PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA

DEPRESIV

Prezentele protocoale au fost ntocmite de:

Prof. univ. dr. Tudor UDRITOIU U.M.F. Craiova, Preedintele Societii Romne de
Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie;
Prof. univ. dr. Drago MARINESCU U.M.F. Craiova, Vicepreedintele Societii Romne de
Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie;
Prof. univ. dr. Delia PODEA Universitatea de Vest Arad;
Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN U.M.F. Victor Babe Timioara, Preedintele Asociaiei
Romne de Psihiatrie.
Au colaborat:
Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU U.M.F. Carol Davila Bucureti;
Prof. univ. dr. Aurel NIRETEAN U.M.F. Trgu Mure;
Prof. univ. dr. Ioana MICLUIA U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj Napoca;
Prof. univ. dr. Roxana CHIRI U.M.F. Gr. T. Popa Iai;
Conf. univ. dr. Cristinel TEFNESCU U.M.F. Gr. T. Popa Iai.

1 martie 2010

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care s respecte principiile generale ale
medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic pacienilor peste 17 ani i are
scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena clinicianului.
Schizofrenia este o afeciune psihiatric major, multisistemic, cu un suport neurobiologic conturat,
caracterizndu-se prin afectarea ntregii personaliti. Principalele simptome ntlnite n schizofrenie pot fi
grupate n simptome pozitive (delir, halucinaii), simptome negative (aplatizarea afectiv, apatie, hipobulie),
alterare cognitiv, simptome depresive, manifestri comportamentale de tipul agitaiei psihomotorii sau
inhibiiei psihomotorii. Se consider c maladia prezint o mare heterogenitate simptomatologic, corelat cu
modele neurobiologice difereniate, n consecin, abordarea terapeutic lipsit de adecvare farmacologic
bazat pe un model neurobiologic explic parial eecurile terapeutice nregistrate, frecvena nalt a
remisiunilor incomplete, a recidivelor i evoluiei cronice defectuale.
Se asociaz comorbiditi psihiatrice (depresie, adicie, comportament autolitic, deteriorare cognitiv
important) i non-psihiatrice importante (diskinezie tardiv, fenomene extrapiramidale, hiperprolactinemii,
disfuncii sexuale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, sindromul
metabolic) ce determin un grad de invaliditate i dependen marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu
costuri de ngrijire semnificativ crescute. Riscul evoluiei de proast calitate este direct proporional cu slaba
calitate a remisiunilor, iar evoluia cronic se coreleaz cu episoadele multiple i cu scderea aderenei i
complianei la tratament. Evoluia schizofreniei este dependent de meninerea integritii i funcionalitii
structurilor cerebrale i pstrarea neuroproteciei. Modificrile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic
anticipeaz disconectivitatea i rezistena terapeutic. Antipsihoticele din prima generaie (neurolepticele) scad
semnificativ neuroprotecia, comparativ cu antipsihoticele din a doua generaie (Liebermann, 2004).
n ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei i au fost propui algoritmi
terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent
farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate
avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco-economice, evaluari tip
cost-eficienta pe termen mediu si lung. n toate ghidurile elaborate incepand cu anii '90 exist un patern
comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generaie, printre opiunile pentru tratamentul de prima
linie. Documentul de fa se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece
tratamentul acestei faze prezint numeroase oportuniti de evitare a stigmatizrii i de meninere a
pacienilor n comunitile lor. Tratamentului n faza acut conform " Practice Guidelines for the Treatment
of Patients with Schizophrenia" are drept scop prevenirea agravarii strii pacientului, controlul tulburarilor
de comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de
funcionare, dezvoltarea unei aliane cu pacientul i a unei colaborri strnse cu familia acestuia, formularea
planurilor de tratament pe termen scurt i lung, asigurarea asistenei adecvate de meninere i urmrire a

pacientului n comunitate i adaptarea scopurilor tratamentului n contextul comunitii n care are loc
tratamentul.
DATE EPIDEMIOLOGICE
Incidena schizofreniei este foarte diferit n diverse studii, avnd ca limite extreme 50 i 250 o/oooo.
Prevalena afeciunii se situeaz n jurul cifrei de 1 %.
Pe sexe, distribuia schizofreniei este cvasiegal. Date epidemiologice recente corelate cu studii de
neuropsihologie evideniaz faptul c tulburrile cognitive i unele disabiliti i simptome negative preced
cu mult timp debutul clinic, primul episod evideniindu-se mai ales prin simptomatologia pozitiv. Debutul
se situeaz n majoritatea cazurilor naintea vrstei de 30 de ani.
Pornind de la modelul propus de Crow (schizofrenie pozitiv i negativ), Eaton 1996, grupeaz factorii de
vulnerabilitate neurobiologic n dou surse:

sursa A corelat probabil cu factori genetici, non-lezional cerebral, are o distribuie uniform, cu
un risc de boal apreciat la 2,5 % din populaia ce triete sub spectrul schizofreniei
schizofrenia fr modificri structurale cerebrale cu conectivitate conservat.

sursa B afecteaz 0,2 % din populaia general. Andreasen 1994, aprecia prevalena sa la 20-50
% din totalul cazurilor de schizofrenie. Aceast surs este considerat ca fiind corelat cu factori de
agresiune cerebral (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primar neurobiologic
i biochimic) schizofrenia cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar.

Schizofrenia cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar este sugerat de o serie de

constatri:

Anamnez pozitiv pentru traumatisme obstetricale i manifestri de tip hipoxic intra-, peri- i
postnatal;

Prezena manifestrilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificri EEG de tip iritativ);

Semne neurologice minime (piramidale, extrapiramidale i cerebeloase) existente anterior instituirii

medicaiei antipsihotice.

Utilizarea antipsihoticelor din prima generaie la pacienii cu schizofrenie cu modificri structurale cerebrale
i disconectivitate primar amplific semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic
(diskinezie tardiv, parkinsonism, evoluie pseudo-demenial)
ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE I PSIHOFARMACOLOGICE
1. Factori de neurodezvoltare.
Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinele fetale, sezonalitatea i
infeciile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici, infecioi sau hipoxici.
Tendina actual este de a accepta ipoteza conform creia n sursa B de vulnerabilitate se ntreptrund
anomalii de neurodezvoltare i elemente neurodegenerative.
2. Factori neurobiologici.
Disfunciile i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modaliti de exprimare neurobiochimic:

Hipofrontalietate primar, datorat hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant

la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelat semnificativ cu disfunciile cognitive, avnd la
baz o disfuncie primar a autoreceptorilor de tip D 1.

Hipofrontalietate secundar, consecin a perturbrii balanei DA/GABA, prin intermediul

blocadei receptorilor de tip D2 striatali, cu declanarea hiperactivitii neurotoxice a sistemului
glutamat.

