Sunteți pe pagina 1din 360

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA

COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI
COLABORATORI:

Dr. Laura Mateescu


Preparator universitar, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie
„Carol Davila“ Bucure¿ti, Catedra de Psihiatrie ¿i Psihologie
a Copilului ¿i Adolescentului

Dr. Raluca Grozåvescu


Preparator universitar, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie
„Carol Davila“ Bucure¿ti, Catedra de Psihiatrie ¿i Psihologie
a Copilului ¿i Adolescentului

Dr. Iuliana Eparu


Clinica Psihiatrie a Copilului ¿i Adolescentului,
Spitalul Clinic de Psihiatrie „Prof. Dr. Al. Obregia“

Lucrare publicatå cu sprijinul:


S.C. ROGER-GIL – Timi¿oara
Dna. Director Rodica Blågåilå
Gerot
Desitin
GlaxoSmithKline
Lilly
Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie
„Carol Davila“ Bucure¿ti
Catedra de Psihiatrie a Copilului ¿i Adolescentului

ACTUALITźI ÎN
PSIHOFARMACOLOGIA
COPILULUI ªI
ADOLESCENTULUI

Conf. Dr. Iuliana DOBRESCU


Colectivul EDITURII AMALTEA care a contribuit la realizarea acestei lucråri:
Cristian Cârstoiu, Simona Derla, Antoaneta Dincå, Lucian Dumitrescu,
Gabriela Fårcå¿anu, Tatiana Militaru, Ana-Maria Murariu,
M.C. Popescu-Drânda, Corneliu Rusu, George Stanca, Mihaela Stanca

tehnoredactare computerizatå: AMALTEA TehnoPlus


coperta: Simona Derla, Antoaneta Dincå

editori: Dr. M.C. Popescu-Drânda


Dr. Cristian Cârstoiu

Descrierea CIP a Bibliotecii Na¡ionale


DOBRESCU, IULIANA
Actualitå¡i în PSIHOFARMACOLOGIA Copilului ¿i Adolescentului
Iuliana DOBRESCU – Bucure¿ti: Amaltea, 2004
Bibliogr.
ISBN 973-9397-93-X

615.01-053.2

Actualitå¡i în PSIHOFARMACOLOGIA Copilului ¿i Adolescentului / Iuliana DOBRESCU


ISBN 973-9397-93-X
© 2004 – Editura Medicalå AMALTEA
adresa: CP 9-8 Bucure¿ti
internet: www.amaltea.ro / email: office@amaltea.ro
CUPRINS

Cuvânt înainte ------------------------------------------------------------------------------------ 13


1. Introducere (Dobrescu I.) ------------------------------------------------------------------ 17
1.1. Generalitå¡i privind noile genera¡ii de psihotrope --------------------------------- 17
1.2. Cercetårile psihofarmacologice la copil --------------------------------------------- 18
1.3. Tratamentul psihotrop în patologia copilului ¿i adolescentului ----------------- 23
1.4. Principii de administrare a medicamentelor psihotrope
la copil ¿i adolescent ------------------------------------------------------------------- 25
1.5. Complian¡a la tratament. Acceptarea medica¡iei psihotrope
de cåtre copil ¿i familie ---------------------------------------------------------------- 29
1.6. Defini¡ii utile ------------------------------------------------------------------------------ 32

2. No¡iuni de neuroanatomie, psihofarmacologie ¿i neurochimie


(Dobrescu I., Mateescu L.) ------------------------------------------------------------------ 34
2.1. No¡iuni de neuroanatomie – Ariile cortico-subcorticale
implicate în tulburårile psihice -------------------------------------------------------- 34
2.2. No¡iuni de neurochimie ¿i neurobiologie -------------------------------------------- 43
2.3. No¡iuni de farmacologie ---------------------------------------------------------------- 58

3. Tratamentul antipsihotic la copil ¿i adolescent


(Dobrescu I., Mateescu L.) ------------------------------------------------------------------ 74
3.1. Defini¡ie ----------------------------------------------------------------------------------- 74
3.2. Clasificarea medicamentelor antipsihotice ----------------------------------------- 75
3.3. Structura chimicå a medicamentelor antipsihotice ------------------------------- 75
3.4. Particularitå¡i conferite de afinitatea diferitå fa¡å de receptori ----------------- 79
3.5. Antipsihoticele tipice (Neurolepticele) ----------------------------------------- 81
3.5.1. Proprietå¡ile farmacodinamice ale medicamentelor
antipsihotice tipice / Ac¡iunea pe receptori ------------------------------ 81
3.5.2. Efectele clinice ale medicamentelor antipsihotice tipice ------------- 83
3.5.3. Proprietå¡ile farmacocinetice ale medicamentelor
antipsihotice tipice ------------------------------------------------------------ 84
3.5.4. Indica¡iile antipsihoticelor tipice la copil ¿i adolescent ---------------- 88
3.5.5. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor tipice -------------------------------- 89
3.5.6. Efectele secundare ale antipsihoticelor tipice -------------------------- 93
3.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor tipice ------------ 97
3.5.8. Neurolepticele depot --------------------------------------------------------- 97
3.6. Antipsihoticele atipice -------------------------------------------------------------- 99
3.6.1. Proprietå¡ile farmacodinamice ale medicamentelor
antipsihotice atipice/Ac¡iunea pe receptori ---------------------------- 100
3.6.2. Proprietå¡ile farmacocinetice ale medicamentelor
antipsihotice atipice -------------------------------------------------------- 102
3.6.3. Indica¡iile antipsihoticelor atipice la copil ¿i adolescent ------------- 107
3.6.4. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor atipice ----------------------------- 108
3.6.5. Efectele secundare ale antipsihoticelor atipice
la copil ¿i adolescent -------------------------------------------------------- 111
3.6.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor atipice ---------- 115
6 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

3.6.8. Contraindica¡iile administrårii antipsihoticelor


tipice ¿i atipice la copil ¿i adolescent ------------------------------------ 115
3.7. Studii clinice -------------------------------------------------------------------------- 117

4. Tratamentul antidepresiv la copil ¿i adolescent


(Dobrescu I., Mateescu L.) --------------------------------------------------------------- 159
4.1. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------- 159
4.2. Clasificarea medicamentelor antidepresive -------------------------------------- 159
4.3. Efecte clinice -------------------------------------------------------------------------- 160
4.4. Antidepresivele triciclice, tetraciclice ¿i ciclice atipice ----------------- 165
4.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale antidepresivelor ciclice ------- 165
4.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale antidepresivelor
tri- ¿i tetraciclice ------------------------------------------------------------ 166
4.4.3. Indica¡iile antidepresivelor ciclice la copil ¿i adolescent ------------ 169
4.4.4. Efectele adverse ale antidepresivelor ciclice ------------------------- 170
4.4.5. Utilizarea clinicå a tratamentului cu antidepresive triciclice ------- 172
4.4.6. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ale tratamentului cu
antidepresive triciclice ----------------------------------------------------- 175
4.4.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antidepresivelor ciclice -------- 177
4.5. Antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptårii serotoninei --------- 177
4.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor
selectivi ai recaptårii serotoninei ----------------------------------------- 178
4.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor
selectivi ai recaptårii serotoninei ----------------------------------------- 179
4.5.3. Indica¡iile inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei
la copil ¿i adolescent ------------------------------------------------------- 182
4.5.4. Efectele adverse ale inhibitorilor selectivi ai
recaptårii serotoninei ------------------------------------------------------- 184
4.5.5. Utilizarea clinicå a inhibitorilor selectivi ai recaptårii
serotoninei la copil ¿i adolescent ---------------------------------------- 187
4.5.6. Contraindica¡iile administrårii inhibitorilor selectivi
ai recaptårii serotoninei ---------------------------------------------------- 190
4.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale inhibitorilor
selectivi ai recaptårii serotoninei ----------------------------------------- 191
4.6. Antidepresivele de tip antagoni¿ti ai receptorilor noradrenergici
¿i serotoninergici (NA + 5HT) – Mirtazapina -------------------------------- 191
4.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale mirtazapinei --------------------- 191
4.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale mirtazapinei ---------------------- 192
4.6.3. Indica¡iile mirtazapinei ----------------------------------------------------- 192
4.6.4. Contraindica¡iile mirtazapinei --------------------------------------------- 192
4.6.5. Efectele secundare ale mirtazapinei ------------------------------------ 192
4.6.6. Utilizarea clinicå a mirtazapinei ------------------------------------------ 193
4.6.7. Interac¡iunile medicamentoase ale mirtazapinei ---------------------- 193
4.7. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptårii serotoninei
¿i noradrenalinei ¿i dopaminei (IR 5HT/NA/DA) – Venlafaxina ------ 193
4.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale venlafaxinei --------------------- 193
4.7.2 . Mecanismele farmacocinetice ale venlafaxinei ----------------------- 194
4.7.3. Indica¡iile venlafaxinei ----------------------------------------------------- 194
4.7.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile venlafaxinei ---------------------------- 194
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 7

4.7.5. Efectele secundare ale venlafaxinei ------------------------------------ 195


4.7.6. Utilizarea clinicå a venlafaxinei ------------------------------------------ 195
4.7.7. Interac¡iunile medicamentoase ale venlafaxinei ---------------------- 196
4.8. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptårii dopaminei
¿i noradrenalinei ¿i serotoninei (IR DA/NA/5HT) – Bupropionul ------ 196
4.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale bupropionului -------------------- 196
4.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale bupropionului --------------------- 197
4.8.3. Indica¡iile bupropionului ---------------------------------------------------- 197
4.8.4. Contraindica¡iile bupropionului -------------------------------------------- 197
4.8.5. Efectele secundare ale bupropionului ---------------------------------- 198
4.8.6. Utilizarea clinicå a bupropionului ----------------------------------------- 199
4.8.7. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------------------ 199
4.9. Antidepresivele tip inhibitor selectiv al recaptårii
noradrenergice (ISR NA) – Reboxetina -------------------------------------- 200
4.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale reboxetinei ---------------------- 200
4.9.2. Mecanismele farmacocinetice ale reboxetinei ------------------------ 200
4.9.3. Indica¡iile reboxetinei ------------------------------------------------------- 200
4.9.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile tratamentului cu reboxetinå --------- 201
4.9.5. Efectele secundare ale tratamentului cu reboxetinå ---------------- 201
4.9.6. Utilizarea clinicå a reboxetinei ------------------------------------------- 201
4.9.7. Interac¡iunile medicamentoase ale reboxetinei ----------------------- 201
4.10. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Trazodona ----------------------- 202
4.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale trazodonei ----------------------- 202
4.10.2. Mecanismele farmacocinetice ale trazodonei ------------------------- 202
4.10.3. Indica¡iile trazodonei ------------------------------------------------------- 203
4.10.4. Contraindica¡iile trazodonei ----------------------------------------------- 203
4.10.5. Efectele secundare ale trazodonei -------------------------------------- 203
4.10.6. Utilizarea clinicå a trazodonei -------------------------------------------- 203
4.10.7. Interac¡iunile medicamentoase ale trazodonei ------------------------ 204
4.11. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Nefazodona ---------------------- 204
4.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale nefazodonei -------------------- 204
4.11.2. Mecanismele farmacocinetice ale nefazodonei ---------------------- 205
4.11.3. Indica¡iile nefazodonei ----------------------------------------------------- 205
4.11.4. Contraindica¡iile nefazodonei --------------------------------------------- 205
4.11.5. Efectele secundare ale nefazodonei ------------------------------------ 206
4.11.6. Utilizarea clinicå a nefazodonei ------------------------------------------ 206
4.11.7. Interac¡iunile medicamentoase ale nefazodonei ---------------------- 206
4.12. Antidepresivele tip inhibitori ai monoamin-oxidazei (IMAO) -------- 207
4.12.1. Clasificarea inhibitorilor monoamin-oxidazei -------------------------- 207
4.12.2. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor
monoamin-oxidazei --------------------------------------------------------- 207
4.12.3. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor
monoamin-oxidazei --------------------------------------------------------- 208
4.12.4. Indica¡iile inhibitorilor monoamin-oxidazei ------------------------------ 209
4.12.5. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile inhibitorilor monoamin-oxidazei ---- 209
4.12.6. Efectele secundare ale inhibitorilor monoamin-oxidazei ------------ 209
4.12.7. Utilizarea clinicå a inhibitorilor monoamin-oxidazei ------------------ 210
4.13. Studii clinice ale antidepresivelor efectuate la copil ¿i adolescent
(Eparu I.) ------------------------------------------------------------------------------- 210
8 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

5. Tratamentul stabilizator al dispozi¡iei/timostabilizator la


copil ¿i adolescent (Dobrescu I., Grozåvescu R.) --------------------------------- 232
5.1. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------- 232
5.2. Clasificare ------------------------------------------------------------------------------ 232
5.3. Timostabilizatoarele anticonvulsivante -------------------------------------- 232
5.3.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 232
5.3.2. Mecanismele farmacodinamice ale medicamentelor
anticonvulsivante ----------------------------------------------------------- 234
5.3.3. Carbamazepina ------------------------------------------------------------ 241
5.3.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale carbamazepinei ----- 242
5.3.3.2. Mecanismele farmacocinetice ale carbamazepinei ------ 242
5.3.3.3. Indica¡iile carbamazepinei ------------------------------------- 243
5.3.3.4. Efectele secundare ale carbamazepinei ------------------- 244
5.3.3.5. Contraindica¡iile carbamazepinei ----------------------------- 245
5.3.3.6. Interac¡iunile medicamentoase ale carbamazepinei ----- 245
5.3.3.7. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------- 245
5.3.3.8. Utilizarea clinicå a carbamazepinei -------------------------- 246
5.3.4. Acidul valproic ------------------------------------------------------------ 247
5.3.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale acidului valproic ---- 247
5.3.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale acidului valproic ------ 248
5.3.4.3. Indica¡iile acidului valproic ------------------------------------- 248
5.3.4.4. Efectele secundare ale acidului valproic ------------------- 250
5.3.4.5. Interac¡iunile medicamentoase ale acidului valproic ----- 252
5.3.4.6. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------- 253
5.3.4.7. Utilizarea clinicå a acidului valproic ------------------------- 253
5.3.5. Lamotrigina ---------------------------------------------------------------- 255
5.3.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale lamotriginei ---------- 255
5.3.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale lamotriginei ------------ 255
5.3.5.3. Indica¡iile lamotriginei ------------------------------------------ 255
5.3.5.4. Efectele secundare ale lamotriginei ------------------------- 256
5.3.5.5. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------- 257
5.3.5.6. Modificarea testelor de laborator ----------------------------- 257
5.3.5.7. Utilizarea clinicå a lamotriginei ------------------------------- 257
5.3.6. Topiramatul ---------------------------------------------------------------- 258
5.3.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale topiramatului -------- 258
5.3.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale topiramatului ---------- 258
5.3.6.3. Indica¡iile topiramatului ----------------------------------------- 259
5.3.6.4. Efectele secundare ale topiramatului ----------------------- 259
5.3.6.5. Interac¡iunile medicamentoase ale topiramatului --------- 260
5.3.6.6. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------- 260
5.3.6.7. Utilizarea clinicå a topiramatului ----------------------------- 260
5.3.7. Gabapentinul -------------------------------------------------------------- 261
5.3.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale gabapentinului ------- 261
5.3.7.2. Mecanismele farmacocinetice ale gabapentinului -------- 261
5.3.7.3. Indica¡iile gabapentinului --------------------------------------- 262
5.3.7.4. Efectele secundare ale gabapentinului --------------------- 263
5.3.7.5. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------- 263
5.3.7.6. Interferen¡ele cu testele de laborator ----------------------- 263
5.3.7.7. Utilizarea clinicå a gabapentinului --------------------------- 263
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 9

5.4. Litiul ------------------------------------------------------------------------------------ 264


5.4.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 264
5.4.2. Mecanismele farmacodinamice ale litiului ----------------------------- 265
5.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale litiului ------------------------------- 267
5.4.4. Indica¡iile litiului ------------------------------------------------------------- 267
5.4.5. Efectele secundare ale litiului -------------------------------------------- 271
5.4.6. Interac¡iunile medicamentoase ale litiului ------------------------------ 274
5.4.7. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------------------- 275
5.4.8. Utilizarea clinicå a litiului -------------------------------------------------- 275
5.5. Studii clinice (Eparu I.) ------------------------------------------------------------- 276

6. Tratamentul anxiolitic ¿i sedativ-hipnotic la copil


¿i adolescent (Dobrescu I., Mateescu L.) --------------------------------------------- 277
6.1. Introducere ----------------------------------------------------------------------------- 277
6.2. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------- 278
6.3. Clasificarea medicamentelor anxiolitice ¿i hipnoinductoare ------------------ 278
6.4. Benzodiazepinele ------------------------------------------------------------------- 278
6.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale benzodiazepinelor -------------- 278
6.4.2. Efectele clinice ale benzodiazepinelor ---------------------------------- 283
6.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale benzodiazepinelor --------------- 283
6.4.4. Indica¡iile benzodiazepinelor la copil ¿i adolescent ------------------ 287
6.4.5. Contraindica¡iile benzodiazepinelor ------------------------------------- 288
6.4.6. Utilizarea clinicå a benzodiazepinelor la copii ¿i adolescen¡i ------ 288
6.4.7. Efectele secundare ale benzodiazepinelor ---------------------------- 290
6.4.8. Interac¡iunile medicamentoase ale benzodiazepinelor -------------- 292
6.5. Buspirona ----------------------------------------------------------------------------- 292
6.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale buspironei ----------------------- 292
6.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale buspironei ------------------------- 293
6.5.3. Indica¡iile buspironei la copil ¿i adolescent ---------------------------- 294
6.5.4. Contraindica¡iile buspironei ----------------------------------------------- 294
6.5.5. Utilizarea clinicå a buspironei la copii ¿i adolescen¡i ---------------- 294
6.5.6. Efectele adverse ale buspironei ----------------------------------------- 294
6.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale buspironei ------------------------ 295

7. Medicamentele neurotrofice la copil ¿i adolescent


(Dobrescu I., Mateescu L.) ---------------------------------------------------------------- 296
7.1. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------- 296
7.2. Clasificarea neurotroficelor ---------------------------------------------------------- 296
7.3. Piracetamul --------------------------------------------------------------------------- 296
7.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale piracetamului ------------------- 296
7.3.2. Indica¡iile piracetamului la copil ¿i adolescent ------------------------ 301
7.3.3. Contraindica¡iile piracetamului ------------------------------------------- 301
7.3.4. Utilizarea clinicå a piracetamului la copil ¿i adolescent ------------- 301
7.3.5. Efectele secundare ale piracetamului ---------------------------------- 301
7.3.6. Interac¡iunile medicamentoase ale piracetamului -------------------- 302
7.4. Piritinolul ----------------------------------------------------------------------------- 302
7.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale piritinolului ----------------------- 302
7.4.2. Indica¡iile piritinolului la copil ¿i adolescent ---------------------------- 302
7.4.3. Contraindica¡iile utilizårii piritinolului ------------------------------------- 302
10 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

7.4.4. Utilizarea clinicå a piritinolului la copil ¿i adolescent ---------------- 303


7.4.5. Efectele secundare ale piritinolului -------------------------------------- 303
7.5. Piridoxina ----------------------------------------------------------------------------- 303
7.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale piridoxinei ------------------------ 303
7.5.2. Indica¡iile piridoxinei la copil ¿i adolescent ---------------------------- 303
7.5.3. Utilizarea clinicå a piridoxinei la copil ¿i adolescent ----------------- 303
7.6. Vincamina ---------------------------------------------------------------------------- 303
7.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale vincaminei ----------------------- 303
7.6.2. Indica¡iile vincaminei la copil ¿i adolescent --------------------------- 304
7.6.3. Contraindica¡iile administrårii vincaminei ------------------------------ 304
7.6.4. Utilizarea clinicå a vincaminei la copil ¿i adolescent ---------------- 304
7.6.5. Efectele secundare ale vincaminei ------------------------------------- 305
7.7. Ginkgo Biloba EGb761 ----------------------------------------------------------- 305
7.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale Ginkgo Biloba ------------------ 305
7.7.2. Indica¡iile Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent ----------------------- 305
7.7.3. Contraindica¡iile administrårii Ginkgo Biloba -------------------------- 305
7.7.4. Utilizarea clinicå a Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent ----------- 305
7.7.5. Efectele secundare ale Ginkgo Biloba --------------------------------- 305
7.7.6. Interac¡iunile medicamentoase ale Ginkgo Biloba ------------------- 306
7.8. Cerebrolisyn -------------------------------------------------------------------------- 306
7.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale Cerebrolisynului ---------------- 306
7.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale Cerebrolisynului ------------------ 307
7.8.3. Indica¡iile Cerebrolisynului la copil ¿i adolescent --------------------- 307
7.8.4. Contraindica¡iile administrårii Cerebrolisynului ------------------------ 307
7.8.5. Utilizarea clinicå a Cerebrolisynului la copil ¿i adolescent --------- 307
7.8.6. Efectele secundare ale Cerebrolisynului ------------------------------- 307
7.9. Tonotil-N ------------------------------------------------------------------------------- 308
7.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale Tonotil-N ------------------------ 308
7.9.2. Indica¡iile Tonotil-N la copil ¿i adolescent ----------------------------- 308
7.9.3. Contraindica¡iile administrårii Tonotil-N -------------------------------- 309
7.9.4. Utilizarea clinicå a Tonotil-N la copil ¿i adolescent ------------------ 309
7.9.5. Efectele secundare ale Tonotil-N --------------------------------------- 309
7.10. Mentat (BR-16A) --------------------------------------------------------------------- 309
7.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale Mentat --------------------------- 309
7.10.2. Indica¡iile Mentat la copil ¿i adolescent -------------------------------- 310
7.10.3. Contraindica¡iile administrårii Mentat ------------------------------------ 311
7.10.4. Utilizarea clinicå a Mentat la copil ¿i adolescent ---------------------- 311
7.10.5. Efectele secundare ale Mentat ------------------------------------------- 311
7.11. Lecitina --------------------------------------------------------------------------------- 311
7.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale lecitinei ---------------------------- 311
7.11.2. Indica¡iile lecitinei la copil ¿i adolescent -------------------------------- 311
7.11.3. Contraindica¡iile administrårii lecitinei ----------------------------------- 311
7.11.4. Utilizarea clinicå a lecitinei la copil ¿i adolescent -------------------- 312
7.11.5. Efectele secundare ale lecitinei ----------------------------------------- 312
7.12. Meclosulfonat ------------------------------------------------------------------------ 312
7.12.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclosulfonatului -------------- 312
7.12.2. Indica¡iile meclosulfonatului la copil ¿i adolescent ------------------- 312
7.12.3. Contraindica¡iile administrårii meclosulfonatului ---------------------- 312
7.12.4. Utilizarea clinicå a meclosulfonatului la copil ¿i adolescent ------- 312
7.12.5. Efectele secundare ale meclosulfonatului ----------------------------- 312
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 11

7.13. Colina glicerofosfat ---------------------------------------------------------------- 313


7.13.1. Mecanismele farmacodinamice ale colinei glicerofosfat ----------- 313
7.13.2. Indica¡iile colinei glicerofosfat la copil ¿i adolescent ---------------- 313
7.13.3. Contraindica¡iile administrårii colinei glicerofosfat ------------------- 313
7.13.4. Utilizarea clinicå a colinei glicerofosfat la copil
¿i adolescent ---------------------------------------------------------------- 313
7.13.5. Efectele secundare ale colinei glicerofosfat -------------------------- 313
7.14. Meclofenoxat ------------------------------------------------------------------------- 313
7.14.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclofenoxatului --------------- 313
7.14.2. Indica¡iile meclofenoxatului la copil ¿i adolescent ------------------- 313
7.14.3. Contraindica¡iile administrårii meclofenoxatului ---------------------- 314
7.14.4. Utilizarea clinicå a meclofenoxatului la copil ¿i adolescent -------- 314
7.14.5. Efectele secundare ale meclofenoxatului ------------------------------ 314

8. Tratamentul specific al tulburårii hiperkinetice cu deficit


de aten¡ie la copil ¿i adolescent (Dobrescu I., Eparu I.) ------------------------- 315
8.1. Tratamentul stimulant la copil ¿i adolescent ------------------------------------ 315
8.1.1. Defini¡ie ----------------------------------------------------------------------- 315
8.1.2. Clasificare -------------------------------------------------------------------- 316
8.1.3. Efectele clinice -------------------------------------------------------------- 316
8.1.4. Mecanismele farmacodinamice ------------------------------------------ 318
8.1.5. Mecanismele farmacocinetice ------------------------------------------- 318
8.1.6. Indica¡iile la copil ¿i adolescent ------------------------------------------ 320
8.1.7. Utilizarea clinicå ------------------------------------------------------------ 321
8.1.8. Efectele secundare -------------------------------------------------------- 323
8.1.9. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ------------------------------------------------- 328
8.1.10. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------------------ 332
8.2. Atomoxetina -------------------------------------------------------------------------- 332
8.2.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 332
8.2.2. Defini¡ie ----------------------------------------------------------------------- 333
8.2.3. Efectele clinice -------------------------------------------------------------- 333
8.2.4. Mecanismele farmacodinamice ale atomoxetinei -------------------- 333
8.2.5. Mecanismele farmacocinetice ale atomoxetinei ---------------------- 334
8.2.6. Indica¡iile atomoxetinei la copil ¿i adolescent ------------------------- 334
8.2.7. Utilizarea clinicå a atomoxetinei ----------------------------------------- 334
8.2.8. Efectele adverse ------------------------------------------------------------ 335
8.2.9. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ------------------------------------------------- 335
8.2.10. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------------------ 335
8.3. Studii clinice ------------------------------------------------------------------------- 335

9. Observa¡ii clinice ¿i terapeutice legate de experien¡a


personalå a autorilor (Dobrescu I.) --------------------------------------------------- 337

Bibliografie -------------------------------------------------------------------------------------- 346


Cuvânt înainte

Lucrarea propuså de d-na Conf. Dr. Iuliana Dobrescu, ¿eful


Clinicii de Psihiatrie a Copilului ¿i Adolescentului a U.M.F. „Carol
Davila“, este o premierå în literatura ¿tiin¡ificå medicalå de la noi.
Prima calitate a cår¡ii este caracterul monografic pe care autoarea
a ales så îl confere materialului prezentat. Într-adevår, arsenalul
psihofarmacologic modern disponibil în aceastå specialitate
medicalå a devenit impresionant în ultimii 15 ani, iar practicienii
psihiatriei copilului ¿i adolescentului din ¡ara noastrå aveau nevoie,
cu siguran¡å, de o sintezå asupra modalitå¡ilor de a utiliza în clinicå
noile substan¡e psihotrope, asupra indica¡iilor ¿i contraindica¡iilor,
precum ¿i a experien¡ei acumulate în prescrierea acestora, atât în
alte pår¡i ale lumii, cât ¿i la noi. A doua calitate a lucrårii este caracterul
ei viu, de experien¡å tråitå în practica clinicå de zi cu zi a autoarei ¿i
colaboratorilor domniei sale, cu atât mai mult cu cât, se ¿tie,
prescrip¡iile la copil necesitå o atentå judecatå clinicå ¿i minu¡ioaså
urmårire in timp, datå fiind marja mai îngustå dintre efectele clinice
¿i cele adverse.
Autoarea, alåturi de cî¡iva colegi tineri din colectivul pe care îl
conduce, abordeazå – în debutul lucrårii – temele generale
introductive, necesare pentru în¡elegerea completå ¿i aprofundatå
a temei centrale a cår¡ii. Sunt prezentate cele mai recente informa¡ii
privind no¡iuni de neuroanatomie, neurochimie, farmacologie,
principii de administrare a psihotropelor la aceastå grupå de vârstå
cu risc, date actuale despre complian¡a la tratament (obiectiv major
în terapeutica psihiatriei infantile) ¿.a.
Fiecare categorie de psihotrope este de asemenea abordatå
dupå o schemå descriptivå amånun¡itå (clasificare, structurå chimicå,
afinitate fa¡å de receptori etc.) pentru a putea prezenta apoi,
argumentat, pe larg ¿i utilizând cele mai noi informa¡ii din studiile
clinice de datå foarte recentå, avantajele ¿i dezavantajele prescrip¡iei
unei categorii de psihotrope sau ale alteia. Fiecare capitol cuprinde
finalmente trecerea în revistå a fiecårui preparat utilizat în prezent în
clinica de psihiatrie a copilului ¿i adolescentului într-o manierå
exhaustivå (caracterizare chimicå, farmacocineticå, farmacodinamie,
efecte adverse etc., fårå så fie omiså importanta problemå a
interac¡iunilor medicamentoase). Exhaustivå este ¿i lista agen¡ilor
terapeutici prezenta¡i. Aceasta este, de altfel, o altå calitate a cår¡ii.
Nu sunt omise nici neurolepticele clasice sau antidepresivele primei
genera¡ii, care continuå så råmânå în uz în noile condi¡ii, cu spectre
adaptate de prescrip¡ie.
Capitolul 9 cuprinde o pasionantå (ca stil de expunere ¿i
informa¡ie utilå transmiså cititorului) ¿i instructivå sintezå a experien¡ei
proprii a colectivului de autori, a cårei concluzie generalå este un
optimism terapeutic bine argumentat ¿i bine temperat, ceea ce
constituie fårå îndoialå un fapt pozitiv pentru o specialitate aflatå, în
ultimele 2-3 decenii, într-o restructurare conceptualå ¿i terapeuticå
importantå, cu finalitate profitabilå pentru micii/tinerii ei pacien¡i, ca
¿i pentru familiile acestora ¿i pentru societate în general.
Nu ne råmâne decât så o felicitåm pe autoare pentru munca
remarcabilå, de informare, de concep¡ie ¿i de pionierat pe care a
depus-o în elaborarea acestei cår¡i ¿i så remarcåm ceea ce, de fapt,
¿tiam mai de mult privitor la colectivul acestei clinici bucure¿tene de
la Spitalul Clinic de Psihiatrie „Prof. Al. Obregia“: atmosfera de
colegialå emula¡ie ¿i de asigurare a unei continuitå¡i benefice a
genera¡iilor de speciali¿ti, care a caracterizat acest colectiv de-a
lungul deceniilor, î¿i aratå acum, prin apari¡ia acestei valoroase
lucråri, încå o datå, roadele.
Recomandåm cu toatå convingerea aceastå carte pentru a intra
în bibliografia obligatorie a tuturor psihiatrilor de copii, dar ¿i a tuturor
medicilor, de orice specialitate, care vin în contact, în practica lor
curentå, cu problematica copilului ¿i a adolescentului.

Conf. dr. Dan Prelipceanu


ªeful Catedrei de Psihiatrie,
U.M.F „Carol Davila“ Bucure¿ti

Psihopatologia copilului ¿i adolescentului reprezintå o piatrå grea


de încercare pentru oricare medic, fie el specialist în medicina de
familie, pediatru sau specialist în psihiatria pediatricå.
Medicii cu experien¡å s-au confruntat adesea cu procesul de
„adultomorfizare“ în tratamentul bolilor psihice ale vârstelor fragede,
fiind supu¿i unui efort permanent de adaptare a schemelor
recunoscute ¿i aplicate la adult, la ceea ce practica pediatricå
reprezintå în particular.
În acest context, apari¡ia lucrårii de fa¡å reprezintå un eveniment
¿tiin¡ific major. Autorii, în efortul lor de a prezenta cele mai moderne
concep¡ii ¿i descoperiri din psihiatria actualå, au reu¿it så integreze
aspecte ale cercetårii fundamentale, neuropsihofarmacologiei ¿i
studiilor clinice de profil, cu partea aplicativå din clinicå ¿i din via¡a
de zi cu zi. În labirintul de ghiduri terapeutice, ghiduri de diagnostic,
concep¡ii ¿i postulate, era nevoie de un îndrumar... Era necesarå nu
numai o selec¡ie a descoperirilor teoretice recente, dar ¿i o
„umanizare“ a aspectului pragmatic. În rela¡ia medic-pacient-familie,
comunicarea este un factor determinant în reu¿ita unei terapii. Dar,
un bagaj bogat de cuno¿tin¡e teoretice pare a nu fi suficient. Dacå
teoria purå nu trece cu succes pragul spre aplicarea clinicå, efectele
pozitive se laså multå vreme a¿teptate, dacå nu cumva îi
decep¡ioneazå, în final, pe medic, pe micul pacient ¿i pe familia
acestuia.
Desfå¿urarea capitolelor este cursivå, logicå, cuprinzând impor-
tante note explicative care dau claritate informa¡iei. Acest fapt vine
în ajutorul tuturor cititorilor cår¡ii, familiarizându-i cu termeni specifici
psihiatriei, cu prescurtåri ¿i scale moderne de evaluare, care stau la
baza tratatelor medicale interna¡ionale.
Expuse într-un mod accesibil (dar nicidecum facil), temele
referitoare la particularitå¡ile psihopatologiei infantile pot deveni un
excelent îndrumar pentru viitorii practicieni. Astfel, copilul ¿i
adolescentul sunt privi¡i în ansamblul mediului lor de via¡å (familie,
¿coalå, societate), cu interdependen¡ele ¿i influen¡ele pe care le
suportå. Aceste intersec¡ii sunt multidirec¡ionale, afectându-i pe to¡i
cei implica¡i, deopotrivå! ªi, nu în ultimul rând, pe medicul curant!
Prezentårile de caz, rodul unei îndelungate ¿i pasionate
experien¡e clinice, au darul de a exemplifica aspecte tipice, dar, mai
ales, pe cele deosebite, întâlnite în psihiatria pediatricå. De
asemenea, trecerea în revistå a tuturor psihotropelor utilizate în
practica modernå subliniazå particularitå¡ile de utilizare la vârstele
tinere, doze, indica¡ii, contraindica¡ii, „trucuri“ specifice. Sunt
prezentate ¿i perspectivele terapeutice, aflate încå în cercetare, care
vor putea fi mai u¿or pozi¡ionate, dupå validarea lor.
Cartea de fa¡å deschide calea integrårii literaturii psihiatrice
române¿ti în circuitul bibliografic interna¡ional, demonstrând talent,
dåruire, muncå, inteligen¡å ¿i iubire.
Cum altfel am putea îngriji un suflet de copil aflat în suferin¡å?

Irina Dan
Medic primar psihiatru
Doctor în medicinå
1
INTRODUCERE

1.1. Generalitå¡i privind noile genera¡ii de psihotrope


În urmå cu 20 de ani, în psihofarmacologia pediatricå
existau doar câteva grupe de medicamente. Aståzi asiståm
la o adevåratå „invazie“ de substan¡e psihotrope. În urmå
cu douå decenii, în manualele de neuro-psihiatrie a copi-
lului, exista un mic tabel cu medicamente psihotrope. Aståzi,
se poate scrie o carte întreagå despre substan¡ele folosite
în tratamentul tulburårilor psihice ale copilului ¿i adoles-
centului.
Încercåm în lucrarea de fa¡å så prezentåm medica¡ia
psihotropå, cu particularitå¡ile de indica¡ii ¿i administrare
la copii ¿i adolescen¡i, dar nu înainte de a discuta despre
particularitå¡ile de farmacocineticå ¿i farmacodinamie la
copil.
Informa¡iile despre noile genera¡ii de antipsihotice ¿i
antidepresive, precum ¿i alte medicamente mai nou intro-
duse în tratamentul tulburårilor psihice, în marea lor
majoritate, s-au ob¡inut prin studii controlate, „double-blind
– placebo“ la adult, iar pentru copil ¿i adolescent dozele au
fost calculate prin extrapolarea rezultatelor ob¡inute la
adult, ¡inând seama de particularitå¡ile acestor categorii
de vârstå.
În materialul pe care îl vom prezenta în continuare, ne-am
stråduit så utilizåm cât mai multe studii recente de psihofar-
macologie pentru medicamentele aprobate de FDA la copil
¿i adolescent, dar ¿i studii aflate încå în lucru, precizând
pentru fiecare substan¡å în parte rezultatele cercetårilor,
fie cå este vorba de studii „double blind – placebo“ sau „open
label trial“, precizând ¿i „statutul“ de substan¡å „aprobatå
de FDA“, „propuså pentru a fi aprobatå“ sau „neaprobatå“
la copil ¿i adolescent.
Este evident, atât pentru antipsihoticele atipice, dar ¿i
pentru cele mai noi molecule de antidepresive, cå de la
indica¡iile ini¡iale, care erau numai pentru câteva tulburåri,
s-a ajuns aståzi la un spectru mult lårgit al recomandårilor.
18 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Vom aduce argumente bazate atât pe experien¡a perso-


nalå, cât ¿i pe dovezi din literatura de specialitate.
În primele capitole, am considerat necesar så reamintim
ariile neuroanatomice implicate în psihofarmacologie, precum
¿i no¡iuni de neurochimie, no¡iuni despre receptori ¿i trans-
port interneuronal, mai ales cå în aceste domenii s-au fåcut
progrese foarte mari în ultimii 10 ani, iar studiul acestor mole-
cule psihotrope aduce în permanen¡å noi informa¡ii.

1.2. Cercetårile psihofarmacologice la copil


Cercetårile psihofarmacologice la copil se confruntå cu
urmåtoarele dificultå¡i (Arnold et al, 2000, Bristol et al, 1996,
1997, cita¡i de Carol Schall, 2002):
• deficitul consensual privind criteriile de diagnostic ¿i ins-
trumentele de måsurare a variabilelor dependente;
• dificultå¡i de definire a „succesului terapeutic“, care,
uneori, nu este func¡ionarea normalå a¿teptatå de familie;
• inabilitatea copilului (mai ales a copilului cu autism) de
a comunica experien¡a post tratament;
• dificultå¡ile copiilor de a participa la evaluårile struc-
turate;
• dificultatea de a ob¡ine loturi suficient de mari pentru a
fi semnificative statistic;
• varietatea simptomelor secundare ¿i laturile heterogene
(prezen¡a comorbiditå¡ii la copil).
Mul¡i autori considerå cå cercetarea psihofarmacologicå
la copil se aflå în primele etape.
Deocamdatå, existå studii care folosesc „open label“ ¿i
foarte pu¡ine studii care folosesc metoda de cercetare „dou-
ble blind – placebo controlled“ pentru måsurarea efectelor
tratamentului, iar studiile clinice randomizate la copil sunt
în numår foarte redus.
Urmårirea efectelor secundare este dificil de fåcut la
copii, mai ales la cei cu întârziere mintalå sau autism, deoa-
rece ei nu reclamå scåderea apetitului, durerile abdominale,
diareea, iar medicii de familie sau educatorii pot confunda
efectele secundare cu boli digestive intercurente, care apar
frecvent la ace¿ti copii sau nu interpreteazå simptome,
precum iritabilitatea, ca apar¡inând tulburårii psihice res-
pective. Pentru a putea evalua corect raportul dintre benefi-
ciile ¿i riscurile tratamentului, atât familia, profesorii sau
educatorii, cât ¿i medicul trebuie så lucreze ca o echipå în
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 19

administrarea, monitorizarea ¿i evaluarea efectelor me-


dica¡iei.
Tratamentul psihotrop la copii trebuie så aibå în vedere în
principal riscul efectelor secundare ¿i apoi beneficiul medica¡iei.
Literatura ultimilor ani cuprinde relativ pu¡ine studii psi-
hofarmacologice care au ca ¡intå popula¡ia cu vârste cuprinse
între 3-18 ani. La copil ¿i adolescent, foarte pu¡ine studii sunt
aprobate de FDA, dar existå din ce în ce mai multe comuni-
cåri de caz sau studii pe loturi mici, care aratå cå, încet,
încet, se vor ob¡ine mai multe informa¡ii corecte privind
administrarea acestor noi genera¡ii de psihotrope la copil ¿i
adolescent. Tabelul 1.1. face o trecere în revistå a studiilor
psihofarmacologice efectuate la copil ¿i adolescent ¿i a avut
ca surså a informa¡iilor studiile publicate în revistele ame-
ricane ¿i europene de psihiatrie a copilului ¿i adolescentului,
în revistele de psihofarmacologie, pe site-ul Medline precum
¿i pe alte site-uri ce oferå informa¡ie medicalå, în ultimii 5
ani. Ordonarea s-a fåcut în func¡ie de medicamentul studiat,
tipul epidemiologic al studiului ¿i durata acestuia. Precizåm
cå în ultimii ani existå extrem de pu¡ine studii care så se fi
ocupat de tratamentul cu antidepresive triciclice, benzodia-
zepine ¿i neuroleptice clasice la copil ¿i adolescent. Trecerea
în revistå a studiilor farmacologice la copil ¿i adolescent în
ultimii cinci ani dovede¿te interesul pe care clinicienii îl aratå
moleculelor de nouå genera¡ie. Deoarece ar putea exista
confuzii în interpretarea studiilor din tabel ¿i pentru a u¿ura
întelegerea datelor prezentate, am dori så facem ni¿te
precizåri referitoare la caracteristicile fiecårui tip de studiu
(având ca surså criteriile FDA).
Studiul deschis (open-label study) este un studiu clinic
în care doctorii ¿i participan¡ii ¿tiu ce medica¡ie este
administratå.
Studiul controlat (placebo) [(placebo) controlled study]
este un studiu în care o substan¡å inactivå (placebo) sau un
tratament standard pentru acea boalå este administratå unui
grup de participan¡i (grup de control), în timp ce substan¡a
testatå este datå unui alt grup. Rezultatele ob¡inute în cele
douå grupe sunt comparate pentru a vedea dacå tratamentul
investigat este eficace în tratarea tulburårii.
Studiul simplu orb (single-blind study sau single-masked
study) este un studiu în care o parte, fie cå este investigatorul
sau participantul, nu cunoa¿te ce medica¡ie prime¿te parti-
cipantul.
20

Studii prospective
Studii
Medica- Tulburarea /
Studii pe termen scurt Studii pe termen lung retrospective
mentul simptomul
Studii deschise Studii controlate Studii de caz Studii deschise Studii controlate Studii de caz
Agresivitate Chalasani 2001
Clozapina
Episod maniacal Masi 2002
Activitate motorie Silver 2003
Risperidona excesivå secun-
darå leziunilor
cerebrale anoxice
Agresivitate McCraken Aman 2002 Maneeton 2001 Turgay 2002 Cesena 2002
2002 Snyder 2002 Durst 2000
Morant 2001 Buitelaar 2001 Heitun 2001
Van Bellinghen
2001
TDP Masi 2001 Fasten Malone 2002
Boon-Yashidi
2002
Tulburåri Findling 2000
de conduitå
Episod maniacal cu Kafantaris 2001
trasåturi psihotice
Anorexie Newman 2000
Sindrom Tourette ¿i Gaffney 2002 Lombroso 1995
ticuri cronice Dion 2002
Dizabilitå¡i de Friedlander
dezvoltare 2001
Schizofrenie Kozlova 2001 Gothelf 2003
Boli psihice rezis- Simeon 2002
tente la tratament
Studii psihofarmacologice la copil ¿i adolescent
Tabelul 1.1.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI
Olanzapina TDP Malone 2001 Horrigan 1997 Potenza 1999
Kemner 2002
TDP cu Malek-Ahmandi
hiperactivitate 1998
Schizofrenie Kumra 1998
Findling 2003
Sholevar 2000
Sindrom Karam-Hage
Tourette 2000
Tulburåri de Soderstrom
comportament 2002
Anorexie Mehler 2001 Boachie 2003
Episod maniacal Frazier 2001 Chang 2000
sau mixt Khouzam
2000
Quetiapina Episod maniacal DelBello 2002 Reimherr
2002
Episod psihotic Shaw 2001 McConville Grcevich
McConville 2001 2001
2000
Schizofrenie Hayden 2001
Sindrom Parraga 2001
Tourette
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tulburåri de Robertson
comportament 2000
Ziprasidona TDP McDougle 2002
Sindrom Sallee 2000
Tourette
(continuare)
Tabelul 1.1.
21
22

Sertralina Anxietate Voloshina 2001 Rynn 2001


Compton 2001
TOC Voloshina 2001 March 1998 Johnston 1993 Wagner 2002 Cook 2001
Lombroso 1995 Wagner 2002
Depresie majorå Voloshina 2001 Nixon 2001
Paroxetina Depresie majorå Keller 2001
Fluvoxa- Enurezis Kano 2001
mina TOC Riddle 2001 Neziroglu 2000
Anxietate Walkup 2002
Fluoxetina TOC Geller 2001 Sharma 2000 Semerci 2000 Liebowitz 2002 Velazques 2000
Riddle 1992
Anxietate Birmaher 2003
Depresie Cornelius 2001 Emsile 2002
TDP De Long 2002
Alcami 2000
TPD = Tulburåri pervazive de dezvoltare
TOC = Tulburarea obsesiv compulsivå
THDA = Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie
(continuare)
Tabelul 1.1.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 23

Studiul dublu orb (double-blind study sau double-masked


study) este un studiu în care nici o parte, nici participantul
nici investigatorul, nu cunoa¿te ce medica¡ie prime¿te partici-
pantul, fie cå este medicamentul care este testat fie cå este
placebo. Studiile dublu orb sunt considerate a produce rezul-
tate obiective, deoarece nici a¿teptårile doctorului nici ale
pacientului nu vor afecta rezultatul.
Studiul randomizat (randomized trial) este un studiu în
care participan¡ii sunt randomiza¡i (ale¿i la întâmplare) så
participe la unul din douå sau mai multe ramuri ale stu-
diului clinic. Randomizarea diminueazå diferen¡ele între
grupuri prin distribu¡ia egalå a persoanelor cu caracteristici
particulare în toate bra¡ele studiului.
Studiul clinic (clinical trial, medical research, research
study) este un studiu de cercetare care încearcå så råspundå
la întrebarea dacå noul medicament este sigur ¿i eficace.
Are patru etape:
1. Studiile de faza I (phase I trials) sunt studiile ini¡iale
care inten¡ioneazå så determine metabolismul ¿i ac¡iunile
farmacocinetice ale medicamentului în organismul uman,
efectele adverse asociate cu cre¿terea dozelor, så ob¡inå
dovezi timpurii asupra eficacitå¡ii medicamentului; poate
include participan¡i sånåto¿i sau pacien¡i.
2. Studiile de faza a II-a (phase II trials) sunt studiile clinice
controlate conduse pentru a evalua eficacitatea unui
medicament pentru o anume indica¡ie sau indica¡ii la
pacien¡i cu o anume tulburare sau condi¡ie în studiu.
Au ca scop ¿i determinarea efectelor adverse ¿i riscurilor
pe termen scurt.
3. Studiile de faza a III-a (phase III trials) cuprind studii
extinse controlate ¿i necontrolate ce au loc dupå ce au
fost ob¡inute dovezi preliminare sugerând eficacitatea
unei substan¡e. Inten¡ioneazå så strângå informa¡ii adi-
¡ionale care så evalueze rela¡ia globalå risc – beneficiu.
4. Studiile de faza a IV-a (phase IV trials) sunt studiile
post-marketing care inten¡ioneazå så delimiteze infor-
ma¡ia aditionalå inclusiv riscurile, beneficiile ¿i utilizarea
optimå a medicamentului.

1.3. Tratamentul psihotrop în patologia copilului


¿i adolescentului
Beneficiile noilor tratamente psihotrope s-au våzut nu
numai la adult, ci ¿i la copil ¿i adolescent.
24 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

În ultimii ani, am asistat la o scådere a cazurilor noi de


„episod psihotic acut“ internate ¿i aceasta datoritå inter-
ven¡iei rapide cu antipsihotice atipice la nivelul policlinicilor
teritoriale, în spital ajungând doar pacien¡ii cu forme severe
sau cei incorect trata¡i.
Nu numai tulburårile psihotice beneficiazå de aceste
progrese, ci ¿i depresiile, tulburårile anxioase, tulburårile
disruptive cu agresivitate, cât ¿i formele severe de ticuri –
sindromul Tourette, anorexia mentalå, autismul infantil ¿i
sindromul hiperkinetic.
De¿i în urmå cu 20 de ani paleta medica¡iei la care aveam
acces era formatå numai din fenotiazine, butirofenone,
antidepresive triciclice ¿i tetraciclice, benzodiazepine, barbi-
turice ¿i antiepileptice de tipul valproatului ¿i carbamaze-
pinei, aståzi ne bucuråm de noi molecule cum sunt cele din
grupul antipsihoticelor atipice, noile antidepresive, noi for-
mule de benzodiazepine ¿i anticomi¡iale de a treia gene-
ra¡ie, precum lamotrigina, topiramatul, gabapentinul etc.
În ultimii ani, din categoria tratamentului injectabil, alåturi
de redutabila clorpromazinå, dispunem ¿i de zuclopentixol
¿i ziprasidonå.
Administrarea acestor medicamente a dus la schimbarea
stårii de sånåtate a popula¡iei infantile:
• Se poate vindeca un numår foarte mare dintre pacien¡ii
cu epilepsie.
• Se pot ob¡ine remisiuni de foarte bunå calitate în tulbu-
rårile psihotice; de asemenea, calitatea vie¡ii acestor copii
a crescut, putând fi încadra¡i ¿colar corespunzåtor.
• În autismul infantil sau în tulburårile din spectrul autis-
mului, se folosesc din ce în ce mai frecvent antipsihotice
atipice, îmbogå¡indu-se contactul psihic ¿i crescând astfel
eficacitatea måsurilor terapeutice, copilul fiind mai
permeabil la maniera educa¡ionalå specificå, recoman-
datå la ace¿ti copii.
• Intervalul liber dintre episoadele tulburårii bipolare a cres-
cut evident sub tratament cu stabilizatori ai dispozi¡iei.
• Comportamentul agresiv, atât de greu tolerat atât de
familie cât ¿i de ¿coalå, poate fi sim¡itor ameliorat sub
noile formule terapeutice.
• Sindromul hiperkinetic beneficiazå din plin de noile
asocia¡ii medicamentoase, îmbogå¡indu-se astfel perfor-
man¡ele ¿colare ¿i acceptarea acestor copii în colectivitate.
• Sindromul Tourette, maladie atât de rezistentå la medica¡ia
din vechea genera¡ie, se poate ameliora în prezent.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 25

• Nu în ultimul rând, men¡ionåm copiii cu deficit intelec-


tual ¿i tulburåri emo¡ionale ¿i de comportament, care pot
avea progrese remarcabile dacå le sunt controlate pulsiu-
nile agresive ¿i stårile depresive. Tot ace¿ti copii pot bene-
ficia de medicamentele neurotrofice, care au un spectru
din ce în ce mai larg, unele fiind substan¡e de sintezå, iar
altele constituind substan¡e naturale, fapt care cre¿te
complian¡a la tratament, familiile preferând formulele
naturale, ob¡inute din plante.

1.4. Principii de administrare a medicamentelor


psihotrope la copil ¿i adolescent
Kala Chnik, 1998, citat de Remschmidt, 2000, a conside-
rat cå existå 10 principii „pentru“ ¿i 4 „împotrivå“ în ceea
ce prive¿te administrarea medica¡iei psihotrope.
Principiile „pentru“ sunt urmåtoarele:
1. Medica¡ia psihotropå este reprezentatå de substan¡e
prescrise pentru îmbunåtå¡irea sau stabilizarea afec-
tivitå¡ii ¿i dispozi¡iei, statusului mintal sau compor-
tamentului.
2. Folosi¡i un plan ¿i o echipå multidisciplinarå pentru
recomandarea medica¡iei ¿i îngrijire.
3. Folosi¡i medica¡ie psihotropå numai pentru un diag-
nostic psihiatric sau un comportament bine definit
care poate beneficia de aceastå medica¡ie.
4. Trebuie ob¡inut consim¡åmântul familiei ¿i dezvol-
tatå alian¡a terapeuticå cu pacientul sau cu îngrijitorii
acestuia.
5. Trebuie urmårit efectul medica¡iei prin adunarea de
date despre comportament, tulburarea psihiatricå ¿i
calitatea vie¡ii persoanei, precum ¿i despre compli-
an¡a la tratament.
6. Trebuie observatå prezen¡a sau absen¡a efectelor
secundare.
7. Trebuie monitorizatå prezen¡a sau absen¡a dischi-
neziei tardive la copilul care prime¿te medica¡ie anti-
psihoticå.
8. Trebuie efectuate evaluåri sistematice ale statusului
clinic, comportamentului ¿i calitå¡ii vie¡ii.
9. Trebuie men¡inute cele mai mici doze posibile indi-
cate de prospect.
10. Trebuie utilizate cele mai recente procese de evaluare
¿i monitorizare a protocoalelor medica¡iei psihotrope.
26 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Cele 4 principii „împotrivå“ sunt:


1. Nu trebuie folosite medicamente psihotrope sau can-
titå¡i care så afecteze calitatea vie¡ii celui în cauzå.
2. Nu trebuie schimbate dozele sau medicamentele prea
repede; trebuie a¿teptat minimum de timp prevåzut
în protocol.
3. Nu trebuie utilizate mai multe medicamente din aceea¿i
categorie farmacologicå.
4. Nu trebuie prescrise medicamente care dau dependen¡å
(de exemplu benzodiazepine) sau cu efecte secundare
serioase ¿i medica¡ie anticolinergicå.
Acest ghid nu a fost gândit pentru o tulburare anume, ci
pentru situa¡iile în care cel în cauzå este prea pu¡in în må-
surå så comunice pårerile sale din punct de vedere fizic,
emo¡ional, cognitiv sau al sånåtå¡ii mintale.

Implementarea ghidului de tratament


Pårin¡ii, îngrijitorii, educatorii, profesorii trebuie så în¡eleagå
de ce medicul a prescris acest medicament ¿i cum trebuie
administrat ¿i urmårit. Ei trebuie så primeascå urmåtoarele
informa¡ii:
• De ce copilul trebuie så urmeze un tratament medica-
mentos.
• Care sunt modificårile de comportament care trebuie
så aparå ca urmare a administrårii tratamentului.
• Cât de mult timp dureazå pânå la apari¡ia primelor
modificåri.
• Care sunt efectele secundare care pot apårea.
• Ce trebuie fåcut dacå apar aceste efecte secundare.
• Ce trebuie fåcut dacå uitå så i se dea o dozå sau mai
multe.
• Când trebuie luate medicamentele.
• Cum trebuie administrate medicamentele.
• Când trebuie chemat medicul.
• Care sunt informa¡iile pe care vor trebui så i le aducå
medicului la urmåtoarea consulta¡ie.
Aceste informa¡ii minime trebuie date celor care îngrijesc
copiii cu tulburåri psihice ¿i care primesc medicamente psi-
hotrope.
Medicul trebuie så discute cu pårin¡ii ¿i så le råspundå
la urmåtoarele 20 de întrebåri:
1. De ce recomanda¡i acest medicament – pentru care simp-
tome este el eficace (pentru a scådea agita¡ia, pentru
autism, pentru o boalå psihicå...)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 27

2. A fost recomandatå aceastå medica¡ie la copii?...La


copii cu autism sau cu întârziere mintalå...? (Medicul
trebuie så cunoascå ¿i så dea cât mai multe referin¡e.)
3. Aceste medicamente afecteazå învå¡area? Cum anume?
4. Dacå medica¡ia va ac¡iona favorabil, la ce schimbåri
trebuie så ne a¿teptåm?
5. De cât timp aproximativ este nevoie pentru a observa
primele efecte pozitive?
6. Care sunt cele mai comune efecte secundare ce pot
apårea?
7. Dupå cât timp dispar efectele secundare (în câteva
zile, såptåmâni, luni sau se men¡in atâta timp cât se
ia medica¡ia)?
8. Ce trebuie så facem dacå apar efectele secundare?
9. Ce observa¡ii trebuie så mai facem despre efectele
secundare?
10. Vå putem suna pentru a vå spune dacå apar efecte
secundare?
11. Cât timp va fi necesar så ia medica¡ia?
12. Trebuie så ¡inå regim în timpul tratamentului?
13. Cum trebuie så ia medicamentele? Pot fi fragmentate,
zdrobite sau amestecate cu dulcea¡å sau suc? Existå
contraindica¡ii?
14. Ce trebuie så facem dacå am uitat så administråm o
dozå?
15. Ce trebuie så facem dacå vomitå sau se simte råu ¿i
nu putem så-i dåm altå pastilå?
16. Mai existå ¿i alte motive pentru care så vå sunåm
înainte de întâlnirea urmåtoare?
17. Ce trebuie så observåm la comportamentul copilului
nostru pânå la urmåtoarea consulta¡ie?
18. Putem så completåm altå scalå sau interviu pentru a
aprecia efectele medica¡iei?
19. Trebuie efectuate analize de laborator (sânge, urinå,
EEG) între vizite?
20. Când va fi programatå urmåtoarea întâlnire?

Pentru administrarea medicamentelor psihotrope se vor


da recomandårile urmåtoare:
1. Da¡i numai medicamentele recomandate de doctor.
2. Întreba¡i doctorul dacå ave¡i îndoieli asupra medica¡iei.
3. Întreba¡i doctorul despre orice vi se pare cå nu a¡i
în¡eles sau este neclar.
4. Asigura¡i-vå cå ¿ti¡i ce ave¡i de fåcut în cazul în care
copilul nu poate lua medica¡ia.
28 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

5. Asigura¡i-vå cå ¿ti¡i ce ave¡i de fåcut dacå a¡i uitat så


administra¡i o dozå.
6. Când copilul prime¿te antibiotice ¿i antitermice sau
alte medicamente, nota¡i durata tratamentului ¿i do-
zajul. Întreba¡i medicul dacå aceste medicamente nu
interac¡ioneazå cu medica¡ia psihotropå.
7. Dupå fiecare vizitå medicalå, nota¡i indica¡iile me-
dicului ¿i comunica¡i-le educatorilor ¿i profesorilor.
8. Înainte de vizita medicalå, nota¡i observa¡iile dum-
neavoastrå despre comportamentul copilului ¿i påre-
rile celorlal¡i membri ai familiei sau educatorilor.
9. Întreba¡i doctorul dacå este de acord cu oprirea medi-
ca¡iei pentru o perioadå („drug holiday“), pentru cå:
nu a¡i observat nici o îmbunåtå¡ire evidentå; copilul
are deja un an de tratament ¿i nu au reapårut modifi-
cårile de comportament; pentru cå sunte¡i îngrijora¡i
privind riscurile medica¡iei.
10. Dacå doctorul vå roagå så observa¡i ¿i så nota¡i date
particulare de comportament, face¡i acest lucru,
împreunå cu restul familiei.
11. Discuta¡i cu medicul despre tratament atunci când
dori¡i o altå metodå de abordare a tulburårii.
12. Nu opri¡i tratamentul când dori¡i dumneavoastrå sau
dacå dori¡i så face¡i acest lucru, întreba¡i doctorul cum
se opre¿te, pentru cå administrarea medicamentelor
psihotrope se opre¿te scåzând dozele treptat.
Carol Schall, 2002, recomandå completarea unui tabel
cu modul de colectare a datelor despre evolu¡ia copilului,
cuprinzând:
– data, ora;
– cine a observat (pårin¡ii, educatorii, profesorii);
– contextul în care a fost observat comportamentul
respectiv;
– comportamentul;
– durata lui;
– consecin¡ele.
Este foarte important ca aceste observa¡ii ale familiei
så fie cât mai obiective. Din påcate, nu de pu¡ine ori, pårin¡ii,
frustra¡i, exagereazå descrierea comportamentelor, riscând
cre¿terea dozelor. Încercând så men¡inem un astfel de tabel
de colectare a datelor, putem fi mai obiectivi.
Carol Schall recomandå chiar efectuarea unui grafic pe care
sunt notate evolu¡iile simptomelor, efectele secundare ¿i
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 29

progresele. Monitorizarea este necesarå pentru a evita


supradozarea, a urmåri administrarea pe termen lung a
medica¡iei ¿i medica¡ia în plus pentru copiii cu tulburåri psihice.
Pentru monitorizarea efectelor secundare ale medica¡iei
psihotrope, putem folosi scale ¿i interviuri, precum:
A. Scala de måsurare a efectelor secundare
(FORMAL SIDE EFFECT RATING SCALE)
• Abnormal Involuntary Movement Scale (Guy, 1976a);
• Dosage Record and Treatment Emergent Symptom
Scale (Guy, 1976b);
• Subjective Treatment Emergent System Scale (Guy,
1976c);
• Monitoring of Side Effects Scales (Kalachnik, 1988).
B. Scala de måsurare a efectelor terapeutice
(FORMAL RATING SCALE TO MEASURE
THE EFFECTS OF MEDICATION).
C. Impresia Clinicå Globalå
(CLINICAL GLOBAL IMPRESSIONS SCALE)
(Psychopharmacology Bull, 1985);
• Child Behaviour Checklist (Achenbach, 1991);
• Maladaptative Behaviour Scale (Thompson, 1992);
• Conners’s Rating Scales Revised (Conners, 1997);
• The Aberrant Behaviour Checklist (Aman ¿i Singh,
1986);
• The Nissonger Child Behaviour Rating Form (Aman,
Tane ¿i Rojahn, 1996);
• The AAMR Adaptative Behaviour Scale – Second
Edition / Nikira, Leland ¿i Lambert, 1993;
• Assessment Information Rating Profile (Bauras, 1995);
• The Psychopathology Inventory for Mentally Retar-
ded Adults (Matson, 1997);
• Numerous disorder – specific scale, to measure the
presence and severity of the simptoms.

1.5. Complian¡a la tratament. Acceptarea medica¡iei


psihotrope de cåtre copil ¿i familie
Între momentul în care medicul prescrie un medicament
¿i momentul în care copilul „deschide gura ¿i înghite pas-
tilele“ este o mare distan¡å.
Toatå teoria prezentatå anterior cade în fa¡a micului pa-
cient care refuzå så înghitå „pastila“ sau „siropul“, oricât de
30 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

bun la gust ar fi el. În aceastå situa¡ie, administrarea unui


preparat pentru timp îndelungat devine o adevåratå corvoadå
pentru întreaga familie, care va „inventa“ diferite formule
de administrare.
Existå ¿i copii care acceptå så înghitå medicamentele, iar
dacå sunt mai mari încep så întrebe:
• De ce eu iau medicamente ¿i al¡i copii nu?
• Ce am eu?
• De ce må tot duci la doctor?
• Cât timp trebuie så mai iau medicamente?
La aceste întrebåri se stråduiesc så råspundå atât medi-
cul cât ¿i familia; mul¡i dintre ace¿ti copii în¡eleg ¿i acceptå
ulterior cå au nevoie de medicamente pentru a li se îmbunå-
tå¡i rela¡iile la ¿coalå sau cu prietenii.
Am avut un pacient de 13 ani, cu tulburare Asperger, care
refuza medica¡ia, spunând cå medicamentul „îi furå puterea de
a sim¡i“, cå se simte „drogat“, cå nu mai are „starea de dinainte
când se sim¡ea altfel, când se vedea alåturi ¿i putea vorbi cu el
însu¿i“. Alt pacient a afirmat cå „vrem så-l otråvim“, astfel cå,
la începutul tratamentului, am fost obliga¡i så-i administråm
numai tratament injectabil. Nu este singura datå când copiii
sau adolescen¡ii refuzå tratamentul. În cazul unei paciente cu
tulburare obsesiv compulsivå severå am apelat de asemenea la
tratament injectabil. Din påcate, foarte pu¡ine medicamente
psihotrope sunt condi¡ionate pentru administrare injectabilå.
În alte situa¡ii, copilul cu tulburåri emo¡ionale sau de
comportament refuzå medica¡ia, gåsindu-i vinova¡i pe pårin¡i
pentru situa¡ia de boalå: „så ia ei tratament, nu eu; din vina
lor sunt a¿a“. Pentru al¡i copii, administrarea pe termen lung
a medica¡iei duce la agravarea sentimentului de inadecvare.
Când este vorba de un debut psihotic cu agita¡ie psihomotorie
¿i lipsa con¿tiin¡ei bolii sau cu idei delirante de otråvire,
medica¡ia se va administra de urgen¡å, sub formå de injec¡ii
intramusculare, cu acordul familiei.
În situa¡iile de tulburare depresivå cu tentativå de suicid,
påstrarea medicamentelor de cåtre pårin¡i este obligatorie,
dar acest lucru se va face cu consim¡åmântul pacientului.
Adolescen¡ii sunt cei care adesea refuzå medica¡ia, de
aceea este foarte important modul în care se câ¿tigå încre-
derea adolescentului. Påstrarea confiden¡ialitå¡ii este obliga-
torie ¿i este discutatå cu adolescentul.
Nu rareori existå situa¡ii în care adolescentul refuzå de-
odatå tratamentul, de¿i îl acceptase deja de mult timp. Acest
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 31

fapt poate fi explicat de efectele secundare (cre¿terea în


greutate le face pe multe adolescente så refuze antipsihoticele
atipice) sau pentru cå „postura de bolnav care ia medi-
camente“ poate interfera cu imaginea de sine ¿i cu autonomia
sa. Adolescentele depresive cu tulburåri de somatizare pot
reclama ulterior toate efectele secundare; de fapt, acesta este
un refuz disimulat al primirii medica¡iei. Totu¿i cre¿terea în
greutate este un efect secundar bine tolerat la noi în ¡arå,
mai ales de cåtre pårin¡ii copiilor mici care uneori sunt chiar
mul¡umi¡i cå cel mic månâncå mai bine.

Atitudinea pårin¡ilor
Dacå pårin¡ii sunt obi¿nui¡i så dea medicamente copiilor
lor, atunci în¡elegerea ¿i acceptarea tratamentului psihotrop
este facilå. Dacå simptomele sunt rapid ameliorate sub
tratament, atunci ¿i sentimentele de vinovå¡ie ale pårin¡ilor
privind educa¡ia se reduc, ace¿tia putând så î¿i dovedeascå
eficacitatea de buni pårin¡i îngrijindu-se de tratament.
Al¡i pårin¡i, în momentul în care li se comunicå diagnosticul
¿i necesitatea tratamentului psihotrop, „se sperie“, exagerând
tulburarea copilului. Pårin¡ii care primesc ei în¿i¿i tratament
sunt mult mai receptivi la medica¡ia psihotropå. Alteori, pårin¡ii
refuzå medica¡ia de la început. De exemplu, pårin¡ii unui
båie¡el de 9 ani, cu un sever sindrom hiperkinetic, au refuzat
medica¡ia, dar ulterior, la cererea bunicilor, care erau epuiza¡i
¿i mai ales a educatorilor, care insistau pentru tratament,
familia a acceptat în final terapia. Ulterior, datoritå ameliorårii
semnificative a simptomatologiei, a crescut rapid ¿i complian¡a.
Existå ¿i pårin¡i care privesc tulburarea psihicå ¿i nevoia
de tratament a copilului lor ca pe o mare nenorocire ¿i un
mare e¿ec al vie¡ii lor. Existå, de asemenea, familii în care
doar unul dintre pårin¡i este de acord cu medica¡ia, disputele
dintre ei ducând, de multe ori, la oprirea tratamentului sau
la imposibilitatea evaluårii corecte a evolu¡iei simptomelor.
Efectele adverse, pe care le citesc din prospect, sperie de
multe ori familia, mai ales dacå medicul nu a prezentat el
însu¿i toate aceste posibilitå¡i ¿i nu a câ¿tigat încrederea
pårin¡ilor. Existå ¿i pårin¡i care urmåresc cu mare aten¡ie apa-
ri¡ia efectelor secundare ¿i pot exagera sau interpreta gre¿it o
indigestie pasagerå, oprind tratamentul.
Sunt obligatorii ¿i discu¡ii despre modul cum se poate
ob¡ine medicamentul, mai ales cå unele dintre ele au pre¡uri
foarte mari; le vom explica legisla¡ia în vigoare, informându-i
32 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

dacå au dreptul så ob¡inå gratuit aceste medicamente. Când


avem în fa¡å o familie tânårå ¿i educatå, noi nu ezitåm så o
informåm care sunt site-urile pe internet, unde pot afla mai
multe lucruri despre tulburarea copilului såu.
Trebuie så men¡ionåm ¿i existen¡a unor pårin¡i care,
„dispera¡i“ de comportamentul agresiv al adolescentului ¿i
våzând eficacitatea medicamentului, supradozeazå medi-
ca¡ia, fårå acordul medicului, punând în pericol sånåtatea
pacientului. Semnele supradozårii pot fi eviden¡iate clinic.
Din nefericire, existå ¿i pårin¡i foarte bolnavi, indiferen¡i
sau foarte ocupa¡i, care laså medicamentele la îndemâna
copilului, luându-le „când î¿i aduce aminte“, gre¿ind dozele
în plus sau în minus. În aceste condi¡ii, monitorizarea trata-
mentului devine foarte dificilå.

1.6. Defini¡ii utile


Psihotropele sunt substan¡ele care apar¡in unor
diferite clase chimice ce prezintå tropism pentru sistemul
nervos central ¿i î¿i exercitå ac¡iunea farmacologicå la acest
nivel.
Antipsihoticele sunt substan¡ele chimice care apar¡in
unor clase diferite ¿i care au ca ac¡iune principalå efectul
antipsihotic.
Neurolepticele sunt antipsihoticele de primå genera¡ie.
Ele au fost definite de Delay ¿i Denicker în 1957 drept sub-
stan¡ele chimice care au ca ac¡iune principalå efectul anti-
psihotic, dar care prezintå efecte secundare neurologice.
Antipsihoticele atipice sunt antipsihoticele de a doua
genera¡ie. Ele au fost definite de Martes, 1994 drept substan-
¡ele care prezintå efect antipsihotic, dar care prezintå foarte
rar efecte secundare neurologice.
Antidepresivele sunt substan¡ele chimice apar¡inând
unor clase diferite, cu ac¡iune terapeuticå asupra simptoma-
tologiei depresive.
Medicamentele stabilizatoare ale dispozi¡iei sunt
un grup de substan¡e ce au proprietatea de a stabiliza dispo-
zi¡ia, evitând distorsiunile hipertimice pozitive sau negative
¿i putând preveni accesul depresiv sau maniacal (Gheorghe
M.D., Udri¿toiu T., Marinescu D., 2001).
Medicamentele anxiolitice ¿i hipnoinductoare sunt
reprezentate de substan¡e apar¡inând unor clase diferite de
substan¡e chimice care prezintå urmåtoarele categorii de
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 33

efecte importante pentru practica psihiatricå: efectul anxio-


litic, sedativ, tranchilizant ¿i efectul hipnotic.
Neurotroficele sunt substan¡ele care apar¡in unor dife-
rite clase chimice ¿i care au urmåtoarele principale pro-
prietå¡i definite de Giurgea ¿i Salama, 1977: sporirea, cel
pu¡in în anumite condi¡ii, a achizi¡iilor de învå¡are ca ¿i
sporirea rezisten¡ei comportamentelor învå¡ate la diferi¡ii
agen¡i care au tendin¡a de a le perturba; facilitarea fluxului
de informa¡ie interemisferic; sporirea par¡ialå a rezisten¡ei
generale a creierului ¿i în mod special a rezisten¡ei la inju-
riile fizice ¿i chimice; cre¿terea eficacitå¡ii mecanismelor
de control cortico-subcortical; absen¡a efectelor secundare
negative comune ale medicamentelor psihotrope.
2
NOºIUNI DE NEUROANATOMIE,
PSIHOFARMACOLOGIE
ªI NEUROCHIMIE

2.1. No¡iuni de neuroanatomie – Ariile cortico-


subcorticale implicate în tulburårile psihice
Vom prezenta pe scurt ¿i într-o formå cât mai accesibilå
câteva date privind neuroanatomia principalelor arii implicate
în apari¡ia tulburårilor psihice; aceste informa¡ii vor fi core-
late cu informa¡ii privind func¡iile acestora. Speråm ca astfel
legåtura neuroanatomie-neurochimie-farmacologie så ofere
o imagine globalå a ceea ce înseamnå psihofarmacologia
[informa¡ii adaptate dupå Fix J. D. (1995), Ifrim M, Niculescu
G. (1988), Gheorghe M.D. (1999), Synelnikov R.D. (1990)].
Lobii cerebrali ¿i func¡iile lor
Vom prezenta pe larg doar sistemul limbic, dat fiind marea
sa importan¡å în etiopatogenia tulburårilor psihice la copil.
Informa¡iile despre lobii frontal, parietal, occipital ¿i
temporal sunt redate pe scurt în tabelul 2.1.
Sistemul limbic este considerat sistemul anatomic aflat
la baza expresiei comportamentale ¿i emo¡ionale. Joacå rol
în a sim¡i, a se hråni, a se lupta, a fugi, activitå¡ile de curtare/
gåsire partener. Se exprimå prin hipotalamus pe calea siste-
mului nervos autonom (vezi tabelul 2.1.).
A. Componentele majore ¿i conexiunile sistemului limbic
Sistemul limbic include structuri din telencefal (cortexul or-
bito-frontal, lobul limbic, aria septalå), diencefal (nucleii medio-
dorsal ¿i anterior ai talamusului, hipotalamusul), mezencefal.
1. Cortexul orbitofrontal mediazå percep¡ia con¿tientå a
mirosului. Are conexiuni reciproce cu nucleul medio-dorsal
al talamusului. Este interconectat pe calea fasciculului median
al creierului cu aria septalå ¿i nucleii hipotalamusului.
2. Aria septalå constå într-o arie corticalå septalå, care
include girusul paraterminal ¿i aria subcalosalå. Con¡ine
¿i o arie septalå subcorticalå (nucleii septali) care leagå
Lobul Func¡ia Perturbårile ce apar în lezarea acestor structuri
Lobul – limbajul în componenta sa expresivå – dezinhibi¡ie comportamentalå moriaticå
frontal – cogni¡ia: func¡ia prosexicå, mnezicå ¿i gândirea – anazodiaforie ¿i indiferen¡å fa¡å de ambian¡å
– afectiv motiva¡ionalå cu expresie în actele comportamentale – alternan¡e afective maniforme/depresive
– praxia în componenta ei efectorie – tulburåri confuzionale; dezorientare în locuri familiare, puerilism, avoli¡ie,
pierderea spontaneitå¡ii, gândirii, excentricitå¡ii etc.
Lobul – integrarea vizuo-spa¡ialå, harta mentalå a spa¡iului – tulburåri complexe ale schemei corporale ¿i ale spa¡iului extracorporal
parietal – percep¡ia spa¡ialå (lob parietal nedominant)
– func¡iile perceptuale integrative – Sd. Gerstsman: agnozia digitalå, acalculia, agrafia, dezorientare stg-dr,
apraxia constructivå, alexia (lob parietal dominant)
– apraxie de îmbråcare, apraxie constructivå, asomatognozia, anozognozia,
anozodiaforia
– astereognozia, adermolexia, autopognozia
Lobul – zona de integrare a func¡iilor vizuale – alexia, agnozia pentru culori ¿i vizualå
occipital – participå la procesul de codificare superioarå a informa¡iei – agnozia vizuo-spa¡ialå, prosopagnozia, metamorfopsiile
vizuale (conexiuni cu lobul frontal, temporal, parietal) – halucina¡ii vizuale elementare
– memoria vizualå
Lobul – func¡ii senzoriale – surditatea corticalå, agnozia acusticå, afazia senzorialå Wernicke, tulburåri în
temporal – func¡ii viscerovegetative orientarea ¿i recunoa¿terea vizualå
– func¡ii afectiv-motiva¡ionale (conexiuni cu lob frontal, – apar ca aurå/fenomene de înso¡ire epilepsie temporalå: tulb. respiratorii,
hipocamp) – circuitul lui Papez: afect, mnezie grea¡å, gastralgii proxistice, hipersaliva¡ie, bradicardie, eurezis
– func¡ia prosexicå ¿i vigilitatea (conexiuni cortico-func¡ionale – axa anxietate-depresie-tulb. de personalitate
ale memoriei) – pasivitate, indiferen¡å în raport cu mediul înconjuråtor, perversiuni comporta-
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

mentale instinctuale, exacerbarea/diminuarea unor trebuin¡e bilogice primare


– halucina¡ii vizuale ¿i auditive, ståri de déjà-vu, déjà-connu, jamais-vu, jamais-
connu, perturbåri ale nivelului de con¿tien¡å, disprosexii, halucina¡ii olfactive
– tulburåri în desfå¿urarea proceselor gândirii: discursivitate, incapacitatea
efectuårii opera¡iilor mentale, incapacitatea utilizårii informa¡iilor vizuo-spa¡iale
Lobii cerebrali ¿i func¡iile lor
Tabelul 2.1
35
36 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

A Primary motor cortex (4)

Premotor cortex (4) Primary somatosensory cortex (3, 1, 2)

Frontal eye field (8) Vestibular cortex (2)

Somatosensory
5
association
Prefrontal cortex 6 3,1,2 cortex (5, 7, 40)
(9, 10, 11, 12) 9 4 7
8
40
Visual
10 45 39 association
44 22
cortex
19
(39, 19, 18)
11
Broca`s speach 21 18
38 17
area (44, 45) 37 Primary visual
20 cortex (17)
Secondary somatosensory
and gustatory cortex Auditory association cortex
(Wernicke`s speach area of
I. hemisphere)(22)
Primary auditory
cortex (41, 42)

B
Primary motor cortex (4)

Suplimentary motor cortex (6) Primary somatosensory cortex (3, 1, 2)

Somatosensory
6 association
4 cortex (5, 7,)
Prefrontal cortex 8 3,1,2
(9, 10, 11, 12) 9
5 Limbic lobe

7
10 Visual
19 association
Limbic lobe 11 12 18 cortex
17 17 (18, 19)
38 37 19 18
Septal area 20

Limbic lobe
Primary visual cortex (17)

Figura 2.1
Ariile corticale motorii ¿i senzoriale (dupå Fix J.D., 1995)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 37

septum pelucidum ¿i comisura anterioarå. Are conexiuni


reciproce cu forma¡iunea hipocampalå prin fornix. Are cone-
xiuni reciproce cu hipotalamusul prin fasciculul medial al
creierului. Proiecteazå prin stria medularis (talamus) în
nucleii habenulari.
3. Lobul limbic include aria subcalosalå, girul paraterminal,
girul cingulat ¿i istmul, girul parahipocampal, care include
uncusul. Con¡ine, îngropate în girul parahipocampal,
forma¡iunea hipocampalå ¿i complexul nuclear amigdalian.
• Forma¡iunea hipocampalå are func¡ii în învå¡are,
memorie, recunoa¿tere a noului. Prime¿te influxul
major de la cortexul entorinal (aria 28) prin calea al-
vearå ce merge cåtre hipocampus ¿i prin calea per-
forantå ce merge cåtre girusul dentat. Prime¿te influx
prin fornix de la aria septalå. Proiecteazå efluxul major
prin fornix cåtre aria septalå ¿i nucleii mamilari.
Structurile majore ale forma¡iunii hipocampale sunt
urmåtoarele:
(1) Girusul dentat este un arhicortex format din trei stra-
turi. Con¡ine celule granulare care primesc influx
hipocampal ¿i care proiecteazå cåtre celulele pira-
midale din hipocampus ¿i subiculum.
(2) Hipocampul (cornu ammonis) este un arhicortex
format din trei straturi. Con¡ine celule piramidale
care proiecteazå prin fornix cåtre aria septalå ¿i hipo-
talamus. Este divizat în 4 arii citoarhitecturale (CA1-
CA4). CA1 (sectorul Sommer) este vulnerabil în
special la hipoxie. Are un con¡inut bogat în urmåtorii
neurotransmi¡åtori: Ach, NA, endorfine. Are rol în
circuitul memoriei al lui Papez: tulburåri în memoria
recentå, de învå¡are, de îndemânare.
(3) Subiculum prime¿te influx de la celulele piramidale
hipocampale. Proiecteazå prin fornix cåtre nucleii
mamilari ¿i nucleul anterior al hipotalamusului.
Conexiunile aferente majore ale forma¡iunii hipocampale
sunt ariile corticale cerebrale de asocia¡ie (ariile 19, 22, 7),
aria septalå, nucleul anterior al talamusului (prin girusul
cingulat, cingulum, cortexul entorinal).
Conexiunile eferente majore ale forma¡iunii hipocampale
sunt nucleii mamilari ai hipotalamusului, aria septalå,
nucleul anterior al talamusului.
• Complexul amigdalian (amigdala) este un ganglion ba-
zal, sus¡inând uncusul parahipocampal. Când este stimu-
lat produce activitå¡i similare cu hrånirea, dar, de aseme-
38 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

nea, produce urå ¿i comportament agresiv. Are rol în tul-


burårile comportamentale, în patologia func¡iei mnestice,
în etiopatogenia schizofreniei. Leziunile sale produc:
placiditate, comportament hipersexual, hiperfagie, or-
bire psihicå (agnozie vizual).
a. Conexiunile aferente majore ale complexului amig-
dalian sunt cu bulbul olfactiv ¿i cortexul olfactiv, cor-
texul cerebral (cortexul limbic ¿i senzorial de asocia-
¡ie), hipotalamus.
b. Conexiunile eferente majore ale complexului amigda-
lian sunt cu cortexul cerebral, hipotalamusul, trun-
chiul cerebral ¿i måduva spinårii.
4. Nucleul mediodorsal al talamusului are conexiuni
reciproce cu cortexul orbitofrontal ¿i prefrontal ¿i nucleii
hipotalamusului. Prime¿te influx de la nucleul amigda-
lian, neocortexul temporal, substan¡a neagrå.
Este parte a sistemului limbic ¿i a sistemului striatal.
Joacå rol în comportamentul afectiv ¿i memorie.
5. Nucleul anterior al talamusului prime¿te influx hi-
potalamic de la nucleul mamilar pe calea tractului mami-
lotalamic ¿i a fornixului. Prime¿te influx hipocampal prin
fornix. Proiecteazå în girusul cingulat. Este o legåturå
majorå în circuitul limbic al lui Papez.
6. Hipotalamusul este o parte deosebit de importantå a
sistemului limbic. Este o componentå a diencefalului.
Deserve¿te 3 sisteme: sistemul nervos autonom, sistemul
endocrin ¿i sistemul limbic. Con¡ine infundibulumul, tu-
ber cinereum, corpii mamilari ¿i chiasma opticå.
În aria hipotalamicå lateralå se gåsesc nucleul preoptic
lateral ¿i nucleul hipotalamic lateral. Aria hipotalamicå medialå
are 4 regiuni: regiunea preopticå ce con¡ine nucleul preoptic
medial (regleazå eliberarea de hormoni gonadotropi din
hipofizå); regiunea supraopticå cu nucleul suprachiasmatic (rol
în ritmul circadian), nucleul anterior (reglarea temperaturii),
nucleul paraventricular (secre¡ie ADH, CRH) ¿i nucleul
supraoptic (sintezå ADH, ocitocinå); regiunea tuberalå ce
con¡ine nucleul dorsomedial, nucleul ventromedial (centrul
sa¡ietå¡ii) ¿i nucleul arcuat; regiunea mamilarå ce con¡ine nucleii
mamilari (primesc influx prin fornix de la forma¡iunea hipo-
campalå, proiecteazå prin tractul mamilar la nucleul anterior
talamic) ¿i nucleul posterior cu rol în reglarea termalå. Are un
rol deosebit de important în men¡inerea homeostaziei.
Conexiunile aferente ale hipotalamusului sunt cu aria ¿i
nucleii septali, cortexul orbitofrontal (prin fasciculul median
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 39

al creierului), forma¡iunea hipocampalå (de la subiculum prin


fornix), complexul amigdalian (prin stria terminalis ¿i cåile
ventrale amigdalofugale), cortexul olfactiv primar (prin fasci-
culul median al creierului), nucleul mediodorsal al talamusului
(prin pedunculul talamic inferior), nuclei ai trunchiului cerebral
(nucleii tegmentali ventrali ¿i dorsali prin pedunculul mamilar),
nucleii rafeului dorsal ¿i central superior prin fibre seroto-
ninergice pe calea fasciculului median al creierului ¿i prin
pedunculul mamilar, nucleul locus coeruleus prin fibre noradre-
nergice pe calea fasciculului median al creierului.
Conexiunile eferente ale hipotalamusului sunt cu aria ¿i
nucleii septali, nucleii anterior ¿i mediodorsal ai talamusului,
complexul amigdalian, nucleii trunchiului cerebral ¿i måduva
spinårii, adenohipofiza, neurohipofiza pe calea urmåtoarelor
fibre: fornixul, fasciculul median al creierului, tractul mamilo-
talamic, pedunculii mamilari, tractul mamilotalamic, stria
terminalis, cåile ventrale amigdalofugale, tractul supraoptico-
hipofizal, tractul tuberohipofizal, fasciculul longitudinal
dorsal, tractul hipotalamospinal.
7. Unii nuclei ai mezencefalului sunt componente ale
sistemului limbic. Aria ventralå tegmentalå proiecteazå
ascendent fibre dopaminergice cåtre toate structurile
limbice. Nucleii rafeului ai mezencefalului proiecteazå
ascendent fibre serotoninergice cåtre toate structurile
limbice. Locus coeruleus: proiecteazå ascendent fibre
noradrenergice cåtre toate structurile limbice.
B. Sistemele majore de fibre limbice
1. Fornixul: proiecteazå de la forma¡iunea hipocampalå
cåtre hipotalamus (corpii mamilari), nucleul anterior
al talamusului, aria septalå.
2. Stria terminalis leagå talamusul ¿i nucleul caudat.
Proiecteazå fibre de la amigdalå la hipotalamus ¿i
aria septalå.
3. Calea ventral amigdalofugalå proiecteazå fibre de la
amigdalå la hipotalamus, talamus, trunchiul cerebral
¿i måduva spinårii.
4. Stria medularis (talami) proiecteazå fibre de la aria
septalå la nucleul habenular.
5. Banda diagonalå Broca leagå nucleul amigdalian ¿i
aria septalå.
6. Tractul retroflexus (tractul habenulointerpeduncular)
proiecteazå de la nucleul habenular (epitalamus) la
nucleul interpeduncular (mezencefal).
40 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Circuitul lui Papez este o cale circularå care leagå


structurile limbice majore. Con¡ine:
1. Forma¡iunea hipocampalå care proiecteazå pe calea
fornixului cåtre nucleul mamilar.
2. Corpul mamilar care proiectezå pe calea tractului
mamilo-talamic cåtre nucleul anterior al talamusului.
3. Nucleul anterior al talamusului care proiecteazå cåtre
girusul cingulat ¿i care prime¿te tractul mamilo-
talamic.
4. Girusul cingulat care proiecteazå pe calea forma¡iunii
hipocampale cåtre cortexul entorinal.
Considera¡ii func¡ionale ¿i clinice:
1. Hipocampusul are un prag scåzut pentru activitatea
paroxisticå. Este implicat în învå¡are ¿i memorie.
Abla¡ia bilateralå a hipocampusului are ca rezultat
inabilitatea de a forma amintiri pe termen lung.
2. Lezarea girusului cingulat are ca rezultat akatizia,
mutismul, apatia, indiferen¡a la durere.
3. Nucleul amigdalian moduleazå activitå¡ile hipotalamice
¿i endocrine. Are cea mai mare concentra¡ie de recep-
tori opioizi din creier. Are o înaltå concentra¡ie de recep-
tori pentru estradiol. Leziunile bilaterale au ca rezultat
placiditate, pierderea fricii, urii, agresiunii.
4. Lobul temporal anterior con¡ine amigdala ¿i hipo-
campul. Abla¡ia bilateralå are ca rezultat apari¡ia
sindromului Kluver-Bucy (orbire psihicå, hiperfagie,
docilitate, hipersexualitate).
5. Corpii mamilari ¿i nucleul mediodorsal al talamusului
sunt afecta¡i de alcoolismul cronic ¿i de deficien¡a de
tiaminå [(vitamina B1) care are ca rezultat sindromul
Korsakoff (sindrom amnestic – confabulator ale cårui
semne clinice includ tulburåri de memorie (amnezie),
confabula¡ie, dezorientare temporospa¡ialå].
Func¡iile sistemului limbic contribuie la integrarea afecti-
vitå¡ii vegetative ¿i instinctual-comportamentale. Lezarea
componentelor sale duce la perturbåri ale comportamentului
instinctiv-emo¡ional:
a. sindromul Kluver-Bucy (orbire psihicå, hiperfagie, docili-
tate, hipersexualitate);
b. agresivitate: ståri de furie declan¿ate fårå scop ¿i fårå
implicarea unei cauzalitå¡i specifice;
c. placiditate, dupå un episod de agresivitate, indiferen¡å,
vid afectiv, monotonie, apatie, absen¡a expresivitå¡ii
fizionomice, fond de vigilitate normalå;
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 41

d. tulburåri afective: episoade expansive cu agita¡ie psiho-


motorie;
e. tulburåri instinctuale: modificarea instinctului alimentar,
senza¡iei de sete, comportamentului sexual;
f. apari¡ia de reac¡ii vegetative: cu modificarea TA, puls,
respira¡ie, peristaltism intestinal.

Anterior nucleus of thalamus


Medial forebrain bundle Stria medullaris
Habenular medullaris
Anterior commissure
Longitudinal striae
Septal nuclei (indusium griseum)
Subcallosal area
Stria terminalis
Paraterminal gyrus
Olfactory Fasciolar gyrus
tubercle
bulb Fimbria
Olfactory striate Hippocampal
medial formation
lateral
Dentate gyrus
Amigdaloid complex Interpendicular nuclei
Rhinal sulcus Mammilathalmic tract
Parahippocampal gyrus Mammilary body
Diagonal band
Figura 2.2.
Principalele componentele subcorticale ale sistemului limbic (dupå
Carpenter M.B., Sutin J., 1983 citat de Fix J.D., 1995)

Corpus callosum

Crus fornicis Corpus fornicis


Crus fornicis
Commisura fornicis Fasciculus
mamillothalamicus
Gyrus fasciolaris
Commissura anterior
Bulbus cornu Columna fornicis
posterioris
Corpus mamillare
Calcar avis Fimbria hippocampi
Uncus
Trigonum
collaterale
Fimbria hippocampi
Ventriculus lateralis Gyrus dentalus
(opened)
Gyrus
Hippocampus hippocampalis
Pes hippocampi
Figura 2.3
Fornixul ¿i hipocampul (dupå Synelnikov R.D., 1990)
42 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Nucleus paraventricularis

Nucleus dorsomedialis Nucleus posterior


Nuclei tuberales Sulcum hypothalamicus

Talamus

Nucleus
supraopticus
Chiasma opticum
Hypophysis
Nucleus ventromedialis

Nuclei corporis mamillaris


N. oculomotorius
Figura 2.4.
Hipotalamusul ¿i talamusul (dupå Synelnikov R.D., 1990)

Striae longitudinales mediales

V. thalamostriata Fisura longitudinalis cerebri


Plexus chorioideus
Caput nuclei Corpus callosum ventriculi lateralis
caudati Tenia fornicis
Tela chorioridea Tenia
Fornix chorioridea Radiatio
ventriculi tertii corporis callosi
Thenia thalami Pars centralis
Plexus ventriculi lateralis
chorioideus Stria terminalis
ventriculi tertii Lamina affixa
Claustrum Nucleus anterior
Fasciculus Nucleus medialis
mamillothalamicus Nucleus lateralis
Capsula
externa Adhesio
interthalamica
Capsula interna
Nucleus
Nucleus Putamen
{
lentiformis Globus
palidus
subthalamicus
Sustanta nigra
Lamina medularis Pedunculus cerebri
Cornu inferius Fosa
ventriculi lateralis interpeduncularis
Plxus chorioideus
N. oculomotorius
ventriculi lateralis Gyrus
parahippocampalis Pons
Tractus opticus Nuclei corporis mamillaris
Ventriculus tertius
Figura 2.5.
Talamusul (dupå Synelnikov R.D., 1990)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 43

2.2. No¡iuni de neurochimie ¿i neurobiologie


Neuronul este unitatea de bazå a sistemului nervos.
Informa¡ia de bazå pentru comportament este transfe-
ratå, sub forma unor substan¡e chimice specifice ¿i energie,
în neuroni ¿i între neuroni.
Neurosecre¡ia este fenomenul prin care neuronii produc
substan¡e biologic active, purtåtoare de informa¡ii, pe care
le transmit altor celule care au receptori pe ele.
Membrana neuronalå ¿i particularitå¡ile ei:
1. canalele ionice: mijloacele electrice ale transferului
neuronal implicå poten¡ialul de ac¡iune. Când un neuron
este stimulat, o schimbare dramaticå a poten¡ialului
de ac¡iune este propagatå de-a lungul membranei axo-
nale.
a. poten¡ialul de ac¡iune depinde de deschiderea ¿i închi-
derea canalelor ionice, care permit trecerea ionilor
precum: sodiu, potasiu, clor, calciu;
b. trecerea acestor ioni prin membrana neuronalå cau-
zeazå depolarizarea (în care diferen¡a de poten¡ial
electric prin membranå cre¿te de la – 70mV la – 15
mV), urmatå de repolarizare (când diferen¡a de po-
ten¡ial înaltå de bazå este restauratå);
2. receptorii sunt forma¡iuni neurochimice localizate în
membranå ¿i sunt mijloacele chimice ale transferului
de informa¡ie între neuroni;
a. receptorii neurochimici sunt proteine de care se leagå
substan¡e chimice, iar modificarea lor în urma sti-
mulårii are ca rezultat eventuala declan¿are a proce-
selor specifice în neuron.

Transportul interneuronal
Sinapsa este o conforma¡ie biochimicå specialå alcåtuitå
din urmåtoarele componente: receptori, neurotransmi¡åtori,
canale ionice, mesageri secunzi. Elementele componente
ale sinapsei sunt substratul neurochimic pe care ac¡ioneazå
substan¡ele psihotrope.
Sinapsa faciliteazå transferul interneuronal de informa-
¡ie. Existå mai multe tipuri de sinapse.
a. Sinapsa chimicå este reprezentatå de regiunea unde
membranele a doi neuroni sunt în apropiere ¿i unde un
mesager chimic eliberat din membrana presinapticå
traverseazå fanta sinapticå ¿i ac¡ioneazå pe receptori
specifici situa¡i pe membrana postsinapticå. În unele
44 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

cazuri, mesagerii ac¡ioneazå pe receptori situa¡i pe mem-


brana presinapticå (autoreceptori).
b. Sinapsa electricå transmite informa¡ii direct prin trans-
ferul unei încårcåturi electrice
c. Sinapsa mixtå: opereazå prin ambele mijloace.
Neuroregulatorii sunt substan¡ele care transportå infor-
ma¡ia între neuroni. Sunt de mai multe categorii:
• neurotransmi¡åtorii sunt elibera¡i din membranele presinaptice
¿i ac¡ioneazå pe receptori specifici post ¿i pre sinaptici.
• neuromodulatorii sunt elibera¡i din membranele presinap-
tice ¿i ac¡ioneazå pe receptori specifici post ¿i presinaptici,
dar pot fi elibera¡i ¿i din membrane care nu sunt sinaptice.
• neurohormonii sunt elibera¡i în circula¡ia sistemicå ¿i ac¡io-
neazå pe receptori specifici situa¡i pe neuroni.
Tirozinå

Dopa
Interferarea
sintezei prin
a-metildopa Varicozitate
Dopaminå pe
Împiedicarea inactivårii termina¡ia
prin IMAO Blocarea recaptårii adrenergicå
MAO NA în granule
NA
prin rezerpinå
Eliberarea NA prin
Inacti- Recaptarea simpatomimetice indirecte
vare NA în granule Împiedicarea
NA Eliberarea NA eliberårii prin
exocitozå guanetidinå
r. a2
Recaptarea NA în Ac¡ionarea receptorilor
citoplasma neuro-
a2 prin NA
nalå prin transport activ
Activarea sau blocarea
medicamentoaså a receptorilor a2
Inactivare prin COMT+MAO

Inhibarea recaptårii NA
Difuziune în afara sinapsei
prin imipraminå ¿i
cocainå
Ac¡ionarea
Ac¡ionare prin stimulan¡i receptorilor Activare prin stimulan¡i
a-adrenergici postsinaptici b-adrenergici
Blocare prin blocan¡i prin NA Blocare prin blocanan¡i
a-adrenergici b-adrenergici
r. a r. b
Structurå
postsinapticå

Figura 2.6.
Sinapsa adrenergicå (dupå Stroescu V. et al, 1997)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 45

Sintezå

Inhibarea sintezei
prin hemicolinium

Ach
Blocarea eliberårii
prin toxina botulinicå
Eliberare
prin
exocitozå
Împiedicarea inactivårii
prin anticolinestezice
Inactivare prin
Ac¡ionarea receptorilor coli- Ach colinesterazå
nergici prin parasimpato-
mimetice, nicotinice,
curarizante
depolarizante
Receptori
Blocarea receptorilor colinergici Figura 2.7.
colinergici prin (muscarinici, Sinapsa colinergicå
parasimpatolitice, nicotinici) (dupå Stroescu V.
ganglioplegice, curarizante
et al, 1997)
antidepolarizante

Neuroregulatorii pot ac¡iona la nivelul receptorilor ca


agoni¿ti sau ca antagoni¿ti competitivi ori noncompetitivi.
Neurotransmi¡åtorii sunt substan¡e eliberate sub influ-
en¡a excita¡iei din neuronii presinaptici. Ei produc efecte de
stimulare nervoaså asupra neuronilor postsinaptici ¿i asupra
receptorilor celulari.
Pe baza datelor din literaturå am gândit urmåtorul tabel
(tabelul 2.2.) de clasificare a neurotransmi¡åtorilor dupå grupa
biochimicå din care fac parte.

