.m., i.v., local. afazolina (Rinofug, Privin) Este o sare clorhidric, oficinal. Se prezint sub form de pulbere microcristalin, glbuie, inodor, amar, uor solubil. Oficinale sunt picturile pentru nas cu forma clorhidric de 0,1%. Se utilizeaz ca vasoconstrictor rapid i prelung n rinite, sinuzite, sub form de instilaii nazale, nu mai mult de 10 zile, peste acestea aprnd pericolul de necroz a mucoasei. Fenilefrina (Usophrin, Mezaton) Este un medicament de sintez, vasoconstrictor pentru toate teritoriile, dei efectul su este de 4-5 ori mai redus ca al adrenalinei, durata este dubl. Este bun hipertensiv, vasoconstrictor local pentru mucoasa nazal, n soluii de 0,25%. Asmopent (Alupent) Este o substan de sintez, beta stimulatoare, cu aciune bronhodilatatoare de durat n administrri per os i aerosoli. Izoprenalina (Bronhodilatin, Isupren, ovodrin).

191

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Este un compus chimic beta stimulator, foarte bun bronhodilatator. Se prezint sub form de comprimate i soluii pentru aerosoli 0,5%. Bametan (Butedrin). Este o substan beta stimulatoare, vasodilatatoare, puternic hipotensiv. Este foarte recomandat n sindromul de ischemie periferic, degerturi, spasme arteriale, tulburri vasculare postoperatorii, afeciuni renale. Se comercializeaz sub form de comprimate i fiole de 1ml, 5%. Adrenalina (Epinefrina, Suprarenin). Se obine din suprarenal, zona medular, produsul natural fiind levogir. Substana oficinal este obinut pe cale sintetic, produsul fiind racemic. Se prezint sub form de pulbere cristalin, inodor, slab amar (este toxic), fotosensibil, greu solubil. Se pstreaz n recipiente foarte bine ferite de oxigen, cu azot. Oxideaz la cldur i lumin. Se pstreaz la Venena. Oficinal este soluia 1. Se comercializeaz sub form de fiole de 1-2ml, 1. n organism se descompune foarte repede sub aciunea amino-oxidazei n metilamin i aldehida corespunztoare. O parte oxideaz la nivelul oxidrililor, aprnd adrenocromul fr proprieti simpaticomimetice, cu caliti hemostatice i antiinflamatoare. Este instabil n contact cu esuturile. D culoarea roz-roie adrenalinei. O parte foarte mic din adrenalin se elimin sulfo- sau glucuronoconjugat prin urin, iar 1% se elimin netransformat. Oricum, se administreaz mai puin per os, efectul este de scurt durat. La locul injeciei se produce vasoconstricie intens, iar prul poate s albeasc. Administrat i.m. determin instalarea necrozei, iar i.v. efectele sunt imediate, de foarte scurt durat. Vasoconstricia este o consecin direct a aciunii locale i generale. Mucoasele devin palide, hemoragiile locale sunt stopate rapid. Durata efectului este de 30-60 min., urmat de vasodilataie. Adrenalina administrat pe cale general determin vasoconstricie n teritoriul splahnic, asupra arteriolelor din cutis, dar capilarele musculaturii striate se dilat. De asemenea se dilat vasele coronare, pulmonare, cerebrale. Vasodilataia pulmonar poate favoriza apariia edemelor. Adrenalina mbuntete travaliul cardiac prin creterea debitului sanguin de cteva ori. Activitatea cardioexcitatoare este posibil chiar atunci cnd cordul este oprit cteva minute. Dezavantajul const n faptul c dup vasoconstricie periferic puternic se instaleaz vasodilataie de compensaie pulmonar, cu evoluie spre edem. Cordul, prea supus efortului, se poate opri. Se produce relaarea musculaturii netede bronice i intestinale, mai ales dac se gsea n spasm. Asupra musculaturii netede splenice efectul este invers, lucrnd prin stimulare. Asupra uterului acioneaz diferenial: - stimuleaz uterul negestant i deprim cel gestant la vac; - stimuleaz uterul gestant i - nu acioneaz asupra uterului negestant la pisic i cine; - produce nti relaare apoi stimularea uterului la scroafe; - la iepuroaic stimuleaz uterul gestant i negestant.

192

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Intoxicaiile se manifest prin tahicardie exagerat, edem pulmonar, paliditatea mucoasei, colaps, stri anafilactice, moarte. Ca antidot, n prima faz se folosete cofeina, iar n colaps stricnina. n medicina veterinar este folosit ca hemostatic local (badijonri, pulverizri), analeptic cardiovascular n stri anafilactice i ocuri incipiente, n soluii 1, moarte clinic, administrri intracardiace i i.v., n proporie de 1/10000. u se asociaz cu anestezicele locale. Simpatol (Vasoton) Este o molecul de adrenalin fr un oxidril n ciclul su aromatic. Este succedaneul reuit al adrenalinei, mai puin toxic, cordul nu este aa de afectat. Este cel mai inofensiv. Se administreaz i.m. i s.c. Pentru aciune de durat se administreaz comprimate per os. Amfetamina (benzedrina) Oficinal este sarea sulfuric care este o pulbere alb, inodor, slab amar. Se prezint sub form de comprimate. Este foarte bun excitant al S.N.C. (la om produce euforie). n medicina veterinar se folosete n encefalomielita calului. Efedrina (Eherit). Este nrudit cu adrenalina, fiind un alcaloid levogir obinut din speciile genului Ephedra. Forma sintetic, efetonina, este racemic. Oficinal este sarea clorhidric care este o pulbere cristalin, cristale aciculare, incolore, inodore, amare, uor solubile. Se pstreaz la Separanda. Acioneaz ca parasimpaticomimetic indirect, prin inhibarea aminoxidazei prin intermediul simpatinei produs la nivelul terminaiilor simpatice. Se instaleaz vasoconstricie urmat de vasodilataie, bronhodilataie, hipertensiune sanguin, excitarea S.N.C., stimularea cordului i a musculaturii striate. Nu se distruge n tractul digestiv, se absoarbe bine, la fel i n esutul s.c. Se folosete ca i succedaneu al adrenalinei, aciunea sa fiind mai moderat, fr pericole i de durat mai lung. Se recomand n stri alergice i n tulburri respiratorii, asociat cu adrenalina. Intr n componena fedrocainei.

193

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

6.4. Simpaticoliticele
mpiedic activitatea simpaticului sau a simpaticomimeticelor prin blocarea sistemelor adrenoreactive. Intereseaz mai ales elementele inervate de vasoconstrictori cu receptori alfa. Dac aceste elemente se afl sub aciunea simpaticoliticelor, excitarea simpaticului sau administrarea simpaticomimeticelor nu mai este urmat de vasoconstricie, ci de vasodilataie. Guanetidina (Ismelin) Este o substan neurosimpaticolitic remarcabil. Este de fapt o antiadrenergic. Produce hipotensiune arterial dup o laten de 2-5 zile, efectul durnd pn la 10 zile, mai ales dac exist hipotensiune arterial. Clonidina (Katapres) Este un derivat imidazolic antiadrenergic. Este hipotensiv cu aciune rapid (30-60 minute de la instalare, pentru 2-3 ore). Se administreaz per os sau i.m. Metildopa (Dopegyt) Este simpaticolitic cu o structur chimic foarte asemntoare cu cea de la DOPA. Modific sinteza catecolaminelor, pn la urm formeaz metilnoradrenalina care se va inhiba simpaticocentral, producnd hipertensiune pe o perioad de 6 ore. Se folosete n hipertensiune cu administrri per os i i.v. Cornul secarei Sunt scleroii maturi ai lui Claviceps purpureea care se dezvolt n ovarul lui Secale cereale. Oficinal conine 0,3% alcaloizi, exprimai prin tartrat de ergotamin. Drogul este oficinal, se pstreaz la Separanda un an, dup care se reanalizeaz substana activ. Principii activi sunt derivai ai acidului lisergic (ergotoxin care este un produs al ergotininei i ergotamina care este insolubil n ap). Dozele mari de ergotamin i ergotoxin produc vasodilataie prin scoaterea din funcie a sistemelor biochimice adrenoreactive. n doze mici stimuleaz musculatura neted vascular, uterin, avnd loc vasoconstricia i contracia puternic a uterului. Vasoconstricia este att de intens, nct pot aprea necroze, mai ales la extremiti. Administrat per os se absoarbe greu nefiind solubil. Ergometrina aproape c nu produce vasoconstricie, dar prin stimularea contraciei muchilor uterini, vasele vor fi presate, aceste efect fiind utilizat n combaterea hemoragiilor uterine. Se administreaz doar per os i s.c. Cu ct gestaia este mai avansat, cu att efectul ocitocic este mai puternic, sensibilitatea uterului n ordine descrescnd este: vaca, scroafa, pisica, iepuroaica, iar ceaua este insensibil. Este utilizat n retenii placentare i hemoragii uterine.

194

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Nu se folosete n stimularea ftrii deoarece produce contracii spastice, nu ondulatorii, determinnd asfixia ftului sau ruptura uterin. Dozele toxice produc vom, diaree, avort, paralizia cordului, apnee, moarte. Dozele mici produc ergotism (intoxicaii cronice), avnd efect convulsivant i gangrenos la psri hrnite cu cereale necorespunztoare. Oficinale sunt: extractul fluid care conine 0,05% alcaloizi totali, maleatul de ergometrin (Ergomet), extractul uscat care conine 0,5% alcaloizi totali, tartratul de ergomet.

Neoficinale sunt: - extractul moale de ergometrin i - hiderginul (Redergin). Tolazolina (Priscol). Este un blocant al receptorilor adrenergici care produce vasodilataie splachnic, pulmonar, retinian i n teritoriile cutanate. Se administreaz per os i i.v. n arterioscleroze obliterante. Yohimbina (Yohimbin) Este alcaloidul dextrogir care se gsete n coaja lui Aspidoderma blanco i n plante din genul Rawfolvia. Are structur asemntoare rezerpinei. Cel mai folosit este clorhidratul care se prezint sub form de cristale aciculare, incolore, amrui, solubile. Este un alfa adrenolinic care produce vasodilataie abdominal, pelvin i genital care excit centrul sacral al ereciei. Acinea afrodisiac se manifest prin aciunea cldurilor. Se folosete i n retenii placentare, pentru tonifierea uterului.

195

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

6.5. Antihistaminicele
Histamina Are ntrebuinri reduse n medicina veterinar, dar prin tulburrile pe care le poate produce st n atenia medicului veterinar. Aceste tulburri sunt n urma vasodilataiei capilare (simultan cu vasoconstricia arteriolelor), hipotensiune, mrirea permeabilitii vasculare, a membranelor celulare, edem, urticarie i n final, oc anafilactic. n legtur cu mecanismul de aciune , antihistaminicele nu mpiedic formarea, eliberarea sau descompunerea de histamin, ci se opun efectelor produse n organism de histamin. Se pare c se fixeaz pe receptorii histaminergici, nepermind adiionarea histaminei. Dei aceasta exist n organism, efectele nu mai apar. n afar de aciunea antihistaminic mai are caliti anestezice locale, uneori sunt depresoare. Se recomand n alergii, urticarii, boala serului, astm bronic, n formele acute cnd exist descrcri mari de histamin. Romergan (Fenergan, Prometazin) Este o pulbere alb-glbuie, inodor, amar. Se pstreaz la Separanda. Se comercializeaz sub form de drajeuri, sirop, fiole, de 1-2,5%. Este bun antihistaminic, antialergic cu o durat de 8-12ore, neuroleptic, sedativ, hipnotic, antivomitiv, behic, potenializator al depresorilor, un bun psihoplegic i un antiparkinsonian. n medicina veterinar se folosete n furbura acut, n administrri i.v. i i.m., n dermatoze, urticarii, accidente anafilactice. Feniramina (Avil) Este o pulbere alb, inodor, uor solubil. Se comercializeaz sub form de comprimate. Este antihistaminic i antialergic mediu (4-6 ore), este sedativ, slab hipnotic. Feniramin retard Mrete activitatea la 20 de ore. ilfan (Halopyramine) Este foarte bun antihistaminic i alergic pe permen mediu, slab sedativ. Se comercializeaz sub form de drajeuri, supozitoare. Tripelenamina (Piribenzamin) Se comercializeaz sub form de sare clorhidric, n unguente 2%. Este foarte bun n dermatite alergice pruriginoase, eczeme uscate i umede.

196

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

6.6. Substanele cu aciune asupra ganglionilor nervoi vegetativi (ganglioplegicele)


Acestea acioneaz asupra sinapselor. Substanele nicotinice produc iniial efecte stimulative, influxul nervos trece ctre organul efector, ulterior, datorit prelungirii depolarizrii apare paralizia i deci efectul depresor. Determin n prima faz paralizia receptorilor nicotinici ganglionari, ntrerupnd influxul nervos Sunt substane nicotinice i ganglioplegice propriu-zise. icotina. Este un derivat piridinic. Se prezint sub form de lichid uleios, galben, cu miros caracteristic. Acioneaz cu precdere asupra ganglionilor parasimpatici, n prima faz determin excitaia acestora, apoi i deprim. Este iritant pentru mucoase. n medicina veterinar se folosete n atonii ruminale. Peracetina. Posed aciune excitant asupra respiraiei care devine mai profund i constant ca ritm. Efectul apare imediat dup administrarea i.v. i dureaz 1-2 ore. Produce creterea ritmului cardiac i a presiunii sngelui, n general stri de surescitare de scurt durat. Lobelina Este un derivat piperidinic. n practic se folosete clorhidratul. Este un alcaloid, dar se prepar i sintetic. Se prezint sub form de pulbere cristalin, alb, inodor, amar, solubil. Este un excitant foarte puternic, dar de scurt durat, a centrului respirator. Administrat i.v. prezint efecte foarte bune analeptice, dar de durat scurt (minute), s.c. efectele durez 15-30 minute, iar per os se inactiveaz. n organism se degradeaz repede. Sparteina. Este un alcaloid obinut din plantele din fam. Leguminoase. Este un analeptic respirator, antiaritmic, bun ocitocic. Se folosete n aritmii cardiace i n obstetric, cu mult pruden. Citizina. Este o pulbere alb, solubil, cristalin. Este un alcaloid cu aciune intens asupra respiraiei, mai intens dect lobelina, chiar n stri de oc. Se administreaz i.v. Substane ganglioplegice propriu-zise Hexametoniul Are durat scurt de aciune Trimetafan (Arfonad). Este un derivat sulfurat, ca aciune ganglioplegic scurt (5-10 minute). Determin hipotensiune arterial apreciabil, folosindu-se n neurochirurgie. Se administreaz i.v., n perfuzii. Iodura de tetraetilamoniu Paralizeaz temporar sinapsele nicotincolin-reactive din ganglionii vegetativi. Efectul ganglioplegic este nlturat doar cu prostigmin. Antagonitii hexametoniului, deca i suxametoniul sunt curarizani prin depolarizare, relalnd muchii striai.

197

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Capitolul 7

Medicaia antiparazitar

198

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Bolile parazitare la animale sunt importante prin pagubele mari pe care le produc. Din acest punct de vedere nu sunt inferioare bolilor infecioase. Dei se aplic msuri programate i de prevenire a infestaiilor parazitare, ele sunt nc insuficiente. Paraziii interni sau externi produc pierderi, nu neaprat prin mortalitate, ci prin morbiditate, ntrzieri n cretere, valorificarea slab a hranei, apariia bolilor intercurente i mortaliti ridicate, dar cel mai adesea, organismul este intoxicat sau spoliat datorit produilor de dezasimilaie aprui, i, care produc pori de intrare pentru virusuri i bacterii. Majoritatea substanelor antihelmintice acioneaz asupra sistemului neuromuscular al parazitului prin blocarea jonciunilor neuromusculare, avnd drept consecin final paralizia, moartea i eliminarea viermilor. Aceast aciune asupra helminilor i asupra gazdelor definitive este pentru acestea din urm nesemnificativ, i, de aceea, permite limite de siguran largi. Asupra helminilor se cunoate o aciune paralizant reversibil, astfel nct, dac nu sunt eliminai la timp viermii i revin, relundu-i activitatea parazitar. La aceste substane se vor folosi substane purgative care se administreaz pn la cteva ore dup administrarea de antihelmintice. u se vor asocia purgative n situaia n care substanele antihelmintice au activitate proprie purgativ (ex: santonina i piperazina produc paralizii neuromusculare ale viermilor intestinali, dar prima va fi nsoit i de un purgativ salin, n timp ce derivatul piperazinic nu necesit prezena acestuia). Substanele grupei organofosforice, cunoscute pentru eficacitatea lor att asupra helminilor ct i asupra ectoparaziilor, sunt grefate n folosirea lor de toxicitatea relativ nalt. n ultimii ani au aprut i n familia organofosforicelor produi cu toxicitate mai mic, bine tolerai de organism (haloxon, naftalofos, coumafos, diclorfos). Mecanismul acestora se bazeaz pe blocarea acetilcolinesterazei, care este enzima necesar n hidroliza acetilcolinei. Acesta este un proces cu potenial toxic la organofosforice i aceasta va determina ca folosirea pe cale intern s se fac dup o dozare corect a substanelor organofosforice. Prin blocarea enzimei mediatorul nu mai poate fi eliberat, stimulul rmne deschis ducnd la epuizarea i moartea parazitului. Aceast aciune se cunoate att la paraziii interni ct i la cei externi. Alte substane antihelmintice vor interfera procesul de fosforilare al ATP-ului cercetrile efectuate artnd c diclorfenolul, niclosamidul, benzimidazolicele blocheaz ncorporarea fosforului n molecula de ATP i interfereaz sistemul enzimatic succinat i fumarat reductaza. Efectul inhibitor se produce asupra mitocondriilor, aceast constatare neexplicnd de ce aciunea este totui limitat la sistemul de fosforilare, avnd n vedere c acest sistem la cestode i nematode este identic.S-ar prea c o explicaie este incapacitatea acestor substane de a ptrunde n esuturile intacte ale nematozilor. O alt aciune foarte important a antihelminticelor este inhibiia funciei ovigere. De aceea, aceast inhibare a fost studiat la benzimidazolice, fenotiazin. ici acest mecanism nu este suficient elucidat. Clasele de medicamente folosite n terapia antiparazitar, respectiv antihelmintic, au evoluat exploziv , cea mai modern grupare cunoscut fiind cea a endectocidelor. Perioada tratamentelor clasice a fost depit, terapia cu fenotiazin, produse iodurate sau cu filicin sunt de domeniul istoriei.

199

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Indiferent de medicamentele antiparazitare alese, un rol important n reuita terapiei este cunoaterea amnunit a naturii infestaiei i alegerea celei mai potrivite perioade i mod de administrare. umeroase substane folosite pe baza efectului terapeutic sunt folosite totui n condiii de teren fr a cunoate mecanismele intime ale aciunii. Pentru o serie de parazitoze eficacitatea substanelor antiparazitare este nc redus. n prezent exist foarte puine substane (avermectine) care s acioneze selectiv asupra paraziilor localizai n S C, pe seroase i muchi. Folosirea vaccinurilor este i ea o metod de recomandat, dar, dei, studiile legate de producerea acestora au luat amploare considerabil n cercetarea veterinar, n practica curent se cunosc doar puine produse (ex. vaccinul nematodicid Longworm Dictol), drumul ctre obinerea vaccinurilor cu spectru larg fiind totui la nceput. Din acest considerent, uzul antihelminticelor rmne deocamdat, cel mai eficient mod de control, n special al paraziilor gastrointestinali. Un antihelmintic complet este acela care posed urmtoarele proprieti: un index terapeutic mare , un spectru terapeutic larg, att asupra formelor adulte ct i larvare de helmini, un timp scurt rezidual, n laptele i esutul animalelor destinate consumului uman. n cazul animalelor de companie prezena prelungit a medicamentelor n organismul lor poate constitui un avantaj, prin protecia prelungit, lipsa efectelor secundare, competitivitate n administrare i stabilitate fizico-chimic. Din punct de vedere practic, modul recomandabil de a nltura helminii la toate speciile de animale este acela de a face primul tratament la femelele gestante, la ftare i apoi, de 2-3 ori/an la tineret Antihelmintice nu sunt ntotdeauna cea mai de dorit alternativ terapeutic. La rumegtoare de exemplu, rotirea punilor sau utilizarea punilor sterile sunt mult mai eficiente, dar adesea, din pcate, sunt impracticabile. Calea de administrare cea mai convenabil terapeutic, pare a fi cea parenteral, administrrile tradiionale (pe cale oral) asigurnd eficien de scurt durat. Activitatea unor medicamente de ultim generaie (Ivomec, Abamectin, Doramectin, Closantel) genereaz o persisten destul de lung dup administrri (de obicei sptmni). De aceea, dou administrri la interval de o lun n sezonul de punat au dus clar i la reducerea nivelului contaminrii punii. Protecia turmelor pe pune s-a fcut cel mai adesea i prin utilizarea furajelor sau a apei medicamentate, dar animalele nu au consumat dozele corect, subdozajul aprnd adesea. Mai recent, administrrile de boluri cu eliberare periodic i eliberare periodic programat, direct n rumen au oferit protecie antiparazitar solid pe toat perioada sezonului de punat. Aceste dispozitive sunt reinute n reea i rumen datorit densitii (Paratect, Autoworm, Systamex-Repidose), aripioarelor antiregurgitare (Proftril) sau prin gonflare (Paratect - Flex, Captec). O problem n studiu la animalele n stabulaie o constituie numrul nsemnat de larve infestante (care au ptruns n organism n ultima perioad de punat, toamna trziu) a cror dezvoltare a rmas arestat n esuturile animalului gazd. Aceste larve, de obicei refractare, la terapia cu substanele uzuale au fost serios diminuate prin terapia cu medicamentele benzimidazolice sau cu avermectine.

200

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

7.1. Moduri de aciune ale antihelminticelor


Studiul moleculelor cu proprieti antihelmintice este strns legat de urmrirea metabolismului energetic al helminilor. Pn n prezent se cunosc patru mecanisme principale de aciune a antihelminticelor care: acioneaz neurofiziologic asupra helminilor, decupleaz fosforilarea oxidativ, interfereaz metabolismul energetic al helminilor, afecteaz integritatea celular a paraziilor. Compui cu aciune asupra neurofiziologiei helminilor Aceti compui interfereaz sinapsele interneuronale sau neuromusculare Acetilcolinesterazicele. Aceti compui interfereaz activitatea sinapselor interneurale sau neuromusculare n aceast categorie intr organofosforicele ( eguvon, Cumafos) care se cupleaz la colinesteraze, inhibnd astfel degradarea acetilcolinei n acetat i colin. n acest fel placa neuro-motorie este blocat i stimulul va rmne continuu pna la epuizarea resurselor energetice ale parazitului. Acetilcolina acioneaz de o manier energic la nivelul receptorilor post sinaptici antrennd o paralizie spastic din partea nematozilor. Acetia nu se mai pot menine ataai la nivelul mucoaselor i astfel vor fi expulzai. Colinomimeticele. Acest grup include imidazolicele (tetramisolul, levamisolul) i tetrahidropirimidinele (morantelul i pirantelul) care se fixeaz tot pe receptorii post-sinaptici, provocnd, de aceast dat, o depolarizare intens, reversibil a fibrei musculare. Anticolinergicele. La helmini, ca i la vertebrate, neuro-transmitorul care stimuleaz fibrele musculare este acetilcolina iar cel inhibitor este acidul gama-amino-butiric (GABA). n categoria anticolinergicelor intr i piperazinele care provoac paralizii flasce reversibile, prin inhibarea GABA. Avermectinele Ivomecul, Abamectina, Doramectina etc au activitate comparabil GABA-ergic, stimulnd eliminarea de GABA i poteializnd fixarea acidului pe receptorii post sinaptici. La mamifere aceti receptori se situeaz dup bariera hematomeningeal, n mod normal, barier nepenetrat de ctre Ivomec, astfel explicndu-se non-toxicitatea produselor de acest fel pentru gazdele mamifere. Moleculele care decupleaz fosforilarea oxidativ n acest proces sunt implicate produsele din grupa salicilanilidelor (closantel, rafoxanid) i a nitrofenolilor substituii (nitroxinilul).

201

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Aceste molecule acioneaz asupra peretelui mitocondrial i decupleaz fosforilarea oxidativ dup sinteza de succinat (care se acumuleaz n celule fr producie de ATP). Helminii mor n aceast situaie prin absena resurselor energetice. Interferarea metabolismului energetic al helminilor Benzimidazolicele de exemplu, acioneaz prin interferarea metabolismului energogenerator, asupra diferitelor complexe enzimatice ale populaiilor de helmini. Exceptnd mebendazolul i analogul su fluorinat (flubendazolul), blocarea diferitelor sisteme enzimatice va duce la acumularea de metabolii inutilizabili, de obicei toxici, pentru helmint. Acesta va muri rapid prin epuizare (lipsa sintezei ATP-ului). Benzimidazolii inhib unele enzime ale acestor ci: - fenolpiruvat-carboxikinaza, - malat-dehidrogeneza, - fumarat-reductaza, - succinat-reductaza i sistemele - succinat-decarboxilaza. De asemenea, este inhibat sinteza energetic n mitocondria paraziilor. Aceast int este foarte important avnd n vedere diferena metabolic fa de gazd. Factorii care influeneaz activitatea reaciilor limitative ale cilor metabolice au o importan reglatoare considerabil i includ: niveluri hormonale, de nucleotide, de O2 i CO2. De asemenea, reglatori nenaturali ai activitilor enzimatice, cum ar fi medicamentele, ar putea s afecteze aceste sisteme (care n mod normal nu sunt limitative pentru parazii). Cile metabolice care au primit o atenie mrit au fost cele ale metabolismului respirator deoarece producia de (ATP) adenozin-5-trifosfat este esenial pentru integritatea i supravieuirea organismului parazitar. Adaptarea unui parazit la modificrile de mediu ntotdeauna va determina consum de energie. Atta vreme ct sistemele reglatoare vor asigura energie nu vor aprea niveluri sczute de ATP. Cu toate acestea, n situaii de stres (oc osmotic, tratamente antihelmintice) organismul nu se poate mpotrivi la consumul energetic pentru adaptare, mecanismul su de control cade i parazitul va sucomba. Metabolismul respirator este o prim int pentru atacul antihelminticelor. Paraziii se deosebesc de gazdele lor printr-un numr diferit de ci ale metabolismului respirator, ei producnd acizi organici incomplet oxidai (ca produi finali). Cile metabolice respiratorii ale majoritii paraziilor sunt diferite n unele aspecte de cele ale gazdelor: oxidarea glucidelor este, de obicei, incomplet i producia de metabolii finali este destul de redus fiind reprezentat de lactat, succinat, acetat, propionat sau etanol. Exist variaii considerabile ntre speciile parazitare n privina cantitii produilor finali care se formeaz. S-au descoperit cteva ci metabolice specifice paraziilor care nu au echivalen la gazdele lor vertebrate. De exemplu, fixarea CO2 n fosfoenol-piruvat i conversiunea produsului de la oxaloacetat la succinat i apoi propionat este catalizat de sistemele enzimatice fumaratreductaza i succinat-decarboxilaza, procese specializate n evoluia ctre propionat. Aceste dou sisteme rspund de sinteza ATP-ului care apare anaerob n mitocondria parazitului.

202

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Se cunosc multe antihelmintice, printre care i benzimidazolicele, care afecteaz aceste ci, n special traseul fosfoenol-piruvat la propionat. Fosfoenol-piruvat-carboxikinaza i fumarat-reductaza din corpul nematodelor i cestodelor sunt inhibate in vitro de ctre cambendazol i mebendazol. Sistemul fumarat-reductaza este prezent la majoritatea helminilor i nu se depisteaz n circumstane normale la vertebrate. Acest situs este o prim int n strategia de atac antihelmintic. Proprietile sistemului fumarat-reductaz sunt nc puin cunoscute la nematozi i, n mod special, relaia dintre succinat-dehidrogenaza i enzima care reduce fumaratul la succinat. De asemenea, se cunoate destul de puin i despre relaia: fumarat-reductaz oxidare succinat (sau succinoidaza), prezent la toi paraziii, capabili s transfere electroni de la succinat la oxigenul molecular producnd fumarat i ap. Primele studii legate de implicaia efectelor antihelminticelor asupra sistemului fumarat-reductaz la nematodele intestinale, au descoperit c tiabendazolul inhib acest sistem i a constatat o mrire a fazei de inhibiie, prin includerea cisteinei n amestecul administrat. Inhibiia a implicat n mod evident gruprile tiol aparinnd cisteinei. Mebendazolul nu a avut acelai efect, probabil i din cauza insolubilitii sale cunoscute. Acesta inhib activitatea succinat-dehidrogenazei i fumarat-reductazei n mitocondrie n cazul larvelor de Trichinella spiralis. Deasemenea, benzimidazolicele substituite pot inhiba sinteza energiei n mitocondria ficatului de obolan pentru o perioad foarte ndelungat. Asemenea efecte n sinteza ATP-ului pot modifica profund calea metabolic respiratorie. Adenin-nucleotidele moduleaz n mod direct unele enzime ale cilor metabolice cum ar fi: - hexokinaza, - fosfofructokinaza, - piruvat-kinaza i - fosfoenolpiruvatcarboxikinaza. Schimbarea concentraiilor adenin-nucleotidei afecteaz rata reaciilor catalizate de enzimele de mai sus. Tratamentul cestodozelor i nematodozelor cu cambendazol (CBZ) sau mebendazol (MBZ), determin niveluri sczute de ADP i ATP, precum i scderea nucleotidelor totale. O comparaie ntre efectele MBZ n metabolismul respirator la specii parazitare diferite a demonstrat c, de exemplu, att trematodele ct i nematodele sunt sensibile la MBZ in vitro i in vivo. Preluarea glicogenului din mediu de ctre helmini este inhibat de ctre mebendazol i astfel, coninutul n glicogen al parazitului va rmne sczut. Aceste diferene ntre trematode, cestode i nematode se explic prin faptul c asimilarea glucozei de ctre trematode este un proces pasiv, pe cnd la alte organisme (nematode i cestode) acesta va fi energo-dependent. Metaboliii finali, rezultai n urma tratamentelor cu MBZ sunt i ei afectai. Producia de lactat este crescut iar producia de succinat scade. n cazul trematodelor efectul este inversat. n timp ce cantitile de propionat i acetat nu s-au schimbat n mod semnificativ, cantitile de succinat sunt substanial crescute i cele de lactat micorate. La cestode, n intestin, granulele secretorii par s fie implicate n formarea i meninerea barierei de microvili a tegumentului extern precum i n posibilitatea de a

203

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

furniza enzimele necesare pentru digestia extracelular a absorbiei (enzime hidrolitice i proteolitice). S-ar prea c autoliza tegumentului la cestodele tratate cu mebendazol este provocat de stocarea prelungit a acestor enzime litice. De aceea expulzia cestodelor este, n general, mai lent dect a nematodelor. Molecule care afecteaz integritatea celular a paraziilor Unii compui antihelmintici mpiedic polimerizarea tubulinei n microtubuli. Microtubulii sunt formaiuni cu rol constitutiv n citoschelet la eucariote i se gsesc n citoplasm i membrana mitocondrial, intervenind n activiti celulare diferite: diviziune, formarea membranei mitocondriale, transport, digestie, absorbie.

Benzimidazolii se leag la dimerele tubulinelor i le mpiedic s polimerizeze. Cum aceti tubuli sunt supui procesului polimerizare-depolimerizare, activ va rmne doar procesul depolimerizrii care va antrena alterri ale funcionalitii celulare, dezechilibru biochimic, pierderea homeostazei i moartea helminilor. n cazul benzimidazolicelor, aceast aciune asupra microtubulilor se poate traduce prin dou efecte: - Inhibiia asimilrii glucozei de ctre parazii i pierderea rezervelor de glicogen. - Reducerea secreiei acetilcolinesterazei de ctre parazii. Depolimerizarea prin fixarea, de obicei, pe beta-tubulin, explic toxicitatea slab pentru citoscheletul celulelor de vertebrate. Tubulina joac un rol important asupra celulelor cu activitate susinut metabolic: celulele intestinale responsabile de absorbia nutrienilor, celulele genitale n diviziune sau cele somatice n diviziune (morula). Coordonarea neuromuscular a helminilor este esenial n procesul de hrnire i n ataarea la nivelul tractului digestiv sau respirator al gazdelor. Din aceast cauz, produsele care ar putea interfera transmisia nervoas sau aprovizionarea energetic a celulelor nervoase pot s devin antihelmintice cu mare eficacitate.

204

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

7.2. Toxicitatea medicamentelor antiparazitare


Introducerea masiv de medicamente din ultimii ani a micorat mult riscurile prin toxicitate. Substanele noi prezint o electivitate mai bun fa de parazii i sunt n general mai bine tolerate n organismul animalului gazd. Medicaia veche bazat pe substane cu toxicitate medie sau mare i cu o eficien terapeutic mediocr tinde s fie scoas din uz. Utilizarea arecolinei bromhidrice preparat din ferig mascul, sulfat de cupru, hexacloretan, ulei de terebentin, soluia Lgol, timolul tinde s fie de domeniul trecutului. Substanele organoclorurate care au calitatea de nmagazinare n esutul adipos, produsele de fenotiazin i ntr-o oarecare msur derivaii de piperazin care mai sunt folosite n terapie pot produce efecte toxice, mai ales la specii sensibile. Dintre substanele moderne tetramisolul are toxicitatea ceva mai mare, mai ales la cabaline, unde produce manifestri de tip colinergic. Metiridina produce reacii locale cnd se injecteaz subcutan. La asocierea metiridinei cu trovamilul (dietilcarbamazina) rezult efecte mortale. Dintre substanele fasciolicide unele au nc indici de siguran mici. iclofolanul, brom-salicilanilida, ntr-o msur mai mic oxiclozanidul, nitroxinilul trebuiesc obligatoriu administrate cu pruden. Substanele cestodicide noi au n general toxicitate redus. n toate cazurile trebuie s se acorde o atenie sporit animalelor obosite, slbite, cahectice, tarate, cu boli cronice, a femelelor gestante sau a categoriilor de tineret.

205

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

7.3. Clasificarea substanelor antiparazitare


7.3.1. Substane cu aciune asupra nematodelor 7.3.1.1. ematodicidele vechi Befenium (Alcopar) Este un derivat de amoniu cuaternar. Se utilizeaz n special n strongilatozele gastro-intestinale, n doz de 200mg/kg corp sub form de pulbere emulsionabil, granule, capsule gelatinoase. Oxiuranul Este un produs uman folosit n nematodozele umane. Substana activ este pioctanina care acioneaz asupra nematozilor din tubul digestiv la animale. La cabaline se administreaz drajeuri de 0,01g. Uleiul de terebentin Se folosea la cabaline, administrndu-se cu sonda nazo-esofagian 30ml asociai cu 20ml tetraclorur de carbon. Se recomand administrarea unui bol de 200ml cloroform, iar dup tratament un purgativ salin pentru eliminare. Este iritant i toxic. Soluia Lgol Conine o parte iod, 1,5 pri iodur de potasiu i 1.500 pri de ap. Se administreaz n dictiocauloz la oi, viei, prin injecii intratraheale52. Santonina Este un alcaloid reprezentnd principiul activ din planta Artemisia cinae. Drogul este extras din capitulele florale ale plantei care are aspectul unor semine de unde i denumirea folosit pentru drog. Este o pulbere cristalin alb, inodor, gust amar, puin solubil n ap dar solubil n grsimi. Este fotosensibil transformndu-se din alb n galben. Conservarea se face n ntuneric la Separanda. Are aciune asupra nemathelminilor n special a celor cu musculatur bine dezvoltat, producnd paralizia lor. Are rezultate bune n ascaridioz, la suine i cine. Nu are efect asupra formelor imature sau a larvelor migrans. Avnd n vedere c paralizia n acest caz este reversibil este obligatorie administrarea de purgative saline pentru a produce evacuarea viermilor n exterior, fiind strict contraindicate purgativele uleioase. Doze: 5-10 mg/kg corp la cine. Pentru tratament este necesar o diet de 12 ore; la porc se poate face i n hran sau sub form de electuarii. Fenotiazina Este 1,O H fenotiatina Este o substan sintetic. Se prezint sub form de pulbere fin, alb-verzuie cu miros slab, caracteristic, insolubil n ap, fr gust.
52 Animalele se aeaz n plan nclinat i se injecteaz ntre 5-50ml pentru fiecare pulmon. Tratamentul se repeta dup 24 de ore pentru cellalt pulmon.

206

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

H N

S
Fig. 7.1. Fenotiazina

Este foarte sensibil la umezeal i lumin motiv pentru care se pstreaz n vase foarte bine nchise, la ntuneric. Se comercializeaz sub form chimic pur, tehnic, n diferite asocieri. Forma pur purificat pn la 98% se prezint sub form de pulbere micronizat format din 60 - 70% particule de 5 m i restul de 10 - 20 m. De reinut c are aciune hemolizant i de aceea se impune adugarea de calciu, cupru, magneziu sau a altor microelemente. Forma tehnic prezint particule mari i e impur din punct de vedere chimic. Fenobentul Conine 66% fenotiazin, 33% bentonit i 1% stearat de zinc. Bentonita se folosete ca i dispersant al particulelor de fenotiazin iar stearatul de zinc are rol emulgator. Aciunea antihelmintic este bun fiind excelent asupra nematozilor sanguinofagi. Nu acioneaz asupra cestodelor i trematodelor. La rumegtoare are efecte de 100% asupra formelor adulte de Haemonchus spp. i Oesophagostomum spp. i de 75% asupra formelor adulte de Ostertagia spp i Trichostrongylus spp. Asupra genului Bunostomum pentru a se atinge eficacitatea maxim se folosesc dozele maxime. u este activ asupra formelor imature i a larvelor, cu o singur excepie formele imature de Haemonchus. La cabaline dei nu exist o sensibilitate de specie, Fenobentul se poate folosi doar n doze foarte reduse. Are eficacitate asupra strongililor mici, n timp ce la strongilii mari activitatea e mult mai redus, fiind nevoie de doze crescute. La psri activitatea este foarte bun n heterakidoz la puii de curc i gin, activitatea este de 50% n ascaridioza ginilor. Mecanismul de aciune se bazeaz pe blocarea unor componente enzimatice la paraziii aduli, avnd ca rezultat paralizia sau moartea acestora. Puritatea i mrimea particulelor influeneaz ntr-o foarte mare msur aciunea vermicid. Fenobentul acioneaz i asupra funciei ovigere a nematodelor, provocnd inhibiia enzimatic a acesteia. Administrarea continu va reduce mult cantitatea de ou pe pune, scznd mult infestarea pajitilor. n organism se absoarbe i se va metaboliza n tionol care va determina virarea culorii ctre rou a urinei i laptelui. La bovine i ovine se cunoate fenomenul de fotosensibilizare n sezonul de var cnd, dup tratament, animalele se expun la razele solare directe. La viei poate s apar cheratit cauzat de metabolitul sulfoxid care are calitatea de penetrare a umorii apoase. Sensibilitatea cea mai mare o au cabalinele vara, iar oile i psrile sunt ceva mai rezistente. Fenotiazina se administreaz sub form de Fenobent i Fenosar (brichete cu o parte fenotiazin i 9 pri sare). Fenotiazina i Fenobentul se prezint sub form de: comprimate, boluri, pilule, suspensii. Se pot administra i n concentrate.

207

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

naintea tratamentelor este necesar o diet de 12 ore. Dozele sunt 0,07g la cabaline; 0,5g la rumegtoare i suine i 0,7-1g la psri. Piperazinele (hexahidropirazinele) Au fost folosite iniial n tratamentul gutei la om, efectul antihelmintic fiind descoperit abia n deceniul ase. Dei au fost depite n eficacitate de multe structuri mai noi, grupul i-a pstrat atuul de non-toxic. De atunci au aprut n practic numeroi derivai sub forma srurilor: citrat (Antepar, Arpezine, Helmecide, Oxucide, Multifuge, emadital, Piperaverm, Pipizan, Uvilon) adipat (Adiprazine, Dietelmin, Entacyl, ometan Oxurasin, Oxypaat, Pipadox), clorhidrat, fosfat (Eraverm, Pipaverm, Piperazate, Piperaverm,) edetat (Edathamil,Justelmin, Perin, Pierazine-calcium) sulfat, tartrat ( oxiurotan, Paravermin, Piperate, Veroxi ) dietilcarbamil (Diethylcarbamazine) hexahidrat (Antalazine, Ascaril, Eraverm, Helmifren, Piavetrin, Upixon, Vermisol).

La noi n ar se comercializeaz adipatul de piperazin (Ascatrix) i sulfatul de piperazin (Ascatrix S).


HN NH

Fig. 7.2. Piperazina

Este o pulbere cristalin, foarte higroscopic, alb, cu gust srat-acrior, miros caracteristic. Srurile sunt mai stabile, insolubile n ap, excepie fcnd fosfatul. Adipatul de piperazin se solubilizeaz n ap n proporie de 1:20. Se absoarbe uor n intestin, se metabolizeaz n organism i se excret n proporie de 30-40% n urin n primele 24 h., cu rata maxim ntre 1-8 h. Mecanism de aciune. Acioneaz asupra jonciunilor neuromusculare ale viermilor, determinnd blocarea lor. De asemenea se produce inhibarea producerii acidului succinic, efectul final fiind paralizia nematozilor i incapacitatea lor de a se menine n intestin, acetia fiind eliminai prin micrile peristaltice proprii tractului intestinal. Nu este necesar asocierea cu purgative, cunoscndu-se c viermii aduli sunt mult mai sensibili dect formele tinere. Toxicitatea este redus, iar DL50 este mare, de 11,4/kgc., ceea ce indic o limit larg de siguran. Tratamentul este bine tolerat de animalele adulte i tineret, nu se cunosc contraindicaii, excepie fcnd afeciunile grave renale sau hepatice. Spectrul antihelmintic cuprinde: ascarizi, oxiuri, esofagostomi, strongili. Ascatrixul se utilizeaz n ascaridioz la viei, suine, carnasiere, psri precum i n alte helmintoze. Dozele sunt de 0,4g/kgc. la viei, 0,20g/kgc. la suine. Tratamentul dureaz 2 zile consecutiv, nainte de prima administrare recomandnduse o diet de 12 h., 0,2g/kgc la carnasiere sau 1 comprimat/2kgc., la psri 0,4-0,5g/kgc. n toate cazurile tratamentul se repet dup 2-3 sptmni.