Studii de neuroimagistic MRI i CT au evideniat disconectivitatea vertical ntre circuitele corticale i

subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii talamici i cerebelul. Aceast perturbare
a conectrii circuitelor cortico-subcorticale a fost definit drept dismetrie cognitiv, tulburare primar n
schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizat prin dificulti de selectare, procesare, coordonare i rspuns
ale informaiei. Rolul talamusului n stabilirea conexiunilor ntre etajul cortical i cel subcortical ocup un
loc central n cercetrile actuale.
Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat i cu disfuncia de coordonare ntre emisferele cerebrale,
mai ales pentru funciile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii neurostructurale s-ar datora
n schizofrenie unei alterri selective a zonelor temporo-parietale din cele dou emisfere. Cutting 1994,
sugereaz c disfuncionalitatea emisferului stng n schizofrenie ar fi o consecin a incapacitii emisferului
drept de a funciona la ntreaga capacitate, cu diminuare evident i alterare funcional i structural a
balanei interemisferice. Alte asimetrii neurostructurale evideniate n schizofrenie:

Atrofii i aplazii de tip focal la nivelul emisferului stng;

Ventriculomegalie predominent stng;

Reducerea densitii emisferului stng;

Alterarea structural i funcional a lobului temporal stng;

Reducerea volumului substanei cenuii i albe, localizate n lobul temporal stng, mai ales la nivelul
girusului temporal superior i medial;

Atrofii i reducerea volumului regiunilor hipocampice i parahipocampice, predominent stngi.

Not: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterri semnificative de tip deficitar ale
funciei cognitive i cu simptome negative. De un interes particular se bucur observaiile
recente asupra anomaliilor de dezvoltare i funcionare la nivelul corpului calos,
disconectiviti de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie median), asociate
semnificativ cu deficitul cognitiv.

Mecanismele apoptotice primare, datorate alterrilor neurobiologice determinate de tulburri de

neurodezvoltare, consecine imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic, striatal i entorinal,
mecanisme primare confirmate prin studii post-mortem i neuroimagistice, responsabile de rezistena
terapeutic primar n corelaie direct cu sursa B de vulnerabilitate;

Mecanismele apoptotice secundare, consecin a blocadei pe termen lung a receptorilor D 2 prin

substane antipsihotice, ceea ce genereaz eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea stresului
oxidativ ca i consecin direct a activitii glutamatergice accentuate. Acest tip de apoptoz are

drept int nivelul hipocampal i parahipocampal precum i nucleii talamici, genernd amplificarea
deficitelor cognitive primare i a rezistenei terapeutice.
3. Factorii neurobiochimici
Anomaliile de neurochimie cerebral constituie o verig important a vulnerabilitii biologico-genetice n
schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apariia principalelor clase de medicamente cu aciune
antipsihotic. Ulterior, studii de psihofarmacologie clinic au validat strategiile terapeutice n relaie direct
cu criteriul adecvanei. Cele mai cunoscute ipoteze biochimice n schizofrenie sunt:
a. Ipoteza dopaminergic. Plecnd de la observaiile lui van Rossum asupra efectului halucinogen produs de
agenii dopaminomimetici, Randrup i Munkvad 1967, susin ipoteza implicrii dopaminei n schizofrenie,
validat ulterior prin urmtoarele argumente:

substanele DA agoniste pot induce psihoze paranoide schizoforme;

neurolepticele inhib activitatea dopaminergic, producnd ameliorarea simptomatologiei;

hiperactivitatea dopaminergic se manifest difereniat presinaptic (crete sinteza i eliberarea

dopaminei) i postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativ i calitativ a receptorilor dopaminici sau a
altor componente din complexul receptor).

b. Ipoteza serotoninergic. Rodnight 1993, bazat pe proprietile psihotomimetice ale unor substane
psihoactive de tip LSD 25, ce manifest o activitate crescut pentru receptorii serotoninergici de tip 5-HT 2,
lanseaz ipoteza implicrii serotoninei n etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT 2 au o distribuie
crescut n regiunile cerebrale implicate n medierea funciilor comportamentale, inclusiv la nivelul
cortexului frontal, exercitnd un puternic rol de control asupra sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic n
etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu aciune puternic
antagonist a receptorilor 5-HT2 clozapin, olanzapin i risperidon.
c. Ipoteza noradrenergic. La baza acestei ipoteze se situeaz relaiile de heteroreglare existente ntre
sistemele dopaminic i noradrenergic. n schizofrenie se susine o cretere a activitii receptorilor alpha 2NA, hiperactivitatea acestora corelndu-se cu sindromul de excitaie psihomotorie; de asemenea, se
raporteaz, n studii post-mortem, o cretere important a numrului acestor receptori.
d. Ipoteza GABA-ergic. Implicarea sistemului GABA a fost susinut de Roberts 1972, bazat pe rolul
inhibitor al acestui aminoacid. Studii post-mortem au relevat n esutul cerebral i LCR la pacienii cu
schizofrenie o reducere evident a activitii neuronilor GABA. Esena ipotezei GABA-ergice a schizofreniei
const n reducerea efectului inhibitor al neuronilor GABA-ergici, determinnd o cretere a activitii
dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice i n cortexul temporal.
Perspective psihofarmacologice actuale
Factorii neurobiologici i neurobiochimici aduc n discuie prezena n clinica schizofreniei a unor sindroame
specifice ce devin inte terapeutice i a cror responsivitate la substane antipsihotice convenionale sau
atipice este diferit.

Tabel I
Simptome
Pozitive
Negative
Disfuncionaliti cognitive
Depresive
Agitaie psihomotorie
Inhibiie psihomotorie

AP convenional
+++
+++++
+

AP atipic
+++
+++
++
++
+++
++

Exist diferene majore i ntre profilul de siguran / efecte adverse i tolerabilitate ntre antipsihotivele
convenionale i cele atipice.
Tabel II
Efecte adverse
Simptome extrapiramidale
Prolactinemie
Diskinezie tardiv
Hipotensiune ortostatic
Prelungirea intervalului QT
Sindrom metabolic
Crize comiiale
Diabet zaharat
Moarte subit
Sindrom neuroleptic malign
Sindrom serotoninergic*
Deteriorare cognitiv

AP convenional
+++
++
+++
++
+++
+
+
+
++
+++
+++

AP atipic
+
+
+++++
+
+
+
++
+-

* risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice.

Observaie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de existena n antecedente a unui episod similar.

Tabel III Antipsihoticele din a doua generaie i disfunciile metabolice

Antipsihotic
Clozapin
Olanzapin
Risperidon
Quetiapin
Aripiprazol*
Ziprasidon*

Cretere n greutate
+++
+++
++
++
+/
+/

Risc pentru diabet

+
+
D
D

Modificarea profilului lipidic

+
+
D
D

+ = efect crescut; = fr efect; D= rezultate discrepante; * substane noi fr date pe termen lung

Tabel IV Protocolul de monitorizare pentru pacienii tratai cu antipsihotice din a doua generaie*
Baseline
4 spt. 8 spt.
Istoricul personal / familial
X
Greutate (BMI)
X
X
X
Circumferina abdominal
X
Tensiunea arterial
X
Profilul glucidic rapid
X
Profilul lipidic rapid
X
Monitorizarea mai frecvent poate fi susinut i de starea clinic

12 spt.