Tabelul 2.2.
Clasificarea neurotransmi¡åtorilor
1. Amine biogene catecolamine dopamina, norepinefrina, epinefrina
indolaminergice serotonina
histamina
2. Acetilcolina inhibitori: GABA, glicina, alanina,
cistationina serina
3. Aminoacizi excitatori: glutamat, aspartan
4. Neurotransmi¡åtori prostaglandine, tromboxanii, purinele: ATP, adenozina
nonpeptidici
5. Neuropeptidele opioidele endogene enkefalinele, endorfinele, dinorfinele
peptidele intestinale Substan¡a P, colecistikinina,
polipeptidul vasoactiv intestinal,
somatostatine, neurotensine
peptide pituitare,
hipotalamice,
pineale
46

Spa¡iu extracelular
Noradrenalinå Noradrenalinå Noradrenalinå
sau sau sau
Adrenalinå Acetilcolinå Adrenalinå Adrenalinå Ca 2+

Receptor
Receptor a 1 Receptor a 1 muscarinic Receptor a 2 Receptor a 2 Receptor Receptor Canal pentru
Mr=85K Mr = 85K b b
Mr=85K Mr=80K Mr = 85K Mr = 68K Mr = 68K Ca 2+
Mr=270 K
5 S

5 S
b g g b b g b g g
35K 10K 10K 35K 35K 10K Unitate 10K b
35K 10K cataliticå b g
a0 a0 a1 35K 35K 10K
39K -GTP 39K -GTP 41K adevilat-
GTP cicleazå as
a3 45K -GTP
a i, s, p -GTP 45K Ca 2+
-GTP
Citoplasmå
Cuplare la ATP AMPc
turnover-ul P1
Canale ionice

Figura 2.8.
Receptorii adrenergici, receptorii colinergici muscarinici, canalul de calciu, proteinele reglatoare ¿i sistemele mesagere implicate în
transmiterea informa¡iei la unele sinapse (dupå Venter C. citat de Stroescu V. et al, 1997)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 47

Cåile neurochimice implicate în transmisia interneuronalå


pot fi clasificate dupå tipul de neurotransmi¡åtori care
ac¡ioneazå dupå cum urmeazå:
1. cåile monoaminergice (transmit informa¡ia prin inter-
mediul aminelor biogene: dopamina, norepinefrina, epi-
nefrina, serotonina, histamina), fiind astfel cåi catecola-
minergice, indolaminergice ¿i histaminergice;
2. cåile colinergice transmit informa¡ia prin intermediul
acetilcolinei;
3. cåile peptidergice transmit informa¡ia prin intermediul
peptidelor;
4. cåile GABAergice transmit informa¡ia prin intermediul
acidului gama-aminobutiric (GABA);
5. cåile glutamatergice transmit informa¡ia prin interme-
diul glutamatului;
6. cåile glicinergice: glicina;
7. cåile L-argininå-oxid nitric.
Tabelul 2.3.
Clasificarea neurotransmi¡åtorilor dupå func¡ia lor
Neurotransmi¡åtor Neurotransmi¡åtor Neurotransmi¡åtor cu
inhibitor excitator ambele func¡ii
Serotonina (5HT) Glutamat Dopamina (DA)
Acidul Aspartat Histamina
gama-aminobutiric
(GABA)
Glicina
Alanina
Serina

Dopamine
Septal nuclei

x Nigrostriatal tract
rte x
oc
o rte
co
Ne ulate Striatum Medial forebrain
g bundle
Cin
Sup. colliculus
l
Fronta

Nucleus accumbens
Mesolimbic tract
Amygdaloid nucleus
Entorhinal area
Arcuate nucleus Y= Local circuit neurons
Substantia nigra
Ventral tegmental area

Figura 2.9.
Tracturile dopaminergice (dupå Fix J. D., 1995)
48 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Vom prezenta date adaptate dupå Fix J.D. (1995), Ifrim


M., Niculescu G. (1988), Gheorghe M.D. (1999), Synelnikov
R.D. (1990), Stroescu V et al (1997), privind sinteza, meta-
bolizarea, receptorii ¿i tracturile implicate în func¡ionarea
neurotransmi¡åtorilor; am grupat informa¡iile în tabele,
dupå cum urmeazå:

A. Amine biogene (Catecolamine): dopamina, norepine-


frina, epinefrina, serotonina.
I. Dopamina (DA)

Tabelul 2.4.
Sinteza ¿i metabolizarea DA. Receptorii DA
Sinteza Fenilalaninå ® tirozinå ® L-Dopa ® dopaminå enzime:
fenilalanin-hidroxilaza, tirozin-hidroxilaza, aromatic-L-
aminoacid-decarboxilaza
Metabolizarea • monoamin oxidaza (MAO): localizatå pe membrana exterioarå
a mitocondriei, este importantå în deaminarea oxidativå a
catecolaminelor intracelulare, dar extraveziculare
• MAO-A: dopamina, NA, 5HT
• MAO-B: dopamina, beta-fenilalanina, benzilamina
• catecol-O-metiltransferaza (COMT): metilare
Principal metabolit în urinå, plasmå: acidul homovanilic (HVA):
format de MAO, COMT
Receptorii D1 striat, nc. accumbens, amigdala,
D1- bulb olfactiv
post sau
like
pre D5 Hipocamp, hipotalamus
sinaptici D2(D2A) D2S D2L striat, nc. accumbens, substan¡a
D2- neagrå, bulb olfactiv
like D3(D2B) D3S D3L Hipocamp, accumbens, bulb olfactiv
D4(D2C) D4.0…D4.10 Cortex Frontal, trunchi, cerebel
Tracturi Tractul nigrostriatal: pars compacta a substan¡ei negre ®
striat. Are rol în ini¡ierea mi¿cårii, distrugerea sa duce la
reducerea sau pierderea mi¿cårii, parkinsonism.
Tracturile mezolimbic ¿i mezocortical: aria ventral tegmentalå
® sistemul limbic (amigdala, nucleul accumbens, septum,
girusul cingulat), cortexul cerebral (lob frontal). Important în
afect, cogni¡ie, motiva¡ie.
Tractul tuberoinfundibular (tuberohipofizal): nucleii arcuat ¿i
paraventricular ai hipotalamusului ® eminen¡a medianå
hipotalamus, lob intermediar glandå pituitarå. Eliberarea DA:
factor de inhibi¡ie a eliberårii prolactinei din adenohipofizå.
Important în reglarea eliberårii de prolactinå.
Tractul medular periventricular: nucleul motor al nervului vag,
nucleul tractului solitar ® ariile gri periventriculare ¿i
periapeductale, forma¡iunea apeductalå, ariile gri ale måduvei
spinårii.
Tractul incertotalamic: zona incertå (hipotalamusul dorsal
posterior) ® hipotalamusul dorsal anterior, septum.
Cele mai importante efecte pe comportament: tractul
nigrostriatal, mezolimbic ¿i mezocortical.
DA: efect inhibitor, excitator, cel inhibitor cel mai comun.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 49

Tabelul 2.5.
Func¡iile DA ¿i structurile anatomice asupra cårora ac¡ioneazå
Structurile anatomice
Rol Disfunc¡ia
implicate
Termoreglare Regiuni periventriculare sau Hipertermie malignå
preoptice Sindromul neuroleptic malign
Motricitate Sisteme negrostriatale ¿i Model boala Parkinson
mezolimbice
Reglare Sistem limbic Deficit – depresie
umoralå Hiperactivitate – manie
Func¡iile Sistem mezocortical Model boala Alzheimer
cognitive
Reglarea Sistem incertotalamic HTA
tensiunii
arteriale
Func¡iile Sistem tuberoinfundibular Efect hiperprolactemiant
neuroendocrine Ginecomastie, galactoree,
scåderea libidoului, instalare
anovula¡ie
Func¡ia vizualå Celule amacrine retiniene

În tabelul 2.5. am grupat cele mai importante roluri ¿i


func¡ii ale dopaminei descrise în literatura de specialitate.
Parkinsonismul. Distrugerea tractului nigrostriat duce
la apari¡ia bolii Parkinson manifestatå prin akinezie, tremor,
rigiditate, pierderea reflexelor posturale.
Neurolepticele cauzeazå parkinsonism prin ac¡iune de blo-
care a receptorilor dopaminergici postsinaptici.
Diskinezia tardivå, ce apare dupå tratamentul îndelungat
cu neuroleptice ¿i se manifestå prin mi¿cåri coreoatetozice ale
gurii ¿i mâinilor, este cauzatå de excesul transmisiei DA datoritå
hipersensibilitå¡ii receptorilor postsinaptici DA. O datå cu scå-
derea concentra¡iei DA, receptorii postsinaptici devin hiper-
sensibili pentru a compensa scåderea concentra¡iei DA.
Schizofrenia. DA este importantå în organizarea gân-
durilor ¿i a sentimentelor. Ipoteza DA a schizofreniei pro-
pune existen¡a unor anomalii în transmiterea DA în
tracturile mezolimbic ¿i mezocortical la persoanele prezen-
tând aceastå tulburare. Simptomele schizofreniei se dato-
reazå unei ståri hiperdopaminergice date de concentra¡ia
crescutå de DA ¿i de activitatea crescutå a receptorilor DA.
Neurolepticele amelioreazå simptomele schizofreniei prin
ac¡iunea de blocare a receptorilor D2.
II. Noradrenalina (Norepinefrina) (NA, NE)
(tabelul 2.6)
III. Serotonina (5-hidroxitriptamina) (5HT)
(tabelele 2.7., 2.8)
IV. Histamina (tabelul 2.9.)
50 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 2.6.
Sinteza ¿i metabolizarea NA. Receptorii NA.
Tracturile noradrenergice. Efectele NA.
Sinteza Dopamina ® norepinefrina ® epinefrina
Enzime: dopamin-b-hidroxilaza,
fenil-etanolamin-N-metiltransferaza
Metaboli- 2 metaboli¡i în plasmå ¿i urinå: 3-metoxi-4-hidroxi fenilglicol
zarea (MHPG), acid 3-metoxi-4-hidroximandelic (acid
vanililmandelic, AVM)
Deaminare oxidativå de cåtre MAO-A
Receptori a1 postsinaptici
a2 postsinaptici
b1 postsinaptici
b2 postsinaptici
Tracturi Locus coeruleus (pata albastrå) (aria gri centralã pontinå)
® cerebel, måduva spinårii, prin fasciculul median al creie-
rului cåtre hipocampus, striatul ventral, întregul cortex cerebral.
Locus coeruleus (localizat în punte ¿i mezencefal): con¡ine
cea mai mare concentra¡ie de NA din SNC; prime¿te fibre
de la: cortex, sistemul limbic, forma¡iunea reticularå,
nc. rafeului cerebral, måduva spinårii.
Ariile tegmentale laterale ventrale ® arii bazale ale creierului:
septum, amigdala, hipotalamus, talamus.
Efecte Func¡ii neuromodulatorii:
• måre¿te råspunsul locomotor la DA;
• rol în variate func¡ii fiziologice: ciclul somn-veghe, durere,
anxietate, trezire;
• mediazå orientarea organismului în mediu;
Dispozi¡ie: geneza ¿i men¡inerea dispozi¡iei, legatå de tulburårile
anxioase ¿i ale dispozi¡iei.
Teoria CA a tulburårilor dispozi¡iei: activitatea reduså a sistemu-
lui CA-ergic (de obicei sistemul NA-ergic) în anumite arii ale
creierului poate fi asociatå cu depresie, iar nivelul ridicat cu mânie.
Hiperactivitatea NA la unii pacien¡i cu schizofrenie, tulburåri
anxioase.
NA joacå rol în anxietate, tulburarea de panicå.

Norepinephrine
Medial forebrain bundle

Thalamus
o rtex
Septal nuclei N eoc

Fomix

Cerebellar
Hypothalamus cortex

Amygdaloid nucleus

Hippocampal formation
Locus ceruleus

Lat. tegmental area Spinal cord

Figura 2.10.
Tracturile noradrenergice (dupå Fix J. D., 1995)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 51

Tabelul 2.7.
Sinteza ¿i metabolizarea 5HT. Efectele 5HT.
Sinteza Triptofan ® 5-hidroxitriptofan ® 5-hidroxitriptamina
(5HT, serotonina)
Metabo- Catabolizare: oxidare grup -NH2 de MAO-A ¿i apoi oxidarea rapidå
lizarea Metaboli¡i: acidul 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA), melatonina, deriva¡i
N-metila¡i ¿i N-formila¡i
Recaptare: în neuronul presinaptic
Receptori 5HT 1-7
Tracturi Cei mai importan¡i neuroni serotoninergici sunt situa¡i în cluster, în
jurul liniei mediane = rafeului în måduva spinårii, punte ¿i mezen-
cefal = nucleii rafeului median ¿i dorsal
• neuronii rafeului median: inerveazå structuri limbice inclusiv
amigdala
• neuronii rafeului dorsal: inerveazå striatul, cortexul cerebral,
talamusul, cerebelul
Efecte 5HT este importantå în multe procese centrale: percep¡ia durerii,
agresiune, apetit, termoreglare, controlul presiunii sângelui, rata
cardiacå ¿i a respira¡iei, inducerea somnului ¿i trezirii, emo¡ia,
func¡iile cognitive înalte.
• tulburårile dispozi¡iei: 5HT
• activitatea scåzutå a serotoninei în creier este asociatå cu
depresia, în timp ce activitatea ridicatå cu mania
• ipoteza permisivitå¡ii serotoninei = activitatea scåzutå a
serotoninei permite nivelurilor scåzute ale catecolaminelor så
producå depresie ¿i nivelurilor ridicate så producå manie
• schizofrenia: ipoteza transmetilårii = anumi¡i deriva¡i metila¡i ai
5HT, forma¡i prin erori de metabolism, pot provoca schizofrenie
TOC

Tabelul 2.8.
Receptorii serotoninergici
5HT 1 5HT 1A hipocamp Ac¡iune antidepresivå
5HT 1B striat anti-axioaså, antipanicå,
5HT 1C plexul coroid antifobicå, antibulimicå
antiobsesionalå
5HT1D,
1F, 1E
5HT 2 2A Neocortex, Blocarea: tratament Ac¡iune antipsihoticå
hipocamp, în anxietate, depre- asupra simptomelor
trombocite sie, schizofrenie, negative
disfunc¡ii sexuale.
Profilaxia migrenei
2B, 2C
5HT 3 Efecte secundare GI:
grea¡å, vårsåturi, diaree
Efecte antipsihotice,
anxiolitice;
Tulburåri de memorie la
vârstnici, sevraj alcool,
benzodiazepine, opiacee
5HT 4
5HT 5
5HT 6
5HT 7
52 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Serotonin Thalamus
tex Medial forebrain
oc or bundle
Ne
Cingula Fomix
te gyru
Striatum s
Nucleus raphae
Septal nuclei dorsalis
Hypothalamus
Mamillary nucleus
Locus ceruleus
Amygdaloid nucleus
Hippocampal formation Cerebellar cortex
Sup. nucleus centralis Nuclei raphae
Nucleus raphae pontis obscurus and pallidus
Nucleus raphae magnus Spinal cord
Figura 2.11.
Tracturile serotoninergice (dupå Fix J. D., 1995)
Tabelul 2.9.
Sinteza, metabolizarea, receptorii, tracturile ¿i efectele histaminei
Sinteza Histidina ® histamina
Metabolizarea Metilare ¿i oxidare
Receptori H1, H2
În creier ¿i în periferie
Excitatori: în hipotalamus
Inhibitori: în cortexul cerebral
Tracturi Histamina a fost gåsitå în concentra¡ii:
– mari în hipotalamus
– moderate în mezencefal, hipocamp, talamus, ganglioni
bazali, cortexul cerebral
Cåile sunt neclare, dar axoni histaminergici traverseazå
fasciculul median al creierului.
Efecte Histamina este importantå în trezire, ingestia de apå, eliberarea
vasopresinei, termoreglare, func¡ia cardiovascularå.
Blocarea receptorilor H: câ¿tig ponderal, sedare, hipotensiune
Anorexia nervosa: tratatå cu ciproheptadinå (blocant H2, 5HT)

B. Acetilcolina (Ach) (tabelul 2.10.)


C. Aminoacizii
Sunt, din punct de vedere cantitativ, neurotransmi¡åtorii
predominan¡i în SNC.
I. Aminoacizii inhibitori
1. GABA (acid gama aminobitiric) – pur inhibitor, neuro-
transmi¡åtorul inhibitor principal; existå în 60% din si-
napse, în întregul SNC.
a. Sinteza: acid glutamic → GABA
b. Metabolizare: transaminare
c. Receptori (tabelul 2.11.)
GABA-A: receptori postsinaptici, cupla¡i la un sit de
recunoa¿tere a benzodiazepinelor, care poten¡eazå
ac¡iunea lor inhibitorie;
GABA-B: pentru tratarea spasticitå¡ii
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 53

Tabelul 2.10.
Sinteza, metabolizarea, receptorii, tracturile ¿i efectele acetilcolinei
Sinteza Colina nu poate fi sintetizatå în neuroni, este transportatå în creier
Colina + acetil-CoA ® acetilcolina
Metabo- Acetilcolinesteraza: inhibatå
lizarea reversibil: figostigmina
ireversibil: compu¿ii organofosforici
Receptori Nicotinici: N cu subtipurile a, b, g, d
Sistemul nervos periferic: simpatic ¿i parasimpatic
La jonc¡iunea nervilor motori ¿i mu¿chilor scheletici
SNC
Muscarinici: pot fi excitatori sau inhibitori în ganglionii periferici
ai sistemului nervos simpatic ¿i parasimpatic, moduleazå
transmisia nicotinicå, în organele terminale ale SN parasimpatic
(mu¿chi netezi, glande)
M1: postsinaptici, excitatorii: tot neocortexul
M2: presinaptici, moduleazå eliberarea de Ach în întreaga laminå
corticalå
M3
M4
Tracturi Cale de la nucleul bazal Meynert (situat în substan¡a innominata
din creierul bazal, între globus palidus ¿i substan¡a perforatå
anterioarå) la întregul cortex cerebral ¿i sistemul limbic (hipocamp,
talamus, hipotalamus, nc. amigdalieni)
Striatul (nc. caudat ¿i putamenul)
Nucleii septali proiecteazå prin fornix în forma¡iunea hipocampalå
Efecte Mi¿care, somn, agresiune, comportamente exploratorii, comporta-
ment sexual, memorie
La om: efect pe mi¿care ¿i memorie
Ach este importantå în mi¿care: periferic ¿i central
periferic: este neurotransmi¡åtorul principal în mu¿chii stria¡i
central: Ach ¿i DA sunt într-o balan¡å reciprocå în sistemul motor
extrapiramidal
Scåderea uneia (scåderea DA în boala Parkinson) poate fi contra-
balansatå de scåderea celeilalte (folosind anticolinergice).
Memorie ¿i cogni¡ie: demen¡ele (b. Alzheimer) sunt asociate cu
pierderea transmisiei Ach în creier: în hipocamp ¿i cortexul
cerebral, scåderea numårului neuronilor colinergici în nucleul bazal
al lui Meynert (nucleul bazal).

Acetylcholine Fomix
Neocortex Medial habenular nucleus
Striatum
Septal nuclei Habenulo-
interpeduncular
Basal nucleus tract
of Meynert

Hippocampal Interpeduncular
formation nucleus

Cranial motor neurons


and preganglionic
parasympathetics
Spinal motor neurons
Autonomic preganglionic neurons Y= Local circuit neurons
Figura 2.12.
Tracturile colinergice (dupå Fix J. D., 1995)
54 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 2.11.
Receptorii GABA
GABA-A Anxiolizå, reglare apetit, proprietå¡i anticonvulsivante
GABA-B Analgezie, depresie

GABA Striatum Globus pallidus


Thalamus

Neocortex Striatonigral tract

Hypothalamus

Sup. colliculus

Purkinje cell

Cerebellar nuclei
Hippocampal formation
Substantia nigra Purkinje cell of
Lat. vestibular nucleus flocculonodular lobe

Y= Local circuit neurons


Figura 2.13.
Tracturile GABA – ergice (dupå Fix J.D., 1995)

d. Tracturi
GABA este neurotransmi¡åtorul primar al celulelor Pur-
kinje, care sunt singurii neuroni eferen¡i în întregul cortex.
Interneuronii inhibitori din multe arii cerebrale: trun-
chi cerebral = substan¡a neagrå, striat, nc. caudat,
putamen, amigdalå, globus palidus, hipotalamus, tala-
mus, nc. cerebelo¿i, cortexul cerebral, måduva spinårii
con¡in GABA.
Cåile GABA:
striat → substan¡a neagrå, globus palidus;
hipotalamus posterior → neocortex;
globus palidus → talamus;
substan¡a neagrå → talamus.
2. Glicina – neurotransmi¡åtor inhibitor, care se gåse¿te
în creier, måduva spinårii, retinå, diencefal.
3. Alanina
4. Serina
5. Cistationina
II. Aminoacizii excitatori
Principalii neurotransmi¡åtori excitatori din creier sunt
glutamatul ¿i aspartatul.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 55

Glutamate and Aspartate


Striatum
Septal nuclei
rtex
Neoco
Sup. colliculus

Fomix

Septal area Climbing fibers


MN
Dentate gyrus
Hippocampus Granule cells of
cerebellar cortex
Perforant pathway
Entorhinal area (area 28) Olivocerebellar tract
Subiculum
Inf. olivary nucleus Y= Local circuit neurons
Figura 2.14.
Tracturile ce au ca neurotransmi¡åtori glutamatul ¿i aspartatul
(dupå Fix J. D., 1995)

a. Sinteza: din glucozå


b. Receptori: receptori kainat, quisgualat, N-metil-D-
aspartat (NMDA);
c. Tracturi: Glutamat: cåi corticostriate, neocortex →
nuclei subtalamici, talamus, tracturi corticobulbare
¿i corticospinale;
– celule granulare cerebelare;
– nuclei subtalamici → globus palidus;
– Aspartat: cåi hipocampal-comisurale.
d. Efecte pe comportament
Glutamat: prin receptorii NMDA pot fi implica¡i în poten-
¡area pe termen lung a neuronilor din hipocamp, proces
important în stocarea memoriei.

D. Neurotransmi¡åtori nonpeptidici
I. Prostaglandinele ¿i tromboxanii
Nu au rol de neurotransmi¡åtor.
PG E2 poate inhiba eliberarea DA ¿i NA.
PGD2 moduleazå sistemul serotoninei.
II. Purinele
1. ATP
2. Adenozina: neuromodulator inhibitor în celulele
excitatorii din cerebel, hipocamp, corpul geniculat
medial.
În striat: ajutå la modularea transmisiei dopami-
nergice.
56 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

E. Neuropeptidele (neurohormoni)
I. Opioidele endogene
Sunt trei clase: enkefalinele (metionina ¿i leucin-enke-
faline = met ¿i leuenkefalinele), endorfinele (α, β ¿i γ), dinor-
finele (A ¿i B).
a. Sinteza: sunt sintetizate ca fiind parte dintr-o moleculå
polipetidicå mai largå; de exemplu, β endorfina este sin-
tetizatå ca fiind parte dintr-o moleculå mai mare, proopio-
melanocortina.
b. Receptorii opioizi
• µ: mediazå analgezia supraspinalå, depresia respira-
torie, euforia. Agoni¿ti: morfina, metenkefalinele;
• κ: analgezia spinalå, mioza pupilarå. Dinorfinele;
• δ: sunt asocia¡i cu componentele dispozi¡ionale ale
ac¡iunii opioide. Leuenkefalinele;
• ε: β endorfinele;
• σ: efectele psihomimetice ale unor opiacee.
c. Neuroni endorfinergici: se gåsesc aproape exclusiv în hipo-
talamus: nc. arcuat ¿i premamilar; proiecteazå în hipo-
talamus, aria septalå, talamus, locus coeruleus (mezen-
cefal ¿i punte).
Enkefalinele: sunt sintetizate de striat, de unde sunt tran-
sportate în globus palidus, unde au cea mai mare concentra¡ie;
localizate în circuitele locale ale sistemelor limbic ¿i striat.
Dinorfinele: au concentra¡ie înaltå în hipotalamus ¿i amigdalå.
d. Efectele pe comportament: multe ståri comportamentale ¿i
tulburåri neuropsihiatrice: termoreglarea, inducerea cri-
zelor, alcoolismul, schizofrenia, efectele generale asupra
locomo¡iei (hipo-motilitatea ¿i tulburårile mi¿cårilor), analge-
zia sunt asociate cu alterårile opiodelor endogene = β en-
dorfinele;
Enkefaline: supresia durerii;
Endorfine: func¡ii endocrine;
Antagoni¿tii opioizi: naloxona, naltrexona, tratamentul
supradozei de narcotice, comportamente automutilatorii.
II. Peptide intestinale
1. Substan¡a P (NPY)
– depresie: nivel scåzut;
– rol anxiolitic;
– receptori Y1, Y2, Y3.
2. Colecistokinina
3. Polipeptidul vasoactiv intestinal (VIP)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 57

4. Somatostatina
– receptori: SSTR1, 2, 3;
– boala Alzheimer.
5. Neurotensina
6. Alanina
7. Acidul arahidonic
8. Oxidul nitric (NO)
– celulele cerebrale stimulate cu aminoacizi excitatori
(glutamat) elibereazå o substan¡å cu proprietå¡ile NO;
– NO mediazå transmisia sinapticå normalå;
– nivelurile excesive de NO pot fi neurotoxice.
9. Factorii de cre¿tere ¿i diferen¡iere neuronalå
10. Proto-oncogenele
11. Purinoreceptorii
III. Peptide pituitare, hipotalamice ¿i pineale
Hormonii pituitari/hipofizari:
1. hipofiza anterioarå – 6 hormoni: ACTH, GH, TSH,
LH, FSH, prolactina;
2. hipofiza posterioarå: vasopresina, ocitocina;
3. lobul intermediar: MSH.
Hormonii hipotalamici = releasing factors, controleazå
eliberarea de hormoni din hipofiza anterioarå, care la rândul
lor controleazå eliberarea de hormoni din glandele endo-
crine ¡intå.
Hormonii pineali: melatonina.
a. ACTH:
– se gåse¿te în sistemul limbic, brain stem, talamus;
– important în învå¡are, aten¡ie, memorie;
– excesul (sindromul Cushing): depresie, manie, halu-
cina¡ii, idei delirante, delirium;
– deficitul (boala Adison): depresie, letargie, fatigabi-
litate;
– un subset al pacien¡ilor cu depresie endogenå au
niveluri ridicate de cortizol, pierderea varia¡iei
diurne normale a nivelurilor de cortizol ¿i ie¿ire
rapidå din supresia secre¡iei de cortizol ce urmeazå
dupå administrarea dexametazonei = testul de su-
presie la dexametazonå;
– depresie: hipercortizolemie, råspuns anormal la
testul de supresie la dexametazonå;
– similar cu cele de mai sus putem gåsi la unii pacien¡i
cu manie, tulburåri schizoafective, bulimie, anorexia
nervosa (hipercorticism, hipogonadism hipotalamic);
58 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

– supresia nivelurilor de cortizol în timpul testului


este consideratå un semn de depresie endogenå
responsivå la antidepresive.
b. GH
c. TSH
– provoacå eliberarea de T3 ¿i T4;
– implicat în dispozi¡ie ¿i comportament;
– secre¡ie scåzutå de TSH la stimularea cu TRH în
depresie = marker biologic în depresie; tulburare
de panicå, idea¡ie suicidarå;
– efect inhibitor postsinaptic.
d. LH, FSH
e. Prolactina: dopamina ¿i multe medicamente neuro-
leptice blocheazå receptorii dopaminergici ai tractului
dopaminergic tuberoinfundibular, provoacå cre¿terea
prolactinei circulante ¿i lacta¡ie.
f. Vasopresina ¿i ocitocina:
– sintetizate în nucleii hipotalamici supraoptic ¿i pa-
raventricular, suprachiasmatic, arcuat, dorsomedial,
ventromedial; neuronii proiecteazå în nucleul amig-
dalian medial, septum lateral, hipocampus, talamus,
nucleul tractului solitar, aria ventralå tegmentalå,
aria postrema, locus coeruleus;
– vasopresina: inhibitorie; învå¡are, memorie, aten-
¡ie; tratamentul cu vasopresinå îmbunåtå¡e¿te
memoria la pacien¡i cu demen¡e. Importantå în
depresie ¿i psihoze.
– ocitocina: eliberarea ei este reglatå de dopaminå;
func¡ii comportamentale: învå¡area, memoria; rol
antidepresiv.
– melatonina: sintetizatå din serotoninå; implicatå în
reglarea ritmului circadian; sinteza este reglatå de
ciclul zi-noapte/luminå-întuneric, nivelurile cresc
în timpul nop¡ii; unii pacien¡i depresivi au niveluri
nocturne de melatoninå reduse; rol în tulburårile
de dispozi¡ie sezonale.

2.3. No¡iuni de farmacologie


Pentru a în¡elege mecanismele de ac¡iune ale medica¡iei
psihotrope consideråm necesarå o scurtå trecere în revistå
a principalelor defini¡ii ¿i caracteristici ale farmacodinamiei
¿i farmacocineticii drogurilor ce ac¡ioneazå asupra siste-
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 59

AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-ADRENERGICÅ

Raphe nucleus 5-HT NA Locus coeruleus

PVN
Hipotalamus

CRH

Feedback
Glanda pituitarå negativ
POMC

Anterior Posterior

ACTH

CORTIZOL
Corticosuprarenala
PVN – Paraventricular nucleus
POMC – Pro-opio-melanocortin
ACTH – Adrenocorticotrophic hormone
CRH – Corticotropin-releasing hormone
Figura 2.15.
Axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian ¿i rolul lui în depresie
(dupå Gheorghe M.D., 2001)

mului nervos central, mai ales cå, în ultimii ani, psihofarma-


cologia a fåcut progrese extraordinare prin descoperirea a
noi molecule cu ac¡iune antipsihoticå sau antidepresivå. Vom
acorda o aten¡ie deosebitå cercetårilor privind biodisponi-
bilitatea la copil.
În „Farmacologia“ sub redac¡ia Valentin Stroescu, Alex.
Brezina, 1994 am întâlnit urmåtoarele defini¡ii ale princi-
palelor domenii ale farmacologiei.
Farmacologia este definitå ca fiind ¿tiin¡a care studiazå
interac¡iunile sistemelor chimice cu cele biologice precum
¿i consecin¡ele acestor interac¡iuni.
60 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Farmacocinetica este partea farmacologiei care evalueazå


modificårile cantitative ¿i calitative pe care le suferå substan-
¡ele medicamentoase ¿i/sau metaboli¡ii lor în func¡ie de doza
¿i de calea de administrare în procesele de absorb¡ie, distri-
bu¡ie, biotransformare ¿i eliminare.
Farmacodinamia este tot parte a farmacologiei, care stu-
diazå efectele, locul de ac¡iune ¿i modul de ac¡iune al medi-
camentelor.
Biodisponibilitatea este un parametru farmacocinetic
important care exprimå propor¡ia dintre cantitatea de
medicamente administratå ¿i cea disponibilå pentru ac¡iune.
Se determinå pe baza rela¡iei: Bd(%) = Cp.o/Cp.i.v.×100 ¿i
reprezintå frac¡iunea de medicament administrat oral care
ajunge în sânge. Cp.o ¿i Cp.i.v sunt concentra¡iile plasmatice
dupå administrarea oralå (o) ¿i (i.v.).
Farmacotoxicologia se ocupå de studiul manifestårilor
intoxica¡iilor medicamentoase acute ¿i cronice precum ¿i
cu modalitå¡ile lor de tratament; studiazå cauzele apari¡iei
reac¡iilor adverse la medicamente ¿i stårile patologice pro-
duse de acestea.

2.3.1. Particularitå¡i farmacocinetice


ale medica¡iei psihotrope
1. Absorb¡ia/transportul prin membrane
Traversarea membranelor reprezintå procesul cheie în
ciclul farmacologic. Membranele biologice reprezintå un
sistem complex semipermeabil, polienzimatic, cu o grosime
de 80-100A. Singer ¿i Nicolson (1972) au propus un model în
care membrana are o structurå în mozaic formatå dintr-un
strat lipidic bimolecular cu proprietå¡i fluide. Aceastå matri¡å
fosfolipidicå înglobeazå proteine globulare ¿i/sau lipoproteine
cu grupåri ionice ¿i polare proeminente pe una sau pe ambele
pår¡i ale membranei.
În procesul de traversare sunt importante:
• dimensiunile moleculelor;
• solubilitatea;
• gradul de ionizare;
• coeficientul de partaj lipide/apå.
Transportul prin membrane implicå urmåtoarele procese:
• difuziune;
• filtrare;
• transport activ;
• difuziune facilitatå;
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 61

• transport prin ioni pereche;


• pinocitoza.
Pentru medicamentele psihotrope este esen¡ialå etapa
de traversare a barierei hematoencefalice.
Bariera hematoencefalicå este formatå din celule endo-
teliale, pu¡in permeabile, ale pere¡ilor capilarului, la care se
adaugå eritrocitele, care se interpun ca ni¿te man¿oane pro-
tectoare. Intervine în plus teaca de mielinå care întârzie
påtrunderea medicamentelor în substan¡a albå. În general,
pot påtrunde în creier medicamente liposolubile, iar difuza-
rea moleculelor polare, hidrosolubile este mult limitatå.
Anumite molecule pot traversa bariera hematoencefalicå
folosind mecanisme transportoare specifice.
Compartimentul care cuprinde LCR este de asemenea
înconjurat de o membranå lipofilå formatå din pere¡i endo-
teliali ¿i celule epiteliale. Acesta este plexul coroid care re-
prezintå bariera pentru påtrunderea medicamentelor. Plexul
coroid posedå mecanisme transportoare active de eliminare
a substan¡elor chimice polare.
Permeabilitatea barierei hematoencefalice ¿i a celei din-
tre sânge ¿i lichidul cefalorahidian poate fi crescutå în bolile
inflamatorii ale creierului ¿i în meningite.

2. Cåile de administrare
Majoritatea psihotropelor se administreazå enteral; existå
pu¡ine forme care se administreazå parenteral din påcate,
mai ales la copii, care acceptå cu greutate medica¡ia, iar
uneori gravitatea sau urgen¡a tulburårii psihice impune
administrarea parenteralå.
Absorb¡ia este dependentå de calitå¡ile formei farmaceutice
care determinå disponibilitatea farmaceuticå, prin urmare can-
titatea de molecule active disponibile pentru absorb¡ie.

3. Distribu¡ia medicamentelor
Este important acest proces de transport prin sânge al
medica¡iei neurotrope ¿i mai ales legarea de proteinele plas-
matice care influen¡eazå distribu¡ia drogului.
• Forma legatå nu poate difuza în ¡esuturi, nu poate
ac¡iona farmacodinamic, nu poate filtra glomerular.
• Macromoleculele proteice ce pot lega anumite medica-
mente sunt: albuminele, transferinele, ceruloplasmina,
alfa ¿i beta lipoproteinele.
62 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Legarea se face în anumite propor¡ii; este un fenomen


reversibil în echilibru dinamic, asigurând un nivel
relativ constant de molecule libere (pe måsura distri-
bu¡iei moleculelor libere, noi molecule se desfac de
pe suprafa¡a proteinelor).

4. Epurarea medicamentelor
Epurarea medicamentelor se face prin douå procese: prin
biotransformare (metabolizare) hepaticå ¿i excre¡ie renalå;
pentru unele poate interveni ¿i depozitarea tisularå (fapt
relativ frecvent în cazul neurotropelor).
• Clearance-ul (Cl) este un parametru farmacocinetic pri-
mar care define¿te viteza epurårii (V) raportatå la concen-
tra¡ia medicamentului în lichidele biologice (C) astfel
încât Cl = V/C.
• Clearance-ul plasmatic (Clp) reprezintå volumul (în ml
sau l) epurat de medicament în unitatea de timp (min
sau ore) raportat la greutatea corporalå: Clp = Ke × Vd;
Clp = D/ASC; Ke = constanta de epurare; Vd = volumul
de distribu¡ie aparent; D = doza administratå; ASC =
aria de sub curba concentra¡iei în func¡ie de timp.
• Clearance-ul sistemic total (Cl) însumeazå clearance-ul
hepatic ¿i al altor organe mai pu¡in importante pentru
eliminare; Clt = Clt+Clnr.
• Clearance-ul unui organ (rinichi, ficat, eventual alt organ)
indicå eficacitatea cu care organul respectiv epureazå
plasma de medicament ¿i este dependent de capacitatea
maximå intrinsecå a organului de a epura medicamentul
din plasmå. Clearance-ul intrinsec (Clint) ¿i cel de perfuzie
cu sânge al organului (Q): Clorg = Q × (Clint/Q + Clint).
• Timpul de înjumåtå¡ire este un parametru farmacocinetic
(T½) ¿i reprezintå timpul necesar scåderii la jumåtate a
concentra¡iei de medicament în plasmå T½ = 0,693 × Vd/
Cl. Cunoa¿terea acestui parametru este foarte importantå
pentru aprecierea timpului în care se realizeazå concen-
tra¡ia în platou (când administrarea se face constant ¿i
epurarea se face dupå o anumitå cineticå de gradul I),
aprecierea timpului în care concentra¡ia plasmaticå scade
cåtre 0, când se opre¿te administrarea medicamentului.
Este util de asemenea pentru stabilirea dozelor ¿i inter-
valului între ele.
Biotransformarea medicamentului este mecanismul prin
care în urma proceselor biochimice din organism are loc
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 63

modificarea consecutivå a proprietå¡ilor sale fizico-chimice


¿i farmacodinamice. Este o forma de epurare fie prin dimi-
nuarea sau anularea activitå¡ii biologice fie prin inducerea
unor modificåri care le favorizeazå excre¡ia din organism.
Biotransformarea este catalizatå de enzime mitocon-
driale ¿i nemitocondriale, care se gåsesc în ficat (în reticulul
endoplasmatic rugos), în rinichi, mucoasa intestinalå, cortico-
suprarenalå.
Enzimele nemitocondriale (libere sau solubile) se gåsesc
în plasmå, ficat ¿i mai pu¡in în ¡esuturi.
Procesele de biotransformare afecteazå moleculele lipo-
solubile care traverseazå cu u¿urin¡å membranele celulare
¿i ajung astfel la sediile enzimelor metabolizate în special
în ficat.
Biotransformarea parcurge douå faze:
• Prima, în care au loc procese de oxidare, reducere ¿i
hidrolizå.
• A doua, în care au loc procese de sintezå, conjugare cu
diferite substraturi endogene; glucuronoconjugare, glici-
noconjugare, acetilconjugare, sulfoconjugare, metilare.
Metabolitul secundar este: intens polar, pu¡in solubil, ¿i
are capacitate reduså de a traversa membranele.
Excre¡ia este a doua modalitate de epurare ¿i se face în
principal prin urinå ¿i bilå.
Excre¡ia renalå implicå trei procese precum:
• filtrarea glomerularå;
• reabsorb¡ia tubularå;
• secre¡ia tubularå.

2.3.2. Particularitå¡i de farmacodinamie


ale medica¡iei psihotrope
Efectul farmacodinamic este de fapt råspunsul siste-
mului biologic la interac¡iunea primarå, fizicå, chimicå sau
fizico-chimicå a moleculelor materiei vii cu medicamentul.
Aceastå ac¡iune primarå la nivel molecular declan¿eazå un
complex de procese, având drept rezultat efectul farmaco-
dinamic global, adicå råspunsul sistemului biologic la ac¡iu-
nea sistemului chimic. Vom prezenta schematic ac¡iunea
medica¡iei psihotrope la nivel membranar, celular, la nivelul
unor organite intracitoplasmatice, cât ¿i rolul sistemelor
mesagere secunde, al mecanismelor calcice ¿i al cascadei
de reac¡ii metabolice pornite de la acidul arahidonic, a¿a
cum sunt prezentate în V. Stroescu, 1996.
64 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

A. Ac¡iunea la nivel membranar a medica¡iei psiho-


trope se face în principal prin intermediul farmaco-
receptorilor.
Farmacoreceptorii sunt structuri macromoleculare capa-
bile så lege specific substan¡ele active cu molecula relativ
micå, formând cu acestea complexe care comandå anumite
ac¡iuni biologice. Majoritatea sunt proteine sau acizi nucleici
ce pot avea ¿i func¡ii enzimatice, putând interveni ca meca-
nisme transportoare prin membrane sau reprezentând com-
ponente structurale importante pentru biologia celularå.
• Receptorii recunosc în mod specific semnalul chimic
prezentat de anumite molecule. Aceasta se datoreazå
existen¡ei pe suprafa¡a macromoleculei a unui sediu de
legare, complementar chimic, electric ¿i/sau spa¡ial cu
molecula medicamentului.
• Prin analiza rela¡iilor între structura chimicå ¿i activi-
tatea unor medicamente s-au putut stabili caracteristicile
indispensabile pentru fixarea, respectiv ac¡ionarea recep-
torilor, ¿i, prin deduc¡ie, caracteristicile suprafe¡ei active
a acestora.
• Formarea complexului medicament-receptor realizeazå
stabilirea unor legåturi între moleculele de medicamente
¿i suprafa¡a activå a moleculelor receptoare.
• Substan¡ele medicamentoase con¡in grupåri ionizate (acide
sau bazice), iar farmacoreceptorii grupåri ionice de su-
prafa¡å u¿or accesibile. Cele douå componente se atrag
electrostatic, legåturile ionice fiind întårite prin pun¡ile
de hidrogen ¿i for¡e van der Waals care consolideazå
complexul, facându-l så reziste la energia agita¡iei ter-
mice.
Exemplu: Medica¡ia agonistå → se fixeazå de receptor
→ modificåri ale moleculei receptoare → modificåri de
permeabilitate ale membranei:
→ modificåri ale transportorilor activi;
→ modificåri de activitate enzimaticå.
Medica¡ia adrenergicå → receptori β adrenergici →
activeazå adenilatciclaza membranarå → catalizeazå trans-
formarea ATP → AMPc → activeazå proteinchinazele →
catalizeazå procese de activare a catecolaminelor.
Fixarea medica¡iei de receptori se face:
• Conform teoriei ocupa¡ionale, care considerå cå
efectul este propor¡ional cu numårul receptorilor ocu-
pa¡i. Interac¡iunea moleculelor de medicamente cu
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 65

macromoleculele receptoare se conformeazå regulii


ac¡iunii maselor, cantitatea receptorilor ocupa¡i (Cmr)
fiind propor¡ionalå cu cantitatea de medicament (Cm)
¿i cantitatea de receptori disponibili (Cr); intervin
douå constante (K1), ritmul de asociere ¿i (K2), ritmul
de disociere; (Ka), constanta de afinitate; Cmr = Cm
× Cr × K1/K2 = Cm × Cr × Ka.
• Conform teoriei activitå¡ii intrinseci, care consi-
derå cå fixarea de receptori nu are consecin¡e egale
în cazul agoni¿tilor, ac¡ionarea acelora¿i receptori
poate declan¿a, în func¡ie de substan¡å, efecte de in-
tensitate diferitå. Existå agoni¿ti deplini cu efecte ma-
ximale ¿i agoni¿ti par¡iali cu efecte submaximale.

B. Ac¡iunea la nivel celular se poate exercita la nivelul


membranei celulare sau în interiorul celulei.
1. Asupra membranei ac¡iunea medicamentelor se des-
få¿oarå astfel: medicament → membrana receptoare
→ deschiderea canalelor de Na, Cl, K → translocare
ionicå → modificarea poten¡ialului de membranå =
depolarizare ¿i generarea poten¡ialului excitator sau
hiperpolarizare, poten¡ial postsinaptic inhibitor.
• Na → intrå în celulå → excita¡ie;
• Cl → intrå în celulå → inhibi¡ie;
• K → iese din celulå → inhibi¡ie.
Membranele con¡in adenilciclaza ¿i guanilciclaza
care catalizeazå transformarea
ATP → AMPc ¿i GTP → GMPc, care la rândul lor
intervin în cascada de reac¡ii metabolice.
2. Sistemele secundare care intervin în ac¡iunile unor
medicamente la nivel celular sunt grupate în:
• mesageri primari: substan¡e endogene receptoare
sau medicamente agoniste care ac¡ioneazå asupra
receptorilor specifici;
• mesageri secunzi: sisteme intermediare apar¡i-
nând economiei metabolice celulare.
3. Mecanismele calcice ¿i rolul lor în comanda råspun-
sului celular
• Depolarizarea → deschiderea canalelor de Ca++ (cana-
le lente) → cre¿terea influxului ¿i a concentra¡iei de
Ca++ în citoplasmå;
→ eliberarea Ca++ din reticulul endoplasmatic.
• Cre¿terea Ca++ intracelular → eliberarea de mediatori
în termina¡iile nervoase;
66 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Ca++ liber din termina¡iile nervoase se fixeazå pe o


proteinå, calmodulina.
• Complexul Ca++-calmodulinå → exocitoza veziculelor
sinaptice;
→ activarea transportorilor membranari de acetil-
colinå → acetilcolina se elibereazå în fanta sinapticå;
→ stimuleazå adenilatciclaza → AMPc cre¿te;
→ stimuleazå fosfodiesteraza → scade AMPc;
• AMPc → cre¿te influxul de Ca++ sau scade efluxul de
Ca++, care:
→ favorizeazå recaptarea Ca++ în reticulul endoplas-
matic;
→ modificå sensibilitatea proteinchinazelor (depen-
dente de Ca++-calmodulinå);
• Cre¿terea Ca++ intracitoplasmatic este detectatå de
un complex proteic numit troponina.
4. Cascada de reac¡ii metabolice pornite de la acidul
arahidonic ¿i importan¡a ei în ac¡ionarea anumitor
receptori membranari. În urma activårii acestor reac¡ii
metabolice care au ca precursor ini¡ial acidul arahi-
donic, se formeazå eicosanoidele: tromboxani, prosta-
glandine, prostaciclina, leucotriene; acestea ac¡ioneazå
ca intermediari metabolici între ac¡ionarea receptorilor
membranari ¿i efec¡ia celularå.
Acest sistem este cuplat cu cel calcic ¿i cu cel al guani-
latului ciclic GMPc. Acidul arahidonic rezultå atât
din desfacerea unor fosfolipide membranare cât ¿i
din fosfatidilinozitolglicofosfat împreunå cu diacetil-
glicerol.

C. Ac¡iunea asupra unor organite celulare. Este im-


portant de ¿tiut cå unele medicamente ac¡ioneazå ¿i la
nivelul unor forma¡iuni intracelulare precum:
• nucleul (analogii metabolici ai acidului folic, purinelor,
pirimidinelor, atât de folosi¡i de noi ca neurotrofice,
inhibå sinteza acizilor nucleici sau se încorporeazå
în ace¿tia, modificându-le func¡ionalitatea chimicå);
• ribozomii sunt sediul sintezei proteice;
• mitocondriile pot fi sediul blocårii citocromoxidazei
de cåtre cianuri;
• lizozomii pot fi afecta¡i de hipoxie, acidoza eliberând
enzime litice, capabile så tulbure profund biochi-
mismul celular;
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 67

• forma¡iuni veziculare sau granulare con¡in substan¡e


endogene precum: acetilcolina, histamina, serotonina,
GABA, peptide, depozitate sub formå inactivå. Pot fi
eliberate sub formå activå func¡ionând ca mediatori
chimici, neurohormoni, având func¡ii biologice impor-
tante.
În capitolele care trateazå mecanismele de ac¡iune ale
substan¡elor sunt men¡ionate mai multe categorii de procese,
uneori fårå a fi explicate îndeajuns. Am sim¡it nevoia så
precizåm defini¡iile unora dintre acestea.
Procesul de down regulation a receptorilor reprezintå
reducerea råspunsului ca urmare a expunerii receptorilor
la administrarea cronicå a unei anumite concentra¡ii dintr-o
substan¡å agonistå a receptorului. De exemplu, procesul
de down regulation a receptorilor dupå supraexpunerea
cronicå a receptorilor la un neurotransmi¡åtor endogen, ca
urmare a administrårii unui inhibitor al recaptårii. Procesul
de down regulation poate implica fie scåderea densitå¡ii
receptorilor ¿i/sau schimbåri în semnalul ce traverseazå
sistemul distal de receptor.
Procesul de up regulation a receptorilor este reprezentat
de producerea de råspunsuri suprasensibile, care sunt acom-
paniate de cre¿terea (up regulation) densitå¡ii receptorilor
care mediazå råspunsul ca urmare a supraexpunerii repeta-
te a receptorilor la transmi¡åtori endogeni.
Procesul de subsensibilitate reprezintå scåderea res-
ponsivitå¡ii unui ¡esut, organ, receptor la o dozå constantå
de substan¡å. Când este mediatå prin scåderea afinitå¡ii,
numårului sau densitå¡ii receptorilor se nume¿te down
regulation.
(Frank J., Ayd J.R. Lexicon of Psychiatry, Neurology
and Neurosciences, Ed. Williams and Wilkinson, 1995)

2.3.3. Farmacotoxicologie ¿i reac¡ii adverse


Studiul ¿i cunoa¿terea reac¡iilor adverse este o etapå
importantå mai ales când este vorba de administrarea psiho-
tropelor la copil, cunoscându-se faptul cå sunt pu¡ine studii
efectuate la copii. FDA aprobå cu mare greutate astfel de
cercetåri din motive lesne de în¡eles.

A. Reac¡iile adverse la medicamente


În literatura de psihofarmacologie, în studii ¿i în prospec-
tele în limba englezå ale psihotropelor, am gåsit mai mul¡i
68 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

termeni pe care îi vom reda a¿a cum i-am întâlnit: adverse


reactions, adverse effects, adverse events, side effects,
adverse experiences, undesirable effects, untoward events.
În Kaplan and Sadock, Textbook of Psychiatry, edi¡ia 8,
2000, se utilizeazå folosit termenul adverse effects.
În studiile clinice de psihofarmacologie sunt men¡ionate
toate evenimentele nedorite care apar în cursul administrårii
unui medicament, chiar dacå ele au apårut doar o singurå
datå, la un singur pacient, sub denumirea de adverse events.
În prospectele în limba românå am gåsit urmåtorii ter-
meni referindu-se la aceea¿i categorie de simptome: reac¡ii
adverse, efecte secundare, efecte adverse.
În practica clinicå, existå tendin¡a de a se face o diferen¡å
între reac¡iile adverse ¿i efectele secundare. Efectele adverse
pot fi utilizate uneori în clinicå cu scop terapeutic (de exemplu
sedarea), ceea ce nu putem spune despre reac¡iile adverse.
În aceastå carte vom folosi termenul de efecte secundare
care apare în cele mai multe prospecte în limba românå. În
cår¡ile de farmacologie în limba românå (Stroescu V. ¿i col,
1999) sunt precizate douå tipuri de efecte, altele decât cele
terapeutice: reac¡iile adverse ¿i intoxica¡iile.
Reac¡iile adverse sunt efecte nedorite, nocive, care apar
la administrarea de medicamente, la dozele uzuale de medi-
cament. Trebuie deosebite de efectele nedorite de ordin far-
macologic care nu sunt nocive ¿i de intoxica¡ii, care apar la
doze mari. Statisticile OMS semnaleazå cele mai frecvente
reac¡ii adverse la câteva asocia¡ii printre care ¿i deprimantele
centrale: diazepam, clorpromazin, pentazocin, men¡ionând
probabilitatea cre¿terii acestor efecte nedorite la copii ¿i bå-
trâni.
Dupå mecanismul lor, Stroescu, 1999, le împarte în reac¡ii
adverse de tip toxic, de tip idiosincrazic ¿i de tip alergic.
1. Reac¡ii adverse de tip toxic. Sunt dependente de
dozå, apar la doze obi¿nuite, care în anumite condi¡ii, în func¡ie
de bolnav sau de medicament, pot determina tulburåri func-
¡ionale sau leziuni ale diferitelor aparate ¿i/sau sisteme.
Principalii factori care depind de medicament sunt:
– toxicitatea intrinsecå cumulatå cu un indice terapeutic
mic (dozele toxice coincid cu dozele terapeutice mari,
biodisponibilitate mare);
– utilizarea unei cåi de administrare nepotrivite;
– scheme de doze care nu ¡in seama de farmacocinetica
medicamentului;
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 69

– interac¡iuni medicamentoase care au efect sinergic


de sumare sau poten¡are.
Factorii care ¡in de bolnav sunt:
– reactivitatea individualå (un numår mic de persoane
poate prezenta reac¡ii toxice chiar la doze mici datoritå
fie unor particularitå¡i de metabolizare care greveazå
bioinactivitatea, fie unei sensibilitå¡i excesive a ¡esu-
tului ¡intå);
– ståri patologice care influen¡eazå comportarea farma-
cocineticå (insuficien¡a hepaticå, renalå).
Reac¡ii de tip toxic pot fi ¿i:
– efectele dismorfogene (apar în cazul utilizårii de sub-
stan¡e la femei gravide ¿i au ca efect apari¡ia de mal-
forma¡ii);
– mutagene (au drept consecin¡å modificåri perma-
nente ale genotipului, care ulterior, dupå mai multe
genera¡ii, pot afecta fenotipul; numårul mare de boli
genetice la om se explicå prin acumularea de gene
mutante la spermatozoizi ¿i ovule, datoritå printre al-
tele ¿i substan¡elor chimice exogene precum medica-
mentele);
– cancerigene (existå riscul ca unele substan¡e så ini-
¡ieze transformarea canceroaså a celulelor prin muta-
¡ia unor celule somatice sau så promoveze dezvoltarea
cancerului la nivelul ¡esutului unde a avut loc procesul
de ini¡iere).
2. Reac¡iile adverse de tip idiosincrazic sunt reac¡ii
de intoleran¡å, independente de dozå ¿i se manifestå sub
formå de reac¡ii neobi¿nuite diferite de efectul obi¿nuit,
fiind determinate de doze obi¿nuite lipsite de nocivitate.
Sunt caracteristice unui anumit grup de popula¡ie care nu
se încadreazå în curba Gauss; se datoreazå unor particula-
ritå¡i farmacogenetice care determinå modificåri în sinteza
unor proteine specifice, cu consecin¡e în ceea ce prive¿te
alterarea proceselor de metabolizare sau reac¡ii tisulare
anormale la medicamente. Enumeråm câteva astfel de
manifeståri: apnee toxicå, hemolizå, methemoglobinemie,
crize de porfirie, hipertermie malignå (este atribuitå unor
particularitå¡i genetice determinate de capacitatea de legare
a ionilor de calciu de cåtre celulele musculare).
3. Reac¡iile adverse de tip alergic sunt efecte nedorite
care apar prin interven¡ia unor mecanisme imune; cercetårile
experimentale pe animale nu pot fi extrapolate la om ¿i nu
70 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

poate fi evaluat riscul reac¡iilor alergice, manifestându-se mari


varia¡ii interspecii; existå o popula¡ie cu predispozi¡ie alergicå
probabil de naturå geneticå. Frecven¡a reac¡iilor alergice la
om este relativ micå, ele reprezintå aproximativ 10% din totalul
reac¡iilor adverse. Alergia este specificå pentru o anumitå
structurå chimicå, dar poate cuprinde ¿i substan¡e cu structuri
analoage. Ca alergeni pot så func¡ioneze ¿i impuritå¡i sau
excipien¡i din compozi¡ia formelor farmaceutice.

B. Intoxica¡iile medicamentoase
Se pot manifesta sub formå acutå sau cronicå.
• Intoxica¡iile acute apar la administrarea dozelor
foarte mari de substan¡e medicamentoase obi¿nuite
sau la depå¿irea dozelor maxime în cazul substan¡elor
foarte puternic active ¿i toxice.
• Intoxica¡iile cronice apar la administrarea repeta-
tå timp îndelungat ¿i se datoreazå acumulårii în
organism de cantitå¡i excesive de substan¡å activå sau
în cazul sumårii efectului fiecårei doze în cazul în
care acestea sunt ireversibile.
Evaluarea toxicitå¡ii medicamentoase se face prin experi-
mente pe animale; efectele toxice ca ¿i efectul letal observat
asupra unei colectivitå¡i de animale sunt de tip „cuantal“,
fiind caracterizate prin prezen¡a sau absen¡a lor (cores-
punzåtor unei ac¡iuni de tip „tot sau nimic“). Rezultatele
de toxicologie ob¡inute la animale nu pot fi extrapolate la
om.
Efectele toxice, la om, apar la doze de aproximativ zece
ori mai mari comparativ cu cele determinate experimental,
atunci când raportarea se face în func¡ie de greutatea cor-
poralå; în schimb, dacå se face în func¡ie de suprafa¡a corpo-
ralå, sensibilitatea omului ¿i a animalelor de laborator este
aproximativ egalå.
În condi¡ii clinice, la factorii dependen¡i de substan¡a
medicamentoaså se adaugå al¡i factori care pot favoriza
reac¡iile toxice. Le vom enumera, a¿a cum apar în manualul
V. Stroescu, 1994, mai ales pentru faptul cå le consideråm
foarte importante când este vorba de tratamentul copiilor:
• biodisponibilitatea variabilå a formei terapeutice;
• susceptibilitatea individualå prin boalå sau de naturå
geneticå (idiosincrazie);
• toxicitatea unor excipien¡i, vehiculi din formula farma-
ceuticå;
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 71

• interac¡iuni cu alte medicamente;


• acumularea în organism de cantitå¡i toxice prin insufi-
cien¡a epurårii;
• preparate expirate.
La copil, mai mult decât la adult, care are poate toate
mecanismele de apårare prezente, trebuie så ne gândim la
posibilitatea unor reac¡ii de tip idiosincrazic (sunt deja citate
în literaturå astfel de reac¡ii datorate lipsei materialului
enzimatic necesar metabolizårii hepatice); la fel trebuie så
fim aten¡i la medicamentele care se eliminå renal, copiii
având o ratå de filtrare glomerularå scåzutå.
Dependen¡a este o stare de intoxica¡ie cronicå care se
caracterizeazå prin necesitate subiectivå sau obiectivå de
folosire a unor substan¡e toxice sau medicamente. Dintre
neurotrope, benzodiazepinele ¿i barbituricele pot da depen-
den¡å. Cele patru componente care definesc dependen¡a
sunt:
• dependen¡a psihicå, care este determinatå de interac-
¡iunea unui complex de factori de ordin farmacologic,
psihologic ¿i social.
• toleran¡a apare mai ales pentru efectele nervos cen-
trale cu caracter subiectiv, explica¡ia farmacocineticå
fiind aceea cå administrarea repetatå face ca aceea¿i
dozå så realizeze progresiv concentra¡ii sanguine mai
mici datoritå stimulårii repetate a procesului metabolic
respectiv; explica¡ia farmacodinamicå este aceea cå se
produce o scådere a reactivitå¡ii neuronilor interesa¡i
în ac¡iune, ca rezultat al unor mecanisme adaptative,
în sens contrar interven¡iei medicamentoase; în conse-
cin¡å, acelea¿i concentra¡ii de medicament produc
progresiv råspunsuri mai slabe.
• dependen¡a fizicå relevatå prin semne clinice zgomo-
toase care eviden¡iazå sindromul de abstinen¡å; se
manifestå prin efecte inverse decât cele provocate
de substan¡a responsabilå; mecanismul este probabil
asemånåtor cu cel al toleran¡ei, intervin fenomene
biochimice sau fiziologice compensatorii fa¡å de ac¡iu-
nea medicamentului, care se dezvoltå adaptativ în
timpul folosirii acestuia (de exemplu modificarea
echilibrului fiziologic al unor mediatori sau modulatori
ai transmisiei sinaptice); substan¡ele cu efect psihotrop
au poten¡ial de toleran¡å ¿i de dependen¡å fizicå foarte
mare: morfina, barbituricele, alcoolul, amfetaminele.
72 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• psihotoxicitatea este cea de-a patra componentå a


dependen¡ei care se manifestå prin tulburåri de com-
portament uneori cu aspect psihotic care apar în cazul
folosirii îndelungate de doze mari de substan¡å care
dezvoltå dependen¡å: barbituricele, cocaina, amfetami-
nele, alcoolul, unele benzodiazepine; este greu de tratat
datoritå intricårii mai multor factori: factori etiopatogeni
(medicament psihotrop, teren psihic, condi¡ii sociale,
elemente de condi¡ionare precum efectul plåcut),
sindrom de abstinen¡å.

2.3.4. Interac¡iunile medicamentoase


În situa¡ia administrårii simultane a douå sau mai multe
substan¡e medicamentoase pot så aparå interac¡iuni medica-
mentoase cu consecin¡e avantajoase, dar ¿i dezavantajoase.
Interac¡iunile pot så existe între substan¡ele chimice ¿i så fie
de ordin fizic sau fizico-chimic ¿i se numesc incompatibilitå¡i,
sau pot så aparå dupå administrare ¿i se datoreazå unor interac-
¡iuni de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.
A. Incompatibilitå¡i
Sunt interac¡iuni «in vitro» ¿i apar înaintea administrårii
medicamentelor. Se datoreazå unor asocieri necorespunzåtoare,
într-o formå farmaceuticå, de substan¡e medicamentoase care
genereazå procese chimice sau fizico-chimice (hidrolize, oxi-
dåri, lichefieri etc.), cu modificarea consecutivå a proprietå¡ilor
terapeutice sau ob¡inerea de forme terapeutice necorespun-
zåtoare. Aståzi, astfel de incompatibilitå¡i sunt foarte rare,
farmacistul ¿i industria farmaceuticå rezolvând eventualele
incompatibilitå¡i din prescrip¡iile magistrale, respectiv cele ce
pot så aparå în cazul produselor tipizate.
B. Interac¡iunile medicamentoase
de ordin farmacocinetic
Asocierea medicamentelor poate duce uneori la modificåri
în comportamentul farmacocinetic, cu consecin¡e asupra
eficacitå¡ii terapeutice sau cu generarea unor efecte adverse.
Interac¡iunile pot så aparå:
• la nivelul procesului de absorb¡ie (un medicament
poate modifica procesul de absorb¡ie al celuilalt medi-
cament prin inactivare, modificarea pH-ului, formare
de complexe neabsorbabile, modificarea motilitå¡ii
intestinale);
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 73

• la nivelul procesului de distribu¡ie (prin modificarea


regionalå a fluxului sanguin fie datoritå deplasårii
de pe proteinele plasmatice, fie datoritå afinitå¡ii pen-
tru acelea¿i situsuri de legare);
• la nivelul biotransformårii medicamentelor (se dato-
reazå unor fenomene care interferå cu unele sisteme
enzimatice metabolizante; ele pot apårea datoritå inhi-
bi¡iei sau induc¡iei enzimatice; inhibi¡ia enzimaticå
apare prin competi¡ia pentru locuri de legare de
enzimå, enzimele de tipul citocrom P450 pot interac-
¡iona cu multe substan¡e ¿i au locuri de legare aproape
saturate la dozele terapeutice; induc¡ia enzimaticå se
exercitå cel mai des la nivelul oxidazelor hepatice,
consecutiv cre¿te clearence-ul ¿i se mic¿oreazå concen-
tra¡ia plasmaticå a medicamentelor biotransformate
de enzimele respective);
• la nivelul procesului de excre¡ie (prin cre¿terea flu-
xului de urinå, prin scåderea reabsorb¡iei tubulare,
prin modificarea pH-ului urinar).

C. Interac¡iunile medicamentoase
de ordin farmacodinamic
Sunt de tip sinergic ¿i de tip antagonist (Stroescu V.,
1999).
3
TRATAMENTUL ANTIPSIHOTIC
LA COPIL ªI ADOLESCENT

3.1. Defini¡ie
Antipsihoticele sunt substan¡e chimice care apar¡in unor clase
diferite ¿i care au ca ac¡iune principalå efectul antipsihotic.
Primele medicamente antipsihotice au fost fenotiazinele.
Medicamente din aceastå claså au fost utilizate ini¡ial ca
antihelmintice în medicina veterinarå ¿i ca antiseptice urinare
la oameni (Kaplan, 2000).
În 1950, Paul Charpentier, la Rhône-Poulenc Laboratories
din Paris, a reu¿it så sintetizeze clorpromazina. Acest medi-
cament a fost folosit ini¡ial în chirurgie, de Henri Laborit,
pentru reducerea anxietå¡ii preoperatorii ¿i prevenirea ¿ocu-
lui postoperator. Efectele clorpromazinei s-au dovedit a fi
diferite calitativ fa¡å de cele ale sedativelor, a¿a încât Laborit
a sus¡inut administrarea acesteia în psihiatrie, în cazurile de
manie ¿i schizofrenie. În 1952 se raportau deja rezultate bune
în tratamentul acestor tulburåri (Kaplan, 2000).
Mai târziu, în 1958, a fost introduså în psihofarmacologie
de cåtre Paul Janssen, din Belgia, prima butirofenonå efi-
cace: haloperidolul (Kaplan, 2000).
Denumirea de neuroleptice provine de la faptul cå aceste
medicamente produc efecte adverse neurologice, în paralel
cu efectul lor antipsihotic ¿i sedativ. Mai mult, aceste efecte
neurologice erau considerate inevitabil legate de efectele
terapeutice (se urmårea „neuroleptizarea“ pacientului, apa-
ri¡ia efectelor adverse fiind consideratå ca un semn cå
„medicamentul î¿i face efectul“).
Dupå apari¡ia noilor genera¡ii de antipsihotice, cum sunt
clozapina, risperidona, olamzapina etc. s-a constatat cå efec-
tele antipsihotice nu sunt condi¡ionate de apari¡ia efectelor
secundare neurologice (Kaplan, 2000). Aceste medicamente
au îmbunåtå¡it semnificativ programele de tratament,
fåcând posibil un nivel de men¡inere în activitate ¿i îmbunå-
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 75

tå¡ind considerabil calitatea vie¡ii ¿i, implicit, complian¡a


la tratament, în special în schizofrenia apårutå la copil ¿i
adolescent (H. Remschmidt et al, 2000).
În ceea ce prive¿te antipsihoticele clasice, în ciuda nea-
junsurilor datorate efectelor secundare, råmân încå o unealtå
utilå în managementul psihozelor, påstrându-¿i importan¡a,
mai ales în episodul acut (Kaplan, 2000; M.D.Gheorghe, 2000).

3.2. Clasificarea medicamentelor antipsihotice


Din punct de vedere al profilului legårii de receptori,
dar ¿i al proprietå¡ilor farmacologice, implica¡iilor clinice
¿i efectelor adverse, medicamentele antipsihotice pot fi gru-
pate în douå categorii:
1. clasice, conven¡ionale, tipice, din prima genera¡ie, antago-
ni¿tii receptorilor dopaminici (se considerå cå efectul
antipsihotic al acestora este datorat antagonizårii recep-
torilor dopaminici D2).
2. noi, atipice, din a doua genera¡ie, antagoni¿tii receptorilor
serotonin-dopaminici (care î¿i exercitå efectul antipsi-
hotic în principal prin antagonizarea receptorilor seroto-
ninici ¿i dopaminici).
Vom prezenta în tabelul 3.1. medicamentele antipsi-
hotice, cu denumirile comune interna¡ionale, denumirile
comerciale, formele de prezentare, precum ¿i dozele reco-
mandate de firmele producåtoare, cu specificarea acestora
la copil ¿i adolescent.
Nu avem date despre posologia la copil ¿i adolescent.
Datele despre dozele recomandate la copii ¿i adolescen¡i sunt
ob¡inute din informa¡iile bibliografice avute la dispozi¡ie.
Uneori, la adolescen¡i, pentru controlul simptomatolo-
giei, suntem obliga¡i så utilizåm doze mai mari ce se înca-
dreazå în intervalul recomandat adul¡ilor, motiv pentru care
am men¡ionat dozele recomandate acestora. De asemenea,
existå o serie de antipsihotice pentru care dozele recoman-
date la copil ¿i la adult sunt similare.

3.3. Structura chimicå a medicamentelor antipsihotice


Din punct de vedere chimic, medicamentele antipsihotice
apar¡in mai multor clase de substan¡e, acest lucru reflectân-
du-se în diferen¡ele în spectrul farmacocinetic, farmacodi-
namic, cât ¿i în efectele terapeutice ¿i cele secundare.
76 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.1.
Clasificarea medicamentelor antipsihotice (Adaptat dupå Schatzberg
A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan and Sadock, 2002 cu informa¡iile ob¡inute
din monografiile firmelor producåtoare)
Clasa Denumirea Denumire Prezentare Doze mg/zi
Comunå comercialå
Interna¡ionalå
ANTAGONIªTII RECEPTORILOR DOPAMINICI
Fenotiazine

Promazina Ataractil, Oral: Tb. 25, 50, Adul¡i: 40-800


1

Frenil, Sparine 100 mg


Clorpromazina Clordelazin, Oral: Tb. 10, 25, 50, Copii peste 6 luni
Plegomazin, 100, 200 mg ¿i adolescen¡i:
Largactil, Cp. 30, 75, 150, 200, 10-300
Thorazine 300 mg (1-3 mg/kgc/zi)
Sol. 10mg/5ml; Adul¡i: 300-800
30mg/ml; 100mg/ml
Alifatice

Parenteral: 25 mg/ml
Sup. Rectal: 25-100 mg
Trifluoproma- Flumazin, Parenteral: 10, Adul¡i: 100-150 1
zina Siquil, Vespin 20 mg/ml
Levomepro- Levomepro- Oral: Tb. 2, 25, 100 mg Copii ¿i
mazina mazin, Parenteral: adolescen¡i:
Nozinan, f. 25 mg/1 ml 25-150
Tisercin Supozitoare: 10, Adul¡i: 25-250
50 mg
Tioridazina Mellaril Oral: Tb. 10, 15, 25, Copii peste 2 ani
50, 100, 150, 200 mg ¿i adolescen¡i:
Sol: 25, 100 ml/5 ml; 10-300
30, 100 mg/ml copii 2-12 ani:
0,5-3mg/kg/zi
Adul¡i: 200-700
Piperidine

Periciazina Neuleptil Oral: Cp. 10 mg Copii peste 3 ani


Sol: 4% ¿i adolescen¡i:
3-15-50
Adul¡i: 50-100-200
Mesoridazina Serentil Oral: Tb. 10, 25, 50, Copii peste 12:
100 mg 75-400
Sol: 25 mg/ml Adul¡i: 75-400
Parenteral: 25 mg/ml
Perfenazina Trilafon Oral: Tb. 2, 4, 8, 16 mg Copii peste 12,
Etrafon Sol: 16 mg/5ml adolescen¡i: 2-24
Adul¡i: 8-40
Parenteral: 5 mg/ml
Proclorperazina Stemetil Oral: Tb. 5, 10, 25 mg Adul¡i: 40-150 1
Compazine Cp. 10, 15, 25 mg (cu
eliberare prelungitå)
Piperazine

Sol. 5mg/ml
Parenteral: 5 mg/ml
Sup. rectal: 2,5; 5;
25 mg
Flufenazina Lyogen, Mi- Oral: Tb. 1; 2,5; 5; Copii, adolescen¡i:
renil, Modeca- 10 mg 1-10
te, Moditen, Sol. 2,5mg/5ml, Adul¡i: 1-20
Permitil, Pro- 5mg/ml
lixin, Prolixin Parenteral: 25 mg/ml
decanoat, Pro-
lixin entanat
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 77

Tabelul 3.1. (continuare)


Trifluoperazina Stelezine Oral: Tb. 1, 2.5, 10 mg Copii peste 6 ani
Fenotiazine

Terfluezine Sol. 10 mg/ml ¿i adolescen¡i:1-20


Piperazine

Parenteral: 2 mg/ml Adul¡i: 6-20


Tioproperazina Majeptil Oral: Tb. 10 mg Copii, adolescen¡i:
Sol. 4 % 1-10
1 picåturå=1 mg Adul¡i: 1-20
Haloperidol Haldol Oral: Tb. 0,1; 1,2; 5; Copii peste 3 ani,
10; 20 mg adolescen¡i: 1-16
Butirofenone

Sol. 2 mg/ml Adul¡i: 6-20


(1 ml = 20 picåturi;
1 picåturå = 0,1 mg
Parenteral: im 5 mg/
ml haloperidol
decanoat: 50 mg,
100/ml (f=1 ml) iv
Zuclopentixol Clopixol, Oral: Tb. 2; 10; 25; Copii, adolescen¡i:
dihidroclorid, Clopixol 40 mg 5-40
acetat decanoat Acuphase, Sol. 20 mg/ml; Adul¡i: Cloxipol
Clopixol 1 picåturå = 0,1 mg Tb: 20-60 mg/zi
Depot Parenteral: Clopixol Cloxipol
dihidroclorid Fiole dihidroclorid f im
10 mg/ml; Clopixol 10-20 mg de 1-4
Acuphase Fiole 50 ml; ori pe zi
Fiole 200, 500 mg/ml Cloxipol Acuphase:
Cloxipol Depot 5-10 mg im la 1-3
zile
Cloxipol Depot:
500 mg im la 2-4
Tioxantene

såptåmâni
Flupentixol Fluanxol Parenteral: fiole 2% Adul¡i: 20-40 mg
40 mg/ml la 2-3 såptåmâni
Fiole 10%, 100 mg la 3-4
100 mg/ml såptåmâni 1
Tiotixen Navane Oral: Cp. 1, 2, 5, 10, Copii peste 12 ani,
20 mg adolescen¡i:
Sol. 5mg/ml doze similare
Parenteral: 2,5,10 mg/ml Adul¡i: 6-30
Clorprotixen Taractan, Oral: Tb. 10, 25, 50, Copii peste 6 ani
Truxal 100 mg ¿i adolescen¡i:
Sol. 100 mg/5ml 10-25 mg de 3-4
ori pe zi
Adul¡i: 50-400
1
Clopentixol Sordinol Parenteral: fiole Adul¡i: 600-800
200 mg/ml
dine ¿i piperazine

Pimozid Orap Oral: Tb. 2 mg Copii peste 12 ani,


Difenilbutil piper-

adolescen¡i: 1-10
Adul¡i: 2-12-20

Loxapina Loxitane, Oral: Cp. 5, 10, 25, Adolescen¡i peste


Dibenzo-
diazipine

Loxapac 50, 100 mg 16 ani: 5-60


Sol. 25 mg/ml Adul¡i:60-100
Parenteral:
fiole 50 mg/ml
78 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.1. (continuare)


Molindon Moban Oral: Tb. 5, 10, 25, Copii peste 12 ani,
Benzamide Indoli

50 mg adolescen¡i: 10-50
Sol. 20mg/5ml Adul¡i: 5-100
Sulpirid Eglonyl Oral: cp. 50; 200; Adul¡i:
400 mg; Sirop 600-800 mg im1
Parenteral
f. 100mg/2ml
Taprid Tiapridal Oral: Tb. 100mg Adul¡i: 100-8001
Sol. 12 mg/ml
Parenteral
f. 100mg/2ml
Adolescen¡i peste Amilsulprid Solian Tb. 50, 200 mg
12 ani
Adul¡i: 100-800
ANTAGONIªTII RECEPTORILOR SEROTONIN-DOPAMINICI
Clozapina Leponex Oral: Tb. 25; 100 mg Adolescen¡i:
diazepine
Idibenzo-

Clozaril 25-300
Adul¡i: 300-600
Quetiapina Seoquel Oral: Adolescen¡i:
Cp. 25; 100; 200 mg 25-500
Adul¡i: 300-500
Benzamide Indoli

Molindon Moban Oral: Tb. 5, 10, 25, Copii peste 12 ani,


50 mg adolescen¡i: 10-50
Sol. 20mg/5ml Adul¡i: 5-100
Sulpirid Eglonyl Oral: cp. 50; 200; Adul¡i:
400 mg; Sirop 600-800 mg im1
Parenteral
f. 100mg/2ml
Taprid Tiapridal Oral: Tb. 100mg Adul¡i: 100-8001
Sol. 12 mg/ml
Parenteral
f. 100mg/2ml
Amilsulprid Solian Tb. 50, 200 mg Adolescen¡i peste
12 ani
Adul¡i: 100-800
ANTAGONIªTII RECEPTORILOR SEROTONIN-DOPAMINICI
Clozapina Leponex Oral: Tb. 25; 100 mg Adolescen¡i:
Idibenzo-
diazepine

Clozaril 25-300
Adul¡i: 300-600
Quetiapina Seoquel Oral: Adolescen¡i:
Cp. 25; 100; 200 mg 25-500
Adul¡i: 300-500
Imidal- Tiebenzo- Benzisotiazoli Benziso-

Risperidona Rispolept Oral Copii peste 6 ani


xazol

Rispolet Tb. 1; 2; 3; 4; mg Adolescen¡i:


Consta, sol. 1 mg/ml 1, 4, 6
Risperdal Parenteral Adul¡i: 6-8
Ziprasidona Zeldox, Oral:20, 40 mg Adolescen¡i 40-160:
zoldione diazepine piperazine

Geodon Parenteral: Adul¡i: 80-160


f 20 mg

Olanzapina Zyprexa Oral: Cp.2,5; 5; Adolescen¡i:


7,5, 10; 15 mg 2,5-10
Parenteral: f 10 mg Adul¡i: 10-20

Serindol Serdolect Oral: Tb. 4, 12, 16, Adul¡i: 16-24 mg 1


20 mg

Risperidona Rispolept Oral Copii peste 6 ani


Imidal- Tiebenzo- Benzisotiazoli Benziso-
xazol

Rispolet Tb. 1; 2; 3; 4; mg Adolescen¡i:


Consta, sol. 1 mg/ml 1, 4, 6
Risperdal Parenteral Adul¡i: 6-8
Ziprasidona Zeldox, Oral:20, 40 mg Adolescen¡i 40-160:
zoldione diazepine piperazine

Geodon Parenteral: Adul¡i: 80-160


f 20 mg

Olanzapina Zyprexa Oral: Cp.2,5; 5; Adolescen¡i:


7,5, 10; 15 mg 2,5-10
Parenteral: f 10 mg Adul¡i: 10-20

Serindol Serdolect Oral: Tb. 4, 12, 16, Adul¡i: 16-24 mg 1


20 mg

1
Nu avem date despre posologia la copil ¿i adolescent. Datele despre dozele recomandate
acestora sunt ob¡inute din informa¡iile bibliografice avute la dispozi¡ie.

Psihofarmacologia pediatricå din zilele noastre înregis-


treazå progrese foarte rapide, o largå paletå de medica-
mente psihotrope fiind aprobatå ¿i la copil ¿i adolescent, în
ultimii ani.
Acest fapt este încurajator, pe de o parte, datoritå îmbo-
gå¡irii arsenalului terapeutic disponibil, dar pe de altå parte
apare obliga¡ia clinicianului de a învå¡a principiile de bazå,
indica¡iile ¿i efectele secundare ale noilor agen¡i, având în
vedere permanent descoperirile recente din domeniul
neuro¿tiin¡elor (C.Gilberg ¿i H. Remschmidt, 2000). Astfel,
recomandarea unui medicament sau a altuia va trebui så fie
mult mai nuan¡atå.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 79

Când alegem un anumit antipsihotic, este foarte impor-


tantå identificarea ¿i intrepretarea corectå a simptomelor
prezentate de pacient, deoarece:
• Cele douå clase de antipsihotic au efecte diferite pe
anumite simptome, pot prezenta sau nu efecte bene-
fice, dar uneori pot chiar så agraveze simptomele res-
pective (pozitive, negative sau cognitive).
• Au un tablou diferit al efectelor secundare: unele
dintre acestea pot fi efecte adverse, dar altele pot fi
utile în anumite perioade ale evolu¡iei bolii.1

3.4. Particularitå¡i conferite de afinitatea


diferitå fa¡å de receptori
Profilul diferit al afinitå¡ii antipsihoticelor fa¡å de recep-
tori le-a adus ¿i denumirea diferitå: antipsihoticele tipice
ac¡ioneazå în principal asupra receptorilor D2, fiind denu-
mite antagoni¿ti dopaminergici, iar cele atipice au o afini-
tate ridicatå pentru receptorii serotoninergici (5-HT) ¿i afi-
nitate slabå pentru receptorii dopaminergici, fiind denumite
antagoni¿ti serotonin-dopaminergici.
Astfel, la doze clinice uzuale, haloperidolul ocupå 70-90%
din receptorii D2, iar clozapina ¿i olanzapina pot ocupa 20-
60% din receptorii D2 ¿i pânå la 80% din receptorii 5-HT2 la
doze maxime (Kaplan, 2000, Remschmidt et al, 2000).

1
Simptomele psihotice (dupå Gheorghe M.D. 1999 )
Simptome pozitive:
• Halucina¡ii,
• Idei delirante,
• Comportament bizar, legat de îmbråcåminte, aspect, comportament social, sexual, compor-
tament agresiv, agitat, comportament repetitiv, stereotip,
• Tulburare pozitivå formalå: tangen¡ialitate, incoeren¡å, lipså de logicå, circumstan¡ialitate, vorbire
precipitatå.
Simptome negative:
1. Primare: sunt efectul direct al patofiziologiei Schizofreniei
• Aplatizare afectivå (scåderea nivelului ¿i intensitå¡ii expresiei emo¡ionale),
• Alogie (reducerea gândirii, såråcirea vorbirii ¿i a con¡inutului vorbirii, blocajele),
• Apatie/hipobulie/avoli¡ie: absen¡a motiva¡iei, absen¡a interesului, scåderea ini¡ierii
comportamentelor direc¡ionate cåtre scop,
• Anhedonie.
2. Secundare: nu sunt parte a procesului bolii; sunt legate de simptomele pozitive, de efectele
extrapiramidale ale neurolepticelor, depresia/disforia, lipsa stimulårii sociale; acestea sunt
poten¡ial trecåtoare, råspund la tratament adecvat
• Neglijarea aspectului/igienei personale ca efect secundar al bolii, al tratamentului,
• Retragerea socialå,
• Reducerea calitå¡ii vie¡ii,
Simptome cognitive/dezorganizate = Disfunc¡ia cognitivå
• Deficite în func¡ia executivå: controlul ¿i procesarea informa¡iei
• Deficite în timpul de reac¡ie/aten¡ie, percep¡ie, limbaj, învå¡are verbalå, memorie.
80 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

În timp ce Sanyal et al. sugereazå cå rata înaltå de legare


a clozapinei de receptorii D2/D4 e importantå pentru pro-
prietå¡ile terapeutice ale clozapinei ¿i altor antipsihotice
atipice, al¡i autori subliniazå rolul capacitå¡ii înalte de legare
de receptorii serotoninici.
Studii PET la oameni au aråtat pentru antipsihoticele
atipice un nivel mai mare de ocupare a receptorilor seroto-
ninici 5-HT2 decât a receptorilor dopaminici D2, aceasta
sprijinind rolul contribu¡iei terapeutice a transmiterii seroto-
ninergice în schizofrenie, contribuind ¿i la un grad mai mic
al efectelor extrapiramidale.
Rata scåzutå a efectelor secundare în cazul antipsihoticelor
atipice s-ar datora faptului cå acestea prezintå doar un mic
efect pe neuronii dopaminergici nigrostriatali, având o ratå
înaltå de legare pe receptorii 5-HT2 (Remschmidt et al, 2000).
Prin hibridizarea in situ prin ARNm a neuropeptidelor,
se poate eviden¡ia cå haloperidolul afecteazå conexiunile
striatum-ului într-o mai mare måsurå ca risperidona (Rem-
schmidt et al, 2000).
Din punct de vedere al influen¡årii neurotransmisiei
dopaminergice, efectele antipsihotice se datoreazå efectului
antagonist pe receptorii dopaminergici la nivelul mezocor-
texului, iar efectele extrapiramidale se datoreazå afectårii
neurotransmiterii pe cåile nigrostriate (Kaplan, 2000).
Studiile de imagerie la pacien¡ii adul¡i aratå apari¡ia
efectelor extrapiramidale la o ocupare de aproximativ 80%
a receptorilor D2. Pentru dozele uzuale, de exemplu, existå
o ocupare a receptorilor D2 între 70 ¿i 90% pentru halope-
ridol, între 20 ¿i 60% pentru clozapinå ¿i de aproximativ
60% pentru olanzapinå, acestea din urmå având un procent
mai mare al legårii de receptorii 5-HT2 (80% pentru olan-
zapinå, la o dozå zilnicå de 10mg) (Remschmidt et al, 2000).
La cre¿terea dozelor antipsihoticelor atipice, la un nivel
mai mare de doza maximå recomandatå (pentru olanzapinå
la mai mult de 20mg zilnic), profilul legårii de receptori
apare foarte apropiat de cel al neurolepticelor standard, cu
riscul apari¡iei efectelor secundare ¿i pierderea avantajelor
sale (Remschmidt et al, 2000).
Afinitatea diferitå fa¡å de receptori este eviden¡iatå de
Remschmidt et al, 2000, în tabelul 3.2. care sintetizeazå
rezultatele cercetårilor publicate în literatura de specialitate
în ultimii ani.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 81

Tabelul 3.2.
Profilul de legare pe receptori al neurolepticelor
(Adaptat dupå Remschmidt et al, 2000)
5-HT 5-HT alfa1 alfa2
D1 D2 D3 D4 M1 H1
1A 2A NA NA
Haloperidol ++ +++ +++ +++ + ++ +
+
Clozapina ++ ++ ++ ++ + +++ +++ +++ ++++ ++++
Olanzapina ++ +++ ++ ++ + +++ ++ ++ ++++ ++++
Risperidona ++ +++ +++ +++ ++ ++++ +++ +++ ++
+
Quetiapina + + + + ++ +++ +++ ++++ ++++
Ziprasisona ++ +++ +++ +++ ++ + ++
+
Sertindol ++ +++ +++ ++ +++ +++ ++ ++
+
Amisulpid +++ +++

Profilul diferit al legårii de receptori, implicând sistemele


dopaminergic, serotoninergic, glutaminergic, respective α
adrenergic, conduc cåtre noi considera¡ii ¿i ipoteze nu numai
privind aceste medicamente, dar ¿i pentru etiologia schizo-
freniei (Remschmidt et al, 2000).
Eficacitatea asupra simptomelor schizofreniei este diferitå:
antipsihoticele tipice ac¡ioneazå în principal asupra simptomelor
pozitive (halucina¡ii, iluzii, delir, comportament bizar), iar cele
atipice atât asupra celor pozitive cât ¿i a celor negative primare
¿i cognitive. De asemenea, efectele extrapiramidale determinate
de antipsihoticele atipice sunt minime (cum sunt sindromul
parkinsonian, akatisia) sau absente (efecte ca distonia ¿i diski-
nezia tardivå). Aceste medicamente pot produce o cre¿tere
minimå a nivelului de prolactinå sau nu modificå nivelul acestui
hormon, spre deosebire de cele tipice.

3.5. Antipsihoticele tipice (Neurolepticele)


3.5.1. Proprietå¡ile farmacodinamice ale
medicamentelor antipsihotice tipice /
Ac¡iunea pe receptori
Efectul antipsihotic al antipsihoticelor clasice este explicat
prin ipoteza hiperdopaminergicå a producerii schizofreniei.
Vom prezenta, în tabelul 3.3., no¡iunile acceptate actual-
mente privind ac¡iunea antipsihoticelor clasice la nivelul
receptorilor, modificårile neurotransmisiei, precum ¿i efec-
tele clinice atribuite acestor modificåri (atât efectele tera-
peutice, cât ¿i cele secundare).
82 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.3.
Mecanismul de ac¡iune al antipsihoticelor tipice (tabel adaptat
dupå Marinescu D., Udri¿toiu T., Chiri¡å V, 2001)
Ac¡iunea la nivel Ac¡iunea la nivelul
Efecte clinice
de receptor neurotransmisiei
Blocarea rec. D2 Inhibi¡ia neurotrans- Efecte antipsihotice
nigrostriatali (prin misiei DA la nivelul
inhibi¡ia legårii proiec¡iei rec. DA în
DA de rec. mezocortex
dopaminici Blocarea cåii nigro- Efecte neurologice:
D2 nigrostriatali) striate prin inhibi¡ia Efecte extrapiramidale
cu dezaferentarea neurotransmisiei DA precoce (akatisie, tasi-
cåilor mezolim- la nivelul cåii kinezie)/ la distan¡å
bice nigrostriate (diskinezie tardivå)
Inhibi¡ia tractului Efecte endocrine
tuberoinfundibular Efecte
Blocarea rec. Efecte Dificultå¡i cognitive, secundare
muscarinici M1 anticolinergice constipa¡ie, tulb. care pot
vedere, uscåciune a diminua
mucoaselor, somno- complian¡a
len¡å diurnå terapeuticå
Blocarea rec. Cre¿tere în greutate,
histaminici H1 somnolen¡å
Blocarea alfa 1NA Scåderea TA, tendin¡e
lipotimice, ame¡eli,
vertij, somnolen¡å

Fiind administrate perioade lungi de timp, aceste medi-


camente se vor acumula în ¡esuturi, exercitându-¿i ac¡iu-
nea atât la nivel cerebral cât ¿i sistemic.
Astfel, vor apårea efecte pe termen lung, de care clini-
cianul va trebui så ¡inå seama. La copil ¿i adolescent este
imperios necesar ca aceste efecte, unele ireversibile, så fie
foarte atent cântårite în func¡ie de beneficiul urmårit, deoa-
rece ele apar în plin proces de neurodezvoltare, cu consecin¡e
serioase asupra acestuia.
Blocarea îndelungatå a receptorilor D2 nigrostriatali
determinå perturbarea sistemului de neurotransmisie
global (tabelul 3.4.).
Ac¡ionând via receptori dopaminergici D2, eficacitatea
antipsihoticelor tipice ¿i doza terapeuticå sunt înalt corelate
cu distribu¡ia receptorilor pe anumite arii cerebrale,
afinitatea fa¡å de ace¿ti receptori ¿i gradul de satura¡ie a
acestora. Întrucât neurolepticele se leagå ¿i de celelalte
subtipuri de receptori dopaminergici, s-ar putea explica
heterogenitatea råspunsului la acest tratament (Kaplan,
2000).
La copil existå o mai mare densitate a receptorilor dopa-
minergici D1 ¿i D2 comparativ cu adultul, fapt dovedit de
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 83

Tabelul 3.4.
Efectele pe termen lung ale ac¡iunii antipsihoticelor
conven¡ionale (tabel adaptat dupå Marinescu D., Udri¿toiu T.,
Chiri¡å V, 2001)
Efectele la nivelul balan¡ei
Efectele biologice Efectele clinice
neurotransmi¡åtorilor
Dezechilibrul Cre¿terea Distruc¡ia neuronalå,
balan¡ei activitå¡ii GLU atrofii corticale/
DA/GABA/GLU ventriculomegalie
Dezechilibrul Scåderea Cre¿terea fenome-
balan¡ei activitå¡ii nologiei depresive,
DA/5HT serotoninergice a riscului suicidar
Blocarea În prima fazå:
balan¡e DA/ amplificarea acti-
Ach vitå¡ii colinergice
Etapa ulterioarå Accentuarea feno- Afectare cognitivå
menelor deficitare
colinergice
Blocarea Fenomen de hipodo- Accentuarea simpto-
transmisiei DA paminergice cu matologiei negative
la nivel fenomene de hiper- ¿i a depresiei dopa-
subcortical frontalitate mino-dependente

Seeman, 1987, ceea ce explicå sensibilitatea mai mare a co-


piilor la neuroleptice.

3.5.2. Efectele clinice ale medicamentelor


antipsihotice tipice
Efectele antipsihoticelor tipice au fost împår¡ite, în func-
¡ie de ac¡iunea pe receptori ¿i de utilitatea lor clinicå, în mai
multe categorii: efect antipsihotic, efect sedativ, efecte EEP,
efecte anticolinergice.
Din punct de vedere al efectului antipsihotic, neurolep-
ticele au fost împår¡ite în (dupå Udri¿toiu T., Marinescu D.,
Gheorghe M.D. 2000):
• Neuroleptice cu poten¡å înaltå (Haloperidol, Pimozid,
Tiotixen, Flufenazina, Trifluoperazina): efecte antipsi-
hotice puternice, iar în ceea prive¿te efectele secundare
au EEP bine exprimate ¿i efecte cardiovasculare, antico-
linergice reduse.
• Neuroleptice cu poten¡å medie/joaså (Clorpromazina,
Tioridazina, Levomepromazina, Mesoridazina, Loxapina,
Molidon, Perfenazina, Droperidol), au efecte antipsihotice
medii/joase ¿i efecte puternic sedative, EEP reduse, efecte
cardiovasculare ¿i anticolinergice puternice.
Atât neurolepticele cu poten¡å joaså cât ¿i cele cu poten¡å
înaltå au efect antipsihotic când sunt administrate în doze
84 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

echivalente, dar diferå prin frecven¡a ¿i severitatea efectelor


lor adverse.
Neurolepticele cu poten¡å joaså se mai numesc neurolep-
tice sedative (au efecte sedative mai accentuate), iar cele
cu poten¡å înaltå se numesc incisive.
Termenul de „poten¡å“ nu se referå la eficacitatea clinicå,
ci la doza în mg necesarå unui anumit efect antipsihotic;
aceste valori ale dozelor sunt cunoscute; astfel, ele pot orienta
clinicianul la administrarea medica¡iei.
Totu¿i, în special la copil ¿i adolescent, trebuie luatå în
calcul variabilitatea råspunsului la tratament, determinatå
atât de vârstå cât ¿i de caracteristicile biologice ale fiecårui
individ.
Din punct de vedere al efectelor secundare, neurolepticele
sedative determinå efecte vegetative mai importante, iar cele
incisive determinå efecte neurologice mai importante (efecte
extrapiramidale) (tabelul 3.5.).
Vom prezenta în tabelul 3.6. dozele considerate echiva-
lente ale antipsihoticelor tipice.
Efectele adverse ale neurolepticelor sedative ¿i ale celor
incisive diferå dupå cum am aråtat; vom exemplifica aceste
aspecte în tabelul 3.7.

3.5.3. Proprietå¡ile farmacocinetice


ale medicamentelor antipsihotice tipice
Datele prezentate în urmåtorul capitol sunt adaptate
dupå Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan and Sadock, 2002
cu informa¡iile ob¡inute din monografiile firmelor produ-
cåtoare.
Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå. Injec-
¡iile intramusculare se utilizeazå în situa¡ii de urgen¡å,
deoarece prin administrare parenteralå se ating mai rapid
concentra¡iile plasmatice eficiente.