208

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Dietilcarbamazina (Carbilazine, Caricide, otezin, Spatonin) Este tot o piperazin: , -dietil-4-methyl-1-piperazin-carboxamid citratul
O CH3 N C N C N CH2H5
Fig.7.3. Dimetilcarbamazina

CH2H5

CH2CO2H

. HO

CO2H

CH2CO2H

Produsul a fost o mare reuit la vremea lui, sintezele care au urmat confirmnd eficacitatea srurilor de piperazin. Astfel, din sarea citrat a dieltilcarbamazinei au rezultat numeroase condiionri: Longicid, Dirocide, Franocide, Filazine, Loxuran, Filaribits, Hetrazan, iar din sarea fosfat: Ditrazin. Citratul de piperazin (Trovamil) Este un derivat dietil carbamil al citratului. Este o soluie injectabil (44,5%) asociat cu xilina (0,43%). Este foarte activ n dictiocauloza bovinelor i ovinelor. Se administreaz la ovine s.c. n doze mici de 25mg/kgc, trei zile consecutiv i la viei pn la 75mg/kgc. n caz de infestare masiv se repet la 24 de ore. Un produs similar de import este Francocide soluie 40% folosit n aceleai scopuri i doze la ovine i bovine. ematocton Este un preparat romnesc, folosit n medicina uman. Se prezint sub form de comprimate care conine piperazin adipat sau sub form de sirop care conine piperazin hidrat. Certuna Este o alt sare a piperazinei asociat cu un acid, activ n dictiocauloze la ovine i viei. Se administreaz i n soluii de 30% oral, dozele se divid n jumtate la interval de 24 h.. Florura de sodiu Este o pulbere alb cristalin, inodor, gust uor srat, solubil n ap n proporie de 1:25, se pstreaz la Separanda. Are aciune foarte bun n ascaridioza porcilor, dar are dezavantajul c este foarte toxic dac se solubilizeaz n ap. De aceea se administreaz fr ap, dup dieta alimentar i hidric de 12 ore. Florosilul Este un preparat pe baz de fluorosilicat de sodiu. Este o pulbere alb cristalin, greutate specific mare, gust acru, e mai puin solubil n ap, deci mai puin toxic. Se pstreaz la Separanda. Are eficacitate bun n ascaridioza porcilor, de obicei administrndu-se n uruieli, n tainuri reduse cu 30% din tainul normal, de 3 ori pe zi, dou zile consecutiv, n infestaii masive trei zile de 3 ori pe zi. Cantitatea total pro dosis nu trebuie s depeasc 0,6g la porcii sub 40kg i 0,8g la porcii peste 40kg. Se poate administra apa fr restricii i diet.

209

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

7.3.1.2. Organofosforicele Produii organofosforici pot produce depleia colinesterazelor sanguine ale gazdei. n consecin, aceste substane nu sunt ntodeauna bine tolerate de ctre mamifere. Rolul acestor medicamente este tot mai restrns azi, dar nu trebuie omise alternativa pe care o reprezint n terapia mpotriva nematozilor rezisteni la antihelminticele benzimidazolice, dar nici potenialul mare de toxicitate, n cazul supradozrilor. Cei cu toxicitate mai mic cum ar fi: Triclorfon, Diclorvos, Coumafos, aftalofos, Cruformate i Haloxon sunt utilizai i n terapia nematodozelor. Primele dou produse se folosesc mai ales n terapia nematodozelor la cabaline, iar ultimul la rumegtoare. Aciunea este paraziticid, mecanismul de aciune fiind cel cunoscut, de blocare a acetil-colin esterazei. Compusul organofosforic se leag stabil de enzim producnd de regul blocarea ireversibil a acesteia. Mediatorul chimic, acetil-colina, rmne nehidrolizat, se acumuleaz, i, produce paralizia sistemului neuromuscular al parazitului. Diferena de toxicitate a compuilor organofosforici este dat de activitatea compusului fa de colin-esteraza diferitelor specii de parazii i cea a organismului gazd53. Plecnd de la constatarea c nu exist o identitate ntre colin-esteraza animalului gazd i cea a nematozilor, n prezent se caut realizarea unor compui cu activitate maxim antihelmintic i nul asupra gazdelor. Spectrul de aciune al compuilor organofosforici include viermi de la cabaline, suine i carnivore i ntr-o oarecare msur, la rumegtoare. La rumegtoare aciunea cea mai slab o manifest fa de Oesophagostomum i Chabertia. n aceste cazuri se recomand folosirea unui antihelmintic benzimidazolic, care s alterneze cu substana organofosforic. Ectoparaziii au, n general, o sensibilitate mai mare la organofosforice. innd cont de toxicitatea ridicat a acestor compui nu se recomand folosirea aceleai substane la tratamentul intern i extern. n caz de supradozare se intervine cu atropin i cu reactivatori de colin-esteraz. Nu se folosete la femele aflate n ultima lun de gestaie. Triclorfon (Dipterex, eguvon, Metrifonat) Este o pulbere alb sub form de cristale, cu miros particular, solubil n ap, eter, cloroform, foarte solubil n alcool. Denumirea oficial este de Metrifonat. Dup administrarea oral absorbia este rapid, dar nainte de aceasta acioneaz asupra viermilor producnd moartea acestora. Dup 6 ore de la administrare se poate depista sub forma reziduurilor n carne, organe i lapte, dar care nu sunt toxice. La cabaline se administreaz sub form de boluri sau granule care se folosesc n parazitoze cu Gasterophylus, Paraascaris, Oxiuris. Produsul comercial poart denumirea de Dyrex TF.

53

Astfel, de exemplu, Haloxonul formeaz rapid complexe ireversibile cu colin-esteraza trichostrongililor, n timp ce colin-esteraza ascarizilor se reactiveaz mai lent (dup 32 de zile). Colinesteraza organismului gazd este puin influenat, ceea ce explic toxicitatea redus a Haloxonului. Complexul rezultat ntre acetilcolinesteraza eritrocitar oilor i Haloxon se va desface rapid, de unde lipsa toxicitii la dozele terapeutice care sunt folosite la ovine, n timp ce la gte, colin-esteraza cerebral este blocat ireversibil, ceea ce explic toxicitatea foarte mare la aceast specie.

210

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n habronemoza cutanat se face tratament cu intravenos de Neguvon 25mg/kg corp n ser fiziologic sau dextroz 5% sau pe cale intern n doz de 35mg/kg corp sau soluie 10% administrat cu sonda nazo-esofagian. La rumegtoare este activ n doze de 22mg/kg corp injectat subcutanat asupra Haemonchus i Oesophagostomum. Administrarea oral se face n doze de 44 110 mg/kgc., avnd efect i asupra lui Ostertagia, eoascaris, Cooperia (cu eficacitate redus). Este ineficace asupra lui Bunostomum, Chabertia, Trichocephalus. La carnivore se obin rezultate bune la infeciile cu Toxocara canis, Ancylostoma, purici, cpue i n demodecie (75%). Dozele sunt de 75mg/kg corp oral, repetat de 2-3 ori la 3-4 zile interval. Diclorphos (Atgard, Canogard, Equigard, ogos) Este o substan volatil, uor descompus prin oxidare i hidroliz. Prezint avantajul c este singurul antihelmintic organofosforic care se poate ncorpora n rezina de clorur de polivinil. Aceste comprimate nu se desfac n tubul digestiv, ci vor elibera treptat DDVP, care asigur o concentraie terapeutic fa de nematodele din tubul intestinal. n plus, eliberarea se realizeaz lent pe perioada a 2-3 zile, fapt ce va permite organismului gazd o detoxifiere n timp, evitndu-se intoxicaiile. Strbtnd n totalitate tubul digestiv, aciunea se exercit asupra paraziilor din toate segmentele digestive. n cazul eliminrii comprimatelor mari care conin 45-50% din cantitatea iniial de DDVP, aceasta va face ca fecalele animalelor tratate s aib aciune distructiv asupra mutelor care se aeaz pe acestea. Avantajele plasticizrii sunt acelea de a scade pericolul de intoxicaie i de a feri substane de descompunere prin hidroliz. Prepararea se face n mod diferit de la o specie la alta, permind astfel o eliberare mai rapid sau lent, n funcie de lungimea tubului digestiv. Dup administrarea oral DDVP este rapid absorbit din tubul digestiv (n formele neplasticizate atingnd nivele toxice nainte de a se putea realiza detoxifierea). La suine se folosete produsul Atgard care are un spectru antihelmintic larg i care se prezint sub form de comprimate i granule care conin 18-20% substan activ nglobat n clorura de polivinil, de unde se elibereaz treptat. Este activ asupra lui Ascaris, Oesophagostomum, Trichocephalus, att asupra formelor adulte ct i a celor larvare. Dozele sunt de 10-20mg/kg corp cu repetare la 18-21 de zile. n creterea industrial se administreaz 55 ppm n uruieli. La cabaline se folosete produsul Equigard n doze de 30-40mg/kg corp, n furaje, uruieli sau breuvaje cu sonda. Pentru a ntrzia tranzitul intestinal nu se administreaz ap 12 ore nainte i 4 ore dup tratament. Este contraindicat la animalele cu emfizem pulmonar (produce bronhospasm) sau enterite (mrete peristaltismul). Are spectru larg fa de: strongili mari i mici, ascarizi, oxiuri, gasterofili. Produsul Canogard se utilizeaz la carnivore sub form de comprimate care conin 15% substan activ. Se administreaz oral n lapte sau carne n doze de 25-30mg/kgc avnd aciune foarte bun asupra genurilor: Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris i Trichocephalus. Haloxonul (Cevoxon,Galloxon, Luxon) El este 3-cloro-4-metil-7-hidroxi-(bis-2-cloro-etil-fosfat)-cumarina. (fig. 7.1).

211

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

ClCH2CH2O ClCH2CH2O

O O P O O

Cl CH3
Fig. 7.4. Haloxon

Activitate: eficace mpotriva nematozilor gastrointestinali. Metabolism: absorie intestinal rapid, niveluri sanguine maxime sunt nregistrate dup 2 ore, fiind detectabile pentru nc 6h. Prezena medicamentului reduce activitatea colinesterazei plasmatice a gazdei care se reface lent la parametrii iniiali (n 4-5 zile). Toxicitate: este comun pentru toate antihelminticele organofosforice, efectele secundare putnd apare uneori chiar i la administrarea de doze uzuale. Indicele de siguran al haloxonului este de 3-7 ori doza terapeutic. Este o pulbere alb, fr miros, insolubil n ap, solubil n cloroform, aceton, ulei. Preparatele comerciale se prezint sub form de pulberi umectabile, suspensii sau paste. Este cel mai sigur produs la rumegtoare avnd eficacitate mrit asupra n.g.i. La ovine este foarte activ asupra formelor adulte de Haemonchus, Trichostrongylus, Cooperia, Strongyloides. Este destul de activ asupra lui Ostertagia i Bunostomum. Este puin activ asupra lui Trichocephalus i Chabertia. Doza este de 35mg/kg corp. La bovine are acelai spectru existnd preparatele comerciale Cevoxon i Galloxon. Doza este de 35-40mg/kg corp. La suine doza este de 30-40mg/kg corp rezultate de 80-100% obinndu-se n ascaridoz i metastrongiloz. La cabaline efecte bune asupra ascarizilor i strongililor mari i mici. Doza este de 60mg/kgc. existnd condiionat preparatul comercial Galloxon. Coumafosul (Asuntol) Este o pulbere alb-glbuie, insolubil n ap, greu solubil n eter i metanol. Este folosit mai ales la rumegtoare pentru c nu las reziduuri n lapte. Produsul Baymix este administrat n concentrate timp de 6 zile la bovine n doz de 2mg/kg corp i o dat n doz de 15mg/kg corp. La ovine doza este de 8mg/kg corp n breuvaj cu rezultate mult mai bune prin nchiderea prealabil a gutierei esofagiene cu o soluie de bicarbonat de sodiu. La pui, produsul se administreaz sub forma premixurilor medicamentate (Meldane). aftalofosul (Maretin, Rametin) Este 2-(diethoxyphosphinyl)oxy-1H-benz-(de)isoisoquinolin-1,3(2H)-diona.
O O N O P(OC2H5)2

O
Fig. 7.5. aftalofos

212

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Este un produs organofosforic cu spectru mediu folosit la ovine i bovine. Este foarte activ asupra formelor adulte i larvare de Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, eoascaris. Este o pulbere alb cu miros uor aromatic, insolubil n ap, solubil n cloroform. Absorbia n tubul digestiv este slab, avnd o metabolizare rapid. Nu las reziduuri n carne i organe, n lapte cantitile reziduale fiind sub 0,1ppm n 24 de ore. Toxicitatea este mic la obolan, doza letal fiind de 1g/kg corp. Maretin este o pulbere de concentraie 80% care amestecat n ap d suspensie sub diverse soluii: curativ 1:10 i preventiv 1:20. 7.3.1.3. Imidazotiazolicele Tetramisolul ( ilverm, Citarin, Tetramisol, Concurat) Este 2,3,5,6,-tetrahydro-6-phenyl-imidazo-(2,1-b)-tiazolul.
C6H5 N S

N
Fig. 7.6.Tetramisolul

Are aciune asupra nematozilor gastrointestinali i pulmonari. Prezint un avantaj prin faptul c se poate administra injectabil. Administrarea in vivo a avut ca efect eliminarea total a viermilor n 24 de ore. Viermii eliberai dup 6-12 ore sunt vii, dar paralizai, iar urmtorii prezint modificri ireversibile. Se prezint sub form de pulbere alb, fiind un amestec de doi izomeri optic activi: izomerul L care este rspunztor de activitatea antihelmintic i izomerul D-dexamisol care are o activitate antihelmintic redus. Cel mai adesea se livreaz sub form de clorhidrat de tetramisol (85% substan baz). Absorbia este rapid. aciunea sa se bazeaz pe blocarea enzimei fumarat i succinat reductaza acionnd prin paralizia ireversibil a viermilor efect care a fost constatat in vitro pe toate tipurile de helmini. Administrarea in vivo a avut ca efect eliminarea total a viermilor n 24 de ore. Viermii eliberai dup 6-12 ore sunt vii, dar paralizai, iar urmtorii prezint modificri ireversibile. Indicele terapeutic (doza eficace/doza maxim tolerat) este favorabil, iar DL50 a fost la oaie de peste 80mg/kg corp. La oarece, pe cale oral sau s.c., DL50 este de 84 mg/kgcorp respectiv 200 mg/kgcorp. La obolani valorile sunt duble. n urma tratamentului se pot ntlni efecte secundare. n 5% din cazuri s-a ntlnit: salivaie, epifor, uneori vom, care se remit dup cteva minute sau 1-2 ore. Dup administrarea s.c. se pot constata i reacii locale, nregistrndu-se tumefacii la locul injectrii, mai ales la bovine. i acestea dispar dup 24 de ore. La cabaline s-a ntlnit sensibilitatea de specie, de aceea nu se administreaz injectabil. Animalele tratate cu tetramisol nu prezint reziduuri semnificative n carne i organe la doza de 80mg/kg corp dup trei zile de la administrare (0,06 ppm), n ficat i carne dup apte zile nedecelndu- se nici o urm.

213

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Spectrul. La bovine este activ fa de Ostertagia, Trichostrongylus, Cooperia, Bunostomum, Strongyloides, Oesophagostomum, Dictyocaulus. La ovine are eficacitate mare asupra: Haemonchus, Cooperia, ematodirus, Strongyloides, Chabertia, Trichocephalus. La suine are rezultate bune mpotriva: Ascaris, Hyostrongylus, Oesophagostomum, Metastrongylus, Trichocephalus, Strongyloides. La psri are rezultate n toate nematodozele, n special mpotriva lui: Capilaria, Ascaridia, Heterachis i Amidostomum la palmipede. La cabaline are efecte mpotriva lui Oxiuris, i Paraascaris n doz de 5-10mg/kg corp, p.o. La carnasiere este eficient n toate infestaiile cu Toxascaris, Toxocara, Uncinaria, Ancylostoma, Trichocephalus, n doze de 10-20mg/kg corp, oral sau 7-10mg/kg corp, injectabil. La rumegtoare doza de 15mg/kg corp este activ i n dictiocauloz. Cnd se administreaz la bovine se poate administra o soluie 15% oral n doz de 1ml/kg corp. La suine se poate administra i n furaje, 10mg/kg corp. Butamisolul (Styquin) Este 2-Methyl- -3-(2,3,5,6-tetrahydro-imidazol)-6-yl-phenyl-propamida.
(CH3)2CHCOHN N S

N
Fig. 7.7. Butamisol

Este un derivat de m-amino-tetramisol i este folosit sub forma de sare hidroclorid cu aceleai indicaii ca pentru tetramisol la cine i cal n special. Levamisolul (Decaris, Paglisol, emisol, Anthelson, LEV) Este 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo-(2-L-b) -tiazol-clorhidratul. Este forma levogir a tetramisolului i este o substan solubil administrndu-se att oral ct i parenteral. Este o substan solubil, nalt eficace, administrabil oral sau parenteral. Cel mai adesea levmisolul se folosete sub forma sa de sare clorhidrat. Este mult mai activ dect forma racemic, doza scznd (5mg/kgc. se va administra injectabil, iar cea de 7,5mg/kgc., p.o.
N - HCl S N
Fig. 7.8. Levamisol

Activitatea. LEV este foarte eficient asupra nematozilor, formele larvare i adulte, efectul fiind rapid, avnd ca rezultat eliminarea complet i rapid a viermilor n 24 de ore. Metabolism: LEV se absoarbe rapid, cele mai nalte niveluri plasmatice atingndu-se pe cale injectabil, dup 1-4 ore. n cazul unui pH alcalin, LEV hidrolizeaz n-metabolitul su insolubil: 2 oxo3-(2 mercapto - etil) - 5fenil imidazolidin.

214

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Eliminarea: are loc rapid n cursul a 24 de ore, 46% prin urin i 32% prin fecale. Perioada de interzicere, din aceast cauz, destul de scurt, de doar trei zile pentru carne, o zi pentru lapte. Toxicitate: indicele terapeutic este de 6 ori mai mare dect doza recomandat. Nu sau semnalat efecte embriotoxice sau teratogene. Dozaj: Bovine i ovine - 7,5 mg/kgc. n ultimii ani, pe lng valoarea antihelmintic foarte bun, levamisolului i s-au descoperit i remarcabile activiti imunostimulante. Aceasta se datoreaz, probabil, activrii macrofagelor i a limfocitelor. La animale efectul imunostimulant al LEV se produce la doze de 1-3mg/kg corp. O administrare oral sau parenteral va avea ca rspuns o activare a sistemului imunitar care se poate prelungi cel puin 24 de ore. Tratamentele efectuate intermitent sunt mult mai eficace dect cele continue. 7.3.1.4. Derivaii piridinici Methiridina (Methyridine, Dekelmin, Promintic) Este 2-(-methoxyethyl)-piridina
N CH2CH2OCH3

Fig. 7.9. Methiridina

Se prezint ca un lichid incolor foarte miscibil n ap, foarte bun solvent organic, deci nu trebuie administrat cu obiecte de cauciuc. Livrarea se face sub form de soluii sterile 90% pentru administrarea subcutanat i intraperitoneal. Exist i o sare sulfat (Mintic). Se poate administra oral, dar nu se poate administra intramuscular deoarece produce necroze. Spectru. Este un antihelmintic foarte activ n nematodoze, cu eficacitate asupra adulilor i asupra formelor larvare ale speciilor: Trichostrongylus, ematodirus, Ostertagia, Cooperia, Trichocephalus. Este foarte activ n capilarioz la psri. Un singur tratament este suficient, dehelmintizarea total eficient efectundu-se de trei ori pe an. Nu las reziduuri Doza general este de 200mg/kg corp. 7.3.1.5. Salicilanilidele Eficiena lor este recunoscut mai ales asupra trematodelor, activitate asupra nematozilor, n special asupra lui Haemonchus spp. Salicilanilidele constituie o alternativ terapeutic important acolo unde a aprut rezistena la produsele benzimidazolice. Dup faza de absorbie, majoritatea salicilanilidelor (exceptnd niclosamida) sunt strns cuplate afectnd direct participarea fosforilazelor n cadrul derulrii metabolismului energetic. Acest grup de substane active poate, de asemenea, inhiba fumarat-reductaza. Dei salicilanilidele sunt insolubile n ap se cunosc i formulri injectabile pentru rafoxanid i closantel. Indicele de siguran este mic. Chiar i cel mai recent analog (closantelul) are limite de siguran sczute.

215

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Rafoxanidul Este -[3-cloro-4-(4-clorofenoxi)-fenil]-2-hidroxi-3,5-diiodobenzamida (Fig. 7.3.).


I OH Cl

CO-NH

Cl

I
Fig. 7.10. Rafoxanid

Activitate: este n special trematodicid dar i nematodicid. Metabolism. Absorbia medicamentului este bun, dar datorit excreiei lente se impune o perioada de retragere mare: 28 de zile pentru carne, utilizare al n cazul vacilor de lapte fiind interzis. Toxicitate: indicele de siguran este mic (de 5-6 ori doza terpeutic). Dozaj: ovine i bovine 7,5 mg/kgc., p.o. sau bovine 3mg /kgc, s.c. Closantelul Este 3-(- -5chloro-4-(4-clorophenil)-cyano-methyl-2-metilphenyl)-2-hidroxy-3,5diiodo -benzamida. (Fig. 7.4.).
OH I Cl CN C Cl

CO-NH

H3C I
Fig. 7.11. Closantel

Activitate: identic cu cea a rafoxanidului . Dozaj: ovine i bovine 7,5 mg/kgc oral. Toxicitate: nu este cancerigen, teratogen sau embiotoxic, dar limita de siguran este doar de peste 6 ori doza terapeutic. 7.3.1.6. Tetrahidropirimidinele n tratamentul curent al nematodozelor animale se folosesc trei compui: morantelul, pirantelul i oxantelul. Cercetrile in vitro au demonstrat c acest grup de substane blocheaz enzima fumarat reductaza. Absorbia. Substanele se absorb bine n intestin, la porc i carnivore excelent, iar la rumegtoare ntr-o msur mai redus. Peack-ul plasmatic din snge apare dup 2-3 ore la speciile menionate i dup un interval mai mare la rumegtoare. Iniial, pirantelul s-a obinut sub forma sa de tartrat i a fost utilizat ca nematodicid la rumegtoare, formele injectabile fiind inactive asupra nematozilor pulmonari. Analogul metilat, morantelul are aceeai activitate indicele de siguran fiind mult mai bun (de 20-30 de ori doza) fa de pirantel. Modul de aciune al grupei este legat de afectarea sistemului neuromuscular al viermilor, care va duce la paralizia i apoi moartea. In vitro, acestea blocheaz enzima fumarat reductaza.

216

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

i acest grup de substane se poate folosi n controlul populaiilor de helmini rezisteni dei n literatur se cunosc semnalri referitoare la rezistena fa de morantel. Morantelul (Ovihelm, Bovhelm, Glyox) Este E-1,4,5,6-tetrahidro1-metil-2-[2-(3-metil-2-tienil)-etenil]-pirimidin-tartratul. (Fig. 7.5.).
CO2H CH3 N S N
Fig. 7.12. Morantel

CH3

HC -OH HO- CH CO2H

Este un derivat metilat al pirantelului i este cel mai folosit sub forma srurilor fumarat i tartrat. Cel mai adesea este folosit sub forma bolurilor (Paratect Bolus i Paratect Flex) asigurnd eliberarea i protecia antiparazitar pe o perioad lung (90 zile). Modul de aciune este legat de afectarea sistemului neuromuscular al viermilor ducnd la paralizie, moarte i expulzare. Activitate: bun asupra nematozilor, dar destul de slab asupra larvelor hipobiotice. Metabolismul. O proporie destul de mic se absoarbe repede, producnd nivelul plasmatic maxim la 4-6h. dup administrare. Eliminare 17% pe termen lung (96 de ore) prin fecale i urin. Toxicitate: Morantelul tartrat este un produs mai puin toxic dect pirantelul i cu o activitate mai bun. Produsul nu prezint teratogenitate i este sigur (de 30 de ori doza terapeutic). Perioada de interzicere este de 3 zile. De reinut c pentru bolurile Paratect, datorit cantitilor mici de antihelmintic care se elibereaz n rumen, nu exist perioad de interzicere, bolurile fiind indicate i n cazul vacilor de lapte. Dozaj: este jumtate din doza pentru pirantel, adic 10mg/kg corp pentru ovine i bovine. n cazul soluiilor buvabile, doza este de 27,75 g la bovine n boluri (pt. 90 de zile). Pirantelul (Exhelm, Strongide, Banminth) Iniial s-a produs sub forma sa de sare tartrat (n anii 70) i a fost utilizat ca nematodicid la rumegtoare, formele injectabile fiind inactive dup care a aprut sarea pamoat.
CO2H CH3 N CH3 OH N

OH

CO2H
Fig. 7.13. Pirantel pamoat

217

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Activitate. Este eficace la rumegtoare, dar formele injectabile sunt inactive fa de nematozii pulmonari. Pamoatul este mai activ i mai utilizat n terapia curent, iar tartratul este utilizat n aproape toate nematodozele, dar este mai eficace n strongiloz i oxiuroz la cabaline, n ascaridioz la suine. Efecte bune se obin i n trichineloz, cu rezultate de 50% asupra formelor preimaginale i fa de larvele nchistate. La ovine i bovine are efect asupra tuturor nematozilor gastrointestinali, dar cu eficacitate mai mic asupra lui Oesophagostomum i Chabertia. De reinut c, din cauza activitii colinergice (de tip nicotinic), tratamentul cu pamoat nu se va asocia cu terapia cu organofosforice. Se livreaz sub form de lichid sau pulbere 5%. Metabolismul. Se petrece rapid, eliminarea efectundu-se prin urin 35-40%. Doza este de 12,5-25mg/kg corp. Oxantelul (Telopar) Este 3-(2-(1,4,5,6-tetrahydro-1-methyl-2-pyrimidinyl)ethenyl)-fenolul un analog al pirantelului.
OH CH3 N

N
Fig. 7.14. Oxantel

Este utilizat n terapia antihelmintic la suine, cabaline i mai ales cine i om unde este un remediu excelent mpotriva lui Trichuris spp. Se cunosc dou sruri: una hidrocloric i una (cea utilizat a.u.v.) pamoat. Asocierea dintre pirantel pamoat i oxantel se numete Quantrel. 7.3.1.7. Macrolidele antiparazitare (Avermectinele i milbemicinele) Aceast grup de substane este considerat o mare realizare n controlul i combaterea parazitozelor. Avermectinele naturale poart denumirea de abamectine, ivermectina fiind produsul semisintetic Avermectinele i milbemicinele sunt antibiotice marea lor majoritate produse de diferite subspecii de actinomicete, ele fiind ncadrate din aceast cauz n categoria lactonelor macrociclice. Pn n prezent se cunosc opt avermectine majore produse de ctre Streptomyces avermitilis i peste 30 de milbemicine produse tot de diferite specii ale genului Streptomyces. n grupa milbemicinelor sunt cunoscute milbemicina D, milbemicin-oxima (n Japonia i USA) i moxidectinul (mult mai rspndit). Modul de aciune este multifuncional. Primele cercetri au sugerat c avermectinele acioneaz ca poteniatori ai sistemului acidului -aminobutiric (GABA) la nematode i artropode, posibil prin aciunea agonistic asupra canalelor de clor mediate GABA.

218

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Totui, cercetrile recente au demostrat c principalul mod de aciune este prin modularea canalelor ionilor glutamat, canale care pot fi, de asemenea, legate de GABA. Muli din reprezentanii grupei ai activitate doar asupra ectoparaziilor, de aceea aceeia vor fi prezentai la capitolul potivit: Doramectina Este un insecticid i acaricid cu spectru larg cu aciune de contact i prin ingestie. Este un produs de fermentaie a unei tulpini mutante de Streptomyces avermitilis. Este folosit ca un endectocid sistemic cu activitate ectopaziticid mpotriva multor insecte i cpue, inclusiv tulpini multi-rezistente. Eprinomectina Este un derivat ivermectin cu efect insecticid sporit, fr condiii de retragere. Ivermectina este un insecto-acaricid potent cu aciune per os i de contact. Este folosit n diferite formulri (injectabil, pour-on, boluri) mpotriva cpuelor. Milbemycin-oxima Este un insecticid, acaricid i nematicid cu aciune de contact i digestiv. Este produs de Streptomyces hygroscopicus. Moxidectina este un endectocid rezultat prin fermentaie i sintez (S. cyanogriseus nocynogenus). Selamectina este un produs semisintetic analog doramectinului (activ contra acarienilor) Avermectinele ofer avantajul c au un spectru de activitate larg i eficacitate extrem la concentraii sczute. Avermectinele se pot administra sub mai multe forme: subcutanat, intramusculat, pour-on, oral sub form de capsule, ncorporate n furaj, sub form de past. Activitatea este foarte eficient asupra multor specii parazitare (de la nematozi la artropode), dozele necesare fiind foarte mici (micrograme). Administrarea lor se poate face pe cale oral (past la cabaline, comprimate la cine (Heartgard)) sau parenteral (rumegtoare i suine) aciunea fiind de lung durat. Avermectinele nu prezint activitate mpotriva cestodelor i trematodelor, fenomen care se explic prin modul de aciune al acestei grupe: avermectinele provoac paralizie afectnd mediatorul GABA. Cestodele i trematodele nu folosesc GABA ca neurotransmitor. Avermectinele au activitate GABA-ergic, dar vor stimula producerea de GABA i vor potenializa fixarea acidului pe receptorii postsinaptici. La mamifere aceti receptori sunt situai dup bariera hemato-meningeal care nu poate fi penetrat de ctre avermectine (n concentraii terapeutice), din care cauz Ivomecul nu este periculos pentru mamifere. Totui, s-au constatat ns reacii adverse i locale idiosincrazice, consecutiv administrrilor injectabile, manifestate prin paralizie sau chiar moarte la cabaline (Pursnge Arab) sau la cini din rasele avansate genetic Collie, Shetland, Ciobanesc (englez, belgian, australian). Semnele clinice ale reaciilor sunt n ordine: midriaz, tremurturi musculare, ataxie, com i moarte. Altfel, limitele de siguran pentru ivermectine sunt mari (de 30 de ori doza n cazul rumegtoarelor) i nu se cunosc nc efecte teratogene sau embriotoxice. Acest fapt sugereaz susceptibilitatea genetic legat de permeabilitatea hematoencefalic.

219

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Ivermectina (Ivomec, Ecvamec,Heartgard, Romavermectin) Este asocierea ntre 22,23,-dihidro-avermectinele B1a i B1b (fig. 7.7.) Este un compus cu utilizare oral sau parenteral.
OCH3 HO OCH3
23

CH3 R

O H3C O H3C O O
13

CH3

22

O O OH CH3

H3C OH

Fig. 7.15. Ivermectina

Activitate: produsul este foarte eficient n toate nematodozele majore. De asemenea, este i un ectoparaziticid eficace (vezi subcapitolul). Metabolism: absoria este rapid, mai ales n cazul administrrilor parenterale. Valorile plasmatice maxime sunt atinse dup patru ore n cazul administrrii direct n abomasum i dup 23 de ore dup dozarea intraruminal. Dup dozarea parenteral, concetraii mari de medicament sunt prezente n esuturi i organe pentru perioade mari de timp. Excreia are loc n special prin fecale (98%) i doar 2% prin urin. Reziduurile de ivermectin sunt prezente n ficat i esutul adipos. Perioada de retragere este mare: 21 de zile la ovine i 28 de zile taurine nainte de tiere (datorit nivelurilor tisulare ridicate). Ivermectina nu este recomandat la vacile cu lapte. Toxicitate: indicele de siguran este de peste 30 de ori doza la rumegtoare. Nu se administreaz parenteral la cabaline i la unele rase de cini. Nu este embriotoxic, dar a determinat efecte teratogene n cazul roztoarelor. Dozaj: ovine i bovine 0,2 mg /kgcorp s.c. Moxidectina (Proheart) Este o milbemicin semisintetic derivat dintr-un metabolit (denumit nemadectin) al Streptomyces aerolacrimosus noncyanogenus i actualmente folosit n terapia helminilor rumegtoarelor mari i carnasierelor.
O H CH3 H3C O OH H CH3 O O O CH3 CH3 CH3 CH3

O H OH CH3

Fig. 7.16. Moxidectina

220

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Activitate: administrat subcutan are un spectru de activitate mpotriva nematodelor i acarienilor similar cu cel al ivermectinei. Metabolism. Moxidectinul in vitro poteneaz efectul inhibitor al GABA. Toxicitate: doze de 10 ori mai mari dect doza terapeutic sunt bine tolerate de ctre bovine. Dozaj. Bovine 0,2 mg/kgcorp, s.c.. Milbemicin-oxima Este un produs natural al fungului Streptomyces hygroscopicus ssp. aerolacrimosus i este amestecul dintre 80% milbemicina A4 i 20% milbemicina A3. Produsul este aprobat pentru folosin n SUA.
CH3 H O O CH3 O OH R CH3

O H A3 CH3 A4 C2H5

O H N OH

CH3

Fig. 7.17. Milbemicin oxima

Activitate. Tabletele adminstrate oral o dat pe lun sunt suficiente n tratamentul preventiv a lui Ancylostoma spp., Toxocara spp. sau Trichuris spp. Toxicitate. Milbemicin-oxima nu a produs efecte nedorite nici la mrirea de 20 ori a dozelor, chiar i la rase cunoscute sensibile (ex. Collie). Dozele sunt 0,5 mg/kgc., o dat pe lun. Milbemicina D Este un produs natural al fungului Str. hygroscopicus ssp. aerolacrimosus i este utilizat doar la cine n Japonia.
CH3 H O O CH3 CH3 CH3 CH3

O OH

O H

O H

CH3 N OH Fig. 7.18. Milbemicina D

221

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Activitate. Administrat p.o. Milbemicina D are activitate susinut asupra nematodelor i profilactic asupra altor forme (Ancylostoma), n doze mari, administrate lunar. Dozaj. La cini 1 mg/kg corp. Toxicitate. Dozele DL50 pentru femelele de oarece este de 1600 mg/kgc i chiar mai mari. La cine s-a semnalat n literatur pentru rasa Collie, aritmie la 1 mg/kgc. i tulburri neuromotorii la dozele de 5 mg/kgc. Doramectina (Dectomax) Este un produs de fermentaie a unei tulpini mutante de Streptomyces avermitilis. Este o substan nou cu activitate studiat asupra unor parazitoze interne ale suinelor, dar preponderent este folosit n ectoparazitoze. Din acest grup vor mai fi prezentate i produsele ectoparaziticide la capitolul aferent. 7.3.1.8. Benzimidazolicele (BZ) Compui relativ noi, primii fiind aprui din anii 1970, benzimidazolicele au aceeai structur central, 1,2-diaminobenzenul i, cu excepia tiabendazolului i tiofanatului, prezint substituii la poziia 5 a ciclului benzenic. Dup structur se cunosc patru grupe: 1. Tiazolil-benzimidazolii: Tiabendazol (TBZ) i cambendazol (CBZ) 2. Metil-carbamat-benzimidazolii: Parbendazol (PBZ), mebendazol (MBZ), luxabendazol (LBZ), albendazol (ABZ), nicobendazol/albendazol-sulfoxidul (ABZSO), fenbendazol (FBZ) i oxfendazol (OFZ). 3. Tio-benzimidazolii halogenai: Triclabendazolul (TCBZ). 4. Pro-benzimidazolii: Tiofanatul (TPT), febantelul (FBT), netobiminul (NTB). Acetia sunt convertii n metil sau etil-carbamat-benzimidazoli, proces ce are loc n corpul gazdei. Recent s-a semnalat n literatur un nou compus al acestei grupe: feniltioureea-probenzimidazolul. Proprieti generale De la apariia lor, benzimidazolicele au fost supuse la modificri continue structurale pentru a se mbunti spectrul i indicele de siguran, ajungndu-se la produi care-i demonstreaz nalta eficacitate nu numai mpotriva majoritii nematodelor, dar i asupra cestodelor i trematodelor. Majoritatea substanelor benzimidazolice sunt pulberi de culoare alb, cristaline, i stabile (mebendazolul avnd culoarea alb-glbuie i fiind pulbere amorf). Tiofanatul se prezint sub forma unei mase cristaline avnd o coloraie de la galben la maroniu. Solubilitatea este redus fa de ap, ea fiind cuprins ntre 3,8 - 4% la un pH de 2 2,2. BZ au un miros i gust slab sesizabil. ABZ, OFZ, CBZ, PBZ sunt solubili n alcooli i acizi slabi; TBZ este slab solubil n acetia. FLBZ i MBZ sunt solubili n acidul formic. FBZ i ABZ n dimetilsulfoxid i HCl diluat n TPT n ciclohexanon. De reinut c, sulfaii i glucuronaii derivai din gruparea hidroxizim mresc solubilitatea pentru ap. Incompatibilitile BZ sunt de ordin fizic i apar n urma asocierii BZ cu rafoxanidul, nicotinsulfaii, niclosamidele.

222

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Datorit solubilitii sczute a acestei grupe, benzimidazolicele sunt dozate n general ca suspensii, paste, boluri, sau, sub form de pulberi i granule, cnd sunt destinate amestecului n premixuri. Oxfendazolul a fost primul produs care s-a administrat direct n rumen (sub form de boluri) la care s-au alturat i preparate avnd ca substan activ albendazolul. Netobiminul a fost primul probezimidazol ce se poate injecta parenteral (ca sare solubil). Benzimidazolicele (generaia a doua) au fost primele substane cu eficacitate mrit mpotriva larvelor migrante de stadiul IV (ca de exemplu Ostertagia). Aceast eficacitate s-a pus pe seama activitii farmacocinetice specifice. De asemenea, eliminarea ceva mai lent din organism a bezimidazolicelor mai recente a mrit perioada de contact cu parazitul i consecutiv, o cretere a eficacitii. n general, nivelurile plasmatice maxime apar la 6-30 ore dup dozare i nu sunt mai mari de 1-3%, dac administrarea se face oral sub forma granulelor, pastelor i bolurilor. Marea majoritate a benzimidazolilor au o aciune foarte bun mpotriva oulor, larvelor i adulilor de nematode, cunoscndu-se o aciune bun i asupra formelor tinere i adulte de cestode i trematode (mebendazolul, albendazolul) pn la una foarte bun (triclabendazolul). Cu cteva excepii, acest grup de medicamente posed un index terapeutic foarte ridicat fiind foarte sigure, cunoscdu-se totui i efecte embriotoxice i teratogene. Dozele letale 50 (DL50) nu s-au stabilit nc pentru toate speciile de animale domestice. Pentru CBZ, de exemplu, dozele sunt de 750-1000 mg/kg corp doz unic, cnd pot aprea edem pulmonar i hidrotorax. n cazul ABZ, 300 mg/kg corp, doz unic a fost letal pentru bovine i de 200 mg/kg corp, pentru ovine. PBZ a fost ocazional letal pentru ovine la 600 mg/kg corp. DL50 pentru MBZ nu se cunoate nc, dect pentru carnasiere i cobai, ea fiind de 600-650 mg/kgc. i 3,60 g/kgc. la oarecii de experien (la mrimea particulelor de 0,20 micrometri) i de 5 ori mai toxic (0,62 g/kg corp cnd dimensiunile particulelor de MBZ au fost mai mici (3-5 micrometri). Valorile DL50 pentru OFZ au fost mai mari (1600 mg/kg corp pentru cine i 6400 mg/kg corp pentru oareci). ncercrile de otrvire cu FBZ i OBZ la oareci au fost fr rezultat chiar i la 10000 mg/kg corp (doza maxim fiziologic). Unele BZ ar putea fi folosite, datorit toxicitii sczute, chiar i n terapia animalelor bolnave sau debilizate (OFZ). Toxicitatea i teratogenitatea benzimidazolicelor ca i imunostimulatori sunt indici terapeutici determinai de reacia dintre dozele maxime tolerante i dozele recomandate. Acest indice mai poate fi reprezentat i de relaia dintre doza maxim tolerat la animalele negestante i doza ce produce efecte teratogene la cele gestante. Poate cel mai mare neajuns al acestei grpue este inducerea destul de rapid a fenomenului rezistenei simple, de familie, sau chiar ncruciate. Mecanismul de aciune al BZ este legat de metabolismul energetic, n special pe mpiedicarea ncorporrii glucozei i blocarea sistemului enzimatic succinat i fumarat reductaza n corpul helmintului, mpiedicnd reducerea fumaratului n succinat. Acest proces de reducere este o reacie esenial pentru asigurarea sursei de energie la majoritatea helminilor parazii. Cum procesul de metabolism anaerob utilizat difer de metabolismul organismului gazd, se explic astfel etiotropia tiabendazolului. Absorbia substanei se produce prin cuticula parazitului, antihelminticul penetrnd bariera lipidic a cuticulei ctre tubul digestiv, unde va atinge concentraii maxime sanguine la 2-8 ore dup administrare.