Trimestrial

X
X
X

Anual
X

Cincinal

X
X
X
X

(Dup Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes American
Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologist, North
American Association for the Study of Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.)

Evidenele psihofarmacologice privind eficacitatea i tolerabilitatea sunt net n favoarea antipsihoticelor din
a doua generaie, scznd semnificativ costurile ngrijirilor pe termen mediu i lung, reducnd perioada i
numrul recderilor, crescnd semnificativ calitatea vieii pacienilor. n plus, antipsihoticele din a doua
generaie au modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic, influennd simptome pozitive, negative,
depresive, ameliornd cogniia i meninnd neuroprotecia. Cresc semnificativ compliana i aderena la
tratament, favoriznd aliana terapeutic i mbuntind semnificativ evoluia i prognosticul bolii n
condiiile tratamentului precoce cu aceste substane nc de la primul episod psihotic.
O atenie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie i suicid
n schizofrenie (18% suicid finalizat Baldwin, 2001):

Factori primari genereaz dezechilibre ale balanei DA/5-HT i sunt obiectivai prin indicatori
predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv i adictiv;

Factori secundari consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D 2 clasici nigrostriatali.

Factorii clinici de risc major pentru suicid n schizofrenie sunt reprezentai de persistena simptomelor
negative i a depresiei, prezena fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitiv i alterarea
funcionalitii sociale. Tratamentul ndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple i remisiuni incomplete
anticipeaz comportamentul autolitic.
Corelaiile neurobiologice ntre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele int,substratul
neurobiologic i neurobiochimic sugereaz complexitatea modelului etiopatogenic al schizofreniei i limitele
efeicienei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).

Tabel V
Sindroame

Simptom

Substrat neurobiologic

disfuncional / lezional
DOLPC stng (suprastimulare)

Distorsiunea realitii

Pozitive

Dezorganizare

Negative

Srcire psihomotorie

Negative

Lob temporo-median stng

Talamus
Lob temporal stng
Cortex cigular anterior drept
Leziuni bilaterale ale nucleului
caudat

Suport biochimic
Hiperactivare DA
Hipoactivare DA
Dezechilibru DA/5-HT
Dezechilibru DA/5-HT

Hiperactivarea NA, DA i 5Excitaie psihomotorie

Depresie

Mixte

Negative

Cortex frontal ?

HT
Hipoactivitate GABA
Hipoactivitate 5-HT i DA

Zona mezolimbic

Dezechilibru multiplu

ETAPELE EVOLUIEI SCHIZOFRENIEI

n momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmtoarele etape de evoluie:

Etapa premorbid, caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip schizotipal),

disfuncionaliti cognitive (deficit de atenie, alterri ale memoriei de lucru), inabilitate relaional
social. n aceast etap se evideniaz la peste 50% din pacieni semne minore neurologice (semne
piramido-extrapiramidale, dismetrii, dificulti de orientare stnga-dreapta).

Etapa prodromal, caracterizat prin scderea semnificativ a capacitilor cognitive i pierderea

tangenial a contactului cu realitatea (retragerea social i inabilitatea de prospectare a viitorului).

Primul episod psihotic, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitiv la care
se asociaz setul de simptome ce permite ncadrarea diagnostic n conformitate cu clasificarea
internaional.

Remisiunea, definit prin urmtoarele criterii:

o

scor PANSS <3 la urmtorii itemi pe o perioad de cel puin 6 luni:

P1 ideaie delirant;

P2 dezorganizare conceptual;

P3 comportament halucinator;

G9 coninut neobinuit i aberant al gndurilor;

G5 manierism n procesele ideative i postural;

N1 afect aplatizat;

N4 retragere social;

N6 lips de spontaneitate i cursivitate a conversaiei.

Reacutizarea reprezentat de reapariia simptomelor pozitive cu depirea scorurilor PANSS la

itemii sugerai de remisiune n mai puin de 6 luni;

Recderea, reprezentat de un nou episod psihotic instalat dup cel puin 6 luni de la remisiune.
Factorii de risc pentru episod psihotic, reacutizare, recdere se grupeaz n:

Factori socio-demografici mediu social defavorabil, handicapul social i discriminarea social i

nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven de 4 ori mai
mare dect cele cstorite);

Factori predispozani genetici (prezena tulburrilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul
I), traumatisme obstetricale cu asfixie prelungit la natere i episoade convulsive febrile sau

toxicoze n primele 12 luni de via, consum de substane psihodisleptice n timpul sarcinii sau cu
anemie sever, discrazie sanguin;

Factori precipitani: psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emoional mama

schizofrenigen, sau familie cu expresie emoional foarte ridicat, consumul de substane
psihodisleptice.

Psihiatria biologic, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacienii cu trsturi premorbide
sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofrenia: scderea volumului hipocampic, creterea
volumului i a activitii la nivelul striatumului i putamenului, scderea metabolismului glucozei la nivelul
cortexului prefrontal i asimetrie structural i metabolic la nivel talamic.
Asocierea mai multor elemente de risc cu markeri neurobiologici au determinat introducerea noiunii de
factor de risc cu semnifican nalt, justificnd n condiii standardizate intervenia terapeutic precoce cu
substane antipsihotice.
DIAGNOSTIC I FORME CLINICE
n clasificarea internaional a tulburrilor mentale i de comportament ICD 10, schizofrenia ocup un
capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale i cele delirante (F20-F29). Se subliniaz n primul rnd
faptul c tulburrile gndirii, percepiei i ale afectelor sunt fundamentale i caracteristice, astfel nct ele
duc la pierderea sentimentului de identitate i autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv.
Persoanele care sufer de boal ncep s aib o capacitate limitat de a interaciona cu ali oameni i adesea
se retrag din lumea exterioar. Aspectul clinic al schizofreniei variaz mult de la un pacient la altul si de la
un episod al bolii la altul; cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitare:

Tulburarea de gndire: dedus de obicei din anormalitile limbajului scris i vorbit, cum ar fi
slbirea asociaiilor, digresiunile continue n vorbire, srcia coninutului vorbirii i utilizarea unor
expresii idiosincratice.

Delirurile: credine false bazate pe inferene incorecte despre realitate, n contradicie cu fondul
social i cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referin, control sau persecuie.

Halucinatiile: percepii senzoriale n absena unor stimuli exteriori. Halucinaiile auditive (n special
vocile) i senzaiile fizice bizare sunt cele mai frecvente.

Afectul anormal: reducere a intensitii sau variabilitii emoionale rspunsuri afective inadecvate
sau incongruente din punctul de vedere al contextului comunicrii.

Perturbrile comportamentului motor: adoptarea pentru un timp ndelungat a unor poziii bizare;
scheme de micri repetate, lipsite de scop; activitate intens i dezorganizat sau reducerea
micrilor spontane, cu o aparent ignorare a mediului.