Tabelul 3.5.
Efectele antipsihoticelor tipice (adaptat dupå Udri¿toiu T.,
Marinescu D., Gheorghe M.D. 2000)
Efect sedativ Efect incisiv/antipsihotic

Clorpromazina Mesoridazina Flufenazina Haloperidol


Tioridazina Loxapina Perfenazina Pimozid
Levomepro- Molidon Trifluoperazina Tiotixen
mazina Droperidol
Efecte vegetative Efecte neurologice
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 85

Tabelul 3.6.
Echivalen¡ele antipsihoticelor tipice în raport cu clorpromazina ¿i
efectul antipsihotic (Adaptat dupå Hyman S.E., Arana G.W.,
Rosenbaum J., Kaplan and Sadock, 2002, Udri¿toiu T., Marinescu
D., Gheorghe M.D., 2000)
Echivalent
Poten¡å/efect
Substan¡a clorpromazinå
antipsihotic
100 mg
Fenotiazine Cloropromazina 100 mg scåzutå
Trifluorpromazina 25-50 mg scåzutå
Promazina 40 mg scåzutå
Tioridazina 100 mg scåzutå
Mesoridazina 50 mg scåzutå
Perfenazina 10 mg medie
Proclorperazina 15 mg medie
Fluferazina 1,5-3 mg înaltå
Trifluoperazina 5 mg înaltå
Butirofenone Haloperidol 2 mg înaltå
Droperidol 10 mg medie
Tioxantene Zuclopentixol 25 mg medie
Flupentixol 3 mg înaltå
Tiotixen 5 mg înaltå
Clorprotixen 50 mg scåzutå
Difenilbutilpiperidine Pimozid 1 mg înaltå
Dibenzodiazepine Loxapina 10 mg medie
Indoli Molindone 10 mg medie
Benzamide Sulpirid 200 mg scåzutå
Tiaprid 200 mg scåzutå

De asemenea, aceasta este ¿i calea de administrare a


preparatelor depot. Rareori, unele antipsihotice tipice (halo-
peridol) se pot administra pe cale i.v. sau pe cale rectalå
(clorpromazina).
Absorb¡ia de la nivelul tractului gastrointestinal este
incompletå dupå administrare oralå. Preparatele lichide au
o mai bunå absorb¡ie oralå. Administrarea i.m. asigurå
concentra¡ii sangvine mai mari, deoarece este evitat primul
pasaj hepatic.
Formele depot-decanoat sunt absorbite foarte încet de
la locul injec¡iei i.m., sunt eliminate treptat în sânge ¿i apoi
hidrolizate.
Unele ipoteze teoretice explicå rezisten¡a la tratament
sau necesitatea unor doze orale foarte mari de fenotiazine
la unii copii ¿i adolescen¡i prin imaturitatea florei intestinale
implicate în absorb¡ia acestora (Taylor, 1994), de¿i nu existå
86 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.7.
Poten¡a/efectul antipsihotic ¿i reac¡iile adverse ale antipsihoticelor
tipice (Adaptat dupå Hyman S.E., Arana G.W., Rosenbaum J.; Kaplan
and Sadock, 2002; Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D. 2000)
Hiper-
Poten- Efect Efect Cardio- Efect
Clasa

Repre- prolac-
¡a seda- hipo- toxici- anti-coli- EEP
zentant nergic tine-
tiv tensor tate
mie
Clorproma- + +++ +++ ++ ++ + +++
zina
Tioridazina + +++ +++ +++ +++ + ++
Fenotiazine

Mesodira- + ++ ++ +++ ++ ++ ++
zina
Perfenazina ++ + + + + +++ +++
Flufenazina +++ ++ + + + +++ +++
Trifluope- +++ ++ + + + +++ +++
razina
Haloperi- +++ + + + + +++ +++
fenone
Butiro-

dol
Droperidol ++ + + + + +++ +++
injectabil
Zuclopen- ++ ++ + + ++ ++ +++
Tioxan-

tixol
tene

Flupentixol +++ + + + ++ ++ +++


Tiotixen +++ + + + + +++ +++
Pimozid +++ + + +++ + +++ +++
Difenilbutil-
piperide
Benza- Indoli Dibenzodia-

Loxapina ++ ++ ++ + ++ +++ +++


zepine

Molindone ++ ++ + + ++ +++ ++

Sulpirid + - - - + + +++
mide

Tiaprid + +++ ++ + + + +

date care så certifice o reducere generalå a absorb¡iei me-


dicamentelor administrate oral la copii (Jatlow, 1987).
Metabolizarea antipsihoticelor tipice are loc în principal
la nivel hepatic. Metabolizarea dupå administrarea oralå
este intensivå în timpul primului pasaj hepatic, sub ac¡iunea
enzimelor citocromului P450, prin procese ca dealchilarea
oxidativå, cu reducerea grupului cetonå. Prin metabolizare
sunt ob¡inu¡i metaboli¡i activi (precum în cazul tioridazinei)
sau inactivi. Biodisponibilitatea este de 50-60%.
Se leagå de proteinele plasmatice, în primul rând de
albuminå, în propor¡ie de mai mult de 90%.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 87

Neurolepticele au distribu¡ie largå în corp; ele traver-


seazå bariera hemato-encefalicå datoritå liposolubilitå¡ii lor.
La copii ¿i adolescen¡i, capacitatea metabolicå hepaticå
este crescutå. Cåile de metabolizare hepaticå func¡ioneazå
la nivel scåzut în perioada perinatalå, se matureazå în jurul
vârstei de 6 luni, ating un nivel maxim în perioada 1-5 ani
¿i suferå un declin gradat cåtre perioada de adult cu aproape
15% pe an (Morselli, 1977, Morselli ¿i Pipenger, 1982). Greu-
tatea ficatului este propor¡ional mai mare la copii decât la
adul¡i (Alvarez et al, 1975). Astfel, dozele în mg/kgc, relativ
mai mari la copii decât la adul¡i, sunt necesare pentru a
ob¡ine acelea¿i concentra¡ii plasmatice de echilibru.
Existå, de asemenea, anumite medicamente, care, admi-
nistrate la copii ¿i adolescen¡i, produc fie metaboli¡i care nu
apar la adul¡i, fie sunt produ¿i în concentra¡ie mai mare (a¿a
este produs, de exemplu, al patrulea metabolit al acidului
valproic, care este asociat cu apari¡ia unei reac¡ii rare ¿i fatale,
o reac¡ie de hepatotoxicitate idiosincraticå, fenomen care apare
numai la copiii care primesc acid valproic).
Concentra¡iile plasmatice maxime sunt atinse în 1-6 ore
(haloperidol ¿i tioridazinå: 2-4 ore; clorpromazina: 30-60
minute; zuclopentixol: 4 ore) dupå administrarea oralå,
respectiv în 20-30-60 minute dupå administrarea parenteralå.
Timpul de înjumåtå¡ire (T½) variazå în cadrul neuro-
lepticelor între 10-20 ore, în func¡ie de care administrarea
se face în mai multe doze zilnice (la ini¡ierea tratamentului)
sau dozå unicå (dacå starea clinicå este stabilå ¿i pacientul
tolereazå efectelele adverse). Doza unicå se administreazå
de obicei seara la culcare.
Timpul de înjumåtå¡ire a antipsihoticelor tipice este mai
redus la copii decât la adul¡i. Haloperidol: adul¡i: 24,1±8,9
ore; copii: 18,6+/- 12,2 ore (Yhoshida et al, 1993). Clorpro-
mazina: adul¡i: 16-37 ore; copii: 7,74+/-0,65 ore (Furlanut et
al, 1990).
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru este ob¡inutå într-un
interval egal cu de 5 ori timpul de înjumåtå¡ire.
Excre¡ia se face prin urinå ¿i materii fecale. 1-4% din
cantitatea de antipsihotice tipice administratå se eliminå
nemodificatå în urinå, restul sub formå de metaboli¡i. Halo-
peridolul se eliminå în principal prin urinå 24-60%, restul
prin fecale; clorpromazina se eliminå prin urinå; tiorida-
zina, în cea mai mare propor¡ie prin fecale, iar prin urinå
în principal sub formå de metaboli¡i; zuclopentixolul se
88 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

eliminå în cea mai mare parte prin fecale ¿i în måsurå mai


micå prin urinå. Nu existå deosebiri între func¡ionarea re-
nalå a copiilor ¿i adul¡ilor care så creeze diferen¡e legate
de vârstå în excre¡ia antipsihoticelor tipice (Jatlow, 1987).
Clearance-ul este crescut la copii (Gilman, 1990) datoritå
ritmului crescut de metabolizare hepaticå (Geller, 1991).
La pacien¡ii care prezintå afectare renalå sau hepaticå,
ratele clearance-ului sunt modificate. Este necesarå ajusta-
rea dozelor.
În concluzie, de¿i datele farmacocinetice sunt limitate,
se considerå cå, la copii ¿i adolescen¡i, dozele de medicament
(antipsihotice tipice) în mg pe kilogram corp necesare pentru
a atinge concentra¡ii sangvine similare sunt mai mari decât
la adul¡i (Jatlow, 1987). Aceasta se datoreazå timpului de
înjumåtå¡ire mai scurt, rezultat al unei rate mai crescute
de metabolizare ¿i eliminare (Geller, 1991).
Cu toate acestea, copiii ¿i adolescen¡ii necesitå concentra¡ii
sangvine mai scåzute pentru a ob¡ine acelea¿i efecte clinice
care apar la adult la concentra¡ii mai mari. Aceasta sugereazå
cå existå probabil diferen¡e care ¡in de particularitå¡ile specifice
neuro-dezvoltårii. Astfel, dupå cum am aråtat anterior, copiii
au un nivel al densitå¡ii receptorilor D1 ¿i D2 mai mare decât
al adul¡ilor (Seeman et al, 1987), ei fiind mult mai sensibili la
efectele neurolepticelor decât adul¡ii, fenomen care a fost
observat ¿i clinic (Varghese et al, 1991).

3.5.4. Indica¡iile antipsihoticelor tipice la copil


¿i adolescent
Antipsihoticele tipice sunt folosite la copil ¿i adolescent
în tratamentul urmåtoarelor tulburåri:
• Schizofrenie: Sunt folosite pentru tratarea simptomelor
pozitive, mai pu¡in pentru simptomele negative, iar pe cele
cognitive chiar le înråutå¡esc. Antipsihoticele tipice se
utilizeazå pentru tratamentul în perioada acutå, de între¡i-
nere/pe termen lung, având ca scop profilaxia recåderii.
• Tulburåri schizofreniforme;
• Tulburåri schizoafective;
• Tulburåri delirante;
• Psihoze secundare unei cauze organice: tumorå cere-
bralå, demen¡å, abuz de substan¡e, afec¡iuni organice.
În aceste cazuri se folosesc Antipsihoticele tipice cu po-
ten¡å înaltå, care au risc mai mic de efecte cardiotoxice,
anticolinergice, epileptogene.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 89

• Tulburåri psihotice de scurtå duratå;


• Tulburårile pervazive de dezvoltare;
• Tulburarea bipolarå. În episoadele maniacale din tulbu-
rarea bipolarå tip I se folosesc neuroleptice în combina¡ie
cu timostabilizatoare: litiu, carbamazepinå, valproat,
care au un debut mai lent al ac¡iunii. Se începe terapia
combinatå, apoi se întrerupe lent antipsihoticul.
• Tulburarea depresivå majorå cu elemente psihotice. Se
folose¿te un neuroleptic în combina¡ie cu un antidepresiv.
• Ticuri, Tulburarea Gilles de la Tourette. Se folosesc
haloperidol ¿i pimozid.
• Retardul mental sever ¿i Tulburarea autistå care prezintå
episoade de psihomotorie, auto ¿i hetero agresivitate.
• Tulburarea de conduitå, Tulburarea de opozi¡ie, Tulbu-
rarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie, Tulburarea obse-
siv-compulsivå. Iritabilitatea extremå, absen¡a controlului
impulsurilor, ostilitatea severå, hiperactivitatea marcatå,
agita¡ia, care apar în aceste tulburåri, pot necesita folosirea
de neuroleptice cu poten¡å înaltå: 0,5-1 mg haloperidol pe
zi, cu riscul apari¡iei efectelor neurologice.

3.5.5. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor tipice


Datele ce vor fi prezentate în continuare sunt adaptate dupå
Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan and Sadock, 2002 cu
informa¡iile obtinute din monografiile firmelor producåtoare.

CLORPROMAZINA
Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i
Intervalul dozelor este de 10-300 mg/zi.
Modul de administrare: fragmentat în 2-4 doze la început;
în timpul perioadei de între¡inere se administreazå în 1-2
doze, cu cea mai mare dozå seara, la culcare.
• Copiii cu vârste între 6 luni ¿i 12 ani:
Oral: doza unicå uzualå: 0,5 mg/kgc, repetatå la nevoie la
4-6 ore. Dupå ce s-a atins doza eficace, care are efect clinic
asupra simptomatologiei, se men¡ine o perioadå, dupå care
se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå la
care se men¡ine efectul de reducere a simptomelor), care se
påstreazå în timpul tratamentului de între¡inere.
Parenteral: doza unicå uzualå: 0,5 mg/kgc i.m., poate fi
repetatå la 6-8 ore dacå este necesar. Copiii cu vârste între
6 luni ¿i 5 ani (pânå la 23 kg) vor primi maximum 40 mg/zi.
90 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Copiii cu vârste între 5-12 ani (23-46 kg) vor primi pânå la
75 mg/zi, cu excep¡ia cazurilor în care este necesarå cre¿te-
rea lentå ulterioarå a dozelor.
Rectal: 1 mg/kg repetat la 4-6 ore.
• Adolescen¡i:
Oral: se începe cu 10 mg de trei ori pe zi, pânå la 25 mg de
4 ori pe zi. Cre¿terile ulterioare se fac cu 25-50 mg, de 3 ori pe
såptåmânå. Dupå ce s-a atins doza eficace, care are efect clinic
asupra simptomatologiei, se men¡ine o perioadå, dupå care se
scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå la care
se påstreazå efectul de reducere a simptomelor), care se men-
¡ine în timpul tratamentului de între¡inere.
Parenteral: 25 mg i.m. la pacien¡ii agita¡i. Se repetå la 1
orå dacå este necesar. Este folositå când este necesarå ac¡iunea
rapidå pentru controlul simptomatologiei acute. Precau¡ie la
hipotensiunea ortostaticå. Dozele ulterioare se administreazå
la 4-6 ore.

TIORIDAZINA
Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i
Intervalul dozelor este de 10-300 mg/zi.
Modul de administrare este în douå-patru doze pe zi.
Tratamentul ini¡ial se începe cu doze mici, care se cresc
treptat, pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simptoma-
tologiei).
• Tioridazina este contraindicatå la copiii sub 1 an ¿i se admi-
nistreazå cu precau¡ie la copiii cu vârstå mai micå de 2 ani.
• La copii cu vârste între 2-12 ani se recomandå doze
cuprinse între 0,5-3 mg/kg/zi.
În formele de tuburåri moderate, se recomandå doza
ini¡ialå de 10 mg de 2-3 ori/zi. La pacien¡ii cu tulburåri severe
sau psihotici, spitaliza¡i, se recomandå doza ini¡ialå de 25mg,
de 1-2 ori/zi. Dozele se cresc treptat pânå la doza eficace
(cu efect clinic asupra simptomatologiei).
• Adolescen¡i: doza ini¡ialå: 25-50 mg de 2-3 ori pe zi, apoi
se cresc dozele dacå este necesar pânå la doza maximå
de 300 mg/zi.

TRIFLUOPERAZINA
Din nefericire nu se mai fabricå în România.
Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i
Intervalul dozelor este de 1-20 mg/zi.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 91

Modul de administrare este în douå-trei doze/zi sau dozå


unicå.
• Trifluoperazina nu se recomandå la copiii mai mici
de 6 ani.
• La copiii cu vârste între 6-12 ani, doza ini¡ialå este
1mg în 1-2 doze, cu cre¿terea gradatå dacå este
necesar, pânå la 15 mg/zi.
• La copiii peste 12 ani, tratamentul ini¡ial se începe
cu doze mici, care se cresc treptat, doza ini¡ialå
1-5 mg/zi, în douå prize. Apoi doza poate fi crescutå
treptat, pânå la doza eficace, cu efect clinic asupra
simptomatologiei, care este în general 15-20 mg/zi,
rar se ajunge pânå la 40 mg/zi. Durata de atingere a
dozelor optime este 2-3 såptåmâni.
Apoi, dupå 2-3 såptåmâni de men¡inere a dozei optime,
se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå
la care se påstreazå efectul de reducere a simptomelor), cu
care se face tratamentul de între¡inere.
Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå ce
men¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå pentru a deter-
mina necesitatea men¡inerii tratamentului.

HALOPERIDOLUL
Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i
Intervalul dozelor este de 1-16 mg/zi.
Modul de administrare este în 3-4 prize la ini¡ierea trata-
mentului, cea mai mare dozå administrându-se seara, la
culcare. Dupå 1-2 såptåmâni, se poate trece la doza unicå,
seara, la culcare.
• Tratamentul cu haloperidol nu este recomandat la copiii
mai mici de 3 ani.
• La copiii de 3-12 ani (15-40 kg), intervalele terapeutice sunt
de la 0,05-0,075 mg/kg/zi la pacien¡ii nonpsihotici (tulburare
Tourette) pânå la 0,15 mg/kg/zi la pacien¡ii psihotici.
Ini¡ierea tratamentului se face cu doze mici de 0,5-1,5 mg/zi
( 0,25-0,5 mg de 2-3 ori pe zi), apoi doza se cre¿te treptat cu
0,5 mg la 5-7 zile. Dozele maxime ¿i cele de între¡inere vor fi
individualizate în func¡ie de tipul patologiei, de intensitatea
tulburårii ¿i de råspunsul la tratament.
Sunt necesare 4-6 såptåmâni de men¡inere a dozei eficace
pentru a apårea efectul clinic asupra simptomatologiei.
Ameliorarea este înceatå, începând cu prima såptåmânå ¿i
continuând pânå la 6 såptåmâni. Unii pacien¡i pot deveni
92 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

supraseda¡i în momentul în care simptomatologia lor se ame-


lioreazå; atunci se ajusteazå tratamentul, în sensul scåderii
dozei de neuroleptic. Apoi se scad dozele pânå la doza mini-
må eficace (doza minimå la care se påstreazå efectul de
reducere a simptomelor).
Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå care
men¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå pentru a deter-
mina necesitatea men¡inerii tratamentului.
• La adolescen¡i: ini¡ial se folosesc doze de 0,5-5 mg de
2-3 ori pe zi, cu cre¿terea dozelor dacå este necesar pânå
la 1-16 mg/zi.
Tratamentul parenteral se face cu 2,5-5 mg, i.m., la 4-6 ore.

LEVOMEPROMAZINA
Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i
Intervalul dozelor este de 5-50 mg/zi.
Modul de administrare este în douå-trei doze pe zi. Trata-
mentul ini¡ial se începe cu doze mici, care se cresc treptat,
pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei).
În tratamentul oral se recomandå doza ini¡ialå de 25
mg, de 2-3 ori/zi. Dozele se cresc treptat pânå la doza eficace
(cu efect clinic asupra simptomatologiei). Apoi, dupå o pe-
rioadå de tratament cu doza eficace, se scad dozele pânå la
doza minimå eficace (doza ce men¡ine controlul asupra
simptomatologiei).
Tratamentul parenteral se face cu 25-50 mg, i.m. Se poate
repeta de 3-4 ori pe zi. Se recomandå supravegherea ten-
siunii arteriale.

ZUCLOPENTIXOL
Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i
Intervalul dozelor este de 5-40 mg/zi.
Modul de administrare este în douå-trei doze pe zi. Doza-
jul trebuie adaptat stårii pacientului. Tratamentul ini¡ial
se începe cu doze mici, care se cresc treptat, pânå la doza
eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei).
În tratamentul oral se recomandå doza ini¡ialå 1-5 mg,
de 2-3 ori/zi. Dozele se cresc treptat cu câte 5 mg, la interval
de 2-3 zile, pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simp-
tomatologiei). Apoi, dupå o perioadå de tratament cu doza
eficace, se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza
ce men¡ine controlul asupra simptomatologiei) cu care se
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 93

face tratamentul de între¡inere ¿i care se încadreazå în inter-


valul 5-20mg/zi.
Tratamentul parenteral se face cu 5-10-20 mg pe zi, i.m. Se
poate repeta de 3-4 ori pe zi. La trecerea pe medica¡ia oralå se
înmul¡e¿te doza administratå im, în mg, cu 2 ¿i se ob¡ine doza
care trebuie administratå per os.

3.5.6. Efectele secundare ale antipsihoticelor tipice


În realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii din Ka-
plan ¿i Sadock 2002, Lewis M. 1996 ¿i monografiile urmåtoarelor
neuroleptice (care pot fi consultate pe site-ul www.mental-
health.com): haloperidol, clorpromazina, tioridazina, mesori-
dazina, pimozid, flupentixol, sulpiride, perfenazina, trifluope-
razina, flufenazina, loxapina, zuclopentixol. De¿i antipsihoticele
tipice prezintå numeroase efecte adverse, cele mai impor-
tante din punctul de vedere al copiilor ¿i adolescen¡ilor sunt
efectele extrapiramidale, cu riscul de dezvoltare a diskineziei
tardive, ¿i efectul asupra cogni¡iei.

a. Efectele extrapiramidale
Distonia acutå apare în primele ore, zile (zilele 1-5) de
la ini¡ierea tratamentului sau la cre¿terea dozelor. Mi¿cårile
distonice pot fi reprezentate de contrac¡ii musculare lente,
sus¡inute sau spasme care determinå mi¿cåri involuntare ale
mu¿chilor gâtului, apårând torticolis spasmodic, mi¿cåri ale
mandibulei, protruzia, torsionarea limbii, mi¿cåri ale între-
gului corp: opistotonus, mi¿cåri ale ochilor, având ca rezultat
criza oculogirå (mi¿cåri superioare ¿i laterale ale ochilor sau
blefarospasmul), distonia glosofaringianå: dizartrie, disfagie,
tulburåri de respira¡ie.
Profilaxia se poate face cu anticolinergice.
Tratamentul se face cu anticolinergice i.m., difenhidra-
minå 25 mg po. sau i.m., diazepam 10 mg i.m.
Parkinsonismul apare în perioada de 5-30 zile de la
ini¡ierea tratamentului. Se caracterizeazå prin: rigiditate
muscularå, hipertonie în roatå din¡atå, mers ¿ovåitor, blocaj
postural, hipersaliva¡ie, tremor regulat grosier, facies
asemånåtor unei må¿ti (fijat), bradikinezie, akinezie (trebuie
diferen¡iate de simptomele negative), sidromul iepurelui (tre-
mor perioral focal, tremor fin al buzei inferioare).
Tratamentul constå în administrarea de agen¡i anticoli-
nergici: benztropinå: 1-2 mg de 2-3 ori pe zi, cu ameliorarea
simptomelor în 1-2 zile, difenhidraminå.
94 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Acatizia poate apårea oricând în perioada de 5-60 zile


de la ini¡ierea tratamentului. Constå în: senza¡ie subiectivå
de disconfort muscular, care produce agita¡ie motorie, alter-
narea adoptårii pozi¡iei ¿ezânde ¿i ortostatice ¿i senza¡ie
disforicå generalå. Este necesarå reducerea dozelor. Poate
så nu råspundå la medicamentele antiparkinsoniene. Pro-
pranololul poate fi eficient.
Dischinezia tardivå. Apare dupå luni de tratament; riscul
cre¿te o datå cu prelungirea tratamentului ¿i cu doza cumulatå,
dar poate apårea ¿i dupå perioade scurte cu doze mici.
Ratele de apari¡ie a diskineziei tardive, raportate la copii
¿i adolescen¡i, au fost de 0-51%. Nu a fost raportat nici un
caz de diskinezie tardivå ireversibilå la copii ¿i adolescen¡i.
Este reprezentatå de mi¿cåri coreoatetozice ale musculaturii
capului, membrelor, trunchiului (mi¿cåri periorale, mi¿cåri
bru¿te, rapide, de råsucire ¿i de protruzie a limbii; mi¿cåri ale
mandibulei: mi¿cåri laterale ¿i de mestecare, strângerea buze-
lor, grimase faciale; mi¿cårile degetelor, încle¿tarea pumnului;
torticolis, spasmul care afecteazå mu¿chii posteriori ai gâtului,
råsucirea trunchiului, proiectarea bruscå a bazinului cåtre
anterior, dischinezia respiratorie).
Diskinezia tardivå poate apårea ¿i la reducerea dozei de
neuroleptic ¿i, de obicei, este reversibilå în câteva såptå-
mâni-luni.
Severitatea poate merge de la minimå la marcatå, cu im-
posibilitatea de a desfå¿ura activitå¡i.
Profilaxia este cea mai importantå ¿i constå în selectarea
riguroaså a pacien¡ilor trata¡i cu neuroleptice, precum ¿i
utilizarea dozelor minime eficace.
Nu existå un tratament adecvat. Medica¡ia antiparkin-
sonianå poate înråutå¡i situa¡ia. Tratamentul este reprezentat
de reducerea dozei de neuroleptic sau de înlocuirea lui cu
altul: clozapina, olanzapina, quetiapina.

b. Sindromul neuroleptic malign


Se caracterizeazå prin:
1. hipertermie, temperatura peste 38°C în absen¡a unor
cauze organice;
2. efecte extrapiramidale severe: rigiditate muscularå, sem-
nul de roatå din¡atå pronun¡at, sialoree; distonie: crize
oculogire, retrocolis, opistotonus, trismus, disfagie, mi¿-
cåri coreiforme, agita¡ie, posturi particulare de flexie-
extensie, akinexie;
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 95

3. simptome autonome: hipertensiune, tahicardie, aritmii,


diaforezå, incontinen¡å;
4. delirium, mutism, obnubilare, stupor, comå;
5. modificåri de laborator: leucocitozå peste 15000/mmc,
cre¿terea nivelurilor sangvine ale creatinfosfokinazei
peste 1000 UI/ml, enzimelor hepatice, mioglobinei, mio-
globinurie (rabdomiolizå), insuficien¡å renalå acutå.
Dacå este netratat, poate duce la exitus.
Tratament
1. întreruperea neurolepticului ¿i internare obligatorie
2. monitorizarea ¿i tratarea febrei, TA, ritmului cardiac,
debitului renal, tratarea simptomaticå a febrei, rehi-
dratare.
3. se administreazå agoni¿ti dopaminergici pentru redu-
cerea rigiditå¡ii musculare: bromocriptinå 20 mg/zi,
5 mg la 4 ore; dantrolen 10 mg/zi, 0,8-2,5 mg/kg la
6 ore; 5-10 zile.
Se evitå neurolepticul timp de 1 lunå, perioadå în care
se monitorizeazå pacientul, întrucât existå riscul reapari¡iei
sindromului neuroleptic malign.
La reluarea tratamentului, neurolepticul se reintroduce
începând cu doze mici, crescând lent dozele. Se vor prefera
neuroleptice cu blocare D2 reduså (cu poten¡å joaså), antipsi-
hotice atipice, se vor evita neurolepticele depot.
c. Sedarea
Apare în special în cazul tratamentului cu neuroleptice
cu poten¡å joaså, care au efect sedativ înalt: clorpromazina,
tioridazina. Neurolepticele cu poten¡å înaltå au efect sedativ
redus. Efectul poate fi util la începutul tratamentului. Este
un efect deosebit de important pentru copiii de vârstå ¿colarå,
afectându-le semnificativ activitatea ¿i randamentul ¿colar.
d. Efectele epileptogene
Neurolepticele cu poten¡å joaså (clorpromazina, tiorida-
zina) scad pragul convulsivant, determinând pe EEG apa-
ri¡ia de unde lente, cu sincronizare crescutå.
e. Efectele cardiovasculare
Hipotensiunea ortostaticå apare mai frecvent în primele
zile de tratament cu antipsihotice tipice cu poten¡å joaså:
clorpromazina, tioridazina, mai ales în cazul administrårii
i.m., dar dezvoltarea rapidå a toleran¡ei duce la ameliorarea
96 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

acestui simptom. Hipotensiunea se poate manifesta prin ståri


de le¿in, cåderi înso¡ite de traumatisme (copilul va trebui
supravegheat atent, în special la ini¡ierea tratamentului).
Efecte cardiace. Clorpromazina poate determina alungirea
intervalelor QT, PR, aplatizarea undei T, subdenivelarea
segment ST. Tioridazina are efecte marcate asupra undei T,
iar în doze mari poate produce aritmii maligne, moartea subitå.
f. Efectele anticolinergice periferice
Uscarea mucoasei bucale ¿i nazale, reten¡ie urinarå,
constipa¡ie, vedere neclarå, midriazå. Apar mai frecvent la
antipsihotice cu poten¡å joaså: clorpromazina, tioridazina,
mesoridazina, trifluoperazina.
g. Efectele endocrine
Se datoreazå cre¿terii secre¡iei de prolactinå ¿i sunt re-
prezentate de ginecomastie, galactoree, impoten¡å, ame-
noree, inhibarea orgasmului. Cre¿terea în greutate este unul
dintre efectele tratamentului cu antipsihotice tipice.
Cavazzoni et al, 2001 au prezentat rezultatele unui studiu
referitor la riscul de apari¡ie a diabetului zaharat în cursul
tratamentului antipsihotic. Inciden¡a anualå descriså de apa-
ri¡ie a diabetului zaharat la 1000 pacien¡i pe an a fost de
71-119 pacien¡i la 1000 pentru tioridazinå ¿i 70-100 pacien¡i
la 1000 pentru haloperidol.
h. Efectele oftalmologice
În urma tratamentului cu clorpromazinå poate apårea
pigmentarea benignå a retinei (depozite alb-cafenii la nivelul
cristalinului anterior, corneei posterioare, vizibile la lampa
cu fantå, care pot progresa cåtre granule opace albe/galben
cafenii, de formå stelatå. Pe conjunctivå apare un pigment
de culoare cafenie). Nu determinå afectare retinianå, iar
acuitatea vizualå este påstratå. Apare la persoane care au
ingerat 1-3 kg clorpromazinå în timpul vie¡ii.
Tratamentul cu tioridazinå la doze > 800 mg/zi poate
produce pigmentarea ireversibilå a retinei. Debutul este
cu vedere nocturnå dificilå, putând progresa ¿i dupå întreru-
perea tratamentului, ducând la cecitate.
i. Efectele hematologice
Leucopenia tranzitorie cu un numår de leucocite aproape
de 3500/mm3 poate apårea frecvent, dar nu are poten¡ial
grav. Agranulocitoza poate apårea cu o frecven¡å de 5/10000
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 97

pacien¡i, în primele luni de tratament cu clorpromazinå,


tioridazinå. Rar apar: purpurå trombocitopenicå ¿i non-
trombocitopenicå, anemie hemoliticå, pancitopenie.
j. Efectele anticolinergice centrale
Agita¡ie severå, dezorientare în timp ¿i spa¡iu, fa¡å de
persoane, halucina¡ii, convulsii, febrå, dilatare pupilarå; în
formele severe: stupoare, comå.
k. Efectele dermatologice
Apar în cazul tratamentului cu neuroleptice cu poten¡å
joaså. Apar erup¡ii cutanate: erup¡ie urticarianå, maculo-
papularå, pete¿ii, erup¡ie edematoaså. Clorpromazina poate
determina o reac¡ie de fotosensibilizare similarå arsurii so-
lare severe.
l. Icterul
Rar, poate apårea icter obstructiv sau colestatic. Clinic
se manifestå prin dureri abdominale în etajul superior, grea-
¡å, vårsåturi, icter franc sau subicter, febrå, rash, iar probele
de laborator aratå cre¿terea bilirubinei serice, a transami-
nazelor hepatice ¿i fosfatazei alkaline. Apare de obicei la
ini¡ierea tratamentului (în prima lunå) ¿i impune întreru-
perea acestuia.
3.5.7. Interac¡iunile medicamentoase
ale antipsihoticelor tipice
Antipsihoticele tipice interac¡ioneazå atât cu alte medica-
mente psihotrope cât ¿i cu alte medicamente. Efectele rezul-
tate din aceste interac¡iuni pot diminua/cre¿te eficacitatea
antipsihoticå sau pot determina fenomene toxice impor-
tante, a¿a încât trebuie cunoscute de clinician.
Vom prezenta în tabelul 3.8 cele mai importante interac-
¡iuni cu alte medicamente.

3.5.8. Neurolepticele depot


Folosirea preparatelor retard, în special la copil ¿i ado-
lescent, nu este foarte agreatå, datoritå riscului cre¿terii efec-
telor adverse, în special al dischineziei tardive.
Totu¿i, aceste medicamente se folosesc în cazuri speciale,
în cazurile în care nu putem fi siguri de administrarea zilnicå
a tratamentului. Existå, de asemenea, persoane care preferå
administrarea unui preparat injectabil o datå la câteva såp-
tåmâni, în loc så „înghitå zilnic pastile“.
98 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.8.
Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor tipice (dupå
Kaplan ¿i Sadock, 2002).
Medicamentul Mecanism Efect clinic
Antiacide, cimetidinå Scad absorb¡ia intestinalå Scåderea concentra¡iei ¿i
cårbune activ, colestiraminå a neurolepticelor a efectului antipsihotic
Anticolinergice Scad absorb¡ia intestinalå Scåderea concentra¡iei ¿i
Anticolinergice, Sumare activitate a efectului antipsihotic
Antidepresive triciclice anticolinergicå Toxicitate anticolinergicå
Anticonvulsivante: Carbamazepina e inductor Scåderea concentra¡iei
carbamazepina, al metabolismului neuro- neurolepticelor. Scåderea
fenitonina, lepticelor. Scåderea meta- nivelurilor fenitoinei.
acidul valproic bolismului fenitoinei. Neu- Cre¿terea t 1/2, nivelu-
rolepticele inhibå metabo- rilor acidului valproic
lismul acidului valproic
Antidepresivele: Fluvoxamina inhibå Cre¿terea concentra¡iei
Antidepre- metabolismul haloperi- haloperidolului
sive triciclice, Inhibitori dolului. ADT inhibå Cre¿terea concentra¡iei
selectivi ai recaptårii metabolismul neurolepti- neurolepticelor
serotoninei celor prin inhibi¡ie compe- Cre¿terea concentra¡iilor
titivå. ADT ¿i neurolep- plasmatice ale ambelor
ticele î¿i reduc reciproc medicamente. Efecte
rata metabolizårii. anticolinergice, sedative,
ISRS altereazå metabo- hipotensoare aditive.
lismul neurolepticelor; Cre¿terea conc. plasmatice
interac¡iune farmacodi- a neurolepticelor. Instalare
namicå bruscå a EEP
Antidepresivele: Antipsihoticele tipice au Hipotensiune severå
antagoni¿ti efect cu cel al anti HTA. Inhibarea efectului
rec. beta NA, inhibitori Neurolepticele inhibå efec- hipotensor
selectivi ai enzimei de tele hipotensoare ale metil Hipo/hiper TA
conversie, guanetidina, dopa, guanetidinei propra-
metildopa, clonidina, nololului. Efect variabil,
propranololul Poten¡area efectelor clo-
nidinei. Neurolepticele ¿i
propranololul î¿i cresc re-
ciproc concentra¡iile.
Deprimante SNC Fenobarbitalul induce Scåderea concentra¡iei
barbiturice, meperadina, metabolismul neurolep- neurolepticelor
benzodiazepine, alcool ticelor.
Meperidina: efect aditiv Hipotensiune ¿i sedare
de deprimare a SNC
Cre¿terea efectului far- Depresie respiratorie,
macologic al BDZ stupoare, hipo TA
Alcool: efect aditiv de Tulb. psihomotorii
deprimare a SNC
Cimetidina Inhibarea metabolismului Cre¿terea nivelului plas-
neurolepticelor. matic al neurolepticelor ¿i
al efectelor adverse
Disulfiram Alterarea metabolismului Cre¿terea concentra¡iei
neurolepticelor. neurolepticelor
Bromocriptina Neurolepticele antagoni- Cre¿terea nivelului
zeazå rec. D2 prolactinei
Litiu Rar neurotoxicitate
Medicamente noradre- Neurolepticele antagoni- Hipo TA
nergice zeazå efectul presor
Amfetamine Scåderea efectului farma- Scåderea efectului
cologic al amfetaminelor amfetaminelor. Amfetami-
Ac¡iune asupra psihozei nele pot agrava psihoza
Cofeina Formeazå precipitat cu Scådere efect
neurolepticele.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 99

Tabelul 3.8. (continuare)


Induc¡ia enzimelor Scåderea concentra¡iei
hepatice plasmatice a neurolep-
ticelor
Warfarina Antipsihotice. Reducerea Scåderea timpului de
concentra¡iei sangvine a sângerare
warfarinei
Warfarina Antipsihotice. Reducerea Scåderea timpului de
concentra¡iei sangvine a sângerare
warfarinei
Agen¡i care prelungesc Sumarea ac¡iunii cu tiori- Evitarea administrårii
QT dazina, fenotiazepinele, concomitente
pimozidul

Pacientul ¿i familia acestuia vor fi informa¡i asupra aces-


tor aspecte. ªi în cazurile medicamentelor retard se vor
folosi dozele minime eficace.
Vom prezenta în tabelul 3.9. medicamentele retard dispo-
nibile în prezent.
Pentru administrarea neurolepticelor depot este nece-
sarå cunoa¿terea peak-ul (vârful maxim de distribu¡ie) ¿i a
curbelor de dispersie pentru fiecare preparat, în func¡ie de
care se stabilesc intervalele dintre doze.

3.6. Antipsihoticele atipice


Antipsihoticele atipice sunt un grup de substan¡e cu struc-
turå chimicå diferitå, caracterizate prin urmåtoarele pro-
prietå¡i, care le diferen¡iazå de Antipsihoticele tipice (cla-
sice) (H.Remschmidt et al, 2000):
• un profil diferit al legårii de receptor, comparativ cu
al neurolepticelor clasice (legare scåzutå de receptorii
dopaminici, afinitate înaltå pentru receptorii 5-HT2A
¿i α1), care e responsabil pentru ac¡iunea lor diferitå;
• ratå scåzutå a efectelor adverse extrapiramidale, ca
o consecin¡å a profilului legårii de receptori;

Tabelul 3.9.
Neurolepticele retard
ANTIPSIHOTICE depozit
ANTIPSIHOTICE Denumirea Denu-
depozit/ Comunå mirea Mod de
Indica¡ii Interna- Prezentare
comer- administrare
¡ionalå cialå
Trat. de Schizofrenie Flupentixol Fluanxol fiole 2% 20-40mg/2-3
între- Tulb. psiho- 40 mg såpt.
¡inere tice fiole 10% 100 mg/3-4
Tulb. afective 100mg såpt.
bipolare Zuclopentixol Clopixol fiole 200 mg/såpt.
Tratament episod decanoat 200-500mg
acut delirant
Haloperidol Haldol fiole 50mg 50mg/såpt.
100 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• eficacitatea mai mare pe simptomele negative, compa-


rativ cu neurolepticele clasice;
• absen¡a hiperprolactinemiei ¿i un nivel scåzut al altor
efecte adverse.
Primul antipsihotic atipic – clozapina – a fost considerat
ini¡ial ineficient ca antipsihotic, din cauza absen¡ei efectelor
extrapiramidale, deoarece, dupå cum am mai aråtat, con-
form ipotezei dopaminice a schizofreniei, efectele extrapira-
midale erau considerate esen¡iale pentru activitatea antipsi-
hoticå (H. Remschmidt et al, 2000).

3.6.1. Proprietå¡ile farmacodinamice ale medicamentelor


antipsihotice atipice / Ac¡iunea pe receptori
Prezentåm în tabelul 3.10. datele actuale privind ac¡iunea
la nivelul receptorilor a antipsihoticelor atipice precum cloza-
pina, olanzapina ¿i risperidona, care se folosesc pe scarå des-
tul de largå în psihiatria copilului ¿i adolescentului.
Pentru alte antipsihotice atipice, ca sertindolul, quetia-
pina, ziprasidona nu existå încå suficientå experien¡å la
copil ¿i adolescent, dar le vom prezenta totu¿i, deoarece
vor fi folosite cu siguran¡å în viitorul apropiat ¿i la aceastå
categorie de vârstå.
Antipsihoticele atipice au ac¡iune selectivå pe receptorii
D2 la nivel mezolimbic ¿i amigdalian, în contrast cu tractul
dopaminergic nigrostriat, ceea ce explicå rata scåzutå a efec-
telor secundare.
Clozapina este diferitå de antipsihoticele clasice printr-o
mai mare activitate inhibitorie a „reac¡iei de trezire“, prin
faptul cå nu inhibå inducerea comportamentului stereotip
determinatå de apomorfinå ¿i amfetamine, nu induce cata-
lepsie, nu determinå supersenzitivitate GABAergicå, nu
depolarizeazå ¿i nu blocheazå neuronii dopaminergici nigro-
striatali la administrare cronicå.
De asemenea, prezintå afinitate de la moderatå la înaltå
pe receptorii D1¿i D4, receptorii serotoninici 5-HT2,
noradrenergici α1 ¿i α2 noradrenergici, M1 muscarinic ¿i H1
histaminic. În plus, prezintå oarecare afinitate ¿i pentru
receptorii serotoninici 5-HT6 ¿i 5-HT7 (Remschmidt et al,
2000).
Olanzapina a fost descoperitå ca urmare a cercetårilor
pentru un agent antipsihotic cu un profil al legårii de receptori
similar clozapinei, dar fårå efectele adverse ale acesteia, în
special agranulocitoza (Remschmidt et al, 2000). Olanzapina
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 101

Tabelul 3.10.
Ac¡iunea pe receptori a antipsihoticelor atipice (dupå Gerlach ¿i
Peacock, 1995 cita¡i de Marinescu D., Udri¿toiu T., Chiri¡å V, 2001)
Ac¡iunea pe receptori Efecte
Anti D2 Sulpirid D 2, 3, 4
Antisulpirid D 2, 3 presinaptici: la doze mici Efect antipsihotic
D 2, 3 postsinaptici: la doze mari asupra simptomelor
D 2, 3 de la nivelul structurilor pozitive ¿i negative
limbice, slab la nivelul striatului
Anti D2/5HT Risperi- Par¡ial anti D2 Efect antipsihotic
sau dona Puternic anti 5HT2A Efect EEP
Anti 5HT2/ Par¡ial anti a1, 2 NA
alfa 1NA Par¡ial anti H1
Afinitate scåzutå pentru 5HT1C,
1D, 1A ¿i pentru D1, situsurile
sigma, sensibile la haloperidol
Fårå afinitate pentru M, a 1, 2 NA
Sertindol Anti 5HT2; alfa 2NA
Ziprasidona Anti 5HT 1D, 2A, 2C Prop. antidepresive
Anti D2, 3, 4
Antia NA/H1
slab anti D1, M1 a1
agonist 5HT1A
inhibitor receptare 5HT, NA
Ac¡iune Clozapina Puternic anti D 1, 3, 4 / HT2A/
antagonistå alfa 1 NA
multiplå Anti M1
Anti H1
Slab anti D2 striatali Nu determinå EEP
Olanzapina Afinitate înaltå cu efect anti
D1, 2, 4 ¿i 5HT2A, 2C, 2B;
5HT6/ ¿i alfa 1 NA/ M1-5/ ¿i
H1 Slab efect GABA A,beta NA

Antagonism D, 5HT2A Efect antipsihotic


Antagonism M1-5 Efect antimuscarinic
Antagonism H1 Somnolen¡å
Antagonism alfa1 NA Hipertensiune
ortostaticå
Quetiapina Moderat Anti 5HT2A, 5HT6
Slab anti D1, 2/alfa 1, 2NA/H1
Fårå efect pe rec. M, GABA

interac¡ioneazå cu un spectru larg de receptori, având


afinitate de la moderatå pânå la înaltå pe receptorii D1-4,
5-HT2A,C, α1, M1 ¿i H1.
În compara¡ie cu Antipsihoticele tipice, afinitatea olan-
zapinei pentru familia receptorilor dopaminici este relativ
scåzutå ¿i relativ înaltå pentru receptorii serotoninici. Aceasta
ar putea explica, la fel ca ¿i pentru clozapinå, de ce olanzapina
este mai eficientå pe simptomele negative ¿i cele legate de
dispozi¡ie la pacien¡ii cu schizofrenie (Remschmidt et al, 2000).
Profilul legårii de receptori poate explica, de asemenea,
¿i efectele adverse.
102 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Astfel, efectele anticolinergice rezultå din interac¡iunea


cu receptorii muscarinici, în timp ce sedarea poate fi atri-
buitå efectelor pe receptorii adrenergici ¿i muscarinici.
Unul dintre cele mai pronun¡ate efecte adverse este cre¿-
terea în greutate, ca rezultat al antagonismului pe receptorii
serotoninergici.
Reducerea riscului pentru efecte extrapiramidale (inclusiv
dischinezia tardivå) se datoreazå, dupå cum am mai aråtat,
slabei blocåri D2, în special la nivel nigrostriatal, în combina¡ie
cu ac¡iunea antimuscarinicå (Remschmidt et al, 2000).
Comparativ cu clozapina, olanzapina are o ac¡iune mai
slabå pe receptorii α adrenergici, având un risc mai scåzut
pentru hipotensiune ortostaticå.
Conform datelor actuale, risperidona are o activitate
antipsihoticå mediatå printr-o combina¡ie între antagonis-
mul pe receptorii D2 ¿i antagonismul pe receptorii 5-HT2A.
Prezintå, de asemenea, afinitate de la moderatå la înaltå
pe receptorii D1-4, 5-HT2A,C, α1, α2 ¿i H1.
Profilul diferit al legårii de receptori a risperidonei, com-
parativ cu al olanzapinei ¿i clozapinei, explicå diferen¡ele
în ceea ce prive¿te efectele terapeutice ¿i cele adverse
(Remschmidt et al, 2000).
Profilul de legare pe receptori al antipsihoticelor atipice
la copil ¿i adolescent nu prezintå diferen¡e în raport cu cel
de la adult (Stigler K. et al, 2001) (tabelul 3.11.).

3.6.2. Proprietå¡ile farmacocinetice ale medicamentelor


antipsihotice atipice
În realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii din
Kaplan ¿i Sadock 2002, Lewis M, 1996 ¿i monografiile fir-
melor producåtoare, care pot fi consultate pe site-ul www.
mentalhealth.com.
Toate antipsihoticele atipice ating peak-ul plasmatic în câteva
ore. Cea mai mare parte a medicamentului este imediat
metabolizatå ¿i inactivatå, majoritatea fiind metabolizatå la
nivel hepatic; rezultå un numår diferit de metaboli¡i ai antipsi-
hoticelor atipice, care pot fi detecta¡i în sânge sau în urinå.
Monitorizarea nivelului sangvin al neurolepticelor este
un instrument important ¿i util pentru controlul calitå¡ii
tratamentului ¿i evitarea supradozårii (Remschmidt et al,
2000).
În ¡ara noastrå, din motive financiare, nu se efectueazå
de rutinå monitorizarea concentra¡iei de neuroleptic.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 103

Tabelul 3.11.
Efectul clinic în func¡ie de modalitatea de ac¡iune pe receptori a
neurolepticelor
Ac¡iunea pe receptori Efectul
Antagonism D, 5HT2A Efect antipsihotic
Antagonism M1-5 Efectele antimuscarinice
Antagonism H1 Somnolen¡a
Antagonism a1NA Hipotensiunea ortostaticå

Nivelurile serice ale medicamentelor ¿i metaboli¡ilor aces-


tora depind de câ¡iva parametri, cum sunt: activitatea siste-
mului citocromului P450 de la nivel hepatic (putând deter-
mina o metabolizare intenså sau såracå) ¿i al¡i factori, precum
vârsta, sexul, fumatul, medica¡ia asociatå etc. (Remschmidt
et al, 2000).
RISPERIDONA
Risperidona este un benzioxazol derivativ descoperit de
Janssen.
Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå, sub
formå de tablete, solu¡ie, dar existå ¿i varianta i.m. depot.
Absorb¡ia este incompletå. Dupå administrarea oralå, se
absoarbe în propor¡ie de 70-85%; preparatul lichid are o mai
bunå absorb¡ie oralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia.
Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic,
sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450IID6 debrisoquin
hidroxilazå, prin hidroxilare, fiind transformatå în meta-
bolitul activ: 9-hidroxi-risperidonå. Ac¡iunea farmacologicå
este datå de efectele însumate ale risperidonei ¿i metaboli-
tului såu. Biodisponibilitatea este de 70%.
Se leagå de proteinele plasmatice, în primul rând de
albuminå, în propor¡ie de 90% risperidona ¿i 77% metabolitul.
Acestea au distribu¡ie largå în organism, traverseazå bariera
hematoencefalicå ¿i placenta ¿i trec în laptele matern.
Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså la 1 orå;
concentra¡ia plasmaticå este dependentå de dozå.
T½ este de 20 ore, astfel cå se poate administra în dozå
unicå zilnicå. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabi-
le¿te într-o zi. Eliminarea se face prin urinå (85%) ¿i materii
fecale; 1% se eliminå nemodificatå. Ratele clearance-ului
sunt modificate la copii, båtrâni ¿i la cei cu afectare renalå.
La pacien¡ii care prezintå afectare renalå, clearance-ul
sumei risperidonå plus metabolit este redus cu 60%, fiind
necesarå reducerea dozelor.
104 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

La pacien¡ii care prezintå afectare hepaticå, frac¡iunea


liberå cre¿te cu 35% datoritå scåderii proteinelor plas-
matice (albumina), astfel cå se recomandå scåderea dozelor.

OLANZAPINA
Olanzapina, descoperitå de Eli-Lilly, este o thienoben-
zodiazepinå derivativå.
Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå,
dar existå ¿i varianta parenteralå.
Absorb¡ia este incompletå (85%) dupå administrarea
oralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia.
Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic
(40%), sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450, prin
glucuronidare directå ¿i oxidare oxidarea fiind mediatå de
sistemul enzimelor con¡inând FMO-flavin; se ob¡in meta-
boli¡i inactivi.
Biodisponibilitatea este de minimum 50%.
Se leagå de proteinele plasmatice: de albuminå în pro-
por¡ie de 93%. Are distribu¡ie largå în ¡esuturi.
Traverseazå bariera hematoencefalicå, placenta ¿i trece
în laptele matern.
Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 6 ore
dupå administrare oralå ¿i în 15-45 minute dupå adminis-
trare i.m.
T½ este de 30 ore. Olanzapina se administreazå în dozå
unicå zilnicå 10 mg oral sau 2 doze de 5 mg. i.m., se admi-
nistreazå maximum 3 doze de 10 mg la 4 ore.
T½, clearance-ul, volumul de distribu¡ie nu sunt diferite
la forma i.m.; diferå doar rata de absorb¡ie ¿i perioada în
care se atinge concentra¡ia maximå, iar concentra¡ia maxi-
må plasmaticå este mai înaltå.
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te într-o
såptåmânå.
Eliminarea se face prin urinå (57%) ¿i fecale 30%; 7%
este eliminatå nemodificatå.
La pacien¡ii care prezintå afectare renalå: olanzapina
este înalt metabolizatå înainte de excre¡ie, doar 7% este
eliminatå nemodificatå, astfel cå disfunc¡ia renalå nu are
impact asupra eliminårii ¿i nu este necesarå reducerea
dozelor, dacå se administreazå o singurå dozå. Nu au fost
studiate efectele afectårii renale asupra eliminårii.
Afectarea hepaticå poate influen¡a clearance-ul; dar nu
s-au gåsit diferen¡e la pacien¡ii cu cirozå severå (motivele
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 105

nu au fost încå elucidate) Prin urmare, nu este necesarå


reducerea dozelor în aceste cazuri.
CLOZAPINA
Clozapina, primul neuroleptic atipic, este o dibenzodia-
zepinå derivativå. A fost descoperitå de Wander prin va-
ria¡ia sistematicå a compu¿ilor heterociclici ¿i introduså în
practica clinicå în 1972.
Majoritatea efectelor adverse importante pe supresia
måduvei hematogene, cu agranulocitozå a dus la pierderea
acceptårii acestui medicament în practica clinicå curentå, fiind
folosit doar în cadrul unui protocol strict monitorizat, pentru
protejarea fa¡å de aceste efecte adverse (Remschmidt et al,
2000).
Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå.
Absorb¡ia este incompletå: 90-95% dupå administrarea
oralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia.
Metabolizarea se face hepatic, la primul pasaj.
Biodisponibilitatea este de 50-60%.
Clozapina se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie
de 95%.
Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 1-4 ore.
T1/2 este de 10-16 ore; se administreazå în douå doze zilnice.
Concentra¡ia plasmaticå maximå cre¿te propor¡ional cu doza.
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te în 3-4 zile.
Eliminarea. Se eliminå (metabolizatå aproape complet
înainte de eliminare) 50% prin urinå, 30% prin fecale.
La pacien¡ii care prezintå afectare renalå sau hepaticå
severå, clozapina este contraindicatå.
QUETIAPINA
Administrarea se face pe cale oralå.
Absorb¡ia. Alimentele nu influen¡eazå rata ¿i propor¡ia
absorb¡iei.
Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic,
sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450 3A4, 2D6; meta-
boli¡ii rezulta¡i sunt inactivi. Quetiapina este în principal
¿i extensiv metabolizatå hepatic.
Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 83%.
Traverseazå bariera hemato-encefalicå, placenta ¿i trece
în laptele matern.
Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 1-2 ore.
T½ este de 6 ore. Quetiapina se administreazå în 2-3
doze zilnice.
106 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te în 1-3 zile.


Eliminarea este 73% renalå, 21% prin fecale. 1% se eli-
minå nemetabolizatå.
La pacien¡ii care prezintå afectare renalå, clearance-ul
quetiapinei este redus cu 25%, fiind necesarå adaptarea dozelor:
reducerea dozelor ini¡iale ¿i cre¿terea treptatå a dozelor.
Alterårile proteinelor plasmatice ¿i ale acizilor gra¿i pot
modifica legarea de proteine ¿i farmacocinetica.
În afectarea hepaticå, clearance-ul este redus cu 25%,
fiind nevoie ¿i în aceste cazuri de adaptarea dozelor.
La copiii peste 12 ani ¿i adolescen¡i nu existå diferen¡e
în profilul farmacocinetic, comparative cu adultul.
ZIPRASIDONA
Administrarea se face pe cale oralå, dar existå ¿i varianta
i.m.
Absorb¡ia. Alimentele bogate în gråsimi cresc absorb¡ia:
administrarea se face în timpul sau imediat dupå maså.
Metabolizarea se face intensiv la nivel hepatic, la primul
pasaj, pe 4 cåi metabolice, sub ac¡iunea enzimelor citocro-
mului P450.
Are o biodisponibilitate de 59%.
Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 99%.
Traverseazå bariera hemato-encefalicå, placenta ¿i trece
în laptele matern.
Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 3-5 ore
dupå administrare oralå ¿i în 30-45 minute dupå adminis-
trare i.m. a 10 mg.
T½ este de 5-10 ore; motiv pentru care se administreazå
în douå doze zilnice.
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te în 1-3
zile dupå 2 doze.
Eliminarea se face prin urinå ¿i fecale.
La pacien¡ii care prezintå afectare renalå indiferent dacå
este u¿oarå, moderatå sau severå, nu existå diferen¡e farma-
cocinetice, deci nu este necesarå modificarea dozelor.
În caz de afectare hepaticå medie-moderatå cre¿te concen-
tra¡ia plasmaticå, cu 26%, fiind necesarå reducerea dozelor.
AMISULPRIDUL
Administrarea se face pe cale oralå.
Absorb¡ia. Mesele bogate în carbohidra¡i reduc biodispo-
nibilitatea administrårii orale.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 107

Metabolizarea se face la nivel hepatic, dar este foarte


slabå (doar 4% din dozå). Se ob¡in 2 metaboli¡i inactivi.
Are o biodisponibilitate de 48%.
Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 17%.
Are o distribu¡ie largå ¿i rapidå în ¡esuturi.
Traverseazå bariera hemato-encefalicå, placenta ¿i trece
în laptele matern.
Concentra¡ia plasmaticå maximå: medicamentul atinge
2 vârfuri plasmatice (la 1 orå ¿i la 4 ore).
T½ este de 12 ore. Astfel, se administreazå în 1-2 doze
zilnice.
Eliminarea renalå este majoritarå, medicamentul elimi-
nându-se nemodificat în propor¡ie mare (22%).
La pacien¡ii care prezintå afectare renalå, apare redu-
cerea clearance-ului, propor¡ional cu scåderea clearance-
ului la creatininå.
Este necesarå scåderea dozelor.
În afectarea hepaticå, nu este necesarå reducerea do-
zelor (deoarece amisulpridul este supus unei metabolizåri
hepatice minime).

3.6.3. Indica¡iile antipsihoticelor atipice la copil


¿i adolescent
Principalele indica¡ii pentru antipsihoticele atipice sunt
în episodul acut ¿i ca tratament de între¡inere în schizofrenii
¿i în mod deosebit în tratamentul schizofreniilor cronice ¿i
refractare.
De asemenea, datoritå riscului scåzut pentru efecte
adverse extrapiramidale (cum este dischinezia tardivå),
existå o tendin¡å de a lårgi paleta indica¡iilor (H. Remsch-
midt et al, 2000).
Alte indica¡ii sunt reprezentate de tulburårile pervazive
ale dezvoltårii, tulburarea Tourette, tulburarea obsesiv-com-
pulsivå, THDA etc (de¿i aceste condi¡ii ¿i tulburåri nu au
fost stabilite încå drept indica¡ii terapeutice ferme, probabil
cå studiile viitoare vor consacra aceste medicamente ca
tratament al multora dintre ele) (H. Remschmidt et al, 2000).
H. Remschmidt et al, 2000, recomandå antipsihoticele
atipice la copii ¿i adolescen¡i în urmåtoarele situa¡ii:
• Schizofrenie – episodul psihotic acut, caracterizat prin
iluzii, halucina¡ii, tulburåri de gândire, comportament
agresiv ¿i „acting – out“;
• Schizofreniile cronice ¿i refractare la tratament;
108 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Suprimarea simptomelor ¿i profilaxia recåderilor în


schizofreniile acute ¿i cronice – tratament pe termen
lung.
Suntem convin¿i cå, pentru multe tulburåri, doar rigorile
impuse de aprobarea oricårui medicament, în special la copil
¿i adolescent, au fåcut ca tratamentul cu antipsihotice atipice
al acestora så nu fie încå aprobat oficial.
Probabil cå, în viitorul foarte apropiat, se va defini spec-
trul indica¡iilor tratamentului cu antipsihotice atipice la copil
¿i adolescent.
Atât din ra¡iuni medicale cât ¿i medico-legale, este impe-
rativå informarea pacien¡ilor ¿i familiilor acestora privind
beneficiile acestui tip de tratament, dar ¿i riscurile lui, speci-
ficând de fiecare datå dacå medicamentul folosit a fost apro-
bat pentru tulburarea în cauzå sau pentru grupa de vârstå
din care face parte pacientul.
De asemenea, este necesarå monitorizarea riguroaså cli-
nicå ¿i de laborator, informând pårin¡ii când trebuie så se
prezinte la medic pentru evaluårile de rutinå, dar ¿i ce simp-
tome, legate de efectele secundare sau de evolu¡ia bolii,
vor trebui så îi alerteze pentru a se adresa medicului între
vizitele programate.
Prezentåm în tabelul 3.12. indica¡iile antipsihoticelor
atipice recomandate recent de Stigler K et al, 2001 ¿i Kaplan
¿i Sadock, 2002, sistematizate în tabelul urmåtor.

3.6.4. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor atipice


În realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii din
Kaplan ¿i Sadock 2002, Lewis M 1996 ¿i monografiile firmelor
producåtoare, care pot fi consultate pe site-ul www. mental-
health.com.
RISPERIDONA
La copii ¿i adolescen¡i sunt acceptate doze cuprinse între
1-6 mg/zi. Dozele mai mari de 6mg/zi nu s-au dovedit mai
eficiente decât cele mai mici, în schimb sunt asociate cu
mai multe efecte adverse.
Modul de administrare: se recomandå administrarea în
douå prize sau dozå unicå seara.
• Copii. Ini¡ierea tratamentului se face cu doze mici, care
se cresc treptat, doza ini¡ialå fiind de 0,25 mg/zi, în 2
prize sau dozå unicå seara, timp de 1 såptåmânå. Apoi
doza poate fi crescutå treptat, cu 0,25 mg/såpt. Durata
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 109

Tabelul 3.12.
Indica¡iile antipsihoticelor atipice la copil ¿i adolescent (Stigler K
et al, 2001; Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Tulburåri psihotice acute ¿i cronice: Schizofrenie: Risperidona
pentru simptome pozitive, negative, cognitive; Olanzapina
Quetiapina
Ziprasidona
Amisulprid
Sulpirid
Tulburare schizoafectivå Risperidona
Olanzapina
Schizofrenie cu debut în copilårie, rezistentå la Clozapina
tratament Olanzapina
Quetiapina
Diskinezie tardivå severå Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Când existå efecte secundare severe, intolerabile Quetiapina
datorate altor neuroleptice (cre¿terea în greutate,
anomalii hematologice induse de clozapinå)
Tulburåri psihotice secundare traumatismelor Risperidona
craniocerebrale, demen¡e SIDA, tratamente Olanzapina
medicamentoase
Tulburåri pervazive de dezvoltare Risperidona
Clozapina
Adjuvant al antidepresivelor în tratamentul Risperidona
acut al episodului depresiv major cu elemente
psihotice
Episod maniacal acut (mai pu¡in eficientå decât Olanzapina
litiul, valproatul, carbamazepina) în Tulburarea
bipolarå tip I
Tulburarea bipolarå cu ciclicitate rapidå Risperidona
Adjuvant în tulburarea bipolarå refractarå Clozapina
Olanzapina
Simptome depresive ¿i anxioase în Schizofrenie Olanzapina
Quetiapina
Ziprasidona
Ticuri, Sindrom Gilles de la Tourette Risperidona
Sulpirid
Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie Risperidona
Auto/hetero agresivitate la copii Risperidona
Olanzapina
Quetiapina
Tulburarea de conduitå Risperidona
Tulburarea de opozi¡ie
Tulburarea obsesiv compulsivå

este de 4-6 såptåmâni pentru doza eficace, pentru a atin-


ge efectul clinic asupra simptomatologiei.
Apoi, se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå
la care se påstreazå efectul de reducere a simptomelor).
Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå care
men¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå, pentru a
110 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

determina necesitatea men¡inerii tratamentului. Doza zil-


nicå de între¡inere este cuprinså între 0,5-3 mg.
• Adolescen¡i. Tratamentul se introduce cu doze mici, care
se cresc treptat, doza ini¡ialå fiind de 1-2 mg/zi, în 2
prize sau dozå unicå seara. Apoi doza poate fi crescutå
treptat, cu 1 mg/dozå, la interval de 2-3 zile/1 såptåmânå,
pânå la 4-6 mg/zi. Durata este de 4-6 såptåmâni pentru
doza eficace, pentru a atinge efectul clinic asupra simpto-
matologiei.
Apoi, se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza
minimå la care se påstreazå efectul de reducere a simpto-
melor).
Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå care
men¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå, pentru a de-
termina necesitatea men¡inerii tratamentului.
OLANZAPINA
Tratamentul la adolescen¡i se face cu doze de 2,5-5-10
mg/zi. Dozele mai mari de 10 mg/zi nu s-au dovedit mai
eficiente decât cele mai mici.
Modul de administrare: este în dozå unicå zilnicå.
Tratamentul de ini¡iere se face cu 2,5 mg/zi, în dozå
unicå, 3-4 zile. Apoi se cre¿te doza cu 2,5 mg la fiecare 5-7
zile. Doza zilnicå de între¡inere este 5-10 mg.
Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå care
men¡ine remisiunea, cuprinså în intervalul de 5-10 mg/zi.
Este necesarå reevaluarea periodicå pentru a determina
necesitatea men¡inerii tratamentului.
NB. Nu se frac¡ioneazå tableta, indica¡ia
firmei Eli Lilly!
CLOZAPINA
La adolescen¡i, dozele de clozapinå recomandate sunt
de 25-300 mg/zi.
Modul de administrare este în 2-3 prize pe zi, cu o dozå
mai mare seara la culcare. Dozele mai mici de 200 mg/zi se
administreazå într-o singurå prizå, seara la culcare.
Tratamentul de ini¡iere: se începe cu 12,5-25 mg, de 2
ori pe zi. Se cre¿te doza treptat, cu 25-50 mg/zi, la interval
de 2-3 zile, pânå la doza ¡intå de 300 mg/zi, atinså la sfâr¿itul
a douå såptåmâni. Cre¿terile ulterioare ale dozelor, dacå
sunt necesare, se fac o datå sau de 2 ori pe såptåmânå, cu
maximum 100 mg/zi.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 111

Tratamentul de între¡inere. Dupå ob¡inerea efectului


terapeutic, doza se descre¿te gradat pânå la 150-300 mg/zi.
Necesitatea continuårii tratamentului trebuie periodic ree-
valuatå, datoritå riscului de apari¡ie a efectelor adverse
(agranulocitoza, convulsiile).
Întreruperea tratamentului se face cu reducerea gradatå
a dozelor, pe parcursul a 1-2 såptåmâni. Dacå este necesarå
întreruperea bruscå datoritå apari¡iei leucopeniei severe,
se impune urmårirea atentå a pacientului pentru detectarea
reapari¡iei simptomelor psihotice.
Clozapina este eliberatå în SUA doar prin intermediul
unui sistem de distribu¡ie special, care efectueazå såptåmânal
hemograma, înainte de a furniza medicamentul. Existå o bazå
de date centralå, care monitorizeazå hemogramele.
Se monitorizeazå hemograma såptåmânal, apoi la 2 såptå-
mâni – 1 lunå (Gheorghe M.D. 2001).
QUETIAPINA
Tratamentul la adolescen¡i se face cu 25-400 mg/zi.
Modul de administrare este în douå-trei prize pe zi.
Se ini¡iazå tratamentul cu 12,5-25 mg/zi, în 2-3 prize. Se
cre¿te cu 25-50 mg la 1-3 zile, pânå la doza ¡intå.
Tratamentul de între¡inere se face cu 400 mg/zi.
ZIPRASIDONA
Tratamentul la adolescen¡i se face cu 40-160 mg/zi.
Modul de administrare este în douå prize zilnice, oral
sau injectabil.
Tratamentul de ini¡iere: 20 mg/zi în 2 prize.
AMISULPRIDUL
Doze: 50-100-300-400-800-1200 mg/zi.
Pentru simptomele pozitive se folosesc 400-800 mg/zi (doze
mari, de 40-80 mg/kg), iar pentru simptomele negative se folosesc
50-100-300 mg/zi (doze scåzute, de 10 mg/kg, sub 100 mg/zi).
Modul de administrare este în una/douå prize pe zi.
Dozele peste 400 mg/zi vor fi divizate în douå prize.
Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå eficace.

3.6.5. Efectele secundare ale antipsihoticelor atipice


la copil ¿i adolescent
Privind profilul efectelor adverse, diferen¡ele între grupul
antipsihoticelor atipice în compara¡ie cu înaltul poten¡ial al
efectelor neurologice al antipsihoticelor tipice apare evident.
112 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Vom prezenta în continuare efectele adverse ale fiecårui anti-


psihotic atipic a¿a cum sunt ele prezentate în Kaplan ¿i Sadock
2002, Lewis M 1996 ¿i monografiile firmelor producåtoare, care
pot fi consultate pe site-ul www.mentalhealth.com.
Risperidona s-a asociat cu apari¡ia urmåtoarelor efecte
secundare: efecte extrapiramidale (EEP), ca parkinsonismul
¿i dischinezia tardivå, dependente de dozå, riscul de apari¡ie
fiind mai mare la doze mai mari de 6 mg/zi (Stigler et al,
2001), sedarea, cre¿terea în greutate, cre¿terea nivelurilor
de prolactinå cu galactoree, hepatotoxicitate cu cre¿terea
nivelurilor enzimelor hepatice, anxietate, grea¡å ¿i vårsåturi,
rinitå, hiperpigmentare, ame¡ealå ¿i hipotensiune ortostaticå,
tahicardie, sincopå, alungirea intervalului QT>450 msec
(Posey et al, 1999).
Rar, pot apårea sindrom neuroleptic malign, hipotermie
sau convulsii (Remschmidt H. et al, 2000)
Utilizarea olanzapinei s-a asociat cu apari¡ia urmåtoa-
relor efecte secundare: sedare, cre¿terea apetitului cu cre¿-
tere semnificativå în greutate, raportatå de numeroase studii
la copii ¿i adolescen¡i, uscarea mucoasei bucale, vertij, consti-
pa¡ie, dispepsie, tremor, cre¿terea transaminazelor, cre¿te-
rea glicemiei. Olanzapina are o ratå foarte scåzutå de apari¡ie
a EEP (Kumra et al, 1998).
Clozapina prezintå efecte secundare frecvente, ca sedarea,
vertijul la 90% dintre pacien¡ii studia¡i (Turetz et al, 1997),
hipotensiunea ¿i tahicardia (la 38-42%, dupå Sifen G. et al,
1987), sialoreea (variind între 35%, dupå Levkovittch et al,
1994 ¿i 90%, dupå Turetz et al, 1997), cre¿terea în greutate ¿i
efecte severe, care apar rar, dar pun în pericol via¡a pacientului.
Printre efectele adverse rare, dar severe, se numårå leuco-
penia, granulocitopenia, înso¡ite de febrå, agranulocitoza, care
sunt descrise ca apårând la adult cu o frecven¡å de 1%, iar
studiile realizate la copii ¿i adolescen¡i au gåsit rate similare,
cu excep¡ia agranulocitozei, a cårei apari¡ie nu a fost raportatå
de studiile implicând copiii. Apari¡ia agranulocitozei nu depin-
de de dozå sau de durata tratamentului.
S-au eviden¡iat anumite categorii care prezintå risc crescut:
sexul feminin, bolnavii ce prezintå boli somatice grave.
Pacien¡ii trebuie så fie instrui¡i så raporteze imediat apa-
ri¡ia oricåror semne de „infec¡ie“: letargie, slåbiciune, dureri
faringiene, semne caracteristice gripei.
Leucograma trebuie efectuatå înainte de ini¡ierea trata-
mentului cu clozapinå ¿i apoi såptåmânal.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 113

Tratamentul cu clozapinå nu se ini¡iazå dacå:


• numårul de leucocite < 3500/mm3;
• numårul de granulocite < 2000/mm3;
• dacå existå istoric de boalå mieloproliferativå, agranu-
locitozå induså de medicamente, granulocitopenie severå.
Dacå pe parcursul tratamentului numårul de leucocite
devine < 2000/mm3 sau granulocite < 1500/mm3, clozapina
se întrerupe ¿i pacientul se monitorizeazå atent pentru orice
semn de infec¡ie. Dacå leucocitele sunt < 1000/mm3 sau
granulocitele < 500/mm3, pacientul se interneazå.
Convulsiile datorate tratamentului cu clozapinå apar la
pacien¡ii adul¡i cu o frecven¡å de 5%, fiind dependente de
dozå > 600 mg/zi. Convulsiile (mioclonii, convulsii tonico-clonice
generalizate) au fost gåsite ca apårând la 10-44% dintre copiii
¿i adolescen¡ii (Kumra et al, 1996) trata¡i cu clozapinå. Findling
et al, 2000 au concluzionat cå pacien¡ii tineri trata¡i cu clozapinå
au un risc mai mare decât adul¡ii de a dezvolta convulsii sau
anomalii EEG. Sindromul neuroleptic malign, descris ca apå-
rând la adul¡ii trata¡i cu clozapinå în asociere cu litiu, nu a fost
descris la copii ¿i adolescen¡i.
Riscul de apari¡ie a EEP la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i
cu clozapinå a fost evaluat de la foarte scåzut (Remschmidt
et al, 1994) la absent pânå la jucarea unui rol în ameliorarea
diskineziei tardive ¿i a EEP produse de tratamente neuro-
leptice anterioare (Turetz et al, 1997).
Cavazzoni et al, 2001 au prezentat rezultatele unui studiu
referitor la riscul de apari¡ie a diabetului zaharat în cursul
tratamentului antipsihotic. Inciden¡a anualå descriså de
apari¡ie a diabetului zaharat la 1000 pacien¡i pe an a fost de
16-119 pacien¡i la 1000 pentru clozapinå, 71-87 pacien¡i la
1000 pentru risperidonå, 49-66 pacien¡i la 1000 pentru
olanzapinå ¿i 27-51 pacien¡i la 1000 pentru quetiapinå.
Tratamentul cu quetiapinå la copii ¿i adolescen¡i se aso-
ciazå cu un risc scåzut de apari¡ie a EEP (Findling et al,
2000) similar cu datele observate la adul¡i.
Sedarea a fost descriså de Martin et al, 1999, ca apårând
la 50% dintre subiec¡i, impunând limitarea cre¿terii dozelor
¿i chiar întreruperea tratamentului.
Cre¿terea u¿oarå în greutate a fost descriså ¿i la copiii ¿i
adolescen¡ii trata¡i cu clozapinå (McConville et al, 2000). Au
mai fost descrise efecte cardiovasculare: hipotensiune orto-
staticå, înso¡itå de vertij, tahicardie posturalå u¿oarå sau
moderatå la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu clozapinå. Nu a
114 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

fost descriså apari¡ia hepatotoxicitå¡ii la aceastå categorie


de pacien¡i.
Sedarea u¿oarå a fost cel mai frecvent efect advers descris
ca apårând la tratamentul cu ziprasidonå, extrem de rar
apårând sedarea severå, care så necesite reducerea dozei
sau întreruperea tratamentului (Sallee et al, 2000). Dintre
efectele extrapiramidale, doar apari¡ia akatisiei a fost descriså
la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu ziprasidonå, similar cu datele
de la adul¡i. De asemenea, au fost raportate la båie¡i cre¿teri
u¿oare ale nivelului prolactinei ¿i, rar, apari¡ia ginecomastiei.
Nu a fost raportatå cre¿terea în greutate ca urmare a
tratamentului cu ziprasidonå (Sallee et al, 2000).
De asemenea, la copii ¿i adolescen¡i, nu au fost gåsite
modificåri semnificative ale intervalului QT, în sensul alun-
girii acestui interval (cel mai important efect advers descris
la adul¡i), ca de altfel nici tahicardie sau hipotensiune orto-
staticå (Sallee et al, 2000).
Cele mai frecvente efecte adverse raportate la pacien¡ii
trata¡i cu amisulprid sunt insomnia, anxietatea, agita¡ia, cre¿-
terea în greutate. EEP sunt rare, moderate, dependente de
dozå ¿i reversibile dacå se administreazå agen¡i antiparkinso-
nieni. A fost descriså cre¿terea nivelurilor de prolactinå. Nu
au fost descrise modificåri cardiace de tipul alungirii interva-
lului QTc. La copil ¿i adolescent, olanzapina ¿i quetiapina par a
avea cea mai scåzutå ratå a efectelor secundare, dar eficacitatea
lor pe simptomele pozitive ¿i negative comparativ cu clozapina
este încå incomplet investigatå (Remschmidt et al, 2000).
Carcinogeneza. Studiile la animale, la ¿oareci, au evi-
den¡iat, ca urmare a administrårii risperidonei, cre¿terea
cronicå a secre¡iei de prolactinå, cu apari¡ia hiperplaziei ce-
lulare ¿i a neoplasmelor: adenom de glandå pituitarå, adenom
endocrin pancreatic, adeno-carcinom al glandei mamare. Dupå
administrarea olanzapinei s-a observat apari¡ia de adenom
¿i adenocarcinom al glandei mamare, hemangiom ¿i heman-
giosarcom hepatic. Quetiapina a determinat, în unele cazuri,
apari¡ia de adenocarcinom mamar, adenom folicular tiroidian
benign. Amisulpridul se pare cå este fårå risc carcinogen la
animale.
La oameni, este necunoscutå relevan¡a cercetårilor refe-
ritoare la apari¡ia acestor tumori la animale. Studiile efec-
tuate nu au raportat apari¡ia tumorilor men¡ionate la oame-
nii care au primit tratament, chiar de lungå duratå, cu anti-
psihotice atipice (Kaplan, 2000) (tabelul 3.13.).
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 115

Tabelul 3.13.
Mecanismele efectelor secundare
Neuro- Receptor/ efect
transmi¡åtor farmacologic Efect clinic
Dopamina Antagonism D2 Simptome parkinsoniene
Distonie
Akatisie
Diskinezia tardivå
Cre¿terea nivelului de prolactinå
Serotonina Antagonism 5HT Cre¿terea ponderalå
Noradrenalina Antagonism Hipotensiune
alfa1,2, beta Sedare
Acetilcolina Antagonism M Uscarea mucoasei bucale
Histamina Antagonism H1 Sedare

3.6.7. Interac¡iunile medicamentoase


ale antipsihoticelor atipice
Datele referitoare la interac¡iunile antipsihoticelor atipice
cu alte medicamente provin din studiile efectuate la adult.
Vom prezenta interac¡iunile antipsihoticelor atipice atât cu
medicamentele psihotrope cât ¿i cu alte medicamente (ta-
belul 3.14).

3.6.8. Contraindica¡iile administrårii antipsihoticelor


tipice ¿i atipice la copil ¿i adolescent
În realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii din
Kaplan ¿i Sadock 2002 ¿i monografiile firmelor producåtoare,
care pot fi consultate pe site-ul www. mentalhealth.com.
Contraindica¡iile se datoreazå efectelor lor antiadre-
nergice, anticolinergice, antihistaminice.
Contraindica¡iile tratamentului cu antipsihotice:
• istoric de råspuns alergic;
• suspiciune ingestie substan¡e ce pot provoca depresia
SNC: alcool, opioide, barbiturice, BDZ; delir coliner-
gic: scopolamina, fenilciclidina;
• glaucom cu unghi închis: contraindica¡ie absolutå pentru
Olanzapinå;
• afec¡iuni cardio-vasculare: hipotensiune, IMA, insu-
ficien¡å cardiacå, tromboze;
• prezen¡a/risc apari¡ie convulsii: în special pentru Clo-
zapinå;
• afec¡iuni hematologice: tulburåri mieloproliferative,
istoric de agranulocitozå ¿i granulocitopenie severå:
contraindica¡ie absolutå pentru Clozapinå;
• afec¡iuni neurologice: sindrom extrapiramidal, hemora-
gii craniene recente, anevrisme, stare comatoaså;
• afectare hepaticå severå;
116 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.14.
Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor atipice (dupå
Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Substan¡a Efectul
Deprimante SNC: narcotice, anes- Antipsihoticele atipice poten¡eazå
tezice, analgezice sedative, antihista- efectele acestora; risc convulsii,
minice H1, barbiturice, alcool, ADT sedare, efecte cardiace
Medicamente antihipertensive Antipsihoticele atipice poten¡eazå
efectele acestora; accentuare
hipotensiune ortostaticå
BDZ hipotensiune ortostaticå,
sincopå, depresie respiratorie
Medicamente care induc izoenzime Accelerare clearance antipsihoticelor
CYP1A2, CYP 3A4: carbamazepina, atipice cu 50%, este necesarå
barbiturice, omeprazol, rifampicina, cre¿terea dozelor
glucocorticoizi
Medicamente care inhibå Inhibare clearance antipsihoticelor
izoenzime CYP atipice, e necesarå scåderea dozelor
Risperidona Fenitoina, ISRS EEP
Opioide Simptome sevraj opioid
Clozapina Cre¿terea concentra¡iei plasmatice
Levodopa, a clozapinei cu 75%
agoni¿ti dopaminici Risperidona le antagonizeazå efectele
Olanzapina Cimetidina, antacid Fårå interac¡iune
Warfarina “
Imipramina “
Desipramina, “
Diazepam “
Litiu “
Biperiden Inhibå izoenzime CYP 1A2, cre¿terea
Fluvoxamina, concentra¡iei serice de Olanzapinå;
ciprofloxacina se scad dozele de olanzapinå.
Levodopa, agoni¿ti Olanzapina le antagonizeazå
dopaminici efectele
Clozapina Carbamazepina, Acestea determinå agranulocitoza,
fenitoina, propiltio- supresia måduvei osoase
uracil, sulfonamide,
captopril, antipsi-
hotice, depot Precipitare neutropenie cauzatå
Paroxetina de clozapinå
Litiu Risc convulsii, stare confuzionalå,
Risperidona, fluo- SMN
xetina, paroxetina, Cresc concentra¡ia sericå de
fluvoxamina Clozapinå
warfarina, digitoxina Desfac legåtura clozapinå proteine
Quetiapina Fenitoina Accelerare clearance
Quetiapina de 5 ori
Tioridazina Accelerare clearance
Quetiapina cu 65%
Cimetidina Scade clearance Quetiapina cu 20%
Fluoxetina, imipra- Fårå interac¡iune
mina, haloperidolul,
risperidona
Loraxepam Quetiapina scade clearance
Loraxepam cu 20%
Litiu Quetiapina nu scade clearance Litiu
Levodopa, agoni¿ti Quetiapina le antagonizeazå efectele
dopaminici
Ziprasidona Poten¡ial redus de interac¡iuni medicamentoase. Levodopa,
agoni¿ti dopaminici: Ziprasidona le antagonizeazå efectele
Amisulprid Poten¡ial redus de interac¡iuni medicamentoase. Levodopa,
agoni¿ti dopaminici: Amisulprid le antagonizeazå efectele
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 117

• afectare renalå severå;


• tumori dependente de prolactinå: prolactinoame de
glandå pituitarå: contraindica¡ie pentru Amisulprid;
• Feocromociton: pentru Amisulprid.

3.7. Studii clinice


CLOZAPINA
Studii clinice
Douå studii clinice la copii au fost efectuate în ultimii ani
pentru clozapinå.
Chalasani et al, 2001 au studiat efectul clinic al clozapinei
asupra agresivitå¡ii la adolescen¡ii cu schizofrenie severå cu
debut în copilårie (Chalasani et al, 2001). Autorii raporteazå
cazurile a 6 copii ¿i adolescen¡i cu schizofrenie interna¡i într-o
institu¡ie pe termen lung pentru agresivitate, vârsta medie
fiind de 15 ani.
S-au revåzut foile de observa¡ie ale pacien¡ilor, extrågân-
du-se datele demografice ale acestora, detalii despre dozarea
clozapinei, efectele secundare apårute, scorurile GAF la inter-
nare ¿i externare.
Clozapina a fost administratå în doze de 50-150 mg/zi,
pentru o perioadå medie de 52 de zile. S-au notat amelioråri
semnificative privind interac¡iunile sociale ¿i scåderea nu-
mårului de episoade violente ¿i gânduri de homicid ¿i suicid,
scorurile GAF îmbunåtå¡indu-se semnificativ. Cre¿terea în
greutate a fost de asemenea semnificativå, de la 71,4 ±
13,6 kg la 77,3 ± 10,6 kg, dar nu s-au semnalat episoade de
agranulocitozå.
Aceste cazuri sugereazå beneficiile clozapinei în trata-
mentul schizofreniei cu debut în copilårie, rezultatele ob¡i-
nute fiind similare celor descrise la adul¡i. De¿i limiteazå
concluziile la datele prezentate, autorii sus¡in cå a existat o
îmbunåtå¡ire semnificativå a comportamentului agresiv.
Aceste rezultate ar putea fi în mod particular importante
pentru a îmbunåtå¡i moralul pacien¡ilor, al familiilor ¿i per-
sonalului, deoarece se presupune cå s-ar putea asigura un
mediu mai pu¡in restrictiv pentru ace¿ti pacien¡i.
Conform raportului Dr. G. Masi, 10 adolescen¡i cu episoade
acute severe maniacale sau mixte care nu au råspuns la
tratament cu medicamente conven¡ionale (antipsihotice,
stabilizatori ai dispozi¡iei), în vârstå de 12-17 ani, au primit
clozapinå 75-300 mg/zi (în medie 142,5 ± 73,6 mg/zi) timp de
118 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

12-24 de luni (Masi et al, 2002). S-au aplicat pentru måsu-


rarea eficacitå¡ii clinice scalele CGI-I, CGI-S, MRS, BPRS,
CGAS.
To¡i pacien¡ii au fost responderi la clozapinå, conform
CGI-I. Modificårile medii ale scorurilor pe scalele aplicate
au fost semnificative. Efectele secundare, ca apetitul crescut,
sedarea, enurezisul sau sialoreea au fost frecvente, dar nu
suficient de severe pentru a impune scåderea dozei. Cre¿terea
medie în greutate la 6 luni a fost de 6,96 ± 3,08 kg, repre-
zentând în medie 10,7%, ¿i nu s-au raportat nici leucopenie
nici crize epileptice.
Autorii concluzioneazå cå tratamentul cu clozapinå poate
îmbunåtå¡i tabloul clinic la adolescen¡ii cu episoade mania-
cale sau mixte refractare la tratament.
Studii asupra efectelor secundare
Gogtay et al au raportat în 2002 cazul a 2 copii cu
schizofrenie sub tratament cu clozapinå, care au dezvoltat ca
efect secundar acatisie, cu råspuns la tratament β-blocant.
Autorii aten¡ioneazå cå deoarece copiii nu pot descrie
cu acurate¡e simptomatologia, acatisia este frecvent diag-
nosticatå ca o agravare a tulburårii psihotice. Acatisia ar
trebui luatå în considerare în toate cazurile de e¿ec aparent
al antipsihoticelor atipice (Gogtay N, 2002).
Masi et al au realizat în 2002 un studiu privind efectul
clozapinei la 10 adolescen¡i cu episoade acute severe mania-
cale sau mixte care nu au råspuns la tratament cu medica-
mente conven¡ionale (antipsihotice, stabilizatori ai dispo-
zi¡iei), în vârstå de 12-17 ani.
S-a administrat clozapinå 75-300 mg/zi (în medie 142,5
± 73,6 mg/zi) timp de 12-24 de luni. Efectele secundare, ca
apetitul crescut, sedarea, enurezisul sau sialoreea au fost
frecvente, dar nu suficient de severe pentru a impune scå-
derea dozei. Cre¿terea medie în greutate la 6 luni a fost de
6,96 ± 3,08 kg, reprezentând în medie 10,7%. Nu s-au
raportat nici leucopenie nici crize epileptice (Masi G, 2002c).
384 pacien¡i sub tratament cu clozapinå care au dezvoltat
diabet zaharat, în vârstå de 13-77 ani au fost inclu¿i într-un
studiu epidemiologic realizat de Koller et al, în 2001. Studiul
a inclus cercetarea bazei de date a FDA MedWatch pentru
perioada ianuarie 1990-februarie 2001. S-au evaluat apari¡ia
diabetului, severitatea clinicå, cazurile noi versus exacer-
bårile unui diabet preexistent, caracteristicile demografice
ale pacien¡ilor, timpul de debut al hipoglicemiei ¿i efectul
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 119

opririi ¿i reluårii tratamentului. 242 pacien¡i au avut diabet


de novo ¿i 54 exacerbåri ale bolii preexistente. Raportul
femei/bårba¡i a fost de 2/0. Cele mai multe cazuri au apårut
în primele 6 luni de tratament cu clozapinå. Un singur
pacient a dezvoltat diabet în urma unei singure doze de
500 mg de clozapinå. Au fost 80 de cazuri de acidozå meta-
bolicå sau cetozå. 25 de pacien¡i au murit în timpul episoa-
delor hiperglicemice. 46 de pacien¡i ¿i-au îmbunåtå¡it
controlul glicemiei dupå ce au renun¡at la sau au scåzut
doza de clozapinå.
O rela¡ie cauzalå între clozapinå ¿i diabet este sugeratå
de numårul de cazuri, rela¡ia temporalå cu începutul trata-
mentului cu clozapinå, vârsta relativ micå a pacien¡ilor
afecta¡i ¿i reversibilitatea promptå la oprirea medica¡iei la
unii pacien¡i. Severitatea cazurilor raportate a variat de la
intoleran¡å medie la glucozå la cetoacidozå diabeticå sau
comå hiperosmolarå.
Chalasani et al au descris cazurile a 6 copii ¿i adolescen¡i cu
schizofrenie interna¡i într-o institu¡ie pe termen lung pentru
agresivitate, în vârstå medie de 15 ani (Chalasani et al, 2001).
Clozapina a fost administratå în doze de 50-150 mg/zi, pentru
o perioadå medie de 52 de zile. Cre¿terea în greutate a fost de
asemenea semnificativå, de la 71,4 ± 13,6 kg la 77,3 ± 10,6 kg,
dar nu s-au semnalat episoade de agranulocitozå.
Cazul unei paciente hispanice de 16 ani cu boalå bipolarå
cu tråsåturi psihotice, cu terapie cu clozapinå, este prezentat
de English et al, în 2001. Dupå trei luni de tratament, pacienta
a început så prezinte episoade de enurezis nocturn. S-a
administrat tolterodinå, un agent anticolinergic cu selectivitate
vezicalå, care nu a avut nici un efect asupra enurezisului. La
administrarea de desmopresinå, simptomatologia enureticå
s-a ameliorat.
Enurezisul nocturn este un efect secundar rar care apare
la terapia cu clozapinå. De¿i tolterodina s-a dovedit a fi
ineficientå în cazul prezentat, studii ulterioare sunt necesare
pentru a evalua corect eficacitatea tolterodinei în enurezisul
indus medicamentos.
Reitzle et al au publicat în 2001 cazul unui båiat cu psihozå
schizofrenicå, în vârstå de 12 ani, care a fost tratat cu
clozapinå timp de 15 såptåmâni. Copilul a dezvoltat
agranulocitozå dupå terapia cu clozapinå. Pentru a normaliza
tabloul hematologic s-a folosit factorul stimulator al coloniilor
de granulocite. Autorii aten¡ioneazå cå agranulocitoza se
120 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

poate instala la copiii cu schizofrenie care primesc tratament


cu clozapinå.
O adolescentå cu schizofrenie cronicå rezistentå la trata-
ment, în vârstå de 16 ani, a primit clozapinå 25 mg/zi, iar
dupå 1 såptåmânå doza a fost crescutå la 100 mg/zi. Conco-
mitent lua benztropinå mesilat 2 mg/zi ¿i diazepam 2 mg la
nevoie. Cazul este descris de Kay în 2002.
Dupå câteva zile, pacienta a dezvoltat palpita¡ii, durere
retrosternalå, iar dupå 3 såptåmâni de la începerea terapiei
s-a prezentat la camera de gardå. Pulsul era de 124 bpm,
respira¡ia 24 rpm, TA 124/59 mmHg. Examenul fizic a fost
normal. Înregistrarea EKG a aråtat undå P mitralå în DI,
segment ST ridicat concav în toate deriva¡iile, undå P
bifazicå în VI. S-a pus diagnosticul de pericarditå secundarå
clozapinei. Terapia cu clozapinå a fost continuatå, sub
monitorizare strictå. Ini¡ial troponina I a fost crescutå, dar
a revenit la normal în decurs de 2 såptåmâni.
De¿i clozapina este rar asociatå cu pericardite, miocar-
dite, cardiomiopatii sau anomalii EKG, se sugereazå cå
aceste evenimente ar putea fi mai frecvente decât se credea.
Se recomandå monitorizarea regulatå a EKG ¿i a tropo-
ninei I la pacien¡ii pe clozapinå.
Studii de farmacocineticå
Frazier et al au studiat în 2003 farmacocinetica cloza-
pinei la 6 tineri de 9-16 ani cu schizofrenie cu debut în copi-
lårie. Pe perioada desfå¿urårii studiului, doza medie de
clozapinå a fost de 200 mg/zi (3,4 mg/kgc). S-au studiat
parametrii farmacocinetici ai clozapinei ¿i ai metaboli¡ilor
såi, norclozapina ¿i N-oxid-clozapina.
Clearance-ul mediu de clozapinå a fost de 1,7 l/kg-h. AUC
0-8 h ¿i concentra¡iile de norclozapinå au fost mai mari decât
cele de clozapinå ¿i N-oxid-clozapinå. La adul¡i, concentra¡iile
de norclozapinå sunt în medie cu 10-25% mai mici decât cele
de clozapinå, diferind semnificativ de cele din acest studiu.
Concentra¡iile plasmatice de clozapinå în func¡ie de dozå nu
au variat cu vârsta, fiind similare cu cele raportate la adul¡i.
Ameliorårile clinice observate la 5 din cei 6 pacien¡i s-au
corelat cu concentra¡ia sericå de clozapinå. În plus, råspunsul
clinic ¿i numårul total de efecte secundare s-au corelat cu
concentra¡iile de norclozapinå.
Clozapina liberå ¿i metabolitul såu activ norclozapinå
contribuie la eficacitatea ¿i efectele secundare observate la
tineri.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 121

RISPERIDONA
Studii clinice
Silver et al au descris cazul unui adolescent în vârstå de
15 ani cu activitate motorie excesivå datoratå unei leziuni
cerebrale anoxice secundare unui stop cardiac, în urma unei
lovituri de fulger; nelini¿tea membrelor inferioare a dus la
apari¡ia de råni cutanate ¿i a împiedicat vindecarea arsurilor
existente (Silver et al, 2003). S-a efectuat un studiu experi-
mental simplu-orb, controlat placebo, în cadrul cåruia
pacientul a primit 1 mg risperidonå în combina¡ie cu metil-
fenidat 10 mg ¿i amantadinå 100 mg. Nelini¿tea motorie s-a
redus ca råspuns la risperidonå, ceea ce a permis vindecarea
rånilor. Adåugarea de metilfenidat a crescut u¿or aten¡ia
pentru îndeplinirea unor sarcini.
Autorii apreciazå cå risperidona poate fi consideratå ca
fåcând parte din armamentul disponibil unui medic care tra-
teazå nelini¿tea din leziunile cerebrale severe (Silver BV, 2003).
101 copii cu autism, cu comportament agresiv, cu vârste
cuprinse între 5 ¿i 17 ani, au fost cuprin¿i în studiul realizat
de McCracken et al, în 2002.
Comportamentul agresiv a fost cuantificat de clinicieni ¿i
pårin¡i folosind douå scale validate, CGI-I ¿i Aberrant
Behavior Checklist. Pe parcursul primelor 8 såptåmâni, copiii
au fost randomiza¡i så primeascå risperidonå 0,5-2,5 mg/zi
gradat sau placebo.
Copiii care au primit placebo au avut un råspuns pozitiv
în 69% din cazuri comparativ cu 12% la placebo. 68% din
cei care au råspuns ini¡ial ¿i-au men¡inut råspunsul ¿i în
urmåtoarele 6 luni. Nici un copil nu a renun¡at la studiu
datoritå efectelor adverse. Cele mai frecvente efecte secun-
dare, diferite de cele la placebo, au fost cre¿terea apetitului
¿i fatigabilitatea. În concluzie, autorii raporteazå cå risperi-
dona este eficientå pentru tratamentul pe termen scurt al
comportamentului agresiv ¿i a fost bine toleratå de majori-
tatea copiilor cu autism.
La 16 pacien¡i de 7-14 ani, cu probleme serioase de
comportament, care nu au råspuns la alte medicamente, s-a
administrat risperidonå în doze între 0,01-0,05 mg/kgc/zi ¿i
s-au evaluat råspunsul clinic ¿i efectele secundare, studiul
fiind realizat de Morant et al, în 2001.
Evolu¡ia clinicå a fost bunå în 10 cazuri, fårå modificåri
în 4 ¿i nu a putut fi evaluatå la 2 pacien¡i. Grupul de pacien¡i
cu cele mai mari amelioråri a fost cel al copiilor cu retard
122 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

mental. Cel mai comun efect secundar a fost cre¿terea în


greutate, ¿i nici un pacient nu a avut EPS. Autorii considerå
risperidona un medicament sigur în tratamentul farmaco-
logic al copiilor cu probleme de comportament.
118 copii cu tulburåri severe de comportament disruptiv
¿i inteligen¡å sub medie (IQ = 36-84), cu vârstele cuprinse
între 5 ¿i 12 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu dublu-orb
controlat placebo, realizat de Aman et al, în 2002.
Pacien¡ii au primit risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi sau
placebo, timp de 6 såptåmâni. Pentru måsurarea eficacitå¡ii
s-au folosit Nisonger Child Behavior Rating Form, Aberrant
Behavior Checklist, Behavior Problems Inventory, CGI.
Grupul pe risperidonå a aråtat o îmbunåtå¡ire mai mare
decât grupul placebo a scorurilor Nisonger Child Behavior
Rating Form încå din prima såptåmânå, precum ¿i a celor-
lalte scale. Cele mai comune efecte adverse pentru risperi-
donå au fost cefaleea ¿i somnolen¡a. EPS la risperidonå au
fost comparabile cu placebo. Cre¿terea medie în greutate
la risperidonå ¿i placebo a fost de 2,2 kg ¿i respectiv 0,9 kg.
În concluzie risperidona a fost eficientå ¿i bine toleratå
pentru tratamentul tulburårilor severe de comportament
disruptiv la copii cu inteligen¡å sub medie.
Snyder raporteazå studiul efectuat la 110 copii cu IQ =
36-84 cu tulburare de comportament disruptiv ¿i cu scor de
cel pu¡in 24 pe subscala problemelor de conduitå a scalei
NCBRF, în vârstå de 5-12 ani (Snyder et al, 2002).
S-a administrat risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi sau
placebo timp de 6 såptåmâni ¿i s-au urmårit scalele NCBRF,
Aberrant Behavior Checklist, Behavior Problems Inventory,
CGI, scala CVLT modificatå ¿i CPT.
O reducere importantå a scorurilor de bazå s-a observat la
risperidonå, semnificativ în compara¡ie cu placebo. Amelio-
rårile au apårut cel mai devreme la 1 såptåmânå. O subanalizå
a demonstrat cå efectul risperidonei nu a fost influen¡at de
diagnostic, prezen¡a sau absen¡a ADHD, folosirea psihostimu-
lantelor, nivelul IQ sau somnolen¡å. Risperidona nu a produs
nici o modificare a variabilelor cognitive. Cele mai frecvente
efecte adverse au fost somnolen¡a, cefaleea, cre¿terea apeti-
tului ¿i dispepsia. EPS s-au raportat la 7 pacien¡i dintre cei pe
risperidonå ¿i la 3 dintre cei pe placebo.
Risperidona pare a fi adecvat toleratå ¿i un tratament
eficient la copiii cu IQ sub medie ¿i comportamente disruptive
severe, ca agresiunea ¿i comportamente distructive.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 123