223

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Tiabendazolul acioneaz vermicid, larvicid i ovicid. Aciunea vermicid se produce prin moartea helminilor aduli, la aceast categorie cunoscndu-se o nalt eficacitate (100%) asupra tuturor nematozilor gastro-intestinali la animale. Leziunile care se produc asupra viermilor sunt ireversibile asupra tuturor nematozilor gastrointestinali, motiv pentru care nu se mai ia n seam eliminarea rapid. Consecutiv, va avea loc epuizarea i moartea acestuia. Expulzarea viermilor este lent i se produce la 2-3 zile dup administrare, adesea prezentnd cuticula dezintegrat, mecanismul fiind legat de absorbia destul de limitat n tubul digestiv. Adesea viermii sunt eliminai descompui ntlnindu-se eliminri chiar i dup o sptmn. Aciunea larvicid are ca rezultat moartea larvelor, n general, n proporii foarte ridicate, un tratament fiind de regul suficient. Larvele inhibate (L 4) pot persista chiar i un an n corpul gazdei, n cazul genurilor Ostertagia i Oesophagostomum, efectele fiind foarte bune. Aciunea ovicid are efect letal asupra tuturor fazelor evolutive ale oului. Aciunea in vitro este mult mai pregnant dect cea in vivo. Are efect ovicid de 100% dup 3 ore de la administrare i prezint marele avantaj c dup cteva ore de la dehelmintizare animalele se pot aduce n grajduri dezinfectate sau pajiti dehelmintizate. Perioada de interdicie este de 10-14 zile. Produii din prima generaie produc efecte teratogene destul de importante: amelia, amauroza, tulburri de static la ovine. n ultimii ani s-a constatat puternica dezvoltare a fenomenului de rezisten a acestor produi, mai ales a rezistenei de familie (side resistance). Metabolizarea are loc n timp scurt, astfel c nu poate fi decelat n plasm, fiind hidroxilat n 5-hidroxitiabendazol. Metabolismul benzimidazolilor se produce, n principal, n ficat i corespunde unui proces bifazic. Biotransformarea iniial sau faza I-a const n: oxidri, reduceri sau hidrolize. Acestea sunt catalizate de enzimele microzomale sau citozolitice. Activitatea lor poate fi influenat de factori extrinseci (vrst, starea de sntate, sex, terapie etc.) se cunosc variaii interindividuale sau interspecifice ale metabolismului. Monooxigenazele au funcii mixte, reunind un ansamblu de hemoproteine inserate n dublul strat lipidic al reticulului endoplasmatic sau al mitocondriilor. Ele catalizeaz diferitele reacii de oxidare ale substraturilor lipofile de origine exogen (medicamente, toxice, poluani etc.). Citocromul P450 este elementul catalitic terminal al sistemului oxidativ54 fondat pe transfer de electroni, el reclamnd prezena unei reductaze (care este intim asociat cu citocromul). n reaciile implicate n faza I-a, se mai pot enumera i enzimele din grupul flavin-monooxigenazelor care catalizeaz procesele de N i S-oxidare, xantinoxidazele, alcool-dehidrogenezele (cele ale citosolului), mono-aminoxidazele i glutationperoxidazele coninute n mitocondrii. Arilhidroxilrile directe ale grupei benzimidazolice nu constituie o cale metabolic major, dect pentru tiabendazol. La derivaii substituii n poziia 5 (ex. albendazol, parbendazol, cambendazol), nu a avut loc dect o slab arilhidroxilare, responsabilitatea punndu-se pe seama citocromului P 450 hepatic.
54 Funcionalitatea acestor citocromi se poate msura bine prin spectrofotometrie sau prin aprecierea activitii lor catalitice (hidroxilri, N i O-alchilri ale unor molecule). De asemenea, se poate aprecia diversitatea citocromilor P450 hepatici (4 familii), ei posednd o specificitate fa de substraturile metabolice.

224

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Alte hidroxilri pot s depind de aceeai citocromi. Acestea acioneaz asupra catenei laterale alifatice (parbendazol, albendazol) sau aromatice (fenbendazol) i la formarea derivailor alcoolici, cetone sau acizi carboxilici. Oxidrile n poziia alfa fa de heteroatomi, pot conduce la dezalchilarea compusului (la albendazol, oxibendazol). Dat fiind existena numeroilor benzimidazoli tiosubstituii, una din cile metabolice eseniale este oxidarea atomului de sulf, ceea ce va duce la apariia derivailor sulfoxidici i mai apoi la sulfone. Reaciile de reducere se datoreaz aldehid i cetonreductazelor, larg rspndite n organism. Reacia de reducere a sulfoxizilor survine iniial n lichidul ruminal al rumegtoarelor. Astfel de transformri se pot ntlni al albendazol sau fenbendazol administrate pe cale oral la ovine. Ele sunt att de intense nct la administrare produsele acestea nu s-a regsit ca atare n snge ci doar metaboliii sulfoxid i sulfon (care se pot detecta la 24-48 ore). Pe de alt parte, aceste metabolizri au fost recent descrise pentru activitatea lor selectiv izomeric, fapt care favorizeaz apariia unor enantiomeri+, care au fost identificai n plasma rumegtoarelor. Benzimidazolii posesori de funcie cetonic n poziia 5, cum sunt mebendazolul sau flubendazolul, dau o reacie foarte puternic de reducere n alcooli, proces catalizat de cetonreductaze. Metabolitul produs n aceast reacie este, practic, lipsit de activitate antiparazitar, dar constituie forma major circulant la rumegtoare. n msura n care aceste biotransformri diverse ajung la derivai hidroxilai sau amine, acetia sunt imediat conjugai pentru a fi eliminai prin urin. Aa e i cazul 5-hidroximebendazolului sau a hidroxifenbendazolului. Hidroliza funciei carbamat constituie o biotransformare major pentru flubendazol, mebendazol i albendazol, unde metabolitul 2-aminosulfona este derivatul cel mai persistent n esuturi. Aceast hidroliz poate asocia aciunea esterazelor i monooxigenazelor, acionnd prin dezalchilare i, mai apoi, decarboxilare. Inelul benzimidazolic poate s fie, de asemenea, sediul unei -metilri, care a fost descris pentru tiabendazol i albendazol, dar metaboliii corespunztori nu prezint dect un procent sczut din derivaii eliminai pe cale urinar. Sistemele de biotransformare pot fi amplificate prin uzul promedicamentelor benzimidazolice (febantel, netobimin, tiofanat) unde substituienii alifatici sunt hidroxilai sau redui, dup care sunt transformai n cicluri de ctre enzimele plasmatice intestinale sau hepatice. Aceste conversii au adus la apariia de molecule eficace pe plan terapeutic (FBZ, ABZ). Uneori, metabolizarea substanelor administrate echivaleaz cu o detoxifiere i cu o pierdere de activitate antiparazitar (TBZ, MBZ, PBZ), cu excepia benzimidazolilor tiosubstituii n care sulfoxizii derivai dotai sunt cu efecte antihelmintice. Aceleai biotransformri ar putea duce i la fomarea de metabolii embriotoxici sau la derivai non-extractivi, fixai prin legturi covalente la macromoleculele biologice. Efectele antihelminticelor n metabolismul intermediar al paraziilor se pot examina folosind tehnici de urmrire ale reglrii metabolismului. O atenie deosebit se aloc pentru cile metabolismului respirator al parazitului, care, n contrast cu metabolismul energetic (aerob) al gazdelor, produce energie prin metabolism anaerob.

225

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Esterazele sunt cele responsabile de ruperea legturilor esterilor sau a amidelor intramoleculare. Odat cu realizarea funcionalizrii (Faza I), metabolitul sau produsul iniial poate fi metilat sau asociat la un produs endogen (aminoacid, acid acetic, sulfuric sau glucuronic, glutation etc.). Reaciile de conjugare sau Faza a II-a nu interesez doar medicamentele i derivaii lor ci i bilirubina, acizii biliari sau hormonii steroizi. Conjugrile pot s se produc n reticulul endoplasmatic, procesul fiind catalizat de glucuronil-transferaze, -acetiltransferaze, sulfotransferaze sau i O-metiltransferaze. n cazul animalelor de ferm, n puinele studii efectuate, de fiecare dat se face raportarea la sistemele de biotransformare hepatic. Echipamentul enzimatic specific ficatului de miel este mai complet dect cel de la ied (cu excepia N-acetil-transferazei, care accept sulfametazina ca substrat). Expresia diferitelor forme de citocrom P 450 nu a fost omogen. Anumite izoenzime cum ar fi P 450 III a, pot fi considerate ca precoce, dat fiind participarea lor n procese de biotransformare nc din primele zile de via. O evoluie rapid a oxidrii microzomale s-a constatat la bovine. Totui, n comparaie cu ficatul rumegtoarelor, cel de la porc pare a fi dotat cu cele mai bune aptitudini de conjugare a substratului n glutation sau n acid acetic (lucru care ar putea sta la originea diferenelor interspecifice n eliminarea i farmacocinetica medicamentelor). La ovine, studiul comparativ al capacitii oxidative i de conjugare la nivel hepatic, pulmonar i renal, demonstraz importana i O-dezalchilrilor din pulmon, n timp ce pentru esuturile hepatice, mai active sunt transferazele. Inducia enzimatic a benzimidazolilor Numeroase medicamente coninnd un nucleu imidazolic sunt inductori ai enzimelor de biotransformare hepatic. n aceast categorie amintim: miconazolul, ketoconazolul, clotrimazolul, levamisolul i benzimidazolii. Din cadrul benzimidazolilor, albendazolul, a fost obiectivul primelor investigaii. La oameni tratai de echinococoz administrrile repetate ale albendazolului au condus la diminuarea concentraiilor plasmatice ale sulfoxidului. De aceeai manier, la rumegtoarele tratate cu albendazol cu boluri intraruminale, n trei doze zilnice sau ase doze mprite n dou zile, a antrenat o diminuare a sulfoxidului plasmatic n beneficiul sulfonei. Aceast cretere cantitativ a sulfonei n plasma subiecilor tratai cu ABZ a demonstrat o interaciune metabolic. Testele de inducie enzimatic au permis o concluzie la toate aceste observaii prin teste efectuate pe obolani prin msurarea activitilor enzimatice nainte i dup tratamente ndelungate (cu 10,6 mg/kg corp/zi) cu albendazol. S-a putut constata creterea activitii: citocromului P 450, a unor monooxigenaze, precum i n activitile de glucoronoconjugare ale naftolilor, ale p-nitrofenolului i hidroxi-cumarinei. S-a constatat c efectul inductor nu determin sulfoxidarea ABZ sau sulfonarea ulterioar. De exemplu, n cazul oxfendazolului, studiile intreprinse pe iepuri, care au primit pe cale oral timp de 10 zile 0,9; 4,5 sau 22,5 mg/kgc. OFZ, au demostrat c dac la dozele mici (0,9 mg/kg corp) nu a aprut nici o variaie metabolic, celelalte dou doze administrate au condus la creterea semnificativ a citocromului P 450 total hepatic i n special a fraciunii P 450-I.A2.

226

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n cazul unui nivel neschimbat al ARN-ului corespunztor, mecanismul induciei va consta mai mult dintr-o stabilizare a proteinei dect dintr-o cretere a sintezei sale. De altfel, OFZ se leag puternic la citocromii familiei P450-I.A, inductibilitatea enzimatic a acestui produs fiind comparabil cu cea a albendazolului. Realizate pe culturi primare de hepatocite, compararea proprietilor inductoare ale fenbendazolului i albendazolului a demonstrat o putere inductoare moderat n favoarea primul produs benzimidazolic. Aceast concluzie, legat de activitatea foarte puternic a sulfoxizilor n raport cu derivaii parentali (FBZ, ABZ), demonstraz c metaboliii sunt substraturi pentru citocromul P 450. De asemenea, se confirm observaiile provenind din cercetrile efectuate pe celule hepatice de origine uman. n concluzie, numeroase antiparazitare din grupul benzimidazolicelor sunt supuse unui metabolism oxidativ hepatic. Aceste molecule sau metaboliii lor sunt substraturile pentru flavin-monooxigenaze i citocromul P 450. Este vorba de fapt de un proces de adaptare al funciilor biologice la prezena de substane strine, nainte ca ele s fie eliminate. Eliminarea benzimidazolilor se face pe cale urinar, 65% glucuronoconjugat, prin fecale 20% i un procent mic, prin lapte, n general la 3 zile dup administrare. Cu toate c benzimidazolicele apar n lapte sub form de urme, 0,5-1%, datorit activitii fungicide sunt suficiente i fraciuni de ppm pentru a inhiba fermentarea brnzeturilor. La 60 de ore dup administrare de obicei dispar orice urme din lapte, remanena n carne n cantiti reziduale fiind de 14-16 zile. A. Tiazolil benzimidazolii (Tiabendazol i Cambendazol)

Tiabendazolul (TBZ, Cevasole, emapal, Tibenzole, Vormguard) Este 2-(4- tiazolil)-1H benzimidazolul Este primul produs din aceast grup i este folosit nc destul de larg (Fig. 7.9).
N N N H

Fig. 7.19. Tiabendazol

Metabolism: TBZ este rapid absorbit i eliminat din organism. Vrfurile plasmatice sunt nregistrate la 4-7 ore de la administrare. Metabolitul major este 5-hydroxi-tiabendazolul, care se conjug cu acidul glucuronic sau cu un sulfat. 90%din doz se excret prin urin i 5% prin fecale, n 48 ore, sub form de metabolii, mai puin de 1%, fiind eliminat sub form de substan nemodificat. u are perioad de interdicie, deci se poate utiliza la vacile de lapte. Toxicitatea: indexul de siguran este bun de 16-17 ori doza Doze de 20 de ori mai mari dect cele terapeutice nu provoac nici un efect secundar apreciabil nici chiar la animalele tinere sau debilizate. Dozele acestea nu au produs iritri ale mucoaselor, fotosensibilizri sau modificri ale valorilor hematologice. La purceii tratai cu TBZ de dou ori pe zi cu 100 mg/kg corp au sczut rezervele de glicogen, ARN i acid ascorbic i au crescut valorile succinat-hidrogenazei, iar la cinii tratai cu 200 mg/kg corp TBZ a determinat vom i leucopenie.

227

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Indexul de siguran este bun de 16 - 17 ori doza recomandat. Doze de 20 de ori mai mari dect cele terapeutice nu provoac nici un efect secundar apreciabil nici chiar la animalele tinere sau debilizate. Dozaj: ovine: 50-70 mg/kgc; bovine: 100 mg/kgc; cabaline: 50 mg/kgc, suine: 50100 mg/kgc i psri: 1000 mg/kgc. Spectrul i modul de folosire. La rumegtoare prezint rezultate foarte bune n nematodozele cu Strongyloides, Bunostomum, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, ematodirus i Chabertia. Dozele sunt de 5-7,5mg/kg corp. n infestaiile cu Dictyocaulus doza este de 20mg/kg corp avnd o eficacitate de 75%. La suine are eficacitate asupra Hyostrongylus rubidus i Strongiloides ransomi. n ascaridioze se administreaz n hran 0,1% timp de o sptmn. La cabaline are rezultate foarte bune n strongiloidoze la animalele mari, iar la mnji n oxiuroz i ascaridoz. Administrarea se face sub form de paste care conin corector de gust (Equizole). La psri este indicat n singamoz la fazani (0,7-0,8mg/kg furaj) i n amidostomoz la gsc. Asocieri: Un produs, sub form de past, este Thibenzole paste (10,6%) n asociere cu piperazina (13,2%). Tiprazolul este format din tiabendazol (4%) i picadex (piperazin 8%). Preparatul romnesc se numete Terahelmint i se poate ntlni sub form de comprimate. Se poate administra la om, sau la psri n singamoz, amidostomoz, nematodoze timp de 3 zile la rnd, un comprimat pe zi cu repetare la dou sptmni. Cambendazolul (CBZ, Arcam, Bonlam, oviben) Este 2-(4-tiazolil)-5-(izopropilcarbamat)-1H benzimidazolul (Fig. 7.10).
H3C CHOCONH H3C N H
Fig. 7.20. Cambendazol

N N

Este o pulbere alb fr miros i gust, aproape insolubil n ap dar solubil n alcool. Activitate: mpotriva nematodelor i parial cestodelor de la suine i psri. Metabolism: este absorbit rapid, dar prezint un numr mare de produi de degradare. Un procent mic (sub 5% din produsele excretate sunt CBZ nemodificat. Excreia CBZ i a metaboliilor are loc n decurs de 72 de ore de la dozare n fecale i urin. Reziduurile n cantitate mic (1,6 ppm) se pot gsi n ficat i la 21 de zile dup administrare (n doze unice de 34 mg/kgc). n aceast etap reziduurile sunt asociate cu macromolecule neextractive, nivelurile extractive biodisponibile fiind de 0,1ppm. n tratamentul rumegtoarelor mari este necesar o perioad medie de interdicie pentru carne de 21 de zile nainte de tiere. Incidena acestor anomalii este relativ mare (27%).

228

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Absorbia este redus n tubul digestiv, partea care se absoarbe ajunge foarte repede n circulaie. Concentraia plasmatic nu este mai mare de 1% din doza administrat. Este metabolizat rapid ntr-un numr mare de produi de degradare. Mai puin de 5% se excret sub form nemodificat, cea mai mare parte (75%) se elimin prin fecale n 48 de ore, restul eliminndu-se prin urin. Se pot ntlni cantiti reziduale n esuturi i organe, n special n ficat. Modul de aciune se bazeaz pe mpiedicarea ncorporrii glucozei, dar nu interfereaz nivelul glucozei la organismul gazd. Este cunoscut ca un anthelmintic cu spectru larg, cu activitate asupra nemathelminilor avnd aciune bun asupra Dictyocaulus (peste 90% asupra formelor adulte i 50-85% asupra stadiilor larvare) la bovine. Este foarte activ n nematodoze gastrointestinale, n special asupra formelor adulte, eliminnd majoritatea L3 i L4. Prezint rezultate bune n terapia antihelmintic la suine, fiind mult mai eficient dect tiabendazolul n ascaridoza porcului. Se cunoate i o aciune n trichineloza porcului. La cabaline este activ asupra Habronemei muscae. La psri este foarte eficace n parazitozele respiratorii, eliminnd 99% din formele adulte. Se administreaz n hran 20mg/kgc., dou zile consecutiv. Are aciune ovicid. Toxicitate: Este moderat fiind printre puinele benzimidazolice cu index de siguran mic: doar de 2-3 ori doza, la bovine, dar de 10 ori doza, la ovine. n doze de 3-5 ori mai mari dect doza terapeutic produce inapeten la taurine i diaree la cabaline. n doze de 50 mg/kgcorp (doze unice) administrat la oi cu o sptmn nainte de mont i pn la 25-30 zile dup mont, poate scadea procentul de natalitate i viabilitate la miei i poate induce malformaii ale membrelor (afectarea rotaiei i flexiei,. flexia carpian excesiv, anormalit i ale poziiei, chiar apatie. Dozele de 1g/kg corp (de 10-15 ori mai mare) sunt, de regul, letale. n ultimii 10 ani s-au descoperit efecte embriotoxice al oaie i scroaf, de aceea nu se administreaz n perioada concepiei ftului, ci doar dup 1-1,5 sptmni de gestaie. Dozaj: bovine: 30 mg/kgc; ovine: 20 mg/kg corp; cabaline: 20 mg/kg corp; suine: 2040 mg/kg corp; psri; 75-150 mg/kg corp. B. Metil-carbamat benzimidazolii (Parbendazol, Mebendazol, Flubendazol, Ciclobendazol, Oxibendazol, Luxabendazol, Albendazol, icobendazol, Fenbendazol, Oxfendazol) Parbendazolul (PBZ) Este 2(metil-carbamat)5-butil-1H-carbamat benzimidazolul i a fost primul dintre carbamat benzimidazoli. N
C4H9 N H
Fig. 7.21. Parbendazol

NHCOOCH3

Are efecte teratogene recunoscute, motiv pentru care a fost scos din uzul veterinar. Mebendazolul (MBZ) Este [5-(benzoil)-1H benzimidazol-2yl] carbamat benzimidazolul

229

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

O C N NHCOOCH3 N H
Fig. 7.22. Mebendazol

Este un produs foarte eficace mpotriva nematodelor, cestodelor, att asupra adulilor ct i asupra larvelor avnd o activitate recunoscut anti filaria. Este o pulbere alb-glbuie, inodor, insipid. Este un compus stabil. Se prezint sub form micronizat, mrime de sub 5m i fr a depi 10m. Se poate prezenta i sub form de soluie n eter, alcool, foarte solubil n acid formic, practic insolubil n cloroform. Metabolism. Se absoarbe sub 10% n plasm, dar 95% din acesta se cupleaz cu proteinele plasmatice i metabolizarea are loc n ficat. Este bine tolerat avnd un index terapeutic de 20 de ori mai mare dect doza recomandat. Prezint o absorbie parial, componentele absorbite realizeaz o concentraie maxim n plasm dup 2-5 ore de la administrare. Cercetrile au artat c 80-90% MBZ este ingerat n decurs de 2-3 ore i se elimin nemodificat n decurs de trei zile. Excreia se realizeaz mai ales prin fecale, urin, bil. Cea mai mare parte se elimin prin fecale. La porc se elimin prin urin, sub form decarboxilat, pn la 50%. La bovine se elimin prin urin 5-10%. Cantiti reziduale pot fi gsite n esuturi i organe, perioada de interdicie fiind de 714 zile. Mecanismul de aciune este bazat pe inhibarea prelurii glucozei, glucoza ptrunde n mod normal prin peretele intestinal unicelular prin mecanisme pasive i active n lichidul celomic. Mebendazolul interfereaz difuziunea pasiv. Aceast lips de absorbie a glucozei va fi suplinit prin depleia rezervelor proprii de glucoz ceea ce va determina parazitul s devin incapabil de a-i produce ATP-ul necesar. Expulzarea viermilor este un proces lent de 2-3 zile, i la acest produs cunoscndu-se o activitate vermicid, larvicid, ovicid. Perioada de interdicie este de apte zile la oaie. Se folosete mai rar la bovine. Spectrul de activitate. Substana este foarte activ (96-100%) asupra numeroaselor specii de nematode care paraziteaz n tractul gastrointestinal, n special la cabaline i psri, dar i la celelalte specii. Se recomand n parazitozele cu strongiloizi i oxiuri iar la psri n singamoz, ascaridioz, uncinarioz, capilarioz, unde produsul este foarte eficace. Toxicitatea. Nu este embriotoxic, s-au ntlnit totui efecte teratogene la roztoarele de experien. La cabaline doza poate fi mrit chiar i de 40 de ori fr efecte semnificative, comparativ cu dozele terapeutice. Spre deosebire de cambendazol i parbendazol nu se cunosc efecte embriotoxice sau teratogene n administrarea la femelele gestante. La cabaline doza terapeutic este de 7,5mg/kg corp, DL50 fiind de 200mg/kg corp. Doze pe specii: - 10-20 mg/kgc. ovine; - 5-10 mg/kgc. cabaline; - 25-50 mg/kgc. cine.

230

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

- 20 mg/kgc. suine; - 50-100 mg/kgc. psri. Comerciale: Telmin sub form de granule care conine 10% substan activ (Mebenvet). Flubendazolul (FBZ) Este 2-(metil carbamat 5benzoil-(4fluoro-benzoil) -1H - benzimidazolul (Fig. 7.13). Este analogul fluorinat al mebendazolului care rezult din hidroliza carbamatului i din reducerea cetonei. Este folosit mai mult n terapia uman.
O F C N NHCOOCH3 N H
Fig. 7.23. Flubendazol

Activitate: A.u.v., n nematodozele suine. Metabolism. Se absoarbe slab i ca nivel plasmatic produce 1/10 din nivelele plasmatice ale mebendazolului. Metaboliii se gsesc n urin i fecale, iar dup cetoreducere se gsesc att n urin ct i n fecale. Perioada de interdicie este de 14 zile. Toxicitate. Cantiti de 40-50 de ori doza terapeutic sunt suportate destul de bine, necunoscndu-se nc efecte embriotoxice. Doza este de 5mg/kg corp la sau 30 ppm n furaje, mai multe zile succesiv la suine. Ciclobendazolul (CyBZ) Este 2-(metilcarbamat)-5-(ciclopropil-carbonil) 1H benzimidazolul (Fig. 7.14).
NH O C N
Fig. 7.24. Ciclobendazol

NHCOOCH3

Este un produs nou folosit mpotriva tuturor nematodelor, n special cele ntlnite la rumegtoare. Toxicitatea: este destul de ridicat. Teratogenitatea i timpul de interdicie mare de 24 zile, nu indic produsul pentru producia de lapte - carne. Oxibendazolul (OBZ) Este 2-(metil -carbamat)-5-(n-propoxi) -1H benzimidazolul (Fig. 7.15).
N CH3CH2CH2S N H
Fig. 7.25 Oxibendazol

NHCOOCH3

231

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Este cel mai bun antihelmintic la cabaline n nematodoze gastrointestinale i pulmonare. Metabolism: Vrful plasmatic apare repede (la 4-6 ore dup dozaj) i n jur de 40% din medicament este excretat prin urin pn la 9 zile post tratament. Excreia se realizeaz prin urin, timp ndelungat (dup 9 zile se gsete 40% din medicament). Perioada de interdicie este 14 zile pentru carne i 48 de ore pentru lapte. Toxicitate: indicele terapeutic este bun, fiind de 60 ori doza recomandat (la bovine), dar dozele mari timp ndelungat au o oarecare activitate embriotoxic. OBZ nu este recomandat la armsari n perioada montei dar se poate utiliza n siguran la iepele gestante. Dozaj: - bovine: 5-10 mg /kgcorp; - ovine: 5 mg /kg corp; - cabaline: 10 mg /kg corp; - suine: 5-15 mg /kg corp. Luxabendazolul (LBZ) Este 2-(metil-carbamat)-5-(ciclopropil-carbonil) 1H benzimidazolul (Fig. 7.16).
O F O S O N H
Fig. 7.26. Luxabendazol

N NHCOOCH3

Este un produs cu foarte bun eficacitate asupra tuturor nematodelor i trematodelor tinere i adulte mai ales la ovine. Metabolism. Dup administrarea oral, 95% din medicamentul absorbit se cupleaz la proteinele plasmatice i la cele serice. O mare parte din doz (71%) se va excreta prin fecale ca i LBZ nemetabolizat. n jur de 12% apare sub form de metabolii, 13% se poate detecta n urin (din care 5% este LBZ nemetabolizat). Toxicitate: dozele de 100 mg/kg corp nu sunt toxice pentru ovine, la aceast doz neidentificndu-se activitate mutagen sau teratogen. Dozaj: 7,5 mg/kg corp (sau 10 mg/kg corp n trematodoze) la rumegtoare. Albendazolul (ABZ) Este 2-(metilcarbamat)-5 -(tiopropil)-1H benzimidazolul (Fig. 7.17.).
N CH3CH2CH2S N H
Fig. 7.27. Albenazol

NHCOOCH3

Activitate: este unul dintre cei mai rspndii compui benzimidazolici cu bune rezultate n combaterea majoritii nematodelor adulte i larvelor, inclusiv asupra formelor larvelor n hipobioz. ABZ prezint activitate relativ bun i asupra cestodelor i formelor adulte de trematode.

232

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Metabolism. ABZ este rapid metabolizat n sulfon i mai apoi n sulfoxid. La ovine, n jur de 50% din doz este excretat prin urin, n general n primele 48 de ore, (din care 30% n primele 24 h.). Cantiti foarte mici de ABZ pot rmne nemetabolizate, retenia ruminal crescnd nivelurile plasmatice precum i activitatea antihelmintic. Reziduurile de medicament pot persista pentru mai multe zile, de aceea se recomand o perioad de interdicie de 10 zile la ovine i de 14 zile pentru bovine nainte de tiere, nefiind de dorit pentru tratarea vacilor de lapte. Toxicitate. Indicele de siguran este de 8-20 de ori doza, dozele mrite de peste 15 ori doza avnd efecte embriotoxice. Dozaj: ovine: 5-7,5 mg/kgc.; bovine: 7,5-10 mg/kgc.; cabaline; 5 mg/kgc. Exist condionat i sub form de boluri intraruminale (Proftril). Se mai cunoate i Albendazol-Sulfoxidul sau icobendazolul, (ABZSO) fiind asemntor cu precursorul su, ABZ. Fenbendazolul (FBZ) Este 2 - (metil carbamat - 5 - (tiofenil) - 1H benzimidazolul (Fig. 7.18).
N S NHCOOCH3 H H
Fig. 7.28. Fenbendazol

Activitate. FBZ are un spectru larg i este foarte folosit mpotriva tuturor nematodelor importante (inclusiv larvele hipobiotice) i asupra unor cestode. Metabolism. Este bine absorbit n tractul intestinal, vrfurile plasmatice atingndu-se la 28-30 ore dup tratament. Cei mai importani metabolii sunt sulfonele i sulfoxizii. Mai mult de 35% din doze sunt eliminate prin urin (restul prin fecale). Principalul metabolit apare la rumegtoare, ca urmare a hidroxilrii inelului fenil cnd au loc unele dezetoxicarbonilri. La suine pot aprea numeroi metabolii. Perioada de interdicie este de 14 zile pentru carne i 72 de ore pentru lapte. Toxicitate. FBZ este extrem de sigur (peste 100 de ori doza), i nu este embriotoxic. La bovinele cu forme grave de nematodoze pulmonare, tratamentele pot da uneori reacii alergice, ca rspuns al distrugerii in situ a paraziilor pulmonari. Dozaj. Bovine: 7,5 mg/kgc; ovine: 5 mg mg/kgc; cabaline: 5-10; suine: 5 mg/kgc i carnasiere: 100 mg/kgc (sau 20 mg/kgc 5 zile). Oxfendazolul (OFZ) Este 2(metilcarbamat)-5(feniltsulfinil)-1H-benzimidazolul (Fig. 7.19).
O S N NHCOOCH3 N H
Fig. 7.29. Oxfendazol

233

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Activitate. OFZ este eficace mpotriva tuturor nematodelor i formelor lor inhibate, precum i n cazul cestodelor adulte. Se cunosc condiionri pentru administrare intraruminal. Metabolizare. OFZ este metabolitul sulfoxid al fenbendazolului i, probabil, derivatul care este rspunztor de activitatea ambelor forme Metaboliii principali apar consecutiv hidroxilrilor la carbonul 4 al grupului tiofenil, n urma hidrolizei metilcarbamatului i dup oxidarea sau reducerea sulfoxidului. Eliminare. Majoritatea metaboliilor este excretat prin fecale la 48 ore (65%) de la administrare. Hidroximetaboliii sunt excretai sub forma glucuronailor sau sulfailor din urin. Perioada de interdicie este de 14 zile. Toxicitate: indicele de siguran este de 10 ori mai mare dect dozele recomandate, dar dozele mai mari sunt embriotoxice pentru oile gestante, provocnd febr, enterit i mortalitate pn la 16% din cazuri. Dozaj. Bovine: 4,5mg/kgc; ovine: 5mg/kgc; cabaline: 10 mg/kgc.; suine: 4,5 mg/kgc. B. Tiobendazolii halogenai Triclabendazolul (TCBZ, Triclabendazole, Endex, Fascinex, Parsifal) Este 2-(thio-metil) -5-(2,3 -diclorofenoxi) 2- (metil-thio) benzimidazolul (Fig. 7.20).
Cl Cl N O N H Fig. 7.30. Triclabendazol Cl SCH3

Activitate. TCBZ are o activitate foarte bun asupra trematodelor (F. hepatica) de la vrsta de o zi, pn la stadiul de adult, (fiind slab activ ns asupra lui Dicrocoelium). De reinut c produsul nu are activitate asupra nematodelor. Metabolism. Cei mai importani metabolii ai TCBZ la oi sunt sulfoxizii i sulfonele corespunztoare, care se regsesc n plasm att n stare liber, ct i conjugat, (sunt metaboliii majori din bil). Astfel, 40,5% din doz se va regsi n excreia bilei i doar 6,5%, n urin. Perioada de interdicie este de 28 de zile. Nu se va administra la animalele care dau lapte pentru consumul uman. Toxicitate. TCBZ este bine tolerat att de oi, ct i de bovine (la 200 mg/kg corp, nu se cunosc efecte embriotoxice sau teratogene). Dozaj. Bovine: 12 mg/kgc. i 10 mg/kgc. la ovine i caprine. D. Pro Benzimidazolicele Aceti produi au capacitatea de a cicliza in vivo transformndu-se n benzimidazoli. Din aceast cauz fiind necesar administrarea n doze suficient de mari pentru a produce cantiti suficiente de metabolii. Tiofanatul (Rintal, Rintal plus., TPT) Este Acidul 4,4-0-fenil-n-bis(3tialofanic) dietilester. Acesta va trece n metabolitul su major, lobendazol: 2-etilbenzimidazol-2yl carbamat, (Fig. 7.21), cu activitate foarte bun asupra majoritii nematodelor tinere i adulte.

234

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

NHCSH HCO OC2H5

NHCSH HCO OC2H5 N NHCOOC2H5 N H

Fig. 7.31. Tiofanat

Activitatea tiofanatului se bazeaz n pe activitatea lobendazolului, recomandndu-se o perioad de interdicie de dou zile pentru carne. Toxicitate. Tiofanatul este un produs foarte sigur, administrarea chiar i a 1g/kg corp nu este toxic pentru ovine. La bovine doze de trei ori mai mari sunt urmate de inapeten i apatie. Dozaj. - Bovine 50 mg/kgc.; - Ovine: 50 mg/ kgc. i - Suine 5-12 mg/kgc. Febantelul (FBT) Clasificrile mai vechi au inclus febantelul n categoria derivailor de guanidin, actualmente el fcnd parte din grupul benzimidazolicelor. El este 2-[2,3bis- (methoxicarbonil)-guanidin]-5(feniltio)fenil-2-metoxiacetamida care este precursorul fenbendazolului: metil-[5-(feniltio)-14benzimidazol-yl]-carbamatul.
NHCOCH2OCH3 S NHCOOCH3 N N S N C NHCOOCH3 NHCOOCH3

Fig. 7.32. Febantel

Are activitate foarte bun asupra nematodelor gastrointestinale. Metabolizarea. Este foarte repede absorbit i metabolizat. Absorbia intestinal este mult mai rapid dect cea a oxfendazolului, produsul fiind bine tolerat i n doze mrite de 40 de ori. Perioada de interdicie este de 8-10 zile pentru carne i 48 de ore pentru lapte. Toxicitate. FBT este foarte bine tolerat i la de 40 de ori doza recomandat Dozaj: - bovine: 7,5 mg/kgc.; - ovine: 5 mg/kgc.; - suine: 5 mg/kgc. (sau 15-30 ppm, 6 zile n furaje); - cabaline: 6-20 mg/kgc. etobiminul ( TB) Este -metoxicarbonil -(2-nitro-5-propyl-fenyl-thio)- -(2-acid ethyl-sulfonic) guanidina care ciclizeaz n albendazol: methyl 5-(propyl-thio)-1,4-benzimidazol-2ylcarbamat.

235

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

NHCH2CH2SO3H NC CH3CH2CH3S S NHCOOCH3 NO2 CH3CH2CH3S S N NHCOOC2H3 N H etobimin

Fig. 7.33.

Activitate NTB este activ asupra tuturor nematodelor gastrointestinale precum i asupra cestodelor i trematodelor. Metabolism Cnd se dozeaz oral, NTB este metabolizat de ctre flora intestinal n ABZ i, mai apoi, convertit n ABZSO (albendazolsulfoxid sau nicobendazol). Acesta va fi oxidat de ctre ficat ntr-o sulfon specific. Niveluri mici ale ambilor metabolii pot s apar pentru un timp foarte scurt n lapte dup administrari pe cale subcutanat. Laptele poate conine NTB nemodificat. Perioada de interdicie Este de 5 zile pentru ovine i de 10 zile pentru bovinele destinate abatajului i de 72 ore, respectiv 48 de ore pentru laptele destinat consumului public. Toxicitate Doze foarte ridicate de NTB pot fi embrioletale i teratogenice (pentru obolani). De aceea, se recomand evitarea utilizrii produsului n primele 7 sptmni de gestaie (la bovine) sau 5 sptmni (la ovine). Dozaj pe specii: Bovine: 7,5 mg/kg corp (sau 20 mg/kg corp pentru larvele inhibate) sau 12,5 mg/kg corp (pentru formele injectabile); Ovine: 7,5 mg/kg corp (sau 20 mg/kg corp pentru larvele inhibate) cestode i trematode. Exist i condiionri injectabile. Ultimul compus pro-benzimidazolic semnalat n literatura de specialitate este: Fenil-tioureea-pro-benzimidazolul, care se afl nc n testarea iniial. Prezentarea locului i mecanismului de aciune al antihelminticelor i prezentarea grupei benzimidazolicelor (cu valorile indicilor terapeutici, perioada de interdicie, dozajul, contraindicaiile) se pot vedea n Tabelele 7.1. i 7.2.
Tabelul 7.1. Antihelminticele (loc de aciune, mecanism de aciune) (Sinteza) Locul de aciune i procesul afectat Procese productoare de energie 1. Transportul glucozei 2. Procese mitocondriale 2.1. Sistem fumarat-reductaza 2.2. Sistem citocrom 1. Blocarea acetilcolinesterazei 2. Agonism colinergic 3. Hiperpolarizaie muscular 4. Aceentuarea produciei GABA Substanele Benzimidazolice Benzimidazolice, Salicilanilidele, Fenolii substituii Derivai organofosforici Imidazotiazolice, Pirimidine Piperazine Avermectine Praziquantel Srurile de bunamidin

Funcii neuromusculare

Lezarea musculaturii Lezarea tegumentului

236

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Tabelul 7.2. Dozajul, perioada de interdicie, indexul de siguran i precauiile la benzimidazolice (Sintez)
r. crt. 1. Denumire comun i comercial Tiabendazol (TBZ) Equizole, Omnizol, Thibenzole, Tomnisol, Stronglozole, Tecto, Bovizole, Thiaben Parbendazol (PBZ) Helmatac, Wormguard, Vermium, Dirispec, Broadspec Cambendazol (CBZ) Bonlam, Bovicam, Cambet, ovazole, Camavet, Equiben, oviben Mebendazol (MBZ) Ovithelmin, Panthelmin, Telminhic, Telmin, Mebenvet, Vermirax, Supaverm, Telkan Oxibendazol (OBZ) Anthelcide, Equitac, Equidin, Equiminthe, Loditac, Vermequine, Polverkan, Ucamix Fenbendazol (FBZ) Panacur, Axilur, Safeguard Oxfendazol (OFZ) Systamex, Synanthic, Repidose, Benzhelmin Dozaj Interdicie mg/kg.corp zile Oi = 50-70 Vaci = 100 Lapte = 14 Ca = 50 Carne = 6 Porci = 50-100 Psri = 100 Oi = 20-30 Vaci = 30 Carne = 6 Cai = 5 - 20 Porci = 50-100 Oi = 20 Vaci = 20 Carne = 21 Cai = 20 Porci = 20 - 40 Porumbei = 75 150 Oi = 10-15 Vaci = 5-10 Cai = 300 ppm, 30 zile Carne = 14 Porci = 25-50, 2x/zi 5 zile Psri = 10 x 3 zile Oi =5 Vaci = 5-10 Cai = 10 Porci = 5-15 Lapte = 2 Carne = 8 Index terapeutic 16-24 Precauii

2.

30

Contraindicat n primele dou luni de gestaie la toate speciile u se recomand n prima lun de gestaie la oi i iepe u se administreaz la porumbei i vacile de lapte u se administreaz la armsari n perioada montei

3.

3-10

4.

48

5.

60

6.

7.

Oi =5 Vaci = 7,5 Lapte = 3 Cai = 5-10 Carne = 8 Porci = 5 Cini = 100 sau 20 x 5 zile Oi =5 Vaci = 4,5 Carne = 14 Cai = 10 Porci = 4,5 Oi = 5 - 7,5 Capre = 7,5 - 10 Vaci = 7,5 - 10 Cai = 5 Porci = 5 sau 300 ppm 1 sptmn n furaj

100

10

n doze mici poate deveni embriotoxic u se recomand administrarea n prima lun de gestaie la rumegtoare

Albendazol Valbazen, Zental, Vermitan, Powacide, Proftril, 8. Rombendazol, Bilutac, Disthelm Albendoral, Mediamix, Rumifuge Flubendazol (FlBZ) Flubenol, Flumexal, Medibenol, 9. Flumexal, Flubemix, Flustat, Medibenol 10. 11. Luxabendazol (LBZ) Triclabendazol (TcBZ) Triclabendazole, Endex, Fascinex, Parsifal

Carne = 5

Carne = 14

40 10 10

Contraindicat la vacile de lapte

Oi = 7,5-10 n n testare trematodoze Oi = 10 Carne = 28 Capre = 10 Vaci = 12 n trematodoze

Pro benzimidazolice
12. Ricobendazol (RBZ) Bental, Ricoben Febantel Rintal, Armadose, Bayverm, Febantel Tiofanat (TPT) emafax, Cercobin, Stongnate, Vermadox, Topsin, Flukombin etobimin ( TB) etobimin, Hapadex Feniltioureea (n testare) Oi = 5 - 7,5 Vaci = 7,5 10 Carne = 10 8 u se recomand n prima lun de gestaie la vaci -

13.

14.

15. 16.

Oi = 5 - 7,5 Vaci = 7,5 - 10 Carne Cai = 5 - 20 Ovine = 10 Porci = 5 sau 150300 Bovine = 7 ppm, timp de o sptmn Oi = 50 Carne = 7 Vaci = 50 Porci = 5 12, 14 zile Oi = 7,5 20 pt. larvele Lapte = 3 inhibate, trematode, cestode Carne =5Vaci = 7,5 12,5 10 injectabil -

40

100

u este recomandat n primele trei luni de gestaie -

8 -

237

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Alte activiti ale benzimidazolicelor Majoritatea testelor efectuate pe oareci infestai cu Trichinella spiralis, indic faptul c benzimidazolicele au eficacitate ridicat n faza intestinal (la o sptmn de la expunere) sau n faza de migraie (2-3 sptmni) a parazitului. Tratamentul este foarte dificil n stadiul de larve nchistate dar se poate realiza cu: tiabendazol, fenbendazol, albendazol sau cu oxibendazol. n medicina uman tiabendazolul s-a putut folosi cu succes mpotriva nematodelor cu penetrare transcutanat, caz n care, aplicarea de topice este mult mai eficace dect tratamentul oral (unguente 10-15%). Soluii noi n folosirea antihelminticelor Benzimidazolicele i macrolidele sunt medicamente sigure, eficace, dar datorit utilizrii nejudicioase apare tot mai frecvent fenomenul de rezisten. Pe msur ce fenomenul a luat amploare, productorii s-au gndit la noi soluii pentru combaterea acestui neajuns. Una din propunerile lor a fost asocierea substanelor active de antihelmintice, alegndu-se combinaiile cele mai potrivite n combaterea fenomenului i n ntreruperea ciclului pune-animal-pune (acolo unde este cazul). O alt alternativ, revoluionar n lupta antihelmintic, a fost introducerea dispozitivelor cu eliberare lent i secvenial (bolurile intraruminale). Fa de tratamentele aplicate n mod regulat, de o manier strategic, dar cu eficacitate sczut asupra polurii punilor, noile produse din aceast categorie au permis un control mult mai bun al parazitismului pe pune. Totui este de reinut c durata de activitate a unui bol intraruminal este mai scurt dect sezonul de punat, animalele tratate n acest mod riscnd expuneri la infestaii parazitare la finele acestuia (situaii ce ar putea antrena pierderi economice importante). Aceste moduri de terapie sunt avansate i reprezint o alternativ n practic, (avnd n vedere c vaccinurile antihelmintice nu au aprut nc pe scar larg. Pn acum se cunoate doar produsul Dictol). Combinaiile de antihelmintice n ideea de a crete spectrul de activitate a unui produs n ultima vreme tendina este de a asocia numeroase combinaii de medicamente. Aceste asocieri sunt de obicei de tip sinergic sau de potenare a efectelor fiind complementare ca activitate i spectru. Asocierile vor respecta toi factorii vizai n strategia de control a bolii (vrsta animalelor, evoluia, ciclul evolutiv al paraziilor, dozaj etc.). de exemplu un tratament antinematoda- anticestoda la un cel sugar ar fi fr rost deoarece acesta nc nu adpostete cestode. Atunci cnd se face tratamentul de toamn la rumegtoare pentru nematode i trematode, asocierile vor avea n vedere i combaterea nematodelor inhibate i a trematodelor imature. n acest caz se vor asocia cu succes fasciolicide cu nematodicide, la care adesea li se mai adaug i suplimente de microelemente adesea deficitare n dieta animalelor (cum ar fi cobaltul sau seleniul). La cine i pisic, parazitismul cu cestode este adesea asociat cu nematodele, de aceea i asocierile mpotiv vor avea eficiena dorit n dehelmintizarea animalelor. Levamisolul poate fi asociat cu toxoizii de Clostridium spp., combinnd ntr-o singur administrare o vaccinare i o dehelmintizare. n tabelul 7.3. sunt redate cele mai cunoscute asocieri antihelmintice a.u.v.