Distincia dintre cele dou categorii largi ale simptomelor pozitive i negative a ctigat o larg acceptare.
Simptomele pozitive sunt acelea care par s reflecte un exces sau o distorsionare a funciilor normale,
simptomele negative sunt acelea care par s reflecte diminuarea sau pierderea funciilor normale. Conceptul
de schizofrenie se bazeaz pe patru clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) i cognitive.

Dei nu exist simptome patognomonice, se menioneaz anumite grupuri de importan special pentru
diagnostic, cum ar fi:

ecoul, rspndirea, inseria sau furtul gndirii;

idei delirante de control i influen;

halucinaii auditive comentative sau venind dintr-o anumit parte a corpului;

idei delirante bizare;

comportament catatonic;

simptome negative (apatie, srcirea limbajului, aplatizarea afectiv, retragerea social, avoliie,
lips de interes).

Criteriul de timp impus de clasificarea internaional, mult mai puin restrictiv dect cel al manualului
Asociaiei Americane de Psihiatrie DSM IV TR, este de 1 lun de prezen continu a cel puin unuia (ideal
dou) din simptomele enumerate mai sus.
Tabel VI Corelaii ntre formele clinice de schizofrenie DSM IV, ICD 10 i clasificrile
psihofarmacologice
Clasificare psihofarmacologic
DSM IV

ICD 10

Tipul paranoid

Schizofrenie paranoid

Tip dezorganizat

Schizofrenie hebefrenic

Crow / Andreasen
Tip I
Schizofrenia cu simptome pozitive

Schizofrenie simpl
Tip catatonic

Schizofrenie catatonic

Tip II

Tip rezidual

Schizofrenie rezidual

Schizofrenia cu simptome negative

Tip nedifereniat

Depresie post-schizofrenic
Schizofrenie nedifereniat
Alte forme de schizofrenie

Tulburare schizoafectiv

Tip III

Schizofrenie cenestopat

Schizofrenie cu simptome mixte

Schizofrenie fr alt precizare

Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse n ICD 10 i a principiilor psihiatriei biologice, am

identificat 4 clustere de pacieni, relevante n abordarea terapeutic difereniat, cu aplicarea a dou
principii de bun practic medical:
I. Principiul neuroproteciei i conservrii cognitive care trebuie s fie primordial n urmtoarele
circumstane:
1. Perioada de debut include manifestrile prodromale, primul episod de boal i 1-2 ani de la
debutul clinic;
2. Forma cu simptome negative i deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar important i cu
elemente de lezionalitate evideniabile anamnestic, clinic sau paraclinic;
II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual adresat n special:

10

3. Formei cu simptomatologie predominant pozitiv, fr deficit cognitiv semnificativ i

simptome afective sau elemente lezionale;
4. Formei cronice, reziduale.
EVOLUIE I PROGNOSTIC
Evoluia n timp a schizofreniei variaz considerabil de la o persoan la alta. Cei mai muli pacieni au
perioade de exacerbare i de remisiune a simptomelor, n timp ce alii pstreaz un nivel stabil al
simptomelor i al dizabilitii, nivel care poate s se ntind de la moderat la sever. Majoritatea pacienilor au
cel puin unul, adesea mai multe episoade, dup primul lor episod psihotic.
Evoluia schizofreniei mai este influenat i de orientarea i motivarea personal precum i de sprijinul
primit, sub forma asistenei pentru refacerea capacitilor i pentru recuperare. O mic parte (n jur de 10%)
din pacieni rmn sever bolnavi pe perioade ndelungate de timp. (Bleuer, 1978) Muli pacieni nu revin la
starea lor anterioar de funcionare mintal. Cu toate acestea, ntre o jumtate i dou treimi din oamenii cu
schizofrenie se amelioreaz semnificativ sau recupereaz, unii dintre ei aproape complet.
Printre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara includerea in cadrul unui
program complex care implica diverse abordri terapeutice, de obicei inseparabil legate ntre ele, care trebuie
s fie utilizate simultan. (Bleuer, 1978). Cercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de
sanatate mintala (DUP - "duration of untreated psychosis" / durata psihozei netratate) este frecvent asociata
cu raspuns incetinit sau incomplet (Loebel et al, 1992) si cu risc crescut de recaderi in urmatorii 2 ani
(Johnstone et al, 1996).
Pe scurt, schizofrenia nu urmeaz o singur cale. Ca i n cazul altor boli, mintale i somatice, evoluia bolii
i recuperarea sunt determinate de o constelaie de factori biologici, psihologiei i socio-culturali. Dat fiind
c aceti factori pot fi influenai i c n prezent au devenit disponibile noi mijloace farmacologice, exist
anse considerabile ca pacienii s duc o via independent, s i poarte singuri de grij i s i reia
activitatea n familie i la locul de munc.
STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N SCHIZOFRENIE
Obiective terapeutice generale:

Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive i afective;

Obinerea remisiunii;

Prevenirea recderilor;

Sigurana i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice;

Asigurarea neuroproteciei cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea modificrilor structurale

cerebrale.

A. Tratamentul primului episod psihotic

Se recomand utilizarea antipsihoticelor din a doua generaie datorit eficienei pe simptome pozitive, negative i
cognitive, n condiii de toleran i siguran semnificativ superioare antipsihoticelor convenionale. Principalele

11

antipsihotice atipice validate sunt: amisulprid, olanzapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol,
paliperidon.
Existena formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condiiilor de urgen (agitaie
psihomotorie major, comportament disruptiv, agresivitate): olanzapin, aripiprazol, ziprasidon.
Utilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol i zuclopentixol este limitat, datorit apariiei efectelor
extrapiramidale severe i a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune
trecerea la un antipsihotic atipic.
B. Farmacoterapia n episodul acut de schizofrenie
Decizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnunit a pacientului.
Examinarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament hetero- sau autoagresiv i consecinele
previzibile ale ntrzierii tratamentului. Dat fiind c nu exist teste definitive pentru tulburrile psihotice
acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor i semnelor
clinice.
Timpul dintre debutul simptomelor psihotice i primul tratament (durata psihozei netratate) este invers
proporional cu rapiditatea instalarii rspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia i cu severitatea
simptomelor negative. Este justificat ca n unele cazuri s se nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu
a fost fcut o categorializare diagnostic specific. Aceast decizie ajut de obicei, de asemenea, s se fac
fa i simptomelor asociate care se ntlnesc n psihoza acut, cum ar fi anxietatea.
Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de
violen, de a evita consecinele sociale devastatoare ale schizofreniei n termenii rejeciei de ctre
comunitate i reintegrarea dificil ulterioar n comunitate.
Recent, a aprut o controvers major nsoit de dileme etice n legtur cu propunerile de a introduce
tratamentul atunci cnd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor psihotice (10), cu alte
cuvinte - nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul tiinific n favoarea acestei proceduri rmne
echivoc; n consecin, n opinia noastr, tratamentul antipsihotic nu trebuie iniiat dect n prezena
simptomelor psihotice.
Alegerea cadrului de tratament (plasarea n secii de spital, ntr-un spital de zi, un centru de criz, o locuin
comunitar sau managementul n faciliti ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul
acestora asupra situaiei i suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specific, de disponibilitatea
diferitelor opiuni terapeutice n diferite medii, de cooperarea i preferinele pacientului i de caracteristicile
sistemului de asisten a sntii. n timp ce suportul comunitar poate s ajute pacientul s stea n afara
spitalului, unele proceduri terapeutice necesit spitalizarea. De regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur
pentru pacient i pentru cei din jur i cel mai puin restrictiv cu putin.
n managementul pacienilor agitai sau violeni, securitatea pacientului i a personalului trebuie s fie
asigurat n primul rnd. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente ajutoare pentru a evita orice
confruntare. n astfel de situaii pacientul trebuie plasat ntr-un cadru sigur, folosind restrngeri fizice sau
secluzia (izolarea) atunci cnd este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare

12

intramusculara. Medicaia antipsihotica trebuie folosit cu pruden la pacienii care au suferit un traumatism
cranian. Ori de cte ori este posibil, administrarea per os trebuie preferat.
n faza acut, intervenia psihoterapeutic trebuie s inteasc reducerea situaiilor, mediului, sau
evenimentelor de via suprastimulante i stresante. Psihiatrul i ceilali membri ai echipei trebuie s
furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul i precizarea expectaiilor trebuie s fie simple, clare i coerente.
Participarea familiei trebuie s includ psihoeducaie, ameliorarea strategiilor de a tace fa i de a rezolva
probleme, mbuntirea comunicarii, reducerea stresului i suportul familial. Programele de intervenie
precoce sunt concepute pentru a educa pacienii i familiile n legtur cu simptomele prodromale i a-i
ncuraja s solicite intervenia precoce, n special n cazul recderii iminente. Pacienilor i membrilor de
familie trebuie s li furnizeze informaii cu privire la natura i managementul bolii i trebuie s fie ncurajai
s colaboreze la planificarea i implementarea tratamentului.
Principalele scopuri ale interveniilor psihosociale n managementul tulburrilor psihotice sunt creterea,
meninerea sau introducerea funcionrii mai bune n sfera interpersonal i n cea social i promovarea
vieii independente. Abordrile psihosociale de baz, care au fcut obiectul a numeroase studii, includ
managementul de caz, reabilitarea social, reabilitarea vocaional, intervenia familial, antrenarea
abilitilor i managementul propriei boli, reabilitarea cognitiv, precum i tratamentul integrat al dublelor
diagnostice.
Alegerea antipsihoticului
Odat ce a fost stabilit nevoia de tratament medicamentos al unei tulburri psihotice acute, selecionarea
medicaiei potrivite este o sarcin de importan esenial. n prezent este disponibil o gam larga de
antipsihotice. Pe lng agenii convenionali, antidopaminergici, au aprut n ultimii civa ani numeroase
antipsihotice noi, de generaia a doua. Ghidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele
noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstante:

pacient nou diagnosticat cu schizofrenie;

rspuns inadecvat / absent fa de antipsihoticele tipice;

raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante.

Medicul trebuie s aleaga medicamentul optim care s determine remisiunea rapid fr stigmatizarea
pacientului, s fie uor de administrat i bine tolerat. La alegerea cii de administrare trebuie luate n
considerare dorina i abilitatea de a coopera ale pacientului, precum i nevoia de tranchilizare rapid.
Sigurana in administrare i posibilele efecte secundare trebuie luate n consideraie, pentru c afecteaz
calitatea vieii pacienilor, cooperarea i atitudinea acestora fa de terapie. n prezena complianei pariale
pot fi luate n considerare tabletele cu dizolvare rapid sau formulrile lichide.
Experiena subiectiv i rspunsul la tratamentele anterioare, evideniate printr-o analiz atent a istoricului
medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de selecie i pot s rezulte ntr-o acceptare
mai bun a medicaiei.
Un alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asisten
a sntii i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale

13

asistenei de sntate. n opiunea terapeutic, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomand

urmtorii pai:
Pasul I: Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996):

Tip I cu simptome predominent pozitive;

Tip II cu simptome predominent negative;

Tip III cu simptome mixte.

Pasul II: Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate precizndu-se dac provine din
spectrul schizofreniei fr modificri structurale cerebrale cu conectivitate conservat sau al
schizofreniei cu modificri structurale cerebrale cu disconectivitate primar.
Pasul III: Opiunea terapeutic corelnd paii I i II.
n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate nalt: amisulprid, risperidon,
ziprasidon, olanzapin, quetiapin, aripiprazol, paliperidon. Cnd situaia clinic impune se pot folosi
formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei i aripiprazolului.
Not: La pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor convenionale
(haloperidol, clopixol, fluanxol) este oportun numai la cei cu toleran bun i absena
cvasicomplet a elementelor deficitare cognitive, fr antecedente sau elemente care ar
sugera un substrat lezional cerebral, provenind din rndul schizofreniei fr modificri
structurale cerebrale i conectivitate conservat. Chiar n aceste condiii, apariia EPS
impune trecerea la un antipsihotic atipic, de preferin olanzapina, quetiapina aripiprazol sau
paliperidon.
n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indicaie major,
fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor convenionale (neuroleptice). ineficacitatea
neurolepticelor pentru acest tip de simptome.
n schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie.
Not: Apariia efectelor adverse, chiar n condiiile medicaiei atipice impune schimbarea
terapeutic, sugerndu-se urmtoarele variante:

EPS trecere la quetiapin, olanzapin, aripiprazol;

Prolactinemie trecere la quetiapin (aripiprazol +);

Sindrom metabolic trecere la ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, risperidon,

paliperidon;

Prelungirea intervalului QT trecere la aripiprazol, amisulprid;

Sedarea excesiv trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon, paliperidon;

Comportament disruptiv, agresiv trecere la quetiapin;

Comportament autolitic recurent trecere la clozapin.

Efecte adverse la tratamentul cu risperidon, trecerea la paliperidon (metabolitul

activ) reduce semnificativ riscul acestora.