38 adolescen¡i cu tulburåri de comportament disruptiv


¿i inteligen¡å sub medie au primit timp de 6 såptåmâni
risperidonå 1,5-4 mg (în medie 2,9 mg) sau placebo, într-un
studiu raportat de Buitelaar et al, în 2001. Principalele me-
tode de evaluare a eficacitå¡ii au fost CGI-S, OAS modifi-
catå, ABC, iar EPS au fost måsurate cu ESRS.
Comparativ cu placebo, risperidona a fost asociatå cu îmbu-
nåtå¡iri semnificative ale scorurilor CGI-S, ABC ¿i pe scalele
de hiperactivitate. Pe parcursul a 2 såptåmâni de urmårire
dupå cele 6 de tratament, o înråutå¡ire semnificativå statistic
s-a observat la grupul pe risperidonå pe scalele CGI-S, OAS
modificatå ¿i ABC. EPS au fost absente sau spre medii în
timpul tratamentului cu risperidonå. Oboseala tranzitorie a
fost prezentå la 58% din cei trata¡i. Alte efecte adverse obser-
vate au fost sialoreea, grea¡a ¿i cre¿terea în greutate.
Autorii sugereazå cå risperidona ar putea fi eficientå pen-
tru agresivitatea severå la adolescen¡i cu tulburåri de compor-
tament disruptiv ¿i inteligen¡å sub medie.
Van Bellinghen et al au studiat efectul risperidonei la 13
copii cu tulburåri comportamentale persistente ¿i intelect
liminar, de 6-14 ani (Van Bellinghen, 2001). Copiii au primit
risperidonå 0,01-0,05 mg/kgc/zi, în medie 1,2 mg/zi, sau
placebo timp de 4 såptåmâni. Pentru evaluarea eficacitå¡ii
s-au folosit CGI, ABC, VAS ¿i Personal Assessment Checklist.
Risperidona a fost mai eficientå decât placebo în îmbunå-
tå¡irea scorurilor ABC pentru iritabilitate ¿i hiperactivitate,
CGI, VAS, ¿i scorurile Personal Assessment Checklist pentru
rela¡ii sociale ¿i atitudini ocupa¡ionale. Nu au existat diferen¡e
între grupuri privind efectele secundare extrapiramidale, iar
risperidona a fost bine toleratå. Autorii considerå cå trata-
mentul pe termen scurt cu risperidonå a fost bine tolerat ¿i
semnificativ mai eficient decât placebo în controlul tulburå-
rilor de comportament la copiii cu IQ scåzut.
Maneeton et al raporteazå cazul unui copil cu retard mental
sever ¿i agresivitate, cåruia i s-a administrat risperidonå
(Maneeton et al, 2001). În urma tratamentului s-a redus
comportamentul agresiv, fårå efecte secundare importante.
Autorii considerå cå risperidona este eficientå ¿i bine
toleratå în tratamentul comportamentului agresiv la copiii
cu retard mental sever.
Durst et al au analizat efectul risperidonei la 6 adul¡i tineri
¿i 1 adolescent, cu vârste cuprinse între 15 ¿i 25 de ani, cu
diagnostic de PWS cu tulburåri severe de comportament, cu
124 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

tratament anterior e¿uat pentru manifestårile psihiatrice ale


bolii.
S-a administrat risperidonå ini¡ial în dozå micå de 0,5 mg/
zi, apoi doza a crescut treptat pânå la maximum 3 mg/zi, timp
de 37 de såptåmâni. Doza medie de risperidonå a fost de 1,64
mg/zi. Pentru evaluare s-au folosit CGI-S, ROAS, AS.
Dozele mici de risperidonå au fost îmbunåtå¡iri clinice
notabile, confirmate prin scåderea scorurilor CGI-S, ROAS,
AS, fårå efecte secundare importante.
Autorii subliniazå cå risperidona este folositoare în trata-
mentul PWS datoritå efectului såu pozitiv asupra tulburå-
rilor de comportament (Durst R, 2000b).
Heitun raporteazå cazurile a 11 pacien¡i de 11-47 de ani,
cu nelini¿te, probleme de concentrare, ticuri ¿i agresivitate
greu de controlat, care au primit anterior diverse medica¡ii
(Heitun, 2001).
Pacien¡ilor li s-a administrat ¿i risperidonå 0,25-1 mg/zi,
pe lângå diverse alte medicamente ¿i terapii. Nu a existat
un grup de control.
Peste jumåtate din pacien¡i au câ¿tigat un control mai
bun asupra manifestårilor deranjante. 2 pacien¡i au renun¡at
la risperidonå datoritå efectelor adverse.
Autorul concluzioneazå cå efectul risperidonei asupra
agresivitå¡ii este în concordan¡å cu alte rapoarte din literaturå,
chiar ¿i la doze mai mici decât cele raportate anterior.
Turgay et al au analizat siguran¡a pe termen lung ¿i
eficacitatea risperidonei la 77 copii de 5-12 ani diagnostica¡i
cu tulburare a comportamentului disruptiv ¿i intelect la li-
mitå sau retard mental mediu sau moderat, care au
participat la un studiu preliminar de 6 såptåmâni dublu-
orb placebo cu risperidonå, realizat de Snyder et al (Turgay
et al, 2002).
Pacien¡ii au primit risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi pentru
maxim 48 de såptåmâni. S-au aplicat Conduct Problem
Subscale, CGI, CVLT, CPT.
Scorurile la subscalele pentru problemele de conduitå
au fost ini¡ial mai mici la cei ce au fost trata¡i anterior cu
risperidonå decât la cei trata¡i cu placebo. Ace¿tia din urmå
¿i-au îmbunåtå¡it într-o såptåmânå scorurile, iar dupå încå
o såptåmânå nu mai erau diferen¡e semnificative între pa-
cien¡i. Îmbunåtå¡irile au råmas constante pe parcursul
întregului studiu pentru ambele grupuri. Eficacitatea rispe-
ridonei nu a fost afectatå de diagnostic, prezen¡a sau ab-
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 125

sen¡a ADHD, folosirea psihostimulantelor, nivelul IQ sau


somnolen¡å. 76 pacien¡i au avut efecte secundare, dar nici
unul nu a fost sever. Cele mai frecvente au fost somnolen¡a,
cefaleea ¿i cre¿terea în greutate. Gradul de sedare a fost
mediu ¿i nu s-a asociat cu deteriorare cognitivå. Nivele
crescute de prolactinå, fårå manifeståri clinice, s-au observat
în primele 4 såptåmâni de studiu, dar au scåzut ulterior la
normal. La sfâr¿itul studiului, nivelurile medii de prolactinå
erau crescute doar la pacien¡ii de sex masculin, dar sub
nivelul normal maxim de 20 ng/ml. 20 de pacien¡i au experi-
mentat EPS medii sau moderate, dar nici unul nu a renun¡at
la medica¡ie din aceastå cauzå.
În concluzie se aratå cå risperidona administratå în
solu¡ie oralå în dozå medie de 1,38 mg/zi timp de 1 an a
fost bine toleratå, sigurå ¿i a aråtat men¡inerea efectelor în
tratamentul tulburårilor comportamentului disruptiv la
copii de 5-12 ani cu IQ sub medie. Cesena et al au publicat
cazurile a 8 copii cu comportament agresiv trata¡i cu risperi-
donå între 1 ¿i 10 luni (Cesena et al, 2002). Copiii aveau
vârste sub 6 ani ¿i 11 luni (în medie 4,9 ± 0,8 ani).
Studiul retrospectiv a analizat råspunsul terapeutic la
risperidonå, efectele sale secundare ¿i scorul CGI.
Doza medie de risperidonå a fost de 1,25 ± 0,27 mg/zi. 7
din cei 8 copii au primit risperidona în combina¡ie cu litiu,
carbamazepinå sau valproat. Scorul CGI s-a îmbunåtå¡it în
medie de la 5,5 la 3,5, semnificativ statistic. Efectele secun-
dare au inclus cre¿tere în greutate la 6 pacien¡i, un copil a
avut hiperprolactinemie.
Autorii considerå cå risperidona ar trebui rezervatå co-
piilor cu comportament agresiv sever care nu au råspuns la
tratamente anterioare multiple.
24 copii cu PDD, cu vârstele cuprinse între 3,6-6,6 ani (medie
4,6 ani ± 8 luni) au primit risperidonå 0,25-0,75 mg/zi pe
parcursul a 16 såptåmâni, într-un studiu deschis realizat
de Masi et al, în 2001 (Masi, 2001b). S-au aplicat CPRS,
CARS, CGI-I ¿i C-GAS.
Doza optimå a fost 0,5 mg/zi. Dupå tratament s-au gåsit
îmbunåtå¡iri în 21% din scorurile CPRS ¿i 14% din CARS. 8
subiec¡i au fost considera¡i responderi (îmbunåtå¡iri cu cel
pu¡in 25% a CPRS ¿i scor CGI 1 sau 2). Disfunc¡ionalitatea
måsuratå cu C-GAS s-a ameliorat cu peste 25%. 13 subiec¡i
(54%) nu au avut nici un fel de efecte secundare. Doar 3
copii au câ¿tigat în greutate peste 10%. 2 pacien¡i au re-
126 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

nun¡at la studiu datoritå efectelor secundare. Ceilal¡i su-


biec¡i au tolerat bine risperidona.
Autorii men¡ioneazå în concluzie cå risperidona în doze
mici poate afecta pozitiv simptomele la copiii mici cu autism.
Boon-Yasidhi et al raporteazå cazurile a 5 copii foarte mici
(2,1-3,7 ani) cu tulburare autistå, care au primit risperidonå
0,25-0,5 mg/zi (Boon-Yasidhi et al, 2002).
S-au constatat îmbunåtå¡iri importante ale hiperactivitå¡ii,
iritabilitå¡ii ¿i agresivitå¡ii, ameliorarea cooperårii ¿i intere-
sului social. To¡i copiii au tolerat bine risperidona.
Autorii apreciazå cå eficacitatea risperidonei la copiii foarte
mici cu tulburare autistå este similarå celei din literaturå.
Festen prezintå cazurile a 3 båie¡i cu PDD, de 11-13 ani.
Doi dintre copii au luat risperidonå 0,5-1 mg/zi; mama celui
de al treilea a refuzat risperidona, temându-se de efectele
adverse men¡ionate în prospect.
Cei doi copii pe risperidonå au aråtat îmbunåtå¡iri în
contactul social ¿i dezvoltare; nu s-au observat efecte adverse,
pe când cel de-al treilea copil are încå probleme de integrare.
La copiii cu PDD, tratamentul multidisciplinar poate be-
neficia de pe urma adåugårii suplimentare a risperidonei
în doze mici, datoritå îmbunåtå¡irii capacitå¡ii de integrare
a pacien¡ilor. (Festen et al, 2002).
22 pacien¡i cu autism, cu vârsta între 2,9-16,3 ani, în
medie 7,1 ani, au participat la un studiu realizat de Malone
et al privind efectul ¿i siguran¡a pe termen scurt ¿i lung a
risperidonei în autism (Malone et al, 2002).
Studiul a avut o fazå scurtå de 1 lunå urmatå de 1 fazå
lungå de 6 luni, în care s-a administrat risperidonå 0,5-6 mg/zi
(în medie 1,2 mg/zi). Måsuråtorile au inclus CGI, CPRS, AIMS.
Copiii au avut amelioråri clinice semnificative pe scalele
CGI ¿i CPRS. Efectele secundare au inclus sedare, cre¿terea
apetitului ¿i cre¿tere în greutate. Nici un copil nu a dezvoltat
diskinezie la risperidonå.
Autorii considerå cå risperidona promite ca tratament
în autism.
Findling et al au condus un studiu pilot dublu-orb pri-
vind efectul risperidonei la 20 copii ¿i adolescen¡i cu tulbu-
rare de conduitå (Findling et al, 2000a). Vârsta pacien¡ilor
era cuprinså între 5 ¿i 15 ani.
Pacien¡ii au primit random placebo sau risperidonå
0,25-3 mg/zi gradat. S-au aplicat RAAPP, CGI-S ¿i CGI-I,
Conners, Parent Rating Scale.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 127

Risperidona a fost superioarå placebo în ameliorarea


agresivitå¡ii ¿i a fost rezonabil de bine toleratå, fårå EPS.
Autorii considerå cå risperidona ar putea fi eficace în
tratamentul tinerilor cu tulburåri de conduitå.
42 adolescen¡i cu manie acutå cu tråsåturi psihotice, în
tratament cu litiu, cu vârste de 12-18 ani au intrat într-un
studiu privind terapia antipsihoticå adjuvantå la adolescen¡ii
cu boalå bipolarå, condus de Kafantaris în 2001.
Pacien¡ii au primit simultan cu litiu, haloperidol 5 mg/zi
(între 1995 ¿i 1997), sau risperidonå pânå la 6 mg/zi (din
1998). Dacå simptomatologia psihoticå a fost rezolvatå
complet, doza de antipsihotic a fost scåzutå treptat ¿i între-
ruptå dupå 4 såptåmâni. Pacien¡ii au primit apoi litiu în
monoterapie pentru încå maxim 4 såptåmâni. S-au folosit
pentru evaluare YMRS, HAM-D, C-GAS, CGI.
Îmbunåtå¡iri semnificative s-au observat la 64% dintre
pacien¡ii cu manifeståri psihotice dupå 4 såptåmâni de tra-
tament combinat. Totu¿i, pu¡ini au påstrat råspunsul dupå
întreruperea tratamentului antipsihotic. Succesul întreru-
perii medica¡iei antipsihotice s-a asociat cu primul episod
¿i durata scurtå a psihozei.
Autorii aten¡ioneazå cå medica¡ia antipsihoticå adjuvantå
trebuie men¡inutå mai mult de 4 såptåmâni la cei mai mul¡i
adolescen¡i cu manie acutå, chiar dacå simptomele maniacale
¿i psihotice au fost rezolvate, iar tratamentul cu litiu a fost
men¡inut.
Newman-Toker prezintå 2 adolescente cu anorexie men-
talå severå, de 12 ¿i respectiv 19 ani, cårora li s-a administrat
risperidonå 0,5-1,5 mg/zi.
În mai pu¡in de o såptåmânå s-au observat îmbunåtå¡iri
ale simptomatologiei obsesionale ¿i anxioase asociate. Pa-
cientele au câ¿tigat în greutate, pe care au men¡inut-o ¿i
dupå oprirea medica¡iei. Singurul efect secundar a fost
sedarea moderatå. Pacientele au sim¡it cå î¿i controleazå
greutatea sub risperidonå.
Autorul considerå cå de¿i risperidona este un medica-
ment cu efecte secundare semnificativ serioase, morta-
litatea ¿i morbiditatea crescute asociate cu anorexia mentalå
recomandå folosirea precautå a risperidonei la ace¿ti pacien¡i
(Newman-Toker, 2000).
Gaffney et al au publicat în 2002 un studiu privind
efectele risperidonei, comparativ cu cele ale clonidinei, la
21 pacien¡i cu sindrom Tourette, cu vârste între 7 ¿i 17 ani.
128 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Pacien¡ii au primit random, timp de 8 såptåmâni, cloni-


dinå 0,005 mg/kgc/zi sau risperidonå 0,03-0,06 mg/kgc/zi.
S-a aplicat YGTSS. Cele douå medicamente par la fel de
eficiente. Cel mai comun efect secundar la ambele a fost
sedarea medie spre moderatå, care a cedat la oprirea medica-
¡iei. Nu s-au observat EPS semnificative.
Autorii trag concluzia cå risperidona s-a dovedit la fel
de eficientå ca ¿i clonidina în tratamentul ticurilor la copiii
¿i adolescen¡ii cu sindrom Tourette.
48 adolescen¡i ¿i adul¡i cu sindrom Tourette au fost inclu¿i
într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, realizat de Dion
et al, în 2002.
Jumåtate din pacien¡i au fost randomiza¡i så primeascå
risperidonå 1-6 mg/zi, iar jumåtate så primeascå placebo,
timp de 8 såptåmâni. Pentru måsurarea eficacitå¡ii s-a folo-
sit Global Severity Rating of the Tourette Syndrome Severity
Scale, pentru func¡ionarea globalå Global Assessment of
Functioning Scale, iar pentru efectele secundare Extrapyra-
midal Symptom Rating Scale.
Doza medie de risperidonå a fost de 2,5 mg/zi, risperi-
dona fiind semnificativ superioarå placebo, 60,8% din pa-
cien¡ii pe risperidonå îmbunåtå¡indu-¿i scorul Global Seve-
rity Rating of the Tourette Syndrome Severity Scale, compa-
rativ cu 26,1% la placebo. Risperidona a îmbunåtå¡it ¿i sco-
rurile Global Assessment of Functioning Scale. Hipokinezia
¿i tremorul au crescut la pacien¡ii cu risperidonå, dar nu au
existat diferen¡e între grupuri privind reac¡iile distonice,
mi¿cårile diskinetice, parkinsonismul subiectiv sau akatisia.
Risperidona nu a crescut simptomele obsesiv-compulsive.
Cele mai comune efecte secundare asociate risperidonei au
fost fatigabilitatea ¿i somnolen¡a.
Lombroso et al au publicat cazul a 7 copii de 13 ani cu
ticuri cronice trata¡i cu risperidonå 0,5-2,5 mg/zi treptat,
între care o fatå cu OCD asociatå.
Copiii au fost trata¡i cu risperidonå, iar fata a primit ¿i
sertralinå 100 mg/zi împreunå cu risperidona. Severitatea
ticurilor a fost evaluatå cu YGTSS. S-a observat o reducere
cu 29% a severitå¡ii ticurilor ¿i o ameliorare clinicå semni-
ficativå a simptomatologiei OCD în timpul terapiei combi-
nate (Lombroso, 1995).
Un studiu retrospectiv asupra a 42 adolescen¡i ¿i adul¡i
tineri cu dizabilitå¡i de dezvoltare, de 13-24 ani, a fost reali-
zat de Friedlander et al, în 2001, pentru a analiza folosirea
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 129

antipsihoticelor atipice la acest grup. S-au revåzut fi¿ele


medicale ale pacien¡ilor sub 25 ani cu dizabilitå¡i de dezvol-
tare consulta¡i de echipele West Coast-Fraser Valley Mental
Health Support Teams.
Cel mai frecvent prescrise antipsihotice atipice au fost
risperidona ¿i olanzapina. Efecte clinice importante au fost
observate asupra bolilor psihotice ¿i nonpsihotice. Cei mai
mul¡i pacien¡i au tolerat bine aceste medicamente, de¿i unii
au dezvoltat distonii ¿i diskinezii (în special pacien¡ii de sex
feminin).
În concluzie, autorii considerå cå antipsihoticele atipice
sunt utile în tratamentul diverselor condi¡ii morbide asociate
dizabilitå¡ilor de dezvoltare. Aceastå popula¡ie pare în mod
particular predispuså la EPS, impunând astfel aten¡ie ¿i
monitorizare atentå.
Kozlova et al au condus în 2001 un studiu privind efectul
risperidonei la 32 de pacien¡i cu tulburåri din spectrul schi-
zofreniei ¿i 5 copii cu OCD. Pacien¡ii aveau între 6,5 ¿i 16
ani.
Risperidona a fost administratå timp de 6 såptåmâni în
doze de 4-8 mg/zi, ¿i s-au aplicat scalele PANSS ¿i CY-BOCS.
Conform PANSS, simptomele pozitive au scåzut cu 42%,
iar cele negative cu 39%. A existat ¿i o scådere semnificativå a
simptomatologiei obsesiv-compulsive monitorizatå de CY-
BOCS, precum ¿i a simptomatologiei depresive conform
PANSS. Efectele secundare au cuprins reac¡ii vasotonice (2
cazuri), diskinezie oculomotorie (2 cazuri) ¿i de torsiune (1
caz), care au dispårut rapid la administrarea corectorului. EPS
s-au observat doar dupå cre¿terea dozelor la 6-8 mg/zi (3 cazuri).
Autorii ajung la concluzia cå risperidona are o eficien¡å
înaltå în tratamentul copiilor cu schizofrenie.
43 adolescen¡i cu schizofrenie au fost trata¡i timp de 8
såptåmâni cu olanzapinå (19), risperidonå (17) sau haloperidol
(7), într-un studiu publicat de Gothelf et al, în 2003. Ame-
liorårile clinice au fost evaluate cu PANSS, iar efectele secun-
dare cu scala pentru efectele secundare UKU.
În såptåmâna a 4-a, îmbunåtå¡iri au fost observate pentru
toate medicamentele. Olanzapina ¿i haloperidolul au deter-
minat mai frecvent fatigabilitate decât risperidona. Halope-
ridolul a fost asociat mai frecvent cu depresie ¿i efecte
extrapiramidale severe. Olanzapina, risperidona ¿i haloperi-
dolul par så fie la fel de eficiente în tratamentul schizofreniei
la adolescen¡i, dar au efecte secundare diferite.
130 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Simeon et al au realizat în 2002 un studiu retrospectiv


asupra tolerabilitå¡ii ¿i eficacitå¡ii risperidonei, în doze de
0,25-8 mg/zi, la 106 copii ¿i adolescen¡i cu Tulburarea
hiperkineticå cu deficit de aten¡ie (49), tulburare de conduitå
(13), tulburare de opozi¡ie (5), tulburåri de comportament
fårå alte specifica¡ii (2), autism (8), sindrom Asperger (8),
PDD fårå alte specifica¡ii (4), anxietate (6), depresie (2),
distimie (2), schizofrenie (4), tulburåri de adaptare (1) sau
OCD (2), fårå råspuns la terapia anterior aplicatå.
Durata medie a bolii înainte de risperidonå a fost de 5 ani,
vârsta medie la care s-a început tratamentul cu risperidonå
fiind de 11 ani. Doza medie de risperidonå a fost de 1,2 mg/zi,
pe o perioadå medie de 11 luni. S-au raportat foarte pu¡ine
efecte adverse. Majoritatea pacien¡ilor a luat medica¡ie simul-
tanå, în special stimulante pentru tratamentul ADHD. Scorul
CGI la finalul tratamentului a fost marcat îmbunåtå¡it pentru
34,9%, moderat îmbunåtå¡it pentru 37,7%, mediu pentru 12,4%,
nici o îmbunåtå¡ire pentru 11,3% ¿i înråutå¡it pentru 1%.
În concluzie, risperidona poate fi folositoare pentru mana-
gementul tulburårilor de comportament ¿i simptomelor psi-
hotice asociate cu o largå varietate de tulburåri psihiatrice
ale copilului ¿i adolescentului. Pentru cei mai mul¡i pacien¡i
din studiu, combinarea risperidonei cu farmacoterapie adju-
vantå a fost beneficå.
Studii asupra efectelor secundare
101 copii cu autism cu comportament agresiv, de 5-17 ani,
au fost cuprin¿i într-un studiu de 8 såptåmâni risperidonå-
placebo prezentat de McCracken et al, în 2002. Nici un copil
nu a renun¡at la studiu datoritå efectelor adverse. Cele mai
frecvente efecte secundare, diferite de cele la placebo, au
fost cre¿terea apetitului ¿i fatigabilitatea. Autorii considerå
cå risperidona este eficientå pentru tratamentul pe termen
scurt al comportamentului agresiv ¿i a fost bine toleratå de
majoritatea copiilor cu autism.
Martin et al au descris, într-un studiu publicat în 2002,
efectele risperidonei asupra metabolismului lipidic ¿i greutå¡ii
corporale la 22 copii ¿i adolescen¡i, cu tulburåri de conduitå,
boalå afectivå sau boalå psihoticå, în vârstå de 8-17 ani (în
medie 12,8 ± 2,6 ani). Pacien¡ilor li s-a administrat risperidonå
0,5-10 mg/zi, în medie 2,7 ± 2,2 mg/zi, pentru o perioadå de
4-6 luni, în medie 4,9 ± 1,0 luni. S-au måsurat greutatea ¿i
nivelurile plasmatice ale trigliceridelor ¿i colesterolului. S-a
raportat o cre¿tere semnificativå în greutate de 7,0 ± 4,7 kg
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 131

în medie. Nu au existat cre¿teri semnificative ale nivelurilor


serice de colesterol ¿i trigliceride la nivelul întregului grup.
Nivelul de trigliceride ¿i greutatea sunt puternic corelate:
25% din varia¡ia nivelului de trigliceride poate fi explicatå
prin cre¿terea în greutate. Se recomandå pruden¡å ¿i vigi-
len¡å la administrarea risperidonei, cu monitorizarea profi-
lului lipic al pacien¡ilor (Martin, 2002a).
Aman et al au condus în 2002 un studiu dublu-orb
controlat placebo la 118 copii cu tulburåri severe de compor-
tament disruptiv ¿i inteligen¡å sub medie (IQ = 36-84), în
vârstå de 5-12 ani. Pacien¡ii au primit risperidonå 0,02-0,06
mg/kgc/zi sau placebo, timp de 6 såptåmâni. Cele mai
comune efecte adverse pentru risperidonå au fost cefaleea
¿i somnolen¡a. EPS la risperidonå au fost comparabile cu
placebo. Cre¿terea medie în greutate la risperidonå ¿i
placebo a fost de 2,2 kg ¿i respectiv 0,9 kg. Risperidona a
fost eficientå ¿i bine toleratå pentru tratamentul tulburårilor
severe de comportament disruptiv la copii cu inteligen¡å
sub medie.
Masi et al au efectuat un studiu privind efectele rispe-
ridonei la 24 copii cu PDD, în vârstå de 3,6-6,6 ani (medie
4,6 ani ± 8 luni), care au primit pe parcursul a 16 såptå-
mâni risperidonå 0,25-0,75 mg/zi. 13 subiec¡i (54%) nu au
avut nici un fel de efecte secundare. Doar 3 copii au câ¿tigat
în greutate peste 10%. 2 pacien¡i au renun¡at la studiu
datoritå efectelor secundare. Ceilal¡i subiec¡i au tolerat bine
risperidona (Masi, 2001b).
O adolescentå de 18 ani cu boalå bipolarå, polidepen-
den¡å (incluzând folosirea de halucinogene), nåscutå din
mamå cu dependen¡a de opiacee, care a primit risperidonå
2 mg/zi ¿i acid valproic 1250 mg/zi, a fost prezentatå în
2000 de Solhkhah et al. În a 5-a zi de tratament, pacienta
începe så descrie halucina¡ii vizuale nou instalate, dar fårå
så se plângå de simptomatologie anxioaså. Deoarece la
internare nu a prezentat halucina¡ii, s-a exclus diagnosticul
de intoxica¡ie rezidualå sau eliberare prelungitå de sub-
stan¡e. S-a pus diagnosticul de tulburare de percep¡ie haluci-
nogenå persistentå, probabil induså de risperidonå. S-a
trecut pe olanzapinå, iar simptomatologia maniacalå ¿i
psihoticå s-a remis total. Se recomandå pruden¡å la admi-
nistrarea medica¡iei neuroleptice la copii ¿i adolescen¡i. La
tinerii cu istoric de abuz de substan¡e, olanzapina ar putea
fi de primå alegere dacå e nevoie de un antipsihotic atipic.
132 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Malone et al au prezentat, în 2002, 22 pacien¡i cu autism,


de 2,9-16,3 ani, în medie 7,1 ani, în cadrul unui studiu ce a
avut o fazå scurtå de 1 lunå urmatå de 1 fazå lungå de 6
luni, în care s-a administrat risperidonå 0.5-6 mg/zi (în medie
1,2 mg/zi). Efectele secundare au inclus sedare, cre¿terea
apetitului ¿i cre¿tere în greutate. Nici un copil nu a dezvoltat
diskinezie la risperidonå.
21 pacien¡i cu sindrom Tourette, de 7-17 ani, au primit
random, timp de 8 såptåmâni, clonidinå 0,005 mg/kgc/zi sau
risperidonå 0,03-0,06 mg/kgc/zi, în cadrul unui studiu efectuat
de Gaffney et al, în 2002. Cel mai comun efect secundar la
ambele a fost sedarea medie spre moderatå, care a cedat la
oprirea medica¡iei. Nu s-au observat EPS semnificative.
Friedlander et al au analizat în 2001 fi¿ele medicale ale
pacien¡ilor sub 25 ani cu dizabilitå¡i de dezvoltare consulta¡i de
echipele West Coast-Fraser Valley Mental Health Support Teams.
În studiu au intrat 42 adolescen¡i ¿i adul¡i tineri cu dizabilitå¡i
de dezvoltare, în vârstå de 13-24 ani. Cel mai frecvent prescrise
antipsihotice atipice au fost risperidona ¿i olanzapina. Cei mai
mul¡i au tolerat bine aceste medicamente, de¿i unii pacien¡i au
dezvoltat distonii ¿i diskinezii (în special pacien¡ii de sex feminin).
Autorii afirmå cå antipsihoticele atipice sunt utile în tratamentul
diverselor condi¡ii morbide asociate dizabilitå¡ilor de dezvoltare.
Aceastå popula¡ie pare în mod particular predispuså la EPS,
impunând astfel aten¡ie ¿i monitorizare atentå.
43 adolescen¡i cu schizofrenie au fost trata¡i cu olanzapinå
(19), risperidonå (17) sau haloperidol (7) timp de 8 såptåmâni
în cadrul unui studiu efectuat de Gothelf et al, în 2003.
Olanzapina ¿i haloperidolul au determinat mai frecvent
fatigabilitate decât risperidona. Haloperidolul a fost asociat
mai frecvent cu depresia ¿i efecte extrapiramidale severe.
Se considerå cå olanzapina, risperidona ¿i haloperidolul par
så fie la fel de eficiente în tratamentul schizofreniei la ado-
lescen¡i, dar au efecte secundare diferite.
Cesena et al au analizat, în 2002, în cadrul unui studiu
retrospectiv råspunsul terapeutic, efectele secundare ¿i sco-
rul CGI la 8 copii cu comportament agresiv trata¡i cu risperi-
donå între 1 ¿i 10 luni. Vârsta pacien¡ilor a fost sub 6 ani ¿i
11 luni (în medie 4,9 ± 0,8 ani). Efectele secundare au inclus
cre¿tere în greutate la 6 pacien¡i, un copil a avut hiperprolac-
tinemie. Autorii considerå cå risperidona ar trebui rezervatå
copiilor cu comportament agresiv sever care nu au råspuns
la tratamente anterioare multiple.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 133

58 adul¡i ¿i adolescen¡i cu sindrom Tourette care au primit


risperidonå au fost cuprin¿i într-un studiu retrospectiv realizat
în 2002 de Margolese et al în care s-au analizat prezen¡a ¿i
factorii de risc pentru depresie majorå sau disforie. 17 pacien¡i
(29,3%) au dezvoltat depresie, inclusiv un pacient care
ulterior s-a sinucis. 9 dintre subiec¡i au avut un episod depre-
siv ¿i înainte de a lua risperidonå, restul fiind cazuri noi. 13
pacien¡i (22,4%) au devenit disforici. Singurul factor predictor
semnificativ pentru dezvoltarea depresiei în timpul tratamen-
tului cu risperidonå a fost istoricul personal pozitiv pentru
depresie. 70% dintre cei care au dezvoltat depresie sau
disforie ¿i au întrerupt tratamentul cu risperidonå au fåcut-
o tocmai din cauza acestor efecte adverse. În concluzie, autorii
afirmå cå depresia ¿i disforia sunt efecte adverse comune
ale tratamentului cu risperidonå la adul¡ii ¿i adolescen¡ii cu
sindrom Tourette, mai ales la pacien¡ii cu istoric anterior de
depresie. Depresia ¿i disforia au fost motive frecvente pentru
renun¡area la risperidonå.
Snyder et al au cuprins într-un studiu din 2002, 110 copii
cu IQ = 36-84 cu tulburare de comportament disruptiv ¿i
cu scor de cel pu¡in 24 pe subscala problemelor de conduitå
a scalei NCBRF, în vârstå de 5-12 ani. Cele mai frecvente
efecte adverse au fost somnolen¡a, cefaleea, cre¿terea
apetitului ¿i dispepsia. EPS s-au raportat la 7 pacien¡i din
cei pe risperidonå ¿i la 3 din cei pe placebo. Se apreciazå cå
risperidona pare a fi adecvat toleratå ¿i un tratament eficient
la copiii cu IQ sub medie ¿i comportamente disruptive seve-
re, ca agresiunea ¿i comportamente, distructive.
77 copii de 5-12 ani diagnostica¡i cu tulburare a compor-
tamentului disruptiv ¿i intelect la limitå sau retard mental
mediu sau moderat, care au participat la un studiu preliminar
de 6 såptåmâni dublu-orb placebo cu risperidonå, au primit
risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi pentru maxim 48 de såptå-
mâni în cadrul unui studiu condus de Tutgay et al, în 2002.
76 pacien¡i au avut efecte secundare, dar nici unul nu a fost
sever. Cele mai frecvente au fost somnolen¡a, cefaleea ¿i
cre¿terea în greutate. Gradul de sedare a fost mediu ¿i nu s-a
asociat cu deteriorare cognitivå. Nivelurile crescute de pro-
lactinå, fårå manifeståri clinice, s-au observat în primele
4 såptåmâni de studiu, dar au scåzut ulterior la normal. La
sfâr¿itul studiului nivelurile medii de prolactinå erau crescute
doar la pacien¡ii de sex masculin, dar sub nivelul normal
maxim de 20 ng/ml. 20 de pacien¡i au experimentat EPS medii
134 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

sau moderate, dar nici unul nu a renun¡at la medica¡ie din


aceastå cauzå. Autorii considerå cå risperidona administratå
în solu¡ie oralå în dozå medie de 1,38 mg/zi timp de 1 an a
fost bine toleratå, sigurå ¿i a aråtat men¡inerea efectelor în
tratamentul tulburårilor comportamentului disruptiv la copii
de 5-12 ani cu IQ sub medie.
48 adolescen¡i ¿i adul¡i cu sindrom Tourette au participat
în 2002 la un studiu dublu-orb controlat placebo realizat de
DION et al. Jumåtate dintre pacien¡i au fost randomiza¡i så
primeascå risperidonå 1-6 mg/zi, iar jumåtate så primeascå
placebo, timp de 8 såptåmâni. Hipokinezia ¿i tremorul au cres-
cut la pacien¡ii cu risperidonå, dar nu au existat diferen¡e între
grupuri privind reac¡iile distonice, mi¿cårile diskinetice,
parkinsonismul subiectiv sau akatisie. Risperidona nu a cres-
cut simptomele obsesiv-compulsive. Cele mai comune efecte
secundare asociate risperidonei au fost fatigabilitatea ¿i som-
nolen¡a.
Cazul unui copil cu simptomatologie psihoticå ¿i ADHD,
care a primit o combina¡ie de risperidonå, metilfenidat, sertra-
linå, tropisetron ¿i ketorolac, a fost descris de TEOH et al,
în 2002. Copilul a dezvoltat EPS, care s-au rezolvat cu admi-
nistrarea de benztropinå ¿i medica¡ie anticolinergicå. Trata-
mentul psihozei s-a realizat scåzând dozele de risperidonå,
procedurå urmatå de cre¿terea lor treptatå.
Schillevoort et al realizeazå în 2001 un studiu privind
riscul de EPS la 424 pacien¡i adul¡i ¿i adolescen¡i de 15-54
ani care au luat pentru prima datå haloperidol, 243 risperi-
donå, 181 cu olanzapinå. Datele au fost ob¡inute din baza
de date PHARMO, care con¡ine informa¡iile din 450.000 de
re¡ete completate între 1986 ¿i 1999. În primele 90 de zile
de tratament, s-a urmårit apari¡ia EPS, definit prin prima
folosire a unui medicament antiparkinsonian. Folosirea
anterioarå a unui antipsihotic cu un agent antiparkinsonian
a fost semnificativ mai crescutå la pacien¡ii care folosesc în
prezent risperidonå (36,2%) sau olanzapinå (40,3%) decât
la cei ce folosesc haloperidol (4,5%). În interiorul subgru-
purilor cu istoric de tratament asemånåtor, pacien¡ii pe
olanzapinå sau risperidonå au avut risc de EPS mai mic
comparativ cu cei pe haloperidol, de¿i unele dintre aceste
date nu au semnifica¡ie statisticå. În general, s-a observat
scåderea riscului de EPS la risperidonå ¿i olanzapinå com-
parativ cu haloperidolul la subgrupurile de pacien¡i cu isto-
ric similar de tratament.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 135

Masi et al au studiat în 2001 nivelurile de prolactinå la


25 copii auti¿ti, 22 båie¡i ¿i 3 fete, în vârstå de 3,9-7 ani, în
medie 4,10 ani în timpul tratamentului cu risperidonå. Copiii
au primit risperidonå 0,25-0,90 mg/zi, în medie 0,52 mg/zi.
Nivelurile de prolactinå au fost måsurate înainte ¿i dupå
10 såptåmâni de tratament. Råspunsul clinic la tratament
s-a måsurat cu CGI-I. Prolactina plasmaticå a fost în medie
9,77±3,94 ng/ml înainte de tratament ¿i 25,92± 13,9 ng/ml
în cea de-a 10-a såptåmânå de studiu. 6 copii (24%) au avut
niveluri de prolactinå sub 15 ng/ml (nivelul normal); 8 copii
au avut prolactina plasmaticå de douå ori mai mare ca
normalul. Hiperprolactinemia nu s-a corelat semnificativ
cu vârsta, greutatea, doza de risperidonå sau råspunsul
clinic. Reducerea dozei de risperidonå a determinat
scåderea nivelurilor de prolactinå. Nici un copil nu a avut
semne clinice de hiperprolactinemie. Luând în considerare
såråcia datelor privind efectele poten¡iale pe termen lung
ale hiperprolactinemiei, se recomandå monitorizarea
prolactinei în timpul tratamentului cu antipsihotice (Masi,
2001a).
Catalano et al prezintå în 2001 cazul unui adolescent de
15 ani care a înghi¡it 110 mg risperidonå într-o tentativå de
suicid. Pacientul a dezvoltat doar letargie tranzitorie, hipo-
tensiune ¿i tahicardie, fårå alte efecte semnificative. Autorii
aten¡ioneazå cå o grijå specialå ar trebui acordatå tuturor
cazurilor pediatrice de supradozå de antipsihotice atipice,
incluzând monitorizarea pentru prevenirea poten¡ialelor
dificultå¡i cardio-respiratorii.
Cohen et al raporteazå în 2001 cazul a 4 båie¡i de 6-11 ani
cu hiperprolactinemie induså de risperidonå, cu boalå
bipolarå sau psihozå, într-un studiu retrospectiv ce analizeazå
efectele tratamentului hiperprolactinemiei cu cabergolinå.
S-a administrat cabergolinå 2,13 ± 0,09 mg/zi. Când nivelurile
de prolactinå s-au normalizat, la to¡i cei patru copii doza de
cabergolinå s-a redus la 1 mg/såptåmânå la trei din cei patru
pacien¡i. Durata medie a terapiei cu cabergolinå a fost de
523,5 ± 129,7 zile, iar durata medie a terapiei cu risperidonå
de 788,5 ± 162,5 zile. Cabergolina a fost bine toleratå, fårå
efecte adverse. Cabergolina ar putea fi folositoare în trata-
mentul hiperprolactinemiei induse de risperidonå la tineri.
19 subiec¡i cu comportament agresiv, distructiv sau auto-
agresiv, cu retard mental ¿i autism, de 6-65 ani, au fost inclu¿i
într-un studiu privind cre¿terea în greutate sub tratament
136 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

cu risperidonå, realizat de Hellings et al. Pacien¡ii au primit


placebo sau risperidonå. S-a måsurat periodic greutatea
acestora, atât pe parcursul primei faze a tratamentului, de
16 såptåmâni, cât ¿i pe parcursul fazei de între¡inere cu
risperidonå de 24 de såptåmâni. Cre¿terea în greutate a
fost semnificativ mai mare la risperidonå decât la placebo
pe parcursul ambelor faze ale studiului. Dupå 1 an, copiii
cu vârste între 8-12 ani (5) au câ¿tigat în medie 8,2 kg (2,7-
17,7 kg), adolescen¡ii între 13-16 ani (6) 8,4 kg (3,6-15,5 kg),
iar adul¡ii de 21-51 ani (8) 5,4 kg (0-9,5 kg). Rata de cre¿tere
în greutate a scåzut rapid la oprirea medica¡iei. Cre¿terea
în greutate a fost semnificativå la administrarea risperidonei
la copii, adolescen¡i ¿i adul¡i. Sunt necesare studii ulterioare,
incluzând dietele încorporate ¿i programele de exerci¡ii
(Hellings, 2001).
Morant et al au analizat în 2001 efectul risperidonei la
16 pacien¡i de 7-14 ani cu probleme serioase de compor-
tament, care nu au råspuns la alte medicamente. S-a admi-
nistrat risperidonå în doze între 0,01-0,05 mg/kgc/zi ¿i s-au
evaluat råspunsul clinic ¿i efectele secundare. Cel mai
comun efect secundar a fost cre¿terea în greutate, ¿i nici
un pacient nu a avut EPS.
38 adolescen¡i cu tulburåri de comportament disruptiv
¿i inteligen¡å sub medie au primit risperidonå 1,5-4 mg (în
medie 2,9 mg) sau placebo timp de 6 såptåmâni, într-un
studiu realizat de Buitelaar et al, în 2001. EPS au fost absente
sau spre medii în timpul tratamentului cu risperidonå.
Oboseala tranzitorie a fost prezentå la 58% din cei trata¡i.
Alte efecte adverse observate au fost sialoreea, grea¡a ¿i
cre¿terea în greutate.
50 pacien¡i cu boalå Tourette au participat la un studiu
comparativ risperidonå-pimozid realizat în 2001 de Brugge-
man et al. 26 de pacien¡i au primit risperidonå în medie
3,8 mg/zi ¿i 24 au primit pimozid în medie 2,9 mg/zi, timp de
12 såptåmâni. De¿i EPS au fost scåzute în ambele grupuri,
au fost mai pu¡ini pacien¡i pe risperidonå cu EPS (4) decât
pacien¡i cu pimozid cu EPS (8). Cele mai comune efecte ad-
verse în ambele grupuri au fost depresia, fatigabilitatea ¿i
somnolen¡a. De¿i ambele medicamente au fost eficiente ¿i
bine tolerate la pacien¡ii cu sindrom Tourette, risperidona
ar putea deveni medicamentul de primå linie în tratamentul
sindromului Tourette datoritå unui profil de eficacitate ¿i
toleran¡å mai bun (Bruggeman, 2001).
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 137

Kozlova et al raporteazå în 2001 experien¡a administrårii


risperidonei la 32 de pacien¡i cu tulburåri din spectrul
schizofreniei ¿i 5 copii cu OCD, în vârstå de 6,5-16 ani.
Risperidona a fost administratå timp de 6 såptåmâni în doze
de 4-8 mg/zi. Efectele secundare au cuprins reac¡ii vasotonice
(2 cazuri), diskinezie oculo-motorie (2 cazuri) ¿i de torsiune (1
caz), care au dispårut rapid la administrarea corectorului. EPS
s-au observat doar dupå cre¿terea dozelor la 6-8 mg/zi (3 cazuri).
Martin et al au studiat în 2000 cre¿terea în greutate la 37
copii ¿i adolescen¡i trata¡i 6 luni cu antipsihotice atipice ¿i 33
de copii fårå expunere la neuroleptice. S-au måsurat înål¡i-
mea, greutatea ¿i indexul de maså corporalå înainte ¿i lunar
în timpul tratamentului. Subiec¡ii din cele douå grupuri au
fost ini¡ial comparabili, cu excep¡ia distribu¡iei pe sexe (mai
mul¡i båie¡i în grupul pe risperidonå). Pacien¡ii pe risperi-
donå au avut o cre¿tere semnificativå în greutate, evidentå
încå din primele 2 luni de tratament, care a progresat cu o
ratå de 1,2 kg/lunå, ¿i nu a atins un platou în timpul celor 6
luni de tratament. Folosirea risperidonei a conferit un risc
substan¡ial pentru cre¿terea greutå¡ii cu 7%. Autorii considerå
cå expunerea de 6 luni la risperidonå a fost asociatå cu cre¿te-
re semnificativå în greutate. Doza de risperidonå, come-
dica¡ia, vârsta, statusul pubertar, sexul, greutatea de bazå
sau BMI nu s-au asociat cu cre¿terea în greutate.
Etain et al raporteazå în 2000 un caz de leucopenie la un
adolescent african tratat pentru schizofrenie cu risperidonå
4 mg/zi. Pacientul a dezvoltat leucopenie dupå 10 zile de
tratament. Întreruperea tratamentului a fost urmatå de
normalizarea numårului de leucocite, iar readministrarea a
2 mg/zi de risperidonå a determinat din nou leucopenie.
Acela¿i pacient tratat cu olanzapinå nu a avut nici un fel de
efect secundar hematologic. Autorii avertizeazå cå terapia
cu risperidonå poate crea un risc de leucopenie, mai ales la
pacien¡ii cu risc de leucopenie din motive etnice. Se recoman-
då monitorizare hematologicå în timpul tratamentului cu
risperidonå.
Studii de farmacocineticå
Kohnke et al au raportat în 2002 cazul unui adolescent
de 17 ani cu schizofrenie, genotipat CYP2D6 PM, care a
primit 4 mg/zi risperidonå.
Pacientul a dezvoltat EPS severe în urma administrårii
risperidonei. Concentra¡ia plasmaticå medie a risperidonei (suma
dintre concentra¡ia risperidonei ¿i cea a metabolitului
138 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

9-OH-risperidonå) a fost crescutå ¿i a continuat så creascå chiar


¿i dupå administrarea concomitentå de haloperidol ¿i biperiden.
Fenotipul PM pentru CYP2D6 la acest pacient a avut o
importan¡å clinicå majorå în tratamentul cu risperidonå.
Cel mai probabil cåi metabolice, altele decât CYP2D6, sunt
de asemenea implicate ¿i sunt inhibate de haloperidol.
24 adolescen¡i evrei din Israel la primul episod de schizo-
frenie au participat la un studiu farmacogenetic al risperi-
donei, realizat în 2003 de Zalsman et al.
S-a administrat risperidonå, råspunsul fiind determinat
pe baza modificårilor pe scala BPRS. S-a determinat genoti-
pul receptorului pentru dopaminå DRD4.
Nu s-a descoperit nici o asociere semnificativå între geno-
tipul DRD4 ¿i råspunsul clinic.
Sunt necesare studii suplimentar, pe grupe mai largi de
adolescen¡i, pentru a clarifica posibila asocia¡ie între alelele
repetitive ale exonului III al DRD4 ¿i råspunsul la risperidonå.

OLANZAPINA
Studii clinice
Malone et al au studiat comparativ olanzapina ¿i haloperi-
dolul la 12 copii cu tulburare autistå în vârstå de 5-17 ani,
în medie 7,8 ± 2,1 ani (Malone et al, 2001).
Copiii au fost randomiza¡i ¿i au primit olanzapinå (2,5-
20 mg/zi, în medie 7,9 ± 2,5 mg/zi) sau haloperidol (0,25-
5 mg/zi, în medie 1,4 ± 0,7 mg/zi) timp de 6 såptåmâni.
Pentru evaluare clinicå s-au folosit CGI ¿i CPRS, iar pentru
efectele secundare DOTES, TESS, AIMS, SNRS.
Ambele grupuri au experimentat reducerea simptoma-
tologiei, 5 pacien¡i cu olanzapinå ¿i 3 cu haloperidol fiind
clasifica¡i ca responderi pe baza scorurilor CGI. Subiec¡ii au
avut îmbunåtå¡iri ale scorului CPRS pentru autism. Efectele
secundare au inclus cre¿tere în greutate ¿i somnolen¡å.
Autorii considerå cå olanzapina este un tratament promi-
¡åtor pentru copiii cu sindrom autist (Malone, 2001).
Horrigan et al prezintå douå cazuri clinice ale unor båie¡i
cu retard mental ¿i sindrom autist, de 9 ¿i 10 ani, trata¡i anterior
cu multiple combina¡ii de litiu, carbamazepinå, acid valproic,
gabapentin, clonidinå, fluoxetinå, bupropion, tioridazinå,
molindonå, risperidonå, metilfenidat, dextroamfetaminå, fårå
succes terapeutic (Horrigan et al, 1997). Båie¡ii se interneazå
pentru heteroagresivitate fizicå, crize de furie ¿i distrugere
de bunuri. S-a început cu olanzapinå 5-10 mg p.o. la culcare,
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 139

cu cre¿terea dozei la 10-20 mg ulterior. La primul pacient nu


s-au semnalat efecte adverse, exceptând sedarea ini¡ialå mode-
ratå. Pentru urmåtoarele 4 såptåmâni a fost men¡inutå olanza-
pina în aceea¿i dozå, în monoterapie, fårå exacerbåri
substan¡iale în comportament sau dispozi¡ie. La cel de-al doi-
lea, dupå 3 zile de tratament simptomatologia a scåzut cu 75%.
A fost men¡inut pe acelea¿i doze timp de 6 luni, cu beneficii
terapeutice similare, ¿i fårå efecte secundare precum sedarea
sau semne extrapiramidale.
Olanzapina a fost bine toleratå ¿i a fost asociatå cu îmbu-
nåtå¡iri aproape imediate, în doze similare celor folosite în
popula¡ia adultå. Se sugereazå cå olanzapina ar putea avea
un rol în tratamentul copiilor cu dizabilitå¡i de dezvoltare
¿i dificultå¡i de dispozi¡ie ¿i comportament.
8 pacien¡i (4 adolescen¡i ¿i 4 adul¡i) cu diagnosticul principal
de tulburare autistå sau PDD fårå alte specifica¡ii, cu vârste
între 5 ¿i 42 de ani, au fost inclu¿i într-un studiu pilot realizat
de Potenza et al, în 1999.
Timp de 12 såptåmâni, pacien¡ii au primit olanzapinå 5-
20 mg/zi la culcare, în medie 7,8 ± 4,7 mg/zi. Råspunsul la
olanzapinå a fost determinat cu scalele Y-BOCS-CS, SIB-Q,
VMBS, VAS, CGI ¿i RF.
7 pacien¡i au completat studiul, iar 6 au fost considera¡i
responderi (scor CGI îmbunåtå¡it sau mult îmbunåtå¡it). Nu
s-au constatat înså îmbunåtå¡iri asupra comportamentelor
repetitive. Medicamentul a fost bine tolerat, cele mai semni-
ficative efecte adverse fiind apetitul crescut, cre¿terea în greu-
tate ¿i sedarea. Nu au existat anomalii hepatice sau EPS.
În concluzie se men¡ioneazå cå olanzapina ar putea fi
eficientå ¿i bine toleratå la tratamentul PDD la copii, ado-
lescen¡i ¿i adul¡i.
Kemner et al au condus în 2002 un studiu deschis privind
efectele olanzapinei la 25 copii cu diagnostic de tulburare
autistå sau PDD fårå alte specifica¡ii, cu vârste cuprinse între
6-16 ani.
Pe parcursul a 3 luni, pacien¡ii au primit 2,5-20 mg/zi, în
medie 10,7 mg/zi. S-au aplicat pentru evaluare CGI-S, CGI-I,
The Aberrant Behavior Checklist ¿i TARGET (o listå cu
cinci simptome ¡intå). Efectele adverse au fost cuantificate
cu SNRS ¿i BAS.
23 de copii au terminat studiul ¿i au avut îmbunåtå¡iri
semnificative pe trei subscale ale Aberrant Behavior Checklist
(iritabilitate, hiperactivitate ¿i vorbire în exces) ¿i Target.
140 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Mai multe aspecte ale comunicårii au fost îmbunåtå¡ite dupå


olanzapinå. Totu¿i, doar 3 copii au fost considera¡i responderi
dupå scorul CGI. Principalele efecte adverse au fost cre¿terea
apetitului, cre¿tere în greutate ¿i scåderea puterii. Trei copii
au avut EPS, care au dispårut la scåderea dozelor.
Autorii aten¡ioneazå cå de¿i olanzapina este un medica-
ment sigur la copii, relevan¡a clinicå la copiii cu PDD poate
fi înså limitatå.
Malek-Ahmandi prezintå cazul unui båiat alb de 8 ani cu
autism, hiperactivitate ¿i comportament agresiv, tratat anterior
cu clomipraminå, carbamazepinå, tioridazinå (ineficiente), halo-
peridol (rezultate slabe), metilfenidat (accentuarea hiperacti-
vitå¡ii) (Malek-Ahmandi et al, 1998).
Pacientul a primit buspironå 10 mg/zi pentru 7 zile, apoi
doza a fost crescutå la 15 mg/zi, moment în care hiperactivitatea
a crescut ¿i a impus întreruperea tratamentului. Dupå 48 ore
se începe tratament cu Olanzapinå 2,5 mg de douå ori pe zi;
dupå douå zile se cre¿te la 2,5 mg de trei ori pe zi.
Tratamentul cu olanzapinå a determinat o îmbunåtå¡ire
semnificativå în comportamentul pacientului, acesta fiind
mai pu¡in hiperactiv ¿i total neagresiv.
Autorii considerå cå olanzapina s-ar putea dovedi un agent
terapeutic activ în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu
psihopatologie severå refractarå la agen¡ii nonneuroleptici
¿i antipsihoticele clasice.
23 copii ¿i adolescen¡i de 6-18 ani, cu schizofrenie cu
debut anterior vârstei de 12 ani, la care cel pu¡in douå
antipsihotice tipice s-au dovedit ineficiente, au fost cuprin¿i
într-un studiu realizat de Kumra et al în 1998.
8 pacien¡i au primit olanzapinå pentru 8 såptåmâni, 1,25-
20 mg/zi, 15 au primit clozapinå pentru 6 såptåmâni, 6,25-
25 mg/zi, 4 pacien¡i primind clozapinå ¿i ulterior ¿i olanza-
pinå. Pentru evaluarea eficacitå¡ii s-au folosit BPRS ¿i
Bunney-Hamburg Rating Scale, precum ¿i CGAS, CGI, SAPS,
SANS. Efectele adverse au fost cuantificate folosind STESS,
EEG, EKG, AIMS ¿i SNRS.
La sfâr¿itul celor 8 såptåmâni de studiu cu olanzapinå,
s-a constat o îmbunåtå¡ire a scorului BPRS cu 17%, îmbu-
nåtå¡ire a SANS cu 27% ¿i a SAPS cu 1%, raportat la statusul
ini¡ial sub antipsihotice tipice. Amploarea efectelor adverse
a fost mai mare la pacien¡ii pe clozapinå decât la cei pe
olanzapinå. Cei patru copii care au primit ambele medica-
mente au avut un scor BPRS semnificativ mai scåzut în
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 141

såptåmâna a 6-a de tratament cu clozapinå decât în såptå-


mâna a 6-a de tratament cu olanzapinå.
Autorii considerå cå olanzapina ar putea fi eficientå la
unii copii ¿i adolescen¡i cu schizofrenie refractarå la trata-
ment, fiind înså necesare studii riguroase dublu-orb pentru
a compara cele douå medicamente.
Findling et al publicå în 2003 un studiu efectuat la 16
adolescen¡i cu schizofrenie, boalå schizoafectivå sau tulbu-
rare schizofreniformå, în vârstå de 12-17 ani, în medie
13,8 ± 1,5 ani.
Studiul a durat 8 såptåmâni, timp în care pacien¡ii au
primit olanzapinå 2,5-20 mg/zi. Pentru evaluare clinicå s-au
aplicat PANSS, CGI ¿i CGAS. EPS au fost evaluate cu SNRS,
BAS ¿i AIMS.
S-au gåsit îmbunåtå¡iri semnificative la scorurile PANSS,
CGI ¿i CGAS. Atât simptomele negative cât ¿i cele pozitive
au fost reduse. Cele mai frecvente efecte adverse au fost
cre¿terea apetitului ¿i sedarea. Doi pacien¡i au avut nevoie
de tratament pentru EPS.
Autorii subliniazå cå simptomele psihotice au fost semni-
ficativ reduse pe parcursul studiului, iar în general olanza-
pina a fost bine toleratå.
15 tineri cu schizofrenie cu debut în copilårie, de 6-13
ani, au primit tratament cu olanzapinå în cadrul unui studiu
efectuat de Sholevar et al, în 2000.
Sedarea ini¡ialå a fost cel mai întâlnit efect secundar.
Cei care nu au primit anterior nici un tratament psihotropic
au råspuns mai bine decât cei la care a existat un e¿ec al
terapiei antipsihotice. Vârsta a fost invers corelatå cu råspun-
sul pozitiv la olanzapinå.
Autorii considerå, în concluzie, cå cei mai mul¡i pacien¡i
din studiu au råspuns bine la terapia cu olanzapinå.
Karam-Hage et al prezintå în 2000 cazul unui pacient
de 14 ani cu sindrom Tourette ¿i tulburare depresivå fårå
alte specifica¡ii, tratat anterior cu dextroamfetaminå, sertra-
linå, metilfenidat ¿i clonidinå, cu rezultate slabe.
Pacientului i s-au administrat guanfacinå 4 mg/zi pentru
ticuri ¿i fluoxetinå 20 mg/zi pentru simptomele depresive
¿i comportamentul ritual. Dupå 6 såptåmâni, simptomato-
logia a fost descriså ca fiind în continuare intolerabilå. S-a
întrerupt guanfacina ¿i s-a administrat haloperidol 2 mg
seara. Dupå 2 såptåmâni ticurile au scåzut, dar au apårut
EPS, care nu au dispårut la reducerea dozei de haloperidol
142 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

la 1 mg/zi, iar adåugarea de mesilat de benztropinå a


provocat sedare ¿i scåderea concentra¡iei. S-au luat în consi-
derare medicamente alternative, ca pimozidul, risperidona
¿i olanzapina; pacientul ¿i familia au ales olanzapina, spe-
rând la mai pu¡ine efecte secundare. S-a administrat pentru
4 såptåmâni în dozå de 5 mg/zi seara.
Ticurile s-au diminuat, comportamentul s-a îmbunåtå¡it,
fårå efecte secundare. Scorurile la Tourette’s Symptom
Checklist au scåzut de la 71/65 la 33/29 dupå 4 såptåmâni ¿i
la 6/12 dupå 1 an. Singurele plângeri ale pacientului au fost
sedarea moderatå ¿i cre¿terea moderatå în greutate. Singura
variabilå generatoare de confuzie, care nu a putut fi eva-
luatå, a fost influen¡a combina¡iei olanzapinå-fluoxetinå.
Autorii considerå cå tratamentul cu olanzapinå poate fi
luat în considerare ca o alternativå pentru unii pacien¡i cu
sindrom Tourette sever care au efecte secundare impor-
tante la medica¡ia neurolepticå clasicå.
O serie de cazuri clinice a 6 båie¡i adolescen¡i nepsihotici
cu tulburåri psihiatrice cu agresivitate severå, trata¡i ante-
rior fårå succes prin metode cognitiv-comportamentale ¿i
psihofarmacologice, de 14-19 ani, este prezentatå de Soder-
strom et al, în 2002.
Pacien¡ilor li s-a administrat olanzapinå 5-20 mg/zi. 5
pacien¡i au început så råspundå încå din prima såptåmânå.
La 4 dintre ei efectul a depå¿it cu mult efectele secundare
(cre¿terea în greutate, sedarea). Un båiat a råspuns la trata-
ment, dar a avut efecte adverse importante. Non-respon-
derul a avut efecte secundare care au depå¿it cu mult
minimul efect terapeutic. Subiec¡ii au descris o senza¡ie de
bine crescutå pe parcursul tratamentului.
În concluzie, olanzapina pare så aibå poten¡ial pentru
tratamentul heteroagresivitå¡ii la adolescen¡i.
Mehler et al publicå în 2001 cazurile a 5 adolescente cu
vârste cuprinse între 12 ¿i 17 ani, cu anorexie nervoaså de
1-3 ani.
Adolescentele au primit olanzapinå 5-12,5 mg/zi pentru
6-8 såptåmâni.
Fanteziile delirante legate de imaginea corporalå ¿i mân-
care, frica de a nu se îngrå¿a, comportamentele compulsive
¿i pierderea percep¡iilor realiste s-au ameliorat considerabil
în scurt timp, fetele au devenit mult mai compliante la
terapie. Pacientele au câ¿tigat în greutate între 4,5 ¿i 12 kg.
Nu s-au semnalat efecte adverse.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 143

Autorii sunt optimi¿ti, considerând cå olanzapina ar putea


så fie un instrument important care pare så îmbunåtå¡eascå
psihopatologia anorexicå.
4 copii spitaliza¡i cu anorexie mentalå, trata¡i cu olan-
zapinå, sunt prezenta¡i de Boachie et al, în 2003. S-au
evaluat greutatea corporalå, anxietatea ¿i agita¡ia.
Folosirea olanzapinei a fost asociatå cu câ¿tig considerabil
în greutate ¿i cu men¡inerea acestei greutå¡i, cu o medie de
0,99 kg/såptåmânå de spitalizare. În plus, olanzapina a de-
terminat o scådere clinicå notabilå a agita¡iei ¿i anxietå¡ii de
dinainte de maså ¿i îmbunåtå¡iri aproape imediate ale som-
nului, func¡ionårii generale ¿i complian¡ei la tratament.
Olanzapina a fost bine toleratå de ace¿ti pacien¡i.
Autorii aten¡ioneazå cå sunt necesare studii suplimen-
tare pentru a determina beneficiile terapeutice ¿i siguran¡a
folosirii olanzapinei la copiii cu anorexie nervoaså.
23 tineri cu boalå bipolarå, cu episod maniacal/mixt/hipo-
maniacal acut, de 5-14 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu
deschis prospectiv privind efectele monoterapiei cu olanza-
pinå la copiii ¿i adolescen¡ii cu boalå bipolarå, realizat de
Frazier et al, în 2001.
Timp de 8 såptåmâni s-a administrat olanzapinå 2,5-20 mg/
zi. Evaluårile s-au fåcut folosind YMRS, CGI-S, BPRS ¿i CDRS.
Efectele secundare au fost monitorizate prin raportåri ale
pacien¡ilor, evaluåri ale greutå¡ii corporale ¿i semnelor vitale,
analize de laborator ¿i scale de EPS (BAS, AIMS, SNRS).
22 de pacien¡i au completat studiul. Tratamentul cu
olanzapinå a fost asociat cu o îmbunåtå¡ire semnificativå a
scorului YMRS. Rata totalå de råspuns a fost de 61%. Olan-
zapina a fost bine toleratå ¿i EPS nu au fost semnificative.
Greutatea corporalå a crescut semnificativ pe parcursul stu-
diului (5,0 ± 2,3 kg).
În concluzie, tratamentul cu olanzapinå a fost eficient ¿i
bine tolerat la tinerii bipolari cu episod maniacal acut.
Chang et al prezintå 3 cazuri de copii prepuberi cu episod
maniacal acut, diagnostica¡i cu boalå bipolarå, care au primit
olanzapinå alåturi de tratamentul lor ortotimizant deja
existent (Chang et al, 2000). To¡i trei au avut îmbunåtå¡iri
marcate ale simptomatologiei maniacale dupå 3-5 zile de
olanzapinå. Efectele secundare au inclus sedarea ¿i cre¿-
terea în greutate. Autorii considerå cå olanzapina ar putea
avea un efect antimaniacal sau ortotimizant la copiii cu boalå
bipolarå în episod maniacal acut.
144 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Khouzam et al prezintå în 2000 cazul unui adolescent


cu boalå bipolarå, în vârstå de 17 ani, care a fost tratat cu
olanzapinå, cu un råspunsul favorabil.
Studii asupra efectelor secundare
Kumra et al au raportat în 1998 rezultatele unui studiu
privind efectele olanzapinei comparativ cu clozapina la 23 copii
¿i adolescen¡i de 6-18 ani cu schizofrenie cu debut anterior
vârstei de 12 ani, la care cel pu¡in douå antipsihotice tipice
s-au dovedit ineficiente. Amploarea efectelor adverse a fost
mai mare la pacien¡ii pe clozapinå decât la cei pe olanzapinå.
Grothe et al au studiat farmacocinetica olanzapinei la 8
copii ¿i adolescen¡i de 10-18 ani cu schizofrenie cu debut în
copilårie, rezistentå la tratament (Grothe et al, 2000). Pacien¡ii
au primit olanzapinå 2,5-20 mg/zi timp de 8 såptåmâni. Efectele
adverse au fost moderate, bine tolerate, ¿i au inclus apetit
crescut, constipa¡ie, grea¡å ¿i vårsåturi, cefalee ¿i somnolen¡å,
iar datoritå frecven¡ei lor scåzute nu s-a putut stabili o corela¡ie
cu concentra¡ia plasmaticå a medicamentului.
Într-un studiu efectuat de Findling et al, în 2003, la 16
adolescen¡i cu schizofrenie, boalå schizoafectivå sau tulbu-
rare schizofreniformå, în vârstå de 12-17 ani, în medie 13,8
± 1,5 ani, pacien¡ii au primit timp de 8 såptåmâni olanzapinå
2,5-20 mg/zi. Cele mai frecvente efecte adverse au fost cre¿-
terea apetitului ¿i sedarea. Doi pacien¡i au avut nevoie de
tratament pentru EPS, autorii considerând cå simptomele
psihotice au fost semnificativ reduse pe parcursul studiului,
iar în general olanzapina a fost bine toleratå.
Morrison et al au studiat în 2002 efectul metforminei de
scådere în greutate la 19 copii ¿i adolescen¡i de 10-18 ani ce
urmeazå tratament cu olanzapinå, risperidonå, quetiapinå
sau valproat ¿i care ¿i-au crescut greutatea cu cel pu¡in 10%.
Timp de 12 såptåmâni, fiecare pacient a primit metforminå
500 mg de douå ori pe zi. Modificårile de greutate ¿i BMI au
fost evaluate în mod repetat. 15 pacien¡i au pierdut în greu-
tate, 3 au câ¿tigat cel mult 1,6 kg, iar unul nu a suferit nici o
modificare. Modificarea medie în greutate ¿i BMI la 12
såptåmâni au fost înalt semnificative. Autorii aratå cå metfor-
mina meritå studii suplimentare ca tratament pentru cre¿-
terea în greutate la pacien¡ii sub medica¡ie psihotropå.
50 adolescen¡i evrei israelieni ce primesc tratament cu
olanzapinå (21), risperidonå (21) sau haloperidol (8), de 13-
20 ani, au fost inclu¿i într-un studiu realizat de Ratzoni et al,
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 145

în 2002 privind cre¿terea în greutate la adolescen¡ii trata¡i


cu olanzapinå ¿i risperidonå.
S-au monitorizat prospectiv såptåmânal greutatea ¿i
BMI, timp de 12 såptåmâni.
Pacien¡ii din grupurile tratate cu olanzapinå ¿i risperi-
donå au suferit o cre¿tere semnificativå în greutate, spre
deosebire de pacien¡ii din grupul cu haloperidol a cåror
greutate nu s-a modificat. Cre¿terea a fost mai importantå
pentru olanzapinå. Cre¿terea extremå în greutate (>7%) a
fost întâlnitå la 90,5% dintre pacien¡ii pe olanzapinå, 42,9%
din cei cu risperidonå ¿i 12,5% din cei cu haloperidol. Factorii
asocia¡i pozitiv cu cre¿terea în greutate au fost sexul mascu-
lin, preocuparea scåzutå pentru cre¿terea în greutate, BMI
bazal scåzut, BMI patern, pe când istoricul de terapie neuro-
lepticå, dozele de neuroleptice, råspunsul la tratament ¿i
durata bolii nu se asociazå cu aceastå cre¿tere.
Olanzapina ¿i risperidona sunt asociate cu cre¿terea
extremå în greutate la adolescen¡i, mult mai mult decât la
adul¡i. Acest efect secundar ar trebui luat în considerare,
mai ales la pacien¡ii cu risc crescut.
Potenza et al au publicat în 1999 rezultatele unui studiu
efectuat la 8 pacien¡i (4 adolescen¡i ¿i 4 adul¡i) cu diag-
nosticul principal de tulburare autistå sau PDD fårå alte
specifica¡ii. Vârsta pacien¡ilor a variat între 5 ¿i 42 ani. Timp
de 12 såptåmâni pacien¡ii au primit olanzapinå 5-20 mg/zi
la culcare, în medie 7,8 ± 4,7 mg/zi. Medicamentul a fost
bine tolerat, cele mai semnificative efecte adverse fiind apeti-
tul crescut, cre¿terea în greutate ¿i sedarea. Nu au existat
anomalii hepatice sau EPS.
În concluzie, autorii considerå cå olanzapina ar putea fi
eficientå ¿i bine toleratå la tratamentul PDD la copii, adoles-
cen¡i ¿i adul¡i.
12 copii cu tulburare autistå, de 5-17 ani (medie 7,8 ±
2,1 ani), au primit olanzapinå (2,5-20 mg/zi, în medie 7,9 ±
2,5 mg/zi) sau haloperidol (0,25-5 mg/zi, în medie 1,4 ± 0,7
mg/zi) timp de 6 såptåmâni, în cadrul unui studiu realizat
în 2001 de cåtre Malone et al. Efectele secundare au inclus
cre¿tere în greutate ¿i somnolen¡å.
Kemner et al au condus un studiu la 25 copii cu diag-
nostic de tulburare autistå sau PDD fårå alte specifica¡ii, în
vârstå de 6-16 ani (Kemner et al, 2002). Timp de 3 luni,
pacien¡ii au primit 2,5-20 mg/zi, în medie 10,7 mg/zi.
Principalele efecte adverse au fost cre¿terea apetitului,
146 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

cre¿tere în greutate ¿i scåderea puterii. Trei copii au avut


EPS, care au dispårut la scåderea dozelor. Autorii considerå
cå olanzapina este un medicament sigur la copii.
În cadrul unui studiu efectuat de Pillmann et al, în 2000,
s-au analizat înregistrårile EEG la 43 pacien¡i adul¡i ¿i ado-
lescen¡i ce primesc zilnic 10-25 mg/zi olanzapinå ca tratament
de rutinå. Vârsta pacien¡ilor a variat între 15-64 ani, în medie
39,0 ani. Nu s-au detectat diferen¡e semnificative în activitatea
epileptiformå între EEG-urile cu olanzapinå ¿i cele fårå. Înre-
gistrårile EEG mai lente au fost semnificativ mai frecvente
sub olanzapinå, diferen¡å care nu a putut fi atribuitå medica-
¡iei concomitente.
De¿i activitatea epileptiformå nu a crescut sub olanza-
pinå, anomalii EEG nespecifice pot fi mai frecvente decât
sub alte neuroleptice. Se recomandå supravegherea atentå
a pacien¡ilor cu risc convulsiv.
Haapasalo-Pesu et al au raportat în 2001 cazul a 3 ado-
lescen¡i cu simptomatologie psihoticå, trata¡i anterior fårå
succes cu alte antipsihotice, în vârstå de 14-17 ani, care au fost
trata¡i cu olanzapinå 10 mg/zi. Råspunsul la olanzapinå pentru
simptomele psihotice a fost semnificativ clinic în toate trei
cazurile. Efectul secundar major a fost cre¿terea în greutate.
Unul dintre pacien¡i a reu¿it ulterior så piardå kilogramele
suplimentare. Doi copii au întrerupt olanzapina la sfâr¿itul
studiului deoarece pårin¡ii au considerat cå dezavantajul
cre¿terii în greutate este mai mare decât beneficiul terapeutic
al medicamentului. Autorii aten¡ioneazå cå, în special la
adolescen¡i obezitatea este un efect advers serios, iar conse-
cin¡ele poten¡iale includ numeroase probleme de sånåtate.
Bloch et al au raportat în 2003 cazul a 5 adolescen¡i trata¡i cu
olanzapinå. Doi dintre adolescen¡i au dezvoltat diabet ¿i trei
au råspuns cu tulburåri ale metabolismului glucidic. Conform
scalei de probabilitate Naranjo, rela¡ia acestui fenomen cu
olanzapina este „probabilå”. Se recomandå monitorizare
regulatå metabolicå la adolescen¡ii aparent sånåto¿i care
primesc tratament cu olanzapinå.
Woods et al au analizat în 2002 baza de date pentru supra-
veghere postvânzare administratå de FDA pentru efectele
adverse la olanzapinå pânå la data de 31 martie 2000.
Expunerea pacien¡ilor pânå la aceea¿i datå a fost oferitå de
producåtor. Efectele adverse raportate ¿i expunerea au fost
divizate pe vârste: copii (0-9 ani), adolescen¡i (10-19 ani) ¿i
adul¡i (peste 20 ani). Riscurile de simptome extrapiramidale
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 147

au fost similare în cele trei grupuri, iar cele pentru diskinezie


tardivå au fost comparabile la adolescen¡i ¿i adul¡i. La copii
au fost mult mai frecvente sedarea, cre¿terea în greutate,
anomalii ale func¡iei hepatice ¿i diskinezie tardivå. La ado-
lescen¡i au fost mai frecvente sedarea, cre¿terea în greutate,
anomalii ale func¡iei hepatice ¿i cre¿teri ale nivelului de
prolactinå. În concluzie, autorii aratå cå EPS nu sunt mai
frecvente la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu olanzapinå decât
la adul¡i. Frecven¡a anumitor efecte secundare variazå cu
vârsta.
Kochhar et al au raportat în 2002 cazul unui båiat cu
supradozå de olanzapinå, în vârstå de 12 ani. Pacientul s-a
prezentat cu o simptomatologie opioid-like. În ciuda unui
nivel plasmatic crescut de olanzapinå, pacientul ¿i-a revenit
complet ¿i fårå sechele.
Alfaro et al au condus în 2002 un studiu privind corela¡ia
dintre nivelul seric al antipsihoticelor ¿i concentra¡iile de
prolactinå la 57 copii ¿i adolescen¡i cu schizofrenie sau tulburare
psihoticå fårå alte specifica¡ii, cu debut înainte de 13 ani.
Pacien¡ii au primit timp de 6-8 såptåmâni haloperidol în
medie 15,4 ± 8,1 mg/zi (15 pacien¡i), clozapinå în medie 269,9
± 173,3 mg/zi (30 pacien¡i) sau olanzapinå în medie 17,5 ± 2,8
mg/zi (12 pacien¡i). S-au recoltat probe de sânge pentru deter-
minarea concentra¡iilor plasmatice de haloperidol, haloperidol
redus, clozapinå, desmetilclozapinå ¿i olanzapinå, precum ¿i
pentru determinarea nivelurilor serice de prolactinå.
Nu s-au notat diferen¡e legate de sex între concentra¡iile
sau dozele de antipsihotic. Corela¡ii între concentra¡ia plas-
maticå a medicamentului ¿i nivelul de prolactinå s-au putut
stabili doar pentru olanzapinå. Corela¡ii separate legate de
sex au fost semnificative doar pentru pacien¡ii de sex femi-
nin care au primit olanzapinå. Pacien¡ii cu cel mai mare
nivel plasmatic de prolactinå au avut galactoree.
Sunt necesare studii suplimentare privind proprietå¡ile
antipsihoticelor de a cre¿te nivelul seric al prolactinei.
Rosenbraugh et al au descris în 2001 cazul unui båiat
alb de 13 ani în tratament cu olanzapinå ¿i litiu, care s-a
prezentat la spital pentru slåbiciune severå ¿i modificåri
EKG sugestive pentru afectare miocardiacå. În acel moment,
nu s-a luat în considerare un posibil efect advers al medi-
ca¡iei. Momentul instalårii slåbiciunii a coincis cu momentul
începerii terapiei cu olanzapinå, iar anomaliile EKG sunt
manifeståri cunoscute ale terapiei cu litiu. Dupå 6 zile de
148 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

olanzapinå pacientul a acuzat mialgii, iar dupå încå 14 zile


copilul a fost nevoit så råmânå în pat. Litiul a fost adåugat
datoritå interpretårii gre¿ite a acestei atitudini, consideratå
neascultare ¿i tulburare opozi¡ionalå. Numai când s-a luat
în considerare un posibil efect advers al medicamentelor
s-a putut pune un diagnostic corect al stårii copilului: rhab-
domiolizå induså de olanzapinå.
Olanzapina, ca ¿i al¡i agen¡i neuroleptici, poate cauza
rhabdomiolizå. Litiul poate determina multiple modificåri
EKG, cum ar fi afectare miocardialå. Efectele medica-
mentelor ¿i efectele secundare trebuie luate întotdeauna
în considerare în fa¡a unui complex morbid.
23 tineri cu boalå bipolarå, cu episod maniacal/mixt/
hipomaniacal acut, în vârstå de 5-14 ani, au primit timp de
8 såptåmâni olanzapinå 2,5-20 mg/zi în cadrul unui studiu
realizat de Frazier et al, în 2001. Olanzapina a fost bine
toleratå ¿i EPS nu au fost semnificative. Greutatea corporalå
a crescut semnificativ pe parcursul studiului (5,0 ± 2,3 kg).
Un adolescent sub tratament cu olanzapinå a dezvoltat
hiperglicemie ¿i hipertrigliceridemie, care s-au rezolvat prin
renun¡area la olanzapinå, fårå modificåri în dietå, admi-
nistrare de insulinå sau de hipoglicemiante orale. Cazul a
fost raportat de Domon et al, în 2001.
O adolescentå de 16 ani în terapie cu olanzapinå a dez-
voltat cetoacidozå diabeticå, conform raportului realizat de
Selva et al, în 2001.
Chang et al au raportat, în 2000, 3 cazuri de copii prepu-
beri cu episod maniacal acut, diagnostica¡i cu boalå bipolarå,
care au primit olanzapinå alåturi de tratamentul lor or-
timizant deja existent. Efectele secundare au inclus sedarea
¿i cre¿terea în greutate.
Studii de farmacocineticå
Grothe et al au publicat în 2000 un studiu privind farma-
cocinetica olanzapinei la copiii ¿i adolescen¡ii cu schizofrenie.
La studiu au participat 8 copii ¿i adolescen¡i de 10-18 ani cu
schizofrenie cu debut în copilårie, rezistentå la tratament.
Pacien¡ii au primit olanzapinå 2,5-20 mg/zi timp de 8
såptåmâni. S-au colectat probe de sânge venos, såptåmânal
¿i la 36 de ore de la doza finalå. Pentru evaluarea clinicå
s-a aplicat scala BPRS, iar pentru efectele adverse scalele
STESS, AIMS ¿i SNRS.
Concentra¡ia de olanzapinå a fost similarå celei descoperite
la pacien¡ii adul¡i cu schizofrenie nefumåtori, dar de douå ori
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 149

mai mari ca la pacien¡ii adul¡i cu schizofrenie fumåtori.


Clearance-ul oral mediu a fost de 9,6 ± 2,4 L/h, iar timpul
mediu de înjumåtå¡ire de 37,2 ± 5,1 ore. Nu s-a putut stabili o
corela¡ie între concentra¡ia de olanzapinå ¿i scorurile BPRS.
Efectele adverse au fost moderate, bine tolerate, ¿i au inclus
apetit crescut, constipa¡ie, grea¡å ¿i vårsåturi, cefalee ¿i somno-
len¡å, iar datoritå frecven¡ei lor scåzute nu s-a putut stabili o
corela¡ie cu concentra¡ia plasmaticå a medicamentului.
La stabilirea dozei ini¡iale de olanzapinå ar trebui luatå
în considerare greutatea pacientului. Doza generalå reco-
mandatå este de 5-10 mg/zi într-o singurå administrare, cu
o dozå ¡intå de 10 mg/zi.

QUETIAPINA
Studii clinice
Delbello et al au realizat în 2002 un studiu dublu-orb,
controlat placebo, privind efectul quetiapinei ca tratament
adjuvant la 30 adolescen¡i de 12-18 ani cu boalå bipolarå.
Pacien¡ii au primit divalproex 20 mg/kgc/zi ¿i au fost
randomiza¡i pentru terapia combinatå cu quetiapinå pânå
la 450 mg/zi (în medie 432 mg/zi) sau cu placebo. Efica-
citatea clinicå a fost monitorizatå cu YMRS, CDRS, PANSS,
CGI, BAS, AIMS.
Grupul care a primit divalproex ¿i quetiapinå a avut o
scådere mai importantå a scorurilor (87% pacien¡i au avut o
sådere cu 50% a scorurilor YMRS) decât grupul pe dival-
proex cu placebo (53% pacien¡i au avut o scådere de 50%).
Nu s-au notat diferen¡e semnificative între grupuri din punc-
tul de vedere al siguran¡ei. Sedarea medie sau moderatå a
fost semnificativ mai frecventå la pacien¡ii cu divalproex ¿i
quetiapinå.
Autorii considerå cå asocierea de quetiapinå la divalproex
reprezintå un tratament mai eficient decât divalproexul
singur în tratamentul maniei acute la adolescen¡ii bipolari,
fiind ¿i bine toleratå.
Reimherr et al prezintå un studiu realizat asupra a 43
copii ¿i adolescen¡i cu tulburåri afective cu simptome psihotice,
trata¡i cu quetiapinå, privind dozarea ¿i eficacitatea acesteia
(Reimherr et al, 2002). Vârsta pacien¡ilor a fost de 6-18 ani
(în medie 13 ± 3 ani).
Au fost analizate retrospectiv foile de observa¡ie ale pa-
cien¡ilor, simptomatologia fiind evaluatå cu CGI, iar tolerabi-
litatea cu AIMS.
150 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Cei mai mul¡i pacien¡i au avut cel pu¡in 2 diagnostice,


cel mai frecvent fiind Tulburarea hiperkineticå cu deficit
de aten¡ie (79%), boalå bipolarå II (65%) ¿i Tulburarea de
stres posttraumatic (27,9%). Doza medie de quetiapinå a
fost de 307 ± 189 mg/zi (50-800 mg), timp de 12,5 ± 10,3 luni.
95% din pacien¡i au avut scoruri CGI îmbunåtå¡ite. Scorurile
AIMS au fost negative pentru to¡i pacien¡ii. Cele mai frec-
vente efecte secundare au fost fatigabilitatea, care înså a
dispårut la aproximativ 1 såptåmânå de la introducerea
quetiapinei.
Autorii trag concluzia cå tratamentul cu quetiapinå este
sigur ¿i eficient la copiii ¿i adolescen¡ii cu tulburåri afective.
15 adolescen¡i cu tulburare psihoticå, de 13-17 ani, în
medie 15,1 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu realizat de
Shaw et al, în 2001, privind eficacitatea ¿i tolerabilitatea
quetiapinei la adolescen¡ii psihotici.
S-a administrat quetiapinå 300-800 mg/zi, în medie 467
mg/zi, timp de 8 såptåmâni. Simptomatologia psihoticå a
fost evaluatå prin scalele BPRS, CGI, PANSS ¿i YMRS.
Quetiapina a fost semnificativ eficientå (93% dintre
pacien¡i au au avut scoruri foarte mult sau mult îmbunåtå-
¡ite) în reducerea simptomatologiei psihotice conform sca-
lelor men¡ionate. Cre¿terea medie în greutate a fost de 4 kg.
Nivelurile de prolactinå ¿i colesterol au råmas neschimbate.
Hormonul tiroidian T4 a avut o tendin¡å descrescåtoare,
iar TSH crescåtoare. Efecte secundare comune au fost
somnolen¡a, agita¡ia, ame¡eala ¿i cefaleea.
Se sugereazå cå tratamentul cu quetiapinå este eficient
la tinerii cu tulburare psihoticå ¿i are un profil de efecte
secundare favorabil.
McConville et al au publicat în 2000 rezultatele unui
studiu realizat la 10 adolescen¡i de 12,3-15,9 ani cu tulburåri
psihotice cronice sau intermitente, privind farmacocinetica,
tolerabilitatea ¿i eficacitatea clinicå a quetiapinei.
Adolescen¡ii au primit quetiapinå oral de douå ori pe zi
începând cu 25 mg de douå ori pe zi ¿i atingând 400 mg de
douå ori pe zi în ziua 20. Studiul s-a oprit în ziua 21. S-au
efectuat analize farmacocinetice ale concentra¡iilor plasma-
tice de quetiapinå, precum ¿i evaluåri clinice (BPRS, CGI-
S, SANS modificatå), neurologice ¿i de laborator.
Nu s-au detectat diferen¡e semnificative între parametrii
farmacocinetici ai quetiapinei între dozele de 100 ¿i 400 mg
de douå ori pe zi. Nu s-au raportat efecte secundare
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 151

semnificative, cele mai frecvente fiind tahicardia ¿i insomnia.


Quetiapina a ameliorat simptomele pozitive ¿i negative
cuantificate prin BPRS, CGI-S, SANS modificatå.
În concluzie, se afirmå cå farmacocinetica quetiapinei
este independentå de dozå ¿i este similarå celei raportate
pentru adul¡i. Quetiapina a fost bine toleratå ¿i eficientå la
numårul mic de adolescen¡i lua¡i în studiu.
Studiul anterior a fost extins de McConville et al, în 2001,
devenind un studiu pe termen lung.
Timp de maxim 88 de såptåmâni pacien¡ii au primit 300-
800 mg/zi quetiapinå (în medie 600 mg/zi), unii pacien¡i
având nevoie ¿i de terapie suplimentarå. Monitorizarea
psihiatricå a fost realizatå cu BPRS, CGI-S ¿i SANS, iar cea
neurologicå cu SAS ¿i AIMS. Evaluarea statisticå a fost reali-
zatå la 64 de såptåmâni, iar informa¡iile descriptive merg
pânå în såptåmâna 88.
Simptomele pozitive ¿i negative s-au îmbunåtå¡it în tim-
pul studiului, conform BPRS (de la 35,8 ± 3,9 la 7 ± 2,9),
CGI-S (de la 5,0 ± 0,2 la 3,5 ± 0,2) ¿i SANS (de la 12,9 ± 1,7
la 5,8 ± 0,4). EPS s-au ameliorat pe parcursul studiului,
nici unul din pacien¡i neprimind tratament pentru EPS.
Cele mai frecvente efecte secundare au fost somnolen¡a,
cefaleea ¿i faringita, medii ¿i moderate. 3 pacien¡i au crescut
în greutate. Scåderile mici ¿i intermitente ale hormonului
tiroidian liber T4 nu s-au asociat cu modificåri ale TSH.
Autorii considerå cå tratamentul cu quetiapinå s-a aso-
ciat cu îmbunåtå¡iri în simptomele pozitive ¿i negative la
adolescen¡ii cu simptome psihotice. Cele mai multe efecte
secundare au fost medii. Sunt necesare studii suplimentare
pe popula¡ii mai largi de adolescen¡i pentru a clarifica pro-
blema cre¿terii în greutate sub quetiapinå.
Hayden prezintå în 2001 cazul unei adolescente diagnos-
ticate cu schizofrenie, în vârstå de 14 ani, la care s-a
administrat quetiapinå timp de 28 luni.
Simptomele pozitive s-au ameliorat continuu în primele
8 luni de tratament, iar cele negative încå se ameliorau la
18 luni de tratament. Dupå 28 de luni nu se semnalaserå
efecte secundare.
Autorii aten¡ioneazå cå sunt necesare studii pe termen
lung pentru a vedea dacå aceste date pot fi generalizate.
Párraga et al prezintå 2 copii cu boalå Tourette ¿i tul-
buråri comorbide, care au fost trata¡i cu quetiapinå în doze
scåzute, 25-150 mg de douå ori pe zi (Párraga et al, 2001).
152 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

S-au folosit YGTSS pentru måsurarea frecven¡ei ticurilor ¿i


ESRS pentru måsurarea simptomelor diskinetice.
Observa¡iile clinice ¿i scalele standardizate au sugerat
cå medicamentul a avut efecte favorabile asupra ticurilor
¿i simptomelor asociate, încå din såptåmâna 3 de tratament.
Efectele secundare (ame¡ealå, scåderea apetitului) au fost
minime, ¿i au dispårut treptat pe parcursul studiului. Nu
au existat EPS måsurate pe scala ESRS.
Deoarece acesta nu a fost un studiu controlat, se sugereazå
aten¡ie la interpretarea datelor ¿i oportunitatea unor studii
controlate viitoare.
Robertson et al prezintå în 2000 cazul unui adolescent
de 12 ani cu tulburare de conduitå de severitate moderatå
¿i ADHD, cu comportament disruptiv sever ¿i agresivitate
împotriva membrilor familiei.
Un studiu anterior cu metilfenidat ¿i psihoterapie nu a fost
eficient. La evaluarea ini¡ialå, copilul lua un produs pe bazå de
amfetamine 60 mg/zi ¿i imipraminå 75 mg/zi de 2 ani, ¿i era
subponderal. Datoritå asocierii unei tulburåri de dispozi¡ie,
s-a oprit imipramina ¿i s-a introdus olanzapinå 15 mg/zi timp
de 6 såptåmâni, ob¡inându-se doar un beneficiu par¡ial. Trata-
mentul bazat pe amfetamine a fost întrerupt, dar a trebuit så
fie reluat datoritå cre¿terii severitå¡ii simptomatologiei (Tul-
burarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie), care împiedica
prezen¡a la ¿coalå. Timp de 8 såptåmâni a fost adåugat valproat
750 mg, fårå amelioråri notabile, dar cu o cre¿tere importantå
în greutate (8,7 kg), fiind întrerupt. Doza de olanzapinå a fost
scåzutå la 10 mg/zi, dar violen¡a crescutå a impus cre¿terea
dozei la 20 mg/zi, cu adåugarea unei doze importante de litiu
(1125 mg/zi). Singurele efecte secundare observate au fost
cre¿terea în greutate (14,5 kg) ¿i tremorul inten¡ional mediu.
Datoritå lipsei de îmbunåtå¡ire dupå 8 såptåmâni, litiul a fost
oprit. Datoritå cre¿terii rapide în greutate ¿i ameliorårilor
minime, s-a decis înlocuirea olanzapinei cu quetiapinå.
Quetiapina a fost crescutå treptat de la 50 la 300 mg/zi.
Deoarece pacientul a continuat så manifeste agresivitate,
quetiapina a fost crescutå la 1000 mg/zi, iar amfetaminele
scåzute la 45 mg/zi. Pacientul a experimentat o reducere
dramaticå a simptomatologiei psihiatrice, fårå efecte secun-
dare. Rezultatele ¿colare au devenit excep¡ionale. Greutatea
lui s-a stabilizat la 47 kg. Rezolu¡ia simptomatologiei a
persistat la 90 de zile de tratament cu quetiapinå 1000 mg ¿i
cu produsul pe bazå de amfetamine 45 mg/zi.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 153

Autorii considerå cå quetiapina în dozå mare a suprimat


cu succes simptomele psihiatrice ale pacientului, fårå
cre¿tere în greutate.
Studii asupra efectelor secundare
Catalano et al raporteazå în 2002 cazul unei adolescente
de 15 ani ce a ingerat o supradozå de quetiapinå în scop
suicidar (1250 mg quetiapinå, reprezentând 21,6 mg/kgc).
Au apårut multiple simptome, printre care tahicardie, agita¡ie,
hipotensiune ¿i pierderea con¿tien¡ei.
30 adolescen¡i cu boalå bipolarå, în vârstå de 12-18 ani,
au primit divalproex 20 mg/kgc/zi ¿i au fost repartiza¡i
random pentru terapia combinatå cu quetiapinå pânå la
450 mg/zi (în medie 432 mg/zi) sau cu placebo în cadrul
unui studiu efectuat de DELBELLO et al, în 2002. Nu s-au
notat diferen¡e semnificative între grupuri din punctul de
vedere al siguran¡ei. Sedarea medie sau moderatå a fost
semnificativ mai frecventå la pacien¡ii cu divalproex ¿i
quetiapinå. Se considerå astfel cå tratamentul cu quetiapinå
împreunå cu divalproex reprezintå un tratament mai eficient
decât divalproaxul singur în mania acutå la adolescen¡ii
bipolari, fiind ¿i bine toleratå.
Juhl et al au raportat în 2002 cazul unei adolescente de
11 ani care a ingerat o supradozå de quetiapinå (1300 mg,
reprezentând 22,2 mg/kgc). În decurs de 1 orå s-a instalat
letargia, urmatå la 3 ore de la ingestie de un episod de
agita¡ie ¿i combativitate. Dupå tratamentul cu lorazepam
s-a instalat somnolen¡å, urmatå de reinstalarea statusului
mental la 16 ore de la ingestie. Nu s-au descoperit anomalii
cardiace sau de laborator. Acest raport al unei supradoze
de quetiapinå la un adolescent aratå un curs mai degrabå
benign al intoxica¡iei.
Shaw et al au publicat în 2001 un studiu privind eficaci-
tatea ¿i tolerabilitatea quetiapinei la 15 adolescen¡i cu
tulburare psihoticå. Vârsta pacien¡ilor a variat între 13 ¿i 17
ani, în medie 15,1 ani. S-a administrat quetiapinå 300-
800 mg/zi, în medie 467 mg/zi, timp de 8 såptåmâni. Cre¿-
terea medie în greutate a fost de 4,1 kg, iar nivelurile de
prolactinå ¿i colesterol au råmas neschimbate. Hormonul tiroi-
dian T4 a avut o tendin¡å descrescåtoare, iar TSH crescå-
toare. Efecte secundare comune au fost somnolen¡a, agita¡ia,
ame¡eala ¿i cefaleea. Se sugereazå cå quetiapina este eficientå
în tratamentul tinerilor cu tulburare psihoticå ¿i are un profil
de efecte secundare favorabil.
154 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

O adolescentå diagnosticatå cu schizofrenie, în vârstå de


14 ani, a primit quetiapinå timp de 28 luni. Simptomele
pozitive s-au ameliorat continuu în primele 8 luni de trata-
ment, iar cele negative încå se ameliorau la 18 luni de tra-
tament. Dupå 28 de luni nu se semnalaserå efecte secundare.
Cazul a fost raportat de HAYDEN et al, în 2001.
Párraga et al raporteazå cazul a 2 copii cu boalå Tourette
¿i tulburåri comorbide, care au fost trata¡i cu quetiapinå în
doze scåzute, 25-150 mg de douå ori pe zi (Párraga et al, 2001).
Efectele secundare (ame¡ealå, scåderea apetitului) au fost
minime, ¿i au dispårut treptat pe parcursul studiului. Nu au
existat EPS måsurate pe scala ESRS.
10 adolescen¡i cu tulburåri psihotice cronice sau intermitente,
în vârstå de 12,3-15,9 ani, au primit quetiapinå oral de douå ori
pe zi începând cu 25 mg de douå ori pe zi ¿i atingând 400 mg de
douå ori pe zi în ziua 20. Studiul, realizat de McConville et al,
în 2000, s-a oprit în ziua 21. Nu s-au raportat efecte secundare
semnificative, cele mai frecvente fiind tahicardia ¿i insomnia.
Autorii considerå cå quetiapina a fost bine toleratå ¿i eficientå
la numårul mic de adolescen¡i lua¡i în studiu.
Acela¿i studiu a fost extins de McConville la 88 de såptå-
mâni, timp în care pacien¡ii au primit 300-800 mg/zi quetiapinå
(în medie 600 mg/zi), unii pacien¡i având nevoie ¿i de terapie
suplimentarå (McConville et al, 2001). EPS s-au ameliorat
pe parcursul studiului, nici unul dintre pacien¡i neprimind
tratament pentru EPS. Cele mai frecvente efecte secundare
au fost somnolen¡a, cefaleea ¿i faringita, medii ¿i moderate.
3 pacien¡i au crescut în greutate. Scåderile mici ¿i intermitente
ale hormonului tiroidian liber T4 nu s-au asociat cu modificåri
ale TSH. Cele mai multe efecte secundare au fost medii.
Autorii considerå cå sunt necesare studii suplimentare pe
popula¡ii mai largi de adolescen¡i pentru a clarifica problema
cre¿terii în greutate sub quetiapinå.
24 copii de 4-18 ani (în medie 11,7 ani) care au avut o cre¿tere
a BMI mai mare de 1 kg/m2 sub risperidonå ¿i care din acest
motiv au fost trecu¡i pe quetiapinå au fost cuprin¿i într-un
studiu retrospectiv care a analizat cre¿terea în greutate a
copiilor sub risperidonå ¿i apoi sub quetiapinå, prezentat de
Took et al, în 2000. Risperidona a fost administratå în medie
timp de 11,5 luni (2-27 luni), în doze medii de 1,25 mg/zi (0,5-
3,5 mg/zi), cre¿terea medie în greutate fiind de 16,0 ± 11,5 kg
(de la 3,3 la 41,4 kg), iar a BMI de 5,6 ± 3,5 kg/m2 în medie
(1,1-13,8 kg/m2), rezultatele fiind semnificative statistic.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 155

Quetiapina a fost administratå în doze medii de 278 mg/zi


(75-900 mg/zi), timp mediu de 11,6 luni (3-18 luni). Dupå
trecerea de la risperidonå la quetiapinå, cre¿terea medie
în greutate a fost de 5,8 ± 3,4 kg (de la -3,4 la 15,2 kg),
semnificativå statistic, pe când cre¿terea medie a BMI de
1,2 ± 1,2 kg/m2 (de la –1,7 la 4,5 kg/m2) nu a fost semni-
ficativå. Aceste rezultate sugereazå cå adolescen¡ii ¿i copiii
cu cre¿tere excesivå în greutate sub risperidonå au o ratå
mai scåzutå de cre¿tere în greutate dupå trecerea pe
quetiapinå.
Reimherr prezintå rezultatele unui studiu retrospectiv
efectuat în 2002 la 243 copii ¿i adolescen¡i cu tulburåri afective
cu simptome psihotice, trata¡i cu quetiapinå. Vârsta pacien-
¡ilor a fost cuprinså între 6-18 ani (în medie 13 ± 3 ani). Cel
mai frecvent efect secundar a fost fatigabilitatea, care înså a
dispårut la aproximativ 1 såptåmânå de la introducerea quetia-
pinei. În concluzie se men¡ioneazå cå tratamentul cu quetia-
pinå este sigur ¿i eficient la copiii ¿i adolescen¡ii cu tulburåri
afective.
Robertson et al au raportat în 2000 cazul unui copil de 12
ani cu tulburare de conduitå de severitate moderatå ¿i ADHD,
cu comportament disruptiv sever ¿i agresivitate împotriva
membrilor familiei. Copilul a primit tratament anterior cu
metilfenidat, un produs pe bazå de amfetamine, imipraminå,
olanzapinå, valproat, litiu, precum ¿i psihoterapie. Datoritå
cre¿terii rapide în greutate ¿i ameliorårilor minime, s-a decis
înlocuirea olanzapinei cu quetiapinå. Quetiapina a fost cres-
cutå treptat de la 50 la 300 mg/zi. Deoarece pacientul a
continuat så manifeste agresivitate, quetiapina a fost crescutå
la 1000 mg/zi, iar amfetaminele scåzute la 45 mg/zi. Pacientul
a experimentat o reducere dramaticå a simptomatologiei
psihiatrice, fårå efecte secundare. Greutatea lui s-a stabilizat
la 47 kg. Autorii considerå cå tratamentul cu quetiapinå în
dozå mare a suprimat cu succes simptomele psihiatrice ale
pacientului, fårå cre¿tere în greutate.
14 pacien¡i cu schizofrenie, boalå schizoafectivå sau tul-
burare psihoticå fårå alte specifica¡ii, trata¡i cu quetiapinå, în
vârstå de 7-16 ani (în medie 11,6 ani), au fost cuprin¿i într-un
studiu retrospectiv realizat de Grcevich et al, în 2001. Doza
medie de quetiapinå a fost de 308,9 mg/zi (75-600), iar durata
medie a tratamentului de 327,4 zile (7-969 zile). Efectele
secundare cele mai frecvente au fost cre¿terea în greutate,
cre¿terea apetitului, sedarea ¿i efectele anticolinergice. Nici
156 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

un pacient nu a avut nevoie de scåderea dozelor sau oprirea


tratamentului datoritå efectelor adverse. În concluzie, se afirmå
cå tratamentul cu quetiapinå pare så fie sigur ¿i eficient la
copiii ¿i adolescen¡ii cu tulburåri psihotice, ¿i bine tolerat ca
terapie de între¡inere (Grcevich, 2001a).
Tot Grcevich et al au prezentat în 2001 rezultatele unui
studiu comparativ retrospectiv privind efectele secundare la
antipsihoticele atipice la 97 copii ¿i adolescen¡i trata¡i cu
risperidonå (75), olanzapinå (16) sau quetiapinå (25) (unii
copii fiind trata¡i secven¡ial cu mai mult de un medicament).
Cre¿terea în greutate a fost cel mai des întâlnit efect secun-
dar la toate cele trei medicamente, dupå 3 luni cre¿terea
medie în greutate fiind 3,9 kg la risperidonå, 3,2 kg la quetia-
pinå ¿i 6,4 kg la olanzapinå. Pacien¡ii trata¡i cu quetiapinå
au fost cel mai pu¡in predispu¿i la cre¿terea în greutate,
comparativ cu cei trata¡i cu olanzapinå. Cre¿terea în greutate
nu a fost dependentå de dozå pentru nici un medicament
analizat. Apari¡ia EPS a impus tratament la 19% dintre
pacien¡ii pe risperidonå, 7% dintre cei pe olanzapinå ¿i 4%
dintre cei pe quetiapinå. Autorii aten¡ioneazå clinicienii cå
ar trebui så cântåreascå atent riscul cre¿terii în greutate ¿i al
EPS fa¡å de poten¡ialele beneficii atunci când prescriu antipsi-
hotice atipice la copii ¿i adolescen¡i. Quetiapina poate furniza
un profil al efectelor secundare mai avantajos decât risperi-
dona ¿i olanzapina la copii ¿i adolescen¡i (Grcevich, 2001b).
Domon et al prezintå în 2002 cazul unei adolescente afri-
cano-americane de 17 ani cu boalå bipolarå, tulburare de
conduitå ¿i retard mental mediu. În momentul luårii în evi-
den¡å, pacienta era în tratament cu divalproex 1500 mg/zi de
peste 8 luni, quetiapinå 600 mg/zi de peste 3 luni, paroxetinå
20 mg/zi de 1 zi. Cu 2 luni înainte de a intra în aten¡ia autorilor,
pacienta a fost diagnosticatå cu diabet zaharat II. A început
o dietå hipocaloricå ¿i tratament cu metformin 1000 mg de
douå ori pe zi. În timpul terapiei de 3 luni cu quetiapinå, nu
s-a constatat nici o cre¿tere în greutate. Glicemia era de 144
mg/dl, trigliceridemia 456 mg/dl, iar colesterolul 235 mg/dl.
Quetiapina a fost înlocuitå cu risperidonå, iar dupå o såptå-
mânå glicemia a scåzut sub 120 mg/dl. Metformina a fost
întreruptå treptat, la 1 såptåmânå dupå normalizarea glice-
miei. Trigliceridemia la 1 såptåmânå de la oprirea quetiapinei
era de 167 mg/dl, iar colesterolul de 196 mg/dl. În aceastå
perioadå, greutatea ei a råmas între 73,6 ¿i 75,5 kg. Autorii
comenteazå cå pacienta a dezvoltat diabet la scurt timp dupå
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 157

introducerea quetiapinei, iar nivelurile glicemiei au început


så se normalizeze dupå întreruperea medicamentului. Se
considerå cå hiperglicemia ¿i hipertrigliceridemia, de¿i legate
de cre¿terea în greutate, nu par så fie secundare acesteia,
mecanismul råmânând în continuare neclar.
Studii de farmacocineticå
Farmacocinetica quetiapinei la adolescen¡i a fost studiatå
de McConville et al, în 2000, folosind 10 adolescen¡i de 12,3-
15,9 ani cu tulburåri psihotice cronice sau intermitente, care
au primit quetiapinå oral de douå ori pe zi începând cu 25
mg de douå ori pe zi ¿i atingând 400 mg de douå ori pe zi în
ziua 20. Studiul s-a oprit în ziua 21. S-au efectuat analize
farmacocinetice ale concentra¡iilor plasmatice de quetiapinå,
precum ¿i evaluåri clinice (BPRS, CGI-S, SANS modificatå),
neurologice ¿i de laborator.
Nu s-au detectat diferen¡e semnificative între parametrii
farmacocinetici ai quetiapinei între dozele de 100 ¿i 400 mg
de douå ori pe zi. Nu s-au raportat efecte secundare semni-
ficative, cele mai frecvente fiind tahicardia ¿i insomnia. Quetia-
pina a ameliorat simptomele pozitive ¿i negative cuantificate
prin BPRS, CGI-S, SANS modificatå.
Farmacocinetica quetiapinei este independentå de dozå
¿i este similarå celei raportate pentru adul¡i. Quetiapina a
fost bine toleratå ¿i eficientå la numårul mic de adolescen¡i
lua¡i în studiu.