238

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Tabelul 7.3. Combinaii uzuale de antihelmintice (dup Brander, 1991)


Combinaia Ivermectin + Clorsulon Tiabendazol + Rafoxanid Tetramisol + Bitionol Tiofanat + Brotianid Levamisol + Oxiclozanid + Co + Se Oxibendazol + Rafoxanid + Co Albendazol + Co Fenbendazol + Co + Se Febantel + Co + Se Tiabendazol + Co Levamisol + Vaccin anticlostridian Morantel + Dietilcarbamazina Mebendazol + Triclorfon Febantel + Triclorfon Tiabendazol + Piperazina Tiofanat + Piperazina Pirantel + Oxantel Febantel + Praziquantel Pirantel + Epsiprantel Toluen + Diclorofen Thenium + Piperazina (sinergism) Activitatea ematode, trematode adulte ematode, trematode adulte ematode, trematode adulte ematode, trematode adulte ematode, trematode adulte, deficiena n microelemente ematode, trematode adulte, deficiena n microelemente ematode, trematode adulte, deficiena n microelemente ematode, deficiena n microelemente ematode, deficiena n microelemente ematode, deficiena n microelemente ematode, Clostridia ematode, inclusiv formele pulmonare ematode, ematode, ematode, inclusiv Ascaris ematode, ematode, inclusiv Ancylostoma ematode, Cestode ematode, Cestode ematode, Cestode ematode Specia int Rumegtoare Rumegtoare Rumegtoare Oaie Rumegtoare Rumegtoare Rumegtoare Rumegtoare Rumegtoare Rumegtoare Oaie Rumegtoare Cal Cal Cal Porc Cine Cine Cine Cine Cine

Exist i alte antihelmintice n uz, (unele n terapia uman, altele cu toxicitate mare sau spectru prea ngust, care nu au fost tratate).( tabelul7.4.)
Tabel 7.4. Activitatea consacrat a altor antihelmintice (dup Brander, 1991)
Uzul consacrat Trematode adulte hepatice (rumegtoare) Substana activ Bitional Bromophenophos Bromoxanid Brotianid Tetraclorura de carbon Clioxanid Diclorofenol Hexacloretan Menichlofolan Metrifonat Resorantel Tribromsalocilanilida Bephenium Methitidina Coumaphos Fenclorphos Fosfirat aftalophos Amidatel Butamisol Diphetarsona Dithiazanina Vincophos idanthel Ticarbodina Uredophos Tiacetarsamida Arecolina Paromomicina

ematode (rumegtoare) ematode (cabaline i animale de companie)

ematode (cini i pisici) ematode (Trichuris)

ematode i cestode (cini i pisici)

ematode (Ancylostoma) Cestode (cini i pisici)

239

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Bolurile intraruminale Incidena economic mare a afeciunilor parazitare n creterea animalelor a incitat specialitii din industria medicamentului veterinar la a cuta forme medicamentoase adaptate la efective mari care s fie uor de administrat i care s asigure o aciune prelungit. n aceast categorie recent aprute sunt bolurile de medicamente antiparazitare destinate rumegtoarelor. Eliberarea substanelor active n aceast situaie se face pe mai multe ci: prin procesul de difuziune; prin eroziunea progresiv; prin sisteme electronice de eliberare (eliberarea aceasta fiind: continu sau periodic-programat). Administrrile de antiparazitare sub alte forme, pot avea rezultate fluctuante la speciile rumegtoare (datorit reflexului de nchidere a gutierei esofagiene). Eficacitatea poate fi restabilit i chiar mrit prin administrarea direct n rumen a bolurilor. Un alt inconvenient major al terapiei antiparazitare este perioada scurt de aciune. Aceast situaie va permite reinfestarea rapid a animalelor care se afl la punat i deci, continuarea reciclajului pune animal -pune. a) Sistemele de eliberare continu Sistemul de eliberare continu pt. albendazol Proftril bolus (Smith Kline) Este construit n idea procesului de difuziune n mod continuu n rumenul oilor sau a vacilor a unor doze mici, dar continue de ABZ (fig. 7.34.).

Fig. 7.34. Bol Proftril (Smith Kline)

Aspectul este cilindric 9/1,6cm pt. ovine; 1,25/3,5cm pt. bovine, greutatea lor fiind de 18g pentru ovine i 86g pt. bovine. Ele sunt prevzute la o extremitate cu dou aripi ce previn regurgitarea i tranzitul digestiv, la cealalt extremitate existnd un opercul avnd un orificiu circular prin care dup solubilizarea comprimatelor de ABZ coninute n fluidul ruminal vor asigura timp de 90 de zile aproximativ 1mg de ABZ/kgcorp. Studiile au demonstrat o scdere a eliminrii oulor n mediu ntr-o proporie de 6585%, comparativ cu martorul tratat tradiional cu soluii de ABZ. Sistemul de eliberare continu pentru morantel tartrat Paratect (Pfizer) A fost primul bol cu eliberare continu i conine morantel tartrat. Bolul const dintr-un difuzor sub forma unui cilindru de oel inoxidabil (8,7/2,6) cu greutatea de 130 g, (22,7 g substan activ/bol sau 11,8/bol FLEX) care are prevzut la ambele extremiti o membran semipermeabil constituit dintr-un ester de

240

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

polietilenglicol i de metafosfat sodic cu grosime de 2 mm, inserate la tub prin inele de aluminiu (fig. 7.35.).

Fig. 7.35. Bolul Paratect Flex. (Pfizer)

Prile metalice sunt mbrcate ntr-o membran alb de poliolefin cu scopul de a elimina eventuala iritaie a mucoasei ruminale. Administrarea ace-stui bol se face cu ajutorul unui arunctor de boluri special (fig.7.36.).

Fig. 7.36. Arunctor pentru boluri i bol Paratect

Dizolvarea lent progresiv a morantelului va asigur protecie animalului ntre 60 i 80 de zile. Sistemul de eliberare continu a ivermectinelor Enzec i Alzet- Osmotic-pump (MSD) Este un sistem nou de difuzare, constituit dintr-un rezervor care conine soluie micelar de ivomec i o vezicul permeabil la ap n care se afl o soluie foarte concentrat (de osmolaritate mare) sub presiune (pompa). Ambele (rezervorul i vezicula) sunt nchise ntr-un cilindru metalic, comunicarea cilinrului la exterior fiind fcut printr-un por. Ptrunderea apei n pomp (vezicula) prin permeabilitate va mri volumul acesteia avnd ca urmare compresia asupra rezervorului de ivomec care va elibera astfel n mediul ruminal (prin por) substana activ. Dozele eliberate sunt determinate de concentraia soluiei din vezicul. Studiile au artat c dozele eliberate pe durata a 40 de zile au fost cuprinse ntre 3,216,6-24,4 i 33,7 g/kg/zi, ceea ce corespunde unor concentraii plasmatice de 5,9,12, respectiv 17 mg /ml (dispozitivul studiat avnd o densitate de 2,7g/ml). Acest studiu a avut n vedere i eliminarea formelor ectoparazite, dnd i aici rezultate satisfctoare. Dei acest sistem nu se afl pe piaa romneasc sistemele de eliberare continu pentru ivermectine sunt de viitor, i au n plus avantajul combaterii ectoparaziilor.

241

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Sistemul de eliberare continu pentru levamisol Cronominthic bolus (Virbac) Este tot un difuzor, acest bol cilindric (cu peretele constituit din polimeri) asigur difuziunea continu a levamisolului n-corporat n masa sa (fig. 7.37.). Concentraia antihelminticului este n raport cu cantitatea de antiparazitar eliberat zilnic i cu durata tratamentului dorit. Acest sistem se recomand a fi administrat cu cinci sptmni naintea apariiei perioadei bronitelor verminoase, animalele purttoare de boluri ne mai necesitnd intervenii terapeutice n cursul sezonului de punat.

Fig. 7.37. Chronomintic bolus (Virbac)

Sistemul de eliberare continu pt. oxfendazol (OFZ) Synanthic multidose bolus (Pitman Moore) Se aseamn n principiu cu sistemul Proftril (ABZ), el asigurnd OFZ 0,25-0,50 mg /kgc. pentru 40 de zile (fig. 7.38.).

Fig. 7.38. Synanthic multidose bolus (Pitman Moore)

Dup administrarea a dou boluri la interval de 40 de zile efectul a durat pn la 114zile dup administrare. Folosirea acestor boluri a fost net favorabil administrrii orale (drench) cu acelai produs (sporul mediu zilnic fiind cu 50-70% mai mare). Alte modele moderne de boluri 1. Sistemul de eliberare continu pentru ivomec: Ivomec SR Bolus (Merial), cel mai nou dintre sistemele de eliberare continu (fig. 7.39.); 2. Sistemul de eliberare continu pentru fenbendazol: Panacur Bolus (Hoechst Roussel) (fig. 7.40.).

242

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Fig. 7.39 Ivomec SR Bolus (Merial) Conine: ivermectin 1,720g, butilhidroxitoluen (BHT) 2mg, dioxid de titan 0,120g, element de densitate n fier 95g i excipient. Asigur o doz de 12 mg ivermectin/zi, timp de 135 de zile, fiind indicat n tratamentul preventiv i curativ al nematodozelor, pduchilor i cpuelor la bovine.

Fig. 7.40. Panacur Bolus (Hoechst Roussel) Conine: fenbendazol 12g i excipient. Asigur o doz de 0,2-0,4mg/kgc/zi i este activ timp de 140 zile dup administrare. Este eficient n preven-ia i terapia infestaiilor cu nematode la bovine.

b) Sistemele de eliberare periodic programat Sunt cele mai noi realizri n acest domeniu de vrf al tehnicii farmaceutice, ele fiind reprezentate pn acum de: Bolul electronic i de sistemul Repidose (Autoworm). Folosirea sistemelor de eliberare periodic i-a artat superioritatea prin scderea drastic a valorilor coproscopiilor prin creterile spectaculoase ale sporului n greutate, eliminnd eventualele subdozri ce ar putea duce la fenomenul rezistenei la antihelmintice. Bolul electronic Intra Ruminal Pulse Release Electronic Device (I.R.P.R.E.D). Este un sistem electronic de eliberare a albendazolului. Este un dispozitiv cilindric (12/2,5cm) cu nveli exterior nedegradabil din polipropilen de magneziu, un microcircuit electronic i trei compartimente, fiecare prevzut cu cte un opercul termolabil (un compus organic), cte o microrezisten (amors) i 2 microelectrozi situai la baza celor 3 compartimente. Fiecare compartiment conine cte 2g de ABZ.

243

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n contact cu mediul ruminal se va nchide circuitul dintre electrozi i graie microcircuitului electronic (care este un oscilator pe baz de cuar) care se comport ca un orologiu se vor nclzi treptat la 31, 62 i 93 de zile cele 3 microrezistene aplicate fiecare pe cte un compartiment al bolului. prin degradarea microrezistenelor se vor elibera brusc cte 3ml de amestec gazos (NO2 sau CO2) care vor expulza operculul termolabil punnduse astfel n libertate ABZ. Astfel se va asigura 5-7,5-10-15 mg /kgcorp n funcie de greutatea animalului (150,200,300 sau 400 kg). Sistemul Repidose Oxfendazole Pulsed Release Bolus (Autoworm-Pitman Moore). Acest sistem se bazeaz pe principiul eroziunii progresive i este reprezentat de un cilindru 19/2,5cm de 130g) constituit dintr-o tij de magneziu parcurs pe toat lungimea sa de un inel de oel mprit n cinci compartimente circulare din clorur de polivinil. Fiecare compartiment conine cte 750mg OFZ. Principiul de funcionare se bazeaz pe efectul pilei de electro-eroziune dintre sucul ruminal i axa de magneziu, care dup 3 sptmni de contact va deschide primul din cele cinci opercule, permind astfel accesul subs-tanei active n rumen. Eroziunea va continua pn n maximum ziua a 124-a (operculele deschizndu-se la un interval mediu de 23,5 zile). Eficacitatea acestui tratament a fost net, produsul determinnd scderea parazitismului gastrointestinal (95% fa de Ostertagia i Cooperia), sporul n greutate fiind remarcabil. Reguli generale pentru tratamentul antiparazitar Terapia intern: Diet, cntrirea animalelor. Se va cntri animalul cel mai greu din turm. Pe turme mari, se realizeaz obligatoriu un lot de prob (8-10 indivizi slabi). Brnza nu fermenteaz n cazul administrrii benzimidazolicelor. n cazul Ivomecului atenie la cine i cai. Terapia extern: Volumul de ap pentru mbieri trebuie tiut cu exactitate, Se face o prob pe animale (cele mai slabe), Dup mbieri, animalele nu se in la soare sau curenii de aer. Apa de completare pentru mbieri este mai concentrat dect cea iniial. La cine i pisic exist zgrzi antipurici diferite 7.3.2. Substane cu aciune asupra trematodozelor i cestodozelor 7.3.2.1. Produsele vechi Acest grup este foarte restrns ca utilizare datorit neajunsurilor legate n primul rnd de toxicitate, spectru ngust, reziduuri, dar mai pot fi ntlnite n unele asocieri antihelmintice. Derivaii clorurati i hidrocarburile Tetraclorura de carbon (CCl4) Este un produs retras sau n retragere, n multe ri.

244

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Este un lichid incolor, volatil, gust dulceag, aspect asemntor cloroformului (cu care este nrudit structural). Insolubil n ap dar solubil n solvenii organici. Este iritant i de aceea nu se administreaz intern, dect cu sonda sau sub forma unor capsule gelatinoase. Absorbia. Din intestin, tetraclorura de carbon ajunge prin vena port n ficat, unde se cumuleaz (ducnd la distrofii hepatice grave). n ficat se elimin 30% prin bil, astfel explicndu-se aciunea toxic asupra fasciolelor. O parte ajunge n snge i se elimin pe cale respiratorie. Este toxic pentru SNC (nrudit cu cloroformul) i produce efecte deprimante i somnolena animalului. Toxicitatea este legat de specie i de individ. Intoxicaiile se combat cu preparate pe baz de calciu pe cale i.v. i metionin ca protector hepatic. Au importan factorii alimentari i doza. Sunt sensibile bovinele, de aceea administrarea oral este interzis, folosindu-se formule injectabile. Fasciozan ovin, capsule gelatinoase de 1,25 ml, respectiv 2g CCl4 + ulei de parafin. Avipar. Aviparul se folosea n trematodoze, amidostomoze, ascaridioze. Se cunosc trei dimensiuni (A,B,C) care conin 0,5, 1 i 2ml tetraclorur de carbon. La administrarea oral se recomand diet de 12ore nainte i furajare dup 3-4 ore. Vitolin Este forma injectabil care se folosea n terapia nematodozelor, strongiloz, paraascaridioz i care conine 70-73% CCl4, xilin 1%, 26% ulei vaselin. Este o structur foarte sensibil la lumin. La bovine, Vitolin se administreaz profund i.m., n musculatura gtului n 2-3 puncte. la cabaline se administreaz sub form de soluie, cu sonda sau capsule gelatinoase. Tratamentele cu tetraclorur de carbon, transmit miros i gust neplcut crnii i laptelui. Hexacloroetanul (C2Cl6) Este un derivat al etanului sub forme de pulbere alb, miros neplcut, insolubil n ap, solubil n alcool, ulei. Acioneaz asupra fasciolelor adulte. Fasciozan bovin, conine 60 pri de Hexacloretan i 40 pri bentonit. Toxicitate. Sunt sensibile vacile gestante n ultima perioad i cele cu producii de lapte mari. n intoxicaii se efectueaz un tratament parenteral cu sruri de calciu. Doza este de 0,2mg/kg corp mprit n dou reprize n 24 de ore. Hetolinul(Hetol) Este 1-methyl-4(3,3,3,tris-4-clorophenyl -propionyl-methyl)-piperazina.

Cl 3

CCH2CO

CH3

Fig. 7.41. Hetolin

Este o formulare activ asupra lui Dicrocoelium lanceolatum. Alturi de diamfenetil reprezint nc un medicament important n dicrocelioz. Este o pulbere alb, insolubil n ap. Sarea hidrocloric este Dicrodenul. Se utilizeaz n fascioloza ovin i bovin fiind mult mai activ i mai puin toxic. Doza este de 8g/50kgcorp. Produs este restrns ca utilizare, datorit toxicitii (pe cale oral, DL50 la oareci este de 610 mg/kgc.) i reziduurilor persistente.

245

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Arecolina bromhidric Este acidul 1,2,3,5,6-tetrahidro-1methyl-3-piridinic (fig. 7.42.)


CH3 N

COOCH3
Fig. 7.42. Arecolina

Dei este o substan veche, utilizarea ei cu eficien n cestodozele cinelui este nc de actualitate. Arecolina se extrage din nuca de Areca55 iar prin sintez se folosete sarea bromhidric. Spectru. infestaii cu Echinococcus i Taenia i parial Ascaridia i Oxiuris. Toxicitate. Are indicele chimioterapic mic i, de aceea, este evitat. Prezentare. comprimate de arecolin bromhidric 0,10g s.a. Dozaj 1 cpr/10 kgc, n dehelmintizri la cine. 7.3.2.2. Salicilanilidele Eficiena lor este cunoscut nc din anii 60. mai ales asupra trematodelor (cu rezerva c nu au activitate asupra formelor tinere de 6-8 sptmni i adulilor). Salicilanilidele mai prezint activitate i asupra nematozilor hematofagi (n special asupra lui Haemonchus spp i Ancylostoma) i asupra larvelor genurilor Oestrus i Hypoderma. Dup absorbie, majoritatea salicilanilidelor (exceptnd cestodicidul niclosamida) sunt strns cuplate afectnd direct participarea fosforilazelor n cadrul metabolismului energetic al paraziilor. Acest grup de substane active poate, de asemenea, inhiba fumarat-reductaza. Activitatea bun asupra nematodelor din genul Haemonchus a permis utilizarea salicilanilidelor, ca medicaie alternativ, n cazurile de rezisten la antihelminticele benzilidazolice. Dei salicilanilidele sunt insolubile n ap se cunosc totui i formulri injectabile (pentru rafoxanid i closantel). Indicele de siguran este mic (de 4-7 ori doza). Chiar i cel mai recent analog (Closantelul) are limite de siguran sczute (doar de ase ori doza terapeutic). Rafoxanidul (Rafoxanid, Flukanide, Ranide) Este [3-cloro-4- (4-clorofenoxi) -fenil]-2-hidroxi-3,5-diiodobenzamida (fig. 7.43.). Este o pulbere alb-glbuie cu miros caracteristic, insolubil n ap dar care d suspensii stabile dac apa are un pH uor acid. Se cunosc suspensii 2,5%, pulberi ncorporabile n uruieli, comprimate, boluri i formule injectabile. Distruge formele adulte i tinere de 6 sptmni n proporie de 99%, cu ct formele sunt mai tinere proporia scade la 50%.
I OH Cl

CO-NH

Cl

I
Fig. 7.43. Rafoxanid
55 uca de Areca (Betel) (Areca catechu) conine alturi de arecolin i ali alcaloizi (arecaidina, arecolidina, guvacina, guvacolina i colina, tanin etc.) i a fost printre primele remedii mpotriva cestodelor i nematodelor.

246

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Activitate: Cea mai puternic aciune a sa este cea fasciolocid dar i nematodicid (hematofage) i mpotriva . Metabolismul: este accelerat, absorbia bun, dar datorit excreiei lente, perioada de interzicere este de 28 zile pentru carne. Nu este recomandat pentru vacile cu lapte. Toxicitate: indicele de siguran este mic (de 5-6 ori doza terpeutic). Dozaj: ovine i bovine 7,5 mg/kgc., pe cale oral sau la bovine, 3mg /kgc, pe cale s.c. Se recomand ca administrarea s se fac cu repetare la interval de 1-1,5 luni, primvara i toamna. Se pot administra soluii (la bovine 10%, iar la ovine 2,5%). Se cunosc i comprimate de 2,5% i 10%. Asocieri: Ranidzol este o asociere de Rafoxanid + Tiabendazol n suspensie. Dozele sunt de 10-12,5mg/kg corp. Closantelul Este [5-chloro-4-(-4-chloro-phenyl)-cyanomethyl]-2-methylphenyl-2-hydroxy-3,5diiodobenzamida. (fig. 7.44.). Medicamentul este condiionat sub form de formulri orale sau injectabile.
OH I Cl CN C Cl

CO-NH

H3C I
Fig. 7.44. Closantel

Activitate. Este activ mpotriva formelor adulte i tinere (de 6-10 sptmni) ale trematodelor, nematode hematofage, larvele insectelor i are un oarecare efect asupra cestodelor, rilor i chiar asupra cpuelor. Metabolism. Este bine absorbit, dozele orale de 10 mg/kgc, atignd dup 24 de ore n plasm valoarea de 55 mcg/kgc, timpul de njumtire fiind de 15 zile. Dup administrrile injectabile vrful plasmatic este atins trziu, la 24-48 de ore. Toxicitate: nu este cancerigen, teratogen sau embiotoxic, dar limita de siguran este doar de peste 6 ori doza terapeutic. Dozaj: Ovine i bovine 10 mg/kgc, oral i 5 mg/kgc pe cale s.c. Clioxanidul (Tremerad) Este 2-(acetyloxy)- -(4-clorophenyl)-3,5-di-iodo-benzamida (fig. 7.45.) Este un compus foarte activ n formele acute, asupra formelor adulte de Fasciola hepatica n doze de 15mg/kg corp cnd se elimin 100% din aceste forme adulte. La formele tinere dozele sunt mrite ajungndu-se pn la 130mg/kg corp.
I OOCCH3 CONH I
Fig. 7.45. Clioxanidul

Cl

247

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Semnele de intoxicaie pot s survin dup 2-3 zile de la tratament. n cazul dozelor uzuale tolerana este bun i se poate folosi la ovinele lactante i gestante. Dac trece prin rumen este mult mai activ n tratamentele uzuale de fascioloz cronic, putndu-se constata o mbuntire a strii de sntate. Clioxanidul se poate asocia bine cu tiabendazolul. iclosanida (Cestocid, Fenasal, Mansonil, Yomesan, Dogoten, Lintex Sulqui, Tenizan, Vermitid, Yomesan) Este 2,5-dichloro-4-nitrosalicilanilida
OH CO.NH Cl NO2

iclocide,

Cl
Fig. 7.46. iclosanida

Este o pulbere cristalin, galben, fr miros, fr gust, insolubil n ap cu activitate crescut n cestodozele cinelui i mai slab n unele nematodoze. Este condiionat n formulri p.o. Activitatea este bun mai ales n cestodoze (excelent mpotriva Echinococcus spp. i Taenia spp. i mai slab mpotriva lui Dypilidium spp.), n unele nematodoze la cini i pisici i mpotriva unor trematodoze intestinale la rumegtoare (Paramphistomum). Metabolism. Se absoarbe destul de puin n tubul digestiv. Cantitile absorbite se vor metaboliza n aminoclosamid o amin fr activitate farmacodinamic. Modul de aciune are la baz inhibarea absorbiei glucozei care va duce la blocarea ciclului Krebs, datorit acestui fapt are loc acumularea de acid lactic ceea ce duce la moartea trematozilor. Datorit concentraiei mari de acid lactic nematozii sunt distrui nainte de eliminare. Eliminare. Spre deosebire de ali reprezentani, niclosamida este eliminat rapid. Limita de siguran este foarte bun, mare la bovine i ovine, doze de 40 de ori mai mari fiind bine tolerate, i mic la cine i pisic. Dozele sunt: 150-200 mg/kgc. la cine, pisic i cabaline, 80-100 mg/kgc. la rumegtoare. Cele mai active particule sunt cele de 2-3m. n tratament se face o diet de 12 ore i nu necesit purgativ. Toxicitatea. Dozele pot fi depite de 5-7 ori. Tolerana este bun la animalele tarate, iar la cine n cazul lui Diphylidium i Echinococcus dozele sunt mrite la 450mg/kg corp. n Romnia exist iclosamid sub form de comprimate de 500mg. Oxiclozanida (Zanil) Este 3,3,5,5,6-pentachloro-2-hydroxy- salicilanilida. Este o pulbere alb, cristalin, insolubil n ap, solubil n alcool. Este livrat sub form de suspensii comerciale 3,4%, dotat cu dozator.
Cl OH CO.NH HO Cl

Cl

Cl Fig. 7.47. Oxiclozanida

Cl

248

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Administrarea la bovine i ovine se face oral, absorbia n intestin este nalt, concentraii importante realizndu-se n ficat i rinichi. Cel mai adesea se elimin sub form de glucuronoconjugat prin bil. Mecanismul de aciune se bazeaz n general pe interferarea glucurono- reductazelor. Modul de aciune. Este un fasciolicid activ doar fa de formele adulte, fa formele tinere avnd o aciune slab (60-64%). Toxicitatea este relativ redus, indicele chimioterapic mic. La doze mrite de 4 ori fa de cea terapeutic, pot apare efecte toxice. n condiii normale de aceea medicamentul se poate administra fr restricii, chiar i la animalele slabe, tarate, sau la femelele gestante. Nu reduce producia de lapte, nu necesit diet, dar administrrile cele mai bune se fac dimineaa nainte de ieirea la punat. Perioada de interzicere pentru carne este de 14 zile, dar se poate administra fr rezerve la vacile de lapte, neexistnd perioad de interzicere pentru lapte. Dozele sunt de 10-15mg/kg corp la ovine i la bovine. La bovine nu se va depi cantitatea de 100ml, indiferent de greutatea animalului. Foarte rar pot s apar accidente la animalele cu fascioloz acut masiv. Asocieri: ilzan este asocierea dintre ilverm (tetramisol) i Zanil n proporii egale (3,4%). Loditac este asocierea ntre Zanil i oxibendazol. Administrrile sunt unice n doze de 10-15mg/kg corp. 7.3.2.3. Brom-salicilanilidele Cuprinde dou produse: Dibromsalan (4,5, dibromsalicilanilida) i Tribromsalanul (Temasept, Tuasol 100) Este 3,5-Dibrom- -(-4-bromophenyl)2-hidroxybenzamida. (fig. 7.48.)
Br OH CONH

Br

Br
Fig. 7.48. Tribromsalanul

Iniial acestea au fost folosite ca ageni antibacterieni n detergeni, dar au fost oprite la folosire n produsele cosmetice i astfel au ajuns substane trematodicide. Acestea sunt pulberi alb cenuii, insolubile n ap, folosite n tratamentul fasciolozei la ovine i bovine, fie singure, dar cel mai adesea asociate n diverse condiionri comerciale: Hilomid este o asociere ntre dibromsalan-tribromsalan n proporie 1:1. Diafen care este o asociere 3:1 tribromsalan-dibromsalan. Avantajul acestor produse const n faptul c sunt eficace nu numai asupra formelor adulte ci i asupra formelor tinere, de la 6 la 12 sptmni, indicele terapeutic fiind de 3. Doza este de 30mg/kg corp pentru formele tinere dozele se dubleaz. 7.3.2.4. Fenolii substituii Din acest grup numeros cu importan a.u.v. amintim compuii de tiodifenol, clorofenoldiolii, acetonitrilii, benzonitrilii, feniltiocianaii i niclofolanii.

249

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Din aceste subgrupe se cunosc numeroi compui cu efecte bune mpotriva cestodelor i trematodelor. Asemntor hidrocarburilor halogenate, (ex. hexaclorfenul) i fenolii substituiii au n general un index mic de siguran i din acest considerent au fost nlocuii cu alte medicamente mai sigure. Totui, eficacitatea lor, considerat bun, nc le asigur un loc important n arsenalul antihelmintic curent. itroxinilul de exemplu dei nu este foarte eficient p.o., mpotriva trematodelor sau nematodelor hematofage este mult mai eficient ca formulare injectabil. Diamfenetida este excelent n terapia trematodelor foarte tinere, cele care sunt responsabile de formele grave acute (form asupra crora oferta terapeutic este foarte restrns). Diclorofenul, dei cu eficacitate medie este un remediu ieftin i netoxic mpotriva cestodelor, n timp ce nitroscanatul care produce uor voma este un mijloc nalt eficace i cu un spectru larg n combaterea cestodelor i nematodelor Ca i hidrocarburile halogenate i fenolii substituii acioneaz ca inhibitori ai fazei de fosforilare din celula mitocondrial a helminilor, blocnd astfel metabolismul energetic al acestora. Hexaclorofenul (Bilevon, Dermadex, Distolin, Douveoside, Exofene, Hexosan Fasciofene, Surofene) Este 2,2-methylen-bis (3,4,6trichlorephenol) metiletanul (fig. 7.49.).
OH Cl CH2 OH Cl

Cl Cl

Cl Cl

Fig. 7.49. Hexaclorofen

Este o pulbere alb, fr miros, insolubil n ap, solubil n alcali. Are aciune bun n nematodoze, cestodoze, fascioloz la ovine i bovine. Doza la ovine i bovine. este de 10-15mg/kgc. Diclorofenul(Diclorphene Dicestal, Taeniaphene, Diphentan.) Este 2,2-dihydroxy-5,5-dichloro-di-phenyl- etanul (Fig.7.50). Este un compus cestodicid sigur, folosit a.u.v. i ca antiseptic sau antifungic cu spectru ngust.
OH CH2 HO

Cl
Fig. 7.50. Diclorofen

Cl

Spectru. Acioneaz moderat asupra viermilor plai la carnivore (Taenia i Dipylidium), nu are activitate mpotriva lui Echinococcus. Metabolism. Absorbia este lent, activitatea diclorofenului petrecndu-se n intestin unde viermii vor fi dezintegrai nainte de eliminarea pri fecale. Toxicitate. Diclorofenul este foarte bine tolerat de ctre carnivore. n cazuri extrem de rare s-a constatat vom sau diaree la cine.

250

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Doza la cine i pisic este de 200 mg/kgc., cu diet prealabil de 24 ore. Este folosit i la cabaline cu oarecare eficien n fascioloze. Diamfenetida (Diamphenetide Coriban) Este di-(-2-(4-acetamido-phenoxy-ethyl-eterul (Fig. 7.51).
O (CH2) 2 O (CH2) 2 O

CH3CONH

NHCOCH3

Fig. 7.51. Diamfenetida

Activitate. Diamfenetida este substana fasciolicid avnd cea mai mare eficacitate asupra formelor imature, ncepnd din ziua a 3-a. Activitatea scade proporional cu creterea vrstei fasciolelor, formele adulte fiind mai puin afectate. Efectul principal este vacuolizarea tegumentului helmintului i producerea paraliziei ireversibile a acestuia. Spectru. Trematodozele ovinelor. De reinut c diamfenetida nu are activitate asupra trematodelor bovinelor. Metabolism. Dup administrarea oral se absoarbe i se distribuie n organism pe cale circulatorie. La trei zile dup tratament se pot constata cele mai nalte concentraii n ficat i n vezica biliar, activitatea sa depinznd de metabolitul su aminic obinut prin dezacetilarea enzimelor din celulele ficatului, care se pare este cea care rspunde de activitatea antihelmintic a produsului. Acest metabolit aflat n concentraii mari n celulele hepatice va produce moartea formelor imature de fasciol localizate n celulele parenchimului hepatic. Cel mai adesea acest produs se folosete n fascioloze acute produse prin invazia formelor tinere, eficacitatea fiind de 100%. Perioada de interzicere este de 7 zile. Nu se recomand administrarea la oile a cror lapte va fi folosit pentru consum. Toxicitate. Substana este sigur pna la de patru ori doza. Dozele toxice cu efecte vizibile ncep de la 1 g/kg corp. Perioada de interzicere este de 7 zile pentru carne. Dozele sunt de 100 mg/kgcorp la ovine i sunt bine tolerate de ctre femelele gestante, animalele slabe i tarate. Tratamentele se vor repeta dup 1 sptmn, iar n zona temperat dup 4 sptmni. Diamfenetida este iritant pentru piele i mucoase. Menichlopholanul ( iclofolan, Bilevon - M) Este 5,5- dichloro - 3,3- dinitro- (1,1-biphenyl) -2,2 -niclofolanul (Fig.7.52).
Cl HO NO2

NO2

OH

Cl

Fig. 7.52. Meniclofolan

251

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Este substan cristalin, glbuie, insolubil n ap, cu activitate foarte bun asupra formelor adulte, mai puin asupra tineretului unde dozele trebuiesc mrite progresiv. Se folosete la ovine, bovine, suine. Mecanismul de aciune se bazeaz pe blocarea absorbiei glucozei i pe decuplarea fosforilrii oxidative, cu absorbii ridicate i cu concentraii maxime n snge la 24-48 de ore. Dup dozri de 3mg/kg corp s-a constatat eficacitate de 100% la aduli. Perioada de interzicere este de 7-14 zile. Nu las reziduuri n lapte, n esuturi i organe, Bilevon care este livrat sub dou forme: M pentru ovine i caprine i R pentru bovine. Bilevon M se dozeaz 4mg/kgc., un comprimat la 25 kg greutate vie, n fascioloza acut un comprimat la 20 kg.greutate vie Bilevon R se dozeaz 3 mg/kg corp, comprimatul fiind de 300mg substan activ, ceea ce revine la 100kg corp. Niclofolanul este destul de toxic i iritant i pentru cel care manipuleaz medicamentul. Brotiamida (Dirian) Activitate. Este compus activ asupra lui Fasciola hepatica, forme adulte i larvare i n paramfistomoz cu forme adulte i imature n doze de 15 mg/kg corp. Dozaj. n doze de 10 mg/kg corp Toxicitate. Produsul are indice de siguran mic, de 1,7. de aceea fiind n retragere. Din acest motiv se indic cntrirea atent a animalelor, pentru evitarea supradozrii. Precauii. Produsul nu se folosete la bovine. itroscanatul ( itroscanate) Este 4(4nitrophenoxy)fenilisothiocianatul
O2N O
Fig. 7.53. itroscanat

NCS

Activitate. Nitroscanatul este foarte eficient mpotriva tuturor cestodelor i nematodelor specifice cinelui, dar nu se recomand la pisic. Metabolism. Ca o specificitate, la animalele cu tractul digestiv golit medicamentul va pasa prea repede segmentul intestinal i medicamentul va aciona doar parial. De aceea, pentru un efect maxim, contrar regulii, medicamentul se va administra dup hrnirea animalelor, cnd datorit plenitudinii, rata absorbiei intestinale medicamentului va fi ncetinit i efectul amplificat. n aceste condiii ca efect secundar, se poate nregistra voma. Dozaj. Cine 50 mg/kgcorp. itroxinilul (Dovenil i Trodax) Este 4-hydroxy-3-iodo-5nitro-benzenonitrilul un fasciolicid eficace doar pe cale injectabil.
CN

O2N OH
Fig. 7.54. itroxinil

252

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

itroxinilul este o pulbere galben, solubil n ap, se administreaz parenteral, s.c. sau i.m. existnd i forme pentru administrri orale. Se administreaz s.c. pe laturile gtului la bovine i n zonele fr ln la ovine. Parenteral eficacitatea este de cteva ori mai mare dect n administrrile locale, rezultatele fiind excelente n fascioloz, inclusiv fa de formele tinere, eficiena fiind comparabil cu cea a Rafoxanidului. Dozele sunt de 10 mg/kgc pe cale s.c. la ovine i bovine. Dintre derivaii de tiodifenolici cei mai importani sunt: Actamer (Bithionol Bitin, eodistol, Disto5) Este 2,2- thyo-bis -4,6dichlorophenolul
OH Cl S OH Cl

Cl

Cl

Fig. 7.55. Actamer

Este un produs foarte activ n cestodoze i parazitoze produse de formele adulte ale trematodelor. Administrat oral absorbia este limitat n tubul digestiv i se va elimina cel mai adesea prin bil. Concentraii maxime biliare se vor ntlni dup dou ore post tratament. Mecanismul de aciune se bazeaz pe reducerea metabolismului glicolitic i oxidativ al viermilor aduli, prin inhibarea n special a oxidrii succinatului. Este foarte activ n special asupra formelor adulte de Taenia la cine i pisic, dar mult mai puin eficace asupra lui Dipylidium caninum. La galinacee se folosete n tratamentul cestodozelor, la rumegtoare n tratamentul mpotriva Moneziei. n parafistomoz eficacitatea este de 100% la adulte i 87% asupra formelor imature n migrare. Dozele sunt de: 200mg/kg corp la carnasiere, ovine, caprine, i mai mari, n general, la psri. La speciile mari i mijlocii de rumegtoare exist boluri sau capsule gelatinoase, iar la psri se administreaz n hran. Tratamentul nu necesit purgative, prezentnd efecte colinergice. Se mai cunoate Bitinol S care este de fapt un sulfoxid. Acesta d avantajul de a fi mult mai activ asupra lui Fasciola hepatica, dozele scznd la 40 mg/kg corp, indicele de siguran crete la 5. Poate fi condiionat i sub form de boluri. Dac se face combinaie cu hetolin se obine produsul Dicrantel (dicrofos) se mrete spectrul i asupra lui Dicrocoelium lanceolatum. Pentru a-i mri spectrul i asupra nematozilor se asociaz cu fenotiazina obinndu-se produsul Trivermox. Asociat cu oxibendazolul rezult Douvisole. De reinut c nu se fac asocieri cu tetramisolul pentru c i mrete toxicitatea. 7.3.2.5. Sulfamidele antiparazitare Acestea se adaug la arsenalul substanelor cu activitate asupra lui Fasciola spp. Activitatea lor este cu precdere asupra fasciolelor adulte, dar i asupra formelor tinere de pn la ase sptmni care paraziteaz la oaie i respectiv de opt sptmni (la vac). Uzual o singur administrare injectabil este suficient. Medicamentul poate fi administrat fie pe cale oral fie pe cale parenteral (formulrile injectabile fiind mult mai puternice). Dup administrri absorbia este rapid i cuplat la eritrocite (de aici eficacitatea deosebit asupra trematodelor hematofage).

253

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Modul de aciune este legat de afectarea produciei energetice a enzimelor prin interferarea a dou enzime importante: fosfoglicerolat-kinaza i fosfoglicerolat-mutaza, eseniale n faza glicolitic a metabolismului glucidic al viermilor. Cel mai important reprezentant al grupei este Clorsulonul (acesta a fost deja prezentat n detaliu, vezi capitolul Sulfamide), cu activitate foarte bun asupra trematodelor adulte i tinere (de 6-8 sptmni). Metabolism. Substana este bine absorbit iar 75% din medicamentul circulant poate fi regsit n plasm, unde este cuplat n proporie de 25% la celulele roii. Perioada de interzicere este de 8 zile pentru carne. Medicamentul nu se va administra la vacile de lapte. Toxicitate. Nu este embriotoxic sau mutagen, dozele mrite chiar i de 25 de ori nu induc nici un fel de efecte negative la animale. Doze. Oi i vaci: 7 mg/kgcorp, pe cale oral i 4 mg/kgcorp pe cale s.c. 7.3.2.6. Pirazino-izoquinolinele i benzazepinele Este grupul de antihelmintice cestodicide cel mai eficient i sigur dintre toate. Activitatea este foarte eficient mpotriva tuturor cestodelor cinelui i pisicii, inclusiv Echinococcus, ct i asupra cestodelor mamiferelor. La doze mrite ei vor distruge formele larvare n gazdele intermediare, dar sunt mai puin eficiente mpotriva chitilor hidatici de Echinococcus. Pirazinoizoquinolina cea mai cunoscut, praziquantelul este un schistosomicid excelent (agentul bilharziozei la om) i un agent eficient mpotriva a numeroase genuri de helmini intestinali, pulmonari i hepatici la animale i om, dar ca o curioas excepie, nu prezint activitate asupra lui Fasciola la rumegtoare. Activitatea asupra helminilor este de a produce contracia muchiular prin alterarea balanei ionice a celulei musculare i s determine iniial vacuolizarea i mai apoi disrupia cuticulei viermilor. Praziquantel (Droncit, Drontal, Kuma, Cestal) Este 2cyclohexylcarbonyl(1,3,4,6,7,11b) hexa-hydro-2-H-pyrazino-(2,1-a)-4-isoquinolinona. Se prezint sub formulri orale sau parenterale. Activitatea. Este n general cunoscut ca fiind antihelminticul cu activitatea cea mai bun n cazul cinelui i pisicii, asupra tuturor speciilor de cestode, forme adulte i larvare (nu i asupra chistului hidatic).
N O

N O C

Fig. 7.56. Prasiquantel

Produsul mai are activitate i asupra helminilor din plmn, intestin i snge, precum i asupra trematodelor (dar nu i asupra Fasciola), pentru acestea cunoscndu-se formulri injectabile. Medicamentul acioneaz prin blocarea funciilor cuticulare ale parazitului, determinnd permeabilizarea acesteia i pierderi mari de glucoz. Parazitul va deveni astfel sensibil la atacul enzimelor proteolitice. Metabolizare. Praziquantelul este repede absorbit i este aproape n totalitate metabolizat tot aa de rapid.