C. TRATAMENTUL DE STABILIZARE / NTREINERE

14

Tratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, n fazele de stabilizare i de meninere
(ntreinere). Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai bun n
episodul acut, n condiii de toleran i lips de efecte adverse, cu meninerea eficacitii pe toat gama de
simptome, inclusiv cele negative, depresive i cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura
c nivelul de funcionare i calitatea vieii pacientului se menin i se amelioreaz, n timp ce simptomele
sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate.
n cazul apariiei unor simptome noi, de exemplu, simptome negative sau depresive, poate fi luat n
considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. Dup primul episod de boal, de
obicei se recomand o perioad de 12-24 de luni de tratament de meninere. La pacienii cu episoade
multiple, perioada de ntreinere este mai lung; n astfel de cazuri se recomand s se continue utilizarea
tratamentului antipsihotic pentru cinci ani dup dispariia simptomelor psihotice.
Aderena i compliana la tratament poate fi semnificativ mbuntit prin utilizarea antipsihoticelor atipice
cu aciune prelungit injectabile (risperidon, olanzapin) sau cu administrare oral (quetiapin).
Antipsihoticele atipice injectabile cu aciune prelungit conserv eficacitatea produsului oral cu scderea
semnificativ a riscului apariiei efectelor adverse.
Not: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol, flufenazin)
este limitat cazurilor cu evoluie prelungit, episoade multiple, comportament disruptiv n
care intele terapeutice sunt predominent simptomatice, fiind considerat depit etapa
etiopatogenic.
D. RSPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT - REZISTENA LA TRATAMENT
Una din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacieni a cror boal nu
rspunde complet la tratamentul antipsihotic (rezistena la tratament). Recomandrile cu privire la durata
administrrii unui anumit tratament se ntind de la 2-4 sptmni la cteva luni. Unii autori sugereaz c
absena oricrei descreteri a severitii simptomelor n primele dou sptmni de tratament indic faptul c
pacientul nu se va ameliora. Un rspuns ntrziat se poate astepta n recderile bolii la pacienii cu evoluie
cronic a schizofreniei sau atunci cnd exist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament n trecut.
Antipsihoticele de generaia a doua trebuie luate n considerare n cazurile de rezisten terapeutic la alte
medicamente, dar si pentru pacienii care nu tolereaz efectele secundare ale unui anumit medicament.
Principalele antipsihotice atipice recomandate n schizofrenia rezistent sunt clozapina i sertindolul.
Neurolepticele n formele rezistente cresc riscul de apariie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului
neuroleptic malign, diskineziei tardive i morii subite.
Terapiile eroice susinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite n situaii excepionale, fiind insituite n
condiii de spital (Taylor, 1999) nsoite de msuri de monitorizare special:

asociere antipsihotice de generaia a doua cu SSRI sau nefazodon (riscuri crescute de sindrom
serotoninergic);

asociere clozapin + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate);

asocieri ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potenare i sumare a efectelor
adverse);

15

asocieri ntre antipsihotice convenionale i atipice ce nu i-au dovedit eficacitatea, crescnd

exponenial riscul de diskinezie tardiv i moarte subit.

E. TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICAIA ANTIPSIHOTIC
Tratamentul parkinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face cu
antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidale constituind un important indicator de scdere a
neuroproteciei. Avnd n vedere i riscul aamplificrii deteriorrii cognitive prin medicamente
antiparkinsoniene anticolinergice, apariia EPS la un pacient cu schizofrenie trebuie s determine trecerea la
un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapin, aripiprazol, quetiapin) (Stanniland i Taylor, 2000;
Caroff, 2002). Apariia akatisiei poate fi tratat pe termen scurt prin asocierea de propranolol,
benzodiazepine i/sau ciproheptadin, dar indicaia major este cea de schimbare.
n caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de cretere a prolactinemiei
quetiapin, olanzapin (Turone, 2002), sau tratament cu agoniti dopaminergici.
La apariia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian i gradat antipsihoticul, asociindu-se
vitamina E i Clonazepam, apoi tratament de elecie cu clozapin (Daniel, 2002).
Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare ntr-o secie de
terapie intensiv i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitate mic de blocare a
receptorilor D2 (clozapin, olanzapin, quetiapin) (Lemmens, 1999).
n cazul n care pacientul nu-i poate controla creterea n greutate sau prezint intoleran la glucoz, se
poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a
simptomelor metabolice i a diabetului zaharat).
Not: apariia manifestrilor convulsive poate aprea la o treime din cazurile tratate cu
clozapin, iar discrazia sanguin la 0,2 0,6% din pacienii sub tratament cu clozapin.
Prevenia efectelor adverse va fi realizat prin selecia corect a cazurilor, individualizarea tratamentului,
monitorizare specific i schimbarea terapiei n condiiile apariiei, meninerii i riscului determinat de
efectul advers.

MEDICAIA ANTIPSIHOTIC
I.

ANTIPSIHOTICELE CONVENIONALE / NEUROLEPTICELE:

16

ACIUNE TERAPEUTIC
Antipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiional n tratamentul schizofreniei i
tulburrilor psihotice. La muli pacieni boala manifest un rspuns n general bun la administrarea acestor
medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive n faza acut a bolii, durata episoadelor se
reduce. Antipsihoticele cu poten ridicat i cu poten sczut nu sunt numai blocante stereo-neselective ale
dopaminei D2, ci pot avea afinitate i pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa adrenergici i alte
sisteme de receptori.
Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor convenionale se datoreaz blocadei sistemului
dopaminic, n special a receptorilor D 2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive
(deliruri, halucinaii, tulburri de gndire, perturbri comportamentale) deriv din studiile controlate ncepute
n anii '50 i din experiena clinic extensiv de pn acum.
Antipsihoticele convenionale scurteaz episoadele psihotice; totui, eficacitatea lor poate fi mai mic n
prevenirea recderilor, din cauza problemelor de complian. Chiar dac administrarea lor reduce cert
simptomele pozitive, antipsihoticele convenionale sunt unanim considerate mai puin eficiente n
tratamentul simptomelor negative i afective i al afectrilor cognitive. n fapt, ele pot chiar s induc sau s
nruteasc simptomele negative. Aproximativ 30-50% din pacieni sufer de simptome reziduale; conform
altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. Prevalena ridicat a efectelor secundare poate, de
asemenea, s limiteze utilizarea lor i, s rezulte, n cele din urm, n noncomplian. Numrul pacienilor
care nu rspund la tratamentul farmacologic este mare; date mai vechi au sugerat c aproximativ 30% din
pacieni nu manifest un rspuns terapeutic suficient la antipsihoticele convenionale.
Tabel VII Antipsihotice convenionale
DCI
Chlorpromazinum
Levomepromazinum

Mod prezentare
Sol. Inj. 5 mg/ml, fiola 5 ml
Cpr. 25 mg

Doze uzuale
75-150 mg/zi, cretere gradat
25-100 mg/zi

Haloperidolum

Fiole 25 mg/ml
Cpr. 5 mg

Pn la 30 mg/zi (cazuri severe)

Sol. Inj. 5 mg/ml (1 ml)

Doza de ntreinere: 5-10 mg/zi

Sol. Oral 0,2 %, fl. 10 ml

Cpr. Film. 10, 25 mg

20-150 mg/zi

Pic. Orale, sol. 20 mg/ml

ntreinere 20-50 mg/zi

Sol. Inj. 50 mg/ml, fiola 1 ml

Draj. 5, 50 mg

Doza iniiala 20-40 mg/zi, pn la 500-600 mg/zi

Zuclopenthixolum

Thioridazinum

Doza de ntreinere 100-200 mg/zi

Tabel VIII Potena antipsihoticelor convenionale i profilul reaciilor adverse

Produs
Clorpromazina
Flufenazina
Haloperidol

Potenta Efect sedativ Efect hipotensor Efect anticolinergic Efect extrapiramidal

joasa
inalta
inalta

crescut
moderat
scazut

crescut
scazut
scazut

moderat
scazut
scazut

17

scazut
crescut
crescut

Tioridazina
joasa
Trifluoperazina inalta

crescut
moderat

crescut
scazut

crescut
scazut

scazut
crescut

Adaptare dupa Hyman SE, Arana GW, Rosenbaum JF. Handbook of Psychiatric Drug Therapy, editia a 3-a.