ZIPRASIDONA
Studii clinice
McDougle et al prezintå, în 2002, 12 pacien¡i cu autism
sau tulburare pervazivå de dezvoltare fårå alte specifica¡ii,
în vârstå de 8-20 ani (medie 11,62 ± 4,38 ani).
Pacien¡ii au primit ziprasidonå 20-120 mg/zi între 6-30
såptåmâni. Pentru evaluarea eficacitå¡ii s-a folosit scala CGI.
50% dintre pacien¡i au fost considera¡i responderi (scor
CGI îmbunåtå¡it sau mult îmbunåtå¡it). Cel mai important
efect secundar a fost sedarea tranzitorie. Nu s-au observat
efecte cardiovasculare. Schimbarea în greutate a fost în
medie de –2,6 ± 5,6 kg (între –16 ¿i +3 kg).
Ziprasidona pare så aibå poten¡ial pentru îmbunåtå¡irea
simptomelor ca agresivitatea, agita¡ia ¿i iritabilitatea la copiii,
adolescen¡ii ¿i adul¡ii tineri cu autism. Nu s-au observat cre¿teri
semnificative în greutate la tratamentul pe termen scurt.
158 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

28 pacien¡i cu sindrom Tourette sau ticuri cronice, de


7-17 ani, au participat la un studiu pilot realizat în 2000 de
Sallee et al (Sallee, 2000b).
S-a administrat ziprasidonå 5-40 mg/zi sau placebo pentru
56 de zile. S-au aplicat YGTSS, CGI-S pentru sindromul
Tourette, Goetz Videotape Rating Scale ¿i CY-BOCS.
Ziprasidona a fost semnificativ mai eficientå decât place-
bo pentru reducerea scorului CGI ¿i YGTSS, precum ¿i în
reducerea ticurilor contorizate cu Goetz Videotape Rating
Scale. Cel mai comun efect secundar a fost somnolen¡a tran-
zitorie moderatå. Nu s-au observat EPS.
Autorii considerå cå ziprasidona 5-20 mg/zi pare eficientå
¿i bine toleratå în tratamentul sindromului Tourette ¿i pare
a fi asociatå cu risc scåzut de EPS la copii.
Studii asupra efectelor secundare
McDougle et al analizeazå în 2002 efectele folosirii
ziprasidonei la 12 pacien¡i cu autism sau tulburare per-
vazivå de dezvoltare fårå alte specifica¡ii, în vârstå de 8-20
ani (medie 11,62 ± 4,38 ani). Pacien¡ii au primit ziprasidonå
20-120 mg/zi între 6-30 såptåmâni. Cel mai important efect
secundar a fost sedarea tranzitorie. Nu s-au observat efecte
cardiovasculare. Schimbarea în greutate a fost în medie de
–2,6 ± 5,6 kg (între –16 ¿i +3 kg).
28 pacien¡i cu sindrom Tourette sau ticuri cronice, de 7-17
ani, au fost inclu¿i într-un studiu realizat de Sallee et al, în
2000 (Sallee, 2000b). S-a administrat ziprasidonå 5-40 mg/zi
sau placebo pentru 56 de zile. Cel mai comun efect secundar a
fost somnolen¡a tranzitorie moderatå. Nu s-au observat EPS.
Biswas et al raporteazå în 2003 cazul unui adolescent de 17
ani ce a ingerat o supradozå de ziprasidonå ¿i bupropion.
Pacientul a dezvoltat complexe QRS largi ¿i intervale QT
prelungite. I s-a administrat terapie antiaritmicå, revenind la
înregistrarea de bazå dupå 80 de ore de la ingestie. Autorii
subliniazå poten¡ialul cardiotoxic al acestor medicamente.
4
TRATAMENTUL ANTIDEPRESIV
LA COPIL ªI ADOLESCENT

4.1. Defini¡ie
Medicamentele antidepresive (AD) sunt substan¡e chi-
mice apar¡inând unor clase diferite, cu ac¡iune terapeuticå
asupra simptomatologiei depresive.1

4.2. Clasificarea medicamentelor antidepresive


Prezentåm o variantå de clasificare a medicamentelor
antidepresive care folose¿te criterii combinate: chimice ¿i
psihofarmacologice (Pöldinger, 1990, citat de Udri¿toiu T.,
Marinescu D., Boi¿teanu P., 2001) (tabelul 4.1.):
1. Antidepresivele ciclice: triciclice, tetraciclice, ciclice ati-
pice (ADT, ADTT);
2. Antidepresivele tip inhibitori selectivi ai recaptårii sero-
toninei (ISRS);
3. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptårii noradrenalinei
(IRNA);
1
Ini¡ial, în manualele de diagnostic nu existau precizåri cu privire la depresia la copil, dar în ultimele
edi¡ii au început så aparå men¡iuni referitoare la acest diagnostic în rândul popula¡iei pediatrice.
Acest lucru reprezintå un pas important: având criterii standardizate, cercetårile ulterioare vor putea
aduce îmbunåtå¡iri substan¡iale în cunoa¿terea mecanismelor etiopatogenice, cât ¿i în elaborarea
unor noi strategii terapeutice. La copil ¿i adolescent, episodul depresiv are ni¿te particularitå¡i
care diferen¡iazå aceastå tulburare fa¡å de cea apårutå la adult: • iritabilitatea (criteriu
men¡ionat ¿i în DSM ca fiind specific depresiei copilului); • scåderea în greutate sau
modificarea aspectului fizic; • insomnie sau hipersomnie; • agita¡ie psihomotorie sau lentoare;
• scåderea elanului vital; • lentoare motorie ¿i verbalå; • sentimente de vinovå¡ie etc.
Diagnosticul poate fi dificil, mai ales dacå sunt folosite criteriile pentru adult. De aceea, prezentåm pe
scurt câteva aspecte, care ar trebui så atragå aten¡ia asupra unei eventuale tulburåri depresive la
aceastå categorie de vârstå. Pre¿colarul nu poate afirma de obicei cå se simte trist, dispozi¡ia depresivå
ascunzându-se în spatele unor manifeståri cum sunt: • copilul este apatic, refuzå alimenta¡ia, refuzå så
se joace; • plânge sau ¡ipå cu u¿urin¡å; • stagneazå în greutate motivat sau nu de diaree, vårsåturi sau
inapeten¡å; • uneori prezintå enurezis, encoprezis, dureri abdominale, diaree sau vårsåturi; • joc
„distructiv“ (rupe, sparge obiecte etc.); • adesea are ¿i o u¿oarå întârziere în dezvoltare; • se exclud
neglijarea, abuzul sau îngrijirea inadecvatå. Depresia ¿colarului este presåratå atât cu tråsåturi anxioase
cât ¿i depresive: • ini¡ial apar simptome psihosomatice ca: dureri abdominale, cefalee, tulburåri vegetative,
înso¡ite de anxietate; • scad performan¡ele ¿colare; poate apårea refuzul ¿colar; • iritabilitate, pierderea
chefului de joacå; • copilul preferå så stea singur, îi „repede“ pe cei care încearcå så îl abordeze; • scade
puterea de concentrare a aten¡iei; • incapacitate de a se descurca în situa¡ii frustrante, senza¡ie de
neputin¡å; • uneori apar simptome de tip „criteriu DSM“: apatie, pierderea apetitului, lentoare motorie
¿i verbalå, scåderea imaginii de sine (apreciatå prin întrebåri indirecte); • adesea, copilul poate deveni
agresiv verbal, „certåre¡“; • tentativele de suicid sunt rare, dar copilul poate spune cå „vrea så moarå“;
• în general, copilul nu folose¿te termenul de „deprimat“ sau „trist“, dar afirmå adesea cå „nu are chef“
sau cå „se plictise¿te“; • aspectul copiilor depresivi este particular, par „neferici¡i“, „amårâ¡i“, fårå energie
¿i vitalitate; • rareori pot apårea halucina¡ii terifiante, care înspåimântå copilul.
160 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

4. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptårii serotoninei


¿i noradrenalinei (¿i dopaminei, la doze mari) (IR 5HT/
NA/DA);
5. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptårii noradrenalinei
¿i dopaminei (IRNADA);
6. Antidepresivele tip antagoni¿ti ai receptorilor noradre-
nergici ¿i serotoninergici (NA + 5HT);
7. Antidepresivele tip antagoni¿ti ai receptorilor serotoninergici
¿i inhibitori ai recaptårii noradrenalinei ¿i serotoninei;
8. Antidepresivele tip inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO).
Datele despre dozele recomandate la copii si adolescen¡i
sunt ob¡inute din informa¡iile bibliografice avute la dispozi¡ie.
Uneori, la adolescen¡i, pentru controlul simptoma-
tologiei, suntem obliga¡i så utilizåm doze mai mari care se
încadreazå în intervalul recomandat adul¡ilor, motiv pentru
care am men¡ionat dozele recomandate acestora.
De asemenea, existå o serie de antidepresive pentru care
dozele recomandate la adolescent ¿i la adult sunt similare.

4.3. Efecte clinice


Antidepresivele pot fi clasificate ¿i dupå efectul lor, situat
predominant la unul dintre cei doi poli: efect stimulant/dezin-
hibitor/activator, respectiv efect anxiolitic/sedativ. Aceastå
clasificare este foarte utilå pentru clinician, acesta putând alege
medica¡ia în func¡ie de efectul terapeutic urmårit.

La adolescent, simptomatologia este adesea similarå cu cea a adultului: • se plânge de pierderea


interesului ¿i plåcerii, de lipsa de energie; • apar frecvent tulburåri de somn ¿i ale apetitului; •
senza¡ie de obosealå în timpul zilei; • adolescentul este îngrijorat adesea „de cum aratå“, de cele
mai mici semne de boalå; de exemplu, acneea poate crea un mare disconfort; • sentimentele de
inutilitate, nefericire ¿i e¿ec sunt frecvente; • apar frecvent ¿i idei suicidare sau chiar tentative de
suicid; • pot apårea halucina¡ii sau iluzii auditive, congruente cu dispozi¡ia (în cazul depresiei
majore); • e¿ec ¿colar; alterarea func¡ionalitå¡ii sociale.
Simptomele depresive (dupå Udri¿toiu T., Marinescu D., Boi¿teanu P., 2001). Urmåtoarea clasificare
a depresiei din punct de vedere al corela¡iei dintre aspectul clinic ¿i substratul biologico-farmacologic
se considerå a fi utilå atât pentru un diagnostic corect, cât ¿i pentru alegerea terapiei adecvate
(teoria adecvan¡ei terapeutice) (Udri¿toiu T., Marinescu D., Boi¿teanu P., 2001): • Depresia prin
deficit serotoninergic poate prezenta douå tipuri de aspecte clinice: depresia anxioaså ¿i depresia
ostilå. Tabloul clinic al depresiei anxioase este reprezentat de urmåtoarele simptome: nelini¿te
psihomotorie marcatå, insomnie de adormire, hiperfagie. Pacien¡ii cu depresie ostilå prezintå acte
antisociale, comportament suicidar recurent, consum de alcool ¿i droguri; aceste manifeståri prece-
dând diagnosticul de depresie; • Depresia prin deficit adrenergic prezintå: inhibi¡ie psihomotorie,
inapeten¡å cu scådere în greutate, insomnie matinalå, hipersomnie diurnå, deficit cognitiv, precum
¿i simptome somatice ca deshidratare, uree crescutå, bradicardie, tendin¡å la colaps; • Depresia
prin deficit dopaminergic este o depresie inhibatå, cu somn agitat ¿i treziri multiple în timpul nop¡ii,
albire precoce a pårului; • Depresia prin deficit de acetilcolinå are un aspect clinic polimorf, instabil
¿i variabil de la un moment la altul, iar prezen¡a deficitului cognitiv este o caracteristicå importantå;
• Depresia prin deficit de GABA; • Depresia mixtå are douå forme mai importante: depresia prin
deficit de serotoninå ¿i noradrenalinå ¿i depresia prin deficit de serotoninå +/- adrenalinå, asociat
cu hiperactivitate dopaminergicå. Depresia prin deficit mixt de serotoninå ¿i noradrenalinå are o
simptomatologie polimorfå, cu predominan¡a elementelor ostile ¿i a comportamentului suicidar.
Depresia prin deficit de serotoninå +/- adrenalinå, asociat cu hiperactivitate dopaminergicå este
o depresie delirantå.
Denumirea Comunå Denumirea
Clasa Prezentare mg/zi
Interna¡ionalå comercialå
1. Antidepresivele ciclice ( ADT, ADTT)
Triciclice Amitriptilina Amitriptilina Elavil, Oral: tb. 10, 25, 50,75, 100, 150 mg Copii, adolescen¡i: 25-100
Endep Parenteral:f. de 10 ml 10mg/ml Adul¡i: 150-300
Clomipramina Anafranil Oral: cp. 25, 50, 75 mg Copii peste 10 ani, adolescen¡i: 25-200
Adul¡i: 100-250
Imipramina Antideprin Tofranil Oral: cp. 15, 25, 50 mg Copii peste 6 ani, adolescen¡i:
Janimine Parenteral: f. de 2ml 12,5 mg/ml 25-125 (maxim: 2,5 mg/kgc/zi )
Adul¡i: 150-300 mg /zi ( 1,5-5 mg/kgc/zi)
Imipramina Tofranil PM Oral: tb. 75, 100, 125, 150 mg Adul¡i: 150-300
pamoat Parenteral: f. de 2ml 12,5 mg/ml
Trimipramina Surmontil Cp. 25, 50, 100 mg Adul¡i: 150-300*
Rhotrimine
Nortriptilina Nortriptilina, Oral. Cp. 10, 25, 50, 75 mg Copii, adolescen¡i: 50-100
Pamelor, Aventyl Sirop 10 mg/ 5ml Adul¡i: 50-150
Desipramina Norpramin, Oral tb. 10, 25, 50, 75, 100, 150 mg Copii, adolescen¡i: 25-200
Pertrofane Adul¡i: 150-300
Protriptilina Vivactil, Triptil Oral: tb. 5, 10 mg Adul¡i: 15-60*
Doxepina Doxepina, Adapin, Oral Cp. 10, 25, 50, 75, 100, 150 mg Adul¡i: 150-300*
Sinequan Solu¡ie 10 mg/ ml
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tetra- Maprotilina Ludiomil, Oral, tb. 25, 50, 75 mg Copii ¿i adolescen¡i:10-25-150


ciclice Maprolu50 Adul¡i: 75-150-225
Maprotilin
Maprotilin 25,
75 VON CT
Tabelul 4.1.
Clasificarea medicamentelor antidepresive
161
Amoxapina Asendin Oral tb. 25, 50, 100, 150 mg Adul¡i: 150-400*
162

Mianserina Miansan Oral dj. 10, 30 mg Adul¡i: 30-90*


Tianeptina Coaxil Oral cp. 12,5 mg Adolescen¡i peste 15 ani: 25mg/zi
Adul¡i 37,5mg/zi
2. Antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptårii serotoninei (ISRS)
Fluoxetina Prozac, Serafem, Oral Cp. 10,20 mg Copii ¿i adolescen¡i: 10-40 mg/zi
Framex, Fluoxin,Magrilan Solutie: 20 mg/5ml Adul¡i: 20-80mg
Fluvoxamina Fevarin, Luvox Oral Cp.25, 50, 100 mg Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i:25-200mg
Faverin Adul¡i: 50-150-300mg
Paroxetina Seroxat, Paxil Oral Tb. 20 mg Adolescen¡i: 10-50 mg
Cp.10,30,40 mg Adul¡i: 20-60mg
Suspensie: 10mg/5ml
Sertralina Zoloft, Serlift Oral Cp. 25,50,100mg Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i: 25-200
Adul¡i: 50-200
Citalopram Cipramil Oral Cp. 20, 40mg Adolescen¡i:10-40 mg
Celexa Solu¡ie: 10mg/ml Adul¡i: 20-40-60 mg
3. Antidepresivele antagoni¿ti ai receptorilor noradrenergici ¿i serotoninergici (NA + 5HT )
Mirtazapina Remeron Oral Tb. 15, 30 mg Adolescen¡i: 7,5- 30mg
Adul¡i: 15-45
4. Antidepresivele inhibitori ai recaptårii serotoninei, noradrenalinei, dopaminei (IR 5HT/NA/DA)
Venlafaxina Effexor, Efectin Oral Tb. 25; 37,5; 50;75;100mg Adolescen¡i: 18,75- 150mg/zi
Cp. cu eliberare prelungitå 37,5; Adul¡i 37,5-375 mg/zi
75;150
Milnacipran Ixel Oral Tb. 50 mg Adolescen¡i peste 15 ani : 50-100 mg/zi
Tabelul 4.1. (continuare)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Adul¡i 50-100 mg/zi


5. Antidepresivele inhibitori ai recaptårii noradrenalinei, dopaminei ¿i serotoninei (IRNADA5HT)
Bupropion Wellbutrin Oral Tb.75, 100mg Copii ¿i adolescen¡i : 50-150-300mg
Zyban Tb. cu eliberare prelungitå: Adul¡i : 150-450 mg
100, 150 mg
6.Antidepresivele inhibitori ai recaptårii noradrenalinei (IRNA)
Reboxetina Edronax Oral Tb. 2 , 4 mg Adolescen¡i: 2-4-6-8 mg/zi
Davedax Adul¡i: 4-10
7. Antidepresivele antagoni¿ti ai receptorilor serotoninergici ¿i inhibitori ai recaptårii noradrenalinei ¿i serotoninei
Nefazodona Serzone Oral Tb. 50, 100, 150, 200, 250 mg Adul¡i:300-600*
Trazodona Desyrel, Trittico Oral Tb. 50, 100, 150 mg Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i: 25-400
Adul¡i: 150-600
8. Antidepresivele inhibitori ai monoaminoxidazei ( IMAO)
Inhibitori ireversibili MAO-A ¿i MAO-B
Fenelzin Nardil Marplan Oral Tb. 15 mg Adul¡i: 30-60-90mg*
Isocarboxazid Parnate Oral Tb. 10 mg Adul¡i: 20-40-60mg*
Tranilcipromina Oral Tb. 10 mg Adul¡i: 20-60mg*
Inhibitori selectivi ¿i reversibili MAO-B
Selegilina Eldepryl, Deprenyl Oral Cp. 5 mg, Tb. 10 mg Adul¡i: 10-30mg*
Inhibitori selectivi ¿i reversibili IMAO-A
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Moclobemid Manerix, Aurorix Oral Tb. 100, 150 mg Adul¡i: 300-600mg*


*nu avem date despre posologia la copil ¿i adolescent
Tabelul 4.1. (continuare)
163
164 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 4.2.
Clasificarea clinicå a antidepresivelor (Dupå Udri¿toiu T.,
Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)
Efect dezinhibitor / IMAO
AD stimulante Desipramina
Nortriptilina
Amineptina
Fluoxetina
Clomiramina
Imipramina
Protriptilina
Maprotilina
Mianserina
Tianeptina
Amoxapina
Amitriptilina
Doxepina
Trimipramina Efect anxiolitic/
Trazodona AD sedative

Prezentåm în tabelul 4.2. clasificarea clinicå a antide-


presivelor dupå efectul dezinhibitor (AD stimulante/dezin-
hibitorii) respectiv efectul anxiolitic (AD sedative). Alåturi
de efectul antidepresiv (ac¡iune asupra dispozi¡iei depre-
sive, ac¡iune antidepresivå), medicamentele din partea de
sus a tabelului au efecte predominant dezinhibitorii/activa-
toare/psihostimulate, în timp ce medicamentele din partea
de jos a tabelului au efecte predominant sedative, în func¡ie
de clasa din care fac parte (de structura chimicå ¿i de ac¡iu-
nea lor la nivel neuronal). Efectul antidepresiv se adreseazå
urmåtoarelor simptome clinice:
• dispozi¡ie depresivå,
• triste¡e vitalå,
• durere moralå,
• autoacuzare,
• comportament suicidar,
• rumina¡ii morbide, cu idei recurente de moarte,
• proiec¡ie negativå asupra viitorului etc.
Efectele psihostimulante, dezinhibitorii, se adreseazå
acelor cazuri care în tabloul depresiei asociazå manifeståri
precum inhibi¡ia psihomotorie ¿i dezinteresul pentru efec-
tuarea oricårei activitå¡i („depresia inhibatå“, depresia nora-
drenergicå).
Antidepresivele cu efecte sedative se vor alege când pa-
cien¡ii prezintå manifeståri clinice ale anxietå¡ii.
Antidepresivele diferå, de asemenea, ¿i prin profilul efec-
telor secundare, aceste efecte fiind factori importan¡i în
alegerea unui anumit medicament. Antidepresivele „noi“,
de¿i mai scumpe decât cele din clasele anterioare ¿i cu efica-
citate antidepresivå comparabilå, sunt deseori alese pentru
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 165

faptul cå au efecte adverse mult mai blânde (Prelipceanu


D., 2003).
Studiile privind mecanismele de ac¡iune psihofarmacologicå
a antidepresivelor precum ¿i studiile privind eficacitatea
acestora pe anumite categorii de simptome psihice, efectuate
de-a lungul timpului, au dus la extinderea utilizårii acestor
medicamente în practica clinicå nu numai pentru tulburårile
depresive, ci ¿i pentru alte tulburåri, ca tulburårile anxioase
(Tulburarea obsesiv compulsivå, Tulburarea de stres posttrau-
matic, atacuri de panicå etc.), tulburarea schizoafectivå,
schizofrenia cu simptome negative, sindromul depresiv post-
neuroleptic, tulburårile psihosomatice (inclusiv enurezisul),
boli somatice grave etc (Kaplan, 2000, Prelipceanu, 2003,
Udri¿toiu T., Marinescu D., Boi¿teanu P., 2001). De cele mai
multe ori, în aceste situa¡ii, antidepresivele se asociazå altor
medicamente, impunându-se precau¡ii asupra interac¡iunilor
medicamentoase ¿i sumårii efectelor adverse.

4.4. Antidepresivele triciclice, tetraciclice


¿i ciclice atipice
Antidepresivele triciclice (ADT), alåturi de IMAO, sunt
primele medicamente antidepresive, ulterior descoperin-
du-se ¿i antidepresivele tetraciclice. Antidepresivele triciclice
au structurå chimicå asemånåtoare, efectele lor biochimice
fiind, de asemenea, asemånåtoare.

4.4.1. Mecanismele farmacodinamice


ale antidepresivelor ciclice
Antidepresivele triciclice au mecanisme de ac¡iune poli-
valente. La nivelul polului presinaptic, antidepresivele trici-
clice inhibå recaptarea NA, 5HT, iar la nivelul polului postsi-
naptic, au ac¡iune antagonistå, blocând receptorii 5HT2, α1
¿i alfa 2 NA, H1, M1.
O ipotezå mai veche considera cå ac¡iunea antidepresivå
a medicamentelor antidepresive ciclice are ca principal sub-
strat inhibarea recaptårii serotoninei ¿i noradrenalinei, pe
care acestea o determinå la nivel presinaptic. Teorii mai
recente au inclus în spectrul farmacologic ¿i efectele pe re-
ceptorii pre ¿i post sinaptici, pe mesagerii secunzi ¿i pe alte
sisteme de neurotransmi¡åtori (histamina, acetilcolina).
Antidepresivele ciclice ac¡ioneazå la polul presinaptic,
iar prin administrarea pe termen lung determinå fenomene
166 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

de hipersensibilizare receptoralå postsinapticå, cu alterarea


sistemelor de mesageri secunzi AMPc (Udri¿toiu T., Mari-
nescu D., Boi¿teanu P., 2001). Antidepresivele ciclice au
ac¡iune slabå de blocare a receptorilor serotoninergici.
Blocada receptorilor noradrenergici, histaminergici ¿i
muscarinici determinå apari¡ia efectelor secundare: efectele
cardiovasculare, sedarea ¿i cre¿terea în greutate, respectiv
efectele anticolinergice (uscarea mucoasei bucale, constipa-
¡ie, reten¡ie urinarå, afectarea acomodårii, confuzie, dete-
riorare cognitivå), cu scåderea complian¡ei.
Clomipramina prezintå cea mai înaltå selectivitate pentru
serotoninå (Kaplan ¿i Sadock, 2002).
Amoxapina, prin antagonizarea receptorilor dopaminer-
gici, prezintå efecte antipsihotice, dar ¿i efecte adverse endo-
crine ¿i neurologice. Doxepina are cea mai intenså activitate
histaminergicå, fapt care explicå proprietå¡ile sedative ale
acesteia (Kaplan ¿i Sadock, 2002).
Pe termen lung, antidepresivele ciclice produc varia¡ii în
expresia geneticå, în special prin inducerea genelor c-fos, în
diferite localizåri cerebrale. De asemenea, ac¡ioneazå asupra
plasticitå¡ii neuronale, evitând distrugerea neuronalå ¿i
protejând homeostazia sinapticå (Prelipceanu D., 2003).
Aceste medicamente ac¡ioneazå, se pare, ¿i prin meca-
nisme de modulare hormonalå, legate în principal de gluco-
corticoizi (Prelipceanu D., 2003).
La copil ¿i adolescent existå o experien¡å clinicå destul
de bogatå, ADT fiind folosite cu succes de peste 50 de ani.
Totu¿i, raportarea accidentelor terapeutice datorate în spe-
cial efectelor secundare cardiotoxice ¿i apari¡ia unor anti-
depresive noi, cu efecte secundare mai mici, i-au determinat
pe clinicieni så le considere medica¡ie de a doua alegere, la
aceastå categorie de vârstå.

4.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale antidepresivelor


tri- ¿i tetraciclice
Informa¡iile din acest capitol sunt adaptate dupå Schatz-
berg A.F. et al, 1997, Green W.H., 1996, Clein P.D. ¿i Riddle
M.A., 1996 ¿i Kaplan and Sadock, 2002 cu informa¡iile ob¡i-
nu¡e din monografiile firmelor producåtoare.
Administrarea antidepresivelor ciclice se face în majori-
tatea cazurilor pe cale oralå. Existå preparate parenterale
de imipraminå, amitriptilinå ¿i clomipraminå, care sunt
folosite rar, în situa¡ii de urgen¡å, când este necesarå atingerea
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 167

Tabelul 4.3.
Ac¡iunea antidepresivelor ciclice la nivelul receptorilor (Kaplan ¿i
Sadock, 2002)
Medicament Blocarea Blocare receptori
recaptårii
NA 5HT DA a1NA a2NA M H1 H2 5HT15HT2 DA
Imipramina + + – ++ – ++ +/- +/- – +/- –
Clomipramina + +++ – ++ – ++ ? ? – + –
Trimipramina + – – ++ +/- ++ ++ ? – +/- –
Amitriptilina +/- ++ – +++ +/- +++ ++ ++ +/- +/- –
Nortriptilina ++ +/- – + – ++ +/- +/- +/- + –
Desipramina +++ +/- – + – + – – – +/- –
Protriptilina +++ +/- – + – + +++ – – +/- –
Doxepina + +/+ – ++ – ++ +++ + +/- +/- –
Maprotilina +++ – – + – + +/- ? – +/- –
Amoxapina ++ +/- – ++ +/- + +/- ? +/- +++ ++

rapidå a concentra¡iilor plasmatice eficiente, când este folositå


calea de administrare intramuscularå. Existå, de asemenea,
un preparat depot de imipraminå sub forma pamoat.
Absorb¡ia din tractul gastro-intestinal este rapidå ¿i com-
pletå dupå administrarea oralå.
Metabolizarea se face în principal la nivel hepatic ¿i este
intenså încå de la primul pasaj. Enzimele implicate fac parte
din sistemul enzimatic al citocromului P450 2D6, sub ac¡iunea
cårora antidepresivele sunt supuse unor procese de hidrolizare,
demetilare, oxidare. Sunt ob¡inu¡i metaboli¡i activi sau inactivi.
Principalul metabolit activ al clomipraminei este desmetil-
clomipramina. Amoxapina are 2 metaboli¡i activi: 7- ¿i 8- hidroxi
amoxapina, cel de-al doilea fiind principalul metabolit al aces-
teia, atingând concentra¡ia cea mai mare. Imipramina are ca
metabolit activ desmetilimipramina.
Se leagå de proteinele plasmatice, în principal de albumi-
nå; clomipramina în propor¡ie de 96-97%, amoxapina 90%;
imipramina 86%; maprotilina 88%; desipramina 90-95%.
Antidepresivele ciclice au distribu¡ie largå în corp ¿i traver-
seazå BHE.
La copii ¿i adolescen¡i, antidepresivele triciclice sunt
metabolizate hepatic mai rapid decât la adul¡i. Dar ¿i în
cadrul popula¡iei pediatrice existå diferen¡e în func¡ie de
vârstå. Astfel, copiii prepuberi metabolizeazå antidepresi-
vele ciclice mai rapid decât adolescen¡ii, iar copiii pre¿colari
cel mai rapid (Ryan, 1990; Wilens et al, 1993 cita¡i de Clein
P.D. ¿i Riddle M.A., 1996). Prin urmare, la copii ¿i adoles-
cen¡i sunt necesare doze mai mari în mg/kgc decât la adul¡i,
pentru a ob¡ine concentra¡ii plasmatice comparabile.
168 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Dar, în acela¿i timp, existå o minoritate de 5-10% dintre


copii, care metabolizeazå mai lent antidepresivele triciclice
(hidrolizatori len¡i), ceea ce determinå un timp de înjumåtå-
¡ire mai lung ¿i o concentra¡ie plasmaticå maximå mai ridica-
tå (Potter et al, 1982). Pe de altå parte, întreruperea abrup-
tå a antipresivelor triciclice la copii ¿i adolescen¡i duce mai
rapid la instalarea sindromului de întrerupere, deoarece
ace¿tia au o maså adipoaså mai reduså decât adul¡ii ¿i, în
consecin¡å, au depozite de medicament mai reduse.
Concentra¡iile plasmatice maxime sunt atinse într-un in-
terval de 2-8 ore de la administrarea oralå (pentru clomi-
praminå: 2 ore; pentru imipraminå: 2-5 ore ¿i pentru amoxa-
pinå: 90 minute).
Timpul de înjumåtå¡ire (t½) variazå între 10-70 ore dupå
administrarea oralå (clomipramina: 21 ore; imipramina:
9-20 ore; amoxapina : 8 ore, cu cei 2 metaboli¡i ai såi, dintre
care 8- hidroxi amoxapina este cel mai bine reprezentat: 30
ore ¿i 7- hidroxi amoxapina: 6,5 ore; maprotilina: 27-57,6 ore).
În raport cu timpul de înjumåtå¡ire, antidepresivele tri-
¿i tetra- ciclice se administreazå fie în dozå unicå zilnicå,
fie în mai multe doze zilnice. La ini¡ierea tratamentului, se
fragmenteazå dozele, inclusiv în cazul medicamentelor cu
t ½ mai lung, pentru a tolera mai u¿or efectele adverse.
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru este atinså în 5-7
zile de la ini¡ierea tratamentului.
Debutul ac¡iunii clinice a antidepresivelor triciclice apare
înså abia dupå 2 såptåmâni de la ini¡ierea tratamentului.
La copii ¿i adolescen¡i, antidepresivele triciclice au un
timp de înjumåtå¡ire mai redus decât la adul¡i, depinzând
probabil de cre¿terea ratelor de metabolizare specifice acestor
categorii de vârstå (Dulcan, 1990, Geller et al, 1984; Jatlow,
1987; Morselli et al, 1987, Potter et al, 1982 cita¡i de Clein
P.D. ¿i Riddle M.A., 1996). Astfel, timpul de înjumåtå¡ire
pentru nortriptilinå la copiii cu vârste între 5-12 ani este de
11-42 ore, în timp ce la copiii cu vârste între 13-16 ani este de
14-77 ore (Geller et al, 1984, 1987, cita¡i de Clein P.D. ¿i Riddle
M.A., 1996).
Eliminarea se face majoritar sub formå de metaboli¡i, în
principal prin urinå; clomipramina 2/3 ratele, amoxapina:
majoritatea; imipramina: 80%; maprotilina: 57%. Prin materii
fecale se eliminå: 1/3 din clomipramina, 20% din imipramina;
30% din maprotilina, 70% din desipramina. Sub formå nemodi-
ficatå se eliminå 2% din amoxapinå; 2-4% din maprotilinå.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 169

Clearance-ul ADT este mai redus la copii ¿i la pacien¡ii


cu afectare renalå.
Precau¡ii. Clearance plasmatic mai redus impune doze
ini¡iale mai reduse, ¿i cre¿terea mai lentå a dozelor: doze
mai mici la intervale mai mari.
Clomipramina este contraindicatå la pacien¡ii cu afectare
renalå sau hepaticå.
Clomipramina nu se administreazå la copiii mai mici de
10 ani, iar amitriptilina la copiii mai mici de 12 ani.
Nu au fost observate efecte carcinogene.

4.4.3. Indica¡iile antidepresivelor ciclice la copil


¿i adolescent
Principalele indica¡ii ale antidepresivelor ciclice la copil
¿i adolescent sunt:
• Tulburarea depresivå este principala indica¡ie a antide-
presivelor ciclice. Antidepresivele ciclice sunt recoman-
date în depresia u¿oarå sau moderatå ¿i depresia majorå
fårå manifeståri psihotice. Toate antidepresivele ciclice
sunt la fel de eficiente în tratamentul tulburårilor depre-
sive. În depresia majorå cu elemente se folosi un antide-
presiv ciclic în asociere cu un neuroleptic. În depresia
cronicå, reduc frecven¡a recåderilor.
• În tulburarea obsesiv compulsivå este indicat tratamen-
tul cu clomipraminå. Doza eficace este mai mare decât
în depresie. Råspunsul apare dupå 2-4 såptåmâni.
• În cazul asocierii tulburårii obsesiv compulsive cu tulbu-
rarea depresivå.
• În tulburarea de panicå cu agorafobie cel mai bine a
fost studiatå imipramina. Dozele se recomandå a fi
crescute treptat pentru a evita apari¡ia anxietå¡ii descrise
la ini¡ierea tratamentului cu antidepresive ciclice.
• În tulburårile anxioase asociate cu depresie, imipramina
a fost descriså ca fiind eficientå, dar ¿i combina¡ia între
amitriptilinå ¿i clordiaxepoxid.
• Pentru fobia socialå ¿i fobiile specifice.
• La copiii prezentând anxietate de separare, refuz ¿colar,
pavor nocturn sau automatism ambulator nocturn (som-
nambulism).
• În tulburårile de alimenta¡ie: bulimia nervoaså, anorexia
nervoaså se recomandå tratamentul cu imipraminå,
desipraminå, clomipraminå.
• În tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie este
recomandat tratamentul cu desipraminå.
170 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Clomipramina este recomandatå pentru comportamentul


compulsiv la copiii cu tulburare autistå.
• Enurezisul la copil este tratat cu imipraminå.

4.4.4. Efectele adverse ale antidepresivelor ciclice


Informa¡iile utilizate în realizarea acestui capitol sunt
adaptate dupå Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i
Sadock, 2002 cu informa¡iile ob¡inute din monografiile fir-
melor producåtoare.
Efectele psihiatrice
Toate antidepresivele triciclice pot induce apari¡ia unui
episod maniacal sau hipomaniacal la persoanele cu istoric de
tulburare bipolarå sau chiar la cele cu antecedente nesemni-
ficative. De asemenea, pot agrava sau activa tulburårile psi-
hotice la persoanele susceptibile. La concentra¡ii ridicate pot
genera psihoze provocate farmacologic: confuzie, dezorientare,
delir, halucina¡ii la persoanele predispuse.
Alte efecte psihice pot fi: anxietatea, agita¡ia, insomnia,
co¿marurile, afectarea concentrårii, fatigabilitate; sindrom
de deteriorare cognitivå. Tratamentul cu amitriptilinå, tri-
mipraminå ¿i doxepinå determinå sedare.
Efectele anticolinergice
Sunt efecte adverse importante ce apar în cursul trata-
mentului cu antidepresive triciclice, determinând scåderea
complian¡ei: uscarea mucoasei bucale, adenite sublinguale,
constipa¡ie pânå la ileus paralitic, afectare ocularå (vedere
neclarå, tulburåri de acomodare, cre¿terea presiunii intrao-
culare, precipitarea sau agravarea glaucomului, midriazå),
reten¡ie urinarå, dilatare a tractului urinar, delir, hiperpirexie.
Au intensitate mare la amitriptilinå, imipraminå, trimi-
praminå, doxepinå, medie la amoxapinå, nortriptilinå, mapro-
tilinå ¿i reduså la desipraminå.
Efectele cardiace
Existå descrise în literaturå cazuri de moarte subitå la
copii ¿i adolescen¡i afla¡i în tratament cu imipraminå ¿i
desipraminå (Saraf et al, 1974; „Sudden Death“, June 1 1990,
Riddle et al, 1993).
Urmåtoarele modificåri cardiace au fost eviden¡iate la
copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu antidepresive triciclice:
alungirea intervalului PR, complexului QRS, intervalului QT,
prelungirea timpului de conducere AV, afectarea conducerii
intraventriculare, blocuri, aritmii, tahicardie, asistolie.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 171

În timpul tratamentului cu antidepresive triciclice, pot


så aparå modificåri ale valorilor presionale, în sensul cre¿terii
sau scåderii tensiunii arteriale.
Schroeder et al, 1989 au concluzionat ca administrarea
desipraminei este sigurå la copiii ¿i adolescen¡ii fårå tulbu-
råri cardiace preexistente.
Copiii sunt mai sensibili la efectele cardiace ale antide-
presivelor triciclice decât adolescen¡ii ¿i adul¡ii, posibil
datoritå capacitå¡ii lor crescute de a transforma antidepre-
sivele triciclice în metaboli¡i hidroxila¡i poten¡iali cardio-
toxici (Baldessarini, 1990).
În compara¡ie cu copiii sånåto¿i netrata¡i, cei trata¡i cu
antidepresive triciclice au prezentat rate semnificativ mai
mari de contrac¡ii atriale premature unice sau în perechi,
tahicardie supraventricularå, scåderea ratelor pauzelor
sinusale, ritm jonc¡ional (Biederman et al, 1993). Acestea
sunt motivele pentru care, la copii ¿i adolescen¡i, se reco-
mandå folosirea de doze mici de antidepresive ciclice,
cre¿terea treptatå a dozelor ¿i monitorizarea func¡iei car-
diace, atât înainte de ini¡ierea tratamentului, cât ¿i la
mårirea dozelor.
Efectele neurologice
Datorate ADT sunt: spasme mioclonice, tremor al limbii
sau al extremitå¡ilor superioare, amor¡ealå, furnicåturi,
slåbiciune muscularå, hipertonie muscularå, blocarea vor-
birii, parestezii, paralizii peroniere, neuropatii periferice,
cefalee, tremor, necoordonare, ataxie, tinnitus.
Amoxapina prin efectul de antagonizare DA are efecte
extrapiramidale: akinezie, akatizie, coree, rigiditate în roatå
din¡atå, dizartrie, facies tip mascå, crize oculogire, torticolis,
diskinezie, inclusiv tardivå, sindrom neuroleptic malign.
Antidepresivele triciclice (clomipramina, imipramina,
amoxapina, maprotilina) au rol în reducerea pragului convul-
sivant, cu alterarea aspectului EEG ¿i apari¡ia de convulsii.
Unele antidepresive triciclice determinå stimulare psiho-
motorie: desipramina, protriptilina.
Efectele alergice
Care pot apårea în timpul tratamentului cu antidepresive
triciclice sunt: rash, urticarie, prurit, fotosensibilizare, ede-
mul fe¡ei, al limbii, febrå la medicamente, necrozå toxicå
epidermalå. Astfel de efecte au fost descrise la 4-5% dintre
pacien¡ii trata¡i cu maprotilinå.
172 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Efectele gastrointestinale
Descrise în timpul tratamentului cu antidepresive tri-
ciclice sunt: grea¡å, dureri epigastrice, vomå, flatulen¡å,
durere abdominalå, diaree, senza¡ie de gust „ciudat“, sto-
matite.
Anorexie. Poate apårea cre¿terea benignå a transamina-
zelor hepatice (TGO, TGP) sau, rar, alterarea func¡iei hepa-
tice pânå la hepatitå fulminantå.
Efectele hematologice
Supresia måduvei osoase, pânå la leucopenie sau agranu-
locitozå, leucocitozå, eozinofilie, purpurå, pete¿ii, tromboci-
topenie apar rar ca efecte asociate tratamentului cu antide-
presive triciclice. Dacå apar degluti¡ie dureroaså ¿i febrå
se indicå efectuarea unei hemograme de urgen¡å (pårin¡ii
vor fi instrui¡i så recunoascå aceste simptome ¿i så se pre-
zinte cu pacientul la medic).
Efectele endocrine
Care au fost descrise în timpul tratamentului cu antide-
presive ciclice sunt: cre¿terea greutå¡ii, afectarea glicemiei
în sensul cre¿terii sau scåderii, secre¡ie inadecvatå de hormon
antidiuretic. Amoxapina, prin antagonizarea dopaminei,
determinå apari¡ia hiperprolactinemiei, ginecomastie, galac-
toree, amenoree.

4.4.5. Utilizarea clinicå a tratamentului cu antidepresive


triciclice
Informa¡iile au fost adaptate dupå Schatzberg A.F. et
al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 cu datele ob¡inute din
monografiile firmelor producåtoare.
Ini¡ierea tratamentului. Tratamentul se va începe cu
doze mici, care se cresc gradat, cu aten¡ie la råspunsul clinic
¿i la semnele de intoleran¡å la tratament.
Medicul va ¡ine seama de faptul cå existå un anumit
interval între ini¡ierea tratamentului ¿i råspunsul terapeutic,
de la câteva zile la câteva såptåmâni (acest lucru va fi comu-
nicat ¿i familiei) ¿i nu va måri intempestiv dozele: o cre¿tere
rapidå a dozelor nu vor scurta perioada pânå la apari¡ia
ac¡iunii terapeutice, dar va cre¿te cu siguran¡å inciden¡a
efectelor adverse.
Administrarea clinicå a antidepresivelor triciclice, cu parti-
cularitå¡ile acestora la copil ¿i adolescent, le vom prezenta în
tabelul 4.4.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 173

AMITRIPTILINA
La copii ¿i adolescen¡i, dozele de amitriptilinå recoman-
date sunt de 25-100 mg/zi.
Modul de administrare este în 2-3 prize pe zi, cu o dozå
mai mare seara la culcare. Are proprietå¡i intens sedative,
dar ini¡ial se impune frac¡ionarea dozelor pentru a reduce
severitatea efectelor adverse, de¿i întreaga dozå ar trebui
administratå seara pentru a induce somnul. Doza cea mai
mare se administreazå seara, cre¿terile dozelor se efec-
tueazå dupå amiaza ¿i seara, la culcare; dupå un timp se
administreazå o singurå dozå seara, la culcare.
Copiii ¿i adolescen¡ii necesitå doze mai reduse. Ini¡ierea se
face cu doze mici, 10-25 mg/zi, care se cresc gradat. 50 mg/zi
pot fi suficiente, ini¡ial în doze divizate, apoi dozå unicå,
seara la culcare. Se poate cre¿te doza pânå la 100 mg/zi.
Între¡inere. Când s-a ob¡inut îmbunåtå¡irea necesarå, se
reduce doza la cantitatea minimå care men¡ine efectul terapeutic.
Durata tratamentului se întinde pe toatå faza activå a
depresiei, pe toatå durata a¿teptatå a episodului depresiv,
pentru a reduce posibilitatea recåderii.

CLOMIPRAMINA
La copii peste 10 ani ¿i adolescen¡i, dozele de clomipra-
mina recomandate sunt de 25-200 mg/zi.
Modul de administrare. În timpul administrårii ini¡iale,
doza va fi divizatå ¿i se va administra cu alimente, pentru a
reduce efectele secundare gastro-intestinale.
Clomipramina necesitå un interval de 2-3 såptåmâni între
ini¡ierea tratamentului ¿i råspunsul terapeutic (cu varia¡ii
de la câteva zile la câteva såptåmâni); cre¿terea rapidå a
dozelor nu va scurta perioada de debut a ac¡iunii terapeu-
tice, dar va cre¿te inciden¡a efectelor adverse.
Ini¡ial se administreazå 25 mg/zi, se cre¿te cu 25 mg, la
intervale de 3-4 zile, pânå la o dozå de 100-150 mg sau 3 mg/
kgc/zi, la sfâr¿itul celei de-a doua såptåmâni; doza mai poate
fi crescutå de-a lungul unei perioade de câteva såptåmâni,
pânå la 200 mg/zi, nu sunt recomandate doze mai mari de
200 mg/ zi. Clomipramina este acceptatå (¿i în România ¿i în
USA) alåturi de tratamentul depresiei ¿i pentru tratamentul
Tulburårii obsesiv compulsive la copil ¿i adolescent.
Doza de între¡inere este doza minimå terapeuticå, cu
efectele secundare cele mai scåzute; se men¡ine pe toatå
durata a¿teptatå a episodului depresiv, pentru a minimaliza
posibilitatea recåderii.
174 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

IMIPRAMINA
La copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i, dozele de imipraminå
recomandate sunt de 50-100 mg/zi.
Modul de administrare este în dozå unicå seara sau dupå-
amiaza în enurezis ¿i sub formå de doze divizate în depresie.
• Enurezis. Intervalul dozelor este de 10-75-125 mg/zi.
Modul de administrare este în dozå unicå, cu 1 orå
înainte de culcare (pentru cei cu enurezis în partea a
doua a nop¡ii) sau între orele 15-17 (pentru cei cu
enurezis în prima parte a nop¡ii).
Doza ini¡ialå este de 10-25 mg/zi. Dacå råspunsul
terapeutic nu apare dupå o såptåmânå, se cre¿te doza
pânå la 75 mg/zi, la copiii peste 12 ani. O dozå peste
75 mg/zi nu cre¿te efectele, dar spore¿te riscul de
efecte secundare: modificåri EGC. Durata tratamen-
tului este de 2-4 såptåmâni, dupå aceea doza se scade
gradat ¿i apoi se întrerupe.
• Depresie. Ini¡ial: 25 mg/zi. Se cre¿te treptat pânå la
125 mg/zi, în doze divizate.

DESIPRAMINA
La adolescen¡i, dozele de desipraminå recomandate sunt
de 25-300 mg/zi.
Copii: nu este recomandatå.
Adolescen¡i:
– 25-200 mg/zi în tulburarea hiperkineticå cu deficit
de aten¡ie;
– 100-300 mg/zi în tulburarea depresivå majorå;
– 100-200 mg/zi în anxietatea de separare, refuzul ¿colar.

NORTRIPTILINA
La adolescen¡i, dozele de nortriptilinå recomandate sunt
de 30-50-100 mg/zi în doze divizate.
La copii nu este recomandatå.

MAPROTILINA
La copii ¿i adolescen¡i dozele de maprotilinå recoman-
date sunt de 10-25-150 mg/zi.
Modul de administrare este în 2-3 doze pe zi.
• La copii, ini¡ial se administreazå 10 mgx3/zi, cu
cre¿teri în func¡ie de necesitå¡i pânå la 75 mg/zi, în
doze divizate. Doza de între¡inere: 50-57 mg/zi.
• La adolescen¡i, ini¡ial se administreazå 25 mg/zi. Se
cre¿te doza treptat cu câte 25mg, dupå amiaza sau la
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 175

culcare. La adolescen¡i, cre¿terea dozelor poate fi fåcutå


pânå la dozele uzuale ale adultului, doza maximå
150 mg/zi, de¿i poate fi necesarå o dozå de 200 mg/zi.
Dozarea nivelurilor plasmatice ale antidepresivelor nu
se efectueazå încå la noi în ¡arå.
Întreruperea terapiei se face lent, cu ¾ din doza maximå
într-un interval de o lunå. Dacå pacientul nu mai prezintå
simptome, se scade doza cu 25 mg/ zi (5mg/zi pentru protrip-
tilinå), la interval de 2-3 zile.
Dacå aceastå regulå nu este respectatå, iar antidepresivele
se scad brusc, apare sindromul de rebound colinergic, care
constå în urmåtoarele simptome: grea¡å, disconfort gastric,
sudora¡ie, cefalee, durere în regiunea nucalå, vårsåturi (sin-
dromul de întrerupere, dupå Gheorghe M.D., Marinescu D.
¿i Udri¿toiu T., 2001). Solu¡ia care trebuie adoptatå în acest
caz este reintroducerea antidepresivelor triciclice, în doze mici
¿i apoi scåderea lor lentå.

4.4.6. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ale tratamentului


cu antidepresive triciclice
Datele prezentate în acest capitol au fost adaptate dupå
Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002, cu
informa¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare.
Înainte de ini¡ierea tratamentului cu antidepresive trici-
clice se recomandå efectuarea examenului clinic ¿i a unor probe
paraclinice: hemograma, formula leucocitarå, electroli¡ii serici,
teste hepatice, ECG. Efectuarea ECG este indicatå ¿i ulterior,
când doza totalå a depå¿it 3mg/kgc/zi (Wilens et al, 1993).
Nu se recomandå asocierea tratamentului cu TEC sau folo-
sirea lui la persoanele cu afec¡iuni hepatice sau renale.
Dorim så amintim ¿i posibilitatea ADT de a produce
sindrom de sevraj la nou-nåscutul a cårui mamå a luat ADT
în timpul sarcinii, manifestat prin tahipnee, cianozå, irita-
bilitate, alterarea reflexului de supt (Kaplan ¿i Sadock, 2002)
(tabelul 4.4.).
Simptomele supradozårii sunt grave, punând via¡a pa-
cientului în pericol.
Aspectul clinic al supradozårii diferå în func¡ie de cantita-
tea de medicament absorbitå, vârstå, intervalul între inges-
tie ¿i ini¡ierea tratamentului
Primele semne ¿i simptome:
• reac¡ie anticolinergicå severå: ½-2 ore dupå ingestie,
• sedare, confuzie temporarå, stupor,
176 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 4.4.
Conduita de evaluare înainte de ini¡iere ¿i monitorizarea
tratamentului cu ADT
Examen clinic Complet pe aparate ¿i sisteme
Examen Hemoleucogramå cu numår de leucocite ¿i formula
paraclinic leucocitarå, electroli¡i serici, teste hepatice
ECG: femei> 40 ani, bårba¡i> 30 ani
Copii: monitorizare ECG pe tot parcursul tratamentului
Informa¡ii pentru Afectarea concentrårii, abilitå¡ilor motorii: conducere
pacient ma¿ini, activitå¡i cu risc
Alcool

• ataxie,
• vomå,
• cianozå,
• nelini¿te, agita¡ie, delir, halucina¡ii vizuale trecåtoare,
• afectarea concentrårii,
• transpira¡ie severå,
• reflexe hiperactive, rigiditate muscularå, mi¿cåri ate-
tozice ¿i coreiforme,
• convulsii,
• hipertermie,
• midriazå, tulburåri ale motilitå¡ii oculare,
• paralizia vezicii urinare,
• constipa¡ie,
• depresie respiratorie,
• hipotensiune severå, hipertermie ini¡ialå,
• tulburåri cardiace severe: tahicardie, alte aritmii:
flutter, fibrila¡ie atrialå, extrasistole vetriculare, tahi-
cardie ventricularå,
• comå,
• poliradiculoneuropatie.

Tratament
Este o mare urgen¡å medicalå. Necesitå tratament într-o
unitate de terapie intensivå. Tulburårile de ritm, amenin-
¡åtoare de via¡å pot continua câteva zile de la ingestia ADT,
necesitând supraveghere ¿i tratament. Aritmiile cardiace
pot fi refractare la tratamentul medicamentos.
Vom prezenta în continuare contraindica¡iile ADT.
Contraindicatiile ADT sunt corelate direct propor¡ional
cu efectele anticolinergice ale ADT.
Contraindica¡iile relative sunt:
• Epilepsie,
• Tulburårile cardiace ischemice, de ritm: IMA, insufi-
cien¡å cardiacå congestivå,
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 177

• Adenom de prostatå,
• Diabetul zaharat,
• Afectarea func¡iei hepatice,
• Afectarea func¡iei renale,
• Istoric de discrazii sangvine,
• Reten¡ie urinarå,
• Glaucom cu unghi îngust,
• Presiune intraocularå crescutå,
• Hipertiroidism.
Contraindica¡iile absolute sunt:
• Ståri comatoase,
• Agranulocitozå,
• Insuficien¡å hepaticå severå,
• Asociere IMAO.

4.4.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antidepresivelor


ciclice
De multe ori, poate apårea necesitatea administrårii conco-
mitente a altor medicamente. Recomandåm pruden¡å maximå
în special în cazul unor medicamente care au efecte secundare
asemånåtoare ¿i în special în cazul celor cu efecte cardiotoxice.
Prezentåm în tabelul 4.5. câteva dintre interac¡iunile
medicamentoase ale ADT.

4.5. Antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptårii


serotoninei
ISRS devin din ce în ce mai mult medica¡ie de primå ale-
gere ¿i la copilul ¿i adolescentul cu depresie, de¿i studiile de
validare sunt încå la început.

Tabelul 4.5.
Interac¡iunile medicamentoase ale antidepresivelor ciclice (dupå
Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Clasa de medicamente
IMAO Nu se administrezå concomitent.
Se a¿teaptå douå såptåmâni de la
ultima dozå de IMAO pânå la prima
dozå de ADT

Simpatomimetice Efecte cardiovasculare severe

Antiaritmice Influen¡e reciproce


Antihipertensive cu ac¡iune centralå Poate apårea agita¡ie
Antagoni¿ti ai rec. dopaminici Efecte anticolinergice ¿i sedative
Anxiolitice, hipnotice aditive
Efect sedativ marcat (Aten¡ie în
cazul conducåtorilor auto!)
178 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Raportarea lor ca medicamente eficace în tulburårile


depresive ¿i efectele secundare minore, comparativ cu cele
ale altor antidepresive, apårute la administrarea lor la copil,
au dus la cre¿terea utilizårii lor ¿i la aceastå categorie de
vârstå.

4.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor


selectivi ai recaptårii serotoninei
Aceste medicamente determinå blocarea recaptårii 5HT,
prin efecte inhibitorii pe transportul Na/K ATP dependent,
având ca rezultat cre¿terea transmisiei serotoninergice.
Prin blocarea selectiv-antagonistå a autoreceptorilor
5HT1A, situa¡i la nivel presinaptic, ¿i dependen¡i de NA,
rezultå cre¿terea cantitå¡ii de 5HT la nivel sinaptic.
În general, ele nu modificå nici densitatea, nici afinitatea
receptorilor beta NA.
În administrarea acutå, determinå o cre¿tere pu¡in
importantå a nivelului de serotoninå, deoarece intrå în
ac¡iune mecanismele de control, ce implicå autoreceptorii
5HT1A somatodendritici.
Astfel, 5HT endogenå acumulatå va activa autoreceptorii
5HT1A somatodendritici, rezultând atenuarea descårcårilor
neuronale ¿i reducerea eliberårii de 5HT la nivel sinaptic.
Administrarea cronicå realizeazå blocarea transpor-
torilor de 5HT1A la nivelul rafeului median (zona cea mai
bogatå în site transportoare).
Astfel, prin administrare repetatå apare o reducere a
sensibilitå¡ii autoreceptorilor 5HT1A de la nivel rafeului
median, efectul antidepresiv al ISRS instalându-se în 2-4
såptåmâni.
Prin urmare, laten¡a råspunsului este explicatå prin
urmåtoarele aspecte:
• administrarea repetatå a ISRS determinå desensi-
bilizarea autoreceptorilor 5HT1A somatodendritici ¿i
autoreceptorilor terminali 5HT1B, D;
• desensibilizarea autoreceptorilor face ca mecanismul
de autocontrol negativ så devinå inoperant ¿i neuronii
5HT de la nivel rafeului så î¿i recapete activitatea
electricå normalå.
Ac¡iunea serotoninei pe receptorii 5HT 2 apare ca efect
secundar, ducând la o scådere a nivelului dopaminei, cu
agravarea parkinsonismului, tremor ¿i akatisie (D. Prelip-
ceanu, 2003).
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 179

4.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor


selectivi ai recaptårii serotoninei
Informa¡iile prezentate în continuare sunt adaptate dupå
Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 cu
informa¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare.
Având structuri chimice diferite, ISRS au proprietå¡i
farmacocinetice care diferå semnificativ. Vom prezenta în
continuare aceste proprietå¡i, pentru fiecare medicament
în parte.

FLUOXETINA
Administrarea se face pe cale oralå.
Absorb¡ia este bunå dupå administrarea oralå. Alimen-
tele influen¡eazå rata absorb¡iei.
Metabolizarea este hepaticå extensivå prin desmetilare
sub ac¡iunea enzimelor citocromului P 450(CYP). Se ob¡ine
un metabolit activ: norfluoxetina, cu activitate farmacologicå
similarå.
Concentra¡ia plasmaticå maximå se ob¡ine în 6-8 ore.
Pentru fluoxetinå, nu este propor¡ionalå cu doza, dar pentru
norfluoxetinå este propor¡ionalå cu doza.
Timpul de înjumåtå¡ire este de 4-6 zile pentru fluoxetinå
¿i de 4-15 zile pentru norfluoxetinå. Timpul de înjumåtå¡ire
lung permite administrarea în dozå unicå. Timpul îndelun-
gat pânå la eliminarea completå din corp, 1-2 luni, este
important pentru întreruperea tratamentului.
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, se
atinge în 4-5 såptåmâni.
Legarea de proteinele plasmatice este de 94%.
Eliminarea se face prin urinå în principal ¿i în cantitate
micå prin fecale.
La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, este
afectatå eliminarea, T ½ fiind prelungit. Ficatul este princi-
palul loc de metabolizare.
La cei cu afectare renalå, farmacocinetica nu este modi-
ficatå dupå o singurå dozå. Dozele multiple, cronice care
duc la acumularea medicamentului necesitå doze reduse
sau spa¡iate.

FLUVOXAMINA
Administrarea se face pe cale oralå.
Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele
nu influen¡eazå absorb¡ia.
180 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea siste-


mului enzimatic al citocromului P4503A4, prin demetilare
oxidativå. Se ob¡in 9 metaboli¡i, fårå activitate farmacologicå.
Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 1,5-8 ore.
Este propor¡ionalå cu doza.
Timpul de înjumåtå¡ire este de 15 ore. Timpul de înjumå-
tå¡ire permite administrarea în 1-2 doze.
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, se
atinge în 10-14 zile.
Legarea de proteinele plasmatice este de 77%.
Eliminarea se face pe cale renalå.
La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, este
afectatå eliminarea, T ½ fiind prelungit. Ficatul este princi-
palul loc de metabolizare.
La cei cu afectare renalå, farmacocinetica nu este modificatå
dupå o singurå dozå. Dozele multiple, cronice care duc la
acumularea medicamentului necesitå doze reduse sau spa¡iate.

PAROXETINA
Administrarea se face pe cale oralå.
Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele
nu influen¡eazå absorb¡ia.
Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea siste-
mului enzimatic al citocromului P4503A4, prin oxidare,
demetilare, conjugare oxidativå. Se ob¡in metaboli¡i fårå
activitate farmacologicå.
Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 3-7 ore.
Timpul de înjumåtå¡ire este de 24 ore. Timpul de înju-
måtå¡ire permite administrarea în dozå unicå.
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, se
atinge în 14 zile.
Legarea de proteinele plasmatice este de 95%.
Eliminarea se face 64% prin urinå, 36% prin fecale. 2% se
eliminå sub formå nemodificatå.
La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, clea-
rance-ul este semnificativ redus.
La cei cu afectare renalå, apar niveluri plasmatice crescute.

SERTRALINA
Administrarea se face pe cale oralå.
Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele
cresc biodisponibilitatea cu 40%. Se recomandå adminis-
trarea în timpul meselor.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 181

Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea sistemului


enzimatic al citocromului P4503A4, prin demetilare, deami-
nare oxidativå, reducere, hidrolizare, glucuronid-conjugare.
Se ob¡ine un metabolit inactiv farmacologic: N desme-
tilsertralina.
Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 6-8 ore.
Timpul de înjumåtå¡ire este de 26 ore pentru sertra-
linå, 65 ore pentru desmetilsertralinå. Timpul de înjumå-
tå¡ire permite administrarea în dozå unicå.
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state se atin-
ge în 5-7 zile.
Legarea de proteinele plasmatice este de 98%.
Eliminarea se face 40-45% prin urinå, 40-45% prin fecale.
La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, este
afectatå eliminarea, T½ fiind prelungit. Ficatul este princi-
palul loc de metabolizare.
La cei cu afectare renalå, farmacocinetica nu este modifi-
catå dupå o singurå dozå. Dozele multiple, cronice, care
duc la acumularea medicamentului necesitå doze reduse
sau spa¡iate.

CITALOPRAM
Administrarea se face pe cale oralå.
Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele
nu influen¡eazå absorb¡ia.
Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea siste-
mului enzimatic al citocromului P450 2C19, 3A4, 2D6 prin
demetilare, deaminare oxidativå, reducere, hidrolizare,
glucuronid conjugare. Se ob¡in metaboli¡i activi farmaco-
logic, dar cu selectivitate ¿i poten¡å mai reduså.
Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 4 ore.
Timpul de înjumåtå¡ire este de 37 ore. Timpul de înju-
måtå¡ire permite administrarea în dozå unicå.
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, se
atinge în 1-2 såptåmâni.
Legarea de proteinele plasmatice este de 80%.
Eliminarea se face 85% prin materii fecale ¿i 15% prin
urinå din care 12% nemodificat.
La cei cu afectare hepaticå severå T ½ este dublu. Ficatul
este principalul loc de metabolizare. Concentra¡iile plas-
matice steady state sunt crescute cu 61%, iar cleareance
scåzut cu 37% necesitå doze scåzute.
La cei cu afectare renalå, t½ este prelungit.
182 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Teratogeneza, mutageneza, carcinogeneza


Nu au fost demonstrate efecte teratogene, embriotoxice
în urma tratamentului cu paroxetinå.
La ¿oareci, administrarea de sertralina a fost urmatå de cre¿-
terea inciden¡ei adenoamelor hepatice. La om nu au fost ra-
portate malforma¡ii fetale, pierderi de sarcinå, prematuritate.
Existå pu¡ine date disponibile despre farmacocinetica ISRS
la copii ¿i adolescen¡i, dar informa¡iile limitate disponibile
sugereazå cå extrapolarea datelor de la adult este probabil
potrivitå. Diferen¡ele farmacocinetice se referå la timpul de
înjumåtå¡ire, autoinhibarea (medicamentele î¿i inhibå pro-
pria lor metabolizare) ¿i interac¡iunile medicamentoase.

4.5.3. Indica¡iile inhibitorilor selectivi ai recaptårii


serotoninei la copil ¿i adolescent
Principalele indica¡ii ale ISRS la copil ¿i adolescent sunt:
• Tulburarea depresivå. În depresia u¿oarå sau moderatå
¿i depresia majorå fårå manifeståri psihotice, ISRS sunt
la fel de eficiente ca alte clase, inclusiv antidepresivele
triciclice, dar au un profil mai bun al reac¡iilor adverse.
ISRS reduc riscul suicidului, dar necesitå supraveghere
pentru starea de agita¡ie ¿i anxietatea ini¡ialå ¿i pentru
perioada în care înlåturarea stårii de depresie poate face
tentativa de suicid mai eficientå. În depresia majorå cu
elemente psihotice nu sunt indicate; eficien¡a lor este
depå¿itå de antidepresivele tricilice sau de inhibitorii
selectivi ai recaptårii 5HT/NA: venlafaxina, mirtazapina;
se poate folosi un ISRS în asociere cu un neuroleptic. În
depresia cronicå, reduc frecven¡a recåderilor. ISRS sunt
recomandate în depresia la persoanele cu afec¡iuni
medicale, deoarece nu au efecte adverse cognitive,
cardiotoxice, anticolinergice, antihistaminergice,
antinoradrenergice. Doar paroxetina are u¿oare efecte
anticolinergice, dar la doze mari. Sunt totu¿i mai pu¡in
tolerate de persoanele cu afec¡iuni gastrointestinale
preexistente.
• ISRS se recomandå ¿i în Tulburarea obsesiv compul-
sivå. Astfel, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, fluo-
xetina se administreazå la pacien¡ii cu vârste peste 18
ani, iar fluvoxamina ¿i sertralina ¿i la cei cu vârste între
6-17 ani. Doza eficace este mai mare decât în depresie.
Råspunsul apare în primele såptåmâni, dar la 15-20%
dintre pacien¡i apare numai dupå tratament îndelungat.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 183

• În cazul asocierii Tulburårii obsesiv compulsive cu


Tulburarea depresivå, indica¡ia terapeuticå este de ISRS.
• În cazul asocierii Tulburårii obsesiv compulsive cu
ticurile sau Sindromul Tourette se utilizeazå combina¡ia
ISRS cu neuroleptice tipice sau atipice (Risperidona).
Nu se folosesc clozapina sau buspirona pentru cå agra-
veazå ticurile. În aceste cazuri, Litiul nu are efect. Nu
se folose¿te combina¡ia ISRS cu clomipraminå, din cauza
riscului de cardiotoxicitate.
• În tulburarea de panicå cu/fårå agorafobie, paroxetina,
sertralina: ac¡ioneazå mai lent decât benzodiazepinele
(alprazolam, clonazepam), dar sunt mai bine tolerate
pe termen lung ¿i nu determinå toleran¡å. Se mai folosesc
citalopramul ¿i fluvoxamina. Fluoxetina ini¡ial accen-
tueazå anxietatea; se începe cu doze mici, care se cresc
treptat.
• În tulburarea de panicå asociatå cu depresie, ISRS sunt
superioare benzodiazepinelor. În tulburarea de panicå
la copil se recomandå ISRS.
• Pentru fobia socialå, paroxetina este la fel de bunå ca
IMAO ¿i benzodiazepinele.
• În Tulburarea de stres posttraumatic, ISRS mai bune
decât ADT, IMAO în ceea ce prive¿te retråirea experien-
¡ei evenimentului traumatic; evitarea acestuia, excitabi-
litatea pacientului. Se asociazå benzodiazepinele în faza
acutå.
• ISRS se mai recomandå ¿i în fobiile specifice ¿i anxieta-
tea de separare.
• Mutismul electiv.
• Noile cercetåri aratå eficacitatea ISRS ¿i în tulburårile
de alimenta¡ie. Astfel, în cazul bulimiei nervoase, fluo-
xetina, în dozå de 60mg/zi, reduce episoadele de alimen-
ta¡ie excesivå ¿i vårsåturi provocate. În anorexia ner-
voaså, se recomandå, de asemenea, fluoxetina, mai ales
în cazul asocierii acestei tulburåri cu tulburårile afective
sau Tulburarea obsesiv compulsivå. ªi pacien¡ii cu
obezitate beneficiazå de tratamentul cu fluoxetinå.
• În Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie, este
indicatå utilizarea bupropionului, ca medicament de linia
a doua, dupå folosirea substan¡elor simpatomimetice.
• În tulburarea autistå, sertralina ¿i fluvoxamina aduc
unele beneficii în ameliorarea comportamentelor obse-
sivo-fobice, rela¡ionarea socialå deficitarå, agresivitate.
184 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Astfel, ISRS reduc agresivitatea, amelioreazå comporta-


mentele automutilante, repetitive, amelioreazå întâr-
zierea de limbaj. ISRS mai sunt indicate pentru lipsa
capacitå¡ii de rela¡ionare socialå la adul¡ii cu tulburåri
din sfera autistå.
• Sindroamele dureroase cronice pot beneficia de tratamen-
tul cu ISRS, dar, în anumite cazuri, acestea chiar accen-
tueazå durerea (antidepresivele tricilice sunt mult mai
eficiente). Dintre acestea, men¡ionåm: durerea neuropaticå
(neuropatia) din diabet, traumatisme, compresiunea cro-
nicå a unor nervi; fibromialgia, disforia premenstrualå;
cefaleea cronicå recurentå migrenoaså, nemigrenoaså.
Existå o inciden¡å crescutå a comorbiditå¡ii acestor entitå¡i
cu tulburårile afective.

4.5.4. Efectele adverse ale inhibitorilor selectivi


ai recaptårii serotoninei
Datele prezentate în acest capitol au fost adaptate dupå
Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 cu informa-
¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare.
ISRS au un profil al efectelor adverse mult mai favorabil
decât al antidepresivelor tricilice, ceea ce face ca ele så fie ade-
seori preferate acestora din urmå în tratamentul tulburårilor
prezentate mai sus, atât la adult cât ¿i la copil ¿i adolescent.
Efectele adverse ale ISRS sunt dependente de dozå ¿i admi-
nistrarea acestora în timpul meselor scade inciden¡a apari¡iei
simptomelor gastrointestinale, fårå a fi afectatå absorb¡ia
medicamentelor.

Efecte gastro-intestinale
Cele mai frecvente sunt grea¡a, diareea, anorexia, vårså-
turile, dispepsia, scådere/cre¿tere ponderalå. Anorexia ¿i scå-
derea ponderalå sunt specifice pentru fluoxetinå, efectul
este maxim la 20 såptåmâni, dar greutatea revine ulterior
la valoarea ini¡ialå. Paroxetina, prin ac¡iune anticolinergicå,
are ca efect cre¿terea în greutate. Efectele la administrarea
de sertralinå, fluvoxaminå, citalopram, fluoxetinå, paroxe-
tinå sunt dependente de dozå.

Efecte SNC
• Cefalee, determinatå de fluoxetinå;
• Anxietate în primele såptåmâni, determinatå în spe-
cial de fluoxetinå;
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 185

• Tulburåri de somn: somnolen¡å sau insomnie: fluoxetina,


dacå se administreazå diminea¡a; mai dau somnolen¡å/
insomnie: sertralina, fluvoxamina; somnolen¡å: citalo-
pram, paroxetina, se administreazå la culcare;
• Vise, co¿maruri: în primele såptåmâni, se remit ulterior;
• Convulsii: la dozele mari;
• Simptome extrapiramidale: tremor, acatisie, distonie,
rigiditate în roatå din¡atå, torticolis, opistotonus, tul-
buråri de mers, bradikinezie, diskinezie tardivå (apar
mai ales la fluoxetinå);
• Efecte anticolinergice u¿oare (apar la paroxetinå):
uscåciunea mucoasei bucale, constipa¡ie, sedare; sunt
dependente de dozå.

Efecte hematologice
ISRS pot determina trombocitopenie, cu posibile echimoze
¿i neutropenie reversibilå (paroxetina ¿i fluoxetina determinå
rar neutropenie reversibilå, mai ales la asociere cu clozapina).

Tulburåri electrolitice, efect asupra glicemiei


ISRS pot determina hiponatremie prin secre¡ie inadec-
vatå de hormon antidiuretic la cei trata¡i cu diuretice. Pot
determina, de asemenea, scåderea glicemiei.

Reac¡ii alergice
Pot apårea erup¡ii, în 4% dintre cazuri. Rar, aceste efecte
alergice se pot generaliza, cu afectarea sistemului respirator,
determinând leziuni fibrotice, dispnee. Apari¡ia reac¡iilor
alergice impune întreruperea tratamentului.

Efecte endocrine
ISRS, prin interferarea mecanismului de reglare a
secre¡iei de prolactinå, pot determina mamoplazie ¿i galac-
toree, care sunt reversibile la întreruperea tratamentului;
rar persistå luni de zile. În 50-80% dintre cazuri determinå
disfunc¡ie sexualå: scåderea libidoului, inhibarea orgas-
mului. Aceste efecte sunt dependente de dozå ¿i nu se remit,
continuå pe toatå durata tratamentului.

Sindromul serotoninic
Acesta reprezintå cea mai redutabilå manifestare a efec-
telor adverse ale ISRS, constituind o urgen¡å medicalå. Este
determinat de efectele 5HT în periferie.
186 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Administrarea concomitentå de ISRS ¿i IMAO, L-triptofan,


litiu aduce nivelul serotoninei plasmatice la valori toxice.
Apari¡ia acestui sindrom are risc vital. Se manifestå prin:
• diaree,
• nelini¿te, agita¡ie, reflexe hiperactive, instabilitatea
sistemului autonom cu fluctua¡ii ale semnelor vitale,
• diaforezå,
• mioclonus, convulsii, hipertermie, frisoane, rigiditate,
• delir, comå, status epilepticus, colaps cardio-vascular,
exitus.
Tratament. Se impune oprirea de urgen¡å a medicamen-
telor declan¿atoare, îngrijire, sus¡inerea func¡iilor vitale.
Se administreazå nitroglicerinå, cicloheptadinå, metisergid,
clorpromazinå, dantrolen, BDZ, anticonvulsivante; se prac-
ticå împachetåri reci, ventila¡ie mecanicå.
Vom prezenta efectele secundare ale fiecårui medica-
ment din clasa ISRS, în tabelul 4.6.

Tabelul 4.6.
Efecte secundare ale ISRS (adaptat dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Fluoxetina – Afectåri SNC: nervozitate, anxietate, insomnie, somnolen¡å,
fatigabilitate/astenie, tremor, cefalee, ame¡ealå/zåpåcealå
– Afectåri gastrointestinale: grea¡å, diaree, uscåciunea
mucoasei bucale, anorexie
– Transpira¡ie excesivå
– Rash, prurit
– Disfunc¡ie sexualå
– Scådere ponderalå
Fluvoxamina – Afectåri gastrointestinale: grea¡å, vomå, constipa¡ie,
anorexie, diaree, dispepsie
– Afectåri SNC: somnolen¡å, uscåciunea mucoasei bucale,
nervozitate, insomnie, ame¡ealå, tremor, agita¡ie,cefalee, astenie
– Disfunc¡ie sexualå: ejaculare întârziatå
– Cre¿tere ponderalå
– Transpira¡ie excesivå
– Palpita¡ii
Paroxetina – Grea¡å, vomå, diaree, constipa¡ie
– Somnolen¡å, tremor, astenie, ame¡ealå, uscåciunea
mucoasei bucale
– Insomnie, cefalee
– Transpira¡ie excesivå
– Disfunc¡ie sexualå: ejaculare întârziatå
– Cre¿tere / scådere ponderalå
– Prurit
– Hipertensiune, sincopå, tahicardie
Sertralina – Afectåri gastrointestinale: grea¡å, vomå, diaree, dispepsie,
anorexie
– Disfunc¡ie sexualå: ejaculare întârziatå
– Insomnie/somnolen¡å, tremor, ame¡ealå,
cefalee, fatigabilitate, uscåciunea mucoasei bucale
– Transpira¡ie excesivå
Citalopram – Grea¡å
– Insomnie/somnolen¡å, ame¡ealå, agita¡ie, astenie,
uscåciunea mucoasei bucale
– Transpira¡ie excesivå
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 187

Întrucât la supradozare pot apårea efecte destul de impor-


tante, chiar dacå nu au fost înregistrate cazuri de deces prin
ingestie unicå de ISRS, ci doar în combina¡ie cu alte medica-
mente, recomandåm o supraveghere strictå a pacientului,
neacceptând autoadministrarea tratamentului nici la adolescent.
Se impune o supraveghere extrem de atentå a pacien¡ilor cu
idea¡ie suicidarå ¿i la cei cu istoric de tentative de suicid.
Prezentåm în continuare efectele clinice ale supradozårii,
care vor trebui urmårite atent, atât de clinician cât ¿i de
pacient ¿i familia acestuia (tabelul 4.7.).

4.5.5. Utilizarea clinicå a inhibitorilor selectivi


ai recaptårii serotoninei la copil ¿i adolescent
În realizarea acestui capitol am utilizat date din Schatz-
berg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 adaptate cu
informa¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare.

FLUOXETINA
La copii ¿i adolescen¡i, dozele de fluoxetinå recomandate
sunt de 10-40 mg/zi.

Tabelul 4.7.
Aspectul clinic al supradozårii cu ISRS (adaptat dupå Kaplan ¿i
Sadock, 2002)
Fluoxetina Agita¡ie, nelini¿te, hipomanie, semne de excitare SNC,
inclusiv convulsii, grea¡å, vomå
Nu au fost descrise decese consecutiv ingestiei unice
de fluoxetinå, ci doar în urma poliingestiilor
Fluvoxa- Grea¡å, vomå, diaree, somnolen¡å, ame¡ealå, simptome
mina cardiace: tahicardie, bradicardie, hipotensiune, perturbåri
ale func¡iei hepatice, convulsii, comå
Paroxetina Grea¡å, vomå, tremor, pupile dilatate, uscåciunea
mucoasei bucale, iritabilitate
Sertralina Somnolen¡å, grea¡å, vomå, tahicardie, modificåri ECG
nesemnificative, dilata¡ie pupilarå
Citalopram Ame¡ealå, transpira¡ii excesive, grea¡å, vomå, tremor, somnolen¡å,
confuzie, pierderea stårii de con¿tien¡å, convulsii, comå, tahicardie
sinusalå, cianozå, hiperventila¡ie, rabdomiolizå, rar modificåri
ECG reversibile: prelungirea intervalului QT
Tratament Este comun pentru toate supradozårile ISRS
– nu existå antidot specific pentru nici un ISRS
– internare în sec¡ia de terapie intensivå
– asigurarea ventila¡iei ¿i oxigenårii adecvate
– monitorizarea cardiacå, a semnelor vitale
– måsuri generale ¿i simptomatice: se administreazå repetat
cårbune activat, pentru a stimula vårsåtura ¿i lavajul
– dializa, hemoperfuzia, diureza for¡atå nu sunt eficiente
(ISRS au volum de distribu¡ie mare)
– ingestia unicå de ISRS a fost descriså rar
– nu au fost descrise decese consecutiv ingestiei unice de ISRS,
ci doar în urma polingestiilor: alcool/alte medicamente sau datoritå
sindromului serotoninergic: moclobemid+citalopram
188 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Modul de administrare. Fluoxetina se va administra dozå


unicå diminea¡a, pentru a evita insomnia. De asemenea, se
va administra în timpul meselor, cu alimente, pentru a evita
senza¡ia de grea¡å ¿i pentru a reduce efectele secundare
gastro-intestinale.
• În depresie, ini¡ial se administreazå 10 mg/zi, dozå unicå
diminea¡a, timp de 3 såptåmâni. Pentru a evita anxietatea
¿i nelini¿tea se poate începe cu 5 mg/zi.
Dupå cum am aråtat anterior, existå o perioadå de laten¡å
pânå la debutul ac¡iunii antidepresive ¿i pânå la eva-
luarea definitivå a ac¡iunii antidepresive; este nevoie,
deci, de o perioadå de 4 såptåmâni pentru a atinge
concentra¡iile stabile. Dacå nu se amelioreazå simptoma-
tologia, se cre¿te doza la maximum 40 mg/zi.
Doza de între¡inere este doza minimå terapeuticå, cu
efectele secundare cele mai scåzute; se men¡ine toatå
durata a¿teptatå a episodului depresiv, pentru a mini-
maliza posibilitatea recåderii.
• În Tulburarea obsesiv compulsivå, doza necesarå este
mai mare decât în depresie: 20-40-60 mg/zi, råspunsul
fiind gradat, în func¡ie de dozå. O dozå de 40-60 mg este
mai eficientå decât cea de 20 mg.
• În tulburåri alimentare ca bulimia nervoaså se admi-
nistreazå 40-60 mg/zi.
• în mutismul electiv.
• Popula¡iile speciale, ca persoanele cu afectare renalå sau hepa-
ticå, au nevoie de doze reduse ¿i administrare mai frecventå.

FLUVOXAMINA
La copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i, dozele de fluvoxaminå
recomandate sunt de 25-100-200 mg/zi.
Modul de administrare. Fluvoxamina se va administra dozå
unicå seara, la culcare, pentru a minimaliza efectele adverse.
Dozele mai mari de 100 mg/zi se frac¡ioneazå în douå prize,
astfel ca doza de la culcare så fie de maximum 100 mg.
• În depresie: Doza ini¡ialå va fi de 25 mg/zi în prima såptå-
mânå, administratå seara, la culcare. Se cre¿te apoi la
50 mg/zi, administratå seara, la culcare, în func¡ie de
råspunsul clinic ¿i de toleran¡å.
Doza eficientå zilnicå este 75-100 mg/zi; se ajusteazå
gradat, în func¡ie de råspunsul clinic ¿i de toleran¡å. Dacå
este necesar, se cre¿te pânå la doza maximå de 200 mg/zi;
cre¿terile se fac cu 25-50 mg/zi, la interval de câteva zile.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 189

• În Tulburarea obsesiv compulsivå: Doza ini¡ialå este


de 25-50 mg/zi, administratå seara, la culcare. Dupå
câteva zile se cre¿te la 100 mg/zi, administratå seara, la
culcare, în func¡ie de råspunsul clinic ¿i de toleran¡å.
Doza eficientå zilnicå este 100-200 mg/zi; se ajusteazå
gradat, în func¡ie de råspunsul clinic ¿i de toleran¡å.
Cre¿terile se fac cu 50 mg/zi, la interval de câteva zile.
• În caz de insuficien¡å renalå sau hepaticå, se va începe
tratamentul cu doze scåzute ¿i se va monitoriza cu aten¡ie.

PAROXETINA
La adolescen¡i, dozele de paroxetinå recomandate sunt
de 10-50 mg/zi.
Modul de administrare. Paroxetina se va administra dozå
unicå diminea¡a. Dozele mai mari se frac¡ioneazå în douå
prize. La persoanele care prezintå disconfort gastro-intestinal
se recomandå administrarea dozei o datå cu alimentele.
• În depresie. Doza ini¡ialå este de 10-20 mg/zi, admi-
nistratå în dozå unicå diminea¡a; råspunsul terapeutic
este întârziat, fiind a¿teptat dupå 3-4 såptåmâni. Pentru
cei mai mul¡i pacien¡i, doza optimå este de 20 mg/zi.
Dacå nu se ob¡in îmbunåtå¡iri în 1-3 såptåmâni, se cre¿te
doza cu 10 mg, la intervale de 1-2 såptåmâni (nivelurile
plasmatice stady-state sunt ob¡inute în 7-14 zile), pânå
la doza maximå de 40-50 mg/zi.
Tratamentul de între¡inere se va face cu cele mai mici
doze care men¡in efectul terapeutic.
• În Tulburarea obsesiv compulsivå, doza eficace este
cuprinså în intervalul: 40-60 mg/zi.
• În Tulburarea de panicå, doza eficace este cuprinså în
intervalul: 40-50 mg/zi.
• În Tuburårile anxioase/Fobia socialå, doza eficace este
cuprinså în intervalul 20-50 mg/zi.
• La persoanele cu afectare hepaticå sau renalå se admi-
nistreazå doze scåzute.

SERTRALINA
La copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i, dozele de sertralinå
recomandate sunt de 25-300 mg/zi.
Modul de administrare. Sertralina se va administra dozå
unicå seara, pentru a evita sedarea; dupå maså, pentru a evita
efectele gastro-intestinale (se poate administra ¿i diminea¡a,
cu alimentele). Dozele mai mari se frac¡ioneazå în douå prize.
190 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

La persoanele care prezintå disconfort gastro-intestinal, se


recomandå administrarea dozei o datå cu alimentele.
• În depresie. Doza ini¡ialå: 25-50 mg/zi, în dozå unicå, seara.
Dacå nu se observå nici o îmbunåtå¡ire clinicå dupå 1-3
såptåmâni, se cre¿te doza cu 50 mg såptåmânal (nivelurile
plasmatice stady-state sunt ob¡inute în 7 zile), pânå la
doza maximå de 200 mg, administratå într-o singurå prizå.
Doza de între¡inere: cea mai micå dozå care men¡ine efectul
terapeutic, într-un interval de doze de 50-200 mg/zi.
• În Tulburarea obsesiv compulsivå se administreazå doze
de 50-200 mg/zi.
• La cei cu afectare renalå sau hepaticå, se impune scåderea
dozelor.

CITALOPRAMUL
La adolescen¡i, dozele de citalopram recomandate sunt
de 10-40 mg/zi.
Modul de administrare. Citalopramul se va administra
dozå unicå diminea¡a sau seara, cu sau fårå alimente.
• În depresie: Doza ini¡ialå: 5-10 mg/zi, în dozå unicå,
seara/diminea¡a, în prima såptåmânå.
Dacå nu apare råspunsul clinic, se cre¿te doza cu 10 mg,
la intervale de o såptåmânå, pânå la 40 mg/zi.
Doza de între¡inere va fi cea mai micå dozå care men¡ine
îmbunåtå¡irea clinicå.
• La cei cu afectare hepaticå, se administreazå 5 mg/zi, cu
o cre¿tere pânå la 30 mg/zi, doar dacå nu apare råspuns.
• La cei cu afectare renalå u¿oarå sau moderatå nu este nece-
sarå ajustarea dozelor; la cei cu afectare severå, se reduc
dozele.

Întreruperea administrårii ISRS


Întreruperea bruscå a ISRS cu T½ scurt (paroxetina,
fluvoxamina) determinå sindrom de sevraj, cu urmåtoarele
manifeståri clinice: ame¡eli, slåbiciune, cefalee, simptome
ce CRS, anxietate, insomnie, scåderea capacitå¡ii de concen-
trare, parestezii, simptome pseudomigrenoase.
Acest sindrom nu apare la fluoxetinå, care prezintå un
metabolit activ ¿i are timpul de înjumåtå¡ire lung.

4.5.6. Contraindica¡iile administrårii inhibitorilor


selectivi ai recaptårii serotoninei
• hipersensibilitate la diferi¡ii ISRS,
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 191

• administrarea concomitentå cu IMAO (IMAO trebuie


întrerupt cu 14 zile înainte de administrarea ISRS, ISRS:
fluoxetina/fluvoxamina/paroxetina/sertralina/citalopra-
mul trebuie întrerupte cu 5/2/2/2/2 såptåmâni înainte
de administrarea IMAO),
• infarct miocardic acut, afec¡iuni cardiace: ISRS nu au fost
evaluate,
• pot induce sedare ¿i pot interfera cu reac¡iile mentale ¿i
fizice prompte, necesare la conducerea autovehiculelor,
sarcini cu risc, inclusiv anumite sporturi: avertizarea
pacientului pânå la excluderea riscului.
4.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale inhibitorilor
selectivi ai recaptårii serotoninei
ISRS pot determina sindrom serotoninic în special dacå se
administreazå concomitent cu IMAO, triptofan, litiu sau alte
antidepresive care inhibå recaptarea serotoninei (Kaplan, 2000).
Asocierea litiului sau a clozapinei poate determina, de
asemenea, producerea convulsiilor (Kaplan, 2000).
ISRS cresc toxicitatea antidepresivelor triciclice prin
cre¿terea concentra¡iei plasmatice a acestora (Kaplan, 2000).
Pentru urmåtoarele clase de antidepresive, de¿i acestea
¿i-au dovedit eficacitatea ca antidepresive la adult, nu existå
studii suficiente la copil ¿i adolescent, astfel cå nu au intrat
în practica clinicå curentå la aceste categorii de vârste. Le
vom prezenta, totu¿i, pe scurt, întrucât speråm cå studiile
ulterioare vor duce la acceptarea unora dintre ele la copil ¿i
adolescent, måcar pentru anumite tulburåri.

4.6. Antidepresivele de tip antagoni¿ti


ai receptorilor noradrenergici
¿i serotoninergici (NA + 5HT) – Mirtazapina
4.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale mirtazapinei
Mirtazapina are o ac¡iune farmacologicå dualå. Ac¡ionea-
zå atât la nivel pre-, cât ¿i post-sinaptic, amplificând trans-
misia 5-HT ¿i NA. Principalele ac¡iuni psihofarmacologice
ale acestui medicament sunt:
1. blocare/antagonist al receptorilor presinaptici α2adre-
nergici, rezultând cre¿terea nivelurilor sinaptice de NA
¿i 5HT;
2. blocare/antagonist al receptorilor 5HT2, 5HT3, rezul-
tând reducerea anxietå¡ii ¿i a depresiei;
3. stimularea autoreceptorilor 5HT1A;
192 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

4. antagonist al receptorilor H1;


5. antagonist moderat al receptorilor α1adrenergici;
6. antagonist moderat al receptorilor muscarinici;
7. nu inhibå recaptarea nici unui neurotransmi¡åtor.
În urma acestor ac¡iuni biologice, rezultå efectele anti-
depresive ¿i anxiolitice, ameliorarea tulburårilor de somn
¿i ac¡iunea sedativå.
Mirtazapina provoacå disfunc¡ionalitå¡i sexuale minime,
tulburåri digestive de micå amploare ca ¿i absen¡a efectelor
anticolinergice caracteristice ADT. Nu produce efectele di-
gestive ¿i anxiogene ale ISRS.