254

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

S-a demonstrat first-pass effect (o mare proporie de medicament ajunge n ficat i este metabolizat nainte de ptrunderea n circulaia general). La cine 60-80% din doz este excretat n urin restul fiind eliminat prin bil n fecale. Doar o foarte mic parte de medicament (0,1-0,3%) se va excreta nemodificat. Toxicitate. Praziquantelul are o foarte bun limit de siguran. Doze de 40 de ori mai mari poate cauza voma ocazional, dar substana poate fi administrat far riscuri chiar i la femelele gestante. Totui nu se recomand administrarea la ceii foarte tineri sub o lun, sau la pisoii sub 6 sptmni. Formulrile injectabile pot determina iritaie i algie tranzitorie Dozele la cine i pisic sunt de 5 mg/kgc. pe cale oral i de 5,5 mg/kgc. s.c. sau i.m. Epsiprantelul Este 2-(cyclohexyl-carbonyl)-4-oxo-(1,2,3,4, 6,7,8,12b)-octa-hydro-pyrazino-(2,1-a)2-benzazepina
O

N N

Fig. 7.57. Epsiprantel

i este printre ultimele remedii cestodicide aprute pe pia. Activitate. Produsul are activitate excelent mpotriva cestodelor de la cine, pisic, ovine i cabaline, poate mai bun dect a praziquantelului, dar activitatea mpotriva schistosomelor este mai restrns.. Dozaj. Cine: 5,5 mg/kgc, pisic: 2,25 mg/kgc. Toxicitate. Este foarte sigur i nu s-au observat semne de toxicitate la cine nici la doze mrite de 90 de ori. Bunamidina (Buban, Scolaban) Este: , -dibutyl-4(hexyloxy)-1-napthalen -carboxy- midamina. Exist trei sruri de bunamidin: clorura, toluen-sulfonatul i hidroxinaftoatul, dintre care a.u.v., prima i ultima sunt utilizate curent. Clorura este un cestodicid foarte valoros la carnasiere, foarte activ asupra tuturor cestodelor, inclusiv Echinococcus granulosus,
HN C N(C4H9) 2

OC6H13

Fig. 7.58. Bunamidina

Dozaj. Rezultate foarte bune n doze de 25-50 mg/kg corp la cine i pisic. Hidroxinaftoatul Este o pulbere glbuie, insolubil n ap. Are efecte cestodicide remarcabile fiind destul de des ntlnit. Se folosete n special la ovine i caprine n monezioz i la carnasiere, psri i alte specii.

255

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Doze: 50 mg/kg corp la rumegtoare, psri, 25 mg/kg corp la ecvine, 50-100 mg/kg corp la canide, administrri orale fr diet i purgativ. Pentru o orientare rapid n tabelele 7.5. i 7.8. sunt redate activitatea pe specii a principalelor antihelmintice folosite a.u.v.
Tabelul 7.5. Activitatea unor antihelmintice a.u.v. la rumegtoare (dup Brander, 1991)
Abomas Ostertagia spp. Trichostrongyl us axei Haemonchus spp. Intestin subire Ostertagia L4 inhibate Trichostrongyl us spp. ematodirus spp. Moniezia spp. Cooperia spp. Bunostomum spp. Strongyloides spp. Intestin gros Chabertia spp. Oesophagosto mum spp. Plmn Trichuris spp. Dictyocaulus spp. Ficat (Fasciola) Larve sub 6 sptmni Larve peste 6 sptmni
+ + + + D D + + + + D + D + -

Antihelmintic Albendazol Brotianid Clorsulon Closantel Diamfenetida Febantel Fenbendazol Ivermectin Levamisol Luxabendazol Morantel etobimin itroxinyl Oxfendazol Oxiclozanida Parbendazol Fenotiazina Rafoxanidul Tiabendazol Tiofanat Triclabendazol
* **

+ + + + + D + + + + + + + -

+ + + + + + + + + + + + + + + + -

+ + + + + + + + + + + + + -

+ + + + D + + -

+ + + + + + + + + + + + -

+ + + + + + + + + + -

+ + + + + D + D + + + + -

+ + + + + + + + + + + + + + + -

+ + + + + D + + D D

+ + + + -

+ + + + + + + + + + + + + -

+ + + + + + + + + + + + -

+ + + + + + D -

+ + + + + + + + + -

+ + + + ** + + + +

ota: Activitate asupra adulilor i larvelor: +, 90%; 60%; - 60%, D = Date neclare
posed i activitate ectoparaziticid ecesit doze mrite

Tabelul 7.6. Activitatea unor antihelmintice a.u.v. la cabaline (dup Brander, 1991)
Stomac Trichostrongylus axei Habronema spp. Gasterophylus Draschia spp. Paraascaris equvorum Intestin subire Strongylus spp. Strongili mici Strongyloides westeri Intestin gros Larvele strongililor mici Oxyuris equi
+ + + + + + + + + + +

Aduli

Antihelminticul
Diclorfos Febantel Fenbendazol Haloxon Ivermectina Mebendazol Oxfendazol Oxibendazol Pirantel Tiabendazol Triclorfon

+ + D

D D D +# D D D D

+# D D D

+ + + +

+ + + + + + + + + +

D + D + + + + +

D + +** -

+ + + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + + -

D + + + -

ota: Activitate asupra adulilor i larvelor: +, 90%; 60%; - 60%, D = Date neclare * posed i activitate ectoparaziticid, ** ecesit doze mrite mai mult de dou ori , #

ecesit doze duble,

Activitate inegal asupra speciilor

256

Probsmayria viviparus
+ + + D + D + + + D

Cestode

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Tabelul 7.7. Activitatea unor antihelmintice a.u.v. la suine (dup Brander, 1991)
Stomac Hyostrongylus rubidus Ascaris suum Intestin subire Strongyloides ransomi Intestin Plmni gros Oesophagostomum spp. Trichuris suis Metastrongylus spp.
+ + + + + -

Antihelminticul
Cambendazol Diclorvos Febantel Fenbendazol Flubendazol Ivermectin Levamisol Piperazin Tiabendazol Tiofanat

+ + + + + + + + +

+ + + + + + + + +

+ + + + + D

+ + + + + + + + +

+ + + + +

ota: Activitate asupra adulilor i larvelor: +, 90%; 60%; - 60%, DN = Date neclare

Tabelul 7.8. Activitatea unor antihelmintice a.u.v. la cine i pisic (dup Brander, 1991)
ematode Toxocara Leonina Toxocara caninum/cati Toxacara larva somatic Uncinaria stenocephala Anchilostoma caninum Trichuris vulpis Dirophilaria (larve) Helmini pulmonari
+ + + + + + + + + + + - D + + + + + + D + + + +* + + +** + D + +** + + + + + + + + + + + + + + + D + + D D D -

Antihelminticul
Bunamidina Diclorvos Dietilcarbamazina Epsiprantel Fenbendazol Ivermectin Mebendazol Milbemicina iclosamida itroscanatul Oxantelul Piperazina Praziquantel Pirantel

+ + + + + + -

ota: Activitate asupra adulilor i larvelor: +, 90%; 60%; -60%, DN = Date neclare;* Doze repetate la femele gestante; *Necesit doze mrite

7.3.3. Ectoparaziticidele (insecticidele, pesticidele) Ectoparaziii animalelor includ membrii grupelor: Arachnida (cpue i ri), Insecta (mute diptere i hematofage, gasterofili, pduchi). Substanele din aceast grup fac parte din diverse grupe medicamentoase: minerale vechi, organoclorurate, organofosforice, carbamai, formamidine, piretrinoide, produi de fermentaie etc. Locurile de aciune a ectoparaziticidelor n funcie de locurile lor de aciune ectoparaziticidele se clasific n trei grupe: 1. cele care migreaz n cursul stadiului lor larvar prin corpul gazdei, 2. cele care perforeaz cutisul i straturile sale, 3. cele care triesc n piele i n profunzimea ei. n medicina veterinar denumirea de ectoparazitar este atribuit n general acelor substane care sunt active mpotriva artropodelor care paraziteaz pielea i fanerele sau zonele adiacente (formele larvare).

257

Dipylidium Caninum Echinococcus spp.


+ + + + + + + -

Taenia spp.

Ectoparazii
+ + -

Cestode

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Un ectoparaziticid ideal trebuie s: 1. distrug toi paraziii indiferent de stadiul lor de via, 2. aibe o aciune rapid, 3. fie non - toxic sau cu toxicitate redus, 4. fie compatibile cu numeroi excipieni, 5. fie economice i practice, 6. nu fie poluante pentru mediu i 7. s nu prezinte prezinte reziduuri n esuturile gazdei. Odat cu introducerea noilor pesticide s-au adoptat i noi tehnici de aplicare a lor. Pesticidul sau un insecticidul are activitate distructiv asupra insectelor parazitare cu activate major asupra SNC al acestora56. Deoarece marea majoritate a ectoparaziilor se afl pe piele, ln sau pr, principala orientare a fost de a aplica medicamente aderent la piele, n ideea c dac nu are efect distructiv asupra parazitului, ca rezultat al efectului toxic, mcar s aibe un efect repelent. Din aceast cauz excipienii cei mai folosii n vechime au fost cei din grupa gudroanelor i uleiurilor, neevalundu-se potenialul, adesea nociv pentru piele, ln sau pr al acestora. A. Strategia terapeutic mpotriva ectoparazitozelor Momentul i ritmul tratamentelor Un aspect important de luat n considerare, n materie de aplicaii externe este cel al epocii i ritmului acestor aplicaii. Acesta va fi n funcie de: - acaricidul ntrebuinat, - specia int, - sezon i - de obiectivul programului de lupt. Tratamentele se fac la anumite intervale. Pentru reducerea infestaiei la nivele suportabile, intervalul dintre tratamentele acaricide este de 2-4 sptmni.
56 Celulele nervoase sunt constituite dintr-un nucleu, un axon i din dendrite ramificate. Acestea vin n contact cu alte dendrite i cu fibrilele musculare periferice i astfel vor forma sinapsa nervoas:

Impuls
Piretroidele

Celul

Axon
Organoclorurate

Organofosforice Carbamice

Sinaps

Av ermectine si Milbemicine dup Brander, 1991

Acestea conin un principiu chimic, denumit neurotransmitor care va fi transmis pe cale chimic de la un neuron la altul. n cadrul SNC al insectelor neurotransitorii cei mai importani sunt: acetilcolina, acidul gama-aminobutiric (GABA), glutamatul, serotonina i octopamina care prin blocare vor determina tremurturile de tip tetaniform al insectelor tratate cu pesticide. Neurotransmitori se afl stocai n rezervorul presinaptic al neuronului i la iniierea unor microimpulsuri electrice vor elibera neurotransmitorii n zona de despictur sinaptic. Cuplarea transmitorilor la receptorii membranei postsinaptici vor antrena modificri specifice mai ales pentru ioni, ale conductibilitii membranale, rezultnd modificarea conductibilitii membranale care va altera permeabilitatea i apotenialul postsinaptic. La placa motorie terminal conexiunea dintre neuron i fibrila muscular activitile postsinaptice vor antrena depolarizarea intens i eliberarea calciului din vezicule (n tubuli) rezultnd astfel contracia complexului actin/miozin din sarcomere paralizia, epuizarea energetic i n final moartea insectei.

258

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

1. Tratamentele sezoniere S vor face ca tratamente strategice, cnd durata lor a fost stabilit n funcie de prezena unui procent redus din populaia de insecte, ntr-o orientare fundamental spre reducerea pierderilor directe i meninerea stabilitii endemice. 2. Tratamentele extrempore Pt fi motivate prin abundena acarienilor din raiuni ecologice. Poate fi vorba de tratamente tactice de ajutorare cu acaricide dac pragul de abunden acceptabil (corespunztor fiecrui gen ectoparazit n parte) este depit. Acolo unde activitatea acarienilor se desfoar pe tot parcursul anului i operaiunile ixodicide se vor desfura tot pe parcursul ntregului an. n toate cazurile, baza unui tratament eficace, n profilaxia general, este prevenirea dezvoltrii femelelor de acarieni care, hrnite pot depune un numr impresionant de ou. Modurile de aplicare a insecticidelor Oricare ar fi procedeul ales, animalele trebuie s fie tratate regulat, s fie tratai toi indivizii din efectiv; toate animalele tratate trebuie meninute pe puni n care s nu fie posibil reinfestarea plecnd de la efective vecine netratate. Un acaricid bun trebuie s aib efect asupra adulilor, nimfelor i larvelor, s blocheze ponta sau ecloziunea fie n totalitate, fie s le reduc la un procent care s fie incompatibil cu meninerea unei populaii prea numeroase. Din aceast perspectiv, tratamentele asupra gazdei o ajut periodic, dar este la fel i un mijloc de a interveni a. mbierile Bile necesit pentru marile mamifere construcii de capacitate mare. Ele pot fi fixe sau mobile. Dezavantaje: - costul mare al instalaiilor, - necesitatea unei fore de munc mari, - apariia adesea a unor accidente la animale, ct i la personalul care particip la realizarea mbierilor, - completarea obloigatorie a bilor cu substan activ, pentru a asigura o concentraie optim, remanena de scurt durat a substanelor folosite, stresarea major a animalelor care, duce la scderea temporar a produciilor de lapte i chiar la declanarea unor boli. b. Pulverizrile i duarea Pot fi fixe sau mobile. Instalaiile sunt mai puin costisitoare dect n cazul bilor, dar eficacitatea lor este destul de redus. De aceea, este necesar completarea, prin tratarea capului, a prilor inferioare ale cozii, a regiunii perianale, etc. prin folosirea unguentelor acaricide. c. Aplicaiile pour-on i spot-on Aplicaiile reprezint o metod foarte bun i indicat. Comparativ cu alte metode, avantajele economice sunt considerabile ca munc i cost, evitnd n acelai timp stresarea animalelor. Unele acaricide sunt condiionate cu excipienii potrivii i asigur, chiar i dup o simpl aplicare pe spatele animalelor, o protecie bun: Ivomec, Flumetrina 1% (timp de 12-14 zile), Cypermetrina 2,5% etc. (protejeaz ovinele timp de minim dou luni). Acest tip de formulare este distribuit foarte rapid pe animal Metoda pour-on are avantajele: - nu mai sunt necesare instalaii; - efectele stresului din timpul mbierilor sau pulverizrile sunt reduse;

259

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

- soluiile sunt gata de folosire i nu mai necesit preparri prealabile; - aplicrile necesit mult mai puin timp dect mbierile sau pulverizrile. d. Crotaliile impregnate Crotaliile impregnate, de obicei cu un piretrinoid, carbamic, sau cu un organofosforic au eficacitate doar n apropierea urechilor animalului sau n raza de contact a capului. Crotaliile impregnate cu triazopentadiene (ex. amitraz) au activitate acaricid rapid i eficient mpotriva atarii i hrnirii a numeroi acarieni. Amitrazul de exemplu, are, de asemenea, i efecte repelente pentru cpue. Crotaliile au un important efect prin reducerea numrului de insecte care se hrnesc pe animal, asupra pontei i a viabilitii larvelor. e. Administrrile per os Organofosforicele (ex. Neguvonul, 80 mg/kg) administrate repetat la interval de dou luni; asigur efecte i toleran a animalelor este bun, chiar i la femelele gestante. d. Blocurile de lins Neguvonul 10% sub form de brichete sau blocuri pentru lins asigur o priz de 50 mg/kg n 24 de ore, dar activitatea produsului este neregulat. Alte produse: Fenclorfos (Ronnel, Etrolene) 30 mg/kgc.; Famphos (Famphur) 7 mg/kgc. Tetraflor-propanamida 10 mg/kg corp, cu efect persistent de 15 zile. e. Electuariile Ivermectinele pe cale oral (200 g/kgc.) au avantajul unui spectru lrg antiparazitar (de ex. nematode + artropode). f. Dispozitivele cu eliberare lent De exemlu, Closantelul 5%; n doze 15 mg s.a./kgc., de dou ori la interval de o lun, apoi cu 10 mg/kgc., de patru ori la interval de o lun nu omoar acarienii, dar le inhib ponta i afecteaz n mod ireversibil ecloziunea larvelor din ou. Ivermectinele n doze de 15-200 g/kg administrat prin dispozitive infuzoare au o activitate mult mai prelungit n raport cu administrarea local: 20 de zile n loc de 15zile. Combaterea acarienilor i insectelor aflate n stadii libere se va face prin: I. Lupta ecologic a. b. c. d. e. f. g. Amenajarea i ntreinerea covorului ierbos Cultivarea terenurilor, Utilizarea plantelor repulsive. Lupta prin eliminarea temporar a gazdelor Lupta prin metode agro-pastorale. Lupta zootehnic i imunitar Lupta genetic prin sterilizarea masculilor II. Lupta biologic Controlul biologic este una din alternativele promitoare la substanele pesticide. Dorina de a reduce reziduurile chimice din plante, rezistena duntorilor i creterea costurilor pesticidelor chimice a inspirat tiina s cerceteze alternative mai bune. n general, agenii de control biologic sunt mult mai prietenoi pentru mediu dect pesticidele chimice i n cele mai multe cazuri efectele lor sunt mai persistente.

260

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Faptul c substanele pesticide sunt capabile s ucid o larg gam de artropode este o trstur major negativ deoarece ele ucid i artropode neint, incluznd unele benefice, uneori conducnd la activarea altor duntori i la noi izbucniri Aceasta se bazeaz pe folosirea de: - Plante antiinsecte, - Bacterii - Fungi entomopatogeni - ematode entomopatogene - Parazitoizi - Prdtori (psrile) - Extracte vegetale - Metode tradiionale - Vaccinare Combaterea mutelor Dintre muscide, cea mai rspndit este Musca domestica care rspndete ageni patogeni ataai de corp sau din tubul digestiv. Dintre mutele hematofage, Stomoxys calcitrans este cea mai iritant. Protecia contra mutelor se realizeaz cu compui organofosforici i/sau piretrine, sub form de aerosoli, momeli, aspersri. La utilizarea organofosforicelor trebuie s se in cont de faptul c, n medii alcaline, majoritatea produselor se descompun; de exemplu, pe pereii proaspt vruii se pot folosi doar unele produse: diazinon, bromofos, iodofenfos etc. Momelile se aplic pe perei, geamuri, corpuri de iluminat etc. Combaterea narilor Se poate realiza cu aerosoli i prin evaporare n spaii nchise. Evaporarea n spaii nchise este o metod nou de distrugere a narilor; se realizeaz cu ajutorul evaporatoarelor electrice n care, sub aciunea temperaturii ridicate, substana activ se evapor din substrat, avnd un efect care dureaz 6-8 ore. producerea de cea cald sau prin aspersri:
n narilor se realizeaz prin

Produsul
Azametifos Diclorfos + deltametrin Deltametrin Tetrametrin Permetrin + tetrametrin Permetrin + tetrametrin Tetrametrin + transmix Bioalletrin + permetrin Propetamfos Diclorfos + tetrametrin

Tipul aplicrii
Benzi Aerosoli Aspersri Aerosoli Aerosoli Aerosoli Aspersri Aerosoli Aspersri Aerosoli

Combaterea cpuelor Cea mai important este prevenia, prin utilizarea repelenilor i nu ndeprtarea cpuelor fixate pe piele. De exemplu cpuele de pe piele se pot ndeprta dac li se mpiedic respiraia, n acest scop se folosesc uleiuri sau alte substane grase. Punnd cteva picturi de ulei , grsime, chiar unt, dup cteva minute cpua se desprinde din piele, iar dac nu, atunci dup 1-2 ore se ndeprteaz cu o pens. Cu rezultate bune se utilizeaz: Butox B, eo-Stomosan etc. Pentru distrugerea n mas a cpuelor dintr-un teritoriu (mai ales dac transmit boli infecioase) se utilizeaz metil-pirimifosul (Actellic - B 50 EC). Combaterea Hypoderma bovis Metoda corect ar fi "inerea la distan" fa de taurine a adulilor de H. bovis, ns repelenii i insecticidele de contact disponibile la ora actual nu se pot utiliza deoarece nu sunt eficace.

261

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Se pot obine rezultate dac se reuete distrugerea larvelor nainte de nceperea migrrii n acest scop se poate folosi triclorfonul. Dozaj. Se administreaz 60-80 mg/kgc. triclorfon n furaje, o dat pe lun (octombrie, noiembrie, decembrie). Mai trziu se stropete corpul animalelor cu 2-3 l triclorfon soluie 2%. Metoda "pour on" Este simpl, suspensia sau soluia de triclorfon 8% este aplicat pe pielea din regiunea dorsal n cantitate de 200-250 ml. Tratamentul se face o singur dat n luna noiembrie, avnd eficacitate de 95-100%. O alt metod rspndit este: Aplicarea "spot on", cnd triclorfonul, solubilizat n alcool sau dimetil-sulfoxid, este depus n cantitatea necesar pe anumite zone ale corpului. i n acest caz eficacitatea este maxim. n cazul apariiei efectelor secundare (nelinite, semne uoare de intoxicaie), se administreaz sulfat de atropin 0,05-0,1g s.c.
Denumire comercial
Butox b 12,5 Butox B 50 eocidol 600 EC eo-stomosan Sebacil EC 50 Stomosan EC

Substana activ
deltametrin deltametrin diazinon tetrametrin + transmix Phoxim Permetrin

Concentraia
0,005 0,005 0,05 -0,1 0,0025 - 0,005 0,05 0,005

Tratamentul scabiei La ovine se face prin mbieri, la alte specii prin aspersri, splri (mbierea oilor se face dup ce au fost tunse). n cazul aspersrilor, animalele sunt adunate ntr-un loc strmt; dup stropire lichidul se scurge pe prile laterale ale corpului. Tratamentele se repet la 7-10 zile. Combaterea duntorilor din depozite Duntorii din depozite pot provoca pierderi de pn la 25-30%; pe lng pagubele cantitative i calitative, ei pot fi vectori ai unor boli infecioase. Pentru a reduce aceste pagube este esenial curirea mecanic precum i efectuarea dezinseciilor i deratizrilor periodice. Dezinseciile i deratizrile se pot realiza fie prin aspersri, fie prin tratri cu gaz, cu compui organofosforici, piretroide i fosfuri. n tabelul 7.9. sunt redate cele mai uzuale moduri de aplicare a antiparazitarelor externe.
Tabelul 7.9. Moduri de aplicare a pesticidelor (dup Brander, 1991)
Denumire comercial Damfin 950 EC DDVP 50 EC Degesch Magtoxin Degesch plates Delicia gastoxin Delicia tasak Metation 50 ec Phostoxin tablete Phostoxin pellet Pyrotox Sumithion 50 ec Unifos 50 ec Substan activ Metacrifos Diclorfos Fosfur de magneziu Fosfur de magneziu Fosfur de aluminiu Fosfur de aluminiu Fenitrotion Fosfur de aluminiu Fosfur de aluminiu Tetrametrin Fenitrotion Diclorfos Aplicarea Aspersri Aspersri Gazri Gazri Gazri Gazri Aspersri Gazri Gazri Aspersri Aspersri Aspersri

262

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Specia Bovine

Aplicaii topice mbieri Spray Prfuiri Friciuni pe linia dorsal Aplicaii pour on crotalii auriculare impregnate mbieri Spray Aspersri Prfuiri Spray Pulberi i granule n aternut Aplicaii pour on mbieri Spray Duuri Burei impregnai ampoane mbieri i splri Prfuiri Coliere antiparazitare Aerosolizri

Aplicaii sistemice Aditivi furajeri Injecii s.c. Intubaii

Oaie

Porc

Absorbii nazale (Oestrus ovis) Pour-on/ injectabil Aditivi furajeri Injecii s.c. Intubaii Paste orale

Cal

Cine i pisic

Injecii s.c.

In concluzie: a. u exist acaricide miraculoase, a cror ntrebuinare s fac inutil orice alt preocupare; nu exist dect acaricide care trebuie s fie ntrebuinate judicios i metodic. b. u trebuie deci, cum se face deseori, s extrapolm n rile temperate, msurile eficace, n mediul tropical i subtropical. Ectoparaziticidele se clasific n dou moduri: 1. Dup modul de aciune: a. Toxice de ingestie Acestea sunt ingerate de ctre parazii i astfel pesticidul se va distribui prin torentul circulator n ntreg organismul. b. Toxice de contact Acestea vor ptrunde n cuticula insectelor prin contact direct datorit soluiilor sau pudrelor aplicate pe gazd c. Fumigene Acestea odat dispersate n mediul natural vor forma o suspensie fin care va ptrunde n tractul respirator al artropodelor. d. Sistemicele Acestea pot fi absorbite fie prin cuticul, tractul digestiv sau respirator, fie pot ptrunde n corpul paraziilor ca urmare a administrilor s.c. ale gazdei i solubilizrii lor n organism. 2. grupe: Dup structura chimic principalele pesticidele se mpart n urmtoarele mari Organoclorurate i ali compui vechi Organofosforice Carbamai Piretrine i piretrinoizi Avermectine Compui organici Compui anorganici Alte grupe

263

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

7.3.3.1. Produsele vechi anorganice Sulful i derivaii Sulful se gsete n natur sub form liber i sub form legat (sulfai i sulfuri). Este un microelement esenial al organismului. Sulful se gsete n cantiti mai mari n pr, keratin, piele, cartilaje; cisteina i glutationul conin de asemenea sulf. n contact cu pielea, o parte se reduce la hidrogen sulfurat, iar cealalt parte, sub aciunea alcalilor, se transform n sulfur de sodiu, reacia de reducere fiind favorizat de coninutul n cistein i glutation al esuturilor. Sulfura de sodiu solubilizeaz keratina acarienilor, iar hidrogenul sulfurat produs va distruge ectoparaziii i oule acestora. Administrat per os este purgativ. Sub form fin dispersat (sulf coloidal) administrat parenteral are o aciune stimulant. n trecut a fost folosit n terapia scabiei - sub forma unguentului Helmerich sau sub form de mbieri la ovine (fierbere cu hidroxid de calciu). Sulful precipitat este antidot n intoxicaiile cu mercur i plumb. Poate imprima miros crnurilor. Sulfur sublimatum - obinut prin sublimarea sulfului. Se folosete n prepararea unguentelor. Sulfur praecipitatum - pulbere foarte fin, amorf, de culoare galben-verzuie, cea mai eficient. Este un produs recomandat n intoxicaiile cu metale grele. Doze : animale mari 30-50g; suine 5-10g; cine 2-5g. Sulfur pulveratum lotum - pulbere de culoare galben, practic lipsit de arsen. Solutio calcii sulfurati - lichid de culoare rou-portocalie, cu miros de hidrogen sulfurat, miscibil cu apa n orice proporie. Solubilizat n proporie de 1:3-4 cu ap se poate folosi n dermatomicoze, sub form de pensulaii. n amestec cu puin ap i amidon este depilator. atrium thiosulfuricum, compus cristalin, de culoare alb, solubil n ap. Din soluie, n prezena acidului clorhidric, elibereaz dioxid de sulf i sulf elementar foarte fin. Eliberarea sulfului se produce lent i atunci cnd soluia de tiosulfat este administrat per os. n stomac, dioxidul de sulf produs instantaneu blocheaz procesele fermentative, de aceea se poate folosi n tratamentul afeciunilor de acest tip. Se poate folosi n intoxicaia cu cianur, clor, iod; de asemenea este eficient n intoxicaiile cu srurile metalelor grele (plumb, mercur). Soluia de tiosulfat se poate folosi n tratamentul scabiei. n acest scop, soluia 5060% este aplicat pe pielea animalului cu ajutorul unei perii, dup care locurile respective se umecteaz cu soluie 5% acid clorhidric. Sub aciunea acidului clorhidric, se elibereaz sulful i dioxidul de sulf. Tratamentul se repet de 2-3 ori. Doze: per os 15-60g la cabaline i bovine; 15-30g la ovine; 4-8g la suine; 2-5g la cine; - i.v. (sol. 10-20%): - 8-10g la bovine i cabaline; 1-2g la porci; 0,5-1g la cine. Arsenul i derivaii Sunt insecticide de ingestie eficiente, dar din pcate datorit potenialului toxic foarte crescut la mamifere sunt retrase. Ele mai pot fi ntlnite doar n concentraii mici i n asocierile antiparazitare. Alte insecticide arsenicale sunt: Arseniatul de calciu Acetoarsenul de cupru Arsenatul de cupru

264

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Arsenatul de plumb Arsenitul de potasiu Arsenitul de sodiu Organocloruratele

Ele sunt cosiderate istorice i au stat la baza dezvoltrii altor grupe de pesticide. Datorit toxicitii i remanenei crescute a reziduurilor, uzul lor este tot mai restrns, putnd fi ntlnite n diverse asocieri cu alte antiparazitare mai sigure la animalele de companie. DDT (Dicofan, Clorophenotane, Agritan, eocid) Este dicloro-difenyl-tricloretanul
CCl3 Cl CH
Fig. 7.59. DDT

Cl

Este o pulbere alb (formele pure) sau gri, insolubil n ap care trebuie s conin minimum 75% substan activ Acioneaz ca toxic de contact, avnd o activitate neurotoxic cu afectarea nervilor motori i senzitivi, cu instalarea hiperagitaiei i a paralaziei, efectul de knock-down instalndu-se (spre deosebire de piretrine unde efectul este imediat) n cteva minute, chiar o jumtate de or. Din pcate n aceast perioad pot fi afectate i gazdele, care pot suferi de pe urma efectelor toxice ale produsului. Cei mai sensibili la pudrrile (5%) sau bile (0,2%) cu acest produs, au fost ceii, pisoii i psrile. Toxicitatea este mai mare la animalele de companie, datorit obiceiurilor de igien (lins) care la animalele de talie mare este mai restrns i din aceast cauz riscul intoxicaiei este mai redus. n acest caz ns, pericolul rezid din posibilitatea apariiei n lapte a reziduurilor de organoclorurate. Simptomele intoxicaiei la mamifere sunt: hiperexcitabilitate, convulsii, paralizie i moarte. Pentru controlul simptomatologiei nervoase se recomand sedarea (cu pentobarbital) i detoxifierea cu borogluconatul de calciu (antidot la cine) i.v. n doze mari de 2-3g pe animal. HCH (Lindan, BHC, Gammexane, Lindavet, Quelada, Viton) Este Hexaclor-ciclo-hexanul un izomer gamma, o pulbere cristalin alb cu miros caracteristic, insolubil n ap, dar solubil n solvenii organici.
Cl Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Fig. 7.60. HCH

Este un toxic de contact interfernd metabolismul inozitolului la insecte.

265

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Efectul este paralizia i moartea insectelor, efectul fiind mai rapid comparativ cu DDT-ul. S-a constatat c izomerii gamma puri sunt mai lipsii de toxicitate, comparativ cu dicophanul fiind de patru ori mai puin toxic. Totui pericolul intoxicaiei la animalele tinere este crescut. Spectrul antiparazitar este divers, de la insecte la pureci, pduchi i rile sarcoptice Dozajul este n funcie de tipul administrrii: 0,2% pentru mbieri i 0,2-0,5% pentru pudrri, dar animalele vor fi curate dup o perioad de contact de 30 de minute, pentru a preveni ingerarea sau inhalarea de produs. n unele ri mai pot exista, pentru animalele de companie, diferite asocieri insecticide cu piretrine (0,4%) i condiionri pentru administrri antiparazitate pentru otitele parazitare (0,1%) i unguente antiparazitare (0,2%). Se recomand deparazitarea cutilor i aternutului pentru a mri eficiena tratamentelor. La oi fceau mbieri antiscabioase foarte eficiente57 cu concentraia de 0,06%. La psri protecia se asigura cu fumigaii (7,7 mg izomer gamma/m3). Toxicitate. Pisicile tinere sunt sensibile la concentraii mrite (peste 0,2%). Efectul rezidual al produsului este de 3-6 sptmni, dar n funcie i de condiiile de mediu aceast perioad poate crete. Toxafenul (C10H10Cl18) (Alltox, Geniphene, Phenatox, Motox, Toxakil) Este o ciclodien policlor-camfenic

Fig. 7.61. Toxafen

Este o mixtur compex obinut prin clorurarea camphenului. Este de consisten vscoas sau ceroas, de culoare galben cu miros plcut de pin, insolubil n ap dar solubil n solvenii organici. Alcalii puternici descompun uor toxafenul. Aciune. Toxafenul a fost utilizat pe scar larg n Africa la tratarea bovinelor infestate cu cpue, n lupta mpotriva East Coast Fever (produs de cpuele genului Teilleria). Produsul a exercitat o protecie rezidual sporit i acest fapt a permis pasajul turmelor de bovine prin zone infestate cu cpue, nainte ca acestea s se poat hrni (i inocula). Este un toxic de ingestie i de contact dar solicit asocierea cu un agent cu efect knock-down dac se folosete n spray-uri insecticide. Utilizarea consacrat este i acum n unele ri mpotriva cpuelor i pduchilor. Toxicitatea acut este de patru ori mai mare ca a dicofanului dar cea cronic este mult mai mic. Simptomele intoxicaiei sunt dispeea, cianoz, tremurturile musculare i convulsiile. Tratamentul intoxicaiilor se face la fel ca pentru orice reprezentant al grupei. n tabelul 7.10. sunt redate principalele organoclorurate cu utilizri a.u.v.
57 n Anglia, dup ce n 1952, HCH a fost interzis, el a fost reintrodus n terapia curent antiscabioas, n 1975, datorit persistenei rilor n efective foarte largi de ovine. Soluiile erau extrem de stabile (peste 6 ani) datorit introducerii incorporrii sulfatului de cupru (0,03%) ca bacteriostatic. Din 1986, datorit reziduurilor, produsul a fost din nou interzis, mbierile efectundu-se dup aceast dat cu noul produs (la acea dat) diazinon.

266

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Tabelul 7.10. Organoclorutate a.u.v.


Organoclorurate istorice Bromo-DDT Camphechlor DDT pp-DDT ethyl-DDD HCH gamma-HCH Lindan Methoxychlor Pentachlorophenol Aldrin Bromocyclen Chlorbicyclen Chlordan Chlordecon Dieldrin Dilor Endosulfan Endrin Heptachlor Isobenzan Isodrin Kelevan Mirex

Ciclodienele

icotina i neo-nicotinaii Dei foarte veche i chiar repudiat, nicotina are pe lng valoarea istoric i rol de precursor al neo-nicotinailor, un grup important n lupta mpotriva histomonozelor i hexamitiozelor aviare, dar i mpotriva purecilor i pduchilor cinelui i pisicii, i ai oii (Mellophagus ovinus). icotina natural (fig. 7.62.)

N CH3 N Fig. 7.62. icotina

Nicotina a fost simplificat chimic la 3-pyridyl-methylamin i astfel a aprut noua clas a, nitrometilenilor, reprezentat de ctre nitiazina (Hepzide) (vezi Cap. Chimioterapice). Studiile care au urmat n legtur cu efectul knock-down al nithiazinei asupra M. domestica au dus la dezvoltarea altor sinteze n Japonia unde la heterocicli s-a adiionat un substituent metilenic (i astfel s-a obinut o nitroguanidin nou (NTN33893), cunoscut azi ca imidacloprid, membru al clasei insecticidelor, chloronicotinilice sau neonicotinozii. Imidaclopridul (Advantage) Este 6-chloro-3-pyridyl-methylul (fig. 7.63.)
N N N NO2 NH

Cl

Fig. 7.63. Imidaclopridul

267

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Fa de nitiazid, produsul are activitate mult mai bun insectifug este repelent, antimotorie, antireproductiv fiind corelat cu coeficientul de temperatur, fotostabilitate i hidrofobia produsului (obinut prin adiia clorului la gruparea pyridyl). Aciunea. Hidrofobia favorizeaz penetrarea SNC al acarienilor. Imidaclopridul acioneaz agonistic asupra SNC i acetilcolinesterazei insectelor i va duce la moartea paraziilor n majoritatea situaiilor prin degenerrile la nivelul mitocondriei i distrugerile ireversibile ale celulelor nervoase i muchilor. Toxicitate. Produsul este foarte sigur la administrrile la cine i pisic. Administrrile acute cu doze de douzeci de ori mai mari (200 mg/kgc.) la cei i pisoi i la aduli nu au fost urmate de nici o modificare notabil. Aceeai situaie favorabil s-a nregistrat i n testrile pe femelele gestante. Utilizarea pe termen lung nu a relevat efecte secundare, teratogenitate sau asupra reproduciei la cine sau pisic Dozele recomandate sunt de 10 mg/kg corp la cine i pisic. Imidaclopridul 10% se recomand n administrri spot-on la cine i pisic n terapia purecilor i la oaie mpotriva lui Mellophagus spp. Alte acaricide vechi care au fost utilizate n medicina veterinar i mai pot fi ntlnite n diverse asocieri acaricide sunt: Insecticidele anorganice Boraxul, Acidul boric Polisulfidul de calciu Oleatul de cupru Diatomeele Clorura mercuroas Tiocianatul de potasium Silicagelul Tiocianatul de sodiu 7.3.3.2. Organofosforicele Aceast grup este considerat de departe cea mai mare grup. Se cunosc peste 50.000 de produse organofosforice, multe dintre ele fiind folosite ca antiparazitare interne dar mai ales externe. Ele sunt lichide uleioase de culoare galben ctre brun sau pulberi cristaline galbene cu miros specific de usturoi. Ele au nlocuit n mare msur organocloruratele mult mai toxice i mai reziduale. Fa de grupa organocloruratelor, organofosforicele prezint timp de ateptare mai redus, dar care este mai instabil, activitatea rezidual fiind inferioar organocloruratelor. Toxicitatea acut a organofosforicelor poate fi considerat crescut i de aceea exist un potenial de risc semnificativ n cazul creterii dozelor terapeutice. Toate organofosforicele sunt toxice pentru om i animale n virtutea activitii lor de blocani ai colinesterazelor. Din cele cteva sute de structuri organofosforice din uzul veterinar, cteva din cele mai importante n lupta mpotriva ectoparaziilor sunt reprezentate de: Azamethiphos (Alfacron; Snip) Bromclophos (Bromex, aled) Cythioate (Proban) Chlorfenvinphos (Supona) Chlorpyrifos (Piridane, Pyrinex, Scout, Stipend) Crotoxyphos (Ciodrin) Coumaphos (Asuntol) Diazinon (Dimpylate, Droplix Dimpygal) Diclorvos (Atgard, Canogard, Equigard, ogos)

268

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Dioxathin (Delvan) Dimethoate (Fostion, Rogor,Roxior) Fenthion (Tiguvon, Pro Spot) Quintiofos (Oxinothiophos, Bacdip) eguvon (Metriphonat) Phoxim (Sebacil) Malathion (Cythion, Malamar, Prioderm) Organofosforicele sunt utilizate n terapie n mai multe moduri: 1. Aplicaii externe: mbieri, aspersri, spray-eri. 2. Aplicaii sistemice: a. aplicaii pour-on b. administrri ca aditiv furajer. Aplicaiile externe Pentru aplicrile pe aceast cale a.u.v. sunt utilizai frecvent peste 20 de compui cu activitate asupra rilor, pduchilor i miazelor (tabelul 7.11.)
Tabelul 7.11. Organofosforice folosite n imbieri i aspersri (dup Brander, 1991)
Insecticidul Bromophos Diclorfention Carbofention mbiere aspersare Clorfenvinphos Diazinon (mbiere) Phosmet (ambele) Concentraia (%) 0,02 0,025 0,045 0,002 0,04 0,025 0,02 Protecie (sptmni) 8 8 8 12 26 6-8 8

Controlul insectelor miazigene se face cu ajutorul jeturilor de aspersare (la o presiune de 350-700 kPa) sau prin mbiere. n cazul proteciei mpotriva cpuelor cele mai importante produse sunt prezentate n tabelul 7.12. in cazul infestaiilor cu cpue monogazde (ex. Boophylus microphus) tratamentele se vor repeta la fiecare 21 de zile, iar n cazul infestaiilor cu cpue cu dou sau trei gazde tratamentelor pot ajunge la o frecven de cinci zile ntre administrri. Metodele recomandate sunt fie mbierea (n cazul infestaiilor masive) fie aspersarea. Punile pot fi i ele aspersate n cazul unei populaii foarte mari de cpue, n ideea distrugerii lor la sol.
Tabelul 7.12. Organofosforice folosite mpotriva cpuelor (dup Brander, 1991) Insecticidul Coumaphos Clorfenvinphos Dioxathion Ethion Concentraia (%) 0,05 0,05 0,15 0,075

Activitatea mpotriva scabiilor la ovine este realizat n general cu (tabelul 7.13.):

269

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Tabelul 7.13. Organofosforice folosite mpotriva rilor la oi (dup Brander, 1991) Insecticidul Diazinon Flumetrina Propetamphos Concentraia (ppm) 100-125 55 125

Aplicaiile sistemice Acestea sunt apelate mai ales n cazul tratamentelor de combatere a larvelor miazigene la rumegtoare sau cele de Oestrus la ovine i Gasterophylus la cabaline. n aceste situaii aplicrile (pour-on, i spot-on) posed efecte sistemice.
Tabelul 7.14. Organofosforice i asocieri folosite pour-on (dup Brander, 1991) Insecticidul Coumaphos Deltametrina Fenclorphos Fention Ivermectin Trichlorfon Permetrina Phosmet Doza aplicat (mg/kgcorp) 10 1% 150 7,5 0,5% 50 1% 20

produse aplicate spot-on pe linia dorsal a spatelui

Adminstrarea n furaje este eficient n combaterea sistemic dozele de administrare fiind mici (75-125 ppm). Cele mai utilizate produse sunt: Diclorfentionul, Dimethoatul i Trichlorfonul. Organofosforicele sunt compui eficieni n gasterofiloz la cabaline, administrai cu sonda naso-esofagien, n doze unice. n tabelul 7.15. sunt redate cele mai importante structuri folosite.
Tabelul 7.15. Organofosforice folosite n gasterofiloza la cal (dup Brander, 1991) Insecticidul Diclorvos Ruelen Trichlorphon Administrare cu sonda (mg/kgcorp) 50 100 75

n controlul purecilor i cpuelor la cine i pisic se utilizeaz coliere antiparazitare. Acestea sunt redate n tabelul 7.16.
Tabelul 7.16. Organofosforice folosite n coliere la carnasiere (dup Brander, 1991) Insecticidul Diclorvos Fospirate Propoxur Concentraia (%) 8,9 4,65 15 9,4 Animalul Cine Pisic Cine Cine

270

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Activitatea ovicid ale unor produse (coumaphos, dioxathion, chlorpyrifos i crotoxyphos) a fost determinat prin aplicri topice n concentraii de 0,125, 0,25 i 0,5%. Toate acaricidele determin efecte negative asupra ecloziunii oulor la toate categoriile de insecte. Coumaphosul, diazinonul, dioxathionul i chlorpyriphosul au fost cele mai eficiente n reducerea ecloziunii oulor la oule de o zi, dar au determinat efecte mai reduse asupra oulor de 10 i 20 de zile. Pentru a prelungi activitatea rezidual a organofosforicelor, acestea se pot asocia cu organocloruratul toxaphen (asocierea va diminua chimiorezistena). Aciune. Toate organofosforicele sunt toxice, de contact, de digestie. Ele acioneaz prin combinarea i neutralizarea colinesterazei i datorit liposolubilitii mari ele vor fi rapid absorbite de toate cile normale. Eliminarea se face sub forma produilor de metabolism, cel mai adesea pe cale urinar. n esuturi la mamifere, substanele organosfosforice sunt supuse atacului enzimatic. Cele mai importante procese sunt cele de hidroliz i oxidare. Acest atac va determina n final detoxifierea organismului, pe cnd la insecte, unde esuturile lor nu conin asemenea enzime, (sau n orice caz, cantiti mult mai mici dect mamiferele) organosfosforicele nu pot fi neutralizate i vor deveni letale. Unii produi vor inactiva n mod selectiv enzimele hidrolitice i datorit acestei proprieti se pot utiliza pentru a intensifica activitatea acelor componente care sunt mai susceptibile de a hidroliza. Un exemplu de sinergism antiparazitar n acest caz este asocierea dintre malation i etil-nitrofenil-fosfonotionat cnd activitatea celor dou devine de 50 de ori mai mare. Reaciile oxidative sunt importante datorit conversiei compuilor inactivi n compui anticolinesterazici activi. Acetia sunt compuii care vor reaciona cu colin esteraza n competiie pentru substrat. Se vor forma combinaii foarte stabile care vor hidroliza ncet sau deloc, astfel c acetil colina produs va continua s-i exercite activitatea stimulant de o manier necontrolabil. Toxicitate. Dei mecanismele de detoxificare la mamifere exist, totui, datorit activitii blocante colinesterazice specifice, toi compuii organofosforici pot avea activitate toxic, att pentru om, ct i pentru animale, dar activitatea toxic este n afara dozelor terapeutice. Activitatea organofosforicelor se poate contracara prin uzul atropinei i reactivatorii enzimatici (Toxogonin), inndu-se cont c toxicitatea ntrziat poat s apar n dou zile. Reprezentani Dimethylvinphos (C10H10Cl3O4P) Este (Z)-2-chloro-1(2,4dichlorophenyl) vinyl- dimethyl fosfatul.