Rata nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniaz potenialul disconectiv,

neurostructural cu creterea important a costurilor prin internri repetate i rezisten terapeutic.

Tabel IX Rata recderilor dup primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenionale
Autori
Kane et all. (1982)
Rabiner et al. (1986)
Crow et al. (1986)
Prudo and Blum (1987)
McCreadie et al. (1988, 1992)
Rajkumar and Thara (1989)
Robinson et al. (1999)

Durata follow-up (ani)

3.5
1
2
5
5
3
5

Procentaj recderi
69
29
55
80
70
59
82

Efecte adverse
Limiteaz drastic opiunea terapeutic, scad semnificativ compliana i aderena la tratament, amplific riscul
pentru complicaii neurologice, somatice i psihoendocrine ceea ce sugereaz potenialul disconectiv al
acestor substane.

manifestri extrapiramidale direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a

receptorilor de tip D2:
o

precoce (reaciile distonice)

timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie)

tardive (diskinezia tardiv)

Not: apariia manifestrilor extrapiramidale n orice moment al tratamentului cu o
substan antipsihotic poate constitui unb important marker spre evoluia de tip
neurodegenerativ i rezisten terapeutic.

manifestri anticolinergice direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a

receptorilor de tip M1 (efect antimuscarinic):
o

centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestri

confuzionale n condiii de discontinuitate)

periferice (grea, constipaie, disurie, glob vezical, creterea tensiunii intraoculare pseudoglaucom)

hipotensiunea ortostatic direct proporional cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor

de tip noradrenergic alpha2:
o

hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiac;

18

hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal (sindromul de

hipofrontalietate indus prin scderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei
negative i a riscului lezional la nivelul cortexului frontal.
Not: hipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina accidente
traumatice prin cdere, predominent cranio-cerebrale, cu consecine majore.

cardiotoxicitate:
o

creterea intervalului QT i tendina la aritmie cardiac, moartea subit; (Abdelmawla &

Mitchell, 2006)
Not: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc i atitudinea de bun practic medical
n prevenia i tratamentul acestora va fi discutat i comparativ dup trecerea n revist a
antipsihoticelor atipice.

Tabel X Riscul de aritmii cardiace la neuroleptice (Abdelmawla & Mitchell, 2006)

Substan
Clorpromazin
Pimozid
Tioridazin
Trifluoperazin
Haloperidol
Sulpirid

Structur chimic
Fenotiazin alifatic
Difenibutilpiperidin
Piperidin
Piperazin
Butiloferon
Benzamid substituit

Risc de aritmii cardiace

nalt
nalt
nalt
Sczut
Sczut
Sczut

hiperprolactinemie determinat de blocarea excesiv a receptorilor D2 de la nivelul zonei tuberoinfundibulare poate avea urmtoarele consecine somatice: galactoree, risc pentru cancerul de sn,
amenoree, disfuncie sexual, diminuarea fertilitii, osteoporoz, prolactinom, risc cardio-vascular.
Not: nivelul nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat ndelungat de
timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator CT) i creterea agresivitii.

Risc crescut pentru crize comiiale i trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002):
o

trifluoperazina risc nalt, clorpromazina risc mediu, haloperidol risc sczut.

Not: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existena n antecedente a
terapeiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapin.

sedare excesiv, corelat cu blocarea excesiv a receptorilor histaminici H1, poate scdea
semnificativ compliana i aderena la tratament i poate masca comorbiditi somatice i agravarea
simptomelor de tip negativ i cognitiv.

cretere n greutate

sindrom metabolic

diabet zaharat de tip II

sindrom neuroleptic malign

alte efecte adverse mai puin prezente: oftalmologice (retinita pigmentar), dermatologice (rashul i
fotodermatoza).

19

Administrarea neurolepticelor va fi individualizat i difereniat n funcie de aciunea acestora, tolerana i

reactivitatea bolnavului innd cont de faptul c nu este lipsit de riscuri (sindromul neuroleptic malign,
agranulocitoz, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de efectele adverse, extrapiramidale sau
cardiovasculare.
Tolerana la neuroleptice este foarte diferit, dependent de factori farmacokinetici, farmacodinamici i de
metabolismul proteic, neurolepticele circulnd legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu
eficacitatea terapeutic).
Tabel XI Neuroleptice cu aciune prelungit
DENUMIRE

DENUMIRE

MOD

DE

DOZA TERAPEUTIC

INTERNAIONAL
Pipotiazina palmitat

COMERCIAL
Piportil L4

PREZENTARE
fiole 100 mg

100-200 mg / 4 spt.

Piportil L2
Moditen

fiole 25 mg

25-75 mg / 2 spt.

Flufenazina enantat sau

decanoat

Modecat

fiole 10 i 25 mg

25-50 mg / lun

Lyogen
Flupentixol

Prolixin
Fluanxol

fiole 2 %, 40 mg

20-40 mg / 2-3 spt.

Zuclopentixol
Haloperidol decanoat
Fluspirilen
Penfluridol
Pimozid
Clopentixol

Clopixol
Haldol
Imap
Semap
Orap
Sordinol

fiole 10 %, 100 mg
fiole 200 i 500 mg
fiole 50 mg
fiole 2 mg
cp. 20 mg
cp. 1 i 4 mg
fiole 200 mg

100 mg / 3-4 spt.

200 mg / spt.
50 mg / 4 spt.
4-10 mg / spt.
20-40 mg / spt.
2-12 mg / spt.
200-400 mg / 2-4 spt.

II. ANTIPSIHOTICELE DE GENERAIA A DOUA

(ANTIPSIHOTICE ATIPICE, NOVEL, SDA)
Antipsihoticele de a doua generaie constituie un grup eterogen de medicamente. O definiie scurt, ajustat
le descrie ca antipsihotice cel puin la fel de eficiente i mult mai bine tolerate dect antipsihoticele
convenionale, n msura n care este vorba despre EPS. Clozapina a fost primul antipsihotic atipic,
introdus n anii '60 i '70 urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, quetiapina, ziprasidona.
Proprietile clinice unice, att n termenii eficacitii ct i n cei ai tolerabilitii, au distins clar acest grup
de antipsihoticele convenionale, "tipice".