4.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale mirtazapinei


Absorb¡ia este rapidå ¿i completå dupå administrare oralå.
Råspunsul clinic apare dupå 2-4 såptåmâni.
Mirtazapina este metabolizatå la nivel hepatic, prin in-
termediul complexului enzimatic al citocromului P450; are
un metabolit activ.
Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 2 ore, iar
concentra¡ia plasmaticå de echilibru în 5 zile.
Timpul de înjumåtå¡ire este de 20-40 ore, putând fi admi-
nistratå în dozå unicå, seara, la culcare.
Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 85%.
Se eliminå la nivel renal.
În condi¡iile afectårii func¡iei hepatice, clearance-ul plas-
matic va fi cu 30% mai redus, iar afectarea renalå determinå
reducerea cu 50 % a clearance-ului.
La copii ¿i adolescen¡i nu existå studii.
4.6.3. Indica¡iile mirtazapinei
Mirtazapina este indicatå în depresia moderatå ¿i severå,
chiar pentru pacien¡ii interna¡i (cazurile cu depresie severå),
unde are eficien¡å similarå amitriptilinei ¿i clomipraminei.
4.6.4. Contraindica¡iile mirtazapinei
Administrarea concomitentå cu IMAO este prohibitå, fiind
necesar un interval liber de 14 zile, de la ultima dozå de IMAO.
4.6.5. Efectele secundare ale mirtazapinei
Mirtazapina poate cauza somnolen¡å, sedare, alterarea
performan¡elor cognitive ¿i motorii, impunând precau¡ii
pentru conducerea autovehiculelor ¿i activitå¡ile cu risc, pre-
cum ¿i administrarea dozei seara, înainte de culcare. Poate
determina cre¿terea apetitului, cu cre¿tere în greutate.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 193

Efectele anticolinergice (uscarea mucoasei bucale) sunt de


micå intensitate. Poate determina hipotensiune ortostaticå. De
asemenea, poate cauza cre¿terea nivelului seric de coles-
terol, trigliceride, cre¿terea transaminazelor.
Un efect secundar grav este agranulocitoza, când apar
simptome ¿i semne ca: febrå, frisoane, degluti¡ie dureroaså
(faringita), ulcera¡ii ale mucoasei, alte semne de infec¡ie. Se
impune efectuarea unui consult medical riguros, determinarea
hemogramei. Leucopenia impune întreruperea tratamentului.

4.6.6. Utilizarea clinicå a mirtazapinei


Dozele de mirtazapinå recomandate sunt de 7,5-30 mg/zi.
Modul de administrare. Mirtazapina se va administra
în dozå unicå, seara, la culcare.
Ini¡ial se administreazå 7,5 mg, seara, la culcare; se cre¿te
apoi la interval de 5 zile, cu câte 7,5 mg, pânå la o dozå maximå
de 30 mg, administratå seara la culcare.
La cei cu afectare hepaticå sau renalå se vor administra
doze mai mici.
Pentru copii ¿i adolescen¡i nu a fost aprobatå de FDA.
Clinica noastrå are experien¡å în utilizarea cu succes a
mirtazapinei la adolescen¡i cu tulburare depresivå ce s-a
dovedit a fi rezistentå la alte antidepresive.

4.6.7. Interac¡iunile medicamentoase ale mirtazapinei


Mirtazapina poten¡eazå efectul sedativ al alcoolului ¿i
al benzodiazepinelor.

4.7. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptårii


serotoninei ¿i noradrenalinei ¿i dopaminei
(IR 5HT/NA/DA) – Venlafaxina
4.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale venlafaxinei
Venlafaxina are o triplå ac¡iune farmacologicå presinap-
ticå, amplificând transmisia serotoninergicå, noradrenergicå
¿i dopaminergicå. Realizeazå o blocare potentå a recaptårii
5HT ¿i a recaptårii NA ¿i o slabå blocare a recaptårii DA.
Blocarea recaptårii 5HT/NA/DA se realizeazå gradual,
în func¡ie de dozå:
• la doze mici: 37,5-150mg, ac¡ioneazå ca ISRS;
• la doze medii: 150-225 mg, ac¡ioneazå ca antidepresiv
dual 5HT/NA,
194 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• la doze mari de 225mg, are o ac¡iune triplå: 5HT/


NA/DA, fiind unicul antidepresiv cu ac¡iune pe DA
prezent pe pia¡å.
Nu are afinitate semnificativå pe receptorii muscarinici, alfa
1 adrenergici, histaminici, opioizi. Nu are activitate de IMAO.
4.7.2. Mecanismele farmacocinetice ale venlafaxinei
Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele
nu interferå în absorb¡ia venlafaxinei.
Metabolizarea se face la nivel hepatic, sub ac¡iunea
enzimelor citocromului P450, rezultând un metabolit activ:
O desmetilvenlafaxina.
Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 1-6 ore (ven-
lafaxina în 1-2 ore, iar metabolitul în 2-6 ore) ¿i concentra¡ia
plasmaticå de echilibru în 3 zile.
Timpul de înjumåtå¡ire este de 3-13 ore (venlafaxina:
3-7 ore, metabolitul: 9-13 ore), necesitând 2-3 doze/zi.
Se leagå de proteinele plasmatice într-un procent de 35%.
La cei cu afectare hepaticå are un T½ prelungit cu 30-
60% ¿i un clearance scåzut cu 30-50%, iar la cei cu afectare
renalå are un T½ prelungit cu 40-50% ¿i un clearance scåzut
cu 24%. Este necesarå ajustarea dozelor.
La copii ¿i adolescen¡i nu se administreazå.
4.7.3. Indica¡iile venlafaxinei
Venlafaxina se administreazå pentru urmåtoarele tulburåri:
• Tulburarea depresivå majorå: debutul ac¡iunii farma-
cologice este rapid, instalându-se în primele 2 såptå-
mâni la doze de 200 mg, mai rapid decât în cazul
ISRS (2-4 såptåmâni);
• Tulburarea depresivå severå, cu elemente psihotice;
• Tulburarea de anxietate generalizatå;
• Tulburarea obsesiv compulsivå;
• Tulburarea de panicå cu/fårå agorafobie;
• Fobia socialå;
• Unii autori acceptå folosirea venlafaxinei în Tul-
burarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie, în doze
de 150 mg/zi;
• Durerea cronicå.

4.7.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile venlafaxinei


Nu se administreazå venlafaxinå în caz de hipersensibi-
litate la acest medicament ¿i în caz de istoric de hiperten-
siune arterialå.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 195

Este interziså administrarea concomitentå cu IMAO, care


trebuie întrerupte cu douå såptåmâni înainte de ini¡ierea trata-
mentului cu venelafaxinå; tratamentul cu IMAO se poate ini¡ia
la o såptåmânå de la întreruperea tratamentului cu venlafaxinå.

4.7.5. Efectele secundare ale venlafaxinei


Venlafaxina poate cauza grea¡å, somnolen¡å, insomnie,
uscåciunea mucoasei bucale, vertij, nervozitate, constipa¡ie,
astenie, anorexie, vedere neclarå, anomalii ale ejaculårii ¿i
ale orgasmului, tulburåri erectile, impoten¡å. Grea¡a ¿i ame-
¡eala se reduc pe parcursul tratamentului. De asemenea,
poate determina, prin efect mediat noradrenergic, cre¿terea
alurii ventriculare, cre¿terea tensiunii arteriale diastolice –
efect dependent de dozå (la doze>300) – impunând reduce-
rea dozelor sau chiar întreruperea tratamentului.
Venlafaxina poate cauza cre¿terea nivelului colesterolului
plasmatic.
4.7.6. Utilizarea clinicå a venlafaxinei
Dozele de mirtazapinå recomandate la adolescen¡i sunt
de 18,75-150 mg/zi.
Modul de administrare. Mirtazapina se va administra în
2-3 doze/zi, prize sau dozå unicå seara sub forma capsulelor
cu eliberare lentå, o datå cu alimentele. Ini¡ial se adminis-
treazå 37,5 mg/zi (18,75 x 2), în 2 prize sau dozå unicå seara
sub forma capsulelor cu eliberare lentå, o datå cu alimentele,
timp de de 4-7 zile, pentru a se minimaliza efectele adverse
(grea¡a). Se cre¿te apoi doza la 75 mg/zi. Dacå nu apare nici
o îmbunåtå¡ire clinicå, dupå câteva (2-3) såptåmâni se poate
cre¿te doza cu maximum 75 mg/zi, la intervale de o såptå-
mânå, pânå la 150 mg/zi.
În cazurile severe, doza se poate cre¿te treptat, în cazul
pacien¡ilor interna¡i afla¡i sub supraveghere, la 225 mg/zi –
350-375 mg/zi, divizate în trei prize.
Efectul antidepresiv rapid poate fi ob¡inut imediat, în 2
såptåmâni, prin administrarea dozei de 200 mg/zi încå din
prima zi. La persoanele cu afectare hepaticå se impune
reducerea dozei ini¡iale la jumatåte, în caz de afectare
moderatå sau mai mult, în caz de cirozå.
La persoanele cu afectare renalå se reduce doza ini¡ialå,
cu 25% la pacien¡ii cu afectare u¿oarå-moderatå ¿i cu 50%
la cei cu dializå. Pentru copii ¿i adolescen¡i nu a fost aprobatå
de FDA. Clinica noastrå are experien¡å în utilizarea cu
196 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

succes a venlafaxinei la adolescen¡i cu tulburare depresivå


ce s-a dovedit a fi rezistentå la alte antidepresive.

Întreruperea tratamentului
Venlafaxina are T½ redus, astfel cå întreruperea bruscå
poate duce la apari¡ia unui sindrom de abstinen¡å, mani-
festat prin grea¡å, somnolen¡å ¿i insomnie.
Tratamentul se întrerupe gradat, pentru orice pacient care
a primit tratament cu venlafaxinå mai mult de 7 zile, cu
scåderea treptatå a dozelor, timp de 2-4 såptåmâni.
La supradozare, venlafaxina determinå somnolen¡å, con-
vulsii, prelungirea intervalului QT la 500 ms, tahicardie sinu-
salå minorå. Nu existå antidot specific pentru venlafaxinå.
Se impun urmåtoarele måsuri:
• internare în sec¡ia de terapie intensivå;
• asigurarea ventila¡iei ¿i oxigenårii adecvate;
• monitorizarea cardiacå, a semnelor vitale;
• måsuri generale ¿i simptomatice: se administreazå repe-
tat cårbune activat, pentru a stimula vårsåtura ¿i se prac-
ticå lavajul;
• dializa, hemoperfuzia ¿i diureza for¡atå nu sunt eficiente
(venlafaxina are un volum de distribu¡ie mare).

4.7.7. Interac¡iunile medicamentoase ale venlafaxinei


Cimetidina inhibå metabolizarea hepaticå a venlafaxinei
¿i îi cre¿te concentra¡ia plasmaticå maximå, dar nu are efect
asupra metabolitului activ al acesteia, care este responsabil
de principala ac¡iune a medicamentului. Aceastå combina¡ie
trebuie evitatå la persoanele cu HTA preexistentå, afectare
a func¡iei hepatice sau renale, vârstnici. Existå, de aseme-
nea, o interac¡iune poten¡ialå între venlafaxinå ¿i toate
medicamentele metabolizate tot de citocromul P450.

4.8. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptårii


dopaminei ¿i noradrenalinei ¿i serotoninei
(IR DA/NA/5HT) – Bupropionul
4.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale bupropionului
Mecanismul de ac¡iune al bupropionului este necunoscut.
Se considerå actualmente cå acest medicament este:
• slab inhibitor al recaptårii DA;
• slab inhibitor al recaptårii NA ¿i
• slab inhibitor al recaptårii 5HT.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 197

4.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale bupropionului


Absorb¡ia este rapidå ¿i completå dupå administrare oralå.
Este metabolizat la nivel hepatic, prin reducere ¿i hidro-
xilare, rezultând 4 metaboli¡i activi.
Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în douå ore.
Timpul de înjumåtå¡ire este de 12 ore (8-40), necesitând
2-3 doze pe zi.
Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 80%.
Se eliminå în cea mai mare parte prin urinå (87%) ¿i în
micå måsurå prin fecale (10%).
La cei cu afectare hepaticå sau renalå clearance-ul este
scåzut; se impune scåderea dozelor.

4.8.3. Indica¡iile bupropionului


Bupropionul este recomandat pentru:
• Unii autori îl recomandå ¿i în tulburarea depresivå
majorå la copil ¿i adolescent, dar nu la vârste foarte
mici (Kaplan, 2000).
• Tulburarea bipolarå I, tulburarea bipolarå II cu ciclicitate
rapidå (existå risc mai mic de a produce viraj maniacal).
• De¿i nu a fost aprobatå folosirea bupropionului pânå la
18 ani, unii autori îl recomandå în Tulburarea hiperki-
neticå cu deficit de aten¡ie, ca medicament de linia a II-a,
dupå simpatomimetice, chiar la copil (Kaplan ¿i Sadock,
2002). Totu¿i, nu se recomandå la vârste foarte mici,
având în vedere efectele adverse grave care pot så aparå
(Kaplan, 2000). Se recomandå la persoanele care prezintå
Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie asociatå
cu depresie sau Tulburarea hiperkineticå cu deficit de
aten¡ie asociatå cu un pattern persistent de încålcare a
normelor sociale ¿i a drepturilor celorlal¡i sau abuz de
substan¡e (Kaplan ¿i Sadock, 2002).
• Dezintoxicare în intoxica¡ia cu cocainå.
Este preferat altor antidepresive deoarece nu produce
hipotensiune ortostaticå, stimularea apetitului sau disfunc¡ii
sexuale.
4.8.4. Contraindica¡iile bupropionului
Nu se administreazå bupropion pacien¡ilor prezentând o
tulburare epileticå sau istoric de convulsii. De asemenea, nu
se administreazå pacien¡ilor diagnostica¡i sau cu istoric de buli-
mie sau anorexie nervoaså, datoritå riscului mare de apari¡ie
a crizelor de epilepsie la aceastå categorie de pacien¡i.
198 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Administrarea concomitentå de IMAO trebuie evitatå;


este necesar un interval de 2 såptåmâni de la întreruperea
unuia pentru a începe tratamentul cu celålalt.
Nu se administreazå bupropion dacå existå hipersensi-
bilitate la aceastå substan¡å.

4.8.5. Efectele secundare ale bupropionului


Tratamentul cu bupropion poate produce convulsii (în
0,4% din cazuri), în func¡ie de dozå (la doze mai mari de 450
mg/zi) ¿i în prezen¡a unor factori predispozan¡i, ca: antece-
dente de convulsii, tumori ¿i boli cerebrale, traumatisme
cranio-cerebrale, ECG cu modificåri, asocierea unor medi-
camente care scad pragul convulsivant, alcool. Acest efect va
fi prevenit prin administrarea unei doze zilnice < 450 mg,
administrarea sub forma a trei doze pe zi ¿i cre¿terea treptatå
a dozelor.
Bupropionul poate determina, de asemenea, nelini¿te,
agita¡ie, anxietate, insomnie, cefalee, grea¡å, uscåciunea
mucoasei bucale, constipa¡ie, tremor, sedare.
Pot apårea ¿i efecte neuropsihiatrice, ca: agita¡ia, declan-
¿area/activarea de simptome psihotice (idei delirante, halu-
cina¡ii, manie), la pacien¡i fårå/cu antecedente psihiatrice.
Au fost descrise ¿i efecte gastro-intestinale, ca: grea¡å,
vomå, anorexie, respectiv scådere (cel mai frecvent)/cre¿tere
în greutate.
Efectele neurologice care pot apårea sunt convulsii, cefalee,
tulburåri de somn.
Au fost descrise ¿i efecte dermatologice.
Efectele psihomotorii determinate de bupropion sunt:
alterarea performan¡elor cognitive ¿i motorii, impunând
avertizarea celor care conduc autovehicule ¿i a celor impli-
ca¡i în activitå¡i cu risc vital.
Clay et al, 1988, într-un studiu realizat la copii, au pre-
cizat cå bupropionul are efecte pozitive unice asupra perfor-
man¡elor cognitive între toate antidepresivele, spre deose-
bire de celelalte, care pot fi ori fårå efecte ori pot avea efecte
negative. Cele mai frecvente efecte raportate au fost agita¡ia,
uscåciunea mucoaselor, cefalee, grea¡a, vårsåturile, consti-
pa¡ia, tremor.
Au fost raportate rezultate fals pozitive la testele screening
pentru determinarea amfetaminelor urinare. Tratamentul cu
bupropion poate avea ca efect scåderea numårului leucocitelor
sangvine, aceasta impunând sistarea tratamentului.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 199

De asemenea, pot apårea modificåri ECG: extrasistole,


modificå ri ST-T.

4.8.6. Utilizarea clinicå a bupropionului


Dozele de bupropion recomandate la copii ¿i adolescen¡i
sunt de 50-150 mg/zi pânå la 300 mg/zi, dar nu la vârste
foarte mici (Kaplan, 2000; Kaplan ¿i Sadock, 2002).
Modul de administrare. Bupropionul se va administra
în 2-3 doze pe zi.
Ini¡ial se administreazå 0,5mg/kgc pe zi.
Se cre¿te doza cu 25 mg sau 0,5 mg/kgc la intervale de
5-7 zile pânå la instalarea råspunsului terapeutic sau pânå
la apari¡ia efectelor secundare. Tratamentul de între¡inere
se face cu doze cuprinse între 1-5 mg/kgc/zi.
La cei cu afectare hepaticå, se recomandå doze reduse.
La copiii cu Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten-
¡ie, studiile (Simeon et al, 1986; Clay et al, 1988; Casat et al,
1989) recomandå un interval al dozelor optime de bupropion
de 100-150-200 mg/zi. Doza ini¡ialå de 50 mg/zi în prima
såptåmânå este crescutå la 100 mg (50 mg de 2 ori pe zi) în
a doua såptåmânå ¿i la 150 mg (50 mg de 3 ori pe zi) în a
treia såptåmânå.
Supradozarea determinå convulsii, halucina¡ii, pierderea
con¿tien¡ei, tahicardie, febrå, rigiditate muscularå, rabdo-
miolizå, hipotensiune, stupor, comå etc.
Intoxica¡ia gravå produce convulsii, bradicardie, insufi-
cien¡å cardiacå, comå.
Tratamentul implicå spitalizare obligatorie, practicân-
du-se inducerea emezei, administrarea de cårbune activat,
lavajul gastric.
Se vor monitoriza ECG, valorile probelor de laborator.
Diureza for¡atå, dializa ¿i hemoperfuzia pot fi utile uneori.
Convulsiile vor fi tratate cu benzodiazepine.
Se adaugå tratamentul simptomatic, suportiv.

4.8.7. Interac¡iunile medicamentoase


Administrarea concomitentå cu agen¡i dopaminergici
antiparkinsonieni poate produce alterarea stårii de con¿tien¡å,
simptome psihotice, dischinezie; se impune reducerea dozei.
Asocierea cu Litiu determinå toxicitate SNC, convulsii.
Combina¡ia cu fluoxetinå este, în general, bine toleratå;
rar existå riscul de apari¡ie a unor simptome ca: panica,
alterarea stårii de con¿tien¡å, convulsii.
200 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Substan¡ele care determinå induc¡ie enzimaticå hepaticå


(de ex., carbamazepina) reduc concentra¡ia plasmaticå de
bupropion; la rândul såu, bupropionul reduce concentra¡ia
plasmaticå a acidului valproic.

4.9. Antidepresivele tip inhibitor selectiv


al recaptårii noradrenergice (ISR NA) –
Reboxetina
4.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale reboxetinei
Reboxetina ac¡ioneazå la nivel presinaptic, inhibând
selectiv mecanismele de recaptare NA.
Are o ac¡iune unimodalå, de înaltå specificitate: realizeazå
amplificarea unui singur semnal de neurotransmi¡åtor (NA).
Determinå cre¿terea concentra¡iei plasmatice de NA ¿i
amplificarea semnificativå a afinitå¡ii receptorilor NA.
Are afinitate scåzutå pentru receptorii muscarinici ¿i
colinergici ¿i nu interac¡ioneazå cu receptorii alfa 1, 2, beta
adrenergici, serotoninici, dopaminici ¿i histaminici.
Nu are efecte semnificative asupra recaptårii serotoninei
¿i dopaminei.

4.9.2. Mecanismele farmacocinetice ale reboxetinei


Absorb¡ia reboxetinei este rapidå, dupå administrare
oralå. Alimentele nu influen¡eazå rata absorb¡iei.
Reboxetina este metabolizatå hepatic, prin intermediul
sistemului enzimatic al citocromului P 450 3A4.
Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 2 ore.
Reboxetina atinge concentra¡ia de echilibru în 5 zile.
Timpul de înjumåtå¡ire este de 13 ore, necesitând 2 doze
pe zi.
Legare de proteinele plasmatice este în propor¡ie de 76-97%.
Eliminarea de face în principal prin urinå.

4.9.3. Indica¡iile reboxetinei


Reboxetina este recomandatå în tratamentul urmåtoa-
relor tulburåri:
• Tulburåri depresive acute ¿i cronice; în depresia
majorå este la fel de eficientå ca ADT ¿i mai eficientå
ca ISRS;
• Distimie;
• Fobia socialå;
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 201

4.9.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile tratamentului


cu reboxetinå
Administrarea reboxetinei este contraindicatå în caz de
hipersensibilitate la acest medicament, glaucom, adenom
de prostatå, tratament concomitent cu medicamente hipo-
tensoare, istoric de convulsii.
Administrarea concomitentå cu IMAO trebuie evitatå.

4.9.5. Efectele secundare ale tratamentului cu reboxetinå


Reboxetina determinå efecte anticolinergice, ca: dificul-
tå¡i la urinat, constipa¡ie, uscåciunea mucoasei bucale,
perspira¡ie crescutå, congestie nazalå. Poate cauza cefalee,
vertij, insomnie. S-a raportat ¿i disfunc¡ie sexualå, la doze
> 8 mg/zi. Rar, determinå tremor ¿i efecte adverse cardio-
vasculare, ca: tahicardie, hipotensiune ortostaticå (la dozele
maxime), probabil prin efecte adrenergice. ªi mai rar,
cauzeazå anxietate, grea¡å, disfunc¡ie sexualå.
Un alt efect advers al reboxetinei poate fi ¿i sindromul
de secre¡ie inadecvatå de hormon antidiuretic.
Nu produce lentoare psihomotorie, ca alte antidepresive.
4.9.6. Utilizarea clinicå a reboxetinei
Dozele de reboxetinå recomandate sunt de 2-4-6-8 mg/zi.
Modul de administrare. Reboxetina se va administra
douå doze pe zi.
Se administreazå ini¡ial 2-4 mg/zi (2 mg în dozå unicå
sau 2 mg de 2 ori pe zi), råspunsul clinic fiind a¿teptat dupå
2 såptåmâni de tratament. Se cre¿te dacå este nevoie dupå
trei såptåmâni la 6 mg/zi.
În caz de afectare renalå sau hepaticå, doza de start va
fi de 2 mg x 2/zi; se cre¿te dacå este nevoie dupå trei såptå-
mâni, în func¡ie de toleran¡å.
Nu se recomandå administrarea la copii ¿i adolescen¡i.
În caz de supradozare, determinå hipotensiune ortos-
taticå, anxietate, uneori hipertensiune. Se impune supra-
vegherea func¡iei cardiace ¿i a semnelor vitale.
4.9.7. Interac¡iunile medicamentoase ale reboxetinei
Reboxetina nu inhibå activitatea citocromilor hepatici
P4501A2, 2C9, 2C19, 2E1: nu interferå cu activitatea altor
medicamente.
Inhibitorii CYP 3A4, de tipul ketoconazolului, îi cresc
concentra¡ia plasmaticå cu 50%.
202 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Reboxetina nu poten¡eazå efectele asupra func¡iilor


cognitive ale alcoolului.
Asocierea ISR NA + ISRS poate fi utilå la pacien¡ii care
nu råspund la medicamente administrate separat, deoarece
efectele acestora nu se suprapun.

4.10. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Trazodona


4.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale trazodonei
Trazodona are un efect dual asupra transmisiei 5HT.
Astfel, acest medicament are urmåtoarele ac¡iuni:
• antagonist potent, realizând blocada receptorilor
5HT2A,2C postsinaptici; prin downregulation paradoxalå
a receptorilor 5HT2 are efecte antidepresive;
• realizeazå activarea/stimularea selectivå a recepto-
rilor 5HT1A, cu rol important în depresie, anxietate
¿i comportamentul violent;
• agonist selectiv al receptorilor 5HT2C, aceasta expli-
când atât eficacitatea sa cât ¿i efectele adverse: mi-
grenå, anxietate, scådere ponderalå;
• inhibitor slab al recaptårii 5HT, determinând cre¿terea
cantitå¡ii de 5HT la nivelul sinapsei.
Trazodona este, de asemenea, antagonist slab al receptorilor
α1NA, ceea ce explica o parte dintre efectele adverse.

4.10.2. Mecanismele farmacocinetice ale trazodonei


Trazodona se absoarbe rapid ¿i complet dupå adminis-
trare oralå; alimentele întârzie ¿i scad absorb¡ia.
Metabolizarea trazodonei se face la nivel hepatic, prin
N dealchilare, rezultând 3-4 metaboli¡i (un metabolit activ:
m-clorofenil-piperazina are efecte serotoninergice).
Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 1-2 ore.
Trazodona atinge concentra¡ia plasmaticå de echilibru
în 3-4 zile.
Timpul de înjumåtå¡ire al trazodonei este de 5-9 ore,
necesitând 2-3 doze pe zi.
Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 89-95%.
Se eliminå în primul rând prin metabolizare hepaticå, iar
excre¡ia metaboli¡ilor se face prin urinå (75%) ¿i fecale (30%).

4.10.3. Indica¡iile trazodonei


• În tulburarea depresivå majorå, eficien¡a trazodonei
este comparabilå cu cea a ADT.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 203

• Tulburarea de anxietate generalizatå;


• Anxietatea asociatå cu tulburare depresivå sau simp-
tome depresive;
• Tulburarea de panicå cu sau fårå agorafobie;
• Tulburarea obsesiv compulsivå;
• Bulimia nervoaså;
• Comportament autoagresiv cu sau fårå Întârziere min-
talå (Fras, 1987; Ghaziuddin ¿i Alessi, 1992; Ziubietta
¿i Alessi, 1992 cita¡i de Green W.H., 1995);
• În insomnie, ca hipnotic : 25-100 mg seara, nu are poten-
¡ial de adic¡ie (efecte favorabile asupra arhitecturii som-
nului: cre¿terea duratei totale de somn, scade numårul
¿i durata trezirilor din timpul nop¡ii, scade durata som-
nului REM, nu reduce stadiul 4 al somnului).

4.10.4. Contraindica¡iile trazodonei


• Hipersensibilitate la substan¡å;
• Afec¡iuni cardiace, AVC, infarct miocardic, hipovolemie,
tratament antihipertensiv;
• Administrarea concomitentå cu IMAO trebuie evitatå; este
necesar un interval de cel pu¡in 2 såptåmâni de la întreru-
perea unuia pentru a începe tratamentul cu celålalt.

4.10.5. Efectele secundare ale trazodonei


Trazodona poate determina ame¡ealå, grea¡å/vomå (uneori
diaree), cefalee, uscåciunea mucoasei bucale, sedare, somnolen¡å,
constipa¡ie, astenie, insomnie, senza¡ie de zåpåcealå, alterarea
performan¡elor cognitive ¿i motorii, sedare, ambliopie. De
asemenea, acest medicament poate activa SNC, producând viraj
maniacal. Uscåciunea mucoasei bucale se explicå prin blocajul
adrenergic, trazodona neavând efecte anticolinergice.
Efectele cardiovasculare, ca: hipotensiune ortostaticå,
ame¡ealå, vertij, sincopå, aritmii, se explicå tot prin blocajul
adrenergic.
Trazodona poate avea efecte endocrine, determinând cre¿-
terea nivelurilor de prolactinå ¿i poate produce priapism (pe
cåile noradrenergice).

4.10.6. Utilizarea clinicå a trazodonei


• Copii sub 6 ani: trazodona nu este recomandatå;
• Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i: dozele de trazodonå reco-
mandate sunt de 6 mg/kgc/zi. (Uspdi, 1992 citat de Green
W.H., 1995).
204 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Modul de administrare. Trazodona se va administra în


trei-patru doze pe zi.
Ini¡ial se administreazå 25-50 mg/zi în dozå unicå seara
sau în douå doze zilnice, înainte de culcare, împreunå cu alimen-
tele, pentru a reduce efectele adverse gastro-intestinale.
Se va cre¿te doza cu 50 mg la interval de 3-4 zile, pânå la
100-200-400 mg pe zi, în trei-patru prize, cu o dozå mai
mare la culcare.
Ameliorarea simptomelor apare în 7-10 zile de la ini¡ierea
tratamentului.
Apari¡ia ame¡elii necesitå administrarea unei doze mai
mari seara la culcare sau ajustarea dozelor.
Când efectul terapeutic a fost atins, este necesarå reducerea
dozelor, în func¡ie de råspuns. În terapia de între¡inere, dozele
trebuie men¡inute la nivelul minim eficace.
La pacien¡ii cu afectare hepaticå, doza zilnicå trebuie så
fie reduså la jumåtate, iar cre¿terile dozelor trebuie så fie
cu cantitå¡i mai mici ¿i la intervale mai mari.
Întreruperea tratamentului se face treptat, deoarece pot
apårea simptome de întrerupere, ca de exemplu un rebound
al insomniei.

4.10.7. Interac¡iunile medicamentoase ale trazodonei


Trazodona cre¿te nivelurile plasmatice ale digoxinei ¿i
fenitoinei.
Interac¡ioneazå cu anestezicele, de aceea se recomandå
întreruperea tratamentului înainte de interven¡ia chirur-
gicalå.
Se impun precau¡ii la administrarea concomitentå a anti-
hipertensivelor.
Efectuarea terapiei electroconvulsivante impune întreru-
perea tratamentului cu trazodonå.

4.11. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Nefazodona


4.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale nefazodonei
Nefazodona are un efect dual asupra transmisiei 5HT.
Astfel, este un antagonist al receptorilor 5HT2A,C postsi-
naptici, realizând o downregulation paradoxalå a receptorilor
5HT2, cu efecte clinice antidepresive. De asemenea, reali-
zeazå o activare/stimulare selectivå a receptorilor 5HT1A,
cu rol important în depresie, anxietate ¿i comportamentul
violent.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 205

Ac¡ioneazå ¿i ca agonist (activare/stimulare selectivå) al


receptorilor 5HT2C, aceasta explicând eficacitatea sa, dar
¿i efecte adverse ca: migrena, anxietatea, scåderea pon-
deralå.
Ca inhibitor al recaptårii 5HT, determinå cre¿terea cantitå¡ii
sinaptice de 5HT. Are efect redus ca inhibitor al recaptårii NA
¿i este antagonist slab al receptorilor α1adrenergici.

4.11.2. Mecanismele farmacocinetice ale nefazodonei


Absorb¡ia este rapidå ¿i completå dupå administrare
oralå. Alimentele întârzie absorb¡ia.
Este metabolizatå la nivel hepatic, prin N dealchilare,
rezultând 2 metaboli¡i activi: hidronefazodona ¿i triazol-
diona, care posedå proprietå¡i similare nefazodonei ¿i un
metabolit activ – m-clorofenil-piperazina – care are efecte
serotoninergice.
Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 1-3 ore, iar
concentra¡ia plasmaticå de echilibru în 3-4 zile.
T1/2 este de 2-4 ore, necesitând 2-3 doze pe zi.
Se leagå de proteinele plasmatice într-un procent de 99%.
Se eliminå prin urinå (50-65%) ¿i prin fecale (20-40%).
La cei cu afectare hepaticå gravå, atinge o concentra¡ie
plasmaticå dublå.
La copii ¿i adolescen¡i nu existå studii.

4.11.3. Indica¡iile nefazodonei


Nefazodona este recomandatå numai la adult, pentru
urmåtoarele tulburåri:
• Tulburarea depresivå majorå;
• Tulburarea de panicå;
• Panica asociatå cu tulburare depresivå sau cu simp-
tome depresive;
• Tulburarea de anxietate generalizatå;
• TSPT;
• Tulburarea disforicå premenstrualå;
• Durerea cronicå;
• Sindromul de fatigabilitate cronicå.

4.11.4. Contraindica¡iile nefazodonei


• Hipersensibilitate la nefazodonå;
• Afec¡iuni cardiace, AVC, infarct miocardic, hipovolemie,
tratament antihipertensiv;
• Sarcinå, alåptare;
206 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Administrarea concomitentå a IMAO trebuie evitatå, este


necesar un interval de 2 såptåmâni de la întreruperea
unuia pentru a începe tratamentul cu celålalt.

4.11.5. Efectele secundare ale nefazodonei


Nefazodona poate determina grea¡å, uscåciunea mucoasei
bucale, somnolen¡å, vertij, constipa¡ie, astenie, cefalee, insomnie,
senza¡ie de zåpåcealå, ambliopie. De asemenea, poate avea
efecte cardiovasculare: hipotensiune ortostaticå, sincopå, aritmii.
Efectele adverse psihomotorii pot fi: alterarea perfor-
man¡elor cognitive ¿i motorii (se impune avertizarea celor
care conduc autovehicule ¿i a celor implica¡i în activitå¡i cu
risc vital); nefazodona poate determina viraj maniacal.
Un alt efect nedorit care poate apårea este priapismul.
Nefazodona poate avea, de asemenea, efecte endocrine,
determinând cre¿terea nivelului de prolactinå.
Supradozarea
În cazul supradozårii apar ame¡ealå, vomå ¿i cre¿terea
inciden¡ei ¿i severitå¡ii efectelor adverse.
Nu existå antidot specific; tratamentul va fi simptomatic,
suportiv, în cazul apari¡iei hipotensiunii sau sedårii.
4.11.6. Utilizarea clinicå a nefazodonei
Dozele de nefazodonå recomandate sunt de 100-300-600
mg/zi.
Modul de administrare. Nefazodona se va administra
în douå-trei doze pe zi.
Ini¡ial se administreazå 100-200 mg/zi (50-100 mg x 2/zi).
Cre¿terea dozelor se face treptat pentru a limita dezvoltarea
efectelor adverse, cu 100-200 mg/zi la intervale de 1 såptå-
mânå, pânå la 300-600 mg/zi, în douå prize.
Efectul antidepresiv poate apårea dupå 2-4 såptåmâni.
La persoanele cu afectare hepaticå, doza ini¡ialå va fi de 50
mg x 2 pe zi. Doza zilnicå trebuie så fie 2/3 din doza obi¿nuitå
a adultului. Dozele se vor cre¿te cu cantitå¡i mai mici, la
intervale mai mari, pânå la o dozå maximå de 400 mg/zi.
Nu se recomandå administrarea la copil ¿i adolescent.

4.11.7. Interac¡iunile medicamentoase ale nefazodonei


Nefazodona cre¿te nivelul sangvin al triazolamului cu
afectare psihomotorie; se impune reducerea dozei. De ase-
menea, cre¿te nivelul sangvin al alprazolamului ¿i haloperi-
dolului; se reduce doza.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 207

Se impun precau¡ii la administrarea concomitentå a antihi-


pertensivelor.
Se recomandå întreruperea înainte de interven¡iile chi-
rurgicale, deoarece interac¡ioneazå cu anestezicele.

4.12. Antidepresivele tip inhibitori


ai monoamin-oxidazei (IMAO)
Utilizarea IMAO ¿i IMAO reversibili råmâne limitatå,
chiar ¿i în patologia adultului; la copil ¿i adolescent nu se
administreazå.
Tratamentul cu aceste substan¡e impune un regim ali-
mentar strict, cu excluderea alimentelor care con¡in tira-
minå. Aceastå substan¡å råmâne în circula¡ie, nemaiputând
fi metabolizatå la administrarea IMAO, provocând accidente
hipertensive grave. Se va oferi pacientului o listå cu alimen-
tele pe care acesta trebuie så le evite, pe care trebuie så o
aibå în permanen¡å asupra lui.
De¿i nu le folosim la copil ¿i adolescent, vom prezenta
pe scurt ¿i aceste medicamente, întrucât consideråm necesar
ca medicul pedopsihiatru så fie familiarizat cu efectele
acestei categorii de substan¡e ¿i precau¡iile care se impun,
pentru evitarea unor gre¿eli terapeutice.

4.12.1. Clasificarea inhibitorilor monoamin-oxidazei


• Inhibitori ireversibili ai enzimelor MAO-A ¿i MAO-B:
Fenelzin; Isocarboxazid; Tranilcipromina.
• Inhibitor selectiv ¿i reversibil al MAO-B: Selegilina.
• Inhibitori selectivi ¿i reversibili ai MAO-A: Moclobemid;
Clorgylina; Toloxalona; Befloxaton.

4.12.2. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor


monoamin-oxidazei
Monoamin-oxidaza este o enzimå intracelularå situatå
pe membrana mitocondrialå externå a celulelor råspândite
în întreg organismul, al cårei rol este acela de a degrada
monoaminele citoplasmatice: noradrenalina, serotonina,
dopamina, adrenalina, tiramina.
Noradrenalina, serotonina ¿i adrenalina sunt metabo-
lizate de MAO-A, iar dopamina ¿i tiramina sunt metabo-
lizate de cele douå izoenzime, MAO-A ¿i MAO-B.
IMAO ac¡ioneazå aupra MAO situate: la nivelul SNC,
sistemului nervos simpatic, ficatului, tractului gastro-intestinal.
208 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Izoenzima MAO-A se gåse¿te la nivelul SNC, sistemul


nervos simpatic, ficat, tractul gastro-intestinal, tegumente
¿i intervine în metabolizarea NA, 5HT, DA, tiraminei,
octopaminei, triptaminei.
MAO-B se gåse¿te în SNC, ficat, trombocite ¿i intervine
în metabolizarea DA, tiraminei, triptaminei, benzilaminei
¿i metilhistaminei.
Când metabolizarea tiraminei – provenitå din alimente –
la nivel gastro-intestinal, prin intermediul MAO, este inacti-
vatå de un IMAO ireversibil, tiramina nemodificatå påtrun-
de în circula¡ie ¿i exercitå un puternic efect presor, cu
apari¡ia consecutivå a crizei hipertensive.
Alimentele care con¡in tiraminå trebuie evitate timp de
2 såptåmâni de la ultima dozå de IMAO ireversibil, pentru
a permite restabilirea concentra¡iei adecvate de MAO.
Inhibitorii selectivi ai MAO-A prezintå activitate inhibitorie
nesemnificativå asupra MAO-B, iar activitatea MAO-A, fiind
reversibilå, revine la normal la 16-48 ore de la administrarea
ultimei doze, astfel cå doar alimentele care au concentra¡ii
mari de tiraminå trebuie evitate timp de 3 zile de la admi-
nistrarea ultimei doze de medicament.

4.12.3. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor


monoamin-oxidazei
Absorb¡ia este rapidå dupå administarea oralå; alimen-
tele reduc rata, dar nu ¿i dimensiunea absorb¡iei.
Sunt metabolizate la nivel hepatic, rezultând metaboli¡i
farmacologic inactivi.
Ating concentra¡ia plasmaticå maximå: fenelzina, tranil-
cipromina, ixocarboxazidul în 2 ore, iar moclobemidul în
0,5-3,5 ore.
T½ este 2-3 ore pentru fenelzinå, tranilciprominå ¿i ixo-
carboxazid ¿i 1,5 ore pentru moclobemid.
Efect terapeutic: fenelzina, tranilcipromina, ixocarboxazid
produc în 2 såptåmâni inactivarea ireversibilå a MAO, iar
moclobemidul produce, într-o perioadå mai reduså, inactivarea
reversibilå a MAO.
Sunt eliminate la nivel renal.
La cei cu afectare hepaticå cresc concentra¡iile plasmatice
maxime, T½, ¿i scade clearance-ul. Se impune reducerea
dozelor zilnice la 1/3-1/2 din dozele standard.
La cei cu afectare renalå se impune reducerea dozelor la
administrarea de tranilciprominå. Pentru moclobemid nu au
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 209

fost observate modificåri ale farmacocineticii, nu este reco-


mandatå modificarea dozelor, dar trebuie luate precau¡ii.
Nu existå studii efectuate la copii ¿i adolescen¡i.
Nu este recomandatå utilizarea în timpul sarcinii.
Trec în laptele matern. Nu este recomandatå alåptarea.

4.12.4. Indica¡iile inhibitorilor monoamin-oxidazei


IMAO sunt recomandate pentru tulburarea depresivå.

4.12.5. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile inhibitorilor


monoamin-oxidazei
Este absolut necesarå evitarea alimentelor care con¡in
tiraminå: brânzeturi fermentate, salamuri, sos de soia, vinuri,
båuturi tari, berea, pe¿tele marinat, afumat sau conservat,
fructele foarte coapte, drojdia de bere, ficatul etc, ¿i evitarea
substan¡elor simpatomimetice, a aminelor ¿i precursorilor
acestora. Sunt contraindicate în cazurile de hipersensibilitate
la IMAO.
Nu se administreazå concomitent cu ADT, ISRS: trebuie
så treacå 1 såptamânå de la întreruperea primului pânå la
introducerea celuilalt. Sunt necesare precau¡ii speciale
pentru fluoxetinå: 5 såptåmâni între întreruperea fluoxe-
tinei ¿i ini¡ierea IMAO.
Nu se administreazå în tireotoxicozå, feocromocitom:
IMAO poate precipita o crizå hipertensivå.
Nu se administreazå IMAO în afec¡iuni cardiovasculare
(risc crescut de HTA).
Nu se administreazå în afec¡iunile cerebrovasculare ¿i
nici în cazurile de cefalee recurentå.
Se impun precau¡ii la persoanele peste 60 ani, datoritå
riscului de a exista sclerozå cerebralå cu afectare vascularå
(poten¡iale consecin¡e grave în cazul unei crize hipertensive).
De asemenea, se impun precau¡ii în caz de afectare hepa-
ticå, discrazii sangvine.

4.12.6. Efectele secundare ale inhibitorilor


monoamin-oxidazei
IMAO pot cauza hipotensiune ortostaticå, insomnie,
cre¿tere ponderalå, edeme, disfunc¡ii sexuale, parestezii,
mioclonus, dureri musculare, crize de hipertensiune arterialå.
Moclobemidul poate produce vertij, grea¡å, insomnie, efecte
gastrointestinale mai reduse, nu are efecte anticolinergice, nu
interferå func¡ia sexualå.
210 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

4.12.7. Utilizarea clinicå a inhibitorilor


monoamin-oxidazei
• Tranilcipromina se administreazå în doze de 20-60 mg/zi.
Doza ini¡ialå va fi de 10 mg x 2/zi (diminea¡a ¿i la prânz, nu se
administreazå mai târziu de ora 3 p.m.). Dacå nu apare
råspunsul în 2-3 såptåmâni, se cre¿te doza la 30 mg/zi (20 mg
diminea¡a ¿i 10 mg la prânz). Se continuå cel pu¡in o såptå-
mânå. Dacå nu apare beneficiul clinic se întrerupe. Dacå apare
råspunsul, se reduce doza gradat, pânå se ajunge la doza de
între¡inere, care va fi doza minimå care men¡ine råspunsul
clinic. Când se combinå cu trifluoperazinå, combina¡ia: 10 mg
tranilciprominå + 1-2 mg trifluoperazinå se administreazå de
2 ori pe zi, diminea¡a ¿i la prânz. Dupå apari¡ia råspunsului
clinic, se reduce la o singurå dozå diminea¡a.
Când se asociazå TEC (terapie electro-convulsivantå),
se administreazå câte 10 mg tranilciprominå de 2 ori pe zi,
diminea¡a ¿i la prânz, apoi se reduce la 10 mg pe zi ca dozå
de între¡inere.
• Fenelzinul se administreazå în doze de 30-60-90 mg/zi,
doza ini¡ialå fiind de 15 mg.
Utilizarea acestor medicamente este, dupå cum am aråtat,
limitatå, clinicianul preferând alegerea unui antidepresiv mai
eficient (IMAO sunt antidepresive mai pu¡in eficiente ca ADT)
¿i care implicå mai pu¡ine riscuri la administrare.
Men¡ionåm încå o datå cå, la copil ¿i adolescent, IMAO
nu au fost aprobate ¿i nici noi nu recomandåm folosirea
acestora în pedopsihiatrie, mai ales în condi¡iile în care existå
o paletå largå de antidepresive mult mai sigure ¿i mai eficace.

4.13. Studii clinice ale antidepresivelor efectuate


la copil ¿i adolescent

SERTRALINA
Studii clinice
Voloshina et al au studiat în 2001 efectul sertralinei la
72 copii cu vârste cuprinse între 6-18 ani cu depresie, ståri
anxioase sau OCD.
Timp de 8 såptåmâni pacien¡ii au primit gradat sertralinå
de la 12,5 la 100 mg/zi. Observa¡iile clinice au fost combinate
cu examinarea pacien¡ilor folosind HAM-D, HAM-A ¿i CGI.
Sertralina a fost eficientå ¿i sigurå, nu a avut nici o in-
fluen¡å pe func¡iile cognitive ¿i nici un efect miorelaxant
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 211

sau sedativ. Activitatea acestui medicament este caracte-


rizatå prin manifeståri rapide ale efectelor timoanaleptic
¿i anxiolitic. 50 mg/zi reprezintå o dozå semnificativå pentru
depresia medie. Pentru depresia mai severå ¿i OCD, dozele
au fost de pânå la 100 mg/zi, pentru mai mult de 2 luni.
14 adolescen¡i cu anxietate socialå, de 10-17 ani, au fost
cuprin¿i într-un studiu realizat de Compton et al în 2001,
privind eficacitatea sertralinei la aceastå grupå de vârstå.
Pacien¡ii au primit sertralinå 50-200 mg/zi timp de 8
såptåmâni, rezultatele fiind evaluate cu Anxiety Disorder
Interview Schedule for Children, CGI, Social Phobia and
Anxiety Inventory for Children.
36% dintre pacien¡i au fost considera¡i responderi
conform CGI, iar 29% responderi par¡iali. Un råspuns clinic
semnificativ a apårut în såptåmâna a 6-a. Sertralina a fost
în general bine toleratå.
În concluzie, se considerå cå sertralina a determinat îmbu-
nåtå¡iri semnificative ale simptomatologiei anxietå¡ii sociale
la copil.
Rynn et al au condus în 2001 un studiu controlat placebo
al sertralinei la 22 copii ¿i adolescen¡i de 5-17 ani cu anxietate
generalizatå.
Pacien¡ii au primit random sertralinå maxim 50 mg sau
placebo timp de 9 såptåmâni. S-au folosit în principal HAM-A
¿i CGI.
Începând cu såptåmâna a 4-a, scorurile HAM-A ¿i CGI
au aråtat diferen¡e semnificative între placebo ¿i sertralinå
în favoarea sertralinei. Måsuråtorile autoaplicate au reflec-
tat aceste diferen¡e la sfâr¿itul tratamentului.
Autorii considerå cå sertralina în dozå de 50 mg este
sigurå ¿i eficientå în tratamentul anxietå¡ii generalizate la
copii ¿i adolescen¡i.
Rezultatele unui studiu multicentric randomizat controlat
placebo au fost publicate în 1998 de cåtre March et al. Lotul
a fost alcåtuit din 107 copii ¿i 80 adolescen¡i cu OCD, cu vârste
cuprinse între 6-12 ani ¿i respectiv 13-17 ani.
Pacien¡ii au primit random sertralinå (53 copii, 39 ado-
lescen¡i) maxim 200 mg/zi sau placebo (54 copii, 41 adolescen¡i)
timp de 12 såptåmâni. Principalele scale pentru evaluarea
råspunsului au fost CY-BOCS, NIMH-CS, CGI-I ¿i CGI-S.
Pacien¡ii trata¡i cu sertralinå au aråtat o îmbunåtå¡ire mai
mare decât pacien¡ii pe placebo. Diferen¡ele semnificative
dintre sertralinå ¿i placebo au apårut în såptåmâna 3 ¿i au
212 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

persistat pe toatå durata studiului. ºinând cont de scorul


CGI-I, 42% din simptomatologia pacien¡ilor pe sertralinå ¿i
26% din a celor pe placebo a fost foarte mult sau mult
îmbunåtå¡itå. Inciden¡a insomniei, gre¡ei, agita¡iei ¿i tremorului
a fost semnificativ mai mare la cei ce au primit sertralinå. 12
din 92 pacien¡i pe sertralinå ¿i 3 din 95 pacien¡i pe placebo au
abandonat studiul din cauza efectelor secundare medicale.
Concluziile studiului sugereazå cå sertralina pare så fie
sigurå ¿i eficientå pe termen scurt la copiii ¿i adolescen¡ii
cu OCD.
Johnston prezintå în 1993 cazurile a 5 adolescen¡i de
13-17 ani cu OCD rezistentå la tratament, trata¡i anterior cu
o combina¡ie de terapie comportamentalå ¿i clomipraminå
(5), fluoxetinå (3) sau ambele (3).
To¡i adolescen¡ii au primit sertralinå 25-200 mg/zi gradat
în 21 de zile. Principala scalå de evaluare a fost CY-BOCS.
Scorul mediu CY-BOCS la începutul studiului a fost 25,4,
iar dupå 42 de zile de terapie a scåzut la 14,4. Efectele
secundare au fost ame¡ealå, tulburåri gastrice, gurå uscatå
¿i „o senza¡ie amuzantå în piept“.
Autorul considerå în final cå sertralina în combina¡ie cu
terapia comportamentalå este promi¡åtoare în tratamentul
adolescen¡ilor cu OCD rezistentå la tratament.
Lombroso et al au publicat cazul a 7 copii de 13 ani cu
ticuri cronice trata¡i cu risperidonå 0,5-2,5 mg/zi treptat, între
care o fatå cu OCD asociatå (Lombroso, 1995).
Copiii au fost trata¡i cu risperidonå, iar fata a primit ¿i
sertralinå 100 mg/zi împreunå cu risperidona. Severitatea
ticurilor a fost evaluatå cu YGTSS.
S-a observat o reducere cu 29% a severitå¡ii ticurilor ¿i o
ameliorare clinicå semnificativå a simptomatologiei OCD
în timpul terapiei combinate.
72 copii ¿i 65 adolescen¡i de 6-12 ani ¿i respectiv 13-18
ani cu OCD au participat la un studiu de 12 såptåmâni
placebo-sertralinå realizat de Cook et al în 2001.
Participan¡ii au primit sertralinå 50-200 mg/zi timp de
52 de såptåmâni, psihoterapia concomitentå fiind permiså.
Rezultatele au fost evaluate pe baza CY-BOCS, NIMH-CS,
CGI-I ¿i CGI-S.
Îmbunåtå¡iri semnificative s-au ob¡inut pentru toate cele
patru scale, atât pentru lotul total cât ¿i pe subloturile de copii
¿i adolescen¡i. La sfâr¿itul studiului, 72% dintre copii ¿i 61%
dintre adolescen¡i au întrunit criteriile de råspuns (scådere cu
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 213

peste 25% pe CY-BOCS ¿i scor CGI-I 1 sau 2). Sertralina a fost


bine toleratå, fårå abandonuri datorate modificårilor semnelor
vitale, valorilor de laborator sau electrocardiografiilor.
Sertralina 50-200 mg a fost eficientå ¿i în general bine
toleratå în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu OCD
timp de 52 de såptåmâni. La continuarea tratamentului,
îmbunåtå¡irile s-au men¡inut.
Cei 72 copii ¿i 65 adolescen¡i cu OCD care au participat la
studiul de 12 såptåmâni placebo-sertralinå prezentat de Cook
et al au fost înrola¡i într-un studiu pe termen lung prezentat
de Wagner et al în 2002 (Wagner, 2002a).
Participan¡ii au primit sertralinå 50-200 mg/zi timp de
52 de såptåmâni, psihoterapia concomitentå fiind permiså.
Rezultatele au fost evaluate pe baza CY-BOCS, NIMH-CS,
CGI-I ¿i CGI-S.
La sfâr¿itul studiului, 72% dintre copii ¿i 61% dintre adoles-
cen¡i au întrunit criteriile de råspuns (scådere cu peste 25%
pe CY-BOCS ¿i scor CGI-I 1 sau 2). 47% dintre pacien¡i au
ob¡inut o remisiune completå (CY-BOCS = 8), iar 25% o remi-
siune par¡ialå (CY-BOCS între 8 ¿i 15). 66% dintre pacien¡ii cu
OCD severå la start (CY-BOCS mai mare sau egal cu 26) au
avut remisiune, completå sau par¡ialå. De¿i copiii au manifestat
o probabilitate mai mare de a ob¡ine o remisiune decât adoles-
cen¡ii, diferen¡a nu a fost semnificativå. Îmbunåtå¡irea în
func¡ionarea pacien¡ilor cu disfunc¡ii moderate spre severe a
fost realizatå de 69% dintre pacien¡i.
Sertralina a fost eficientå în tratamentul OCD la copii ¿i
adolescen¡i, cu råspuns acut ce a dus la remisie ¿i un status
func¡ional îmbunåtå¡it la o mare parte dintre pacien¡i.
Acela¿i autor prezintå rezultatele aceluia¿i studiu din pers-
pectiva siguran¡ei ¿i eficacitå¡ii sertralinei pe termen lung (Wag-
ner et al, 2002b).
Doza medie de sertralinå a fost de 120 ± 80 mg/zi. 12%
dintre participan¡i au abandonat datoritå efectelor adverse.
Cel mai frecvent efect secundar asociat cu abandonul a fost
hiperkinezia, care a apårut la 4 pacien¡i. Peste 10% dintre
subiec¡i au experimentat cefalee, insomnie, grea¡å, diaree,
somnolen¡å, durere abdominalå, hiperkinezie, nervozitate,
dispepsie ¿i vårsåturi. Profilul efectelor adverse a fost în gene-
ral similar celui raportat la adul¡i. Nici un pacient nu a întrerupt
studiul datoritå anomaliilor de semne vitale, teste de laborator
sau EKG. Îmbunåtå¡iri semnificative au fost raportate pe toate
scalele ce au evaluat simptomatologia clinicå.
214 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Sertralina s-a dovedit sigurå ¿i eficientå în tratamentul


pe termen lung al OCD la pacien¡ii de 6-18 ani, în doze de 50-
200 mg/zi, timp de 52 de såptåmâni. Rata de abandon datorat
efectelor secundare ¿i cele mai frecvente efecte adverse au
fost în general similare celor raportate la adul¡ii cu OCD.
Efectele secundare au apårut în general precoce pe parcursul
studiului ¿i au avut tendin¡a så scadå în intensitate spre final.
Nixon et al au studiat efectul sertralinei la 21 adolescen¡i
de 12-18 ani cu depresie majorå (13) sau tulburare distimicå
(8) (Nixon et al, 2001).
Timp de 6 luni pacien¡ii au primit sertralinå, evaluarea
rezultatelor fiind realizatå cu HAM-D, HAM-A ¿i CGI-S.
Ambele grupuri au aråtat îmbunåtå¡iri semnificative ale
scorurilor. Grupul cu depresie a avut råspunsul maxim clinic
pe HAM-D ¿i CGI în såptåmânile 12 ¿i 20. Ratele de råspuns
au fost men¡inute în såptåmâna 24 de to¡i cei 6 pacien¡i cu
depresie care au completat studiul ¿i au råspuns la trata-
ment. Grupul cu tulburare distimicå a ob¡inut maximum
de råspuns pe scalele HAM-D ¿i CGI în såptåmâna 6. Ratele
de råspuns la sfâr¿itul studiului n-au mai fost a¿a ridicate
la 2 din cei trei pacien¡i care au completat studiul ¿i au
råspuns la tratament. În general, sertralina a fost sigurå ¿i
bine toleratå, cele mai multe efecte secundare fiind medii
spre moderate ¿i autolimitante.
Sertralina poate fi eficientå în tratamentul acut ¿i de
între¡inere al depresiei majore la adolescen¡i. Pacien¡ii distimici
au råspuns bine în special în faza acutå a tratamentului.

Efecte secundare
72 copii ¿i 65 adolescen¡i de 6-12 ani, respectiv 13-18 ani, cu
OCD, au participat la un studiu de 12 såptåmâni placebo-
sertralinå efectuat de Cook et al în 2001. Participan¡ii au primit
sertralinå 50-200 mg/zi timp de 52 de såptåmâni, psihoterapia
concomitentå fiind permiså. Sertralina a fost bine toleratå,
fårå abandonuri datorate modificårilor semnelor vitale,
valorilor de laborator sau electrocardiogramelor.
Nixon et al au descris în 2001 rezultatele unui studiu
realizat la 21 adolescen¡i cu depresie majorå (13) sau tulburare
distimicå (8), în vârstå de 12-18 ani. Timp de 6 luni, pacien¡ii
au primit sertralinå. În general, sertralina a fost sigurå ¿i
bine toleratå, cele mai multe efecte secundare fiind medii
spre moderate ¿i autolimitante. Ghaziuddin et al au raportat
în 2001 cazul unei adolescent de 15 ani, cu depresie, care
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 215

timp de 6 ani a urmat tratament neîntrerupt cu sertralinå,


primind ¿i metilfenidat. Dupå 6 ani de tratament a dezvoltat
mioclonus, care nu a cedat la oprirea sertralinei ¿i continuarea
doar cu metilfenidat. Îmbunåtå¡irea tulburårii de mi¿care s-a
produs la tratament cu acid valproic. Autorii considerå cå
mioclonusul ar putea så fie un efect secundar la sertralinå la
unii adolescen¡i. Factori de risc ar putea så fie durata de mai
mul¡i ani a tratamentului, vârsta micå ¿i un sistem nervos
central compromis prin afec¡iuni asociate.
March et al au publicat în 1998 rezultatele unui studiu
randomizat, controlat placebo, privind efectele sertralinei
la 107 copii ¿i 80 adolescen¡i cu OCD, în vârstå de 6-12 ani,
¿i respectiv 13-17 ani. Pacien¡ii au primit random sertralinå
(53 copii, 39 adolescen¡i) maxim 200 mg/zi sau placebo (54
copii, 41 adolescen¡i) timp de 12 såptåmâni. Inciden¡a insom-
niei, gre¡ei, agita¡iei ¿i tremorului a fost semnificativ mai
mare la cei ce au primit sertralinå. 12 din 92 pacien¡i pe
sertralinå ¿i 3 din 95 pacien¡i pe placebo au abandonat stu-
diul din cauza efectelor secundare medicale.
Cei 107 copii ¿i 80 adolescen¡i cu OCD inclu¿i în studiul
raportat de March (March et al, 1998) au fost analiza¡i
pentru a vedea efectele adverse cardiovasculare la sertralinå
de cåtre Wilens et al în 1999. Semnele vitale (TA ¿i RC) au
fost måsurate înainte ¿i periodic pe parcursul studiului.
Valorile anormale au fost cele ce nu s-au încadrat între per-
centilele 5 ¿i 95 conform scalelor standardizate pentru gru-
pele de vârstå. Hipertensiunea a fost definitå ca fiind TA
peste 118/78 mmHg pentru copii ¿i 136/86 mmHg pentru
adolescen¡i, iar hipotensiunea ca TA sub 78/46 mmHG la
copii ¿i 90/50 pentru adolescen¡i. Înregistråri EKG au fost
efectuate înainte ¿i la sfâr¿itul såptåmânilor 1, 4 ¿i 12,
måsurându-se AV ¿i durata intervalelor PR, QRS ¿i QTc.
RC peste 120 bpm a fost consideratå tahicardie, iar PR peste
200 msec a fost considerat BAV. Nu au existat diferen¡e
între grupuri privind TA de repaus sau ortostaticå. Nu au
existat hipo- sau hipertensiuni de novo atribuite sertralinei.
Hipertensiune tranzitorie ¿i asimptomaticå s-a måsurat la
2 copii cu placebo ¿i la 1 cu sertralinå, în timp ce la 2 ado-
lescen¡i pe placebo s-a måsurat hipotensiune. Nu au existat
anomalii EEG de novo de tipul aritmii sinusale, anomalii
nodale sau anomalii de conducere intraventriculare. Nici
un pacient nu a prezentat simptome clinice ¿i nu a aban-
donat studiul datoritå modificårii semnelor vitale. Autorii
216 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

afirmå cå monoterapia cu sertralinå are un profil cardiovas-


cular benign la copii ¿i adolescen¡i. Semnele vitale ¿i
înregistrårile EKG nu par så fie necesare în tratamentul
de rutinå la tineri fårå alte probleme medicale ce folosesc
doze terapeutice de sertralinå.
Wagner et al au måsurat siguran¡a sertralinei administrate
pe termen lung la 72 copii ¿i 65 adolescen¡i cu OCD, care au
participat la un studiu de 12 såptåmâni placebo-sertralinå
realizat de Cook (Cook et al, 2001). Participan¡ii au primit
sertralinå 50-200 mg/zi timp de 52 de såptåmâni. Doza medie
de sertralinå a fost de 120 ± 80 mg/zi. 12% dintre participan¡i
au abandonat datoritå efectelor adverse. Cel mai frecvent efect
secundar asociat cu abandonul a fost hiperkinezia, care a apårut
la 4 pacien¡i. Peste 10% dintre subiec¡i au experimentat cefalee,
insomnie, grea¡å, diaree, somnolen¡å, durere abdominalå,
hiperkinezie, nervozitate, dispepsie ¿i vårsåturi. Profilul
efectelor adverse a fost în general similar celui raportat la
adul¡i. Nici un pacient nu a întrerupt studiul datoritå anoma-
liilor de semne vitale, teste de laborator sau EKG. Sertralina
s-a dovedit sigurå ¿i eficientå în tratamentul pe termen lung al
OCD la pacien¡ii de 6-18 ani, în doze de 50-200 mg/zi, timp de
52 de såptåmâni. Rata de abandon datorat efectelor secundare
¿i cele mai frecvente efecte adverse au fost în general similare
celor raportate la adul¡ii cu OCD. Efectele secundare au apårut
în general precoce pe parcursul studiului ¿i au avut tendin¡a
så scadå în intensitate spre final (Wagner, 2002b).

Farmacocineticå
Axelson et al au prezentat în 2002 farmacocinetica ¿i
dinamica sertralinei la adolescen¡i, folosind un lot de 28
adolescen¡i.
10 adolescen¡i au primit o singurå dozå de sertralinå 50
mg pentru determinarea parametrilor farmacocinetici. 12
adolescen¡i au luat sertralinå 50 mg/zi timp de 2 såptåmâni,
iar 6 au primit 100-150 mg/zi.
Timpul de înjumåtå¡ire la 50 mg a fost semnificativ mai
scurt decât timpul de înjumåtå¡ire a unei singure doze sau
timpul de înjumåtå¡ire la 100-150 mg (15,3 ± 3,5 ore fa¡å de
26,7 ± 3,4 ore sau de 20,4 ± 3,4 ore). Recaptarea serotoninei
plachetare a fost inhibatå cu 61 ± 15% dupå aproximativ 2
såptåmâni de sertralinå 50 mg.
Timpul de înjumåtå¡ire a sertralinei 50 mg devine semni-
ficativ mai scurt de la doza ini¡ialå la echilibru, ¿i mul¡i
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 217

adolescen¡i pot beneficia de administrarea de douå ori pe zi.


Timpul de înjumåtå¡ire la echilibru cre¿te o datå cu cre¿terea
dozei. Inhibi¡ia modestå de recaptare a serotoninei plachetare
la 50 mg indicå cå cei mai mul¡i adolescen¡i au nevoie de
doze mai mari pentru a ob¡ine un råspuns terapeutic.

PAROXETINA
Studii clinice
275 adolescen¡i cu depresie majorå, cu vârstele cuprinse
între 12 ¿i 18 ani, au fost înrola¡i într-un studiu dublu-orb,
prezentat în 2001 de cåtre Keller et al.
Pacien¡ii au primit tratament de 8 såptåmâni cu
paroxetinå (20-40 mg) sau imipraminå (cre¿tere gradatå la
200-300 mg) sau placebo. S-au folosit ca date principale
scåderea scorului HAM-D sub 8% sau scåderea liniei bazale
a HAM-D cu peste 50%, precum ¿i modificårile liniei bazale
a HAM-D. S-au folosit ¿i itemii de depresie din scalele HAM-
D ¿i K-SADS-L, subscala de depresie de nouå itemi a K-
SADS-L, îmbunåtå¡irea cu 1 sau 2 a CGI, ¿i îmbunåtå¡irea
scorurilor medii CGI.
Paroxetina a determinat îmbunåtå¡iri semnificative
comparativ cu placebo la nivelul scalelor folosite, pe când
råspunsul la imipraminå nu a diferit semnificativ de placebo
în nici o scalå. Nici paroxetina nici imipramina nu au diferit
semnificativ de placebo la nivelul scalelor måsurate de
pacien¡i sau de pårin¡i. Efectele adverse au fost comparative
pentru paroxetinå ¿i placebo, dar mult crescute la imipra-
minå, în special efecte cardiovasculare.
Autorii considerå cå paroxetina este în general eficace
¿i bine toleratå la adolescen¡ii cu depresie majorå.

Efecte secundare
Keller et al au publicat în 2001 rezultatele unui studiu
dublu-orb paroxetinå-imipraminå-placebo efectuat la 275
adolescen¡i cu depresie majorå, în vârstå de 12-18 ani. Timp
de 8 såptåmâni pacien¡ii au primit paroxetinå (20-40 mg),
imipraminå (cre¿tere gradatå la 200-300 mg) sau placebo.
Efectele adverse au fost comparative pentru paroxetinå ¿i
placebo, dar mult crescute la imipraminå, în special efecte
cardiovasculare. Autorii considerå cå Paroxetina este în
general eficace ¿i bine toleratå la adolescen¡ii cu depresie
majorå.
218 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

FLUVOXAMINA
Studii clinice
Kano et al au studiat în 2001 efectul fluvoxaminei la 18
copii cu enurezis nocturn monosimptomatic, fårå boli psihice,
trata¡i anterior fårå succes prin terapie motiva¡ionalå, terapie
condi¡ionalå, antrenament pentru reten¡ie vezicalå. Vârsta
copiilor a fost de 7-13 ani (medie 9,1 ± 1,7 ani).
12 dintre cei 18 pacien¡i au primit seara la culcare imipra-
minå 1 mg/kgc timp de douå luni. La 4 dintre cei 12 (33%) s-a
constatat o scådere a frecven¡ei enurezisului. La 11 dintre cei
18 pacien¡i s-a administrat desmopresinå 10-20 µg intranazal
seara la culcare timp de 3 luni, 8 dintre copii având o scådere
a frecven¡ei enurezisului (73%). Fluvoxamina 25 mg s-a
administrat la o lunå dupå oprirea altei medica¡ii, iar dupå
douå luni copiii råma¿i incontinen¡i (8 din 18) au primit 50 mg.
Fluvoxamina a fost complet eficientå la 5 pacien¡i, ¿i nu
s-a constatat revenirea enurezisului dupå oprirea fluvoxa-
minei. La 9 pacien¡i a scåzut frecven¡a enurezisului dupå
4-13 luni de tratament. Efectele secundare rare (cefalee,
grea¡å) au dispårut la oprirea tratamentului.
Eficacitatea fluvoxaminei este similarå celei a desmo-
presinei. Fluvoxamina nu a avut efecte adverse serioase.
Mecanismul prin care ISRS ac¡ioneazå pentru reducerea
enurezisului råmâne så fie elucidat.
120 copii ¿i adolescen¡i cu OCD, de 8-17 ani, au fost
cuprin¿i într-un studiu randomizat, controlat, multicentric,
publicat în 2001 de Riddle et al.
Pacien¡ii au primit timp de 10 såptåmâni placebo sau
fluvoxaminå 50-200 mg/zi. Subiec¡ii care nu au råspuns dupå
6 såptåmâni au putut intra într-o fazå deschiså a studiului,
primind fluvoxaminå. S-au folosit CY-BOCS, CGI, NIMH-OC.
Scorurile CY-BOCS au fost semnificativ îmbunåtå¡ite fa¡å
de placebo încå din såptåmâna 1, ca ¿i la celelalte scale.
42% dintre pacien¡ii pe fluvoxaminå au fost responderi (scå-
derea scorului CY-BOCS cu 25%), fa¡å de 26% cu placebo.
46 pacien¡i (19 cu fluvoxaminå, 27 cu placebo) au întrerupt
precoce studiul. Efectele secundare întâlnite la mai mult
de 10% dintre pacien¡i au fost insomnia ¿i astenia.
Fluvoxamina are un efect rapid ¿i este bine toleratå ¿i
eficientå pentru tratamentul pe termen scurt al OCD la
copii ¿i adolescen¡i.
Neziroglu et al prezintå în 2000 efectul fluvoxaminei în
cazul a 10 copii ¿i adolescen¡i cu OCD care nu au råspuns la
terapie comportamentalå.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 219

Copiii au fost randomiza¡i în douå grupuri: doar fluvoxa-


minå sau fluvoxaminå plus terapie comportamentalå. To¡i
cei 10 pacien¡i au primit fluvoxaminå timp de 10 såptåmâni;
5 au continuat doar cu fluvoxaminå timp de 1 an; 5 au fost
angaja¡i în terapie comportamentalå pentru 20 de sesiuni
¿i tratament cu fluvoxaminå, apoi au continuat doar cu
fluvoxaminå pânå la 1 an. S-au aplicat CY-BOCS, CGI-I,
CGI-S, NIMH-OC.
8 din cei 10 pacien¡i ¿i-au îmbunåtå¡it semnificativ scorurile
CY-BOCS dupå primele 10 såptåmâni. Cei ce au primit ¿i
terapie comportamentalå au råspuns semnificativ mai bine
decât cei ce au primit doar medica¡ie. La 2 ani, to¡i pacien¡ii
au continuat îmbunåtå¡irile, mai mult cei cu terapie combinatå.
Studii viitoare ar trebui så determine efectul specific al
fiecårui tip de tratament. Adåugarea terapiei comporta-
mentale la fluvoxaminå pare så creascå eficien¡a tratamen-
tului, conform CY-BOCS.
Walkup et al au inclus 97 de copii de 6-17 ani, partici-
pan¡i la un studiu anterior de 8 såptåmâni cu fluvoxaminå,
diagnostica¡i cu anxietate socialå, anxietate de separare sau
anxietate generalizatå, într-un nou studiu al fluvoxaminei
pe termen lung (Walkup, 2002).
35 de copii care au råspuns la fluvoxaminå au råmas pe
fluvoxaminå, 14 copii care nu au råspuns la fluvoxaminå au
trecut pe fluoxetinå, iar cei 48 de copii care nu au råspuns
la placebo au trecut pe fluvoxaminå. Råspunsul a fost definit
în func¡ie de criteriile CGI, iar studiul a durat 6 luni.
Simptomatologia anxioaså a råmas scåzutå la 94% dintre
cei ce au continuat så ia fluvoxaminå, 71% din cei ce au trecut
pe fluoxetinå ¿i-au îmbunåtå¡it semnificativ scorurile, ca ¿i
56% dintre cei ce au trecut de pe placebo pe fluvoxaminå.
Deoarece studiul nu a fost controlat, aceste date nu pot
fi decât preliminarii. Se sugereazå înså cå un råspuns ini¡ial
la fluvoxaminå ar trebui så indice continuarea aceluia¿i
tratament, cå cei care nu råspund la fluvoxaminå ar putea
avea rezultate mai bune la fluoxetinå, ¿i cå unii placebo
nonresponderi ar putea reac¡iona la fluvoxaminå.

Efecte secundare
Kano et al prezintå în 2001 efectul fluvoxaminei la 18
copii cu enurezis nocturn monosimptomatic, fårå boli psihice,
trata¡i anterior fårå succes prin terapie motiva¡ionalå, terapie
condi¡ionalå, antrenament pentru reten¡ie vezicalå. Vârsta
220 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

copiilor a fost între 7-13 ani (medie 9,1 ± 1,7 ani). Efectele
secundare rare (cefalee, grea¡å) au dispårut la oprirea
tratamentului.
120 copii ¿i adolescen¡i cu OCD, de 8-17 ani, au primit
timp de 10 såptåmâni placebo sau fluvoxaminå 50-200 mg/zi,
în cadrul unui studiu publicat în 2001 de Riddle et al.
Efectele secundare întâlnite la mai mult de 10% dintre
pacien¡i au fost insomnia ¿i astenia.

FLUOXETINA
Studii clinice
14 copii ¿i adolescen¡i cu diagnostic de OCD, cu vârsta
medie 11,8 ani, au participat la un studiu randomizat
placebo cu fluoxetinå 20 mg/zi pentru o perioadå de 8
såptåmâni, publicat de Riddle et al în 1992. Eficacitatea
fluoxetinei a fost evaluatå la fiecare patru såptåmâni folosind
CY-BOCS ¿i CGI-OCD. A urmat o perioadå de 12 såptåmâni
de inversare a terapiei.
Un pacient a fost exclus datoritå necomplian¡ei ¿i doi
pacien¡i au renun¡at pe parcurs, dar au fost inclu¿i în analiza
finalå. A existat o scådere semnificativå la pacien¡ii trata¡i
cu fluoxetinå la scorurile CY-BOCS ¿i CGI-OCD. Deoarece
doar 6 pacien¡i care au participat la perioada de studiu de
terapie inversatå au fost trata¡i cu fluoxetinå, nu a avut loc
o analizå statisticå. Totu¿i, 3 din cei 6 pacien¡i care au trecut
de pe fluoxetinå pe placebo au suferit o reapari¡ie a simpto-
matologiei. Cele mai comune efecte adverse au fost insom-
nia, oboseala ¿i grea¡a.
Autorii considerå cå fluoxetina este în general sigurå ¿i
eficientå în tratamentul pe termen scurt a OCD la copii ¿i
adolescen¡i.
Geller et al au realizat în 2001 un studiu controlat placebo
la 103 copii de 7-17 ani cu OCD. Copiii au primit timp de 13
såptåmâni fie fluoxetinå, fie placebo (raport 2:1); dozele de
fluoxetinå au crescut lent la 20-60 mg/zi. Simptomele OCD
au fost cuantificate folosind scala CY-BOCS.
Fluoxetina s-a asociat cu îmbunåtå¡irea semnificativå a
scorurilor CY-BOCS fa¡å de placebo. Rata de apari¡ie a
efectelor adverse a fost similarå la fluoxetinå ¿i placebo.
Fluoxetina în dozå de 20-60 mg/zi este eficientå ¿i bine
toleratå pentru tratamentul OCD în popula¡ia pediatricå.
Cazul unei adolescente de 14 ani cu tricotilomanie ¿i
tricotilofagie a fost raportat de Sharma et al în 2000.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 221

Investiga¡iile au aråtat ¿i un tricobezoar ce umplea


complet stomacul, precum ¿i o anemie hipocromå. Din
punct de vedere psihiatric, mai prezenta spålarea obsesivå
a mâinilor, troznirea articula¡iilor, scobitul în nas ¿i scutu-
rarea corpului. Tricobezoarul a fost îndepårtat chirurgical,
iar pentru componenta psihiatricå a primit fluoxetinå, care
a ameliorat semnificativ simptomatologia.
Autorii subliniazå importan¡a abordårii multidisciplinare
a tricotilomaniei.
23 de copii ¿i adolescen¡i cu OCD, cu sau fårå sindrom
Tourette, cu vârsta medie de 12 ± 2,3 ani, au participat la
un studiu realizat în 2001 de Semerci et al
Timp de 20 de såptåmâni, pacien¡ii au primit 20 mg
fluoxetinå. Severitatea simptomatologiei OCD a fost måsuratå
cu scala Maudsley pentru OCD ¿i cu CGI. Pacien¡ii au fost
monitoriza¡i încå 24 de luni dupå oprirea tratamentului.
Pacien¡ii au avut o scådere importantå a simptoma-
tologiei OCD pe ambele scale folosite. Fluoxetina a fost bine
toleratå, efectele adverse fiind în general medii. 43.5% dintre
pacien¡i au avut recåderi ale bolii dupå oprirea tratamen-
tului, dar au råspuns bine la fluoxetinå.
Fluoxetina este eficientå ¿i sigurå pentru tratamentul
pe termen scurt ¿i lung a OCD la copii ¿i adolescen¡i.
Liebowitz et al au publicat în 2001 rezultatele unui
studiu al fluoxetinei controlat placebo la 43 copii ¿i adoles-
cen¡i cu OCD, cu vârse de 6-18 ani.
21 de copii au primit paroxetinå, 22 placebo; în primele
8 såptåmâni dozele au crescut progresiv la 60-80 m/zi; la
responderi s-a men¡inut apoi o fazå de platou pentru 8
såptåmâni. S-au folosit scalele CY-BOCS ¿i CGI-I.
Pacien¡ii trata¡i cu Fluoxetinå au avut scoruri CY-BOCS
semnificativ mai scåzute ¿i scalå CGI-I mult îmbunåtå¡itå
fa¡å de pacien¡ii placebo la 16 såptåmâni, dar nu ¿i la 8. Nici
un pacient nu a påråsit studiul datoritå efectelor adverse.
Autorii considerå cå fluoxetina a fost bine toleratå ¿i
eficientå în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu OCD,
dar efectul s-a instalat în mai mult de 8 såptåmâni.
Velazques et al au publicat în 2000 cazul unui båiat de
11 ani care î¿i mesteca degetele 3, 4 ¿i 5 de la mâna dreaptå
de la vârsta de 18 luni, diagnosticat cu distimie ¿i tulburarea
de control a impulsurilor fårå alte specifica¡ii.
Pacientului i s-a administrat fluoxetinå 20 mg/zi per os
pentru cinci luni, dupå care a fost pierdut din urmårire; a
222 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

revenit în aten¡ie dupå 4 ani, timp în care nu a urmat trata-


mentul. În prezent ia medica¡ie ocazional.
Dupå douå luni de tratament cu fluoxetinå a încetat så-¿i
mestece degetele ¿i a devenit evident eutimic; în perioada
când nu a luat medica¡ie, mestecatul degetelor a revenit.
Acum î¿i mestecå degetele ocazional, cu intensitate dimi-
nuatå, dar simptomatologia este mult scåzutå când pacietul
ia medica¡ia.
Autorii considerå cå mestecatul degetelor apar¡ine
spectrului OCD, cu råspuns bun la ISRS.
74 copii ¿i adolescen¡i cu tulburare de anxietate genera-
lizatå, anxietate de separare ¿i/sau fobie socialå, cu disfunc-
¡ionalitate importantå, de 7-17 ani, au participat la un studiu
realizat de Birmaher et al în 2003.
Pacien¡ilor li s-a administrat randomizat fluoxetinå 20 mg
sau placebo pentru 12 såptåmâni.
Fluoxetina a fost eficientå în reducerea simptomatologiei
anxioase ¿i îmbunåtå¡irea func¡ionalitå¡ii, dar un grup
important de pacien¡i a råmas simptomatic. Fluoxetina a
fost bine toleratå, cu excep¡ia unor efecte secundare gastro-
intestinale ¿i a unor cefalei medii ¿i tranzitorii. Pacien¡ii cu
fobie socialå ¿i anxietate generalizatå au råspuns mai bine
la fluoxetinå decât placebo, dar numai în fobia socialå s-a
îmbunåtå¡it råspunsul func¡ional ¿i clinic. Råspunsul slab
la tratament a fost indicat de severitatea anxietå¡ii la
internare ¿i istoricul familial pozitiv.
Autorii considerå cå fluoxetina este eficientå ¿i bine toleratå
în tratamentul acut al anxietå¡ii la copii. Sunt necesare noi
investiga¡ii pentru optimizarea tratamentului în scopul
ob¡inerii unei remisii complete a anxietå¡ii ¿i determinårii
lungimii tratamentului necesar preven¡iei recåderilor.
Cornelius et al au studiat efectul fluoxetinei asupra a 13
adolescen¡i cu depresie majorå ¿i abuz de alcool (Corne-
lius, 2001).
Pacien¡ilor li s-a administrat fluoxetinå 20 mg/zi timp de 12
såptåmâni, pe parcursul studiului observându-se o ameliorare
a ambelor tulburåri. Fluoxetina a fost bine toleratå.
Autorii considerå cå fluoxetina este o terapie promi¡å-
toare pentru ameliorarea simptomelor depresive ¿i a abuzului
de alcool la adolescen¡ii cu depresie majorå ¿i abuz de alcool.
122 copii ¿i 97 adolescen¡i cu depresie majorå, cu vârstele
cuprinse între 8-13 ani ¿i respectiv 13-18 ani, au participat la
un studiu controlat placebo publicat în 2002 de Emslie et al.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 223

S-a administrat randomizat placebo ¿i fluoxetinå 10 mg/zi


pentru 1 såptåmânå, apoi 20 mg/zi pentru 8 såptåmâni. S-a
folosit CDRSR pentru cuantificarea simtomelor depresiei.
Fluoxetina a fost semnificativ mai eficientå decât placebo
¿i la 1 såptåmânå ¿i la sfâr¿itul perioadei. Nu au existat
diferen¡e semnificative între loturi în privin¡a efectelor adverse.
În concluzie, autorii sus¡in cå fluoxetina 20 mg/zi este
eficientå ¿i bine toleratå în tratamentul acut al depresiei
majore la copii ¿i adolescen¡i.
DeLong et al au publicat în 2002 un studiu referitor la
efectul fluoxetinei la copiii cu tulburåri din spectrul autist.
Studiul a fost efectuat la 129 copii cu tulburåri din spectrul
autist, cu vârste cuprinse între 2 ¿i 8 ani.
Pacien¡ii au fost trata¡i cu fluoxetinå 0,15-0,5 mg/kgc timp
de 5-76 luni (în medie 32-36 luni). Istoricul familiei a fost
ob¡inut prin interviuri repetate. Subgrupurile au fost
ob¡inute ¡inânt cont de istoricul familial pozitiv de tulburare
afectivå majorå, achizi¡iile intelectuale neobi¿nuite, limbajul
de dinainte de tratament ¿i hiperlexie.
17% dintre copii au avut un råspuns excelent, 52% un
råspuns bun ¿i 31% corect sau slab. Vârsta de tratament nu
s-a corelat cu råspunsul. Råspunsul la fluoxetinå s-a corelat
robust cu istoricul familial pozitiv de tulburare afectivå
majorå, achizi¡iile intelectuale neobi¿nuite ¿i cu hiperlexia
copilului. 5 copii au dezvoltat boalå bipolarå pe parcursul
studiului.
Råspunsul la fluoxetinå, istoricul familial pozitiv de
tulburare afectivå majorå (în special bipolarå), achizi¡iile
intelectuale neobi¿nuite ¿i hiperlexia copilului par så defi-
neascå un subgrup autistic omogen. Tulburarea bipolarå,
achizi¡iile intelectuale neobi¿nuite ¿i tulburårile din spectrul
autist se grupeazå puternic în familii, putând avea deter-
minan¡i genetici comuni.
Alcami Pertejo et al au condus în 2000 un studiu deschis
la 12 pacien¡i cu PDD, cu vârste între 3-13 ani.
S-a administrat fluoxetinå 1,2-5 ml/zi (4,8-20 mg/zi) timp
de 1 an, folosind pentru evaluare clinicå CGI-S.
11 copii au terminat studiul. Copiii au experimentat o
ameliorare marcatå sau moderatå (scor final CGI între 3 ¿i
5). S-au îmbunåtå¡it abilitå¡ile de comunicare ¿i aten¡ie.
Au scåzut ritualurile, stereotipiile ¿i comportamentele repe-
titive. Cele mai comune efecte secundare au fost cre¿terea
impulsivitå¡ii ¿i nelini¿tii, alte efecte adverse fiind tulburå-
224 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

rile de somn ¿i pierderea apetitului. Pe parcursul studiului,


6 copii au avut nevoie de comedica¡ie cu carbamazepinå ¿i
1 cu levopromazinå.
Fluoxetina 5 ml/zi (20 mg/zi) poate ajuta la îmbunåtå¡irea
unor simptome în PDD.
Jelley prezintå în 2000 cazul unei fete de 6 ani diagnosticate
cu mutism selectiv, pentru care a primit fluoxetinå.
La 2 såptåmâni de la începutul tratamentului, copilul a
început så vorbeascå la ¿coalå, iar la 6 såptåmâni tåifåsuia
cu colegii.
Autorul considerå cå fluoxetina a fost folositå cu succes
în tratarea mutismului selectiv la un copil.

Efecte secundare
Liebowitz et al au publicat în 2002 un studiu controlat
placebo privind efectul fluoxetinei la 43 copii ¿i adolescen¡i
OCD, în vârstå de 6-18 ani. Nici un pacient nu a påråsit
studiul datoritå efectelor adverse, iar autorii considerå cå
fluoxetina a fost bine toleratå ¿i eficientå în tratamentul
copiilor ¿i adolescen¡ilor cu OCD.
Un studiu efectuat de Geller et al în 2001, la 103 copii
OCD, în vârstå de 7-17 ani, a eviden¡iat cå rata de apari¡ie a
efectelor adverse a fost similarå la fluoxetinå 20-60 mg/zi ¿i
placebo, fluoxetina fiind bine toleratå în popula¡ia pediatricå.
74 copii ¿i adolescen¡i cu tulburare de anxietate generali-
zatå, anxietate de separare ¿i/sau fobie socialå, cu disfunc¡io-
nalitate importantå, în vârstå de 7-17 ani, au fost cuprin¿i
într-un studiu realizat de Birmaher et al în 2003, în cadrul
cåruia s-a administrat randomizat fluoxetinå 20 mg sau
placebo pentru 12 såptåmâni. Fluoxetina a fost bine toleratå,
cu excep¡ia unor efecte secundare gastrointestinale ¿i cefalei
medii ¿i tranzitorii.
Emslie et al descriu un studiu realizat în 2002 la 122
copii, 97 adolescen¡i cu depresie majorå în vârstå de 8-13
ani ¿i respectiv 13-18 ani, cårora li s-a administrat rando-
mizat placebo ¿i fluoxetinå 10 mg/zi pentru 1 såptåmânå,
apoi 20 mg/zi pentru 8 såptåmâni. Nu au existat diferen¡e
semnificative între loturi în privin¡a efectelor adverse, fluo-
xetina fiind eficientå ¿i bine toleratå în tratamentul acut al
depresiei majore la copii ¿i adolescen¡i.
Riddle et al au efectuat în 1992 un studiu privind
eficacitatea fluoxetinei comparativ cu placebo la 14 copii ¿i
adolescen¡i cu diagnostic de OCD, cu vârsta medie de 11,8
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 225

ani. Studiul randomizat placebo cu fluoxetinå 20 mg/zi a


durat o perioadå de 8 såptåmâni. Cele mai comune efecte
adverse au fost insomnia, oboseala ¿i grea¡a, autorii conside-
rând cå fluoxetina este în general sigurå ¿i eficientå în
tratamentul pe termen scurt al OCD la copii ¿i adolescen¡i.
Nulman et al au studiat efectul expunerii fetale la
fluoxetinå ¿i antidepresive triciclice la 122 femei însårcinate
(Nulman et al, 2002).
Femeile au primit random antidepresive triciclice (46) sau
fluoxetinå (40), 36 neprimind nici un fel de medica¡ie anti-
depresivå. Cele trei grupuri au fost comparate în func¡ie de
IQ-ul, limbajul, comportamentul ¿i temperamentul copilului
între 15 ¿i 71 de luni. S-a ¡inut cont ¿i de severitatea depresiei
materne, durata tratamentului farmacologic, numårul de
episoade depresive dupå na¿tere, IQ-ul matern, statusul
socioeconomic, fumatul de ¡igarete ¿i abuzul de alcool.
Nici antidepresivele triciclice nici fluoxetina nu au afectat
IQ-ul global al copilului, dezvoltarea limbajului sau compor-
tamentul. IQ-ul a fost semnificativ ¿i negativ asociat cu
durata depresiei, în timp ce limbajul a fost negativ asociat
cu numårul de episoade depresive dupå na¿tere.
Expunerea la antidepresive triciclice sau fluoxetinå în
timpul sarcinii nu pare så afecteze cogni¡ia, dezvoltarea
limbajului sau temperamentul pre¿colarilor ¿i ¿colarilor
mici. Prin contrast, depresia maternå este asociatå cu achizi-
¡ii cognitive ¿i de limbaj mai slabe de cåtre copii. La nevoie,
terapia antidepresivå adecvatå poate fi instituitå ¿i men¡i-
nutå în timpul sarcinii ¿i postpartum.
Diler et al au raportat în 2002 cazul unei adolescente de
15 ani cu depresie, OCD ¿i tulburare de conduitå, care a
primit tratament cu fluoxetinå. În timpul tratamentului au
apårut EPS (torticolis, bradikinezie, rigiditate în roatå
din¡atå), care au råspuns bine la benztropinå. La oprirea
benztropinei, EPS au reapårut. Fluoxetina ¿i benztropina
au fost folosite concomitent timp de 21,2 luni. Pacienta a
fost 2 luni fårå tratament, ¿i EPS nu au mai apårut.
Autorii aten¡ioneazå cå EPS pot så aparå ¿i la trata-
mentul cu fluoxetinå la adolescen¡i. Clinicienii ar trebui så
fie con¿tien¡i de poten¡ialul ISRS de a produce EPS.
23 copii ¿i adolescen¡i cu OCD, cu sau fårå sindrom
Tourette, în medie în vârstå de 12 ± 2,3 ani, au fost cuprin¿i
într-un studiu prezentat de Semerci et al în 2001. Timp de
20 de såptåmâni pacien¡ii au primit 20 mg fluoxetinå.
226 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Fluoxetina a fost bine toleratå, efectele adverse fiind în


general medii.
Garland et al au raportat în 2001 cazul unui copil ¿i a 4
adolescen¡i trata¡i cu fluoxetinå sau fluvoxaminå, care au
dezvoltat apatie ¿i scåderea motiva¡iilor, unul dintre subiec¡i
prezentând ¿i dezinhibi¡ie. Simptomele au fost dependente
de dozå ¿i reversibile.
Alcami Pertejo et al au analizat în 2000 rezultatele unui
studiu efectuat la 12 pacien¡i cu PDD, în vârstå de 3-13 ani,
cårora li s-a administrat fluoxetinå 1,2-5 ml/zi (4,8-20 mg/
zi) timp de 1 an. Cele mai comune efecte secundare au fost
cre¿terea impulsivitå¡ii ¿i nelini¿tii, alte efecte adverse fiind
tulburårile de somn ¿i pierderea apetitului. Pe parcursul
studiului, 6 copii au avut nevoie de comedica¡ie cu carbama-
zepinå ¿i 1 cu levopromazinå.
Laundenslager et al au publicat în 2000 un studiu privind
efectele tratamentului antidepresiv în copilårie asupra
råspunsului imun ¿i endocrin la maimu¡e rhesus (Macaca
mulatta), în vârstå de 9 luni.
Puii au fost împår¡i¡i în 3 grupuri, primind fluoxetinå,
desipraminå sau solu¡ie salinå. Puii au fost fie låsa¡i lângå
mamå, fie separa¡i ¿i crescu¡i cu al¡i pui. Ca grup de control
au servit puii nesepara¡i, trata¡i cu solu¡ie salinå. Pentru a
stabili efectele imune ale tratamentului antidepresiv pre-
coce, puii deveni¡i adul¡i au fost imuniza¡i cu un antigen
nou, toxoid tetanic. Timp de 28 de zile dupå imunizare au
fost recoltate probe de sânge la 4-5 zile interval, pentru
evaluarea imunoglobulinelor plasmatice totale (IgM ¿i IgG),
complementului seric (C3 ¿i C4), anticorpilor antitetanos ¿i
cortisolului plasmatic.
Nivele de anticorpi antitetanos au fost mai scåzute la
maimu¡ele tratate cu antidepresive, indiferent de tipul de
antidepresiv sau de despår¡irea precoce de mamå. Pacien¡ii
trata¡i au avut imunoglobuline serice, complement ¿i cortisol
crescute. Aceste rezultate ar trebui luate în considerare la
prescrierea antidepresivelor pentru tulburårile copilåriei.
Sallee et al au publicat în 2000 cazul unui copil cu THDA,
OCD ¿i sindrom Tourette, în vârstå de 9 ani, care a fost
tratat cu o combina¡ie de metilfenidat, clonidinå ¿i fluoxe-
tinå (Sallee, 2000a).
Timp de 10 luni pacientul a experimentat semne ¿i simp-
tome sugestive de toxicitate metabolicå, cu tulburåri gastro-
intestinale, febrå scåzutå, necoordonare ¿i dezorientare. Au
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 227

apårut convulsii generalizate, iar pacientul a intrat în status


epileptic, urmat de stop cardiac ¿i de deces. La autopsie
s-a constatat cå nivelele de fluoxetinå ¿i norfluoxetinå din
sânge, creier ¿i alte ¡esuturi erau de câteva ori mai mari
decât cele a¿teptate conform rapoartelor din literaturå
privitoare la supradozare. Raportul de autopsie a indicat
drept cauza mor¡ii toxicitatea prin fluoxetinå. Analiza
geneticå a indicat un defect pe locusul citocromului P450
CYP2D, rezultatul fiind o proastå metabolizare a fluoxetinei.
Acest caz confirmå cå polimorfismul CYP2D6 influen-
¡eazå metabolismul fluoxetinei.
Un adolescent cu diabet zaharat tip 1 ¿i depresie, de 17
ani, tratat cu fluoxetinå hidroclorid, a dezvoltat o comå
hipoglicemicå, rezolvatå prin întreruperea medica¡iei
antidepresive. Cazul a fost raportat de Sawka et al în 2000.

Farmacocineticå
Wilens et al au analizat în 2002 farmacocinetica fluoxe-
tinei la popula¡ia pediatricå, folosind un lot de 10 copii ¿i 11
adolescen¡i de 6-12 ani ¿i respectiv 13-18 ani.
A fost administratå fluoxetinå 20 mg timp de 60 de zile,
recoltându-se periodic probe de sânge pentru evaluarea
parametrilor farmacocinetici ai fluoxetinei ¿i principalului
såu metabolit, norfluoxetina.
Concentra¡iile medii de fluoxetinå ¿i norfluoxetinå de
127 ng/ml ¿i 151 ng/ml au fost atinse în cea de a 4-a såptå-
mânå de tratament, cu o mare variabilitate individualå.
Fluoxetina a fost de 2 ori, iar norfluoxetina de 1,7 ori mai
mare la copii decât la adolescen¡i; raportate la greutatea
corporalå, valorile au fost similare în cele douå grupuri.
Copiii au valori de fluoxetinå ¿i norfluoxetinå de 2 ori
mai mari ca adolescen¡ii. Adolescen¡ii au parametri farmaco-
cinetici similari cu ai adul¡ilor.
Strauss et al au publicat în 2002 rezultatele unui studiu
ce a folosit analiza concentra¡iilor cerebrale de fluvoxaminå
¿i fluoxetinå la 16 copii de 6-15 ani cu tulburare autistå sau
tulburåri pervazive de dezvoltare.
Copiii au primit doze consistente de fluoxetinå sau fluvo-
xaminå. S-a analizat concentra¡ia medicamentelor la nivel
cerebral prin (19)F MRS, rezultatele fiind comparabile cu
rezultatele provenite de la 28 de adul¡i.
O rela¡ie semnificativå între dozå ¿i concentra¡iile cere-
brale s-a observat pentru ambele medicamente.
228 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Concentra¡ia cerebralå de fluvoxaminå a fost mai scå-


zutå, doza pe kilogram corp fiind ¿i ea mai scåzutå. Concen-
tra¡ia cerebralå de fluoxetinå a fost similarå pentru toate
grupele de vârstå.
Aceste date sugereazå cå fluoxetina ¿i fluvoxamina ajus-
tate pentru greutatea corporalå reprezintå un tratament
acceptabil pentru copiii cu tulburare autistå sau tulburåri
pervazive de dezvoltare.