Fig. 7.64. Dimethylvinphos

Malathionul (C10H19O6PS2)(Carbophos; Celthion; Cythion; Dielathion Emmaton; Exathios; Fyfanon; Hilthion; Karbofox; Maltox) Este Diethyl(dimethoxy-phosphino-thioyl-thio) succinatul

271

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Fig. 7.65. Malathion

Malathionul este un insecticid introdus in 1950 utilizat iniial n agricultur i mai apoi mpotriva paraziilor animalelor. Famphurul (Warbex, Famophos) Este un compus pe baz de acic fosforotioic, bine tolerat de ctre organismele animale, cu activitate crescut n hipodermoz.
S CH3O P CH3O
Fig. 7.66. Famphur

SO2N(CH3)2

Produsul are avantajul c se poate administra i i.m. (doze de 2ml/50kg viu). Cyanthoatul (C10H19 2O4PS) Este S[2[(1-cyano-1-methylethyl)amino] 2-oxoethyl] O,O-diethyl fosforotioatul

Fig. 7.67. Cyanhoat

De reinut c, n terapia curent este c nu se recomand administrarea n acelai timp de insecticide i de antihelmintice cu activitate colin esterazic inhibitorie. n tabelul 7.17. sunt redate principale structuri organofosforice.
Tabelul 7.17. Clasificarea EU a grupelor organofosforice
(sursa: http://www.hclrss.demon.co.uk) 1. Organofosfai Bromfenvinfos Chlorfenvinphos Crotoxyphos Dichlorvos Dicrotophos Dimethylvinphos Fospirat Heptenophos Methocrotophos Mevinphos Monocrotophos aled aftalofos Phosphamidon Propaphos TEPP Tetrachlorvinphos Dioxabenzofos Fosmethilan

2. Organothiofosfaii

272

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Phenthoat 2.1 Compui alifatici Acethion Amitona Cadusafos Chlorethoxyfos Chlormephos Demephiona demephiona-O demephiona-S Demetona demetona-O demetona-S demetona-methyl demetona-O-methyl demetona-S-methyl demetona-S-methylsulphon Disulfoton Ethion Ethoprophos IPSP Isothioat Malathion Methacrifos Oxydemeton-methyl Oxydeprofos Oxydisulfoton Phorat Sulfotep Terbufos Thiometona Amidithion Cyanthoat Dimethoat Ethoate-methyl Formothion Mecarbam Omethoat Prothoat Sophamida Vamidothion Chlorphoxim Phoxim Phoxim-methyl Azamethiphos Coumaphos Coumithoat Dioxathion Endothion Menazon Morphothion Phosalona Pyraclofos Pyridaphenthion Quinothion Dithicrofos Thicrofos Azinphos-ethyl Azinphos-methyl Isoindol Dialifos Phosmet Isoxazol Isoxathion Zolaprofos Chlorprazophos Pyrazophos Pyridina Chlorpyrifos Chlorpyrifos-methyl Butathiofos

2.2. Compui amidici alifatici

2.3. Oximele

2.4. Compuii heterociclici

2.5. Compuii benzo-tiopiranici 3. Compui benzo-triazinici

Structuri organice

4. Compui pyrazolo-pirimidinici

Structuri organice 5. Compui pirimidinici

273

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

6. Compui quinoxalinici

Structuri organice

7. Compui triazolici

Structuri organice

8. Compui fosfonai 9. Compui fosfono-tioai 10. Compui fenil-etil 11. Compui fenil-fenil

12. Compui de fosforo-amid

13.Compui fosforo-amidothioai

14.Compui fosforo-diamidici

Diazinona Etrimfos Lirimfos Pirimiphos-ethyl Pirimiphos-methyl Primidophos Pyrimitat Tebupirimfos Quinalphos Quinalphos-methyl Thiadiazole Athidathiona Lythidathiona Methidathiona Prothidathiona Isazofos Triazophos Phenyl Azothoat Bromophos Bromophos-ethyl Carbophenothion Chlorthiophos Cyanophos Cythioat Dicapthon Dichlofenthion Etaphos Famphur Fenchlorphos Fenitrothion Fensulfothion Fenthion Fenthion-ethyl Heterophos Jodfenphos Mesulfenfos Parathion Parathion-methyl Phenkapton Phosnichlor Profenofos Prothiofos Sulprofos Temephos Trichlormetaphos Trifenofos Butonat Trichlorfon Mecarphon Fonofos Trichloronat Cyanofenphos EP Leptophos Crufomat Fenamiphos Fosthietan Mephosfolan Phosfolan Pirimetaphos Acephat Isocarbophos Isofenphos Methamidophos Propetamphos Dimefox Mazidox Mipafox Schradan

274

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

7.3.3.3. Carbamaii Carbamaii au fost iniial extrai din boabele de calabar, o plant din Vestul Africii, care conine fizostigmin i care este un ester metilcarbamic. Grupa conine n jur de 25 de compui de baz, clasificai n mai multe subgrupe. n tabelul 7.18. sunt redate clasele de insecticide carbamice cunoscute pn la aceast or. Ca structur chimic carbamicele sunt esterii acidului carbamic cu fenol pirazol sau cu ali alcooli heterociclici care acioneaz prin substituirea acetilcolinei pe baza asemnrii spaiale dintre ele. Activitatea este foarte asemntoare cu a organofosforicele Stimularea colinergic a sinapselor este urmat, n final de paralizia ectoparazitului. De reinut c toxicitatea carbamailor este mult mai mic n comparaie cu cea a orgnofosforicelor i a fost demonstrat de numeroase ori. Dei acioneaz la fel, adic blocant al colinesterazelor, efectul nu este aa de persistent ca la produsele organofosforice.
Tabelul 7.18. Clasificarea insecticidelor carbamice (Sintez)
Carbamaii Benzofuranyl-metilcarbamaii bendiocarb carbaryl benfuracarb carbofuran carbosulfan decarbofuran furathiocarb dimetan dimetilan hyquincarb pirimicarb alanycarb aldicarb aldoxycarb butocarboxim butoxycarboxim methomyl nitrilacarb oxamyl tazimcarb thiocarboxime thiodicarb thiofanox allyxycarb aminocarb bufencarb butacarb carbanolate cloethocarb dicresyl dioxacarb EMPC ethiofencarb fenethacarb fenobucarb isoprocarb methiocarb metolcarb mexacarbate promacyl promecarb propoxur trimethacarb XMC Xylylcarb

Dimetilcarbamaii

Oxim-carbamaii

Fenil-metilcarbamaii

Cei mai importani reprezentani sunt:

275

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Carbarylul (Arylam, Dicarbam, Ravion, Seffein, Sevin) Este 1-napthyl- -methyl-carbamatul


OCONHCH3

Fig. 7.68. Carbaryl

Este un produs excelent acaricid de uz extern sub form de suspensii sau emulsii 15%, existnd i pulbere 5%. Bolfo este preparatul sub form de pulbere Carbarylul este utilizat masiv n condiionrile sub form de pulberi, spray sau, cel mai adesea n zgrzi pentru cini i pisici fiind un bun insecticid de contact. Unii autori susin c activitatea carbarylului n colierele pentru cini i pisici este de foarte mare durat, ajungnd chiar i la peste patru luni. Spectrul de activitate este mpotriva purecilor, cpuelor, narilor, pduchilor i rilor. n concentraii de 0,1-0,2% i utilizat intempestiv poate determina rezisten. Toxicitate. Semnele intoxicaiei, consecutiv dozelor mari la mamifere sunt noseea, voma, diareea, bronhoconstricia, hipersalivaia, cianoz, convulsiile i coma. Clorphenamida (Clordimephorm, Galeron) Este foarte activ mpotriva artropodelor rezistente la organofosforice. n concentraii de 0,5-1; are remanen de trei zile, dar din pcate este toxic i chiar are potenial cancerigen. Produsul se poate asocia n concentraii reduse cu organofosforicele i cu piretrinoidele de sintez, unde inhib degradarea acestora de ctre esterazele i oxidazele artropodelor. Cymiazolul (Tifatol) Este un carbamil-naftil-metil-carbamat, utilizat n mbieri sau ncorporai n medalioane.
CH3 S H3C N N H3C
Fig. 7.69. Cymiazol

Aciunea este foarte asemntoare cu a organofosforicelor i sunt bazate tot pe blocarea colinesterazei. Este tot un ectoparaziticid nesistemic care acioneaz prin contact i respirator. Are bun aciune asupra cpuelor i oulor de cpue Bediocarbul (C11H13 O4)(Ficam Dycarb, Garvox, Multamat, Multimet, iomil, Rotate, Seedox, Tattoo, Turcam) Este 2,2-Diethyl-1,3benzodioxol-4ol-methyl-carbamatul. Este un insecticid de contact cu aceleai indicaii, spectru i toxicitate ca i carbarylul cu eficacitate mpotriva narilor, mutelor, purecilor, pduchilor i cpuelor.

276

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

O OCNHCH3 O CH3

CH3

Fig. 7.70. Bediocarb

O variant mai nou a bendiocarbului este Promecarbul (Minacide) care este compusul trietilenic. Methomyl (Acinate, Agrinate, Flytek, Kipsin, Lannate, Lanox, Methavin, Methomex, udrin, uBait, Pillarmate) Este S-methyl -[(methylcarbamoyl)oxy]-thio-acetimidatul
O CH3C SCH3
Fig. 7.71. Methomyl

NOCNHCH3

Este un produs introdus n 1966 ca pesticid i renregistrat ca insecticid n 1998, considerndu-se c nu determin riscuri pentru om i animale i mediu, n cazul utilizrii corecte. Pn n prezent se cunosc 15 produse pe baz de methomyl folosite n agricultur i n medicina veterinar formulate ca pulberi solubile sau de pulverizare, concentrate emulsionabile sau momeli solide. Mai poate fi conionat n coliere, alturi de permetrine. Activitatea este a unui insecticid de contact sau sistemic i este bun mpotiva purecilor i cpuelor. Toxicitatea este considerat moderat-mare pentru om i mare pentru peti i albine. Propoxur (C11H15 O3)(Aprocarb, Baygon, Bifex, Blattanex, Brifur, Bolfo, Pillargon, Prentox Carbamate, Propogon, Propyon, Rhoden, Suncide, Sendran, Tendex, Unden, Undene) Este 2- (1- methyl- ethoxy) -phenyl-methyl-carbamatul
OCNHCH3

OCH(CH3)2
Fig. 7.72. Propoxur

Propoxur a fost introdus n anii 60 ca pesticid n agricultur i mai apoi a fost folosit i ca insecticid. Este unul din cele mai cunoscute produse din aceast grup, cu multiple valene i un spectru larg de aciune, compusul excelnd mai ales mpotriva insectelor i larvelor acestora (activitate consacrat).

277

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

La fel ca methomylul, este att un insecticid de contact ct i sistemic. Activitatea Propoxurului este caracterizat printr-un efect knock-down foarte rapid i un efect rezidual foarte lung, ceea ce a fcut din acest produs un mijloc de control al acarienilor foarte apreciat. Propoxur este condiionat intr-o mare varietate de formulri pentru uzul veterinar: concentrate emulsifiabile, pulberi solubile i de pulverizare, granule, aerosoli, fumigaii i momeli. Toxicitatea este moderat cnd animalele inhaleaz sau nghit compusul, dar sunt puin toxice la aplicaiile topice. De reinut c nu se vor folosi n asocieri cu carbamicele: fenotiazina, morfina, neostigmina, piridostigmina, succinil-colina. 7.3.3.4. Formamidinele (Triazopentadienele) Formamidinele sunt un grup important pentru medicina veterinar. Ele au aprut n anii 70 avnd ca prim reprezentant Amitrazul, cu bun activitate acaricid. Ele sunt sruri halogenate de formamidin i fenamidin, structuri cu activitate atestat mai ales n cazurile de rezisten la compuii organoclorurai i carbamici. Formamidinele sunt agoniti ai receptorilor octoaminici din sistemul nervos al artropodelor. Acetia sunt responsabili de creterea activitii nervoase, reducerea hrnirii celulelor musculare i de perturbarea mecanismului contraciei. De asemenea formamidinele mai acioneaz prin inhibarea enzimei monoaminoxidaza, cea rspunztoare de degradarea neurotransmitorilor specifici, norepinefrina i serotonina. Aceasta va duce n final la acumularea acestor compui (cunoscute ca amine biogene). Toxicitatea asupra insectelor este diferit comparativ cu alte structuri ectoparaziticide, insectele afectate vor deveni quiescente, moartea lor instalndu-se rapid. Amitraz (Taktic, Mitaban, Mitac, Ovasyn, Ridd) Din punct de vedere chimic este 1,5 di-2,4-dimetilfenil-3-metil-1,3,5-triazo-1,4pentadiena i mult vreme a fost singura structur utilizat a.u.v. ca ectoparazitar.
CH3 CH3 N CHNCH N CH3 CH3
Fig. 7.73. Amitraz

CH3

Este o molecul nesistemic, liposolubil i biodegradabil, cu aciune de contact i pe cale respiratorie; se descompune n dou molecule asemntoare de clordimeform, dar care nu conine clor. Este devine tot mai stabil n mediile apoase, odat cu creterea pH. Acesta se asigur prin adugarea de NaOH n soluie. Se utilizeaz n colierele pentru cini, impregnate n concentraia de 8,5%, i pstreaz eficiena 4 luni. Spectru. n primul rnd este folosit cu succes mpotriva agenilor scabiei: Sarcoptes, Chorioptes, Psoroptes, Demodex i cpuelor, dar are activitate i asupra altor acarieni parazii ai animalelor de rent sau de companie.

278

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Metabolizare. Are loc rapid de pe piele i n organism se metabolizeaz uor n acid 4 - amino - metil - benzoic. Toxicitatea. este relativ sczut, produsul avnd limite de siguran largi la mamifere. Cele mai frecvente semne ale toxicitii sunt sedaia la toate speciile, care de obicei este asociat i cu activitatea asupra 2-receptorilor de la mamifere. DL50 pentru obolani este de 800 mg/kgc, administrat per os. Amitraz este condiionat sub form de soluii de mbiere i aspersiune pentru tratamentul rilor i cpuelor la animalele de rent. Doze. ovine sol. 0,05%, bovine sol. 0,075%, suine sol. 0,005%, albine fumigaii (produsul comercial Varrescens). Uzaj: o aplicare pe sptmn. Diluiile pentru mbieri per litrul ap sunt: Cini i pisici Cpue i pureci: Demodecie : Parazii auriculari: 2 ml/l. 3-4 ml/l 1 ml/l.

Animale de rent : Cpue: aspersare: 2 ml Rie: 3-4 ml (Sarcoptic: 2-3 aplicaii, demodectic: 5-8). De reinut c amitrazul este contraindicat la cabaline. Contrar clordimeformului (folosit iniial), amitrazul nu prezint risc cancerigen i, fiind rapid metabolizat, nu se acumuleaz n organism. Unul din metaboliii si majori (BTS-27271) are activitatea biologic superioar amitrazului. De aceea, amitrazul este considerat ca un proinsecticid i proacaricid. Se utilizeaz n bi i pulverizri: 0,25. Timpul de interzicere este de 14 zile pentru carne, 24 de ore pentru lapte. Clordimeformul (Acaron; Carzol Bellotion Especial; Bermat Fundal, Galecron Ovatoxion Spanon) Este '-(-chloro-2-o-tolyl)- , -dimethyl-formamidina. Sinonime: Chlorphenamidine, Chlorophedine, Chlorophenamide, Chlorophenamidine
CH3 Cl N CHN CH3 CH3
Fig. 7.74. Clorodimeformul

Interfereaz mecanismele regulatoare ale aminelor. Toxicitatea este moderatmare. Semnele clinice ale intoxicaiei sunt: mioz, vom, bronhoconstricie, lucru care limiteaz utilizarea produsului la cinii sub trei luni. n intoxicaii: se va face lavaj cu crbune medicinal, atropina 0,2mg/kg corp, diazepam, PAM. Fenamidina isetionat Este 4,4'-Oxidibenzamidin-isethionatul Iniial produsul a fost utilizat ca antiinfecios, apoi mpotriva Babesia spp. dar care consacrat n ria demodectic.

279

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

HN C NH2
Fig. 7.75. Fenamidina

NH O C .2 C H O S 2 6 4 NH2

Formetanatul (Carzol) Este , -dimethyl- [3[[(methylamino) carbonyl]oxy]phenyl]methanimidamida.

Fig. 7.76. Formetanat

Este o formamidin mai puin cunoscut. Actualmente ar mai putea fi ntlnit doar n unele asocieri folosite n cazurile de rezisten la organofosforice. Ultimele trei produse au fost scoase din uz in SUA. 7.3.3.5. Macrolidele antiparazitare Avermectinele ofer avantajul c au un spectru de activitate larg i o eficacitate extrem la concentraii sczute. Acestea au fost prezentate la medicaia antiparazitar intern Activitatea ectoparazitar Numrul investigaiilor asupra variatelor specii de acarieni au demonstrat c avermectinele sunt candidai exceleni pentru folosirea n programele unde controlul speciilor duntoare este ultimul obiectiv. Din aceast mare clas (deja prezentat n bun parte la substanele nematodicide) vor fi prezentai doar principalii reprezentani cu activitate ectocid: Doramectina, Eprinomectina, Ivermectina, Selamectina, Milbemicin-oxima respectiv Moxidectina. Modul de aciune al grupei este de modulare a activitii agonistice a GABA. inta major este legarea glutamatului la canalele de clor i provocarea paraliziei insectelor.

280

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Tratamentul cu avermectine chiar dac nu omoar n toate cazurile, interfereaz cu siguran funciile fiziologice eseniale supravieuirii insectelor, cum sunt nprlirea, hrnirea, reproducerea i ovipoziia, prin mecanisme nc necunoscute n totalitate. Avermectinele se pot administra sub mai multe forme, cunoscndu-se formulri pentru administrri: injectabile subcutanate, intramusculare, topice: pour-on, spot-on orale: sub form de capsule, ncorporate n furaj, sau sub form de electuariu (paste orale). Ivermectina (Ivomec) Este un insecto-acaricid potent cu aciune per os i de contact. A fost introdus n uzul veterinar n 1981 mai nti ca antihelmintic i mai apoi, n urma cercetrilor, ca insecticid. Abamectina A fost primul compus pesticid introdus n 1985, dup care, n Australia a fost introdus ca formulare injectabil a.u.v. n controlul nematodozelor i pduchilor la bovine. Att abamectina ct i ivermectina aparin marii grupe a avermectinelor i au fost primele structuri care au deschis calea endectocidelor. Ivermectina este folosit n diferite formulri (injectabil, pour-on, spot-on, chiar i boluri) mpotriva acarienilor. Ivermectina, n ciuda activitii bune solicit perioad de interdicie i nu poate fi administrat la vacile lactante din cauza potenialelor reziduuri din lapte care se pot identifica i dup 18 zile de la adminstrri (aproximativ 5%). Aceast situaie a determinat identificarea unor structuri nrudite dar care s nu aib perioad de interzicere. Perioada de interzicere pentru carne i lapte este considerat mare, de 20 -28 de zile. Excretat prin fecale este toxic pentru insectele coprofage. Milbemycin-oxima (Interceptor) Este un insecticid, acaricid i nematodicid cu aciune de contact i digestiv. Este produs de Streptomyces hygroscopicus. Moxidectinul Este un endectocid rezultat prin fermentaie i sintez (S. cyanogriseus nocynogenus). Selamectina (Revolution, Stronghold) Este un produs semisintetic analog doramectinului. Este folosit n cele mai noi condiionri spot-on i pour-on n prevenia i tratamentul mpotriva cpuelor i purecilor. Doramectina Este un insecticid i acaricid cu spectru larg cu aciune de contact i prin ingestie. Este un produs de fermentaie a unei tulpini mutante de Streptomyces avermitilis. Este folosit ca endectocid sistemic cu activitate ectopaziticid mpotriva multor insecte i cpue, inclusiv tulpini multi rezistente. Eprinomectina (Eprinex) Eprinomectina este un produs introdus n terapie n 1997 pentru uz n parazitozele bovinelor incluzndu-le i pe cele lactante. Eprinomectina este pn n prezent singurul reprezentant al grupei avermectinemilbemicine care poate fi introdus n programe strategice mpotriva endo sau ectoparaziilor cu risc sczut de reziduuri i fr condiii de retragere.

281

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

OCH3 H3COCHN OCH3 H3C O O CH3 H3C O O O CH3 O OH O R25 (Secbutil sau izopropil) H O CH3

O H OH

CH3

Fig. 7.77. Eprinomectrina

7.3.3.6. Piretrinele Piretrinele sunt insecticide de contact, puin toxice pentru om i mamifere. Acestea se mpart n dou mari grupe: - piretroizi naturali i - piretroide. a. Piretrinele (piretroizii naturali) Pulberea de pyrethrum este obinut din calotidiile uscate i fin pulverizate ale diferitelor specii de flori din genul Chrysantheum. n aceast pulbere se gsesc esteri cu activitate insectifug (cid) (0,5-3%): - piretrina I (cea mai activ) i II, - respectiv cinerina I i II. Concentraiile active pentru a fi eficace trebuie s aib concentraia minim de 1%. Extractul de piretru conine piretrine aproximativ 25% . Piretrina I este mult mai activ n suspenii apoase (este incolor, uor oxidabile i fotosensibile). Aciunea insecticid se manifest ntr-un interval de timp foarte scurt fiind un toxic de contact. Efectul knock-down va fi precedat de excitaie i convulsii, dar pentru unele insecte poate fi un proces reversibil. Efectul dispare odat cu aerisirea ncperilor. Asocierea cu piperonil-butoxidul determin sinergizarea i prelungirea efectului piretrinelor naturale. b. Piretrinoidele (aletrinele) Piretroidele sunt esteri derivai din extractele naturale de Pyrethrum. Ele aparin unei clase moderne de medicamente care are avantajul unei eficaciti excelente mpotriva unui spectru parazitar larg. Oamenii de tiin sunt de acord c la ora actual nu exist nici un agent antiparazitar care s depeasc aceast grup de medicamente ca spectru la concentraii att de mici.

282

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

De reinut c piretroidele au efecte specifice asupra celulei nervoase a insectelor, chiar i n cantiti foarte mici, chiar infime. Acest efect asupra animalelor cu snge cald este de 1.000 pna la de 10.000 de ori mai mic comparativ cu cel asupra insectelor. Faptul este atribuit diferenelor semnificative dintre structura i funcionarea SNC la animale i proprietile metabolice specifice ale acestora, mult diferite de cele ale insectelor. n consecin siguranta acestor compui pentru mamifere este aproape absolut. La acestea se adug i faptul c incidena fenomenele de rezisten la aceast grup este nul (la aceasta st mrturie Cyfluthrina, folosit cu succes nealterat de peste 15 ani). Aletrinele sau piretroidele (sau alil-cinerinele) sunt analogi sintetici ai compuilor naturali cinerina, jasmolina i piretrina. Ele au o compoziie chimic asemntoare piretrinelor dar nu mai sunt fotosensibile ceea ce le d nete avantaje n terapie (figurile 7.78.-7.87.). Primul piretroid fotostabil (permetrina sau aletrina) a fost introdus n uz n 1973. Aciunea insecticid este rapid i puternic (insecticide de contact) efectul instalat fiind knock-down and kill (efectul fiind de aceast dat ireversibil). Ele sunt foarte puin toxice pentru mamifere, ceea ce constituie un avantaj. Unele dintre acestea au activitate repelent. Spectru. Se folosesc pentru combaterea gndacilor, furnicilor, pduchilor, rilor, purecilor, cpuelor, aplicate prin aspersare sau prin pulverizare. Unii compui (ex. permetrina) acioneaz mpotriva mutelor: Stomoxys calcitrans, Musca autumnalis, asupra scabiei (Psoroptes bovis, Sarcoptes suis). n unele ri s-a semnalat deja rezistena la piretrine i piretroide). n general avantajele folosirii piretrinoidelor sunt rapida degradare n mediu, slaba tendin spre bio-acumulare fa de alte produse i toxicitatea asupra psrilor i mamiferelor domestice este mic. Este fr restricii pentru carne i lapte, fiind netoxice. Pyrethroid esterii Fenvaleratul (Acadex 60, Pydrin, Sumicidin, Belmark C25H22Cl O3) Este Cyano(-3-phenoxyphenyl)-methyl-4-chloro--(1-methylethyl)-benzen-acetatul
CH(Cl3)2 Cl CHCOOCH CN O

Fig. 7.78. Fenvaleratul

Permethrina (Ambush, Ectiban, Pounce, Exspot, C21H20Cl2O3) Este (3-phenoxyphenyl)-methyl-3-(2,2-dichloro-ethenyl)-2,2-dimethyl-cyclopropancarboxylatul


Me Me

Cl2C

CH

COOCH O
Fig. 7.79 Permetrina

Flumethrina (Bayticol, C28H22Cl2F O3) Este Cyano(4-fluoro-3-phenoxyphenyl)-methyl-3[2chloro-2(4-chlorophenyl)-ethenyl] -2,2- dimethyl -cyclopropan-carboxylatul

283

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Este folosit la bovine i ovine n tratamente sistemice, prin aplicare pour-on 1%. Aceast formul se realizeaz ntr-un excipient care permite absorbia percutanat a principiului activ. Sub aceast form, produsul este rspndit de-o aa manier nct asigur o posologie ponderal de 0,5-1,5 substan activ/kg. Produsul este rezistent la ploaie i persist n eficacitate timp de 6 sptmni. Flumethrina are eficacitate mare contra cpuelor, chiar i contra tulpinilor cunoscute ca rezistente i contra cpuelor cu mai multe gazde. Aplicarea Bayticolului pour-on este simpl, economic i convenabil pentru controlul speciilor de cpue cu 1, 2 sau 3 gazde

Fig. 7.80. Flumetrina

Acrinathrina (C26H21F6 O5)

Fig. 7.81. Acrinathrina

Este:(S)-cyano(3-phenoxyphenyl)-methyl-(1R,3S)-2,2-dimethyl-3-[(1Z)-3-oxo-3[2,2,2-trifluoro-1(trifluoromethyl)ethoxy]-1-propenyl]cyclopropan-carboxylatul Cyhalothrina (Grenade, C23H19ClF3 O3) Este Cyano-(3phenoxyphenyl)methyl(1R,3R)-3-[(1Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoro-1propenyl]-2,2-dimethyl-cyclopropan-carboxylatul. Se cunosc doi izomeri: gamma i lambda -cyhalothrina.

Fig. 7.82. Cyhalotrina

284

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Cypermethrina (Barricade, Ripcord C22H19Cl2 O3) Este: Cyano(3phenoxyphenyl)methyl-3 (2,2-dichlorethenyl)2,2 dimethylcyclopropan-carboxylatul

Fig. 7.83. Cypermetrina

Cypermetrina are numeroi izomeri, la rndul lor structuri eficace n combaterea insectelor. Acetia sunt izomreii: alpha-, beta-, theta-, respectiv zeta-cypermethrina. Flucythrinatul (Pay-off, C26H23F2 O4) Este cyano(3-phenoxyphenyl)-methyl-(S)-4-(difluoro-methoxy)-(1-methyl-ethyl)benzen-acetatul.

Fig. 7.84. Flucythrinat

Fluvalinatul (C26H22ClF3 2O3) E Cyano(3-phenoxyphenyl)methyl -[2-chloro-4(trifluoromethyl)phenyl]DL-valinatul

Fig. 7.85. Fluvalinat

Este un piretroid sintetic cu mare eficacitate insecticid la care i lipsete inelul ciclopranic obisnuit. Tau-fluvalinatul (C26H22ClF3 2O3) Este cyano(3-phenoxyphenyl)methyl -[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-Dvalinatul. Este principalul izomer al fluvalinatului.

285

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Fig. 7.86. Tau-fluvalinat

Cu activitate recunoscut acaricid n acesast subgrup mai amintim: bifenthrina i fenpropathrina (= fenpropanatul, Danitol). Produse i asocieri a.u.v.: n combaterea mutelor, puricilor, scabiei, cpuelor se pot utiliza: Stomosan EC (permetrin); eo-Stomosan (tetrametrin + permetrin); Butox B 12,5 (deltametrin ). Piretrin 99"Phyl" (piretrin+permetrin) - purici, furnici, pduchi, gndaci; Chemotox (tetrametrin); Chemotox Super (tetrametrin+permetrin) - mute, nari; Ergo (tetrametrin + lindan + benzoat benzil); ittyfor (permetrin) - pduchi hematofagi. Pyrethroid eterii Halfenproxul (C24H23BrF2O3) Este. 1-[2-[4-(bromo-difluoro-ethoxy) phenyl]-2-methylpropoxy]methyl]-3phenoxybenzenul.

Fig. 7.87. Halfenprox

Rotenonele Rotenona (Derris powder) Este 1,2,12,12a-tetrahydro-8,9-dimethoxy-2-(1-methyl-ethenyl)-(1)-benzo-pyrano3,4b-furo-2,3h-(1)-benzo-6(6aH)-pyranona Este un insecticid natural care a fost prima oar izolat din planta Lonchocarpus nicou (fam. Leguminosae) cunoscut i sub denumirea pulberea Derris (care coninea 5% rotenon). Este insolubil n ap, dar solubil n solvenii organici. Soluiile sub influena luminii i aerului, oxideaz i din transparente, devin glbui, portocalii i mai apoi roii care pot cristaliza n dehidrorotenon i rotenonon compui toxici pentru insecte cu aciune mai rapid ca hexaclorciclohexanului dar mai lent ca pulberea de Pirethrum.

286

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

CH2 H H O O11
10 9 7 8 12 13 4 6 5 3 2

C CH3

H O

CH3O

OCH3

Fig. 7.88. Rotenona

Activitate. Acioneaz fie ca toxic de suprafa, fie ca toxic de ingestie. Se utilizeaz fie ca pulbere (1%), fie ca soluie uleioas (2%). Este un puternic inhibator al activitii de transport a mitocondriei artropodelor. Este un bun insecticid, eficiena cea mai semnificativ constatndu-se n ria demodectic la cine dar i un bun antiprotozoaric. Datorit lipsei de persisten administrrile se vor face la intervale de 7-10 zile. Toxicitate. DL50 la oareci este 2,8 mg/kg corp. Inhalarea sau ingestia masiv poate duce la stri de nosee, vom, tahipnee, pierderea esteziei i tremurturi musculare. Moartea se poate instala prin spasm respirator i este precedat de convulsii. Petii sunt foarte sensibili la intoxicaia cu rotenon. Toxicitatea cronic duce la modificarea depozitelor de grsime din ficat i rinichi. Contactul direct al pielii i mucoaselor duce la iritaii moderate, inhalarea fiind mult nociv comparativ cu ingestia. Biopesticidele Se pare c folosirea acestor substane constituie terapia viitorului, aceste substane n afar de cele ale insectelor, neinfluennd alte organisme. Avantaje: Ele nu sunt toxice i nu pare plauzibil pentru urmtoarea decad ca insecticidele s se poat adapta i s creeze forme de rezisten. Hormonii juvenili Primele substane din aceast grup a viitorului sunt hormonii juvenili care au proprietatea de a frna apariia maturitii sexuale la artropode, precum i alte metode moderne integrate. Prin permanentizarea tratamentului cu aceti hormoni se va obine moartea insectelor. Dezvoltarea insectelor (ou - larv - pup -imago) este dirijat de hormoni. Hormonii produi de celulele neurosecretorii ajung prin circulaie la glandele endocrine din protorace i aici activeaz secreia unui hormon, ecdisonul care determin creterea i dezvoltarea rapid a insectelor. n corpus allatum se secret un alt hormon, hormonul juvenil care mpiedic maturtarea sexual precoce i mpuparea.
H3C
11

R O

CH3 COOCH3
2 6

H3C

10

Fig. 7.89. Hormonul juvenil

287

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Hormonii juvenili prezint specificitate de specie, ca atare sunt insecticide selective utilizate pentru combaterea mutelor i narilor. Cei doi hormoni vor dirija ontogeneza i mai apoi dezvoltarea, de la un stadiu evolutiv la altul al insectelor. Dac se perturb din exterior echilibrul dintre cei doi hormoni, se produce moartea insectei. Cnd hormonul juvenil se afl n cantitate prea mare, atunci nu se realizeaz trecerea la stadiul de adult, survenind moartea ntr-un stadiu juvenil. Substanele care acioneaz ca hormoni juvenili mai sunt i: farnesolul i derivaii si, juvabionul cu analogii lor naturali sau sintetici: triflumuronul, pyriproxyfen i methoprenul. Methoprenul (Altosid, Viodat) Este acidul 1-methylethyl-ester-11-methoxy -3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoic
CH3 CH3 COOCH H3C OCH3
Fig. 7.90. Methopren

CH3

CH3

CH3

Este un lichid uleios de culoare glbuie care, pe de o parte stimuleaz secreia de hormon juvenil la larvele din fecalele animalelor, iar pe de alt parte mpiedic formarea nveliului de chitin. La unele specii, prin adaos de metopren se poate provoca creterea secreiei de hormon juvenil. Este util n combaterea populaiilor de mute de pe puni. Larvele de Musca domestica, Stomoxys calcitrans au o sensibilitate mai sczut, necesitnd doze mai mari. Toxicitate. Este un compus puin toxic. DL50 la obolani fiind de 500mg/kg corp la administrarea per os. Se utilizeaz prin adugarea n bulgri de sare sau amestecat n furaje. Doza la bovine: 0,02-0,03 mg/kg corp/zi. ntr-o perioad de 10-14 zile se poate atinge o scdere de 95-98% a populaiei de mute. De asemenea, indirect, mpiedic apariia cherato-conjunctivitei infecioase produs de Moraxella bovis. n aceast categorie se mai cunosc i substane care imit hormonii juvenili. Acestea sunt: Epofenonan Fenoxycarb Hydropren Kinopren Pyriproxyfen Tripren Repelenii Sunt substane antiparazitare externe care resping insectele dar nu produc moartea acestora. Din punct de vedere sanitar i economic, un repelent bun valoreaz ct un insecticid. Datorit faptului c ndeprteaz insectele, repelenii mpiedic transmiterea unor boli de ctre acestea, asigur linitea animalelor, asigurnd realizarea unor producii mai mari (animalele nu consum energie pentru aprarea fa de insecte).

288

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

La nceput ca repeleni au fost folosite uleiuri volatile dar acestea nu corespundeau ntr-u totul cerinelor, deoarece nu erau eficiente, iar prin aplicarea pe piele produceau adesea reacii locale. Cercetrile n acest domeniu au fost pornit n timpul celui de-al doilea rzboi mondial, scopul final fiind aflarea corelailor dintre structura chimic i activitatea repelent. Ideea c un repelent acioneaz printr-un miros caracteristic (specific) nu este adevrat, cu toate c unele substane repelente au mirosuri specifice; exist multe produse nalt eficace i care sunt inodore (cel puin pentru om). n practic se folosesc substane repelente sintetice lichide cu punct de fierbere ridicat sau cu punct de topire sczut. Cele mai importante sunt: dietil-toluamida, dimetil-toluamida, dimetil-ftalatul, dibutil-ftalatul. Se utilizeaz n concentraii de 5-40%, sub form de unguente, soluii sau aerosoli. Aplicate pe piele asigur o protecie de cteva ore. Repelenii se pot utiliza i prin impregnarea materialelor textile, n acest caz aciunea va fi de mai lung durat. Comerciale: Protect B, Moszkito, Szuku (toate pe baz de dietil-toluamid), Szuri (dimetil - ftalat). Preparatele amintite sunt de uz uman; aplicate pe nveliul pilos al animalelor au o aciune de scurt durat. Dac se va rezolva problema remanenei scurte pe firele de pr i anume atingerea unei remanene de cteva sptmni, atunci avantajele sanitar-veterinare i economice le vor depi pe cele ale insecticidelor de contact. Sterilizarea insectelor Este o metod care se poate aplica unei populaii de insecte dintr-un teritoriu nchis, prin sterilizarea masculilor sau a ambelor sexe. Exist dou ci de realizare a acestui deziderat: 1. Sterilizarea masculilor cu radiaii gamma i eliberarea acestora ntr-un numr suficient de mare n teritoriu va conduce la depunerea de ctre femele a oulor nefertilizate. 2. Sterilizarea chimic cu derivai de aziridinil, care introdui n hrana mutelor vor provoca sterilitatea ambelor sexe. Metodele se pot aplica cu rezultate bune, dar numai pe teritorii restrnse. Substane folosite: aphoxid, metotrexat, care se adaug n hran n concentraii de 0,5 - 1%, administrate timp de 5 zile consecutiv. Apholat (Apholate) Este 2,2,4,4,6,6-hexa-kis-(1-aziridinyl)-2,2-4, 4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazo-trifosforina.
N P N N N P N N P N N N

Fig. 7.91. Afolatul

289

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Activitate. Chemosterilizarea insectelor parazite i a mutelor sinantrope. Toxicitate. DL50 la masculi i femele de obolan 98-99 mg-kgcorp. Aphoxid (trietilenfosforamida, APO,TEPA) Este 1,11-phosphinylidyn-tris-isaridina
O N P N N

Fig. 7.92. Aphoxid (trietilen-fosforamida)

Activitate. Chemosterilizarea insectelor parazite i a mutelor sinantrope. Toxicitate. DL50 la masculi de obolan 37 mg/kg corp Ulterior s-a dovedit faptul c multe din substanele chemosterilizante sunt ntr-o oarecare msur mutagene i cancerigene pentru mamifere. Ca atare studiile nc continu cu asiduitate i doar puine se aplic nc n practica larg. Feromonii (substanele atractante) Comunicarea ntre insecte este dirijat de ctre feromoni. Acestea sunt substane secretate de glandele insectelor. Feromonii se pot clasifica n 2 tipuri : - atractani sexuali; - atractani care induc reflexul de hrnire. Cu ajutorul feromonilor naturali (extrai din glandele insectelor) i sintetici, insectele pot fi atrase n capcane n care sunt distruse prin mijloace fizice sau chimice. Feromonii au specificitate de specie (superspecifici) i sunt eficace chiar i n doze foarte mici (chiar i o singur molecul este activ). Deocamdat sunt utilizate mai mult pentru protecia plantelor i mai puin n medicina veterinar. Ali reprezentani ai acestei grupe sunt: Dimetilbenzamida (DEET) Este , -diethyl-3-methylbenzamida Este un repelent eficient al insectelor cu activitate asupra tnarilor, mutelor, purecilor, cpuelor, insectelor miazigene n aplicaii de aerosoli remaneni. Toxicitatea nc nu a fost testat n totalitate pentru cine i pisic i unde au fost identificate n cazuri rare slbiciune, paralizie i steatoza ficatului. Extractele de citrice(Citronella) Cele mai importante extracte sunt D-limonenul i linoloolul care sunt extrase din flavedoul i albedoul citricelor proaspete. Au activitate insecticid susinut care este adesea sinergizat prin adiia n condiionri a piperonyl-butoxidului ca sinergizant. Tricosenul Este (Z)-9-tricosenul un feromon atractant puternic pentru insecte rolul principal fiind atragerea acestora pe momelile mbibate n insecticide.