CITALOPRAM
Studii clinice
Thomsen et al au studiat efectele pe termen lung ale cita-
lopramului la 30 pacien¡i cu OCD fårå depresie, cu vârste cu-
prinse între 13-18 ani, în medie 13,7 ani (Thomsen et al, 2001).
Pacien¡ii au primit între 20-70 mg/zi citalopram pentru
1-2 ani. S-au folosit pentru evaluarea clinicå Y-BOCS,
CY-BOCS ¿i CGAS.
70% dintre pacien¡i au experimentat o scådere a scorului
Y-BOCS la 1 an de tratament. Efectele secundare au fost
similare celor raportate la alte ISRS. Nici un pacient nu a
renun¡at la studiu datoritå efectelor secundare.
Eficien¡a clinicå ¿i tolerabilitatea citalopramului în trata-
mentul pe termen lung par så fie comparabile cu observa¡iile
despre alte ISRS la copiii ¿i adolescen¡ii cu OCD.

Efecte secundare
Thomsen et al au publicat în 2001 rezultatele unui studiu
pe termen lung (1-2 ani) realizat pe un lot de 30 pacien¡i cu
OCD fårå depresie, în vârstå de 13-18 ani, în medie 13,7
ani. Efectele secundare au fost similare celor raportate la
alte ISRS. Nici un pacient nu a renun¡at la studiu datoritå
efectelor secundare.
Eficien¡a clinicå ¿i tolerabilitatea citalopramului în trata-
mentul pe termen lung par så fie comparabile cu observa¡iile
despre alte ISRS la copiii ¿i adolescen¡ii cu OCD.

BUPROPION
Studii clinice
Daviss et al au condus un studiu privind efectele bupro-
pionului la 24 adolescen¡i cu THDA ¿i depresie sau tulburare
distimicå majorå (Daviss et al, 2001). Vârsta pacien¡ilor a
fost cuprinså între 11 ¿i 16 ani.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 229

Subiec¡ii au primit timp de 8 såptåmâni bupropion SR


în doze flexibile de pânå la 3 mg/kgc de douå ori pe zi (în
medie 2,2+1,7 mg/kgc/zi). Rezultatele urmårite au fost
îmbunåtå¡irea globalå a simptomelor de THDA ¿i depresie,
constatate atât de clinician, cât ¿i de pårin¡i ¿i pacient (scalele
CGI, SNAP, CBCL, TRF, P-ARS, T-ARS, CBCL, Youth Self-
Report, C-MFQ, P-MFQ).
Clinicienii au constatat 14 responderi atât pentru depre-
sie cât ¿i pentru THDA, 7 responderi doar pentru depresie
¿i 1 responder doar pentru THDA. Comparativ cu placebo,
simptomatologia depresivå cuantificatå de pårin¡i ¿i de copii
s-a îmbunåtå¡it semnificativ, iar pentru THDA doar simpto-
matologia evaluatå de pårin¡i, dar nu ¿i cea evaluatå de
profesori. Nici un pacient nu a întrerupt studiul datoritå
efectelor adverse. Bupropionul SR poate fi eficient ¿i bine
tolerat la adolescen¡ii cu THDA ¿i tulburåri depresive.

Efecte secundare
Ickowicz prezintå cazul unui adolescent de 14 ani tratat
cu bupropion ¿i metilfenidat pentru ADH, fårå antecedente
de crize sau alte probleme medicale predispozante (Ickowicz,
2002). Båiatul era în tratament cu metilfenidat 60 mg/zi la
momentul introducerii bupropionului pentru simptomatologia
disforicå, ini¡ial 200 mg, apoi 300 mg/zi. La 4 såptåmâni de la
cre¿terea dozei, pacientul a avut o crizå tonico-clonicå
generalizatå. S-a întrerupt bupropionul, iar pacientul nu a
mai avut alte crize timp de 12 luni.
Autorii considerå cå probabil aceastå crizå a fost deter-
minatå de bupropion, dar asocia¡ia metilfenidat-bupropion
a amplificat riscul convulsivant. Se recomandå precau¡ie la
asocierea unui medicament care scade pragul convulsivant
cu alte medicamente psihotrope.

IMIPRAMINA
Studii clinice
Bernstein et al au publicat în 2000 un studiu privind
eficacitatea imipraminei asociate cu terapie cognitiv-compor-
tamentalå la 63 adolescen¡i cu sindrom anxios-depresiv ¿i
refuz ¿colar, cu vârsta cuprinså între 12 ¿i 18 ani (Bernstein,
2000b).
Studiul a fost dublu-orb placebo versus imipraminå
(25 mg/zi) pentru 8 såptåmâni, fiecare în combina¡ie cu tera-
230 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

pie cognitiv-comportamentalå pentru refuzul ¿colar. S-au


evaluat rata atendan¡ei ¿colare såptåmânale bazatå pe pro-
centul orelor frecventate ¿i scalele de anxietate ¿i depresie
(ARC-R, CDRS-R, RCMAS, BDI).
Pe parcursul studiului, atendan¡a ¿colarå s-a îmbunåtå¡it
semnificativ pentru grupul pe imipraminå. Scorurile pentru
scalele de depresie ¿i anxietate au scåzut comparativ pentru
ambele grupuri, scala CDRS-R scåzând mai repede pentru
grupul cu imipraminå.
Imipramina combinatå cu CBT a fost mai eficientå decât
placebo în îmbunåtå¡irea atendan¡ei ¿colare ¿i în scåderea
simptomelor de depresie ¿i anxietate la adolescen¡ii cu
sindrom anxios-depresiv ¿i refuz ¿colar.

Efecte secundare
Bernstein et al au realizat în 2000 un studiu privind
complian¡a la imipraminå a 63 adolescen¡i cu sindrom
anxios-depresiv ¿i refuz ¿colar, în vârstå de 12-18 ani (Bern-
stein, 2000a).
Studiul dublu-orb placebo versus imipraminå a durat 8
såptåmâni, fiecare în combina¡ie cu terapie cognitiv-compor-
tamentalå pentru refuzul ¿colar. S-au evaluat efectele secun-
dare, îmbunåtå¡irea globalå, func¡ionarea familiei, complian¡a
la tratament bazatå pe numåråtoarea pastilelor, ¿i presupu-
nerile asupra con¡inutului pastilelor (placebo sau imipraminå).
S-au folosit ¿i Side Effects Rating, CGI, FACES II, ACR-R,
CDRS-R.
Efectele secundare au fost semnificativ mai crescute pentru
imipraminå, dar nu au fost asociate cu necomplian¡a sau
renun¡area la studiu. ODD la adolescen¡i a fost semnificativ
asociatå cu necomplian¡a la medica¡ie. Pe scala FACES II,
factorii asocia¡i semnificativ cu cea mai mare necomplian¡å la
medicamente au fost adaptabilitatea familialå scåzutå,
coeziunea familialå scåzutå ¿i tipul familial extrem. Acurate¡ea
privind presupunerile despre con¡inutul pilulelor a fost de 66%
pentru pacien¡i, 62,5% pentru mame ¿i 79,5% pentru psihiatri.
Analiza statisticå a demonstrat cå presupunerile psihiatrilor
au fost prezise de CGI ¿i efectele secundare.
Efectele secundare nu s-au asociat cu necomplian¡a. Se
recomandå folosirea unor evaluatori independen¡i pentru
cuantificarea datelor din studiile clinice.
Al-Mateen et al au raportat în 2002 cazul unui copil de
10 ani cu multiple probleme de comportament, în tratament
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 231

zilnic cu 150 mg fluvoxaminå, 750 mg litiu, 400 mg de


quetiapinå ¿i 100 mg docusat.
S-a adåugat imipraminå 10 mg/zi pentru a controla lipsa
de aten¡ie, hiperactivitatea, impulsivitatea ¿i enurezisul, ajun-
gând la 50 mg/zi. S-au recoltat probe plasmatice seriate
pentru a detecta nivelul imipraminei.
La 30 mg/zi, imipramina în sânge era de 87 ng/ml (inter-
val de referin¡å 110-140 ng/ml), iar desipramina < 25 ng/ml
(interval de referin¡å 40-160 ng/ml). La 50 mg/zi imipramina
sangvinå era de 194 ng/ml, iar desipramina < 25 ng/ml. S-a
crescut doza de quetiapinå la 250 mg de douå ori pe zi, iar
trei såptåmâni mai târziu concentra¡ia de imipraminå era de
231 ng/ml, desipramina 40 ng/ml, antidepresivele triciclice
totale în ser 271 ng/ml (interval de referin¡å 150-300 ng/ml).
S-a renun¡at la fluvoxaminå (consideratå ineficientå), iar
peste trei såptåmâni imipramina era 324,8 ng/ml, desipra-
mina 85,6 ng/ml, în total 410,4 ng/ml. În proba pacientului
s-a descoperit un compus necunoscut care interfera cu canti-
tatea de imipraminå; era vorba despre un metabolit al que-
tiapinei. Problema a fost rezolvatå modificând lungimea
de undå la care se analiza imipramina. La reluarea anali-
zelor, nivelurile de imipraminå era nedetectabil ¿i desipra-
mina era de 32 ng/ml.
Quetiapina ¿i metaboli¡ii såi au structurå similarå imipra-
minei ¿i vor fi detecta¡i prin sistemul HPLC folosit în laborator
pentru detec¡ia compu¿ilor triciclici (dezvoltat înaintea
descoperirii quetiapinei). Informa¡ia poate fi folositoare cli-
nicienilor care au pacien¡i sub tratament cu imipraminå ¿i
quetiapinå pentru prevenirea prezum¡iei de toxicitate la
niveluri fals crescute de imipraminå.
5
TRATAMENTUL STABILIZATOR
AL DISPOZIºIEI/TIMOSTABILIZATOR
LA COPIL ªI ADOLESCENT

5.1. Defini¡ie
Medicamentele stabilizatori ai dispozi¡iei sunt un grup
de substan¡e ce au proprietatea de a stabiliza dispozi¡ia,
evitând distorsiunile hipertimice pozitive sau negative ¿i
putând preveni accesul depresiv sau maniacal (dupå Gheor-
ghe M.D., Udri¿toiu T., Marinescu D., 2001).
De-a lungul timpului, în literaturå au fost utiliza¡i mai
mul¡i termeni pentru a defini aceastå categorie de sub-
stan¡e. Deoarece unele din ele au început så fie utilizate
drept stabilizatori ai dispozi¡iei dupå ce î¿i dovediserå
utilitatea în tratamentul diferitelor forme de epilepsie, au
fost ini¡ial denumite antiepileptice sau anticonvulsivante.
Al¡i termeni folosi¡i sunt cei de ortotimizante sau timostabi-
lizatori. În prezent, este utilizat termenul de stabilizatori
ai dispozi¡iei.

5.2. Clasificare
Existå douå mari categorii de substan¡e utilizate ca sta-
bilizatori ai dispozi¡iei: anticonvulsivantele ¿i litiul.

5.3. Timostabilizatoarele anticonvulsivante


5.3.1. Introducere
Cel pu¡in la adult, medicamentele anticonvulsivante joacå
un rol din ce în ce mai mare în tratamentul tulburårilor
afective, în special în ceea ce prive¿te tulburårile bipolare.
Carbamazepina ¿i valproatul sunt recunoscute actual-
mente ca antimaniacale ¿i stabilizatori ai dispozi¡iei (subs-
tan¡e ortotimizante), capabile så augmenteze sau så substi-
tuie tratamentul cu carbonat de litiu.
Urmåtoarele genera¡ii de antiepileptice par a avea efecte
antidepresive importante (lamotrigina), anxiolitice (gaba-
Denumirea comunå Denumirea
Clasa interna¡ionalå Prezentare mg/zi
comercialå
Timostabi- Carbamazepina Carbamazepina, Oral: cp. 200mg, 400mg Copii ¿i adolescen¡i: 10-20 mg/kgc/zi
lizatoarele Carbasan, Carbasan Neurotop Retard: Copii pânå la 1 an: 100-200 mg
anticon- Retard, Carbavim, Cp.CR retard 200mg, 300,600mg Copii 1-5 ani: 200-400 mg/zi
vulsivante Finlepsin, Neurotop, Tegretol: Cp.CR cu eliberare controlatå 200mg, 400, Copii 6-12 ani: 200-600-1000 mg
Neurotop Retard 300- 600mg Copii peste 12 ani ¿i adolescen¡i:
600, Tegretol, Taver, Timonil retard: Tb.retard 150, 300, 600mg 200-1200 mg
Tegral, Timonil, Timo- Sirop 100mg/5ml Adul¡i: 100-1200-1600 mg
nil retard, Stazepine Intrarectal: Supozitoare:125 mg, 250mg
Acidul valproic, Convulex, Depakine, Convulex Oral: cp. gastro-rezistente 150, 300, Copii ¿i adolescen¡i:
Valproat de sodiu, Orfiril, Orfiril long, 500 mg acid valproic; Sirop 50 mg/ml valproat de sodiu 20-40 mg/kgc/zi
Acidul valproic+ Petilin, Depakine Oral: cp. 200, 500 mg valproat de sodiu Adul¡i: 15-30 mg/kgc/zi
valproat de sodiu Depakene, Sirop 57 mg/ml valproat de sodiu
Depakote Depakine Chrono 500
Depakine Oral: cp. 500mg (333mg valproat de sodiu+145 mg acid
Chrono 500 valproic)
Orfiril long Oral: cp. 150, 300 valproat de sodiu
minipachete 500, 1000 mg valproat de sodiu 2mg/granulå
Lamotrigina Lamictal Oral: cp. 25, 50, 100, 200 mg; Cp. 2, 5, 25, 50,100, Copii ¿i adolescen¡i: 25-100-200 mg
200 mg care pot fi mestecate, dispersate în lichid, înghi¡ite
Adul¡i: 100-200 mg
Topiramatul Topamax Oral: tb. 25, 50, 100,200,300,400 mg Copii ¿i adolescen¡i:5-9 mg/kgc/zi
Cp. 15,25,50 mg Adul¡i: 25-50-200-400 mg
Gabapentin Neurontin Oral: cp. 100, 300, 400 mg Copii peste 3 ani ¿i adolescen¡i:
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

10-30 mg/kgc/zi
Adul¡i: 300-2400 mg
Litiul Carbonat de litiu Carbonat de litiu, Oral: cp.250 mg Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i:
Eskalith, Eskalith CR, Cp. 150, 300, 600 mg, cp. cu eliberare controlatå 450mg, 150-1800
Lithobid, Lithonate, Sirop 8mEq/ml citrat de litiu Conc. serice 0,6-1,2 mEq/l
Clasificarea medicamentelor stabilizatori ai dispozi¡iei
Tabelul 5.1.
233

Lithotabs Adul¡i: 300-1800


234 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 5.2.
Folosirea medicamentelor antiepileptice în epilepsie ¿i în tulburårile
psihice (adaptat dupå Post R. M. ¿i Speer A., 2002).
Anul aprobårii Anul primelor
de FDA pentru utilizåri în Primele utilizåri
Medicamentul tulburårile în psihiatrie
tratamentul
epilepsiei afective
Bromura de sodiu 1857 1880 Psihoze
Fenobarbitalul 1912 1912 Tulb. de somn,
anxietate
Fenitoina 1938 1942 Mania acutå;
depresie
TEC 1940 1938 Depresia psihoticå;
schizofrenie
Pirimidona 1954 1965 Tulb. bipolare
refractare
Etosuximidul 1960 1980 Discontrol
Clonazepamul 1976 1983 Manie
Lorazepamul 1977 1985 Manie
Acetazolamida 1953 1984 Tulb. afective
refractare
Carbamazepina 1974 1981 Manie, depresie
Acidul valproic 1978 1986 Manie acutå
(aprobat de FDA)
Gabapentinul 1993 1997 Depresie, anxietate,
fobie socialå
Lamotrigina 1994 1994 Profilaxia depresiei
Topiramatul 1996 1998 Manie, tulb. cu
ciclare rapidå

pentinul) ¿i de scådere în greutate, înso¡ite de o posibilå


stabilizare a dispozi¡iei (topiramatul).
În ceea ce prive¿te experien¡a noastrå, în Romania am
putut folosi ini¡ial acidul valproic, apoi valproatul de calciu
(Convulsofin). Abia în anii 90 am putut utiliza combina¡ia acid
valproic – valproat de sodiu pentru ca în prezent så bene-
ficiem ¿i de preparatele care con¡in doar valproat de sodiu.

5.3.2. Mecanismele farmacodinamice ale medicamentelor


anticonvulsivante
De¿i aceste medicamente sunt folosite din ce în ce mai
mult în tratamentul tulburårilor afective ¿i în special în
tulburarea bipolarå, mecanismele lor de ac¡iune nu au fost
încå elucidate.
Actualmente, se considerå cå existå 3 niveluri diferite la
care acestea ac¡ioneazå:
• Prin legarea de por¡ile canalelor membranare ¿i/sau
prin mobilizarea neurotransmi¡åtorilor;
• Prin efecte asupra canalelor ionice voltaj dependente,
având consecin¡e asupra semnalului postsinaptic ¿i
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 235

asupra cåilor mesagerilor secunzi, în special pe cåile


inozitol fosfatului, proteinkinazei (PK) ¿i adenilat
ciclazei;
• Prin modificårile produse la nivelul unor proteine
structurale de la nivelul reticulului endoplasmic, având
efect asupra capacitå¡ii de supravie¡uire celularå; prin
activarea unor fragmente moleculare, a nitric oxid
sintetazei, a unor proteine citoprotectoare, cum sunt
bcl-2 ¿i Rho-kinaza ROCK II; astfel ar putea fi explicat
¿i efectul antinociceptiv, citoprotector al anticonvul-
sivantelor.
Pânå a fi descoperite litiul ¿i neurolepticele ¿i a fi folosite
în tratamentul tulburårilor bipolare, tratamentul electro-
convulsivant (TEC) a fost unicul tratament disponibil. În plus,
existå autori care îl considerå încå cel mai eficace tratament
al maniei (Mukherjee et al, 1994 citat de Grunze, Amann ¿i
Walden, 2002), fårå så fi fost elucidat, înså, mecanismul celu-
lar de råspuns la acesta. De asemenea, existå studii care aratå
cå pacien¡ii cu tulburare bipolarå råspund mai bine decât cei
cu tulburare unipolarå (Daly et al, 2001).
Pornind de la astfel de date, s-au formulat primele ra¡io-
namente privind folosirea medicamentelor antiepileptice în
tratamentul tulburårilor bipolare.
Vom prezenta, în continuare, câteva date recente din litera-
turå, care încearcå så facå pu¡inå luminå în mecanismele de
ac¡iune ale acestor medicamente, care råmân totu¿i, la ora
actualå, incomplet elucidate.

Ac¡iunea anticonvulsivantelor pe metabolismul


neurotransmi¡åtorilor
a. GABA
Atât carbamazepina (CBZ), cât ¿i valproatul (VPA) pre-
zintå un efect agonist pe sistemul GABA-ergic:
• CBZ este un modulator pozitiv al receptorilor GABA-A
(Granger et al, 1995), ac¡ionând ¿i asupra recepto-
rilor GABA-B, ac¡iune ce pare a fi legatå de efectul
antinociceptiv al CBZ (Kaplan, 2000);
• VPA cre¿te eliberarea GABA în diferite arii ale creie-
rului (Emrich ¿i Wolf, 1992), aceastå ac¡iune fiind unul
dintre argumentele ipotezei GABA în tulburarea bi-
polarå;
• Topiramatul este, de asemenea, implicat în transmi-
terea GABA-ergicå;
236 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Pe de altå parte, studii recente aratå cå medicamentele


antiepileptice cu o înaltå specificitate GABA-ergicå nu
sunt foarte eficace în tratamentul tulburårilor bipolare
sau chiar sunt suspectate cå ar induce tulburåri afective
¿i psihoze la pacien¡ii cu epilepsie, cum e cazul vigaba-
trinului (Sander et al, 1991).
b. Aminoacizii excitatori
CBZ inhibå influxul de calciu prin receptorii NMDA
(N-metil-D-aspartat) (Lampe ¿i Bigalke, 1990), o cre¿tere a
eliberårii aspartatului fiind observatå ¿i pentru VPA
(Loscher, 1993).
Lamotrigina (LTG) inhibå eliberarea glutamatului ¿i
aspartatului prin blocarea canalelor de sodiu (Teoh et al,
1995; Waldmeier et al, 1995), iar topiramatul (TPM) are
proprietå¡i antagoniste la nivelul receptorilor AMP-A (Smith
et al, 2000). Totu¿i, råmâne încå neclar în ce fel aceste ac¡iuni
contribuie la eficacitatea în tulburårile bipolare, dar proprie-
tå¡ile anti-glutamatergice par a juca un rol decisiv pentru
eficacitatea antidepresivå la pacien¡ii bipolari (Sporn ¿i
Sachs, 1997).
c. Dopamina
VPA cre¿te turn over-ul dopaminei în câteva arii ale SNC,
în timp ce CBZ nu are acest efect; un studiu recent de PET
la pacien¡i cu tulburåri bipolare (Yatham et al, 2001) a
demonstrat o scådere a func¡iilor dopaminei presinaptice
la nivelul ganglionilor bazali dupå 3-5 såptåmâni de trata-
ment cu VPA.
d. Serotonina
În timp ce litiul este implicat în cre¿terea transmiterii
serotoninergice la nivelul SNC (Hegerl et al, 1992; Muhlbauer
and Muller-Oerlinghansen, 1985), pentru anticonvulsivante
a fost observatå o cre¿tere a serotoninei extracelulare, astfel:
pentru VPA (Whitton et al, 1985) ¿i pentru CBZ (Dailey et al,
1997) – pe modele animale, iar pentru lamotriginå – in vitro
(Southam et al, 1998; von Wegerer et al, 1997).
La pacien¡ii bipolari, în cazuri de manie acutå, Maes et
al, 1997, au aråtat amelioråri în transmiterea serotoninergicå
centralå – eviden¡iate prin testul L-5-HTP, dupå tratament
cu VPA. Astfel, modularea transmiterii serotoninergice pare
a influen¡a simptomatologia tulburårilor bipolare, chiar dacå
modificårile în sistemul serotoninergic nu au fost principala
cauzå a tulburårii.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 237

Ac¡iunea anticonvulsivantelor pe canalele ionice


voltaj dependente
a. Canalele de sodiu
Inhibarea canalelor de sodiu reprezintå principala ¡intå
a majoritå¡ii anticonvulsivantelor, în special a celor clasice.
Astfel, CBZ ¿i VPA, la fel ca ¿i LTG ¿i TPM, inhibå influxul
de sodiu (Macdonald ¿i Kelly, 1995).
Pânå recent, acest efect a fost considerat important doar
pentru tratamentul crizelor epileptice ¿i lipsit de importan¡å
pentru stabilizarea dispozi¡iei, aceastå opinie fiind sus¡inutå
¿i de faptul cå fenitoina, care determinå o inhibare înaltå a
canalelor de sodiu, a fost consideratå complet ineficace drept
ortotimizant.
Un studiu recent sugereazå înså eficacitatea antimaniacalå
a fenitoinei (Mishory et al, 2000), dar sunt necesare ¿i alte
studii pentru confirmarea acestui efect. Astfel, contribu¡ia
blocårii canalelor de sodiu la eficacitatea anticonvulsivantelor
ca ortotimizante se men¡ine încå neclarå, studiile viitoare
råmânând så låmureascå acest aspect (Grunze, Amann ¿i
Walden, 2002).
b. Canalele de calciu
Mobilizarea calciului este un eveniment cheie în trans-
miterea semnalelor pre- ¿i postsinaptice.
Sursele de calciu sunt atât depozitele intracelulare, cât
¿i influxul de calciu extracelular la nivelul canalelor de calciu
voltaj dependente.
La nivel presinaptic, calciul liber controleazå eliberarea
neurotransmi¡åtorilor, iar la nivel postsinaptic, activarea
adenilatciclazei ¿i proteinkinazei sunt, de asemenea, calciu
dependente, la fel ca unele procese enzimatice care deter-
minå activarea genelor care moduleazå expresia enzimelor,
receptorilor ¿i a altor proteine implicate în transmiterea
neuronalå ¿i supravie¡uirea celularå.
Cre¿terea concentra¡iei calciului intracelular a fost confir-
matå la nivelul trombocitelor ¿i limfocitelor pacien¡ilor cu
tulburare bipolarå, atât în episoadele depresive cât ¿i în cele
maniacale (Gruntze et al, 1997; Hough et al, 1999).
Se poate face, deci, afirma¡ia speculativå cå aceste aspecte
prezente la nivelul celulelor periferice se reflectå ¿i în mediul
neuronal, ceea ce ar permite formularea unui model ipotetic
al corelårii concentra¡iei calciului intracelular cu tulburårile
dispozi¡iei. Astfel, cre¿teri ale calciului intracelular activeazå
procesele metabolice prin activarea adenilatciclazei. Aceasta
238 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

determinå, alåturi de alte etape dependente de proteinkinaza


activatå pe calea AMPc, sinteza catecolaminelor prin
fosforilarea tirozinhidroxilazei, ducând în final la cre¿terea
excitabilitå¡ii neuronale.
Excitabilitatea neuronalå poate cre¿te, de asemenea, ¿i
prin inhibi¡ia par¡ialå a ATP-azei Na+ K+ (el Mallakh ¿i
Wyatt, 1995).
Astfel, corespondentul clinic al cre¿terii concentra¡iei
intracelulare a calciului poate fi un sindrom maniacal. O
cre¿tere ulterioarå a acestei concentra¡ii duce la scåderea
activitå¡ii adenilatciclazei printr-un efect de epuizare, cu
scåderea sintezei de catecolamine, conducând ipotetic la o
stare de depolarizare neuronalå continuå, prin inhibi¡ia
maximalå a ATP-azei Na+ K+, manifestatå clinic ca depresie.
Pe måsurå ce pacien¡ii î¿i revin din depresie, concentra¡ia
calciului intracelular scade cåtre nivelul normal, putând fi
activatå din nou adenilatciclaza, ceea ce ar cauza un episod
hipomaniacal, observat adesea la pacien¡ii care „ies din
depresie“ (modelul ipotetic al corela¡iei concentra¡iei calciului
liber intracelular cu perturbårile dispozi¡iei, dupå H. Grunze,
B. Amann, J. Walden, 2002).
Aceastå ipotezå combinå poten¡ialul factorilor vulnera-
bilitå¡ii pacien¡ilor cu tulburare bipolarå, cum ar fi alterarea
ATP-azei Na+ K+ (Antia et al, 1995) ¿i alterarea activitå¡ii
adenilatciclazei cu efectele de poten¡are a cre¿terii concen-
tra¡iei de calciu din celulå prin mobilizare intracelularå sau
prin influx crescut de calciu.
Atât litiul cât ¿i CBZ pot stimula ATP-aza Na+ K+ (Wood
et al, 1989), contracarând ac¡iunea calciului.
În plus, este bine cunoscutå ac¡iunea litiului pe calea
fosfatidilinozitolului, aceastå cale prezentând senzitivitate
crescutå la pacien¡ii bipolari (Moscovich et al, 1990).
Sinteza de inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) mobilizeazå depo-
zitele de calciu, în imediata apropiere a proteinelor efectorii
calciu dependente.
Recent, s-a observat ¿i pentru VPA capacitatea de a inhiba
sinteza inozitol – monofosfatului (Vaden et al, 2001). Aceastå
ac¡iune implicå reducerea ratei de activare a Ca2+ calmodulin
kinazei II (CAM kinaze II), o enzimå critic implicatå în
schimbårile sinaptice pe termen lung (Lisman, 1994) ¿i a
substratului MARKS (myrisolated alanine-rich C kinase),
implicatå în neurotransmiterea sinapticå ¿i restructurårile
citoskeletale (Lenox ¿i Watson, 1994), inhibând în final
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 239

schimbårile structurale neuronale care s-ar produce în cursul


bolii.
În ac¡iunea CBZ sunt implicate mecanisme diferite
(Grunze et al, 1999). CBZ exercitå in vitro proprietå¡i
puternic antagoniste fa¡å de calciu, blocând canalele de calciu
de tip L (Walden et al, 1997), în timp ce VPA inhibå un alt
tip de canal de calciu voltaj dependent, ¿i anume canalele
T (Altrup et al, 1992).
LTG exercitå, de asemenea, efect antagonist fa¡å de calciu,
ac¡ionând pe canalele de tip L, N ¿i P (Wegerer et al, 1997;
Xie ¿i Hagan, 1998), iar TPM inhibå – efect dependent de
dozå – activitatea canalelor de calciu de tip L ¿i N.
O altå descoperire recentå este ac¡iunea la nivelul reticu-
lului endoplasmic asupra unor structuri numite chaperons
GRP 78 ¿i GRP 94, precum ¿i asupra calreticulinei, cu rol în
protec¡ia împotriva distrugerii celulare. Prin studii pe ¿obolani
s-a dovedit cå tratamentul cronic cu VPA cre¿te sinteza acestor
structuri – „chaperons“ – în celulele gliale ale ¿obolanilor,
contribuind la homeostazia calciului la nivelul reticulului
endoplasmic (Wang et al, 2001).
În concluzie, antiepilepticele folosite ca ortotimizante
prezintå proprietå¡i antagoniste calciului, manifestate direct
sau indirect.
c. Canalele de potasiu
CBZ exercitå efecte pe canalele de potasiu voltaj depen-
dente, crescând fluxul de potasiu. Aceasta ac¡ioneazå atât în
faza precoce cât ¿i în cea tardivå a depolarizårii (Olpe et al,
1991; Zona et al, 1990).
VPA ¿i LTG cresc efluxul de K+ în faza precoce a depola-
rizårii. Astfel, prin amplificarea fluxului de potasiu la nivelul
canalelor de K+ voltaj dependente, aceste medicamente pot fi
instrumente eficiente în limitarea excita¡iei. Modularea
curen¡ilor de K+ pare a fi implicatå în neuroprotec¡ie (Chandy
et al, 1998), codificând o conductan¡å neuronalå scåzutå pentru
K+ la nivelul canalelor de potasiu calciu – activate. Aceste
descoperiri necesitå confirmåri viitoare, dovedindu-¿i validi-
tatea dacå aceste efecte vor fi reproduse, în noi studii, efectuate
pe loturi mai mari de pacien¡i bipolari.

Efectele anticonvulsivantelor pe activitatea


proteinkinazei
Studii fåcute prin determinåri post-mortem, pe creierul
pacien¡ilor bipolari, au aråtat o activitate crescutå a protein-
240 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

kinazei AMPc – dependente (Chang et al, 2001). Similar


litiului, CBZ scade activitatea proteinkinazei A ¿i C, prin scåde-
rea fosforilårii proteinelor AMPc dependente.
Aceasta are drept consecin¡å scåderea expresiei genetice
a proteinelor responsabile de neurotransmitere (Jensen ¿i
Mork, 1997).
O anumitå scådere a activitå¡ii proteinkinazei (PK) a
fost raportatå ¿i pentru VPA (Manji ¿i Lenox, 1999) ¿i e
bånuitå ¿i pentru TPM, dar nu a fost încå probatå (Shank
et al, 2000).
Activarea PK inhibå sinteza AP-1, un conglomerat format
din complexe homo- ¿i heterodimerice ale genelor fos ¿i
jun. AP-1 se leagå la ADN în domeniul reglator al mai multor
gene, incluzându-le pe cele pentru neurotransmi¡åtori ¿i
elementele citoskeletale (Hughes ¿i Dragunow, 1995).
VPA, la fel ca ¿i litiul, nu determinå doar scåderea acti-
vitå¡ii PK, ci activeazå ¿i direct AP-1. Aceasta poate duce,
de exemplu, la cre¿terea hidroxilazei, o enzimå cheie impli-
catå în sinteza catecolaminelor.
Un alt efect AP-1 dependent este sinteza nitric oxid
sintetazei (NOS), o enzimå decisiv implicatå în protec¡ia
celulelor fa¡å de stresul oxidativ; aceastå enzimå cre¿te de
2-3 ori dupå tratamentul cu litiu sau VPA (Chan et al, 2000).
De¿i tulburarea bipolarå nu e consideratå o boalå dege-
nerativå în sensul tradi¡ional al acestei no¡iuni, existå dovezi
certe cå o evolu¡ie îndelungatå a acestei tulburåri se
acompaniazå de atrofii corticale frontale (Drevets et al,
1999).
Astfel, efectul neurotrofic ¿i neuroprotector al ortoti-
mizantelor apare, ¿i din aceastå perspectivå, extrem de
important. În acest sens, Chan et al, 2001, au gåsit, într-un
studiu pe ¿obolani, niveluri duble ale proteinei citopro-
tectoare majore bcl-2, în cortexul frontal al ¿obolanilor care
au primit VPA sau litiu.
VPA intervine, de asemenea, ¿i la nivelul reticulului
endoplasmic, dupå cum am men¡ionat anterior.
Proteinele cu greutate molecularå joaså ale subfamiliilor
Ras ¿i Rho au, de asemenea, un rol important în men¡inerea
integritå¡ii structurale a neuronilor. Chan et al, 2001, au
aråtat cå expuneri de 3-4 såptåmâni la VPA sau litiu duc la
cre¿teri între 25 ¿i 45% a ROCK II, la nivelul cortexului
frontal (ROCK I ¿i ROCK II, ni¿te kinaze Rho – asociate,
fiind elemente esen¡iale pentru neuroplasticitate).
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 241

Aceste schimbåri structurale apar, de asemenea, impor-


tante, din perspectiva modelului tip kindling pentru tul-
burarea bipolarå1 .
Efectele pe termen lung ale medicamentelor antiepi-
leptice, care ac¡ioneazå ca ortotimizante, par a preveni
progresia bolii ¿i chiar a minimaliza alterårile celulare prin
efect direct la nivelul genelor, oferind speran¡a unor noi
perspective terapeutice.
5.3.3. Carbamazepina
Carbamazepina (CBZ) a fost descoperitå în 1950, în labora-
toarele J.R. Geigy din Bassel, Elve¡ia.
Primele rapoarte privind proprietå¡ile antiepileptice ale
CBZ dateazå din 1963. Actualmente, recunoa¿terea ei ca
ortotimizant devine din ce în ce mai mare, fiind folositå pe
scarå destul de largå în tulburårile afective, alåturi de litiu
¿i valproat.
CBZ este un derivat N-carbamil al iminostilbenului, înru-
dit chimic cu imipramina.
1
Atât depresia unipolarå, mania, cât ¿i tulburårile bipolare se caracterizeazå printr-o ratå înaltå a
recuren¡elor. De¿i e greu så se facå o predic¡ie pentru fiecare caz individual, deoarece existå varia¡ii
considerabile, totu¿i, s-a raportat o tendin¡å generalå de înråutå¡ire de-a lungul anilor, în era
„prefarmacologicå“ ¿i chiar în era farmacologicå, în cazurile refractare la tratament (Post et al, 2000).
Încå din 1913, Kraepelin a observat, pe o serie de 406 cazuri, o scådere în timp a intervalului
dintre episoade, de la primul pânå la al cincilea episod.
Modelul tip „kindling“ al recuren¡ei în tulburårile bipolare, de¿i neomologat, conferå un cadru
conceptual pentru aspectele ini¡ierii ¿i progresiei acestor boli. Descris de Goddard ¿i al., în 1969
¿i reluat de McNamara ¿i Wada, în 1997, kindling-ul e un model – demonstrat la animale – al
epileptogenezei, fiind, de asemenea, considerat un model al plasticitå¡ii neuronale, învå¡årii ¿i
memoriei pe termen lung (Ralph Kupka ¿i Robert Post, 2002).
Potrivit acestui model, aplicarea repetatå, în anumite zone ale creierului, a unor stimuli
subliminali, poate scådea pragul convulsivant, inducând progresiv activitate epilepticå, culminând
cu convulsii tonico-clonice generalizate. Aceastå schimbare a responsivitå¡ii poate conduce,
eventual, la declan¿area spontanå a crizelor. Aceste fenomene s-au ob¡inut la animale, cu mai
multå u¿urin¡å la ¿obolan ¿i mai dificil la primate. Procesul se dezvoltå în mai multe etape, putând
fi indus în mai multe arii, dar se produce mult mai rapid în anumite pår¡i ale creierului, cum sunt
structurile limbice ¿i în special la nivelul amigdalei.
Animalele supuse kindling-ului la vârste mici påstreazå susceptibilitatea la crize ¿i la maturitate.
Interven¡ia farmacologicå poate influen¡a fenomenul de kindling, efectele terapeutice depinzând
înså de momentul acestei interven¡ii (unele medicamente pot preveni crizele în fazele precoce,
eficien¡a lor scåzând în faze mai tardive, când alte medicamente pot fi mai eficace).
Existå numeroase analogii care permit aplicarea acestui model, împreunå cu cel al senzitivizårii,
evolu¡iei tulburårilor dispozi¡iei, elementul caracteristic fiind recuren¡a (Post et al, 1986, 2000).
Pentru aceste tulburåri s-au fåcut cercetåri la animale, folosindu-se stimuli stresori externi, ca, de
exemplu, separarea, ¿i droguri psihostimulante, ca: amfetamina, metilfenidatul, cocaina (Post et
al, 1982; Weiss ¿i Post, 1994 etc.).
Modelul ob¡inut, fårå a fi omologat, este, pe scurt, urmåtorul: ini¡ial, stresori majori induc episoade
minore, ulterior stresori majori induc episoade majore, în continuare stresori minori produc episoade
majore, pentru ca, în final, episoadele majore så aparå spontan sau la factori stresori minimali
(Kupka ¿i Post, 2002). Existå totu¿i o sensibilitate individualå la ace¿ti factori stresori, pe care o
putem în¡elege doar ca o interac¡iune între numero¿i factori, printre care se numårå vulnerabilitatea
geneticå ¿i factorii de mediu ¿i biologici implica¡i în neurodezvoltare.
Responsivitatea diferen¡iatå la anticonvulsivante în diferitele stadii ale kindling-ului sugereazå
cå fazele precoce ¿i cele tardive ar putea necesita abordåri terapeutice diferite.
În ciuda limitelor sale, acest model contribuie la în¡elegerea cursului longitudinal al tulburårilor
afective, incluzând progresiunea bolii ¿i ciclicitatea, sensibilitatea la stresorii din mediu, responsi-
vitatea farmacologicå în diferite stadii ale evolu¡iei, aspectele instalårii toleran¡ei la tratament ¿i ale
refractaritå¡ii induse de întreruperile tratamentului (Kupka ¿i Post, 2002).
242 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Denumire chimicå: 5-h-dibenz [b, f] –azepinå-5-carboxamidå.


CBZ e oxidatå de citocrom P450 oxidazå la 10,11-epoxid,
un metabolit activ, cu proprietå¡i atât anticonvulsivante cât
¿i antinociceptive.
Este insolubilå în apå ¿i foarte dificil de dizolvat în majo-
ritatea preparatelor ¿i de aceea se administreazå numai oral,
neexistând un preparat pentru administrare intravenoaså.

5.3.3.1. Mecanismele farmacodinamice


ale carbamazepinei
Mecanismele de ac¡iune ale CBZ, în ciuda folosirii clinice
îndelungate, nu au fost încå elucidate.
Conform teoriilor actuale, redate mai pe larg anterior,
se considerå cå principalele mecanisme de ac¡iune ale CBZ
sunt (dupå Grunze, Amann ¿i Walden, 2002):
• Inhibå canalele voltaj dependente: de sodiu, potasiu
¿i cele de calciu tip L;
• Activitate GABA-ergicå, adenozinergicå ¿i serotoni-
nergicå ¿i antagonistå pe glutamat.
• Moduleazå ATP-aza Na+ K+ ¿i proteinkinaza (PK).
Nu existå încå studii care så defineascå clar cum aceste
mecanisme determinå efectul ortotimizant al carbamazepinei.

5.3.3.2. Mecanismele farmacocinetice


ale carbamazepinei
Absorb¡ie. CBZ e absorbitå lent ¿i inconstant din tractul
gastro-intestinal, absorb¡ia sa fiind crescutå în prezen¡a alimen-
telor.
Concentra¡ia plasmaticå de vârf se atinge dupå 2-8 ore de
la administrare.
Se distribuie rapid în toate ¡esuturile, legându-se în propor-
¡ie de 70-80% de proteinele plasmatice. CBZ liberå atinge în
LCR un nivel similar cu cel plasmatic.
Timpul de înjumåtå¡ire dupå o singurå dozå este în medie
26 de ore (între 18 ¿i 54 ore), dar, pe termen lung, poate
ac¡iona ca inductor al propriului metabolism ¿i timpul såu
de înjumåtå¡ire så scadå la 5–26 ore.
Absorb¡ia sa inconstantå a fost atribuitå proprietå¡ilor
anticolinergice, modificând tranzitul intestinal, dar ¿i foarte
slabei sale solubilitå¡i în lichidele gastro-intestinale.
Metabolizare ¿i eliminare. CBZ e metabolizatå la nivelul
ficatului, în principal prin citocromul P450 microzomal ¿i
excretatå la nivel renal.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 243

Principalul såu metabolit, 10, 11 epoxidul, are o activitate


similarå carbamazepinei ¿i ca efecte terapeutice ¿i ca toxicitate.

5.3.3.3. Indica¡iile carbamazepinei


Majoritatea studiilor privind efectele carbamazepinei ca
timostabilizator au fost fåcute la adult.
În episoadele maniacale, în faza acutå, CBZ are eficaci-
tate comparabilå cu cea a litiului ¿i antipsihoticelor, având
efecte benefice observabile dupå 2-3 såptåmâni, în 50-70%
dintre cazuri (Kaplan, 2000).
Pentru profilaxia episoadelor maniacale ¿i depresive
din tulburårile bipolare nu existå studii suficiente nici la
adult, dar CBZ e folositå ca medicament de linia a 2-a, dupå
litiu ¿i valproat.
Poate fi utilå la pacien¡ii nonresponsivi la terapia cu litiu,
mai ales în situa¡ii speciale ca: mania disforicå, istoric familial
negativ pentru tulburårile afective sau mania cu ciclare rapidå.
Efectele antimaniacale ale CBZ pot fi poten¡ate de litiu,
acid valproic, hormoni tiroidieni, antagoni¿ti ai receptorilor
serotoninergici ¿i dopaminergici.
În ceea ce prive¿te episoadele depresive, dupå cum rezultå
din studii controlate, efectuate pânå în prezent doar pe loturi
de adul¡i, CBZ s-a dovedit eficientå doar în aproximativ 30%
dintre cazuri, adicå într-un procent mult mai mic decât cel al
eficacitå¡ii medica¡iei antidepresive standard.
Efectul antidepresiv al CBZ pare poten¡at de litiu. De
asemenea, existå studii care aratå un råspuns bun la CBZ
în cazul depresiilor asociate cu un nivel scåzut al tiroxinei.
Se acceptå ca variantå terapeuticå la cei nonresponsivi
la alte tratamente, inclusiv terapie electro-convulsivantå ¿i
la cei cu ciclare rapidå.
CBZ a fost utilizatå ¿i ca tratament adjuvant în schizofrenie
¿i în tulburårile schizoafective, dovedindu-se eficace la pacien¡ii
cu simptome pozitive marcate ¿i la cei cu agresivitate.
CBZ se mai folose¿te ¿i în cazul abuzului de alcool ¿i
benzodiazepine, atât în sevraj cât ¿i în tratamentul de lungå
duratå.
De asemenea, este folositå în tratamentul diferitelor sin-
droame dureroase, inclusiv neuropatia diabeticå ¿i în profi-
laxia migrenei.
Existå studii care aratå eficien¡a CBZ în controlul com-
portamentului impulsiv ¿i al agresivitå¡ii la pacien¡i non-
psihotici, utilizându-se inclusiv la copii.
244 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Actualmente, CBZ e consideratå ca o op¡iune de a 3-a


linie ca ortotimizant la copil ¿i adolescent, pentru episodul
maniacal ¿i tulburarea bipolarå I cu ciclare rapidå.
Nu existå studii privind utilizarea CBZ pentru profilaxia
tulburårilor bipolare la copil ¿i adolescent.
În prezent, existå totu¿i câteva studii deschise pe loturi
de copii ¿i adolescen¡i cu diferite tipuri de tulburåri de
comportament, care au primit carbamazepinå, rezultatele
preliminare fiind încurajatoare (Kaplan, 2000).

5.3.3.4. Efectele secundare ale carbamazepinei


Cele mai importante efecte adverse ale carbamazepinei
se împart în douå categorii (Kaplan, 2000):
• efecte legate de dozå: diplopie sau vedere neclarå,
vertij, tulburåri gastro-intestinale, scåderea perfor-
man¡elor intelectuale, efecte hematologice.
• efecte idiosincrazice: agranulocitozå, sindrom Stevens-
Johnson, anemie aplasticå, tulburåri hepatice, rash,
pancreatitå.
Discraziile sangvine severe (anemie aplasticå, agra-
nulocitozå) survin la 1/125000 pacien¡i trata¡i cu CBZ.
Simptome ca febra, degluti¡ie dureroaså, rash, pete¿ii,
echimoze ¿i sângeråri spontane sau la traumatisme nesemni-
ficative impun evaluarea imediatå.
• La nivelul SNC
Pot apårea ståri confuzionale acute, vertij, ataxie, se-
dare marcatå, diplopie, hiperreflexie, clonus, tremor,
scåderea performan¡elor intelectuale.
Aceste simptome se pot diminua la scåderea dozei.
• La nivel hepatic
CBZ poate induce cre¿terea valorilor transaminazelor,
dar ¿i ale bilirubinei ¿i fosfatazei alcaline.
Cre¿terile persistente ale transaminazelor, la valori
de 3 ori mai mari ca normalul, impun oprirea trata-
mentului.
Dacå se reia tratamentul cu CBZ, existå posibilitatea
unei hepatite toxice, cu risc mare de deces.
Tulburåri dermatologice
La 10-15% dintre pacien¡ii trata¡i cu carbamazepinå,
poate apårea un rash, de obicei benign.
La aproximativ 3/1000000 dintre pacien¡i, pot apårea înså
sindroame dermatologice cu poten¡ial letal: dermatitå
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 245

exfoliativå, sindrom Stevens-Johnson ¿i necrolizå epider-


micå toxicå.
Producerea acestor reac¡ii este idiosincrazicå ¿i impune
oprirea imediatå a tratamentului.
Efecte gastro-intestinale
Constau în: grea¡å, vårsåturi, disconfort gastric, consti-
pa¡ie, diaree ¿i anorexie ¿i par legate de dozå.
Cre¿terea lentå a dozelor poate preveni apari¡ia acestor
efecte. Spre deosebire de litiu ¿i de valproat, se pare cå CBZ
nu determinå cre¿tere ponderalå.
La nivelul aparatului cardio-vascular
CBZ poate agrava afec¡iunile cardio-vasculare preexistente.
La nivelul sistemului endocrin
Administrarea de CBZ se asociazå cu o scådere tranzi-
torie a concentra¡iei tiroxinei ¿i a triiodotironinei, fårå cre¿-
terea nivelului TSH.
CBZ activeazå func¡ia receptorilor pentru vasopresinå,
putând cauza hiponatremie ¿i, rar, intoxica¡ie cu apå.
Alte efecte adverse
Rareori pot apårea efecte adverse idiosincrazice, cum ar
fi cazuri sporadice de manie ¿i manifeståri psihotice, pan-
creatitå, complica¡ii renale.

5.3.3.5. Contraindica¡iile carbamazepinei


Carbamazepina nu trebuie folositå la pacien¡i cu istoric
de supresie medularå, glaucom cu unghi închis, hipersensi-
bilitate cunoscutå la carbamazepinå sau la antidepresive
triciclice ca amitriptilina ¿i imipramina.
Medica¡ia cu IMAO trebuie întreruptå cu cel pu¡in 2
såptåmâni înainte de începerea tratamentului cu CBZ.
Administrarea CBZ trebuie evitatå la cei cu afec¡iuni
cardio-vasculare preexistente.

5.3.3.6. Interac¡iunile medicamentoase


ale carbamazepinei (tabelul 5.3.)
5.3.3.7. Influen¡area testelor de laborator
În timpul tratamentului cu CBZ, pot scådea concentra¡ia
plasmaticå a T3 ¿i T4, fårå cre¿terea TSH ¿i fårå semni-
fica¡ie clinicå. De asemenea, poate cre¿te colesterolul seric
total, fårå semnifica¡ie clinicå.
246 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 5.3.
Interac¡iunile carbamazepinei cu alte medicamente
(dupå Kaplan, 2000)
CBZ poate
CBZ poate cre¿te Medicamente care Medicamente
scådea
concentra¡ia pot cre¿te care pot scådea
concentra¡ia
plasmaticå a concentra¡ia concentra¡ia
plasmaticå a
urmåtoarelor plasmaticå a CBZ plasmaticå a
urmåtoarelor
medicamente CBZ
medicamente
Acetaminofenul Clomipramina Allopurinolul Carbamazepina
Alprazolamul Fenitoina Cimetidina (autoinduc¡ie)
Amitriptilina Pirimidona Claritromicina Cisplatinul
Bupropionul Danazolul Doxorubicina HCl
Clomipramina Diltiazemul Felbamatul
Clonazepamul Eritromicina Fenobarbitalul
Ciclosporina Fluoxetina Fenitoina
Contraceptivele Fluvoxamina Pirimidona
Desipramina Gemfibrozilul Rifampicina
Dicumarolul Itraconazolul (scade conc.
Doxepina Ketoconazolul CBZ ¿i cre¿te
Doxiciclina Izoniazida conc. 10,
Ethosuximidul Lamotrigina 11-epoxidului)
Felbamatul Lorantadina Teofilina
Fentanilul Macrolidele Valproatul
Fensuximidul Nefazodona
Fenitoina Nicotinamida
Flufenazina Propoxifenul
Haloperidolul Trefenadina
Imipramina Troleandromicina
Lamotrigina Valproatul
Metadona Verapamilul
Metosuximidul Viloxazina
Metilprednisolonul
Nimodipina
Pancuronium
Teofilina
Valproatul
Warfarina

CBZ poate interfera cu testul de supresie la dexametazonå


¿i poate determina rezultate fals pozitive la testele de sarcinå.

5.3.3.8. Utilizarea clinicå a carbamazepinei


Ca timostabilizator, carbamazepina se administreazå la
copilul ¿i adolescentul cu tulburåri afective, în doze de 100-
1000 mg pe zi (dupå Kaplan, 2000).
Mod de administrare. Se administreazå de 3 ori pe zi,
în timpul meselor principale. Se începe cu o dozå de 100-
200 mg/zi, crescându-se cu 100 mg, pânå la o concentra¡ie
sanvinå de 8-12 ng/ml. Doza zilnicå (de între¡inere) va fi
cuprinså între 300-1000 mg, în func¡ie de vârstå ¿i greutate.
Cre¿terea lentå a dozelor pânå la doza de între¡inere
previne apari¡ia rapidå a efectelor adverse ¿i asigurå o
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 247

complian¡å mai bunå, atât din partea pacientului, cât ¿i din


partea familiei sale.
Având în vedere posibilitatea unor efecte adverse reduta-
bile, se va merge pe doza minimå eficace ¿i se va monitoriza
tratamentul. Astfel, se vor urmåri:
• hemograma completå la 2 såptåmâni, în primele douå
luni de tratament ¿i ulterior de 4 ori pe an;
• teste hepatice ¿i renale de 4 ori pe an;
• examen clinic complet la fiecare control;
• determinarea concentra¡iei sangvine de CBZ, care, de¿i
din motive economico-financiare nu se face de rutinå
la noi în ¡arå, este importantå, deoarece existå studii
care aratå cå majoritatea efectelor adverse ale CBZ
apar la concentra¡ii plasmatice mai mari de 9 ng/ml.
Aceste determinåri apar cu atât mai importante la
copil, unde aprecierile legate de biodisponibilitate nu
pot fi întotdeauna precise.
Valori ale examenelor de laborator care impun întreru-
perea tratamentului cu CBZ:
• numårul leucocitelor < 3000/mm³; numårul eritrocitelor
< 4000000/mm³; neutrofile < 1500/mm³;
trombocite < 100000/mm³;
• hematocrit < 32%; hemoglobina < 11 g/100ml;
• Fe seric < 150 mg/100 ml;
• transaminaze cu valori de 3 ori mai mari ca valorile normale.

5.3.4. Acidul valproic


Acidul valproic (VPA) a fost descoperit în Europa, în
1963, fiind folosit ini¡ial ca vehicul pentru alte medicamente;
a fost utilizat ca antiepileptic pentru prima datå în Fran¡a,
în 1964 ¿i aprobat în USA abia în 1978. Din 1996, a fost
aprobat în USA pentru tratamentul maniei acute.
Denumirea chimicå a acidului valproic este n-acid dipropil
acetic sau acid 2-propilpentanoic, având o structurå chimicå
diferitå fa¡å de celelalte medicamente antiepileptice. Este dispo-
nibil sub formå de capsule ¿i sub formå de sirop pentru admi-
nistrare oralå, iar în USA existå ¿i o formå pentru administrare
intravenoaså ¿i o formå pentru administrare intrarectalå.

5.3.4.1. Mecanismele farmacodinamice


ale acidului valproic
Efectele terapeutice ale VPA ca ortotimizant nu au un
cadru teoretic perfect definit. Actualmente se considerå,
248 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

ca principale modele de ac¡iune, urmåtoarele mecanisme


(dupå Grunze, Amann ¿i Walden, 2002):
• cre¿terea efluxului de potasiu; inhibi¡ia canalelor vol-
taj dependente de sodiu ¿i calciu (tip T);
• proprietå¡i GABA-ergice ¿i serotoninergice;
• efecte asupra inozitol fosfatazei, proteinkinazei ¿i
asupra unor proteine citoprotectoare.

5.3.4.2. Mecanismele farmacocinetice


ale acidului valproic
Absorb¡ie. Toate preparatele de acid valproic sunt absor-
bite rapid ¿i complet dupå administrare oralå, legându-se
în propor¡ie de aproximativ 90% de proteinele plasmatice.
La concentra¡ii serice mai mari de 50-100 ng/ml apare
saturarea proteinelor plasmatice, astfel încât concentra¡iile
terapeutice de valproat liber devin mai mari. Aceste concen-
tra¡ii plasmatice sunt considerate eficace, atât pentru efec-
tele antiepileptice, cât ¿i pentru cele ortotimizante.
Metabolizare. VPA este metabolizat în întregime la nivel
hepatic, prin glicurono-conjugare ¿i prin β-oxidare mitocon-
drialå.
Unii metaboli¡i, cum este acidul 2-propil-2-pentanoic,
påstreazå proprietå¡ile anticonvulsivante.
VPA are un timp de înjumåtå¡ire de 8-17 ore, acesta
fiind mai scurt la pacien¡ii care iau medicamente cu efect
de accelerare a metabolizårii hepatice, inclusiv alte medica-
mente anticonvulsivante.

5.3.4.3. Indica¡iile acidului valproic


Valproatul a fost recent aprobat de FDA pentru tulburå-
rile bipolare la adult.
Folosind numeroasele studii efectuate la adult (inclusiv
la adultul tânår) ¿i unele studii începute la copil, precum ¿i
cazurile de tratament la copil, riguros urmårite, experien¡a
utilizårii acestui medicament ca ortotimizant în psihiatria
copilului ¿i adolescentului a crescut foarte mult în ultimii
ani.
Astfel, se poate spune cå utilizarea VPA ca primå linie
de tratament la copilul ¿i adolescentul cu tulburare bipolarå
a intrat în practica curentå (Kaplan, 2000).
Studiile fåcute pe adolescen¡i ¿i adul¡i tineri au aråtat
beneficii terapeutice la doze care asigurå o concentra¡ie
sangvinå între 50 ¿i 100 µg/ml.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 249

Pentru tulburarea bipolarå I, în episoadele acute, VPA


este eficace la aproximativ 60% dintre pacien¡ii maniacali.
VPA scade intensitatea simptomelor, scåzând în plus ¿i
necesitatea dozelor suplimentare de benzodiazepine sau
antagoni¿ti ai receptorilor dopaminergici.
Efectele antimaniacale ale VPA, în episodul acut, sunt
poten¡ate de litiu, CBZ ¿i antagoni¿tii receptorilor dopami-
nergici.
Datoritå efectelor adverse mai mici, la copil, VPA e
preferat litiului ¿i carbamazepinei în episoadele maniacale.
În episoadele depresive din cadrul tulburårii bipolare I,
VPA este mai pu¡in eficient decât în episoadele maniacale.
În tulburarea depresivå majorå, eficacitatea VPA este
reduså în monoterapie (aproximativ 30%), dar existå studii
care aratå cå la pacien¡ii care au prezentat agita¡ie în cadrul
acestei tulburåri, VPA adåugat la tratamentul antidepresiv
s-a dovedit a fi eficient.
VPA s-a dovedit a fi eficient în profilaxia tulburårii bipo-
lare I, scåzând frecven¡a, severitatea ¿i durata episoadelor
maniacale. Având eficacitate asemånåtoare litiului, dar fiind
mai u¿or de controlat ¿i cu efecte secundare mai mici, VPA
poate fi preferat tratamentului cu litiu. Totu¿i, VPA are
eficacitate moderatå în profilaxia episoadelor depresive.
Din punct de vedere profilactic, eficacitatea VPA poate
fi poten¡atå de litiu, CBZ, antagoni¿ti ai receptorilor dopa-
minergici, antagoni¿ti ai receptorilor serotoninergici ¿i dopa-
minergici, gabapentin, lamotriginå. Totu¿i, mai ales la copil
¿i adolescent, trebuie cântåritå foarte bine oportunitatea
acestor asocieri care, pe lângå efectul benefic, adaugå ¿i o
însumare sau augmentare a efectelor adverse.
În tulburarea schizoafectivå, monoterapia cu VPA e inefi-
cientå pentru tratamentul simptomelor psihotice, înså e
considerat eficient ca tratament adjuvant.
În schizofrenie, VPA nu ¿i-a dovedit eficacitatea. Astfel,
chiar ¿i pentru simptomele depresive din cadrul acestei
tulburåri s-au ob¡inut råspunsuri bune doar în 27% din cazuri.
Au fost raportate îmbunåtå¡iri semnificative la pacien¡ii
cu tulburåri de panicå, în special la cei care prezentau
modificåri EEG.
De asemenea, s-au observat unele beneficii ¿i în tulbu-
rarea de stres postraumatic, în tulburarea obsesiv-compul-
sivå ¿i câteva cazuri de ameliorare a simptomatologiei de
sevraj la alcool ¿i benzodiazepine.
250 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

VPA a fost folosit cu unele rezultate bune în tulburåri ale


comportamentului alimentar, tulburåri de control al impul-
surilor, tulburarea de personalitate borderline, agresivitatea
impulsivå.
Un studiu pe persoane cu întârziere mintalå a aråtat
îmbunåtå¡iri ale simptomatologiei afective. Istoricul de epi-
lepsie sau de convulsii s-a asociat semnificativ statistic cu
un råspuns mai bun.

5.3.4.4. Efectele secundare ale acidului valproic


Efectele adverse ale VPA au fost împår¡ite, dupå gravi-
tatea lor, în majore ¿i minore (Kaplan, 2000).
a. Efecte adverse majore
De¿i apar în cazuri foarte rare, pot fi letale.
VPA poate cauza:
• hepatitå toxicå, aceasta putând evolua cåtre deces,
• pancreatitå hemoragicå,
• agranulocitozå,
• encefalopatie cu comå,
• afectarea musculaturii scheletice, cu insuficien¡å res-
piratorie.
Potrivit raportårilor, decesele prin aceste afec¡iuni nu
au depå¿it 1000 în întreaga lume, de când se folose¿te trata-
mentul cu VPA.
În literatura neurologicå, majoritatea cazurilor fatale au
fost atribuite hepatotoxicitå¡ii.
Hepatotoxicitatea asociatå VPA este o reac¡ie de tip
idiosincrazic, nefiind legatå de dozå. Apare de obicei dupå
primele 3 luni de tratament, cu urmåtoarea simptomatologie:
anorexie, grea¡å, vårsåturi, icter, hemoragii, edeme, ascitå,
letargie ¿i, la pacien¡ii epileptici, intensificarea crizelor.
Nu se cunosc cauzele acestui sindrom, dar au fost identi-
fica¡i unii factori de risc:
• vârsta micå (în special mai micå de 2 ani),
• utilizarea mai multor medicamente antiepileptice,
• prezen¡a unor întârzieri în dezvoltare,
• prezen¡a unor afec¡iuni metabolice.
Dupå identificarea acestor factori de risc ¿i excluderea
respectivilor pacien¡i de la tratamentul cu VPA, rata hepatitei
toxice fatale cauzate de acest medicament a scåzut considerabil
în ultimii ani: de la 1/10000 în 1978 la 1/100000 în ultimii ani.
La pacien¡ii mai mari de 10 ani, care au primit mono-
terapie cu VPA, a fost raportat, de cåtre Abott Laboratories,
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 251

un singur caz de hepatitå toxicå fatalå. Astfel, se poate


concluziona cå la pacien¡ii mai mari de 10 ani, care nu iau
¿i alte medicamente hepatotoxice, riscul hepatitei cauzate
de VPA este, totu¿i, foarte mic.
La pacien¡ii mai mici de 10 ani ¿i, în special, la cei sub
vârsta de 2 ani, decizia tratamentului cu VPA trebuie atent
cântåritå.
VPA poate cauza comå ¿i moarte dacå se depå¿esc dozele
¿i se atinge o concentra¡ie sangvinå mai mare de 2000 µg/ml.
De asemenea, are efecte teratogene, deci va fi interzis
în timpul sarcinii. E excretat în laptele matern, dar, potrivit
studiilor, nu prezintå riscuri pentru copilul alåptat la sân.
Nu sunt dovezi care så ateste un efect mutagenic al VPA.
De¿i în studiile pe ¿obolani s-a eviden¡iat cre¿terea semni-
ficativå a prevalen¡ei adenoamelor pulmonare ¿i fibrosar-
coamelor, la om nu au fost observate efecte carcinogenetice
în tratamentul pe termen lung.
b. Efecte adverse minore
Acestea pot fi:
• tulburåri gastro-intestinale (grea¡å, vårsåturi, dis-
pepsii, diaree etc.),
• tulburåri neurologice (sedare, ataxie, dizartrie, tre-
mor etc.),
• alopecie,
• cre¿tere în greutate etc.
Cele mai frecvente efecte adverse raportate pentru trata-
mentul cu VPA sunt tulburårile gastrointestinale ¿i tulbu-
rårile neurologice.
Simptomele gastro-intestinale sunt mai frecvente la înce-
perea tratamentului ¿i se amelioreazå în timp, fiind mai
pu¡in importante în cazul capsulelor entero-solubile. Simp-
tomele persistente pot fi ameliorate prin administrarea de
antagoni¿ti ai receptorilor histaminici H2, ca famotidina,
cimetidina sau sucralfatul.
Efectele adverse neurologice pot fi controlate prin scå-
derea dozelor.
Un alt efect neplåcut, care poate scådea complian¡a la
tratament în special la adolescen¡i, este cre¿terea în greu-
tate, raportatå la 3-12% dintre pacien¡i.
S-a raportat, de asemenea, cåderea pårului, dar aceasta
e adesea tranzitorie, alopecia completå fiind descriså foarte
rar. Chiar dacå nu este permanentå, apari¡ia alopeciei, la
fel ca ¿i cre¿terea în greutate, afecteazå complian¡a la
252 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

tratament, mai ales la aceste vârste la care pacien¡ii pot fi


foarte preocupa¡i de înfå¡i¿area lor.
Unii autori considerå cå e beneficå administrarea conco-
mitentå de topiramat, pentru a contracara efectul de cre¿-
tere în greutate. De asemenea, administrarea de preparate
care con¡in zinc ¿i seleniu pare a reduce cåderea pårului.
La unii pacien¡i poate apårea trombocitopenie la înce-
putul tratamentului, dar aceasta este de obicei reversibilå
¿i rareori cu semnifica¡ie clinicå, chiar în condi¡iile conti-
nuårii tratamentului.
Au mai fost raportate, inconstant, disfunc¡ii trombocitare
reversibile, coagulopatii ¿i edeme.
Alte efecte secundare minore includ cefalee, diplopie ¿i
ame¡eli.
VPA mai poate produce cre¿terea transaminazelor, rapor-
tatå la un procent cuprins între 5 ¿i 40% dintre pacien¡i,
asociatå cu disfunc¡ii hepatice semnificative clinic. Aceasta
impune întreruperea tratamentului sau, în unele cazuri,
reducerea dozelor, cu monitorizare riguroaså.
Dupå frecven¡a apari¡iei lor, efectele adverse ale VPA
se clasificå în (dupå Kaplan, 2000):
• comune: irita¡ie gastro-intestinalå, grea¡å, sedare,
tremor, cre¿tere în greutate, cåderea pårului;
• rare: vårsåturi, diaree, ataxie, dizartrie, cre¿terea per-
sistentå a transaminazelor hepatice;
• foarte rare: hepatotoxicitate fatalå (apare în special la
vârste mici), trombocitopenie reversibilå, disfunc¡ii trom-
bocitare, tulburåri de coagulare, edeme, pancreatitå
hemoragicå, agranulocitozå, encefalopatie ¿i comå, afec-
tare a musculaturii scheletice cu insuficien¡å respiratorie.

5.3.4.5. Interac¡iunile medicamentoase


ale acidului valproic
• cu alte medicamente psihotrope;
• cu medicamente administrate pentru afec¡iuni medicale.
VPA se administreazå adesea concomitent cu alte medi-
camente antimaniacale, antidepresive, antipsihotice sau
antiepileptice, atât în tratamentul episoadelor acute cât ¿i în
tratamentul profilactic al tulburårilor bipolare, astfel încât
interac¡iunile cu acestea trebuie cunoscute (vezi tabelul 5.4.).
De asemenea, VPA poate scådea clearance-ul altor medi-
camente metabolizate hepatic, cu precipitarea efectelor
adverse ale acestora.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 253

La rândul såu, toxicitatea VPA poate fi precipitatå de


alte medicamente, prin competi¡ia legårii de proteinele
plasmatice (de ex, aspirinå, CBZ, diazepam).
Pe de altå parte, VPA poate poten¡a efectul antiagregant
¿i anticoagulant al aspirinei ¿i, respectiv, al anticoagulantelor.
5.3.4.6. Influen¡area testelor de laborator
• VPA poate cauza cre¿terea concentra¡iei serice a
acizilor gra¿i liberi pânå la aproximativ 40%, fårå a
afecta nivelul seric al trigliceridelor.
• Poate determina rezultate fals pozitive pentru corpii
cetonici urinari.
• Poate determina cre¿terea transaminazelor hepatice,
cu semnifica¡ie clinicå.

5.3.4.7. Utilizarea clinicå a acidului valproic


În episodul maniacal la adolescent, ca ¿i la adult, se va începe
cu administrarea oralå a VPA în doze de 20-30 mg/kg/zi,
concentra¡iile terapeutice putând fi ob¡inute de la început, cu
råspuns clinic bun ¿i efecte adverse minime.
La pacien¡ii cu vârste mai mici, precum ¿i la cei depresivi
¿i la cei hipomaniacali, doza ini¡ialå va fi mult mai micå:
– între 250–750 mg/zi la adolescent ¿i adult ¿i
– între 125–250 mg/zi la copil.
Doza va fi fragmentatå în 3 prize, administrându-se îm-
preunå cu alimentele. Se va evita, astfel, apari¡ia efectelor
secundare.

Tabelul 5.4.
Interac¡iunile VPA cu alte medicamente (dupå Kaplan
¿i Sadock 2002).
Medicamentul Interac¡iunea cu valproatul
Litiu Augmenteazå efectele neurologice, în special
tremorul
Antipsihotice Accentuarea sedårii ¿i a efectelor extrapiramidale;
delir ¿i stupor (un singur caz raportat)
CBZ Psihozå acutå (un singur caz raportat), ataxie, grea¡å,
letargie; CBZ poate scådea concentra¡ia VPA
Antidepresive Amitriptilina ¿i fluoxetina pot cre¿te concentra¡ia
sericå a VPA
Diazepam VPA cre¿te concentra¡ia sericå a diazepamului
Clonazepam Status absen¡e (rar, raportat doar la cei cu
epilepsie preexistentå)
Fenitoina VPA cre¿te concentra¡ia sericå a fenitoinei
Fenobarbital Accentuarea sedårii, VPA cre¿te concentra¡ia
sericå a fenobarbitalului
Alte depresoare SNC Cre¿terea sedårii
Anticoagulante Posibilå poten¡are a efectului anticoagulant
254 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

La copiii care nu înghit capsule se folosesc siropul sau


capsulele care con¡in granule dozate, care pot fi dizolvate
în lichide sau amestecate cu alimentele.
La adult, dupå controlul simptomatologiei, se poate
administra în dozå unicå, seara, la culcare, în scopul îmbunå-
tå¡irii complian¡ei. Totu¿i, la copil nu se recomandå adminis-
trarea într-o singurå prizå, pentru a nu cre¿te riscul apari¡iei
efectelor adverse.
În USA, administrarea VPA ca ortotimizant e recoman-
datå dupå vârsta de 6 ani.
Concentra¡ia plasmaticå eficace e consideratå 50-100µg/ml,
atât pentru copil ¿i adolescent, cât ¿i pentru adult.
Monitorizarea tratamentului este obligatorie.
Examenul clinic, atât înainte, cât ¿i pe parcursul trata-
mentului, poate furniza elemente pre¡ioase. De asemenea,
atât pacien¡ii, cât ¿i pårin¡ii acestora, vor fi instrui¡i asupra
cåror aspecte vor trebui så fie aten¡i pe parcursul tratamen-
tului, pentru a putea semnala precoce apari¡ia unor even-
tuale efecte nedorite.
Testele de laborator recomandate (Kaplan, 2000) sunt:
• înainte de ini¡ierea tratamentului:
– probe hepatice de rutinå ¿i probe pentru func¡ia hepa-
ticå;
– hemograma completå (inclusiv numårul leucocitelor
¿i trombocitelor).
• pe parcursul tratamentului:
– teste pentru func¡ia hepaticå – lunar în primele
3 luni ¿i apoi la fiecare 3 luni dacå au valori normale;
– hemograma completå (inclusiv numårul de leucocite
¿i trombocite) – lunar în primele 3 luni ¿i apoi la
fiecare 3 luni dacå au valori normale.
Dacå apar rezultate anormale la testele de laborator:
• pentru cre¿teri medii ale transaminazelor (mai mici
decât de 3 ori valoarea normalå): monitorizare la
fiecare 1-2 såptåmâni ¿i, dacå valorile se stabilizeazå
¿i råspunsul clinic la VPA e bun, se continuå trata-
mentul, cu monitorizare lunarå;
• Pentru cre¿teri ale transaminazelor mai mari decât
de 3 ori valoarea normalå, se recomandå scåderea
dozelor sau tratament discontinuu sau chiar întreru-
perea tratamentului. Dacå pacientul a råspuns la VPA
¿i transaminazele se normalizeazå, se poate relua
tratamentul cu monitorizare.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 255

La copilul mic, continuarea tratamentului cu VPA dupå


cre¿terea valorilor transaminazelor trebuie cântåritå riguros
(se vor lua în calcul alte alternative terapeutice), întrucât,
dupå cum am aråtat, riscul dezvoltårii unei hepatite toxice
este mult mai mare înainte de 10 ani decât la cei care au
depå¿it aceastå vârstå.
Alte anticonvulsivante
Trei dintre noile medicamente antiepileptice – lamo-
trigina (Lamictal), topiramatul (Topamax) ¿i gabapentinul
(Neurontin), par a avea un spectru terapeutic ce poate fi
extins ¿i cåtre tulburårile psihiatrice.
Ca ¿i valproatul ¿i CBZ, aceste medicamente reprezintå
alternative posibile sau adjuvante în tratamentul tulburå-
rilor bipolare, tulburårilor anxioase, agita¡iei ¿i abuzului
de substan¡e.
Actualmente, existå totu¿i pu¡ine studii privind folosirea
acestora în practica psihiatricå.

5.3.5. Lamotrigina
Lamotrigina (LTG), un derivat de feniltriazinå, pare a
avea efecte benefice în tratamentul maniei ¿i depresiei, fiind
consideratå un stabilizator bimodal al dispozi¡iei.
A fost aprobat în USA în 1994 ca antiepileptic la adult ¿i
adolescent.

5.3.5.1. Mecanismele farmacodinamice


ale lamotriginei
Conform datelor actuale (dupå Grunze, Amann ¿i Wal-
den, 2002), lamotrigina:
• Cre¿te efluxul de potasiu; inhibå canalele voltaj de-
pendente de sodiu ¿i calciu.
• Inhibå eliberarea glutamatului ¿i recaptarea serotoninei.

5.3.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale lamotriginei


Se absoarbe rapid ¿i complet din tubul digestiv, având un
timp de înjumåtå¡ire de aproximativ 30 ore. E metabolizatå
în principal prin glicurono-conjugare ¿i e eliminatå, împreunå
cu metaboli¡ii såi, la nivel renal.

5.3.5.3. Indica¡iile lamotriginei


Datele ob¡inute din studii deschise ¿i raportåri de caz
indicå eficacitatea LTG la pacien¡ii cu tulburare bipolarå
256 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

(Ferrier, 1998; Walden et al, 1996). Aceste efecte benefice


au fost descrise în depresia din tulburarea bipolarå ¿i în
tulburårile bipolare cu ciclare rapidå, dar s-au eviden¡iat ¿i
efecte antimaniacale (Ichim et al, 2000; Walden et al, 1996).
De asemenea, s-au ob¡inut rezultate ¿i în tratamentul
tulburårii de stress posttraumatic (Hertz et al, 1999) ¿i în
tulburårile de personalitate borderline (Pinto ¿i Akistal,
1998).
În tulburarea de stress posttraumatic LTG pare a ame-
liora simptomatologia de reexperimentare a evenimentului
traumatic ¿i a reduce evitarea contactelor sociale (Kaplan,
2000).
Un studiu prospectiv, deschis, efectuat pe 75 pacien¡i cu
tulburare bipolarå I sau tulburare bipolarå II, considera¡i
refractari la tratament, a aråtat rezultate încurajatoare, atât
la cei cårora li s-a adåugat LTG la tratamentul ini¡ial, cât ¿i
la cei care au primit în continuare doar LTG. Astfel, la 42%
dintre pacien¡ii cu depresie, s-a ob¡inut o ameliorare semni-
ficativå a simptomatologiei, evaluatå prin HAM-D (Hamilton
Depresion Rating Scale), iar la pacien¡ii cu hipomanie, manie
sau episoade mixte, s-au ob¡inut scåderi ale scorurilor pentru
manie în 74% dintre cazuri (Calabrese et al, 1999).
Alt studiu, dublu-orb, randomizat (Norman et al, 2000),
în care s-au folosit: un lot de pacien¡i care au luat doar
LTG, un alt lot de pacien¡i care au primit LTG plus paroxe-
tinå ¿i alt lot care au primit paroxetinå plus placebo, a
relevat diferen¡e semnificative în favoarea lamotriginei. De
asemenea, nu s-au eviden¡iat interac¡iuni farmacocinetice
între LTG ¿i paroxetinå.
În ceea ce prive¿te tratamentul profilactic, existå studii
care aratå o eficacitate a LTG similarå litiului în profilaxia
episoadelor depresive, litiul råmânând înså mult mai eficace
în profilaxia maniei. Unele concluzii ar sugera rezultate
mai bune în profilaxia maniei pentru doze mai mari de LTG,
dar cu pre¡ul cre¿terii riscului pentru reac¡ii alergice severe.
Existå studii care au aråtat efecte antipsihotice în epi-
soadele psihotice la pacien¡i cu epilepsie (Kaplan, 2000).
Aceste efecte apar deosebit de importante, deoarece neuro-
lepticele ar putea agrava tabloul epilepsiei.

5.3.5.4. Efectele secundare ale lamotriginei


Cele mai frecvent, LTG poate produce: rash, ame¡ealå,
diplopie, somnolen¡å, cefalee, vedere neclarå, vårsåturi.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 257

Aproximativ 10% dintre pacien¡i au întrerupt trata-


mentul datoritå apari¡iei efectelor secundare. Nu s-au sem-
nalat cre¿teri în greutate în urma tratamentului.
La copii, inciden¡a rash-ului sever este mult mai mare
decât la adult.
Rezultatele studiilor efectuate aratå un raport de la 1/50
pânå la 1/100 de copii trata¡i cu LTG, care au prezentat
rash amenin¡åtor de via¡å.
Nu se ¿tie încå de ce vârsta micå apare ca un factor de
risc pentru acest efect.
Riscul apari¡iei rash-ului poate fi crescut de combinarea
LTG cu VPA, de cre¿terea rapidå a dozelor ¿i de folosirea
unor doze mari de LTG.
Aproape toate rash-urile severe apar în primele 2–8
såptåmâni de tratament, dar au existat situa¡ii de apari¡ie
a rash-ului ¿i în tratamente prelungite (de ex., 6 luni).
N.B. Tratamentul trebuie întrerupt la primele semne
de rash!

5.3.5.5. Interac¡iunile medicamentoase


Toate medicamentele care inhibå sistemul citocromului
P450 cresc concentra¡ia LTG.
VPA inhibå metabolismul LTG, crescându-i timpul de
înjumåtå¡ire la 70 ore.
Dimpotrivå, CBZ cre¿te metabolizarea LTG.
De asemenea, la fel ca ¿i CBZ, fenitoina, fenobarbitalul,
¿i al¡i inductori hepatici cresc metabolismul LTG, scåzându-i
timpul de înjumåtå¡ire la 13 ore. Astfel, în tratamentele
combinate, va trebui så se ¡inå seama de aceste interac¡iuni,
pentru a ajusta dozele de LTG, dupå caz.
LTG nu afecteazå metabolismul altor medicamente.

5.3.5.6. Modificarea testelor de laborator


LTG nu interferå cu testele uzuale de laborator.

5.3.5.7. Utilizarea clinicå a lamotriginei


De¿i e folositå ca antiepileptic în neuropediatrie, nu a
fost aprobatå folosirea ca ortotimizant la copil ¿i adolescent.
Totu¿i, cu precau¡iile legate de riscurile crescute de
apari¡ie a rash-ului sever la vârste mai mici, probabil va fi
folositå ca ortotimizant ¿i la aceastå categorie de vârstå, cu
ajustarea dozelor, cre¿terea foarte lentå a acestora ¿i o
258 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

monitorizare riguroaså, pentru prevenirea apari¡iei efec-


telor adverse.
Actualmente, în USA nu e permiså folosirea LTG ca
ortotimizant la vârste mai mici de 16 ani.
Medica¡ia se introduce foarte lent, pentru evitarea apa-
ri¡iei rash-ului.
Astfel,
• în primele 1–2 såptåmâni se introduc 25 mg/zi,
• în såptåmânile 3 ¿i 4 se cre¿te la 50 mg/zi, iar
• în såptåmânile 4–5 se ajunge la doza zilnicå, care este,
în medie, de 100–200 mg/zi, atât la adult cât ¿i la
adolescent.
Administrarea VPA impune doze mai mici (VPA scade
cleareance-ul LTG) ¿i o cre¿tere mai lentå a dozei:
• în såptåmânile 1–2 se administreazå 25 mg la 2 zile,
• în såptåmânile 3–4 se cre¿te la 25 mg/zi
• în såptåmânile 4–5, se ajunge la doza de între¡inere
de 50–200 mg/zi.
La pacien¡ii cu insuficien¡å renalå se folosesc doze mai
mici.

5.3.6. Topiramatul
Topiramatul (TPM) este un substituent sulfamat mono-
zaharidic, cercetat ini¡ial ca agent hipoglicemiant, efect care
nu s-a dovedit de-a lungul studiilor, când, înså, a fost obser-
vat efectul antiepileptic.
În 1996, a fost aprobat în USA ca antiepileptic.

5.3.6.1. Mecanismele farmacodinamice


ale topiramatului
Actualmente, se considerå cå principalele sale mecanisme
de ac¡iune sunt (dupå Grunze, Amann ¿i Walden, 2002):
• inhibi¡ia dozå – dependentå a canalelor de sodiu voltaj
dependente ¿i a canalelor de calciu tip L;
• augmentarea inhibi¡iei GABA-ergice;
• diminuarea neurotransmiterii glutamat-ergice (exci-
tatorii);
• inhibi¡ia anhidrazei carbonice.

5.3.6.2. Mecanismele farmacocinetice


ale topiramatului
Absorb¡ia sa este rapidå ¿i aproape completå, nefiind
afectatå de prezen¡a alimentelor în tubul digestiv.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 259

Concentra¡iile plasmatice de vârf se ating în aproximativ


2 ore, dupå o dozå oralå de 400 mg, având un timp de înjumå-
tå¡ire de aproximativ 21 de ore ¿i atingând concentra¡ia
platou dupå 4 zile de tratament.
Este foarte pu¡in metabolizat: 70–85% din doza admi-
nistratå se eliminå neschimbat în urinå.
Clearance-ul såu scade în insuficien¡a renalå, scåzând,
de asemenea, printr-un mecanism necunoscut, ¿i în cazul
disfunc¡iilor hepatice.

5.3.6.3. Indica¡iile topiramatului


Date ob¡inute din studii deschise ¿i din raportåri de caz
aratå eficacitatea topiramatului în tulburårile bipolare. Ca-
zurile descrise cuprind ¿i pacien¡i care nu au råspuns la
terapia conven¡ionalå.
În majoritatea studiilor, peste 50% dintre pacien¡i au
prezentat amelioråri dupå tratamentul cu topiramat. În
plus, acest medicament a fost foarte bine tolerat: cele mai
frecvente efecte adverse observate au fost cele legate de
SNC, dar au fost minore ¿i rezolvate, în general, în timp
sau prin scåderea dozelor (Kamman, Shank, 2002).
Sachs et al, 1999, au aråtat eficacitatea topiramatului în
tulburårile bipolare comorbide cu obezitatea.
De asemenea, a fost demonstratå eficacitatea tratamen-
tului cu TPM în tulburårile bipolare cu ciclare rapidå (Ya-
tham et al, 1999).

5.3.6.4. Efectele secundare ale topiramatului


Cele mai frecvente efecte adverse asociate cu topiramatul
sunt cele de la nivelul SNC, care au fost împår¡ite în douå
categorii (Kaplan, 2000):
1. lentoare psiho-motorie, dificultå¡i de concentrare,
tulburåri de limbaj (gåsirea cuvintelor cu dificultate);
2. somnolen¡å ¿i fatigabilitate.
Pot apårea foarte rar ame¡ealå, confuzie, probleme de
memorie, iritabilitate ¿i depresie.
Efectele cognitive par a fi asociate cu doze ini¡iale mari
¿i cre¿terea rapidå a dozelor.
La fel ca to¡i inhibitorii anhidrazei carbonice, se poate
asocia cu litiazå renalå: Shorvon (1996) a aråtat prezen¡a
litiazei renale la 1,5 dintre pacien¡i.
Spre deosebire de celelalte anticonvulsivante, topira-
matul determinå scådere în greutate.
260 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

În studiile pilot, efectuate pentru tulburarea bipolarå,


s-au constatat scåderi în greutate între 1,6 ¿i 6,5 kg, depin-
zând de greutatea ini¡ialå, doza ¿i durata tratamentului
(Kammen, Shank, 2002).
Este necesarå, astfel, monitorizarea pacien¡ilor, pentru
a determina un regim alimentar optim, în func¡ie de caz.
La nevoie, se pot asocia alte anticonvulsivante, pentru con-
tracararea scåderii în greutate. Totu¿i, acest efect este
benefic la pacien¡ii obezi.
Chengappa et al, 2001, au ob¡inut rezultate bune la
pacien¡ii cu tulburare bipolarå cu obezitate ¿i diabet zaharat
de tip II.

5.3.6.5. Interac¡iunile medicamentoase


ale topiramatului
Topiramatul poate cre¿te concentra¡ia fenitoinei ¿i VPA,
dar nu influen¡eazå concentra¡ia CBZ, fenobarbitalului ¿i
pirimidonei.
Administrarea concomitentå de CBZ, fenitoinå sau VPA
scade concentra¡ia topiramatului.
Asocierea cu al¡i inhibitori ai anhidrazei carbonice, ca
de exemplu etazolamida, trebuie evitatå, deoarece poate
precipita formarea calculilor renali.

5.3.6.6. Influen¡area testelor de laborator


Topiramatul nu influen¡eazå testele uzuale de laborator.

5.3.6.7. Utilizarea clinicå a topiramatului


Folosirea topiramatului ca ortotimizant nu este încå apro-
batå la copil ¿i adolescent, fiind aprobat doar ca antiepileptic.
Totu¿i, experien¡a clinicå din neuropediatrie, la care se
adaugå studiile fåcute la adultul tânår cu tulburåri psihia-
trice, ar putea permite extrapolarea acestor date ¿i la popu-
la¡ia pediatricå cu patologie psihiatricå.
De asemenea, efectele adverse ale TPM nu sunt grave
¿i se reduc cu timpul ¿i la scåderea dozelor, tolerabilitatea
sa fiind consideratå foarte bunå.
Astfel, ne putem gândi în perspectivå la folosirea acestui
medicament ca ortotimizant ¿i la copil ¿i adolescent, topira-
matul putând fi un ajutor pre¡ios, în special în cazul tulbu-
rårilor bipolare refractare la tratamentul conven¡ional, în cele
cu ciclare rapidå, în cazurile asociate cu obezitate sau cu difi-
cultå¡i de control al alimenta¡iei (mâncatul excesiv).
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 261

Pentru diminuarea efectelor adverse cognitive ¿i sedative,


dozele ini¡iale sunt mici (25 mg/zi). Dozele se cresc foarte
lent pe o perioadå de 8 såptåmâni, pânå la doza maximå de
400 mg/zi, divizatå în douå prize.
Dozele mai mari nu se asociazå cu cre¿terea eficacitå¡ii.
În caz de insuficien¡å renalå, se scad dozele.

5.3.7. Gabapentinul
Gabapentinul este un aminoacid cu o structurå asemå-
nåtoare acidului γ amino-butiric (GABA), care a fost aprobat
de FDA ca antiepileptic în 1993, pentru pacien¡ii mai mari
de 12 ani.
De-a lungul timpului, s-au observat, la pacien¡ii cu epi-
lepsie trata¡i cu gabapentin, îmbunåtå¡iri semnificative ale
dispozi¡iei ¿i calitå¡ii vie¡ii, chiar în situa¡iile în care nu s-a
ob¡inut un control bun asupra crizelor epileptice.
Aceste observa¡ii au atras aten¡ia asupra poten¡ialului
terapeutic al gabapentinului în tulburårile psihiatrice (Ka-
plan, 2000).

5.3.7.1. Mecanismele farmacodinamice


ale gabapentinului
Conform datelor actuale (dupå Grunze, Amann ¿i Walden,
2002), gabapentinul are urmåtoarele mecanisme de ac¡iune:
• agonist al receptorilor GABA,
• altereazå metabolismul glutamatului ¿i glutaminei
prin ac¡iunea pe canalele de calciu voltaj dependente,
• blocheazå canalele Na+ voltaj dependente,
• cre¿te concentra¡ia plasmaticå de serotoninå.
Efectele clinice ale gabapentinului sunt mai pronun¡ate
la doze mai mari, dar nu s-a stabilit încå precis în ce mod se
coreleazå concentra¡ia plasmaticå cu råspunsul clinic.

5.3.7.2. Mecanismele farmacocinetice


ale gabapentinului
Gabapentinul este absorbit incomplet la nivel intestinal,
în propor¡ie de 35 – 60%, biodisponibilitatea sa fiind invers
propor¡ionalå cu mårimea dozelor (cantitå¡ile mari nu se
absorb).
Absorb¡ia sa se realizeazå prin sistemul de transport mem-
branar al aminoacizilor neutri ¿i traverseazå bariera hemato-
encefalicå.
Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia.
262 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Circulå liber în plasmå (nu se leagå de proteinele plas-


matice).
Are un timp de înjumåtå¡ire de 5-9 ore, ceea ce impune
administrarea în mai multe prize.
Se eliminå nemodificat în urinå.

5.3.7.3. Indica¡iile gabapentinului


Unii autori (Schaffer ¿i Schaffer, 1997; Stanton et al, 1997;
Mc Elroy et al, 1997) au raportat rezultate care aratå cå
gabapentinul este eficient în hipomanie, depresia din
tulburårile bipolare ¿i în profilaxia tulburårilor bipolare.
Un studiu pe pacien¡i cu manie acutå (Erfurth et al,
1998) a aråtat cå gabapentinul a fost eficace în mania u¿oarå,
în special în combina¡ie cu alte ortotimizante, dar a fost
ineficace în mania severå.
Alt studiu a investigat eficacitatea gabapentinului în
tratamentul tulburårilor bipolare refractare la tratament
(Altshuler et al, 1999). Concluziile au fost cå gabapentinul
este eficient doar ca tratament adjuvant ¿i nu în formele cu
ciclare rapidå.
Un studiu recent, controlat, randomizat, dublu orb, a
evaluat eficacitatea gabapentinului ¿i lamotriginei în mono-
terapie – administrate pe o perioadå de 6 såptåmâni –
comparativ cu placebo, la pacien¡i cu tulburare bipolarå
refractarå la tratament ¿i pacien¡i cu tulburare unipolarå
(Frye et al, 2000). Eficacitatea lamotriginei a fost mai mare
decât a gabapentinului ¿i placebo, în timp ce gabapentinul
a avut o eficacitate comparabilå cu placebo.
Un alt studiu (Pande et al, 2000) a evaluat efectele gaba-
pentinului ca tratament de adåugare la litiu sau VPA, la paci-
en¡i cu manie, hipomanie sau episoade mixte, dar eficacitatea
a fost, de asemenea, comparabilå cu placebo.
Astfel, aceste rezultate, cu toate limitele ¿i inconcor-
dan¡ele lor, nu permit recomandarea gabapentinului între
op¡iunile ini¡iale, în tratament în tulburårile bipolare.
Acest medicament ar putea avea totu¿i un rol în trata-
mentul pacien¡ilor cu tulburåri bipolare refractare la trata-
mentul conven¡ional, în special ca adåugare la alte medica-
mente ¿i în cazul comorbiditå¡ii cu tulburårile anxioase
(Walden ¿i Grunze, 2002).
Un studiu controlat, dublu-orb, a aråtat o eficacitate a
gabapentinului superioarå placebo, în tratamentul fobiei
sociale ¿i tulburårilor de panicå (Pande et al, 1999, 2000).
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 263

De asemenea, existå studii care sugereazå eficacitatea


gabapentinului în tulburårile de control al comportamen-
tului, inclusiv la copii, scåzând frecven¡a ¿i intensitatea de-
compensårilor ¿i a crizelor disruptive la ace¿ti pacien¡i
(Kaplan, 2000).
Gabapentinul este ¿i un sedativ u¿or, normalizând som-
nul. Poate fi folosit în locul benzodiazepinelor ¿i hipnoticelor
pentru insomniile u¿oare.
De asemenea, poate fi folosit ca adjuvant în sevrajul la
benzodiazepine, alcool ¿i cocainå.
Acest medicament amelioreazå semnificativ durerea de
origine neuropatå.

5.3.7.4. Efectele secundare ale gabapentinului


Cele mai frecvente efecte adverse sunt sedarea, ame¡eala,
ataxia, dar nu sunt severe ¿i sunt tranzitorii.
La unii pacien¡i, au fost observate edeme declive.
Pacien¡ii cu afectare renalå trebuie monitoriza¡i, deoa-
rece gabapentinul se eliminå exclusiv renal.
Nu are efecte toxice serioase la supradozare.

5.3.7.5. Interac¡iunile medicamentoase


Antiacidele gastrice (de exemplu hidroxizii de aluminiu
¿i magneziu) scad absorb¡ia sa.
Medicamentele care dau sedare, în combina¡ie cu gaba-
pentinul î¿i pot augmenta acest efect.

5.3.7.6. Interferen¡ele cu testele de laborator


Gabapentinul nu influen¡eazå testele uzuale de laborator.

5.3.7.7. Utilizarea clinicå a gabapentinului


Nu au fost stabilite dozele optime la pacien¡ii cu tulbu-
råri psihiatrice.
Atât studiile cât ¿i raportårile de caz au aråtat o varia-
bilitate extremå a dozei zilnice eficace (s-au raportat la adult
doze cuprinse între 600 ¿i 6000 mg).
Cre¿terea rapidå a dozelor ¿i dozele mari produc sedare
u¿oarå.
Eficacitatea medicamentului este, dupå cum am aråtat,
dependentå de dozå, dar existå mari varia¡ii individuale.
Se începe cu o dozå de 300 mg/zi, divizatå în 3 prize, putân-
du-se cre¿te rapid la doza de între¡inere.
264 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Majoritatea pacien¡ilor råspund la doze cuprinse între


600 ¿i 900 mg, fragmentate în 3 prize. Nu se folosesc doze
foarte mari la copil ¿i adolescent. Întreruperea tratamentului
nu produce sindrom de abstinen¡å.
Pentru alte medicamente antiepileptice noi, ca tiagabinul,
vigabatrinul ¿i felbamatul nu s-au dovedit pânå în prezent
beneficii în psihofarmacologie.
Din numeroasele studii citate anterior, reiese cå medica-
mentele antiepileptice, cu unele excep¡ii, pot fi folosite ca
ortotimizante, fiind eficace pentru un grup considerabil de
tulburåri psihiatrice.
Totu¿i, având în vedere cå unele nu au fost încå aprobate
pentru uzul psihofarmacologic, decizia terapeuticå trebuie
atent cântåritå, în special la copil, atât din motive medicale
cât ¿i din motive medico-legale.
De asemenea, trebuie luate în calcul efectele adverse, mai
ales în cazurile în care vârsta micå apare ca un factor de risc.
Atât pacientul cât ¿i pårin¡ii acestuia vor trebui informa¡i
asupra beneficiilor, dar ¿i asupra riscurilor unui anumit
medicament, iar decizia terapeuticå va fi luatå împreunå
cu ace¿tia.
În plus, la pacien¡ii interna¡i vor fi consemnate în foaia de
observa¡ie motivele pentru care se alege un medicament care
nu are în prospect indica¡ia respectivå sau nu e recomandat
pentru vârsta pacientului ¿i se va urmåri atent evolu¡ia sub
tratament, fiind necesarå o monitorizare riguroaså.
Aceste precau¡ii necesare nu trebuie, totu¿i, så sperie
clinicianul, deoarece aceste medicamente au un real poten¡ial
terapeutic pentru tulburårile psihiatrice, dovedit ¿i sus¡inut
prin studiile numero¿ilor autori, din întreaga lume.
De asemenea, nu trebuie uitat cå aceste medicamente s-au
dovedit eficace chiar ¿i în unele tulburåri refractare la
tratamentul conven¡ional ¿i pot avea uneori beneficii mai mari
¿i chiar efecte adverse mai mici decât unele medicamente deja
acceptate. Ele constituie, deci, noi perspective terapeutice în
tratamentul multor tulburåri psihiatrice.

5.4. Litiul
5.4.1. Introducere
Litiul este un ion monovalent, cel mai u¿or dintre metalele
alcaline, fåcând parte din grupa IA a tabelului lui Men-
deleev, dar este singurul element cu proprietå¡i antima-
niacale din aceastå grupå.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 265

A fost descoperit în anul 1817, în Suedia, de cåtre Johan


Arfwedson, fiind numit lithion de Jons Jacob Berzelius.
În anul 1843, a fost introdus în medicinå de Alexander
Ure, pentru tratamentul diatezelor urice, dovedind capaci-
tatea acestuia de a diminua, in vitro, concentra¡ia de acid
uric. Ceea ce este interesant, deoarece Trousseau (în Fran¡a)
¿i Alexander Haig (în Anglia), considerau, la acea vreme,
cå depresia ¿i mania fac parte dintre tulburårile metabolis-
mului acidului uric (Kaplan, 2000). Ini¡ial a fost administrat
sub forma apelor minerale cu con¡inut de litiu, iar în 1907
au fost produse primele tablete de litiu, acest element fiind
încorporat ¿i în alte 43 de preparate medicale.
Totu¿i, având o fereastrå terapeuticå (indice terapeutic)
destul de îngustå, fapt care nu a fost cunoscut ini¡ial, a
determinat de-a lungul timpului numeroase reac¡ii adverse
(neurologice, renale, gastro-intestinale etc.) ¿i chiar decesul
unor pacien¡i. Astfel, administrarea acestuia a început så
fie controversatå, iar introducerea litiului în psihiatrie a
trebuit så a¿tepte foarte mult timp.
În anii ’40, psihiatrul australian John Cade, în urma unor
studii în care a dovedit efectul antimaniacal al litiului, a
fost ini¡iatorul folosirii litiului ca antimaniacal. Observa¡iile
clinice ale lui Cade au fost sus¡inute de mai multe trialuri
clinice riguroase, conduse de Mogens Schou ¿i al., care au
aråtat eficacitatea litiului în manie ¿i în tratamentul profilac-
tic al „tulburårii maniaco-depresive“ (Kaplan, 2000).
Astfel, litiul a fost introdus în USA, folosirea lui crescând
tot mai mult cåtre anii ’60, dar a fost aprobat de FDA abia
în 1970, ¿i numai pentru tratamentul maniei. Singura apro-
bare a FDA care a mai fost ob¡inutå a fost pentru trata-
mentul de între¡inere la pacien¡ii cu istoric de manie, în
anul 1975 (Kaplan, 2000).
Litiul este disponibil sub mai multe forme:
• preparate standard, sub formå de capsule de 150 mg,
300 mg ¿i 600 mg carbonat de litiu ¿i sub formå de
tablete de 300 mg carbonat de litiu;
• preparate cu eliberare lentå (controlatå) de 450 mg
carbonat de litiu ¿i
• sirop, con¡inând 8 mEq/ml citrat de litiu.