290

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Din acest grup de substane mai amintim i structurile naturale: cinerina, jasmolina, indalona, uleiul de usturoi sau pe cele sintetice: butoxypolipropilenglicol sau dimethylphthalat. Repelenii au avantajul non-toxicitii fa de pesticidele uzuale ceea ce a permis introducerea lor n numeroasele programe naionale de combatere a insectelor parazite. In medicina veterinar acestea sunt legate de protecia mpotriva tnarilor, insectelor miazigene i cpuelor la rumegtoare i cabaline. Chitin inhibitorii Acetia blocheaz sinteza chitinei n cuticula protectoare de a larvelor fiind utilizai n programele de combatere a mutelor, narilor i cpuelor. Lufenuron(Program) Este -[[[-2,5-dichloro-4-(1,1,2,3,3,3-hexafluor-propoxy)-phenyl]amino]carbonyl]2,6-difluoro-benzamida.

Fig. 7.93. Flufenuron

Este o benzoyl-phenyl uree, cu eficacitate mare ca inhibitor al sintezei chitinei la insecte. O asociere modern, foarte eficient este asocierea lufenuron/milbemicin (Sentinel) asociere deja introdus n programele strategice din numeroase ri. Flufenoxuronul (C21H11ClF6 2O3) Este -[[[4-[2-chloro-4-(trifluoro-methyl)-phenoxy]2-fluorophenyl]amino] carbonyl] -2,6-difluoro-benzamida.

Fig. 7.94. Flufenoxuron

n far de rolul de inhibitori ai sintezei chitinei, flufenoxuronul este i regulator de cretere al acarienilor (ria demodectic). Cyromazina (C6H10 6) Este -cyclo-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6-triamina

Fig. 7.95. Cyromazina

291

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Fluazuron (C20H10Cl2F5 3O3) Este -[[[4-chloro-3-[[3-chloro-5-(trifluoro-methyl)2pyridinyl]oxy]phenyl]amino] carbonyl]2,6-difluoro-benzamida

Fig. 7.96. Fluazuronul

Clofentezina (C14H8Cl2 4) Este 3,6-bis(2chlorophenyl)-1,2,4,5-tetrazina

Fig. 7.97. Clofentezina

Diflovidazina (C14H7ClF2 4) Este 3-(2chlorophenyl)-6(2,6-difluorophenyl) -1,2,4,5-tetrazina

Fig. 7.98. Diflovidazina

Produse i asocieri a.u.v.: n combaterea mutelor, puricilor, scabiei, cpuelor, n concentraii mici: Stomosan EC (permetrin); eo-Stomosan (tetrametrin + permetrin); Butox B 12,5 (deltametrin ). Piretrin 99 "Phyl"(piretrin+ permetrin)- purici, furnici, pduchi, gndaci; Chemotox (tetrametrin); Chemotox Super (tetrametrin + permetrin) - mute, nari; Ergo (tetrametrin + lindan + benzoat de benzil); ittyfor (permetrin) -pduchi hematofagi. Alte substane cu activitate chitin inhibitorie recunoscut: Bistrifluron Buprofezin Chlorfluazuron Diflubenzuron Flucycloxuron Hexaflumuron Lufenuron ovaluron

292

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

oviflumuron Penfluron Teflubenzuron Triflumuron Dofenapyn Flucycloxuron Flubenzimina Hexythiazox Bacteriile insecticide

Bolile produse de bacterii se caracterizeaz prin ptrunderea n hemocelul insectelor i apoi prin multiplicarea patogenului, insecta va fi infectat i va muri prin septicemie. Cercetrile de peste cinci decenii au relevat c bacteria Bacillus thuringiensis. Aceasta este o bacterie Gram pozitiv, cu eficacitate verificat n combaterea biologic datorit producerii de endotoxine cu caracter insecticid. Thuringiensina(C22H32 5O19P) AcidulO-5deoxyadenosin-5-yl-(54)-O--D-glucopyranosyl(12)D-4-dihydrogen -fosfatallaric.

Fig. 7.99. Bacillus thuringiensis

Aciune. Baza activitii bacteriei sunt endotoxinele proteice bacteriene (protoxina). Substana este -exotoxina bacteriei Bacillus thuringiensis Berliner. Aceasta este o deltatoxin care se leag de proteinele epiteliului intestinal al insectei. Prin eroziune se vor crea fisuri i apoi celulele vor fi perforate i celulele vor afecta funcionalitatea lor i n final le vor distruge. Prin acumularea endotoxinei bacteriene pH-ul mediului va deveni neutru, mediu prielnic endosporilor i deci resuscitarea dezvoltrii lui Bacillus thuringiensis n cadrul intestinului larvelor insectelor parazite. O alt structur de tip bacterian este i: Alosamidina (C25H42 4O14) Este (3aR,4R,5R,6S,6aS)2(dimethylamino)3a,5,6,6a-tetrahydro4-hydroxy-6-(hydroxy methyl)-4H-cyclopentoxazol5-yl-2(acetylamino)-4-O-[2(acetylamino)-2-deoxyDallopyranosyl]-2-deoxy--D-allopyranosida.

Fig. 7.100. Alosamidina

293

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Baculovirusurile Sunt vibrioni asamblai n formaiunile proteice numite supraviriocapside (SPVC). Aciune. Baculovirusurile ptrund n corpul insectelor prin ingestie. De aici ajung n intestinul mediu i, sub aciunea enzimelor, se proteinizeaz elibernd vibrionii, care se vor dezvolta n celulele epiteliale ale insectelor pe care le distrug. Ciupercile acaricide Micozele se vor produce odat cu penetrarea gazdei de ctre patogenul fungic. Aciunea asupra gazdelor va fi dual: o aciune mecanic i una enzimatic . Dup strpungerea tegumentului cuticular, ciupercile vor ptrund n hemocelul insectelor, unde se vor multiplica rapid. Colonizarea insectei se va face prin proliferarea blastoporilor i creterea continu a miceliilor fungului, care astfel blocheaz circulaia hemolimfei i vor dezintegra total esuturile. Sinergizanii de insecticide Piperonil butoxidul (Butancide, Launol) Este un compus metilen-dioxifenilic folosit ca sinergizant i antioxidant pentru piretroizi la care le mrete durata i spectrul de aciune al insecticidelor.
O CH2OCH2O CH2CH2OCH2CH2C4H9

CH2 CH2CH3
Fig. 7.101. Piperonil- butoxid (PBO)

Piperonil butoxidul se asociaz sinergic foarte bine cu piretrinele, dar mai poate fi asociat i cu organocloruratele, i organofosforicele, care capt o eficacitate mult sporit fr efecte secundare. Toxicitatea este foarte mic pentru administrri pe piele i aceasta constituie unul din marile avantaje ale compusului, dar poate deveni toxic prin inhalaie sau nghiire n cantiti mari. Dealtfel activitatea toxic asupra mamiferelor este mic i indicele de siguran este mare. Un alt avantaj al piperonil butoxidului este c nu exercit efecte poluante pentru mediu deoarece acesta se degradeaz rapid n mediul extern. Pn n prezent semnalrile de rezisten ale compusului sunt extrem de rare i nu n regiunile temperarte.Gradul potenrii activitii insecticide este direct proporional cu proporia compoziiei. Cu ct proporia de piperonil butoxid este mai mare, cu att mai mic va fi concentraia piretrinelor asociate. De asemenea efectul clasic de knock-down va fi amplificat semnificativ. Activitatea piperonil butoxidului inhib sistemul enzimatic microzomal al artropodelor i rilor. Sesamexul (C15H22O6, Sesoxane) Este 5[1[2(2ethoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]1,3-benzodioxolul

Fig. 7.102. Sesamex

294

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Ali sinergizani cunoscui sunt: piprotal propyl isoma sesamex sesamolin sulfoxide 7.3.3.7. Produii de fermentaie Spinosadul (Entrust, Conserve, Spintor) C41H65NO10 (spinosyn A) + C42H67NO10 (spinosyn D) Este derivat din mixtura complex a dou componente, spinosyn A i spinosyn D. Acetia sunt metaboliii naturali ai Sacharopolyspora spinosa, ca produi de fermentaie ai actinomicetului cu compoziia: de 5095% a (2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R, 16aS,16bR)-2-(6-deoxy-2,3,4-tri-O-methyl--L-manno-pyranosyloxy)-13(4-dimethylamino2,3,4,6tetradeoxy--D-erythro-pyranosyloxy)-9-ethyl-2,3,3a,5a,5b,6,7,9,10,11,12,13,14,15, 16a,16b-hexadecahydro-14-methyl-1H-8-oxa-cyclododeca[b]as-indacene-7,15-dione i 505%(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-2-(6-deoxy-2,3,4-tri-O-methyl--Lmanno-pyranosyloxy)-13-(4-dimethylamino-2,3,4,6 tetradeoxy--D-erythropyranosyloxy)9-ethyl-2,3,3a,5a,5b,6,7,9,10,11,12,13,14,15,16a,16b-hexadecahydro-4,14-dimethyl-1H-8oxacycl ododeca[b]as-indacene-7,15-diona. Aciune. Ambii compui acioneaz asupra receptorilor nicotinici SNC pentru acetilcolin, unde se cupleaz, (fiecare component la un alt situs) i vor duce la inhibiia transmisiei colinergice, paralizie i moartea insectelor. Dei, spinosadul are o bun activitate de contact este cel mai toxic cnd este ingerat. Spectru. Studiile de teren au artat c este activ contra dipterelor, thysanopterelor, syphonapterelor i hymenopterelor, dar cele mai bune rezultate au fost contra insectelor lepidoptere. Spinosadul pare s fie mai eficient contra stadiilor imature (larve, nimfe) dect contra formelor adulte prezente pe animal n timpul tratamentului.

Fig. 7.103. Spinosadul

Spinosadul este foarte eficient n diferite asocieri cu permetrinele (biphenthrin )

295

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

7.3.3.8. Fenilpirazolii Fenilpirazolii sunt un grup destul de restrns reprezentai de ctre fipronil, descoperit n 1987. Fipronilul (Frontline, Top spot) Este (+)5-amino1[2,6-dichloro-4-(trifluoro-methyl)phenyl]-4[trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazol-3-carbonitrilul
O F3CS CN F3C CN

H2N Cl

N Cl

H2N Cl

N Cl

Fig. 7.104.

Fipronil

Fipronil desulfinyl

Este un insecticid i acaricid nesistemic de ultim generaie cu spectrul larg aciune de contact i digestiv i cu o bun activitate rezidual. Aciunea compuilor este specific grupei, dei numeroi compui acioneaz asupra SNC al insectelor. El acioneaz asupra receptorilor inhibitori GABA ai insectelor, inhibnd fluxul ionilor de Cl- n celulele lor nervoase, fapt care va antrena hiperexcitabilitate neuromuscular, parez, paralizie i moartea insectelor. Spectrul. Fipronil este un pesticid cu un spectru larg, cu activitate mpotriva purecilor, cpuelor i pduchilor. Este folosit pentru controlul ectoparaziilor animalelor de companie i de rent. Ca i n cazul hydramethylnonei, nu se cunosc nc fenomene rezisten la fipronil. De reinut c Fipronilul este duntor toxic pentru albine (contact direct i ingestie) Pn n prezent se cunosc trei formulri de fipronil: aerosoli 0.25% soluie 10% spot-on, i combinaie spot-on unde este asociat cu methoprenul (regulator de cretere a insectelor). Absorbie. Fipronilul este absorbit relativ rapid i bine, dependent de concentraie la toate speciile de mamifere i se va acumula n glandele sebacee, (are o solubilitate foarte sczut n ap) de unde va excercita o activitate rezidual de lung durat att la cine ct i la pisic. Cercetrile au demonstrat c o singur administrare este eficient. Excreia principal este prin fecale fipronilul fiind att biotransformat ct i conjugat exceia fiind att biliar ct i intestinal. Excreia urinar este restrns pe aceast cale fiind eliminai doar metaboliii conjugai. Toxicitatea Fipronilului este considerat mic. De altfel OMS nu a clasificat nc substan dup toxicitatea acut ci doar dup cea cronic. Dozele DL50 la obolani i oareci sunt de 92 mg/kgc, consecutiv administrrilor orale n doze unice i de 0,36 mg/litru, dup inhalaii. Dup administrarea topic, fipronil nu a determinat efecte toxice la animalele de laborator i moderat toxice pentru iepuri (DL50 = 354 mg/kgc.).

296

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

La mamifere toxicitatea este datorat n special compusului principal de fotodegradare denumit, fipronildesulfinil (responsabil si de aciunea farmacologic). Fipronil-desulfinylul este metabolizat n derivaii polari sau va forma conjugai polari care vor fi excretai. Compuii nemetabolizai se vor regsi n ou, lapte i/sau esuturile grase, datorit naturii lipofile a fipronilului. Fenilpirazoli receni Alte structuri asemntoare fipronilului i au aceleai utilizri majoriatea fiind foarte noi, nc n testare: Acetoprolul (C13H10Cl2F3 3O2S) Este1-[5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoro-methyl)phenyl]4(methylsulfinyl)-1Hpyrazol -3-yl]-ethanona Etiprolul (C13H9Cl2F3 4OS) Este 5-amino-1-(2,6-dichloro-,,-trifluoro-p-tolyl)4ethylsulfinylpyrazole-3carbonitrilul

Fig. 7.105. Acetoprolul i Etiprolul

Sunt dou structuri foarte asemntoare dar la Acetoprofen, pe lg activitile acaricide i s-au mai identificat i bune valene antihelmintice. Pyrafluprolul (C17H10Cl2F4 6S) Este 1-(2,6-dichloro-,,-trifluoro-p-tolyl)-4(fluoromethylthio)5(pyrazinylmethyl) amino-pyrazol-3-carbonitrilul

Fig. 7.106. Pyrafluprol

297

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Alte structuri cunoscute: Pyraclofosul Pyriprolul Tebufenpyradul Tolfenpyradul Vaniliprolul

Multitudinea substanelor insecticide, pesticide este imens, din acest considerent s-a ncercat restrngerea informaional doar la gruprile consacrate ca eficacitate n diferitele ectoparazitoze la animale i om. Totui n tabelul 7.19. vor fi prezentate i alte structuri, marea lor majoritate foarte noi, utilizate cu precdere n unele formulri acaricide n USA i n Asia.
Tabelul 7.19. Structuri acaricide noi (Sintez) Grupa structural Pirimidinaminice Pirolice Quinoxalinice Esteri sulfii Tetrazine Compuii acidului tetronic Thioureici Acaricide neclasificate Substana Pyrimidifen Chlorfenapyr Chinomethionat; Thioquinox Propargite Clofentezine; Diflovidazin Spirodiclofen Chloromethiuron; Diafenthiuron Acequinocyl; Amidoflumet; Bifenazate; Crotamiton

298

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Capitolul 8

Medicaia cardio-vascular

299

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Aparatul circulator poate fi imprit n trei mari componente: inima, vasele sanguine i sngele. Acestea sunt strns legate ntre ele i afectarea unei componente va atrage n scurt timp dereglarea celorlani parametri de circulaie. De exemplu, dac coninutul de potasiu din snge scade, cum se poate ntmpla n tratamentul cu glicozizi i cordul mai este susinut i cu diuretice tiazidice va fi urmat de posibila cretere a efectului negativ al glicozidelor pna la fibrilaia ventricular. n acelai mod, dac, n cazul ocului, vasele periferice se dilat, atunci rata btilor cordului va crete, iar la arteriole se va instala constricia ca mecanism regulator reflex n intenia meninerii unei presiuni constante a sngelui n vase. n acelai timp, vasele dilatate vor favoriza pasajul lichidelor din snge spre spaiul tisular, astfel scznd volumul circulant vascular i creterea componentei celulare i instalarea hemoconcentraiei sngelui. Presiunea sngelui va fi meninut constant de ctre cord care va regla rata volumului pompat ntr-un sistem distribuie- rentoarcere a sngelui cu un volum fix. Presiunea poate fi sczut prin patru mecanisme: 1. scderea volumului de snge pompat n cord/minut (minut volumul cardiac), 2. scderea volumului sngelui (prin hemoragie), 3. creterea vscozitii sngelui (prin hemoconcentaie) i 4. cretere volumului spaiului circulator (prin vasodilataie). n condiii homeostatice normale presiunea ar trebui s rmn optim, atacul cardiac fiind dependent de presiunea care va putea fora ventriculele (aceasta fiind dependent la rndul ei de gradul de compensare artrial). Returnul venos va depinde de acea presiune arterial care va conduce sngele n venule presiunea cardiac este reglat reflex de ctre arcul aortic i de ctre senzorii carotidieni via centrii medulari vitali i de ctre sistemul nervos autonom. Volumul sanguin i gradul hemoconcentraiei sunt meninute constant de ctre mecanisme legate de renin/angiotensin/aldosteron, prin aciunea aldosteronului sau prin aciunea hormonului antidiuretic asociat cu activitatea factorilor natriuretici (aceste peptide relaate de muhiul atrial). n acest mod cordul are i activiti regulatoare endocrine. n ntmpinarea acestei integrri multe medicamente care acioneaz asupra cordului vor aciona i asupra sistemului vascular ntr-o manier direct sau indirect. Cea mai potivit categorie de medicamente va fi aleas de ctre natura malfunciei instalate (de exemplu simpaticomimeticele se vor administra pentru a corecta cderea presiunii sanguine care se poate instala n urma anesteziei epidurale cnd cile simpatice sunt blocate). Totui, nu ntotdeauna problemele circulatorii pot fi rezolvate aa de simplu i utilizarea medicamentelor n situaii complexe cum este ocul solicit o evaluare atent. Medicamentele sistemului circulator se clasific n: cardioexcitante, simpaticomimetice, vasoconstrictoare, asistolice, vasodilatatoare i hemostatice.

300

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

8.1. Bazele fiziologice ale terapiei cordului


Considerm c pentru a nelege modul de aciune al medicamentelor asupra cordului se impune o foarte scurt rememorare, farmacodinamia medicamentelor acestui sistem fiind foarte influenat i legat de fiziologia organului. Celulele muchiului cardiac se contract spontan datorit proteinei contractile specifice, actomiozina i datorit sistemului (mitocondrial) energo-generator limitrof. Contracia va fi realizat de ctre ionii de calciu, eliberarea lor fiind ciclic dup depolarizarea membranar (care va precede fiecare contracie). Aceast activitate electric este reversibil. Ea va permite permeabilizarea membranei i ptrunderea ionilor de sodiu i eliberarea celor de potasiu i mai apoi ptrunderea calciului, via canalele ionice voltaj/dependente, n funcie de gradientul de concentraie. Acest flux determin inversarea polaritii electrice a membranei cardiace care va fi adus n final la nivelul de echilibru (de 80 la 90 de milivoli, odat cu ieirea ionilor de Na+ n schimbul celor de K+) n timpul perioadei refractare. Ritmicitatea cardiac este determinat de ctre nodul sino-atrial datorit celulelor care polarizeaz/depolarizeaz n mod spontan i mult mai frecvent dect oriunde n cord. Din acest considerent celulele nodului i vor impune amprenta asupra ntregului organ prin conductan electric. Potenialul de aciune va crete concentraia ionilor de calciu din celule; acestea vor cupla la troponin, miozin-ATP-aza va fi activat i astfel ATP-ul va fi hidrolizat. Ca urmare, se vor forma legruri (ncruciate)de actin-miozin i celula cardiac se va contracta. Relaarea contraciei se va realiza prin nlturarea ionilor de calciu prin mecanisme specifice (polimerizarea-depolimerizarea tubulinelor). Datorit inervaiei duale, simpatice i parasimpatice, nodul sino-atrial va fi influenat de preponderena uneia sau alteia. Astfel, nodul va fi supresat de ctre cureni K+ - acetilcolin hiperpolarizani care vor diminua generarea ratei aciune-potenial care funcional vor antrena scderea forei de contracie a cordului. Atropina poate bloca coliniceptorii muscarinici nodulari i astfel, elibereaz nodul sino-atrial de influena frenatoare a vagului. Acest fapt va fi urmat de cresterea ritmului cardiac datorit dominaiei preponderente a parasimpaticului. 8.1.1. Corelaia: receptori, mesageri secundari i aciunea medicamentelor Cordul posed -, dar mai ale -adrenoreceptori, activarea lor fiind urmat n principal de ptrunderea ntr-o rat crescut a ionilor de Ca+ n celula cardiac, consecutiv cu creterea contraciei i mai apoi de relaxarea musculaturii cardiace. Cnd -adrenoreceptori sunt activai, acetia vor crete rata i fora contraciei cordului, care este precedat de ctre creterea concentraiilor intracelulare de AMP-c (adenozin-monofosfat ciclic). -adrenoreceptorii sunt strns asociai cu adenil-ciclazele enzime specifice membranei cardiace. -agonitii favorizeaz receptorii n activarea adenilciclazei, care va converti ATP-ul n AMP-c. Nucleotida ciclic va fi rapid hidrolizat intracelular de ctre fosfodiesteraze.

301

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Este foarte probabil ca, AMP-c s faciliteze ptrunderea Ca+ prin creterea ratei fosforilrii elementelor receptorilor structurali n canalele de calciu transmebranale. Ca urmare, un mare numr de canale va fi deschis. Ca+ i AMP-c sunt mesageri secundari de mare importan pentru funcionarea miocardului. Ei se comport ca mediatori intracelulari ai rspunsurilor cordului la numeroasele interaciuni determinate de medicamente i ali mediatori chimici asupra receptorilor localizai pe suprafaa lui. GMP-c (goanosin-monofosfatul ciclic) este un mediator intracelular specific format din GMP i n prezena enzimei guanilat-ciclaza. Concentraiile intracelulare ale acestuia pot fi crescute prin interaciunea colinomimeticelor cu receptorii muscarinici i poate media hiperpolarizarea celulelor nodului sino-atrial care urmeaz stimulrii vagale, care este cauzat de creterea pierderilor de K+ intracelular. Efectul imediat va fi reducerea sensibil a ratei i a forei contraciei codrului i o ncetinire progresiv a conductanei atrio-ventriculare Pn n prezent, datele despre funcionalizare i interrelaii n legtur cu mediatorii mai sus menionai sunt incomplete. Ce se tie este c fiecare dintre ele poate influena funcionalitatea celorlante i c fiecare dintre ele pot influena cronotropia i inotropia cardiac prin diferite mecanisme. Acestea sunt redate n Figura 8.1.
Sistol Ca 2+ liber (aprox. 10-6 M) Diastol Ca 2+ liber (aprox. 10-7 M) AMP-c
adrenoceptor

Ca cuplat

RS
3 Na 2 K-

eliberare Depolarizare

1
Ca 2+
Canal de Calciu receptor operat

Sarcolema

deschidere

Na + Ca 2+
Canal de sodiu potential operat

3 Na + pompa

Ca 2+ schimb

Canal de Calciu potential operat

Fig.8.1. Mecanismele de mobilizare a calciului n citosolul miocardic (rat crescut n sistol, sczut n diastol) (dup Brander,1991)

Multe medicamente care modific funcia cardiac influeneaz nucleotidele ciclice i vor elibera intracelular concentraii de calciu. Simpaticomimeticele cresc nivelurile AMP-c n timp ce parasimpaticomimeticele cresc GMP-c. Metilxantinele de exemplu poteneaz n cord aciunea simpaticomimeticelor i sunt inhibitori de fosfodiesteraze. Cu toate acestea sunt i (la concentraii mici) inhibitori de adenozin. Inervaia simpatic posed receptori presinaptici adenozinici a cror activare va scdea cantitatea eliberat de noradrenalin (ca transmitor).

302

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

n plus adenozina inhib aciunea simpaticomimeticelor, urmarea fiind inducerea inotropiei i cronotropiei negative. Se cunosc i alte substane cu efecte asupra funcionalitii cordului. De exemplu papaverina poteneaz vasodilataia AMP-c mediat. Milrinona este un exemplu interesant cu specificitate pentru izoenzimele fosfodiesterazele miocardice. 8.1.2. Colapsul cardiac Atunci cnd cordul nu mai este capabil de-a elimina sngele ce ptrunde ventricular, el va intra n colaps i i va mri volumul. Colapsul este urmat de apariia edemului i/sau ascitei fiind rezultatul vizibil al distrugerilor miocardiale valvulare. Cnd nu exist posibilitatea de a corecta iniial acest neajuns, tratamentul colapsului va urma una din cele dou direcii cunoscute: Prima a fost de-a ncerca mbuntirea capacitii de pompare a cordului (ex. folosirea de stimulani sau glicozizi). Stimulanii sunt valoroi cnd presiunea este sczut datorit ncetinirii semnificative a cordului. A doua este opus primei, cnd activitatea cordului va fi redus la un nivel la care poate face fa. Aceasta se va realiza reducerea volumului de snge pompat sau prin reducerea presiunii la care sngele va fi pompat (prin vasodilatatoare care vor reduce rezistena periferic).

303

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

8.2. Substanele cardiovasculare


8.2.1. Modificatoarele contractibilitii (cardiotonice) 8.2.1.1. Glicozidele digitalice Acest grup de cardiotonice (inotropice) sunt cunoscute de mult fiind extrase din plante i au rol important n terapia insuficienelor cardiace. Glicozidele mpiedic insuficiena cordului hipodinamic prin amplificarea activitii dar fr consum crescut de energie sau creterea ratei cardiace (ca i medicamentele simpaticomimetice) Molecula unei glicozide conine un nucleu glucidic, glucona i o a secven denumit genin (sau aglicon), o structur sterolic. Activitatea acestora este foarte influenat de structura glucidic ataat. Glicozidele digitalice prin hidroliz descompun n mai multe glucone i genine. n tabelul 8.1. sunt redate principalele structuri glicozidice.
Tabelul 8.1 Gluconele i geninele produse prin hidroliza glicozidelor digitalice Glicozida Digitoxina Gitoxina Gitalina Digoxina Digitalina Digitonina Gitonina Tigonina Genina Digitoxigenina Gitoxigenina Gitaligenina Digoxigenina Gitoxigenina Digitogenina Gitogenina Tigogenina Glucona Digitoxoz Digitoxoz Digitoxoz Digitoxoz Digitaloz Galactoz Galactoz Glucoz 3 molecule 3 molecule 3 molecule 3 molecule 1molecul + Glucoz 1 molecul 4 molecule + Xyloz 1 molecul 3 molecule + Pentoz 1 molecul 2 molecule + Galactoz 2 molecule + Ramnoz

Gluconele sunt reprezentate n principal de strofantin alturi de genin glucoz, digitalin, scilareina, ranoza. Geninele sterolice se difereniaz prin gruprile lor laterale. Se accept c efectul cardiovascular se datoreaz acestor genine, gluconele avnd rolul de a solubiliza i de a fixa n miocard. Geninele singure sunt de cteva ori mai puin eficace dect glicozizii corespunztori. De aceea, pentru aciune sigur este necesar asocierea glucon - genin. Asupra porcului glicozizi cardio-vasculari produc inotropie pozitiv, cronotropism, batmotropism i dromotropism, toate acestea negative. Se instaleaz hipertensiune sanguin deoarece debitul cardiac crete. Sistola i diastola devin complete, cordul funcioneaz rar, dar cu for, se produce o ririgare mult mai bun a organismului, edemele i congestiile reducndu-se. Tulburrile datorate insuficienei cardiace se vor atenua pn la abolire, ns, n cazul degenerescenei cardiace, efectul glicozizilor este aproape nul. La doze mari pot s apar extrasistole (batmotropie pozitiv) i bloc cardiac cu oprirea cordului n sistol. n doze terapeutice glicozizii pot fi i diuretici. Digitalicele oficinale sunt frunzele de degeel rou i lnos, precum i pulberea din aceste frunze. Principii activi din drog sunt digitalina i digitalina, gitaloxina, gitalina, saponine, sruri de potasiu. n Digitalis purpureea se afl: digitoxina i gitoxina, iar din Digitalis lanata: digitoxina, gitoxina i digoxina

304

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Digoxina (Cordioxil, Davoxin, Lanicor, Lanate, Vanoxin) Este (3b,5b,12b)3[(O-2,6-dideoxy-b-D-ribo-hexo-pyranosyl-(14)-O-2,6-dideoxy-bD-ribo-hexo-pyranosyl-(14)-2,6-dideoxy-D-ribo-hexo-pyranosyl oxy-]-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolida.(Fig. 8.2).
OH CH3 CH3 O O

OH O C18H31O9
Fig. 8.2. Digoxina

Este glicozidul degeelului lnos, (D. lanata) este oficinal. Aceti glicozizi precum i saponinele exercit o aciune iritant asupra mucoasei digestive, putnd provoca voma i enterita. Metabolism. Se absoarbe din intestin, n organism se vor descompune n componente care la rndul lor vor fi absorbite de esutul cardiac, hepatic, muscular. Un bun efect se realizeaz prin mbibarea treptat a miocardului cu glicozizi. Aciunea se instaleaz gradat, dup perioada latent de 24 de ore se ajunge la o intensitate optim, dup care scade lent deoarece glicozizii cardiovasculari se cumuleaz. n terapia cu aceste substane este necesar perioad de pauz. n cazul degeelului lnos efectul cardiovascular este mai rapid, cu bradicardie redus, fr cumulare. n comparaie cu strofantinele, glicozizi digitalici sunt mai stabili, de exemplu digitalina se poate combina cu proteinele serice, se fixeaz mai bine pe miocard, dnd o aciune de durat. Se pot administra per os. Dozaj. La cine (meninere), oral, 12,5-25 mcg/kgcorp de dou ori pe zi, pisic oral, 10 mcg/kgc/zi. Digitalina (Diginorgin)(C36H56O14) (Fig. 8.3.)
O

CH3 CH3

O OH

OH O C18H31O9
Fig. 8.3. Digitalina

Este extras din Digitalis purpurea. Este unul dintre cele mai bune medicamente ale insuficienei cardiace.

305

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Acioneaz nemijlocit, direct asupra miocardului, centrilor excitomotori, pereilor vasculari, centrului vasomotor, vagului. Circulaia sanguin se mbuntete, sngele care stagneaz n vene (staze, edeme) este aspirat i mpins ctre artere, astfel scad tulburrile locale. Ca rezultat se mbuntete i diureza. Indicaia major este n insuficiena cardiac cronic i subacut, insuficienele valvulare n stadiul de decompensaie, n fibrilaiile arteriale funcionale (nu i n fibrilaiile cu leziuni organice ireversibile), hidropizii etc. Este contraindicat n insuficiena vascular, boli infecioase, gastroenterite acute, mai ales la carnasiere, degenerescena ficatului i a miocardului, endocardite acute. Tratamentul se instituie cu doze de 1-2 g la animalele mari i 0,02-0,05 g la cine i pisic. Se poate folosi tinctura care este oficinal n concentraie de 1%. Mai sunt oficinale comprimatele cu digoxin de 0,25 mg, soluia de digoxin 0,1%, lanatozid pulbere, dezlanozid. Se pstreaz la Venena. Preparate comerciale: Digitalina, soluii de uz intern 1, comprimate 0,1g i Deslanozid, fiole de 2ml 0,2, comprimate de 0,2mg i supozitoare 0,5mg. Digitoxina (Cardotoxin, Digilong, Lanatoxin, Myodigin) Este 3-O-2,6-dideoxy-beta-D-ribo-hexo-pyranosyl-(1-4)-2,6-dideoxy-beta-D-ribohexo-piranosyl-oxy-14-hydroxycard-20(22)-enolida. (Fig. 8.4).
O CH3 CH3 O

OH O C18H31O9
Fig. 8.4. Digitoxina

8.2.1.2. Strofantinele Se extrag din seminele unor liane tropicale din genul Strophantus. Se cunosc strofantinele H, K, G. (oficinale): Strophantus hispidus (H) Strophantus kombe (K) Strophantus gratus (G) Ouabana. Se prezint sub form de pulbere cristalin alb, cristale incolore, inodore, cu gust amar (sunt toxice), solubile n ap. Se pstreaz la Venena. Tinctura 10% nu este oficinal. Strofantina Acioneaz mai rapid i mai intens dect glicozizii din digitalin. Sunt uor solubile n ap, deci sunt mai difuzibile n organism. Ele se fixeaz mai puin energic pe miodard i au o stabilitate mai mic. n tractul digestiv descompunerea are loc uor. Acest fel de medicamente se vor folosi doar i.v., s.c. sunt foarte dureroase. Efectul apare aproape instantaneu i dureaz mai multe ore. Practic nu se cumuleaz dar sunt mai toxice dect digitalina.

306

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Eliminarea are loc rapid. Se recomand n cazuri grave, cnd se intervine rapid (insuficiene cardiace acute, colaps, cnd digitalina nu mai este eficace), boli infecioase acute. Dup 1-2 zile tratamentul se poate continua cu digitalice, dar tratamentul iniial nu poate fi continuat cu strofantin dect dup cel puin trei zile (pericolul de nsumare a efectului). Strofantina G. Se injecteaz iv. lent, soluie 0,25-1la mie, n doze mici. Tincturile se administreaz per os n doze de 10-20g la animalele mari, 0,1-1g la animalele mici, de 2-3 ori per zi. n comer stronfantina G se gsete sub form de fiole de 1ml i 2ml, folosindu-se cantiti de ordinul gamma. Strofantina K (Kombertin, Castrozid) Se gsete condiionat n fiole de uz uman de 1ml, dar poate fi administrat la animale. Oabaina (Astrobain, Gratibain, Purostrophan, Strodival) Este3(6-Deoxy--L-manno-pyranosyl)-oxy,1,5,11, 14,19-pentahydroxycard-20-(22) enolina (Fig. 8.5). Este un glicozid puternic din seminele lui S. gratus (G) cu efecte rapide i cu timp de njumtire scurt, ideal pentru digitalizarea de urgen pe ci parenterale. Absorbia intestinal este redus, nu cupleaz la proteine i este excretat neschimbat.
O

O HO CH 2

OH

CH3

OH O OH C18H31O9
Fig. 8.5. Oabaina

Dozaj. Cine 10 mcg i.v., repetat din or n or, pn la atingerea efectului. n insuficiena cardiac sever digitalizarea trebuie s fie sprijinit terapeutic i de o diurez viguroas (de obicei cu furosemid pe cale i.v. n doze de: 5-19 mg/kgc.), paracentez, doze mici morfin pentru a potoli tusea i dispeneea i oxigenoterapie pentru combaterea cianozei. Dup acest stadiu se va interveni prin suplimentarea potasiului mpreun cu reducerea dietar a sodiului. Retenia sodiului datorat implicrii aldosteronului ca urmarea subperfuzrii rinichiului n starea de insuficien congestiv va determina creterea volumului n spaiile extracelulare manifestat clinic prin edem i ascit. 8.2.1.3. Ali alcaloizi Provin din plante cu un coninut i amestecuri variate de alcaloizi. Cei mai importani reprezentani sunt:

307

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Ruscua de primvar (Adonis vernalis). Se folosesc prile aeriene uscate care conin glicozizi cardiovasculari, adonidin, solubil n ap, adonivernozid insolubil n ap. Este drogul intermediar ntre digitalin i strofantin. Glicozizii nu se cumuleaz n organism. Cel mai adesea se folosesc maceraii i infuzii. Lcrimoarele (Convalarian majalis) Conin numeroi glicozizi cardiovasculari din care cei mai importani sunt: convalamarina i convalatoxina. Produc efecte secundare n general, efectele fiind mai slabe dect la digitale. Adesea se asociaz cu valeriana, folosindu-se n caz de nevralgii cardiace, avnd i efect cumulativ. Ceapa de mare (Scilla maritima, Urginea martima) Este o plant din grupul Liliaceae. Conine scilareina A (varietatea de ceap alb). Are toxicitate mai mare dect digitalina i strofantina. Glicozidul nu se cumuleaz n organism, dar drogul poate produce voma. Thevetia neriifolia Tevetina este un alcaloid obinut din fructele arborilor tropicali din genul Tevetia. Glicozidul tevetina, se aseamn cu digitalina dar este mai solubil n ap, are aciune mult mai rapid, nu se cumuleaz, dar are dezavantajul c este mai iritant dect prima. Leandrul rou ( erium oleander) Laurul mediteranean rou conine alcaloidul oleandrin. 8.2.1.4. Compuii bipiridinici Amrinona i milrinona Sunt compui care cresc contractibilitatea i rata miocardului i care descresc rezistena periferic vascular. Amrinona (C10H9 3O) Este 5-Amino-(3,4'-bipyridina)-6-(1-H)-ona (Fig. 8.6).
H N O N

NH2
Fig. 8.6. Amrinona

Aciunea lor se pare c depinde de inhibiia fosfodiesterazelor. Efectele asupra cordului sunt inotropice de cretere a outputului cardiac i de aceea se recomand insuficienele de tip congestiv, refractare la diuretuce, vasodilatatoare i inotropele convenionale. Instalarea efectului este foarte rapid pe calea administrrilor i.v. eliberarea lor determinnd efecte disritmogene deloc de neglijat la aceti ageni terapeutici moderni, dar din pcate hepatotoxicitatea i trombocitopenia reversibil a determinat restrngerea activitii n terapia uman i folosirea cu precauie a.u.v. Ratele de infuzare mai mari de 15 mcg/min. cauzeaz tahicardie. Bipiridinele sunt aditive digitalicelor. Amrinona nu se va amesteca cu detroza sau lasixul (excipient) ci doar cu soluiile saline normale.

308

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

8.2.2. Modificatoarele ritmicitii cardiace 8.2.2.1. Antiaritmicele n aceste grup cele mai cunoscute medicamente sunt de obicei stabilizatori de membran, medicamentele betablocante-adrenoceptoare i blocantentele canalelor de calciu (Fig. 8.7). ntr-o alt clasificare, stabilizatorii de membran (medicamentele care se opun depolarizrii prin blocarea canalelor de sodiu) sunt considerai ca fcnd parte din clasa I, betablocanii din clasa II, prelungitorii perioadei refractare din clasa III i blocantele canalelor de calciu sunt clasa a IV -a de antidisritmice. Decizia de utilizare a acestor medicamente este foarte dificil deoarece n timpul utilizrii poate surveni oprirea cordului.

Tesut normal Impusurile traverseaz ambele directii cele care se intalnesc fiind anulate. Aceeasi situatie se intalneste si cand conductanta este incetinita (in absenta blocului

Bloc bidirectional Impulsul este impiedicat sa paseze datorit blocului din fiecare directie. Impulsul va dispare

Bloc unidirectional Impulsul traverseaz intr-o singur directie si este capabil de-a traversa prin blocul unidirectional. Conductanta incetinit va asigura ca miocardul s nu fie refractar la impunsurile venite din directii opuse. Impulsul va fi astfel perpetuat (sgetile intrerupte)

Fig.8.7. Tipurile de aritmie i modul de actiune al antiaritmicelor (dup Dawn Merton Boothe, 2001)

Explicaie: Impulsul electric n condiii normale, traverseaz n ambele direcii celula miocardic bifurcat. Impulsurile cltoresc n direcii opuse anulndu-se una pe alta atunci cnd se ntlnesc. n prezena unui bloc bidirecional, nici un impuls nu va putea pasa miocardul afectat i nu va fi transmis mai departe. n prezena blocului unidirecional, impulsul poate pasa stadiul refractar afectat dar transmiterea impulsului nu este favorizat. n cazul unei conductane electrice sczute, desi impulsul poate pasa miocardul deteriorat nu va putea ajunge la tesutul miocardic cand acesta este refractar. Totusi intr-o oarecare msur tesutul este receptiv la impulsurile electrice, semnalul fiind perpetuat fr piedici ce va rintroduce aritmia. Medicamentele pot reduce aceast aritmie prin instalarea blocului bidirecional sau prin creterea conductibilitii.