5.4.2. Mecanismele farmacodinamice ale litiului


Mecanismele biochimice ale efectului ortotimizant al
litiului nu sunt cunoscute. Existå înså unele specula¡ii, nedo-
vedite încå, pe care le vom prezenta în continuare.
266 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Fiind un cation monovalent, litiul are efecte similare


celorlal¡i cationi monovalen¡i, precum sodiul ¿i potasiul, dar
¿i cationilor bivalen¡i, precum calciul ¿i magneziul. Prin
administrarea litiului va apårea o competi¡ie între acesta ¿i
cationii mai sus men¡iona¡i (a fost doveditå, de exemplu,
ac¡iunea litiului la nivelul ATP-azei Na+K+) (Kaplan, 2000).
S-ar putea explica, astfel, capacitatea litiului de a încetini
viteza de repolarizare la nivelul sistemului nervos central.
Litiul produce, de asemenea, o cre¿tere a permeabilitå¡ii
membranei hemato-encefalice, prin interac¡iunea sa cu
fosfolipidele membranare.
Acest medicament ac¡ioneazå în diferite arii cerebrale,
ac¡ionând la nivelul neurotransmi¡åtorilor, dar ¿i la nivelul
mesagerilor secunzi. Practic, se considerå cå nu existå nici
un neurotransmi¡åtor care så nu fie influen¡at de litiu
(Kaplan, 2000).
Litiul pare a poten¡a transmisia serotoninergicå, ac¡io-
nând la nivelul sintezei 5HT ¿i producând cre¿terea elibe-
rårii de serotoninå la nivelul cortexului parietal ¿i în hipo-
camp. Pare a produce ¿i un fenomen de down-regulation a
receptorilor 5HT1 ¿i 5HT2 (D. Prelipceanu, 2003; M.D.
Gheorghe, 2000).
Litiul intervine ¿i asupra sistemului noradrenergic.
Ini¡ial pare så creascå sinteza de NA în unele arii cerebrale.
Prin mecanisme neelucidate, pare så creascå excre¡ia de
metaboli¡i ai NA la maniacali, dar reduce excre¡ia de meta-
boli¡i ai NA la depresivi, ceea ce ar explica efectele orto-
timizante la ambele categorii de pacien¡i (D. Prelipceanu,
2003).
De asemenea, litiul pare så afecteze func¡ia receptorilor
βadrenergici, prin interven¡ia la nivelul cuplårii receptor –
mesager secund, efecte similare tuturor medicamentelor
antidepresive. Aceste efecte apar dupå o perioadå de trata-
ment, cu durata de la câteva zile la câteva såptåmâni, care
coincide cu perioada de apari¡ie a efectelor benefice (D.
Prelipceanu, 2003).
Se pare cå litiul ac¡ioneazå ¿i asupra sistemului dopami-
nic, ceea ce ar explica eficacitatea litiului ¿i asupra pacien¡ilor
cu manie cu manifeståri psihotice (D. Prelipceanu, 2003).
Efectul antimaniacal se explicå ¿i prin ac¡iunea asupra
acetilcolinei, litiul crescând concentra¡ia acesteia la nivelul
cortexului. De asemenea, litiul are efect ¿i asupra transmiterii
GABA, crescând eliberarea acestuia prin ac¡iunea la nivelul
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 267

receptorilor presinaptici. Acest efect este datorat ¿i cre¿terii


nivelului de conversie a glutamatului în GABA (Kaplan, 2000;
D. Prelipceanu, 2003). Pe lângå efectul ortotimizant, ac¡iunea
litiului la nivelul diferi¡ilor neurotransmi¡åtori pare a restabili
ritmurile circadiene fiziologice, profund dereglate în cadrul
tulburårilor afective (D. Prelipceanu, 2000).
Men¡ionåm totu¿i cå nici una dintre aceste ipoteze nu a
putut fi demonstratå ¿tiin¡ific pânå în prezent, mecanismele
de ac¡iune farmacologicå a litiului råmânând incomplet
elucidate, în ciuda cercetårilor efectuate de-a lungul a peste
100 de ani.

5.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale litiului


Absorb¡ie. Litiul se absoarbe rapid ¿i complet din tractul
gastrointestinal. Preparatele standard ating concentra¡ia
plasmaticå maximå în 1–1 ½ ore, iar cele cu eliberare lentå
în aproximativ 4 ore (Kaplan, 2000).
Metabolizare. Spre deosebire de alte medicamente psiho-
trope, litiul nu se leagå de proteinele plasmatice ¿i nu se
metabolizeazå. Deoarece nu se leagå de proteine, se distri-
buie în apa corporalå, astfel încât toxicitatea sa se manifestå
la nivelul tuturor aparatelor ¿i sistemelor.
Timpul de înjumåtå¡ire este de aproximativ 18–24 ore,
fiind ceva mai mare la båtrâni ¿i la cei cu afectåri ale ratei
de filtrare glomerularå (Kaplan, 2000).
De asemenea, la pacien¡ii obezi, clearance-ul litiului este
cu 50% mai ridicat decât la cei cu greutate normalå.
Eliminare. Se eliminå la nivel renal. Clearance-ul litiu-
lui este aproximativ 1/5 din clearance-ul creatininei.

5.4.4. Indica¡iile litiului


De-a lungul timpului, au fost efectuate numeroase studii,
în special la adult.
Dovedirea efectului antimaniacal, în urma acestor studii,
a dus la aprobarea litiului de cåtre FDA, în 1970, ca antima-
niacal ¿i în 1974 ca tratament de între¡inere la pacien¡ii cu
istoric de manie.
Un studiu recent, multicenter, randomizat, dublu orb, a
aråtat o eficacitate a litiului în cazul maniei acute de douå
ori mai mare ca placebo ¿i similarå cu a valproatului (Kaplan,
2000).
Indica¡iile clinice ale litiului se adreseazå în special tulbu-
rårii bipolare.
268 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Dupå cum am aråtat, litiul a fost acceptat pentru trata-


mentul episoadelor maniacale, controlând mania acutå ¿i
prevenind recidivele la aproximativ 80% dintre pacien¡ii cu
tulburare bipolarå I ¿i într-un procent mai redus la pacien¡ii
cu episoade mixte ¿i la ciclan¡ii rapizi (Kaplan, 2000).
Efectul terapeutic al litiului se instaleazå dupå o perioadå
cuprinså între 1-3 såptåmâni. Din acest motiv, la ini¡ierea
tratamentului se recomandå asocierea unei benzodiazepine
sau unui neuroleptic clasic, în func¡ie de tabloul clinic al
episodului respectiv, pânå la dobândirea efectelor antima-
niacale ale litiului (Kaplan, 2000).
În ceea ce prive¿te episoadele depresive, existå studii
care aratå eficacitatea litiului atât în depresia majorå, cât
¿i în episoadele depresive din tulburarea bipolarå I.
Este utilå folosirea litiului ca monoterapie, mai ales la
acei pacien¡i care au prezentat manifeståri maniacale la
tratamentul cu antidepresive.
Litiul se poate folosi ¿i asociat cu un antidepresiv, pe pe-
rioade îndelungate, în tratamentul de între¡inere al pacien-
¡ilor cu tulburare bipolarå.
De asemenea, asocierea cu valproat sau carbamazepinå
poate fi beneficå, în special la ciclan¡ii rapizi (Kaplan, 2000),
dar trebuie urmåritå riguros sumarea efectelor adverse.
Ca tratament de între¡inere, litiul reduce semnificativ
atât frecven¡a cât ¿i gravitatea ¿i durata episoadelor ma-
niacale ¿i depresive din cadrul tulburårii bipolare I, eficien¡a
sa fiind mai mare pentru manie (Kaplan, 2000; R. Post ¿i
A. Speer, 2002).
Unele studii clinice au aråtat cå o anumitå categorie de
pacien¡i cu tulburare bipolarå nu råspunde la tratamentul
de între¡inere cu litiu (Bowden et al, 1994, citat de J. Cookson,
2002). Se pare cå pacien¡ii „non-responderi“ prezintå de fapt
tulburare bipolarå II, cu ciclare rapidå, având episoade
depresive care nu se amelioreazå în urma tratamentului cu
litiu (Calabrese, 2001, citat de J. Cookson, 2002).
Existå studii clinice care aratå cå tratamentul îndelungat
cu litiu a scåzut rata suicidului de 6 – 7 ori la pacien¡ii cu
tulburare bipolarå I (Kaplan, 2000).
Litiul mai este utilizat ca ortotimizant ¿i în tulburarea
schizoafectivå, schizofrenie ¿i la pacien¡ii agresivi (eficient
mai ales la cei cu agresivitate „explozivå“, care se manifestå
în crize, ¿i mult mai pu¡in eficient la cei antisociali, cu agresi-
vitate inten¡ionalå) (Kaplan, 2000).
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 269

Acest medicament s-a dovedit a fi util ¿i în tratamentul


alcoolismului, ca ortotimizant, post detox, fiind înså eficace,
se pare, doar la acei pacien¡i la care consumul de alcool a
apårut în contextul unei tulburåri depresive (Kaplan, 2000).
La copil ¿i adolescent, folosirea litiului întâmpinå unele
controverse.
Din studiile efectuate pânå în prezent la pacien¡ii cu
tulburare bipolarå I, reiese cå 20-30% dintre ace¿tia au avut
primul episod al tulburårii înainte de vârsta de 20 de ani.
Aceste procente ar fi chiar mai ridicate, dar în aceste studii
debutul este considerat a fi de obicei prima spitalizare ¿i
nu apari¡ia primelor simptome ale bolii (Kaplan, 2000).
Din observa¡iile clinice reiese cå debutul tulburårii bipo-
lare I la vârsta adolescen¡ei este destul de frecvent, iar
debutul înainte de pubertate, de¿i mult mai rar, este în
general subestimat, atât datoritå simptomatologiei deseori
atipice ¿i comorbiditå¡ii (în special THDA), cât ¿i dificul-
tå¡ilor formulårii acestui diagnostic la aceastå categorie de
vârstå. La aceste aspecte se adaugå faptul cå pentru formu-
larea diagnosticului de tulburare bipolarå se folosesc acelea¿i
criterii ca la adult (Kaplan, 2000).
O altå dilemå de diagnostic este dacå un prim episod
depresiv va evolua ca o tulburare unipolarå sau bipolarå.
Câ¡iva factori se considerå a fi predictivi pentru tulburarea
bipolarå ¿i, implicit, ai influen¡elor benefice ale tratamen-
tului cu litiu sau cu alte medicamente ortotimizante:
• debutul rapid, cu manifeståri psihotice ¿i întârziere
în dezvoltarea psihomotorie;
• istoric familial de tulburare bipolarå;
• prezen¡a manifestårilor hipomaniacale induse de anti-
depresive (Kaplan, 2000).
De¿i existå numeroase date de literaturå referitoare la
copiii ¿i adolescen¡ii cu tulburare bipolarå, agresivitate sau
tulburåri de comportament asociate întârzierii mintale ¿i
tulburårilor de dezvoltare, studiile controlate privind aceste
boli ¿i tratamentul lor sunt relativ sårace (Kaplan, 2000).
În aceste condi¡ii, apare evident cå decizia asupra unui
anumit tratament este destul de dificilå, fåcând apel la
monitorizarea atentå (atât a efectelor benefice, cât ¿i a celor
adverse) ¿i la întreaga experien¡å a clinicianului.
Rata concentra¡iei serice a litiului la adolescent este si-
milarå cu a adultului; de asemenea, profilul efectelor ad-
verse este aproape similar la aceastå categorie de vârstå.
270 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Totu¿i, din perspectiva adolescentului extrem de preo-


cupat de imaginea sa corporalå, efecte secundare ca acneea,
cre¿terea în greutate, cåderea pårului pot fi foarte greu de
tolerat (Kaplan, 2000).
De asemenea, efectele cognitive (este vorba de cele care
apar la o concentra¡ie sericå normalå, nu în cadrul intoxi-
ca¡iei) ale tratamentului cu litiu pot afecta, semnificativ,
performan¡ele academice (Kaplan, 2000). Acest fapt poate
impune reconsiderarea indica¡iei de tratament.
La adolescen¡i ¿i tineri, litiul este eficace atât în pro-
filaxia cât ¿i în tratamentul maniei acute, la concentra¡ii
serice cuprinse între 0,6 ¿i 1,4 mEq/l.
Tratamentul cu litiu se mai recomandå la copiii cu tulburåri
periodice sau ciclice ale dispozi¡iei sau comportamentului ¿i la
copiii cu manifeståri agresive severe (Kaplan, 2000).
Concentra¡ia plasmaticå a litiului trebuie monitorizatå
riguros, mai ales la aceste grupe de vârstå, unde experien¡a
clinicå este mult mai micå decât la adult ¿i, în plus, existå
anumite particularitå¡i de biodisponibilitate.
Concentra¡iile cuprinse între 0,6 ¿i 1,2 mEq/l sunt consi-
derate eficace, dar pot exista pacien¡i la care efectele
benefice så nu aparå la aceste concentra¡ii. Având în vedere
înså indicele terapeutic foarte mic al litiului, în aceste cazuri,
se vor lua în considerare alte alternative terapeutice, mai
degrabå decât cre¿terea dozelor.
Pe parcursul tratamentului se vor monitoriza obligatoriu
¿i func¡ia renalå, endocrinå (tiroidå, paratiroide) ¿i func¡ia
cardiacå (Kaplan, 2000).
Vârsta minimå la care se administreazå litiul nu este
precizatå în tratatele de specialitate, ¿i facem precizarea
cå acest medicament nu a fost aprobat de FDA pentru
folosirea la popula¡ia pediatricå.
Utilizarea lui va fi conform experien¡ei clinice a medi-
cului, sub o strictå monitorizare clinicå ¿i a concentra¡iei
serice. Noi nu recomandåm litiul la vârste mici, preferând
ca ortotimizante medicamente din grupul antiepilepticelor
(care, de¿i nu au fost aprobate de FDA ca ortotimizante la
copil, beneficiazå de o experien¡å clinicå valoroaså în folosi-
rea acestora ca antiepileptice) ¿i medicamente neuroleptice
clasice, pentru controlul agresivitå¡ii.
În ceea ce prive¿te durata tratamentului, existå spe-
ciali¿ti care recomandå ca la copil ¿i adolescent så nu se
administreze litiu pe perioade mai mari de 6 luni, pentru
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 271

evitarea efectelor pe termen lung, atât asupra dezvoltårii


somatice, cât ¿i asupra neurodezvoltårii (Kaplan, 2000).
Totu¿i, clinicianul va trebui så ¡inå seama ¿i de nume-
roasele studii care demonstreazå evolu¡ia nefavorabilå a
pacien¡ilor netrata¡i, ¿i så ia în calcul alternativele tera-
peutice existente în prezent (Kaplan, 2000; M. Trimble ¿i
B. Schmitz, 2002; R. Kupka ¿i R. Post, 2002).

5.4.5. Efectele secundare ale litiului


Dupå cum am aråtat anterior, litiul nu se leagå de pro-
teinele plasmatice, distribuindu-se în apa corporalå; astfel,
poate avea efecte nedorite asupra tuturor aparatelor ¿i siste-
melor, în special la doze toxice.
Efectele adverse cele mai importante sunt cele gastro-
intestinale, neurologice, renale, endocrinologice, cardiovas-
culare, dermatologice ¿i de cre¿tere în greutate.
Efecte gastro-intestinale
Litiul poate cauza grea¡å, vårsåturi, diaree, fiind mai
importante la ini¡ierea tratamentului. Citratul de litiu este
mai bine tolerat. Efectele descrise pot fi evitate prin intro-
ducerea treptatå, fragmentarea dozelor ¿i administrarea
în timpul meselor.
Tulburårile de tranzit råspund la medica¡ia antidiareicå,
de tipul loperamidului, subsalicilatului de bismut sau dife-
noxilat cu atropinå (Kaplan, 2000).
Efecte neurologice
Litiul poate produce mai frecvent tremor, efecte cognitive
(lipsa spontaneitå¡ii, timp de reac¡ie întârziat, afectarea
memoriei), precum ¿i alte fenomene care apar mai rar, ca
simptome u¿oare de tip parkinsonian, ataxie ¿i disartrie.
Aceste efecte pot fi diminuate prin fragmentarea dozelor,
dar tremorul sever ¿i chiar ataxia ¿i disartria trebuie så
atragå aten¡ia asupra unei eventuale intoxica¡ii.
Pentru ameliorarea tremorului, unii autori (Kaplan,
2000) recomandå antagoni¿ti ai receptorilor βadrenergici,
de tipul propranololului, în doze de la 30 la 120 mg/zi, frag-
mentat în 3-4 prize, iar la copil nu se va depå¿i doza de
1 mg/kg/zi, fragmentatå în 3-4 prize (aten¡ie la bradicardie!)
Pot apårea rar neuropatie perifericå, hipertensiune
intracranianå benignå, fenomene asemånåtoare miasteniei
gravis. De asemenea, litiul scade pragul convulsivant (Ka-
plan, 2000).
272 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Efecte renale
Dintre efectele renale, cel mai frecvent este poliuria cu
polidipsie secundarå (diabetul insipid nefrogen), consecin¡å
a ac¡iunii litiului asupra hormonului antidiuretic. Se impune
echilibrarea hidricå, utilizarea dozei de litiu minime eficace,
administratå în prizå unicå. Dacå poliuria este importantå,
se vor administra diuretice tiazidice, sau care economisesc
potasiu, scåzându-se doza de litiu, deoarece diureticul poate
determina reten¡ia de litiu (Kaplan, 2000).
La administrare îndelungatå (de obicei peste 10 ani) pot
apårea efecte renale severe, ca fibroza intersti¡ialå cu scåde-
rea progresivå a ratei de filtrare glomerularå, cre¿terea
creatininei sangvine ¿i, mai rar, insuficien¡å renalå.
Tratamentul cu litiu se poate asocia cu sindrom nefrotic.
Pacien¡ii vor fi monitoriza¡i din punct de vedere al func-
¡iei renale, prin determinarea anualå a creatininei serice ¿i
a volumului urinar pe 24 de ore.
Probele renale se vor efectua ¿i în afara determinårilor
de rutinå, dacå apar manifeståri clinice care så sugereze
afectare renalå.
Efecte endocrinologice
Litiul poate determina efecte adverse tiroidiene ¿i para-
tiroidiene. Astfel, afecteazå func¡ia tiroidei, determinând
scåderea pasagerå a concentra¡iei hormonilor tiroidieni
circulan¡i. Poate determina gu¿å (la 5% dintre pacien¡ii
trata¡i cu litiu), exoftalmie benignå, reversibilå, hipo- sau
hipertiroidism.
La pacien¡ii trata¡i cu litiu se recomandå determinarea
periodicå a TSH.
Litiul poate determina ¿i fenomene de hiperparatiroi-
dism ¿i, rar, adenom paratiroidian.
Efecte cardiace
Efectele litiului asupra cordului sunt similare celor
determinate de hipokaliemie ¿i se datoreazå înlocuirii
potasiului intracelular cu ioni de litiu. Constau în aplatizarea
undei T pe ECG ¿i în deprimarea activitå¡ii nodului sinusal,
cu aritmii sinusale consecutive, sincope sau chiar stop cardiac.
De¿i cele mai frecvente modificåri cardiace datorate
litiului sunt benigne, se impune monitorizare cardiacå, cu
efectuarea ECG cel pu¡in o datå pe an.
Dieta hiposodatå, diureticele, inhibitorii enzimei de con-
versie måresc cardiotoxicitatea litiului (Kaplan, 2000).
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 273

De asemenea, efectele adverse cardiace sunt poten¡ate


de dezechilibrele hidro-electrolitice ¿i de insuficien¡a renalå
(V. Stroescu, 1993).
Efecte dermatologice
Litiul poate determina efecte adverse dermatologice cum
sunt acneea, cåderea pårului, rash ¿i agravarea psoriazisului.
Aceste efecte par a fi dependente de dozå, råspunzând la
mic¿orarea dozelor sau la schimbarea preparatului de litiu.
Apari¡ia acneei, de¿i nu este un efect grav, poate afecta
complian¡a la tratament mai ales la adolescent, ¿i în special
când se asociazå ¿i cre¿terea în greutate (Kaplan, 2000).
Alte efecte
Tratamentul cu litiu poate determina cre¿tere ponderalå,
datoratå efectului asupra metabolismului glucidelor ¿i reten-
¡iei hidrice (litiul poate determina edeme).
O dietå echilibratå, u¿or hipocaloricå ¿i exerci¡iile fizice
pot atenua acest efect.
Intoxica¡ia cu litiu este gravå, fiind o mare urgen¡å me-
dicalå, deoarece poate duce la leziuni cerebrale ireversibile
¿i chiar la moarte. Tratamentul cu litiu se va opri imediat,
iar pacientul va fi internat într-o sec¡ie de toxicologie sau
terapie intensivå ¿i tratat de urgen¡å.
Primele semne ¿i simptome care trebuie så atragå aten¡ia
sunt tremorul important, o stângåcie excesivå a mi¿cårilor,
disartrie, ataxie, vertij, bradipsihie, somnolen¡å, mioclonii,
convulsii, sindrom confuzional cu agravare pânå la comå. Se
asociazå simptome gastrointestinale, modificåri cardiovasculare
¿i afectare renalå (Kaplan, 2000; D. Prelipceanu, 2003).
Tratamentul intoxica¡iei vizeazå îndepårtarea litiului din
organism ¿i combaterea deshidratårii.
În cazul supradozei sau a intoxica¡iei voluntare cu litiu se
încearcå eliminarea medicamentului din tractul gastrointestinal
prin administrarea de polistiren sulfonat sau polietilen-glicol.
Administrarea de cårbune activat este contraindicatå.
Se poate face lavaj gastric folosind un tub de calibru mare
(Kaplan, 2000).
Unii autori recomandå diurezå for¡atå, dar valoarea
acesteia este controversatå.
Se va avea în vedere hemodializa, pentru cazurile cele
mai severe, aceasta fiind måsura cea mai eficace de înlå-
turare rapidå a litiului seric. Dupå dializå, concentra¡ia litiu-
lui poate cre¿te din nou, prin mobilizare din ¡esuturi, fiind
necesarå uneori o nouå dializå (Kaplan, 2000).
274 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Simptomatologia neurologicå se poate ameliora în câteva


zile de la normalizarea litemiei, întrucât litiul traverseazå
lent bariera hematoencefalicå.
La pacien¡ii cu istoric de intoxica¡ie cu litiu se contrain-
dicå tratamentele ulterioare cu acest medicament (D. Prelip-
ceanu, 2003).

5.4.6. Interac¡iunile medicamentoase ale litiului


Întrucât necesitatea administrårii cocncomitente cu litiul
a altor medicamente, pentru condi¡ii medicale sau simpto-
matologia psihicå, este destul de frecventå, se impune cunoa¿-
terea efectelor care pot apårea în urma ac¡iunii simultane a
acestor medicamente. Vom prezenta în tabelul 5.5. princi-
palele interac¡iuni medicamentoase ale litiului.
Tabelul 5.5.
Interac¡iunile medicamentoase ale litiului
(dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Medicamentul Efecte ale asocierii cu litiu
Neuroleptice Encefalopatie, agravarea efectelor extrapiramidale,
precipitarea sindromului neuroleptic malign. S-au
raportat ¿i modificåri ale eritrocitelor ¿i influen¡area
reciprocå a concentra¡iei serice de medicamente
(atât pentru neuroleptice, cât ¿i pentru litiu).
Antidepresive Ocazional, sindrom serotonin-like (în asociere cu
inhibitorii poten¡i ai serotoninei)
Antiepileptice Neurotoxicitate la asocierea cu CBZ
Antiinflamatoare Pot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului ¿i toxicitatea
nesteroidiene sa, prin diminuarea secre¡iei renale (cu excep¡ia
aspirinei)
Diuretice tiazidice Pot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului ¿i toxicitatea
sa, prin diminuarea secre¡iei renale.
Diuretice care Pot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului.
economisesc K+
Diuretice de anså Nu modificå concentra¡ia litiului.
Osmotice (manitol, Scad concentra¡ia litiului (cresc excre¡ia renalå).
uree)
Xantine (aminofilinå, Scad concentra¡ia litiului (cresc excre¡ia renalå).
cofeinå, teofilinå)
Inhibitori ai Scad concentra¡ia litiului (cresc excre¡ia renalå).
anhidrazei carbonice
(acetazolamidå)
Inhibitori ai enzimei Pot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului ¿i toxicitatea
de conversie a sa, prin diminuarea secre¡iei renale.
angiotensinei
Inhibitori ai canalelor S-au raportat cazuri de neurotoxicitate.
de calciu
Metronidazol, Cresc concentra¡ia sericå a litiului.
tetraciclinå
Metildopa Neurotoxicitate
Bicarbonat de sodiu Cre¿te eliminarea renalå a litiului
Ioduri Se cumuleazå efectele antitiroidiene
Propranololul Probabil cre¿te u¿or concentra¡ia sericå a litiului.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 275

5.4.7. Influen¡area testelor de laborator


Litiul nu modificå testele de laborator.

5.4.8. Utilizarea clinicå a litiului


Înainte de ini¡ierea tratamentului cu litiu, pacientului i
se va face un examen clinic complet ¿i determinåri de labo-
rator, cuprinzând: hemograma, creatinina sericå, ionograma
sericå, valorile TSH, T3 ¿i T4, efectuarea ECG (la femei se
face ¿i un test de sarcinå).
La copil ¿i adolescent se recomandå ini¡ierea tratamen-
tului cu 150 mg, cre¿terea lentå a dozelor cu 150 mg la 3-5 zile,
pânå la ob¡inerea unei concentra¡ii serice a litiului cuprin-
se între 0,6-1,2 mEq/l.
Doza de între¡inere variazå în limite destul de largi: va
råmâne cea care va men¡ine litemia în cadrul intervalului
de mai sus, fiind administratå în douå sau trei prize pentru
preparatele standard ¿i în prizå unicå pentru preparatele
cu eliberare lentå.
Dupå stabilirea dozei de între¡inere, concentra¡ia sericå
a litiului se va determina periodic (diferi¡i autori recomandå
determinarea de rutinå a litemiei la intervale cuprinse între
2 – 6 luni). De asemenea, se va determina litemia ¿i se va
examina pacientul de câte ori se va suspiciona intoxica¡ia
cu litiu sau, dimpotrivå, un nivel scåzut al litemiei, ineficient
din punct de vedere terapeutic.
În cazul în care nu se ob¡ine un råspuns clinic satisfå-
cåtor, în câteva såptåmâni, cu toate cå litemia s-a încadrat
în intervalul standard, se va reconsidera tratamentul (intro-
ducerea altui medicament cu efecte antimaniacale sau
ortotimizante); litiul se va întrerupe lent, prin scåderea trep-
tatå a dozelor, timp de 1-2 såptåmâni.
Înainte de ini¡ierea tratamentului, atât pacientul cât ¿i
familia acestuia, vor fi informa¡i cå varia¡iile aportului sau
pierderii de lichide ¿i såruri influen¡eazå concentra¡ia sericå
a litiului, putând determina cre¿teri, respectiv scåderi ale
acesteia:
• aportul excesiv de sodiu duce la scåderea concen-
tra¡iei serice a litiului;
• dieta hiposodatå cre¿te concentra¡ia sericå a litiului,
având poten¡ial toxic;
• pierderile excesive de apå (febrå, transpira¡ii abun-
dente etc.) duc la cre¿terea concentra¡iei serice a
litiului.
276 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Familia va fi învå¡atå, de asemenea, så recunoascå sem-


nele precoce ale unei posibile intoxica¡ii cu litiu ¿i så se
prezinte la medic.
Litiul este, dupå cum am aråtat, un medicament anti-
maniacal ¿i ortotimizant eficace. De asemenea, este ieftin ¿i
u¿or de procurat, ceea ce face ca el så fie preferat deseori
pentru tratamentul episoadelor maniacale, agresivitå¡ii ¿i a
altor tulburåri psihice ale copilului ¿i adolescentului, inclusiv
în tratamentul de între¡inere în tulburarea bipolarå I.
Totu¿i, trebuie så ¡inem seama de indicele terapeutic
mic al acestuia, de necesitatea unei monitorizåri riguroase,
de efectele dezastruoase ale unei posibile intoxica¡ii ¿i så
nu îl administråm decât atunci când avem siguran¡a cå
familia va supraveghea administrarea corectå a tratamen-
tului ¿i va aduce pacientul la medic, atât la toate controalele
de rutinå cât ¿i de câte ori va observa vreun semn care ar
sugera o eventualå intoxica¡ie cu litiu.

5.5. Studii clinice


20 pacien¡i cu boalå bipolarå I ¿i 22 cu boalå bipolarå II,
cu vârste cuprinse între 8 ¿i 18 ani, în medie 11,4 ani, au
fost cuprin¿i într-un studiu publicat în 2000 de cåtre Kowatch
et al.
Pacien¡ii au fost distribui¡i randomizat så primeascå timp
de 6 såptåmâni tratament cu litiu, divalproex de sodiu sau
carbamazepinå. Eficacitatea a fost în principal måsuratå
cu CGI-I ¿i YMRS. Råspunsul a fost definit ca modificarea
scorului YMRS cu peste 50%.
Mårimea efectului a fost 1,63 pentru divalproex, 1,06
pentru litiu ¿i 1,00 pentru carbamazepinå, ratele de råspuns
fiind 53% pentru divalproexul de sodiu, 38% pentru litiu ¿i
38% pentru carbamazepinå. Toate cele trei ortotimizante
au fost bine tolerate, fårå efecte adverse importante.
Divalproex, litiul ¿i carbamazepina au aråtat un efect
important în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu boalå
bipolarå I ¿i II în episod maniacal sau mixt.
Efecte secundare
Kowatch et al au studiat în 2000 la 20 pacien¡i cu boalå
bipolarå I ¿i 22 cu boalå bipolarå II, în vârstå de 8-18 ani, în
medie 11,4 ani, efectele litiului, valproatului ¿i carbama-
zepinei. Toate cele trei ortotimizante au fost bine tolerate,
fårå efecte adverse importante.
6
TRATAMENTUL ANXIOLITIC
ªI SEDATIV-HIPNOTIC
LA COPIL ªI ADOLESCENT

6.1. Introducere
Anxioliticele sunt în prezent substan¡ele psihotrope cel
mai frecvent folosite, cu cel mai mare mumår de prescrip¡ii
atât de cåtre psihiatri cât ¿i de cåtre speciali¿ti din multe
alte discipline.
Primul mare grup de anxiolitice folosite au fost barbi-
turicele care au apårut la începutul anilor 1900 cu rol sedativ-
hipnotic ¿i anticonvulsivant. Barbituricele cu duratå lungå
de ac¡iune, precum fenobarbitalul, erau folosite pentru
sedarea diurnå. Barbituricele cu duratå scurtå de ac¡iune
¿i cu debut rapid al efectului, precum secobarbitalul, amo-
barbitalul sau pentobarbitalul, erau folosite drept hipnotice.
Fenobarbitalul este singurul barbituric care continuå så fie
folosit pe larg în tratamentul epilepsiei. El are o oarecare
eficacitate în sedarea diurnå ¿i probabil ca anxiolitic. Dar
mul¡i pacien¡i descriu efectul såu anxiolitic mai degrabå
disforic ¿i neplåcut, astfel cå folosirea lui este limitatå. Este
folosit ca sedativ cu duratå lungå de ac¡iune în unele pro-
grame de dezintoxicare.
Mebrobamatul a fost introdus dupå aproape 60 ani ca
agent sedativ-hipnotic.
Dupå sintetizarea primelor benzodiazepine în 1955 ¿i desco-
perirea proprietå¡ilor sedative, hipnotice ¿i anticonvulsivante
ale clordiazepoxidului în 1957, anul 1959 a reprezentat apari¡ia
diazepamului, care a fost pentru câteva decenii medicamentul
cel mai utilizat. În prezent, benzodiazepinele acoperå peste
90% din pia¡a mondialå a anxioliticelor.
Introduså în practica clinicå în 1987, buspirona este cel
mai important anxiolitic descoperit de la apari¡ia benzodia-
zepinelor. De¿i a fost dezvoltatå ca agent antipsihotic, ea a
început så fie folositå din ce în ce mai mult de cåtre psihi-
atri în tratamentul anxietå¡ii, dupå ce primele primele studii
clinice i-au demonstrat calitå¡ile antianxioase.
278 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

6.2. Defini¡ie
Medicamentele anxiolitice ¿i hipnoinductoare sunt repre-
zentate de substan¡e apar¡inând unor clase diferite de sub-
stan¡e chimice care prezintå urmåtoarele categorii de efecte
importante pentru practica psihiatricå:
• efectul anxiolitic, sedativ, tranchilizant;
• efectul hipnotic.
Dar efectele anxioliticelor pot fi separate doar arbitrar,
deoarece în practicå sunt folosite în doze mici în timpul zilei
pentru anxietate, iar seara în doze mari pentru insomnie.

6.3. Clasificarea medicamentelor anxiolitice


¿i hipnoinductoare
Prezentåm o clasificare a medicamentelor anxiolitice ¿i hipno-
inductoare-sedative la realizarea cåreia au fost utilizate date
din Kaplan ¿i Sadock, 2002, Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i infor-
ma¡ii din monografiile firmelor producåtoare (tabelul 6.1.).

6.4. Benzodiazepinele
6.4.1. Mecanismele farmacodinamice
ale benzodiazepinelor
Benzodiazepinele î¿i exercitå ac¡iunea prin ameliorarea
transmisiei GABA-ergice, ac¡iune realizatå prin blocarea
receptorilor GABA postsinaptici. Acidul gabaaminobutiric
(GABA) este cel mai important neurotransmi¡åtor inhibitor
(Steven, 1995), iar prin jonc¡iunile func¡ionale pe care le
are cu celelalte cåi de neurotransmi¡atori reprezintå placa
turnantå a neuromedia¡iei cerebrale (Udri¿toiu et al, 2000).
Benzodiazepinele se leagå de receptorii benzodiazepinici
BDZ (descoperi¡i de Bossman, Braestrup, Squires, Moller
¿i Okada în 1977) care sunt situa¡i pe receptorii GABA ceea
ce a dus la denumirea lor drept receptori GABA-BDZ (Young
¿i Kunar, 1990). Existå mai multe tipuri de receptori GABA:
GABA-A, B, C care sunt cupla¡i.
Blocarea receptorilor GABA-A (canale ionice pentru
clor) determinå deschiderea canalelor ionice pentru clor ¿i
påtrunderea clorului în celulå, urmatå de depolarizarea
membranei cu efect inhibitor. Efectul clinic este anxioliza.
Receptorul GABA-A are formå de rozetå, cu cinci subu-
nitå¡i proteice grupate în jurul canalului de clor. Subunitå¡ile
alfa 1, beta 2 ¿i gama 2 sunt codate de acela¿i cluster de
gene situate pe cromozomul 5.
Denumirea
Comunå Denumirea mg/zi
Clasa Prezentare
Interna¡ionalå comercialå

Benzodiazepine Alprazolam Xanax, Helex, Frontin, Oral: tb. 0,25; 0,5; 1; 2 mg Copii peste 2 ani ¿i adolescen¡i: 0,25-4
Alprazolam, Alprox Adul¡i: 0,5-4-10
Bromazepam Lexotanil, Oral: tb. 1,5; 3; 6 mg Copii ¿i adolescen¡i: 1,5-6
Calmepam, Lexotan Adul¡i: 4,5-9-18
Clordiazepoxid Napoton, Libritabs, Oral : cp. 5; 10; 25 mg Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i:
Librium Parenteral f 20 mg/ml Oral:10-30
Parenteral 10-100
Adul¡i: 10-150
Clonazepam Rivotril, Klonopin, Oral: tb. 0,5; 1; 2 mg Copii ¿i adolescen¡i: 0,25-3
Clonotril-2 Solu¡ie picåturi: 2,5mg/ml Adul¡i: 1-6-8-10
(1 picåturå=0,1mg)
Parenteral f 1mg/ml
Clorazepat Tranxene Oral : cp. 3,5; 5; 7,5; 10; 15 mg Adul¡i: 15-602
Tb. cu elib. prelungitå 11, 25; 22,5 mg
Diazepam Diazepam,Valium, Oral : tb. 2; 5; 10 mg Copii peste 6 luni ¿i adolescen¡i:1-10
Diazepam desitin Parenteral f 5mg/ml; Sup 5; 10mg Adul¡i: 5-40
Estazolam ProSom Oral: tb.1; 2 mg Adul¡i: 1-22
Flurazepam Dalmane Oral: cp. 15; 30 mg Adolescen¡i peste 15 ani: 15-30 seara
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Adul¡i: 15-30 seara


2
Halazepam Paxipam Oral: tb. 20; 40mg Adul¡i: 60-160
Lorazepam Ativan, Lorivan, Lorans Oral: tb. 0,5; 1; 2 mg Copii, adolescen¡i: 0,5-6
Parenteral f 2mg/ml 4mg/ml Adul¡i: 1-6
Clasificarea medicamentelor anxiolitice ¿i hipnoinductoare
Tabelul 6.1.
279
Midazolam Midazolam Parenteral f 5mg/ml Copii, adolescen¡i: 0,15-0,2 mg/kgc
280

Versed Adul¡i: 5-50


Nitrazepam Nitrazepam, Oral: cp. 2,5 mg Adul¡i: 5-10mg seara
Mogadon Copii, adolescen¡i: 2,5-5 mg seara
Oxazepam Serax, Serestra, Oxazepam Oral: cp. 10,15; 30 mg Adul¡i: 30-1201
Prazepam Centrax Oral: cp. 5; 10; 20 mg Adul¡i: 20-60
Quazepam Doral Oral: cp. 7,5; 15 mg Adul¡i: 7,5-15 seara2
2
Temazepam Restoril Oral: cp. 7,5; 15; 30 mg Adul¡i: 7,5-30 seara
Triazolam Halcion Oral tb. 0,125; 0, 250mg Adul¡i: 0,125 -0,25 seara2
Zolpidem Stilnox Oral: tb. 5; 10 mg Adolescen¡i: 5-10 mg seara
Adul¡i: 5-10 mg seara
Zaleplon Oral: cp. 5; 10 mg Adul¡i: 10 mg seara
Ciclopirolone Zopiclon Imovane Oral: cp. 7,5 mg Adolescen¡i peste 15 ani: 3,75 mg seara
Adul¡i: 7,5 mg seara
Azospirode- Buspirona BuSpar, Spitomin Oral: cp. 5; 10 mg Adolescen¡i: 5-30mg
candione Tensispes Stressigal Adul¡i: 15-60
Barbiturice Amobarbital Amytal Oral tb. 30, 200 mg Copii: 2-6mg /kgc pânå la 100mg
Parenteral f. 250, 500mg Adul¡i: Sedativ: 100-200mg
Hipnotic: 50-300mg
Aprobarbital Parenteral 40mg/5ml Sedativ: 40-160mg
2
Hipnotic: 40-120mg
Butabarbital Butisol Oral tb. 15, 30,50, 100mg Copii: 2-6mg /kgc pânå la 100mg
Parenteral 30mg/5ml Adul¡i: Sedativ: 45-120mg
Hipnotic: 50-100mg
Tabelul 6.1. (continuare)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI
Mepobarbital Mebaral Oral tb. 32, 50, 100mg Copii pânå la 5 ani: 16-32 mg de 3-4 ori pe/zi
Copii peste 5 ani: 32-64 mg de 3-4 ori pe/zi
Adul¡i: Sedativ: 66-300 mg Hipnotic: 100 mg
Metohexital Parenteral 500mg/50ml Adul¡i: 0,7-1,2 mg/kg pentru TEC
Pentobarbital Nembutal Oral tb. 50, 100mg Adul¡i: Sedativ: 60-100 mg
Parenteral 50mg/ml 20mg/ml Hipnotic: 100-150 mg
Copii: 2-6mg/kgc pânå la 100 mg
Fenobarbital Fenobarbital Oral tb. 8, 15, 30, 60, 100mg Copii: 1-3 mg/kgc
Parenteral 30, 60, 65, Adul¡i: Sedativ: 30-120 mg
130mg/ml, 20mg5ml Hipnotic: 100-300 mg
Secobarbital Oral tb. 100mg Copii: 3-5 mg/kgc
Parenteral 50mg/ml Sedativ: 100-300 mg
Hipnotic: 100 mg
Tiopental Tiopental Parenteral f 0,5 ; 1 g Copii 2-8 mg/kgc
Nesdonal Pentotal Adul¡i: iv 100-150 mg
Antihistaminice Hidroxizin Hidroxizin, Atarax, Oral: cp. 25 mg Copii peste 1 an: 1 mg/kgc/zi
sedative Vistaril Parenteral f. 25mg/ml;50 mg/ml Im Copii peste 10 ani: 50-100
Iv lent în solu¡ie salinå Adul¡i: 50-100
Copii: 0,5 mg/0,45 kgc;
Im: 50-200 mg/zi
Iv: 50-200
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Difenhidramina Benadryl Oral: cp. 25 mg Copii ¿i adolescen¡i:


Sirop: 12,5 mg/ml 25-300 mg3 100-200 mg
Parenteral f. 10mg/ml; 50 mg/ml Copii ¿i adolescen¡i:
5 mg/kgc/24 ore
Im, iv 10-50-100mg pânå la 400 mg /zi
Tabelul 6.1. (continuare)
281
282

Agen¡i Propranolol Inderal, Propranolol, Oral:tb. 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg Copii ¿i adolescen¡i: 50-160 mg/zi
noradrenergici (0,8-2,5 mg/kgc/zi)
Adul¡i: 60-160
Clonidina Catapres Oral:tb 0,1 0,2 0,3 mg Copii ¿i adolescen¡i: 0,05-0,3 mg
Adul¡i: 0,2-1,2 mg
Carbama¡i Meprobamat Meprobamat Oral:tb. 200, 400, 600 mg Copii 6-12 ani: 200-400
Miltown Adolescen¡i: 400-800
Equanil Adul¡i: 400-800
Glutetimida Glutetimida Doriden Oral:tb. 500mg Adul¡i: 250-500 mg seara2
Cloral hidrat Cloral hidrat Oral: cp. 500mg; Solu¡ie: 500 mg/ml Copii ¿i adolescen¡i: 500-1000
Noctet Supozitoare rectale: 324, 500, 648 mg Adul¡i: 500-2000
1
Precizåm cå unele indica¡ii sunt în conformitate cu recomandårile FDA (Food and Drugs Administration) din USA ¿i nu se suprapun cu informa¡iile din
prospectele medicamentelor valabile în România.
2
Nu existå informa¡ii despre dozele recomandate la copil ¿i adolescent.
3
Effron ¿i Freedman, 1953; Fish, 1960; Korein et al, 1971 cita¡i de Green W.H., 1996
Tabelul 6.1. (continuare)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 283

Similar, legarea de receptorii GABA-C cre¿te permeabi-


litatea pentru clor urmatå de cre¿terea cantitå¡ii de clor intra-
celular, hiperpolarizarea neuronalå ¿i scåderea excitabilitå¡ii.
La nivelul receptorilor GABA-A existå mai multe cate-
gorii de receptori BDZ:
– tipul I, care determinå afinitatea înaltå a receptorilor
GABA-BDZ pentru clor ¿i sunt responsabili pentru
efectul sedativ ¿i hipnoinductor.
– tipul II, care determinå o afinitate mai scåzutå a recep-
torilor GABA-BDZ pentru clor ¿i care sunt situa¡i în
hipocamp ¿i striat ¿i poten¡eazå efectul anxiolitic prin
diminuarea secre¡iei DA (de exemplu alprazolamul).
Medicamentele anxiolitice ¿i hipnoinductoare pot ac¡iona
ca agoni¿ti (benzodiazepinele) sau ca antagoni¿ti ai recep-
torilor GABA-BDZ. Flumazenilul este singura benzodiaze-
pinå prezentatå de noi care ac¡ioneazå prin antagonizarea
receptorilor GABA-BDZ.
BDZ se leagå de receptorii GABA-BDZ ¿i induc modifi-
cårile asupra canalului de clor, dar numai în prezen¡a GABA.
BDZ scad necesarul de GABA la nivelul sinapsei. Existå com-
pu¿i psihoactivi endogeni care se leagå specific de receptorii
GABA-A BDZ, facilitând sau inhibând neurotransmisia, pre-
zen¡a lor justificând existen¡a subtipurilor receptoare. Defici-
tul acestor compu¿i psihoactivi endogeni este o ipotezå în
etiologia anxietå¡ii (Smith, 2001).
Blocarea receptorilor GABA-B (canale ionice pentru cal-
ciu) are urmåtoarele efecte clinice: sedare, efect hipnoin-
ductor, efect miorelaxant, ataxie.

6.4.2. Efectele clinice ale benzodiazepinelor


Principalele ac¡iuni farmacodinamice ale benzodiazepi-
nelor sunt urmåtoarele: anxioliticå, sedativ-hipnoticå, miore-
laxantå ¿i anticonvulsivantå.
Unele benzodiazepine mai prezintå ¿i alte efecte: efect
antidepresiv (alprazolamul), timoreglator (clonazepamul),
inductor al anesteziei (midazolam).

6.4.3. Mecanismele farmacocinetice


ale benzodiazepinelor
Administrarea benzodiazepinelor se face pe cale oralå,
parenteralå i.m. sau i.v. ¿i intrarectalå.
Proprietå¡ile lipofilice ¿i hidrofilice ale substan¡elor in-
fluen¡eazå debutul ¿i durata ac¡iunii lor prin influen¡area
284 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 6.2.
Efectele benzodiazepinelor (adaptat dupå Udri¿toiu T.,
Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)
Efectul
Substan¡a
Anxiolitic Sedativ/hipnotic Anti-convulsivant Miorelaxant
Midazolam + +++ +
Triazolam + +++
Alprazolam + + +
Bromazepam ++ +
Estazolam + +++ ++
Halazepam ++ +
Lorazepam +++ + +
Oxazepam ++ + ++
Temazepam + +++ +++
Clordiazepoxid +++ +++
Clonazepam ++ + +
Clorazepat +++
Diazepam + ++
Flurazepam ++ +++ +++
Ketazolan +
Nitrazepam ++ +++ +
Prazepam +
Quazepam +++
Zolpidem +++
Zaleplon +++
Tabelul 6.3.
Clasificarea benzodiazepinelor în func¡ie de efectul sedativ (dupå
Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)
BDZ cu efect sedativ slab Bromazepam
Tamazepam
BDZ cu efect sedativ mediu Clordiazepoxid
Clobazam
Cloxazolam
Diazepam
Ketazolam
Medazepam
Oxazepam
Alprazolam
Prazepam
Clotiazepin
BDZ cu efect sedativ Clorazepat
puternic (dependent Lorazepam
de dozå) = high potent BDZ Midazolam

absorb¡iei, distribu¡iei în ¡esutul adipos ¿i traversårii barie-


rei hemato-encefalice.
Absorb¡ia. Majoritatea benzodiazepinelor sunt absorbite
complet din tractul gastrointestinal. În cazul administrårii
orale, diazepamul are absorb¡ia cea mai rapidå, cu timpul cel
mai scurt pânå la instalarea efectelor clinice, necesar în situa¡iile
în care se dore¿te anxioliza rapidå sau inducerea stårii de somn.
Astfel, dupå administrarea oralå, unele benzodiazepine au o
ratå de absorb¡ie rapidå: diazepam, clonazepam, midazolam,
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 285

flurazepam, clorazepat, estazolam, quazepam, triazolam,


zolpidem, zaleplon. Altele au o ratå de absorb¡ie intermediarå:
alprazolam, lorazepam, clordiazepoxid, temazepam, halaze-
pam. Existå unele benzodiazepine care au o ratå de absorb¡ie
lentå: oxazepam, prazepam.
Absorb¡ia oralå a zolpidemului ¿i zaleplonului poate fi
întârziatå de administrarea concomitentå cu alimentele.
Diazepamul este o substan¡å foarte lipofilå, difuzeazå
foarte rapid dupå administrarea i.v., iar efectul apare în
câteva minute. Lorazepamul are lipofilie moderatå, efectul
se instaleazå mai lent, dar persistå o perioadå mai îndelun-
gatå. Este indicat în stårile de agita¡ie psihomotorie.
Lorazepamul ¿i midazolamul se absorb rapid dupå admi-
nistrarea im. Debutul efectului midazolamului dupå admi-
nistrarea i.m. este în 30 minute.
Benzodiazepinele au capacitate ridicatå de a traversa BHE
prin difuziune pasivå, dependentå de liposolubilitate ¿i pH.
Timpul în care se atinge concentra¡ia plasmaticå maximå
depinde de rata absorb¡iei. Cu cât timpul de absorb¡ie este
mai lung, cu atât concentra¡ia plasmaticå maximå ¿i, conse-
cutiv, efectele clinice se ating mai târziu.
Alprazolamul atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în
1-2 ore.
Clonazepamul atinge concentra¡ia plasmaticå maximå
în 1-2 ore.
Clordiazepoxidul atinge concentra¡ia plasmaticå maximå
în 2-4 ore dupå administrarea oralå, în 15-30 minute dupå
administrarea i.m. ¿i în 3-30 minute dupå administrarea i.v.
Zolpidemul ¿i zaleplonul ating concentra¡ia plasmaticå
maximå dupå 1,6 ¿i 1 ore.
Metabolizarea benzodiazepinelor se face la nivel hepatic
unde sunt transformate în metaboli¡i activi sau inactivi.
Urmåtoarele benzodiazepine: diazepam, clorazepat, clor-
diazepoxid, halazepam, praxepam sunt transformate prin
oxidare în metaboli¡i activi sub ac¡iunea enzimelor citocro-
mului P 450 3A3/4 . Oxidarea este un proces consumator
de timp, motiv pentru care T½ al acestora este lung. Aceste
benzodiazepine ac¡ioneazå prin intermediul metaboli¡ilor
sau printr-o combina¡ie a substan¡ei cu principalii ei metabo-
li¡i ob¡inu¡i în urma oxidårii: diazepamul ac¡ioneazå prin
combina¡ia diazepamului cu metaboli¡ii – desmethyldia-
zepam ¿i methyloxazepam. Similar, clordiazepoxidul ac¡io-
neazå prin combina¡ia clordiazepoxidului cu metaboli¡ii:
286 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

desmethylclordiazepoxid ¿i demoxepam. Clorazepatul, hala-


zepamul ¿i prazepamul ac¡ioneazå metabolitul: desmethyl-
diazepam.
Lorazepamul, oxazepamul, clonazepamul ¿i temazepa-
mul sunt transformate prin conjugare directå în metaboli¡i
inactivi. Datoritå timpului mai redus cerut de procesul de
conjugare, T½ al acestor benzodiazepine este mai redus.
Alprazolamul ¿i triazolamul sunt metaboliza¡i prin oxi-
dare ¿i transforma¡i în metaboli¡i activi.
Zolpidemul ¿i zaleplonul sunt metaboliza¡i rapid ¿i sunt
transforma¡i în metaboli¡i inactivi.
Legarea de proteinele plasmatice a alprazolamului este
de 80%.
Timpul de înjumåtå¡ire influen¡eazå durata de ac¡iune.
Diazepamul, clordiazepoxidul, clonazepamul, clorazepatul,
flurazepamul, prazepamul, quazepamul, nitrazepamul au
timpul de înjumåtå¡ire plasmatic cuprins între 30 ¿i 100 ore,
având duratå lungå de ac¡iune. Ele se pot administra într-o
singurå prizå.
Bromazepamul, lorazepamul, oxazepamul, estazolamul,
halazepamul, temazepamul au timpul de înjumåtå¡ire cuprins
între 8 ¿i 30 ore. Se administreazå în 1- 2 prize zilnice.
Alprazolamul are un timp scurt de înjumåtå¡ire de 10-15h.
Se administreazå în 2-3 prize zilnice.
Midazolamul ¿i triazolamul au un timp ultrascurt de înju-
måtå¡ire, mai mic de 5h.
Zolpidemul ¿i zaleplonul au timpul de înjumåtå¡ire de
2,6 ore respectiv 1 orå.
Benzodiazepinele cu timpul de înjumåtå¡ire lung se pot
administra într-o singurå prizå, au varia¡ii mici ale concen-
tra¡iei sangvine, au fenomene mai pu¡in severe ale sindro-
mului de abstinen¡å. Dar medicamentul se poate acumula ¿i
pot apårea fenomene psihomotorii ¿i sedare în timpul zilei.
Benzodiazepinele cu timp scurt de înjumåtå¡ire nu se
acumuleazå ¿i nu produc sedare în timpul zilei, dar au feno-
mene mai severe ale sindromului de abstinen¡å.
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se atinge într-un
interval egal cu de 5 ori timpul de înjumåtå¡ire.
Alprazolamul atinge concentra¡ia de echilibru în 7 zile.
Eliminarea se face în principal prin urinå: alprazolam,
clonazepam, clordiazepoxid.
La pacien¡ii cu afectare renalå sau hepaticå este necesarå
ajustarea dozelor.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 287

La copii ¿i adolescen¡i. Diazepamul a fost studiat din


perspectivå farmacocineticå developmentalå. Timpul de
înjumåtå¡ire plasmaticå este mai rapid la copii: 17 ore ¿i la
nou nåscu¡i: 17 ore în compara¡ie cu adul¡ii: 24 ore (Morselii
et al, 1978 citat de Clein P.D. ¿i Riddle M.A., 1996).
Kanto et al, 1978 (citat de Clein P.D. ¿i Riddle M.A., 1996),
a aråtat ca diazepamul este metabolizat mai rapid la copii în
compara¡ie cu adul¡ii. Schimbårile dependente de vârstå ale
enzimelor microzomale hepatice sunt cea mai probabilå expli-
ca¡ie a acestor diferen¡e. Benzodiazepinele care nu sunt
metabolizate direct de enzimele microzomale hepatice înainte
de conjugare nu prezintå aceste diferen¡e legate de vârstå.

6.4.4. Indica¡iile benzodiazepinelor la copil ¿i adolescent


Pânå nu demult, benzodiazepinele erau utilizate în psiho-
farmacologia copilului ¿i adolescentului doar pentru tratarea
tulburårilor legate de somn, pavorul nocturn ¿i automatismul
ambulator nocturn. Treptat, indica¡iile s-au extins ajungând
så cuprindå ¿i tulburårile anxioase, care sunt principalele tulbu-
råri ale copilului. Pe lângå acestea pe lista recomandårilor au
intrat ¿i alte tulburåri, dar ¿i alte condi¡ii patologice care sunt
men¡ionate în continuare. De asemenea, vârsta de la care se
pot prescrie benzodiazepine la copii ¿i adolescen¡i a scåzut o
datå cu acumularea experien¡ei clinice.
• Tulburåri de somn: Pavor nocturn, Automatism am-
bulator nocturn/Somnambulism, Insomnie (Glick et al,
1971; Rappaport et al,1978; cita¡i de Green W.H., 1996);
• Tulburåri anxioase: Fobia ¿colarå, Anxietate de
separare (Klein et al, 1980; Rappaport et al, 1978);
Fobia socialå (Simeon ¿i Ferguson, 1985,); Atacuri de
panicå (Pfefferbaum et al, 1987); Tulburare supra-
anxioaså, Tulburare evitantå (Simeon ¿i Ferguson,
1987; Simeon, 1992). Studiile men¡ionate au fost citate
de Green W.H., 1996.
• Tulburarea obsesiv-compulsivå;
• Tulburarea de stres post traumatic;
• Pentru tratarea impulsivitå¡ii, auto- ¿i heteroagre-
sivitå¡ii, agita¡iei severe (Simeon ¿i Ferguson, 1985,
cita¡i de Green W.H., 1996) când apar în urmåtoarele
tulburåri: Întârziere mintalå, episod maniacal, episod
psihotic (lorazepam, midazolam i.m.).
• Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie: Buspi-
rona este citatå ca fiind eficientå în Tulburarea de
288 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

stres posttraumatic comorbidå cu tulburare de con-


duitå (Ratey et al, 1991 ¿i Quaison et al, 1991 cita¡i
de Green W.H., 1996);
• Ståri psihice caracterizate prin anxietate, tensiune,
agita¡ie;
• Akatisia post-neurolepticå;
• Tratamentul Sindromului de abstinen¡å la alcool,
droguri.

6.4.5. Contraindica¡iile benzodiazepinelor


Contraindica¡iile benzodiazepinelor sunt:
• hipersensibilitate la benzodiazepine;
• istoric de abuz de substan¡e;
• miastenia gravis;
• glaucom acut cu unghi îngust;
• afectare hepaticå severå;
• glaucom acut cu unghi îngust;
• afectare renalå severå;
• afectare severå a func¡iei respiratorii;
• accident vascular cerebral acut;
• porfirie;
• boalå obstructivå cronicå pulmonarå.

6.4.6. Utilizarea clinicå a benzodiazepinelor la copii


¿i adolescen¡i
Dozele de benzodiazepine diferå în func¡ie de tulburarea
care este tratatå precum ¿i de severitatea simptomelor.
Dupå ob¡inerea efectului terapeutic, necesitatea conti-
nuårii tratamentului trebuie periodic reevaluatå, datoritå
riscului de apari¡ie a fenomenelor de toleran¡å, dependen¡å
¿i sindromului de abstinen¡å, risc care cre¿te o datå cu
prelungirea tratamentului.

ALPRAZOLAM
La copii ¿i adolescen¡i, dozele de alprazolam recoman-
date sunt de 0,25-4 mg/zi.
Modul de administrare este în 2-3 prize pe zi.
Se ini¡iazå tratamentul cu o dozå de 0,25-0,5 mg, de obicei
seara. Dacå este necesar, dozele se cresc treptat cu câte
0,25 mg, la intervale de 2-7 zile pânå la doza optimå cu
efect asupra simptomatologiei, dupå care se scad treptat.
Se cresc ini¡ial dozele de searå. Nu se recomandå prelungirea
tratamentului mai mult de 4-6 såptåmâni.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 289

Întreruperea tratamentului se face cu reducerea gradatå


a dozelor, cu 25% din dozå pe såptåmânå.
Studiile citate în literaturå au administrat alprazolamul
la copii ¿i adolescen¡i (cu vârste cuprinse între 7 ¿i 18 ani)
pe perioade pe 4-6 såptåmâni. Dozele administrate au fost
de 0,003-0,075 mg/kgc/zi, adicå 0,375-6 mg/zi. (Simeon ¿i
Ferguson, 1985, Pfefferbaum et al, 1987; Klein ¿i Last., 1989;
Simeon, 1992 cita¡i de Green W.H., 1996)

CLORAZEPAM
La copii ¿i adolescen¡i, dozele recomandate sunt de
0,25-3 mg/zi.
Modul de administrare este în 3 prize pe zi.
La nou nåscu¡i ¿i copii mai mici de 10 ani ¿i sub 30 kg, se
ini¡iazå tratamentul cu o dozå de 0,01-0,03 mg/kgc/zi pânå
la un maximum de 0,05 mg/kgc/zi, sub forma a 3 doze pe
zi. Dacå este necesar, dozele se cresc treptat cu câte 0,25-
0,5 mg, la intervale de 3 zile, pânå când se atinge doza de
între¡inere de 0,1-0,2 mg/kg/zi.

DIAZEPAM
La copii ¿i adolescen¡i, dozele de diazepam recomandate
sunt de 1-10 mg/zi.
Modul de administrare este în 3-4 prize pe zi.
La copiii mici, oral se administreazå 1-2 mg de 1-2 ori pe
zi. Se poate cre¿te cu pruden¡å pânå la 0,5 mg/kgc/zi. I.m.
se administreazå 0,1- 0,25 mg o datå. Se repetå la nevoie
dupå 15-30 minute.
La copiii mari, oral se administreazå 2 mg, 5 mg sau 10 mg
de 3-4 ori pe zi.
I.m. sau i.v. se pot administra lent, cu multå pruden¡å,
2-20 mg care se pot repeta dupå 3-4 ore.

CLORDIAZEPOXID
La copii ¿i adolescen¡i, dozele orale recomandate sunt
de 10-30-100 mg/zi.
Modul de administrare este în 3-4 prize pe zi.
Se ini¡iazå terapia cu 10 mg pe zi în doze divizate. Se poate
cre¿te la nevoie pânå la 30 mg pe zi divizate în 2-3 doze.
Parenteral, în caz de anxietate acutå, se administreazå
ini¡ial 50-100 mg i.m. sau i.v. Dacå este necesar, de repetå
25-50 mg de 3-4 ori pe zi. Pentru fobie acutå sau reac¡ie de
panicå, se administreazå ini¡ial 50-100 mg i.m. sau i.v., care
290 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

se repetå în 4-6 ore dacå este necesar. Pentru agita¡ia psihoticå


acutå, se administreazå ini¡ial 50-100 mg i.m. sau i.v.
Urmåtoarele benzodiazepine sunt folosite la copil ¿i
adolescent cu rol de hipnoinductor:
• Flurazepam 15-30 mg seara;
• Nitrazepam: 2,5-5 mg seara;
• Zolpidem: 5-10 mg seara;
• Zopiclon: 3,75 mg seara.

6.4.7. Efectele secundare ale benzodiazepinelor


În compara¡ie cu alte clase de substan¡e psihotrope,
benzodiazepinele au un profil relativ favorabil al efectelor
adverse.
Cel mai frecvent efect advers care poate apårea este
sedarea, care este par¡ial legatå de dozå ¿i care poate fi
reduså prin scåderea dozei. Benzodiazepinele pot produce
rar deficite cognitive u¿oare care pot afecta performan¡a
academicå. Trebuie cunoscut riscul de apari¡ie a afectårii
coordonårii motorii care poate apårea în timpul tratamen-
tului cu benzodiazepine.
Alte efecte care se pot asocia cu consumul de benzo-
diazepine la copil ¿i adolescent sunt fatigabilitatea, ataxia,
vertijul, confuzia progresivå pânå la coma care poate apårea
la dozele mari.
Rar, la copii ¿i adolescen¡i a fost raportatå apari¡ia unei
reac¡ii paradoxale, reprezentatå de episoade de lipså de control
marcatå ¿i dezinhibi¡ie: excita¡ie, cre¿terea anxietå¡ii, agre-
siune ¿i ostilitate marcatå, insomnie, halucina¡ii, co¿maruri.
Administrarea benzodiazepinelor pentru insomnie se
poate înso¡i de apari¡ia unei stårii de somnolen¡å în timpul
zilei urmåtoare.
A fost descriså apari¡ia unei cre¿teri paradoxale a agresi-
vitå¡ii la persoanele cu leziuni cerebrale preexistente care
sunt tratate cu benzodiazepine.
Dupå administrarea i.m. sau i.v. de midazolam poate
apårea amnezie anterogradå de scurtå duratå (pacientul
nu î¿i aminte¿te evenimentele care s-au produs în timpul
efectului maxim al preparatului).
Coma hepaticå a fost descriså la persoanele cu afectare
hepaticå cårora li s-au recomandat benzodiazepine mai ales
repetat sau în doze mari.
Benzodiazepinele trebuie administrate cu precau¡ie la
persoanele cu boalå obstructivå cronicå pulmonarå, cårora
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 291

le pot provoca depresie respiratorie cu alteråri semnificative


clinic ale respira¡iei pânå la apnee.
Din fericire, benzodiazepinele au limite de siguran¡å largi,
astfel cå decesul a fost raportat rar în urma ingestiei doar a
acestor substan¡e. Cele mai multe decese au fost conco-
mitente consumului de benzodiazepine asociat cu alcool sau
antidepresive triciclice.
Simptomele intoxica¡iei cu benzodiazepine sunt: confuzie,
vorbire neclarå, ataxie, somnolen¡å, dispnee, hiporeflexie.
Alprazolamul poate stimula apetitul cu cre¿terea în greutate.
Apari¡ia reac¡iilor alergice la tratamentul cu benzo-
diazepine este rarå, fiind descriså apari¡ia de rash maculo-
papular ¿i prurit generalizat.

Fenomenele de toleran¡å, dependen¡å


¿i sindromul de abstinen¡å
Administrarea repetatå a benzodiazepinelor duce la
adaptarea receptorilor postsinaptici cu apari¡ia fenomenului
de toleran¡å, care necesitå cre¿terea dozelor pentru a ob¡ine
efectul anxiolitic, ¿i cu riscul de apari¡ie a fenomenului de
dependen¡å, deci poten¡ial toxicomanic.
Benzodiazepinele au risc scåzut de a determina apari¡ia
fenomenelor de toleran¡å, dependen¡å sau sindrom de
abstinen¡å când sunt administrate perioade scurte, 1-2 såp-
tåmâni. Dar existå persoane la care s-a semnalat cre¿terea
anxietå¡ii a doua zi dupå o singurå dozå de benzodiazepine.
Apari¡ia sindromului de abstinen¡å depinde de durata
terapiei, de doza administratå, de timpul de înjumåtå¡ire al
benzodiazepinei, de rata cu care a fost întreruptå administra-
rea. Simptomele sindromului de abstinen¡å (dupå Roy-Byrne
P.P. ¿i Hommer D., 1988 cita¡i de Kaplan ¿i Sadock, 2002) sunt:
anxietate, iritabilitate, insomnie, obosealå, cefalee, tremor,
spasme sau dureri musculare, sudora¡ie, ame¡eli, dificultå¡i de
concentrare, pânå la simptome severe: depresie, delir, convulsii,
depersonalizare, alteråri ale percep¡iei mediului înconjuråtor,
percep¡ie senzorialå crescutå (miros, luminå, gust, sim¡ tactil),
percep¡ie anormalå sau senza¡ie de mi¿care. Sindromul de
abstinen¡å se dezvoltå la persoanele care au primit doze mari
de benzodiazepine, perioade îndelungate de timp. Oprirea
bruscå a administrårii benzodiazepinelor cu timp de înjumåtå¡ire
scurt poate determina apari¡ia simptomelor severe ale sindro-
mului de abstinen¡å. Instalarea sindromului de abstinen¡å poate
apårea dupå 1-2 såptåmâni în cazul benzodiazepinelor cu timp
292 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

de înjumåtå¡ire lung. Întreruperea tratamentului cu alprazolam


poate determina rapid instalarea unui sindrom de abstinen¡å
sever, de aceea este necesarå oprirea lentå a medicamentului,
cu un ritm de 25% pe såptåmânå.

6.4.8. Interac¡iunile medicamentoase


ale benzodiazepinelor
Datele referitoare la interac¡iunile benzodiazepinelor cu
alte medicamente provin din studiile efectuate la adult. Vom
prezenta interac¡iunile benzodiazepinelor atât cu medica-
mentele psihotrope cât ¿i cu alte medicamente (tabelul 6.4.).

6.5. Buspirona
6.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale buspironei
Buspirona este o azospirodecandionå.

Tabelul 6.4.
Interac¡iunile medicamentoase ale benzodiazepinelor (adaptat
dupå Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000; Kaplan ¿i
Sadock, 2002)
Substan¡a Efectul
Deprimante SNC: barbiturice, alcool, Sedare, depresie respiratorie
antidepresive triciclice si tetraciclice,
neuroleptice, opioide, antihistaminice
Clozapinå Delir
Cimetidina, disulfiram, izoniazida, Cresc concentra¡iile plasmatice
estrogenii, contraceptivele orale diazepam, clordiazepoxid, cloraze-
pat, flurazepam, prazepam,
prazepam, halazepam
Clonazepam, litiu, antipsihotice Ataxie, dizartrie
Cimetidina Cre¿te concentra¡ia plasmaticå
zalepon
Nefazodona, fluvoxamina Cresc concentra¡ia plasmaticå
alprazolam, triazolam. Asocierea
nefazodonå-triazolam necesitå
reducerea dozei cu 75%. Asocierea
nefazodonå-alprazolam necesitå
reducerea dozei cu 50%
Carbamazepina Scade concentra¡ia plasmaticå
alprazolam
Antiacidele, alimentele, nicotina Cresc metabolizarea benzodiaze-
pinelor ¿i le scad concentra¡ia
plasmaticå
Rifampicina, fenitoina, carbamaze- Cresc metabolismul zaleponului
pina, fenobarbitalul
Benzodiazepinele Cresc concentra¡iile plasmatice
fenitoinå, digoxin
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 293

Mecanismul de ac¡iune al buspironei nu este complet


elucidat încå.
Buspirona nu se leagå de complexul receptor GABA- ben-
zodiazepinic, astfel cå în acest moment se cunoa¿te cå efectul
anxiolitic al buspironei nu se explicå prin ac¡iunea ei asupra
acestui complex receptor.
Buspirona ac¡ionezå ca agonist asupra receptorilor 5HT1A,
ac¡iune care este asociatå cu efectele sale antiagresiune ¿i cu
cele anxiolitice.
De asemenea, buspirona are afinitate pentru receptorii
dopaminergici D2 la nivelul cårora ac¡ioneazå atât ca agonist
cât ¿i ca antagonist. Prin ac¡iunea asupra acestor receptori,
buspirona influen¡eazå transmisia serotoninergicå ¿i dopa-
minergicå cerebralå.
Administrarea buspironei nu s-a asociat cu apari¡ia simp-
tomelor sindromului de întrerupere.
Se pare cå buspirona prezintå poten¡ial de abuz scåzut
chiar la persoanele cu risc crescut fa¡å de dependen¡a de
droguri.
La doze terapeutice, buspirona are efecte sedative mai
reduse decât benzodiazepinele.
Spre deosebire de benzodiazepine, care au efect anxio-
litic imediat, buspirona necesitå un timp de 1-2 såptåmâni
pentru dezvoltarea efectului såu anxiolitic.

6.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale buspironei


Administrarea buspironei se face pe cale oralå.
Absorb¡ia buspironei din tractul gastrointestinal este
rapidå. Alimentele nu interferå absorb¡ia.
Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 40-90 mi-
nute dupå administrarea oralå.
Metabolizarea buspironei se face intens la primul pasaj
hepatic. Buspirona este transformatå prin oxidare în câ¡iva
deriva¡i hidroxila¡i ¿i într-un metabolit activ: 1-pirimidinil-
piperazina.
Legarea de proteinele plasmatice este de 95%.
Timpul de înjumåtå¡ire este de 2-11 ore. Buspirona se
administreazå sub forma a 3 doze zilnice.
Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se atinge în câteva
zile.
Eliminarea se face prin urinå 60% ¿i prin fecale 40%.
La pacien¡ii cu afectare renalå sau hepaticå este necesarå
ajustarea dozelor.
294 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

6.5.3. Indica¡iile buspironei la copil ¿i adolescent


• Tulburåri anxioase: Fobia ¿colarå, Tulburare supra-
anxioaså (Kranzer, 1988 citat de Green W.H., 1996);
• Tulburarea de Stres Post Traumatic;
• Pentru tratarea auto- ¿i hetero- agresivitå¡ii la pacien¡ii
cu întârziere mintalå sau boli organice cerebrale sau
leziuni traumatice (Ratey et al, 1989, 1991 cita¡i de Green
W.H., 1996);
• Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie: Buspirona
este citatå ca fiind eficientå în Tulburarea hiperkineticå
cu deficit de aten¡ie comorbidå cu tulburare de conduitå
(Ratey et al, 1991 ¿i Quaison et al, 1991 cita¡i de Green
W.H., 1996);
• Comportamentul hiperkinetic la pacien¡ii cu Tulburare
Autistå (Realmuto et al, 1989 cita¡i de Green W.H., 1996);
• Ståri psihice caracterizate prin anxietate, tensiune, agita¡ie.
6.5.4. Contraindica¡iile buspironei
• hipersensibilitate la buspironå;
• afectare hepaticå severå;
• afectare renalå severå.
6.5.5. Utilizarea clinicå a buspironei la copii
¿i adolescen¡i
Doze: 15-60 mg/zi.
Modul de administrare este în 3 prize pe zi.
Tratamentul de ini¡iere: se începe cu 5 mg/3 ori pe zi. Dacå
este necesar, se cre¿te doza treptat, cu câte 5 mg, la intervale
de 2-4 zile pânå la doza ¡intå de 15-60 mg/zi.
La adolescen¡i, dozele de buspironå recomandate sunt
de 5-30 mg/zi. Se ini¡iazå tratamentul cu o dozå de 2,5-5 mg
de 2-3 ori. Dacå este necesar, dozele se cresc treptat cu câte
5 mg, la intervale de 2-4 zile pânå la doza ¡intå de 5-30 mg/zi.
Studiile citate în literaturå au administrat buspirona la
copii ¿i adolescen¡i (cu vârste cuprinse între 8 ¿i 18 ani) pe
perioade pe 4 såptåmâni. Dozele administrate au fost de
5-15 mg/zi. (Kranzer, 1988; Ratey et al, 1989, 1991; Realmuto
et al, 1989 cita¡i de Green W.H., 1996).

6.5.6. Efectele adverse ale buspironei


Efectele adverse raportate în urma tratamentului cu
buspironå, îndeosebi la adult, sunt cefalee, grea¡å, ame¡eli,
insomnie. Buspirona nu se asociazå cu sedare.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 295

6.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale buspironei


Tratamentul anxiolitic la copil ¿i adolescent: datele refe-
ritoare la interac¡iunile buspironei cu alte medicamente
provin din studiile efectuate la adult.
Tabelul 6.5.
Interac¡iunile medicamentoase ale buspironei (dupå Kaplan ¿i
Sadock, 2002)
Substan¡a Efectul
Nefazodonå, eritromicinå, itraconazol Cresc concentra¡ia plasmaticå
a buspironei
Buspironå ¿i haloperidol Cre¿te concentra¡ia plasmaticå
a haloperidolului
Buspironå ¿i IMAO Nu se administreazå împreunå
7
MEDICAMENTELE NEUROTROFICE
LA COPIL ªI ADOLESCENT

7.1. Defini¡ie
Conceptul ¿i defini¡ia medicamentelor nootrope au fost
propuse pentru prima datå în 1972 de C.E. Giurgea, principalul
cercetåtor care a studiat piracetamul ¿i cercetåtorul coordo-
nator al UCB, firma belgianå care a lansat piracetamul. Princi-
palele tråsåturi care definesc un medicament neurotrofic sunt:
• sporirea, cel pu¡in în anumite condi¡ii, a achizi¡iilor de învå-
¡are, ca ¿i sporirea rezisten¡ei comportamentelor învå¡ate
la diver¿ii agen¡i care au tendin¡a de a le perturba;
• facilitarea fluxului de informa¡ie interemisferic;
• sporirea par¡ialå a rezisten¡ei generale a creierului, ¿i
în mod special a rezisten¡ei la injuriile fizice ¿i chimice;
• cre¿terea eficacitå¡ii mecanismelor de control cortico-
subcorticale;
• absen¡a efectelor secundare negative comune ale medi-
camentelor psihotrope (Giurgea and Salama 1977).

7.2. Clasificarea neurotroficelor


În realizarea acestei clasificåri am folosit informa¡ii din
articolele ¿i monografiile ce pot fi consultate pe site-urile
internet precum ¿i monografiile substan¡elor neurotrofice
oferite de firmele producåtoare sau publicate în Agenda
Medicalå (tabelul 7.1.).

7.3. Piracetamul
Piracetamul este un derivat al acidului gamaaminobutiric
(Stroescu V. et al, 1999).

7.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale piracetamului


Piracetamul faciliteazå transferul interemisferic de infor-
ma¡ie, cre¿te eficien¡a sistemelor colinergice ¿i catecolami-
nergice din creier, produce modificåri metabolice: dimi-
Denumirea comunå Mod de prezentare/
Denumirea comercialå Mod de administrare
interna¡ionalå cåi de administrare
Piracetam Nootropil, Piracetam, N-Pirace- Oral: Cp 400, 800mg Copii ¿i adolescen¡i: 1200 mg/ zi
tam, Pyramen, Piracebral, Stamin Parenteral: f. 1mg/ 5ml Adul¡i: 2400 mg/zi
Piritinol Piritinol, Encephabol, Enerbol, Oral: cp100mg Copii ¿i adolescen¡i 50-300 mg/zi
Encephabol forte Adul¡i: 600 mg/zi
Vincamina Vincamina, Oral: cp 10mg cp 30 mg Copii ¿i adolescen¡i 30 mg/zi
Oxybral, Oxybral SR Parenteral: f. 10mg/ml Adul¡i: 10-60-80 mg/zi
Piridoxina Piridoxine, Piridoxine Hidro- Oral: cp 0,250g Copii ¿i adolescen¡i 20-50mg/zi
chloride, Vitamina B6, Bedoxin Parenteral: f. 0,050g/2ml 0,250g/5ml Adul¡i: 50-250 mg/zi
Ginkgo Biloba EGb761 Tanakan, Bilobil, Ginkr fort, Oral: cp 40mg Copii ¿i adolescen¡i: 40 mg/zi
Tebokan fort, Ginseng Solu¡ie buvabilå: 40mg/ml Adul¡i: 120 mg/zi
Aminoacizi esen¡iali Cerebrolisyn Parenteral: f 1, 5 , 10 ml Copii ¿i adolescen¡i: 1f/såpt., 10 såpt.
Aminoacizi esen¡iali Tonotil-N Oral: f 10ml Copii ¿i adolescen¡i 1 f/ zi
+Hidroxicobalamina Solu¡ia din fiolå: l-fosfotreonina 20mg Adul¡i: 1-2 f/ zi
l-glutamina 75 mg hidroxicobalamina
500mg
Pulberea de sub capac: l-fosfoserina
60mg l-arginina HCl 150mg
Preparate plante Mentat Oral: cp, Copii ¿i adolescen¡i 2cp / zi
sirop flacon de 200mg Nou-nåscu¡i: 1 linguri¡å /zi
Bacopa monnieri 216mg Copii: 2 linguri¡e /zi
Centella asiatica 70mg Adul¡i: 4 cp/zi
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Withania somnifera 52mg


Evolvulus alsinoides 52mg
Nordostachys jatamansi 52 mg
Valeriana wallichii 50mg
Embelia ribes 50mg
Prunus amygdalus 50mg
Tabelul 7.1.
Clasificarea neurotroficelor
297
Acorus calamus 42mgh
298

Tinospora cordifolia 36mg


Terminalia chebula 36mg
Emblica oficinalis 36 mg
Oroxylum indicum 32mg
Celastrs paniculatus 32 mg
Orchis mascula 18mg
Macuna pruriens 18 mg
Elletaria cardamomum 18 mg
Terminalia arjuna 18mg
Foeniculum vulgare 18mg
Ipomoea digitata 18mg
Zingiber officinale14mg
Terminalia bellirica 14mg
Myristica fragrans 14mg
Syzygium aromaticum 10mg
Liv 52 Oral Tb. Tablete: Copii: 1-2 tb. de 3-4 ori pe zi
Sirop flacon 100-200 ml Adul¡i: 2-3 tb. de 3-4 ori pe zi
Picåturi flacon 60-120 ml Sirop: Copii: 1/2 linguri¡å (2,5ml) de 2 ori pe zi
Adul¡i: 1,5 linguri¡å (7,5ml)de 2 ori pe zi
Picåturi: Nou-nåscu¡i: 5-10 pic. de 3 ori pe zi
copii: 10-20 picåturi de 3 ori pe zi
Bonnisan Oral: sirop flacon de 120ml Sirop: Nou-nåscut: 1/4-1/2 (1,25-2,5ml)
Picåturi : flacon de 30ml linguri¡å de 3-4 ori pe zi
Copii 1-6 luni: 1 linguri¡å (5ml) de 3-4 ori pe zi
Copii 6-12 luni: 2 linguri¡e (10ml)
de 3-4 ori pe zi
Copii 2 ani: 2-3 linguri¡e(10-15ml)
de 3-4 ori pe zi
Picåturi: Nou-nåscut: 5-10 pic. de 3-4 ori pe zi
Copii 1-6 luni: 10-20 picåturi de 3-4 ori pe zi
Tabelul 7.1. (continuare)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI
Geriforte Oral Tb. Sirop 200ml Tablete 1-2 tb. de 2 ori pe zi
Sirop 1 linguri¡å (5 ml) de 1-2-3 ori pe zi
Lecitinå Lecithin Oral: cp 600mg Capsule: 1cp/zi
Lecitinå Granule 20% Copii ¿i adolescen¡i: 1-3 lingurite /zi
Ascolecitin Tb. 5,3g: lecitina pulbere 250mg Adul¡i: 3 linguri¡e /zi 3-6 tb/zi
acid ascorbic 100mg
Ascolecitin forte lecitinå pulbere 500mg, acid 1,5 3 tb /zi
ascorbic 200mg
Lecitinå +vitamina D Granule 100g: lecitinå vegetalå 10g, Copii: 1-2 linguri¡e, diminea¡a
Polenolecitin polen de albine 50g, miere albine 15g Adul¡i: 3 linguri¡e/zi
Meclosulfonat Romener Oral: dj. 100mg Copii ¿i adolescen¡i: 2-6 dj/zi
Adul¡i: 3-9 dj/zi
Meclosulfonat Romener Oral: dj. 100mg Copii ¿i adolescen¡i :2-6 dj/zi; Adul¡i: 3-9 dj/zi
Colina glicerofosfat Gliatin Oral: cp 400mg 1-3 cp/zi
Gliatin 1000 Parenteral f. de 4ml 250 mg/ml 1 fiolå / zi
Meclofenoxat Meclofenoxat Oral: cp 100 mg Copii ¿i adolescen¡i :3-6 cp/zi
Adul¡i: 6-12 cp/ zi
Ginseng Ginseng, Ginseng tonic
Ginsavit, Vitagins Oral Cp. 40mg ginseng 1-3 cp/zi
V2Plus Oral Cp. 50mg ginseng 1-2 cp/zi
Multivitamine Multirovital Oral Tb. Copii sub 12 ani: 1/2 tb /zi
Adolescen¡i ¿i adul¡i: 1 tb /zi
Multivitamine Copii peste 4 ani: 1cp /zi Adul¡i: 1-2 cp /zi
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Multivitamins 'Peoples choice' Oral cp. Copii 1cp masticabil /zi


Adul¡i: 1 cp/zi
One a day multivitamine Baby, Oral cp.
Junior
One tablet daily Oral Dj. 1-2 dj/zi
One tablet daily+ Fe Oral Dj. 1dj/zi
Tabelul 7.1. (continuare)
299
Viplex Oral cp. 2-4 cp./zi
Sana-Sol Oral Solu¡ie Copii peste 6 såptåmâni: 2 linguri¡e(10ml)/zi
300

Electovit Oral cp.


Polivitaminizant S Oral Dj. 2-4 cp./zi
Vitamin B complex Oral Solu¡ie 2-4 dj./zi
9 vita
Rovital C Copii mici: 1/4 - 1/2 linguri¡e/zi Copii :
Vi-daylin 1-2 linguri¡e/zi Adul¡i: 2-3 linguri¡e/zi
Biovital Oral Tb.efervescente Copii 4-12 ani: 1/2 tb. /zi
Multi-tabs Adul¡i: 1 tb./zi
Multiminerale Polimineralizant S Oral Dj. 2-4 dj./zi
Gluconolactat de calciu Parenteral im F 2 ml gluconolactat 1-2 F/zi
si magneziu de calciu ¿i magneziu 5%
Calciu 200 Oral Cp. efervescente 200mg Copii: 2-3 cp/zi; Adul¡i: 4 cp/zi
Berocca calcium Oral Cp. efervescente 1-2 cp/zi
Berocca calciu ¿i magneziu Oral Cp. efervescente 1-2 cp/zi
Cal-C-vita Oral Cp. 1 cp/zi
Calciu forte, Calciu forte 500
Calciu granulat, Calciu lactic
Vitamine+substan¡e Supradyn Oral cp. efervescente, dj., cp. Copii peste 12 ani ¿i adul¡i: 1 cp/zi
minerale ¿i oligoelemente Supral Oral cp. 1 cp/zi
Multiminerale
Vitamax Oral cp. 1 cp/zi
Optical Oral cp. efervescente 1-2 cp de 3 ori/zi
MagneB6 Oral dj., solu¡ie buvabilå Drajeuri: Copii peste 6 ani (20kg): 10-30mg/
Pikovit kgc/zi (4-6dj.) Adul¡i: 8dj./zi
Vi-daylin-M Solu¡ie: copii ¿i sugari peste 1 an
Upsavit multivitamins (10kg):1-3 f. /zi; Adul¡i: 3f/zi
Vitamine+substan¡e Vitamax Oral Cp. 1 cp./zi
minerale ¿i oligoelemente Royal Jelly Oral Cp. 100,200,600mg Copii: 100 mg/zi; Adul¡i: 100-600mg /zi
+ altele Aslavital infantil Oral dj. Copii: 1-3 dj/zi; Adul¡i: 3-8dj/zi
Apilarnil prop.
Tabelul 7.1. (continuare)
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Deanol-aceglutamat Risatarun Oral solu¡ie: f buvabile Copii 10-20 Kg: 1/2 f 1-2 /z; Adul¡i: 1f 1-4/zi
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 301

nueazå consumul neuronal de oxigen, favorizeazå arderea


glucozei, favorizeazå formarea de ATP ¿i activitatea G-6PD
fårå cre¿terea producerii de lactat.
Piracetamul ac¡ioneazå la nivelul sistemului nervos cen-
tral ca agent nootropic, având urmåtoarele ac¡iuni: prote-
jeazå cortexul cerebral împotriva agresiunii/hipoxiei, cre¿te
concentra¡ia de ATP în neuroni, favorizeazå sinteza protei-
nelor cerebrale, influen¡eazå pozitiv conductibilitatea
nervoaså, favorizeazå procesele mintale, amelioreazå proce-
sele de învå¡are ¿i de memorizare, cre¿te rezisten¡a celu-
lelor cerebrale la hipoxie.

7.3.2. Indica¡iile piracetamului la copil ¿i adolescent


Indica¡iile piracetamului la copil ¿i adolescent sunt:
• sechele psihoafective ale encefalopatiilor;
• întârziere mintalå;
• tulburåri de comportament;
• tulburåri de adaptare;
• sechele post accidente vasculare cerebrale, sindroame
posttraumatice, dupå interven¡ii chirurgicale cra-
niene;
• tulburåri de comportament în epilepsie.

7.3.3. Contraindica¡iile piracetamului


Contraindica¡ia administrårii piracetamului este re-
prezentatå de insuficien¡a renalå severå. În cazul prezen¡ei
unei afec¡iuni hepatice cronice, în insuficien¡a renalå moderatå
¿i la pacien¡ii cu epilepsie se administreazå cu pruden¡å.
7.3.4. Utilizarea clinicå a piracetamului la copil
¿i adolescent
Copii ¿i adolescen¡i: 1200 mg/zi.
Mod de administrare. Se administreazå pe cale oralå în
trei prize a câte 400 mg, în timpul sau dupå maså, cu mult
lichid. Durata tratamentului este de 4-6 såptåmâni sau mai
mult, pânå la câteva luni, în afec¡iunile cronice. La pacien¡ii
cu insuficien¡å renalå doza se reduce pânå la o jumåtate
sau un sfert.

7.3.5. Efectele secundare ale piracetamului


În timpul tratamentului cu piracetam pot så aparå agita¡ie
psihomotorie, dereglåri ale somnului reprezentate mai ales de
insomnie, dar ¿i somnolen¡å, excita¡ie sexualå, agresivitate,
302 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

manifeståri depresive, cre¿terea apetitului, cre¿tere în greutate,


tulburåri la nivelul tractului digestiv: hipersaliva¡ie, grea¡å,
vårsåturi, diaree, gastralgii. Foarte rar au fost semnalate ame¡eli,
modificåri ale tensiunii arteriale, reac¡ii alergice. În mod
excep¡ional, la pacien¡ii predispu¿i, poate så aparå o scådere a
pragului convulsivant, ceea ce determinå supravegherea
pacien¡ilor care primesc tratament anticonvulsivant.
7.3.6. Interac¡iunile medicamentoase ale piracetamului
Pot apårea la utilizarea piracetamului în asociere cu am-
fetaminele, neurolepticele (apari¡ia de manifeståri hiper-
kinetice excesive), hormonii tiroidieni.

7.4. Piritinolul
Piritinolul este un compus chimic înrudit cu piridoxina.

7.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale piritinolului


Piritinolul este un protector al ¡esutului cerebral, acti-
vator al metabolismului neuronal, amelioreazå coordonarea
psihomotorie, poate atenua deficitul de memorie ¿i de aten-
¡ie ¿i concentrare, cre¿te rezisten¡a la oboseala psihicå.
Favorizeazå trecerea glucozei prin bariera hematoencefalicå
¿i utilizarea ei de cåtre neuroni.
7.4.2. Indica¡iile piritinolului la copil ¿i adolescent
Indica¡iile piritinolului la copil ¿i adolescent sunt:
• întârziere mintalå;
• tulburåri de adaptare;
• tulburåri de comportament;
• sechele post accidente vasculare cerebrale, trauma-
tism cerebral, encefalite, intoxica¡ii;
• astenie psihicå.
7.4.3. Contraindica¡iile utilizårii piritinolului
Contraindica¡iile utilizårii piritinolului sunt:
• alergie la piritinol, piridixinå, penicilaminå;
• insuficien¡å renalå;
• nefropatii cu proteinurie ¿i hematurie;
• insuficien¡å hepaticå;
• tulburåri hematologice;
• lupus eritematos diseminat;
• miastenie;
• dermatoze severe.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 303

7.4.4. Utilizarea clinicå a piritinolului la copil


¿i adolescent
La copii ¿i adolescen¡i, dozele utilizate sunt de 50-300 mg/zi.
Mod de administrare. Se administreazå oral 25-100 mg
de douå-trei ori pe zi, timp de mai multe såptåmâni.

7.4.5. Efectele secundare


Rareori a fost descriså apari¡ia urmåtoarelor efecte adverse:
iritabilitate, anxietate, insomnie înso¡itå de apari¡ia de protei-
nurie, erup¡ii buloase, polimiozitå, miastenie, afectåri hema-
tologice: trombocitopenie, leucopenie, agranulocitozå.

7.5. Piridoxina
Piridoxina face parte din grupul vitaminelor B care se
gåsesc în drojdia de bere ¿i în anumite vegetale.

7.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale piridoxinei


Piridoxina joacå un rol important în metabolismul acizilor
amina¡i ¿i al gråsimilor, având astfel un rol important în
schimbårile tisulare. Implicarea în modificårile tisulare de
la nivelul sistemului nervos explicå clasificarea piridoxinei
în categoria substan¡elor neurotrofice.

7.5.2. Indica¡iile piridoxinei la copil ¿i adolescent


Indica¡iile piridoxinei la copil ¿i adolescent sunt:
• întârzierea mintalå;
• sechele post accidente vasculare cerebrale, trauma-
tism cerebral, encefalite, intoxica¡ii.

7.5.3. Utilizarea clinicå a piridoxinei la copil ¿i adolescent


La copii ¿i adolescen¡i, dozele utilizate sunt de 20-50 mg/zi.
Piridoxina se administreazå per os sau parenteral (intra-
muscular sau intravenos), timp de 15-20 zile.

7.6. Vincamina
7.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale vincaminei
Vincamina cre¿te fluxul sangvin cerebral prin vasodi-
lata¡ie selectivå a vaselor sangvine cerebrale. Favorizeazå
metabolismul cerebral prin cre¿terea degradårii oxidative
a glucozei ¿i a utilizårii acesteia de cåtre celulele nervoase,
304 ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

ceea ce duce la o cre¿tere a activitå¡ii generale. Favorizeazå


transportul oxigenului în celula nervoaså. Amelioreazå ¿i
normalizeazå microcircula¡ia cerebralå. Scade ¿i egalizeazå
rezisten¡ele hemodinamice ale patului vascular cerebral.
Prin toate aceste proprietå¡i se amelioreazå sau se refac
circula¡ia ¿i func¡iile cerebrale.
Måre¿te circula¡ia ¿i amelioreazå metabolismul cerebral,
are efecte trofice ¿i protectoare asupra neuronilor cerebrali.
Cre¿te fluxul sangvin cerebral, determinând ameliorarea,
reglarea ¿i men¡inerea tuturor func¡iilor cerebrale, fizice ¿i
intelectuale sau ale altor func¡ii fiziologice.
7.6.2. Indica¡iile vincaminei la copil ¿i adolescent
Indica¡iile vincaminei la copil ¿i adolescent sunt:
• scåderea activitå¡ii centrilor nervo¿i prin modificåri
trofice: ischemie cerebralå, aterosclerozå, diabet zaharat;
• sechele ale traumatismelor cranio-cerebrale;
• dupå accidente cerebrale acute: posttraumatic, posta-
poplectic;
• tulburåri emo¡ionale acompaniate de iritabilitate ¿i anxie-
tate;
• tulburåri de concentrare privind memoria, compor-
tamentul, somnul, vorbirea, orientarea temporo-spa¡ialå;
• simptome psihice/neurologice: afazia;
• sindrom postcomo¡ial în traumatismele craniene,
sechele postictus.
7.6.3. Contraindica¡iile administrårii vincaminei
Contraindica¡iile administrårii vincaminei sunt:
• tumori cerebrale cu hipertensiune intracranianå;
• afectare cardiacå: sechele de infarct miocardic, insufi-
cien¡å cardiacå, aritmii, bloc atrio-ventricular, tulbu-
råri electrocardiografice de repolarizare;
• se administreazå cu pruden¡å la persoanele prezen-
tând afec¡iuni hepatice sau convulsivante.
7.6.4. Utilizarea clinicå a vincaminei la copil
¿i adolescent
La copii ¿i adolescen¡i, dozele utilizate sunt de 10-30 mg/zi.
Mod de administrare. Oral se administreazå 10 mg de
douå-trei ori pe zi, apoi se scade la 10 mg pe zi.
Parenteral, se adminstreazå intramuscular 1-3 fiole pe zi,
adicå 10-30 mg/zi, în cure de 10-30 zile, separate prin pauze
de 10-15 zile.
ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 305

Intravenos, se administreazå 1 fiolå, respectiv 10 mg, în


250 ml de solu¡ie glucozatå sau salinå, administrate în timp
de 4 ore sub controlul presiunii sangvine.
7.6.5. Efectele secundare ale vincaminei
Rareori a fost descriså apari¡ia unor tulburåri digestive
minore.

7.7. Ginkgo Biloba EGb761


7.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale Ginkgo Biloba
EGb761 este un extract din frunzele de Ginkgo Biloba ¿i
con¡ine peste 40 de principii active, între care gingkgolidele
¿i bilobalidele. Are efect vasoreglator asupra arterelor. Cre¿te
rezisten¡a vascularå ¿i scade permeabilitatea capilarelor.
Cre¿te tonusul pere¡ilor veno¿i. La nivel tisular, protejeazå
integritatea membranelor celulare prin neutralizarea radica-
lilor liberi, are efect neurotropic, stimulând procesele de com-
pensare neuronalå, turnoverul neuromediatorilor, cre¿terea
densitå¡ii receptorilor sinaptici. Amelioreazå metabolismul
energetic bazal, stimulând captarea oxigenului ¿i consumul
aerob al glucozei ¿i favorizând epurarea lacta¡ilor.
7.7.2. Indica¡iile Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent
Indica¡iile Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent sunt:
• deficite cognitive;
• sechele ale accidentelor cerebrale vasculare ¿i ale
traumatismelor cranio cerebrale;
• ischemie cerebralå.