309

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Sulfatul de quinidin (Cin-Quin, Quinidex, Quinicardine, Quinora) Este sarea sulfat a quinidinei (Fig.8.8).
CH2 CH H N HO H CH3O H

N Fig. 8.8. Quinidina

Este un alcaloid cinchonic, un dextro-izomer al chininei, folosit pentru corectarea fibrilaiei atriale i a aritmiilor ventriculare la om. Aceast structur mai are i activiti depresoare ale miocardului, scade excitabilitatea muschiului cardiac i prelungete perioada sa refractar, (prin blocarea canalelor de sodiu potenial operate (voltaj sensitive) va determina ncetinirea depolarizrii diastolice i va reduce rata depolarizrii potenialului de aciune). Aciunea va descrete contractibilitatea i activitatea nodului sino-atrial. Ritmul nodal va domina astfel activitatea cardiac. Medicamentul blocheaz att nervul vag ct i acetilcolina, ceea ce va contribui la abilitile sale de a prelungi perioada refractar i de a crete rata cardiac. Administrrile de succes s-au realizat la cal i cinii de talie mare unde s-a reuit reinstaurarea ritmului sinusal Tratamentele sunt efectuate pe cale oral dar reaciile secundare pe care le poate da (cderea presiunii sanguine, tulburri gastro-intestinale i reacii de hipersensibilizare: urticarie, edem respirator, dispnee, laminit) las uzul acestui medicament la aprecierea specialitilor. Cnd disfuncia cardiac este de asemenea n fibrilaie artrial se recomand digitalizarea iniial, naintea utilizrii quinidinelor, pentru a converti fibrilaia napoi la ritmul sinusal. Digitalicele vor amplifica hemodinamica i n mod reflex activitatea vagal i vor diminua activitatea de tip simpatic. n plus vor prelungi activitatea perioada refractar a nodului atrioventricular i ar putea de aceea antrena agravarea aritmiilor. Procainamida (Procan, Promine,Pronestyl, Procanbid) Activitatea antifibrilatorie, de blocant al canalelor de sodiu ale procainei au condus la introducerea rapid a procainamidei (care este inactivat ceva mai lent dect precursorul). Efectele sunt foarte asemntoare cu cele ale quinidinei, dar este utilizat mai ales n controlul intravascular al aritmiilor de origine atrial, (dar i lipsesc activitile de tip atropinic al acesteia). Dozajul. Procainamida poate i administrat pe toate cile n doze de 25 mg/kgcorp. Lidocaina (Lignocaina) Este singurul anestezic local cu activitate i de depresant miocardic (Fig. 8.9).
CH3 C2H5 NH C CH2 N C2H5 CH3
Fig. 8.9. Lidocaina

310

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Odat cu blocarea canalelor de sodiu, crete conductana acelora de potasiu efectele fiind similare cu a quinidinei, cu excepia c lidocaina nu afecteaz potenialele de aciune atriale. Ca i quinidina, determin scderea presiunii sanguine i depreseaz miocardul, dar spre deosebire de aceasta aciunea indirect asupra cordului nu este semnificativ, electrocardiograma neindicnd modificri. De reinut c, la om, dozele eficace plasmatice sunt foarte apropiate de cele toxice. Soluiile de anestezice locale care conin i adrenalin nu trebuie s fie utilizate pentru corectarea aritmiilor ventriculare. La animale tratamentele se pot face la cine unde dozele vor fi de 1-2 mg/kgc, repetabile la nevoie. Medicamentul nu se va administra pe cale oral deoarece ficatul descompune metabolic lidocaina. Fenitoina (Difenilhidantoina) Mai nou aceasta este folosit la controlul aritmiilor induse de digitalice i al celor ventriculare. Se pare c acest medicament este capabil s contracareze cu succes activitile aritmogene ale digitalicelor, conservnd rspunsul su inotropo-pozitiv nealterat. Cnd potenialele de membran i de aciune sunt sczute, ca n strile de hipokaliemie i hipoxie, fenitoina va amplifica pe ambele, contrabalasnd efectul nedorit al digitalicelor i vor mbunti conductana atrioventricular sau intraventricular. Medicamentul se poate administra pe cale oral la cine, 20 mg/kgc, dup care doza se va administra zilnic pn la amendarea semnelor. Pe cale i.v. doza va fi de 5-10 mg/kgc, lent timp de cteva minute. Propanololul Este considerat prototipul -adrenoceptorului blocant i a fost folosit n tahicardia sinusal, flutterul artrial i fibrilaia atrial ca i unele aritmii ventricular. Acest compus care blocheaz beta-adrenoceptorii sinusali posed i o remarcabil activitate anestezic local i la doze mrite activiti similare quinidinei. Medicamentul este eficient mai ales n situaiile cnd cordul este agresat de ctre catecolamine, anestezicele halogenate, supradozele de digitalice sau n cazul infarctului miocardic. Modul de aciune specific propanololului este prelungirea perioadei refractare a nodului atrio-ventricular. Noua generaie de 1-blocante adrenoceptoare sunt de preferat propanololului, datorit efectelor secundare mult mai reduse (de exemplu vasoconstricia muscular, bronhoconstricia, tratate cu metoprolol, acebutol i pindolol). Dar nu toi betablocanii posed activitate similar quinidinei (atenololul nu posed asemenea activiti). n concluzie, propanololul i ali depresani mpart contraindicaiile quinidinei. Dozajul propanololului la cine se va face pe cale i.v. lent cu doze de la 0,1 la 1 mg/kgcorp, acestea putnd fi mrite n cazul intoxicaiilor cu digitalice. 8.2.3. Medicamente care afecteaz cordul i vascularizaia 8.2.3.1. Agonitii i antagonitii adrenoceptori Aceti ageni terapeutici au fost folosii ca ca stimulani circulatori direci ai cordului i vaselor sanguine. Sistemul simpatic joac un rol major in coordonarea funciei circulatorii la nevoile organismului, n principal prin ajustarea output-lui cardiac, prin modularea ratei i forei muchiului cardiac

311

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Adrenalina Este stimulantul circulator clasic. El acioneaz prin i - adrenoceptorilor i este capabil s creasc semnificativ rata i fora muschiului miocardic i s instaleze pe de-o parte vasoconstricia la nivelul pielii, intestinului i venelor, dar pe de alt parte vasodilataia n muchi, ca urmarea distribuiei - i adreno-ceptorilor n aceste paturi vasculare. Adrenalina este un agent presor atunci cnd presiunea sanguin este sczut. Ca i n alte forme de oc atenia trebuie ndreptat i spre corectarea hipovolemiilor. oradrenalina Este relativ selectiv pentru -adrenoceptori i de aceea este mai degrab un favorizant al vasoconstriciei dect cardiostimularea. Odat presiunea restabilit, baroreceptorii vor incetini rata cordului via nervul vag. Isoprenalina Este foarte selectiv pentru -adrenoceptori i din acest considerent efectul su este exercitat via rspunsul inotropic i cronotropic pozitiv de la receptorii 1-miocardici. 2-adrenoceptorii vor media n principal vasodilataia n special n muchii voluntari, iar efectele nete ale isoprenalinei asupra presiunii sanguine sunt de aceea uoare. -agonitii au importan n special n reglarea bradicardiei, de bloc sau atacul (de tip Adams-Stokes) cardiac. Efectul de foarte scurt durat al adrenalinei, noradrenalinei i isoprenalinei le face totui nepotrivite pentru efecte susinute de lung durat, dar pentru termen scurt i n urgene sunt cele mai recomandate.(n injecii intracardiace 5ml/ 1:10.000 la cine). Isoxuprinul (Dilavase, Duvadilan, Vasodilan, Vasoplex, Vasotran) Este 4Hydroxy-[1[(1-methyl-2-phenoxy-ethyl)amino]ethyl]-benz-methanolul. (Fig.8.10).
HO CHCHNHCHCH 2O OH CH3

Fig.8.10. Isoxuprin

Este un -agonist utilizat n medicina uman, iar n medicina veterinar a fost introdus recent, ca un bun vasodilatator n tratamentul afeciunilor naviculare la cabaline. Methoxamina Este un -agonist eficient cu activitate de durat. Efectul su cardiopresor este considerabil i adesea este nsoit de bradicardie. Aciunea sa este direct este foarte util n hipotensiunile progresive severe din anestezie. Metaraminolul Este tot un -agonist cu efecte directe i indirecte asupra cordului. Are o aciune de durat puternic de o or, dup administrrile i.v. i sunt unii dintre cei mai eficieni ageni n cazurile de cdere dramatic a tensiunii (de exemplu n pancreatita acut la cine, sau n ocurile anafilactice) care trebuie corectat rapid. Dopamina i dobutamina Sunt structuri cu activitate vasodilatatoare asupra teritoriilor splachnice coronare i renale. Aciunea lor se petrece asupra populaiei receptorilor miocardici-D1, cei care mediaz creterea n for a contraciei (dar nu i rata), prin medierea adenilciclazei.

312

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Avantajul celor dou substane este c amplific returul venos i output-ul cardiac fr a crete rata contraciei i astfel determin scderea riscului disaritmiilor sau al fibrilaiilor ventriculare. Dezavantajul lor major este acestea c inhib eliberarea noradrenalinei. 8.2.3.2. Derivaii xantinici Din acest cunoscut grup vom prezenta alcaloizii cafeina, teofilina i teobromina, derivai metilxantici cu numeroase aciuni asupra organismului, de la modificatori ai SNC (modificatori ai acivitii centrului vasomotor) la relaxani ai muschilor netezi, inclusiv bronhodilataia (teofilina), pn la efecte diuretice pronunat (teobromina). Acetia mai posed i o activitate vasodilatatoare important periferic i coronarian. Dezavantajul acestor alcaloizi este c sunt iritani i au o solubilitate sczut, ceea ce a determinat apariia unor compui mai solubili. Dintre acetia, cu utilizri n medicina veterinar amintim: aminofilina (o asociere de teofilin i etilendiamin n soluii apoase injectabile) sau etamfilina i diprofilina, tot derivai a.u.v. de teofilin, cu activitate stimulant miocardic, care mai posed i o activitate diuretic, respiratorie i vasomotorie blnd. Din aceste considerente aceste medicamente sunt utilizate n stadiile acute ale cordului decompensat ca adjuvante n terapia major cu digitalicele glicozidice. Efectul lor benefic asupra contractibilitii musculare este 8.2.3.3. Substanele vasodilatatoare A. Vasodilatatorii artriali Se folosesc mai rar n medicina veterinar, cei mai ntlnii fiind clorhidratul, barbituricele, i unii alcaloizii (serpentina). n special derivaii anorganici diminu reflex tonusul centrului vasomotor, acioneaz direct asupra vaselor i scad tonusul musculaturii netede. Efectul vizibil va fi vasodilataia arteriolelor . Hidralazina (Hydrapress) Este un vasodilatator arterial pur al crei mod de aciune nu este nc complet elucidat. n mod direct, substana se pare c acioneaz prin inhibarea fluxului de calciu n celul, urmat de relaxare. Un alt mecanism ar putea fi conversia la NO i creterea GMP-c, care este urmat de efecte iontrope pozitive, probabil datorit stimulrii adenilciclazei, prin intermediul -receptorilor. Aciunea hidralazinei a fost demonstrat cel mai bine la cinii btrni n criza hipertensiv (insuficiena ventricular mitral stng) unde presiunea arterial a fost sczut rapid, la fel i rezistena sistemic, ridicnd mult performanele cardiace. Metabolism. Medicamentul este bine absorbit dup absorbia pe calea oral att la om ct i la cine. Medicamentul cupleaz la muchiul neted rezultnd un timp de njumtire mai lung dect cel plasmatic. Vrful plasmatic se instaleaz la 3-5 ore Eliminarea se face pe cale renal prin acetilare, dar la cine (deficitar n acetilare) pasajul renal nu este important. Folosirea hidralazinei este legat de intolerana la animalele care manifest intoleran fa de enzima convertoare a angiotensinei (ACE) un remediu mult mai noi i care a nlocuit i la animale uzul hidralazinei. Diazoxidul Este un alt dilatator arterial dar non-diuretic din familia benzotiadiazinicelor care determin hiperglicemie, hiperuricemie i retenie sodic. Deocamdat se studiaz efectele acestuia pe cine.

313

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

B. Blocanii canalelor de calciu Acetia sunt de obicei confundai cu antagonitii calciului dei ei nu antagonizeaz direct calciul. Blocanii canalelor de calciu acioneaz asupra canalelor voltaj-dependente din celula muscular neted cardiac, inhibndu-le chiar i la concentraii foarte mici, mai mici dect cele necesare eliberrii calciului intracelular. Studiile au artat c n sistemul cardio-vascular exist cel puin trei canale voltaj dependente importante, diferite prin conductana i sensibilitatea electric. Acestea sunt tipurile: T, N i L. Efectele calciului care ptrund prin celul via canalele T nu sunt nc cunoscute la fel ca cele de tipul L. Din punct de vedere clinic blocanii canalelor de calciu blocheaz n mod exclusiv tipul L. Ele se clasific n trei grupe: a. Fenilalkil-amine (Verapamil), b. Benzotiazepine (Dilthiazem), c. Dihidropiridine ( ifedipin, Amlopidin) Ordinea potenei ca medicament vasodilatator este: ifedipin Verapamil Dilthiazem. Recent a mai aprut un reprezentant important al acestei grupe, care se pare c este primul blocant al canalelor T, acesta este mibefradilul Verapamilul Este -[3[[2(3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-(methyl-ethyl)benzen-acetonitrilul (Fig. 8.11).
CH3O CN CH3 OCH3

CH3O

C(CH2)3NCH2CH2 CH(CH3)2
Fig.8.11. Verapamil

OCH3

Este un derivat de papaverin care a fost utilizat iniial la om, ca dilatator al vaselor coronare i mai apoi n prevenirea aritmiilor de origine atrial. Modul de aciune este blocarea canalelor de calciu i scderea ratei conductibilitii i frevenei cardiace, via nodul atrioventricular. Rata cardiac va scdea, urmarea vasodilatrii arteriolelor. C. Inhibitorii enzimelor convertoare ale angiotensinei (ACE) Datorit mecanismului de aciune propriu, acest grup nu are numai rol vasodilatator ci i rspunde neurohormonal i compensator la insuficiena cardiac. De asemenea ei acioneaz asupra cordului ntr-o manier direct. Perfuzarea redus a rinichilor care nsoete scderea outputului cardiac va declana eliberarea reninei din rinichi n circulaie. Aceasta va determina sinteza angiotensinei I, care se va transforma n angiotensina II n plmni, care are rolul de a menine volumul cardiac i care poate juca rol esenial n insuficiena cardiovascular prin evenimentele pe care le poate declana. Volumul de snge poate crete datorit eliberrii aldosteronului i consecutiv reteniei apei i srurilor. Angiotensina II este de asemenea i un vasoconstrictor puternic, crescnd rezistena vascular, ceea ce ajut la meninerea torentului sanguin la organele implicate. Cei mai importani reprezentani aparin grupelor:

314

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

a. sulfidril (Captopril), b. dicarboxil (Enalapril, Benazepril, Quinapril) c. fosforai (Fosinopril) D. Vasodilatatorii arteriali i venoi itraii Pot produce efecte vasodilatatoare mai ales la extremitatea cefalic i n zona gtului unde vor instala vasodilataie coronarian i pe cale reflex accelerarea cordului. n doze mari nitriii sunt methemoglobinizani (ei sunt folosii de elecie n intoxicaii cu acizii cianhidrici, cnd se va forma cianmethemoglobina). Nitraii organici activeaz GMP-c, care descresc interaciunea dintre actin i miozin. n consecin toi muchii netezi vasculari se vor relaxa i vor dilata astfel vasul venos sau arterial. La concentraii mici dilataia venulelor este predominant fr a influena rezistena vascular sistemic.Efectele farmacologice apar foarte rapid. Metabolizarea foarte rapid i total a reprezentanilor acestui grup limiteaz utilizarea la administrrile sublinguale (nefolosite a.u.v.) sau pe cale i.v. sau topice (sub form de geluri) De reinut c nitraii devin vasodilatatori doar dup ce au fost redui n nitrii. n general, recomandrile nitriilor sunt legate de afeciuni ca spasmul coronarian, cerebral i al musculaturii bronice. itroglicerina (Trinitrin) Este gliceril-trinitratul. Dei numele sugereaz componena la nitrai, nitroglicerina nu posed gruparea nitro, dar face partea din clasa nitrailor organici. Este folosit mai ales pentru a produce dilataia venoas. n medicina veterinar se folosesc soluii de administrare i.v. i geluri de aplicare topic 2%. Produce vasodilataie general mai ales asupra vaselor mici din sfera coronar, respiratorie i cerebral se poate asocia cu cofeina (la cinii btrni), reducnd congestia i combtnd n special insuficiena cardiac acut. Aplicaiile de gel se vor face cu mnui (pentru a preveni absorbia transcutanat) pe zonele cu pielea glabr, abdomen sau ureche. Variantele moderne ale nitroglicerinei cu efecte mult mrite temporal (efectul dureaz cteva ore) sunt pentaeritrinol-tetranitratul i isorbid-dinitratul. itritul de sodiu Se prezint sub form de cristale albe-glbui, gust amar, uor solubile, chiar higroscopice. Efectul apare dup 10-15 minute. Se administreaz la animalele mari i la cini n intoxicaii cu cianuri, doar i.v. itritul de amil Este un lichid volatil, glbui, cu miros caracteristic de fructe. este inflamabil. Se folosete n criza angioas, efectul apare foarte prompt, dar nu dureaz mai mult de 10-15 minute. itroprusidul de sodiu ( itroprusside)(Fig. 8.12).
2CNNO
Fe2+

CN2Na +

CN-

CN-

CN-

Fig. 8.12. itroprusidul de sodiu

315

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Aciune. n interiorul muchiului neted cardiac nitroprusidul va fi metabolizat la NO care va determina activarera GMP-c i mai apoi vasodilataia arterelor i venelor. Cel mai mare dezavantaj al nitroprusidului este c administrrile sunt i.v. n infuzare lent ce necesit monitorizarea atent (datorit hipotensiunii), dar faptul c este o structur foarte eficient n urgene, face ca dezavantajele s fie suportate. Prazosinul Este un blocant al receptorilor -adrenergici, dar cu importan i ca dilatator venos (probabil datorit inhibiiei AMP-c). Are avantajul administrrilor orale, dar si dezavantajul toleranei dup mai multe tratamente. Pentru a evita acest neajuns prazosinul poate fi asociat cu ali reprezentani ai grupei. n figura 8.13 este redat mecanismul de lucru al vasodilatatorilor, iar n figura 8.14 este redat schema situsurilor de aciune ale principalelor cardio-modificatoare. E. Vasodilatatorii indireci Inhibitorii de angiotensina Sistemul renin-angiotensin-aldosteron este angrenajul regulator al perfuziei sanguine renale. Actiunea este legat de cresterea volumului sanguin prin reinerea mai multor ioni de + Na (aldosteronul) i producerea prin aciune direct a vasoconstriciei (angiotensina II). Captoprilul Insuficiena cardiac determin att efecte locale (presiune sanguin sczut n arteriolele glomerulare aferente) ct i efecte centrale (amplificarea activitii simpaticului) asupra aparatului juxta-glomerular i eliberarea enzimei specifice, renina. Aceasta va scinda angiotensina I de pe precursorul de plasm, angiotensinogenul n aceste condiii, angiotensina I se va transforma dintr-o decapeptid inactiv ntr-o octopeptid cunoscut ca angiotensina II, care este activat, intr-un proces catalizat de ctre enzima endotelial angiotensin-convertaza. Aceast enzim deasemenea poate inactiva puternicul vasodilatator bradikinina, poate fi inhibat de ctre captopril i n acest fel att vasoconstricia ct i secreia aldosteronului cauzate de ctre angiotensin vor fi nlturate i efectul medicamentos eliminat. Astfel volumul i efortul cardiac vor fi reduse. Volumul de snge venos de rentoarcere va fi mult mai mic iar miocardul mai puin destins ceea ce-i va permite eliminarea sngelui mai eficient n zonele periferice unde capilarele sunt mai puin permeabile. Prin reducerea volumului excesiv i ca urmare a dilataiei arteriolare i venoase instalate, captoprilul va reduce suprasolicitarea cordului i astfel se vor atinge indirect dezideratele terapeutice dorite: diuretic, simpaticolitic i vasodilatator, toate ntr-un singur remediu, fr afectarea mecanismelor autonome i interferarea minim a altor sisteme. Utilizarea captoprilului n medicina uman i-a demonstrat eficacitatea n comparaie cu antagonitii competitivi ai angiotensinei (de ex. saralasina) n terapia eficient a hipertensiunii i a cordului congestiv i este favorizat din acest punct de vedere fa de alte hipotensive pentru dilataia sa balansat i relativa lips a efectelor secundare. Din acest motiv captoprilul a nceput s fie utilizat cu rezultate i la cinii btrni. Un congener al captoprilului este enalaprilul. n tabelul 8.2 este redat dozajul modificatorilor cardiovasculari la cine i pisic.

316

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Hipofunctia miocardic duce la scderea volumului cirulator renal 9a Perfuzia renal si functia cardiac sunt restabilite
Arteriole aferente

Rinichi Artera renal

Glomerul

Arte ri ole de fe re nte

9b Risc crescut de boli renale sau uremie crescut

8a Pierderile pot fi compesate prin cresterea outputului cardiac 2 Eliberarea angiotensinei II (autoreglare)

4 Perfuzare renal mentinut sau chiar crescut

3 Constrictia arteriolelor eferente determin cresterea presiunii hidrostatice si cresterea filtrrii glomerulare 7a 5 Imbunatatirea satisfacatoare a 8b Initierea terapiei cu functionrii miocardului si NU crestere in outputul cardiac Inhibitorii ACE absenta afectrii renale pentru a compensa pierderile 6 autoreglrii; rata descresterii Pierderea constrictiei arteriolelor filtrrii glomerulare se mreste eferente determin pierderea capacittii de autoreglare si apare riscul unei filtrri glomerulare sczute

Fig. 8.13. Mecanismul de lucru al vasodilatatorilor (dup Dawn Merton Boothe, 2001)
Ca +2

Antagonistii canalelor de calciu Contractie

Nitrovasodilatatoare

Ca +2

MLCK

Guanilatciclaza AMP-c

Ca +2 +Calmodulina

Ca +2 DAG Miosina

GMPc-PK

GMPc

GTP

P-Miosina

+
Actina

Ca +2 AMP-c

5-AMP

PDE

AMPc-PK IP3 Ca +2 G PLC PIP2 Ca +2 Ca +2 ATP Ca +2 G


Adenilat c icla z a

Relaxare

Medicamente Vasoconstrictoare
NOTA: AM P = Adenozinm onofosfa t ATP = Ade nozintrifosfa t c = cicla za MLCK = M yosin Light Cha in Kinase DAG = Diacilglice rol PIP2 = Phosphaditilinozitol PI3 = Inozitol- trifosfat PK = Prote inkina za PDE = Phosphodiesteraza PLC = Phospholipaza C

Ca +2

Medicamente beta-adrenergice

= stimule a z = inhib

Fig.8.14. Schema situsurilor de aciune a principalelor cardio-modificatoare (dup Dawn Merton Boothe, 2001)

317

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Explicaie: Contracia musculaturii vasculare (vasoconstricia) se datoreaz influxului de calciu, dar mecanismele difer de cele specifice celulei miocardiace. Influxul calciului se iniiaz cel mai adesea prin canalele receptor-mediate i mai rar prin cele voltaj-selective. Calciul intracelular se va combina cu calmodulina i se va activa MLCK (Miosin Light Chain Kinase = Kinaza poriunii albe a miozinei) care la rndul ei va fi fosforilat, Miosin P(hosphorilated) promovnd interaciunea dintre actin i miozin. AMP-ciclic se pare c va stimuleaz sechestrarea i efluxul calciului intracelular i prin intermediul AMP-c-PK va descrete MLCK, determinnd relaxarea muchilor netezi vasculari (activitate opus activitii din muschiul cardiac). GMP-c va determina relaxarea prin intermediul mecanismelor nitrice (NO) mediate. Calciul intracelular poate fi relaat de ctre reticulul sarcoplasmatic dup hidroliza PIP2 i ca o consecina se va forma mesagerul secundar (PI3)
Tabelul 8.2. Substanele cu activitate cardio-modificatoare la cine (C) i pisic (P) (dup Dawn Merton Boothe, 2001) Substana activ Amlodipin Amiodarona Amrinona Aspirina Atenolol Atropina Benazepryl Bretylium Captopril Dexametazona Dietilcarbamazina Digitoxina Dozaj 0,625 mg/kgc., doze unice 0,1-0,2 mg/kgc., n asocieri la 12-24 ore, pe cale oral 5-15 mg/kgc (C), i.v., administrri la 6-8 ore. 1,3 mg/kgc., i.v., cu controlul ratei perfuzrii la 0,03-0,1 mg/kg/minut. 4-6 mg/kgc., oral, la 24 de ore, n tromboembolism 5-25 mg/kgc., oral, la cine la 12-24 de ore. 6,25-12,5 mg total sau 2-3 mg/kgc., la pisic, oral la 12-24. 0,04-0,08 mg/kgc., i.v. pentru asistole 0,25-0,5 mg/kgc., oral, la 24 de ore 5-10 mg/kgc., i.v. i i.m., ca antifibrilator 0,25-2 mg/kgc (C), oral la 8-12 ore 3-6,25 mg total (P), oral, la 12 ore 0,2-0,4 mg/kgc, i.v., i.m., sau oral la 24 ore n pneumonii asociate cu microfilarii 2,5-3 mg/kgc, oral, la 24 de ore 0,03-0,1 mg/kgc., oral, la 24 de ore 0,005-0,15 mg/kgc., (P), oral, la 24 de ore 0,22 mg/m2 (C), oral (cpr.) la 12 ore 0,18 mg/m2 oral, sirop, la 12 ore 0,44 mg/m2, oral, la 12-24 de ore 0.006 mg/kg, oral, pentru digitalizare rapid (doz iniial), apoi: 0,22 mg/kgc., oral, pentru digitalizare la 24 de ore. 0,005-0,020 mg/kgc., (C), oral (cpr.), la 12 ore 0,0025-0,004 mg/kgc., (P) oral (cpr.) la 12 ore 0,003-0,004 mg (P) oral, n sirop, la 12 ore 0,5-1 mg/kgc. oral, la 8 ore 1,75-2,5 mg/kgc (P) oral, la 8 ore 0,2-0,4 mg/kgc., i.v. ca doz iniial 4-8 mcg/kgc/min, i.v. n perfuzii Diltiazem CD 10 mg/kgc., oral, la 24 ore Diltiazem XC dintr-o granul de 60 mg. Oral, la 12-24 de ore 6-15 mg/kgc., (C), oral la 8 ore La cini mai mici de 18 kg, 100 mg total, oral la 6-8 ore 2,5-10 mcg/kgc., i.v., 1 minut. Dac nu rspunde se mrete la 1-2 mcg/min la fiecare jumtate de or, fr a se depi 15 mcg/kg/minut. 4 mg/kgc.(doza minim), i.v. un minut, 2-25 mcg/kgc. (pn la 50 mcg/kgc n oc sever), i.v. 0,5 mg/kgc., oral, o dat pe zi timp de 7 zile 0,5 mg/kgc., oral la 12 ore 1-10 ml din diluia 1:10000 (0,1 mg/ml) soluie salin (diluat 1:10000 a 1mg/ml n 10 ml soluie salin), i.v., sau intratraheal la fiecare 3-5 minute n RCPCV (Resuscitarea-Cardio-Pulmonar-Cerebro-Vascular) 0,01 mg/kgc sau 0,1 ml/kgc., sau pn 0,2 mg/kgc necesar pt. RCPCV.

Digoxina

Diltiazem

Disopiramida Dobutamina Dopamina Enalapril

Epinefrina

318

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Esmolol Hidralazina

Isoproterenol

Ivermectina

Lidocaina Lisinopril Melarsomina Metoprolol Mexiletina Milbemicina Milrinona Moxidectina adolol itroglicerina (2%) itroprussid

Fenitoina Prazosin Prednisolon

Procainamida

Propanolol

Aritmii ventriculare Quinapril Quinidina Taurina Thiacetarsamida Tocainida

Verapamil

10-100 mcg/kgc i.v. un minut n perfuzie 0,5-0,8 mg/kgc., (P), oral, la 12 ore 0,04-0,08 mg/kgc., n infuzii i.v. 1 minut 0,1-0,2 mg/kgc., (C). s.c., i.m., la fiecare 4 ore 0,4 mg n 250 ml soluii dextrozate 5%, lent i.v, 0,2 mg n 100 ml (P) soluii dextrozate 5% i.v. pn la apariia efectului 0,5 ml de diluie 1:200 ca inhalant 3 administrri la 4 ore. 0,05-0,2 mg/kgc., oral n doze unice, ca microfilarocid 3-12 mcg/kgc., n funcie de talia animalului, oral, 30 de zile profilactic 24 mcg/kgc., (P) oral, timp de 30 de zile profilactic 4-8 mg/kgc. (C) i.v. ca doz de atac 22-66 mcg/kgc., (C) i.v. n infuzii 1 minut 0,5-1 mg/kgc., (P), i.v. ca doz de atac 10-20 mcg/kgc. infuzat i.v. 1 minut 0,25-0,5 mg/kgc., oral, o dat pe zi 2,5 mg/kgc., adnc i.m. 1 dat pe zi, timp de 2 tile 0,5-1 mg/kgc., oral, la 8-12 ore 5-10 mg/kgc., oral, la 8.12 ore. 0,25-1 mg/kgc., oral, n doze unice ca microfilaricid 0,5-1 mg/kgc., (C, P) oral, timp de 30 de zile ca profilactic 0,5-1 mg/kgc., oral la 12 -24 de ore 3 mcg/kgc., oral timp de 30 de zile ca profilactic 5-10 mg. total, (P) oral, la 6-12 ore 40-60 mg total., (C), oral, la 6-12 ore 0,25-0,5 mg/kgc., oral la 12 ore 5-30 mm, aplicat ca topic, la 4-12 ore 4-12 mg, maxim 15 mg, ca topic la 6-8 ore 2-5 mm, aplicat ca topic la pisic la 6-8 ore 0,5-10 mcg/kgc. (3 mcg/kgc.) n infuzare i.v. 1 minut Folosit, 50 mcg de diluie 2-4 mg/kgc., pn la maximum 10 mg/kgc, i.v. 10 mg/kgc., i.v. la 8 ore 30 mg/kgc., oral la 24 de ore 2-3 mg/kgc., oral la 8-12 ore 0,67 mg/kgc., (C), oral, la 8-12 ore 1-2 mg/kgc., p.o./24h, n tromboembolism sau pneumonii asociate cu microfilarioza 2-20 mg/kgc., (C, P), i.v. doz de atac, lent peste 5-30 de minute 2-40 mcg/kgc., (C), i.v. infuzat lent 1 minut 10-20 mcg/kgc., (P), i.v. timp de 1 minute 6,6-22 mg/kgc. la cine, oral, i.m. la 2-8 ore 0,125-0,25 mg/kgc., (C), oral la 12 ore 0,2-1 mg/kgc., (C), oral la 8 ore 0,4-1,2 mg/kgc., (P), oral la 8-12 ore 0,02-0,06 mg/kgc., i.v., peste 2-3 minute la fiecare 8 ore 0,44-1,10 mg/kgc., (C), oral, la 8 ore 0,25-0,5 mg (P) total, incet i.v., ca doz de atac 2,5-5 mg total (P), oral, la 8 ore 0,5 mg/kgc., oral, la 24 de ore 6,6-22 mg/kgc., oral, i.m. la 6 ore 1-2 mg/kgc., a nu se depi 10 mg/kgc., i.v. sau bol i.v., cu precautie la nevoie 250-300 mg., oral, la 24 de ore 2,2 mg/kgc., sau 0,22 ml de preparat comercial/kgc., i.v.la 12 ore de 4 ori. 5-10 mg/kgc., oral, la 6-8 ore 6 mg/kgc., ca bol i.v., ca doz de atac 100 mcg/kgc., i.v. n infuzii lente 1 minut 0,05-0,15 mg/kgc., pn la maxim 2 mg/kgc., n funcia miocardic normal, i.v. n infuzii lente 10-30 minute 5-10 mg/kgc., la cine, oral la 8-12 ore 1-3 mg/kgc., (C), oral, la 6-8 ore 1,1-2,9 mg/kgc., (P), oral la 8 ore

319

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

8.3. Medicaia sngelui


8.3.1. Grupele de snge la animale 8.3.1.1. Antigenii Celulele sanguine sunt grupate pentru fiecare specie n funcie de antigenii localizai la suprafaa eritrocitelor. Numrul de antigeni depistai este foarte variabil de la o specie la alta. De exemplu la cine s-a ajuns la peste 11 grupe sanguine, din care 8 sunt recunoscute i catalodate ca fiind antigene eritrocitare canine (AEC) i clasificate ca: 1.1, 1.2, 3, 4, 5, 6, 7 i 8. dintre acestea cel mai frecvent identificate n cazuistica curent au fost AEC-1 i AEC-7. La pisic se cunosc doar trei grupe sanguine: A, B i AB (sub 0,1% din pisici). De reinut c tipurile sanguine de la pisic nu au legtur cu cele umane. Grupul sanguin A este dominant (ntlnindu-se la 75-99% din pisici) asupra celorlante, grupurile fiind alelice. Grupul sanguin B a fost identificat n 1-10% din cazuri predominant la rasele pure de pisici (Abisinian, Persan, Himalaian, Rex). Interesant c nici un exemplar din rasa Siamez nu a avut grupa sanguin B. pn n prezent nu s-au identificat indivizi care s posede antigeni i pentru grupul A i pentru B. 8.3.1.2. Izoanticorpii Plasma conine izoanticorpi (aloanticorpi) determinai genetic a cror activitate este legat de antigenii eritrocitari ai animalelor din aceeai specie i vor apare dup prima transfuzie la un animal. Din acest considerent la transfuzie pot apare reacii nedorite de la administrarea unor izoanticorpi. Deocamdat incidena clinic a izoanticorpilor este sczut, reaciile de incompatibilitate antigen-anticorp la animale fiind practiv inexistente la prima transfuzie. Totui, cei mai frecveni izoanticorpi la cini sunt izoanticorpii-AEC-7, prezent la peste 50% din cinii testai. De asemenea s-au identificat deja cazuri de incompatibiltate antigenic la cazurile cnd indivizii transfuzai au avut izoanticorpi-AEC-7 negativi (ceea ce este riscant deoarece acest lucru care nu fost identificat iniial la testarea reaciei antigenice). n cazul pisicilor care au grupele sanguine A i B s-a identificat i apariia izoanticorpilor, anti-A- anticorpii (la pisicile cu grupa sanguin A) fiind responsabili de reaciile de incompatibilitate cele mai severe. La pisicile posesoare ale grupei sanguine B s-au identificat titruri crescute ale hemaglutininelor i hemolizinelor anti-A-izoanticorpilor. n contrast cu aceasta pisicile cu grupa sanguin A, conin izoanticorpi anti-B ntr-o proporie ridicat (peste 35%). La pisicile cu grupa sanguin AB, pn n prezent nu s-au identificat izoanticorpii anti-A sau anti-B, destrucia intravascular fiind complet i mediat de imunitar (IgM). Formarea noilor anticorpi n organismele receptoare ale perfuziei are loc n 10-14 zile. La aproximativ 25% din cazuri dup prima transfuzie la cine se va nregistra prezena anticorpilor anti-AEC-1.1., ceea ce n cazul de administrri de snge integral din grupa A -1.1 poate determina reacii imunologice severe. Pentru colectarea sngelui se pot folosi dou tipuri de recipieni:

320

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

1. flacoane din sticl vacumate (avantajoase la recoltarea sngelui din jugular) i cu dezavantajul c prin dopul de cauciuc sngele se poate contamina bacterian. Alte dezavantaje importante ale flacoanlor de sticl sunt: imposibilitatea de a separa componentele sngelui (plasma sau plachetele), activarea plachetelor, pericolul emboliei,etc. 2. flacoanele din material plastic sunt mai avantajoase deoarece rmn sterile, separarea componentelor este uoar (existnd recipienii satelit), dar colectarea i administrarea este mai dificil, se impune sedarea animalelor, timpul necesar pentru colectare este mai lung., exist pericolul hemoragiei arteriale femurale. Administrarea sngelui la animalele este necesar n cazurile de hemoragie sau anemie acut unde volumul celulelor totale (PCV) este sub 20%, la indivizii normovolemici, cnd se poate limita n mare msur administrarea izoanticorpilor sau a altor proteine. Administrrile se vor face n condiii de strict sterilitate, sngele fiind amestecat i filtrat pentru nlturarea particulelor mari, cu ace de diametru mare (20-22). 8.3.1.3. Autotransfuzia la animale Este colectarea sngelui i readminstrarea la acelai animal. De obicei n aceast situaie se afl animalele care vor avea de suferit operaii unde exist pericolul pierderii de snge. n acest caz sngele se va recolta cu maximum trei sptmni nainte (se vor face 5-6 recoltri la interval de 10 zile). Sngele recoltat necesit filtrare i nu are nevoie de anticoagulant dac a fost n contact cu peritoneul sau pleura mai mult de 45 de minute. Dezavantajul major al acestei metode este posibilitatea apariiei aminelor biogene care pot determina reacii severe imunologice. 8.3.1.4. Substituenii de snge Pn n prezent se cunosc dou grupe de substane care pot fi substiutuii ai sngelui prin capacitatea lor de transporta i elibera cantiti mari de oxigen. Acestea sunt: hemoglobinele libere i substanele fluorocarbonice. Datorit capacitii mari de transport a oxigenului, aceste structuri sunt o alternativ n urgene dar este de reinut c acestea nu pot nlocui n totalitate sngele unui animal. Vscozitatea lor sczut le recomand mai ales unde exist tulburri ale microcirculaiei Hemoglobinele libere Sunt soluii cu perioada de njumtire scurt (20 de minute) i cu greutatea specific mai mic dect a sngelui cu capacitate mare de stocare i donare a oxigenului. Oxiglobina (Oxyglobin-Biopure) Este o hemoglobin cru i este un derivat polimerizat de hemoglobin bovin. Produsul crete concentraiile totale de plasm i hemoglobin i astfel cresc coninutul n oxigen al sngelui arterial. Proprietile coloidale ale oxiglobinei (GM 180kD) sunt foarte apropiate de cele ale dextranului 70. Datorit faptului c este o hemoglobin polimerizat mrimea moleculei va mult fi mare dect cea a hemoglobinei. Astfel vor evita filtrarea renal i vor evita efectele secundare cum este hemoglobinuria.

321

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Deasemenea absena izoanticorpilor din plasm va reduce riscul imediat al sensibilizrii, dar antigenitatea la hemogobina bovin poate determina apariia anticorpilor i anafilaxie, mai ales la administrrile de peste o sptmn. Produsul poate fi nclzit la temperatura corpului, nu poate fi congelat dar este stabili doi ani. Proprietile produsului se menin patru zile de la deschiderea ambalajelor. Oxiglobina va fi eliminat la fel ca hemoglobina de ctre celulele reticuloendoteliale n 30-40 de ore la cine. Fluorocarbonii Sunt structuri miscibile cu sngele i care au capacitatea de a transporta 5,25 ml de oxigen la 100 ml de snge cu activiti similare cu ale oxiglobinei. Stimulantele hematoformatoare 8.3.1.5. Terapia anemiilor A. Eritropoeticele (hematinicele) n aceast afeciunea conduita terapeutic va urmri: 1. de a furniza componentele necesare produciei celulelor roii: proteine, vitamina B12, acid folic 2. formrii hemoglobinei: fier i minerale i 3. stimularea formrii mduvei hematogene. Hematopoieza ncepe nc din viaa embrionar prin diferenierile celulelor stem. Eritropoietina (EPO) Este cel mai important regulator al al proliferrii celulelor eritrocitare. Rinichiul este locul major de al produciei EPO, care se elibereaz ca rspuns la anemie sau hipoxie. Cei mai importani regulatori ai seriei mieloide sunt factorii stimulani granulocitari i cei granulocitari/macrofagici.
Stimulare hipoxie Rinichi

Factorul renal eritropoietic

Eritropoietina Oxigenare Hemoglobin Mas eritroid Eritropoieza (n mduv) Ficat

Fig. 8.15. Procesul hematoformator

Influena eritropoetinei asupra formrii eritocitelor este definitivat n mai multe etape. Iniial cupleaz la receptorii precursori eritrocitari i apoi va iniia fosforilarea intracelular. Dup aceea va stimula proliferarea i diferenierea precursorilor eritrocitari: eritroizii, eritroblatii i reticulocitele (Fig. 8.15). Deasemenea EPO mai stimuleaz eliberarea de reticulocitelor din mduva osoas n snge. Granulopoetinele Granulopoieza este stimulat de cel puin ase factori denumii granulopoetine.

322

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Formarea granulocitelor i macrofagelor de ctre celulele stem este stimulat de ctre factorul specific, o glicoprotein produs de ctre celulele stromei mduvei hematogene, interleukina-1 (IL-1) i interleukina-6 (IL-6), (citokine antiinflamatorii care mediaz numeroase manifestri ale inflamaiei acute), interleukina-3 (IL-3) etc. Suplimentarea i cu factorii exogeni va favoriza proliferarea a numeroase tipuri de celule: macrofage, granulocite, plachete, trombocite etc, n funcie de stimulantul implicat. Ali produi care stimuleaz granulopoieza sunt extractele de Serratia marcescens care s-a identificat a fi activator ai interferonilor i i a interleukinelor IL-1 i IL-6. Aceasta induce mieloproliferri fie n mod direct, fie prin relaarea altor citokine. Steroizii anabolizani i androgenici Steroizii anabolici sunt produi sintetici nrudii cu testosteronul. Ei posed o activitate protein-anabolic foarte asemntoare testosteronului dar cu efectele androgenice cunoscute minime ale acestuia. Sintezele chimice au determinat apariia altor steroizi anabolici (testosteronul este singurul androgen endogen la majoritatea mamiferelor). Adiia gruprii metil la poziia 17- a dus la apariia stanozolului, esterificarea la poziia 17- a gruprii hidroxil i modificarea inelului steroidic la nadrolon, (DecaDurabolin). Mecanismul aciunii hematinice a steroizilor hematinici se petrece la nivel celular ei crescnd rata glicolizei i formnd 17-keto-metabolii. Acetia sunt eliberai n esuturi, inclusiv n mduva hematogen unde ei interacioneaz cu receptorii citosolici unde sunt transferai la nucleul celulei. n nucleu ei vor iniia formarea ARN i sinteza unui efector proteinic. Eficacitatea steroizilor anabolici este legat de prezena dehidrogenazei androgenice. Dozele mrite pot cauza o inhibiie a feed-back-ului. Absorbia i dispoziia steroizilor depinde de tipul de preparat i de prezena receptorilor specifici. Eliminarea acestor compui se face de obicei pe cale biliar, fiind tributari metabolizrii hepatice. Preparatele de steroizi anabolici se mpart n dou: un grup de produi alchilai reprezentai de: Metiltestosteron Fluoximesterona (condiionri oral) Oximetolona (condiionri orale) Stanozol (condiionri orale i parenterale) Metandrostenolona Etilestrenol oretandrolona

i un grup de steroizi anabolici nonalchilai: - Testosteron - Methenolona - Dromostanolona - androlona (parenteral) Vitamina B12 (Ciancobalamina) Denumit i factor de maturare vitamina B12 este esenial pentru sinteza ADN, deficiena sa antrennd o multitudine de efecte dintre care cele mai importante sunt inhibarea maturrii i diviziunii nucleare. Primul afect se va nregistra la nivelul mduvei. Eritroblatii nu se vor mai diviza i vor crete incontinuu ntr-un megaloblast, care va instala anemia megaloblastic.

323

Romeo T. Cristina

Suport Curs: Farmacologie veterinar Partea a II-a

Vitamina B12 este un compus porfirinic care conine un inel central care conine un atom de cobalt central. Sursa de vitamin este aportul exogen i producia microbian (digestiv). Absorbia este complicat i depinde de numeroi factori: prezena enzimelor pancreatice i digestive, prezena factorilor intrinseci i a proteinei-R (protein specific care va feri vitamina de inactivare datorit absorbiei prea rapid), etc., proces care are loc n ileon. Aici vitamina va fi absorbit la receptorii specifici de la nivelul celulelor intestinale. Ptrunderea n celule se va efectua prin pinocitoz i de acolo n snge unde se va cupla la transcobalamin. Vitamina n exces va fi stocat n ficat i va fi mobilizat la nevoie. Excreia are loc prin bil. Interferena cu cu absorbia din ileon va duce la depleia continu a vitaminei B12. Deficiena dietar se instaleaz mai ales consecutiv absorbiei slabe, datorit deficienelor enzimatice (n special a celor pancreatice). Produsele pe baz de vitamina B12 sunt pe baz de ciancobalamin pur sau forma cea mai bogat n precursor, hidroxocobalamina, care poate asigura efecte mult mai susinute ca prima sub form injectabil. Exist i formulri orale de obicei asocieri i cu alte vitamine sau microelemente. Toxicitatea vitaminei este mic, practic inexistent. Acidul folic (Acidul