20

Chiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii D 2 post-sinaptici, ele difer n capacitatea de a inti
o multitudine de sisteme de neurotransmitori, fa de care au afiniti foarte diferite (37). Au fost subliniate:
afinitatea lor fa de receptorii serotoninici (5-Hf), ocuparea selectiv din punct de vedere anatomic a
receptorilor dopaminici D2 i D3 n aria mezolimbic (blocada extrastriatal) i activitile multiple i
simultane de legare de neurotransmitori. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din
aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor 5-HT2ID2.
Antipsihoticele de generaia a doua se clasific n funcie de mecanismul lor de aciune asupra diferitelor
sisteme de receptori:

antagoniti selectivi ai dopaminei (D2ID3) (de ex., amisulprid);

agoniti de serotonin/dopamin/alfa-l (SDA) (de ex., risperidon, ziprasidon, paliperidon,

sertindol);

antipsihotice cu aciune multireceptoral (multi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA)

(de ex., clozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin);

agoniti pariali dopaminergici i serotoninergici (de ex., aripiprazol).

Amisulpridul n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D2ID3 presinaptici i accentueaz sinteza i
eliberarea de dopamin, reducnd astfel simptomele negative. afective i. parial, pe cele cognitive. Dozele
mai mari de amisulprid, la fel ca i cele ale altor antipsihotice din generaia a doua, inhib specific receptorii
dopaminici postsinaptici extrastriatali i, astfel. amelioreaz simptomele pozitive.
Medicamentele SDA blocheaz nu numai receptorii dopaminici D2, CI, pnn inhibarea receptorilor 5-HT 2,
cresc, de asemenea i eliberarea de dopamin n cortexul prefrontal i, astfel, reduc simptomele negative,
afective i EPS. Proprietile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA; adiional, afmitatea lor pentru
receptorii muscarinici crete eliberarea presinaptic de acetilcolin (efect procognitiv) iar blocarea
receptorului histaminic H1 induce sedare i posibil cretere n greutate.
Proprietile farmacologice ale antipsihoticelor de generaia a doua defmesc, de asemenea, profilul lor clinic
de siguran. Cu excepia amisulpridului, risperidonei i zotepinei, nu conduc la creteri susinute ale
nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor
histaminici H1 i a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatic (blocarea receptorilor
noradrenergici alfa 1), creterea n greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare
anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) i prelungirea intervalului QT pe electrocardiogram.
Clozapina i zotepina au fost asociate cu un potenial proconvulsivant dependent de doz, iar amisulpridul i
risperidona pot produce hiperprolactinemie i, mai rar, semne extrapiramidale.
Mai recent, au devenit disponibile forme lichide (risperidon), tablete cu dizolvare rapid (olanzapin) precum
I preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin, ziprasidona) i formulri ca microsfere
depozit (risperidon). Eficacitatea terapeutic mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective i cognitive,
precum i n managementul pe termen lung i la pacienii rezisteni la tratament sunt trecute n revist n
capitolele urmtoare.
Not: Privirea noastr general asupra antipsihoticelor de a doua generaie se bazeaz
numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate, publicate ca

21

articole integrale. Studiile deschise nu au fost incluse. n privina efectelor secundare, sunt
listate exemple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate n literatur. Trecerea n
revist, in ordine alfabetica, nu include o list complet a tuturor efectelor adverse
raportate.
AMISULPRID
Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocnd receptorii dopaminici D 2/D3 pre- i
postsinaptici n mod dependent de doz. Eficacitatea sa n agitaia acut nu a fost studiat.
n studiile controlate la pacieni cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotic similar
cu cea a antipsihoticelor convenionale - haloperidolul, flupentixolul, flufenazina sau risperidonul.
Amisulpridul a fost mai eficient n reducerea simptomelor negative i depresive, incluznd tendinele
suicidare, dect haloperidolul i dect flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul i risperidona.
n indicaiile din afara schizofreniei, s-a constatat c amisulpridul este eficient n studiile controlate ale
distimiei i depresiei i ntr-un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, n autismul infantil. Eficacitatea sa n
agitaia acut nu a fost studiat.
Amisulpridul induce eliberarea de prolactin; incidena EPS este mai mic dect n cazul antipsihoticelor
convenionale. Cu administrareaamisulpridului s-au asociat disfuncie sexual, insomnie, anxietate, cretere
n greutate i, rar, creterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).
ARIPIPRAZOL
Eficacitatea aripiprazolului n schizofrenie este mediat prin intermediul unei combinaii de efect agonist
parial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 i serotoninergici 5HT1a i de efect antagonist la nivelul
receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprieti antagoniste pe modele animale de
hiperactivitate dopaminergic i proprieti agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. In
vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 i D3,
serotoninergici 5HT1a i 5HT2a i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici
5HT2c i 5HT7, alfa-1 adrenergici i histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate
moderat de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei i afinitate nesemnificativ pentru receptorii
muscarinici. Interaciunea cu ali receptori n afara subtipurilor de receptori dopaminergici i serotoninergici
poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Profilul de efecte adverse arat o tendin sczut ctre producerea efectelor extrapriamidale i
hiperprolactinemie. Medicamentul nu induce cretere n greutate i sindrom metabolic, n unele studii
semnalndu-se chiar o scdere a greutii i o ameliorare semnificativ a profilului dislipidemic. Nu crete
nivelul glucozei libere, avnd un risc practice nul de inducie a diabetului zaharat. Datorit proprieteilor
agonistice prodopaminergice (agonist parial), mbuntete semnificativ simptomele negative, are risc
sczut pentru hipotensiune ortostatic i nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic aciune
pe simptomatologia pozitiv i negativ.

22

Aripiprazolul este disponibil i sub form de soluie injectabil intramuscular, ceea ce permite utilizarea n
situaii de urgen (studiu CN138013). Cele mai frecvente efecte adverse dup administrarea intramuscular
au fost: insomnia, cefaleea, anxietatea.
CLOZAPIN
Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaie, cu eficacitate i efecte secundare bine
documentate. Clozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific n profilul su farmacologic un raport
foarte ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristicp ce a demnostrat pe modelul experimental c, serotonina i
dopamina particip la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor
5HT2-D2 (Matz, 1990, Godhout, 1991), explicnd ameliorarea tulburrilor cognitive la schizofrenii tratai cu
clozapin. De altfel, caracteristic clozapinei este spectrul larg al aciunii blocante exercitat aspura
receptorilor D2 variani, (receptorii D3/D4) corespunztori proieciilor la nivel mezolimbic i mezocortical a
ariei A10, nalta afinitate pentru receptorii D4 i extrem de slab aciune blocant fa de receptorii D2
clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica aciune
anticolinergic determinat de blocada receptorilor M1-M5.
Dovezile asupra eficacitii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. Clozapina i-a manifestat
superioritatea fa de medicamentele convenionale la pacienii rezisteni la tratament, iar eficacitatea ei la
non-respondenii pariali a fost comparabil cu aceea a altor antipsihotice de a doua generaie - risperidona i
olanzapina. S-a constatat, de asemenea, c clozapina este eficient n reducerea simptomelor negative,
afective i cognitive, i n general superioar sau egal fa de alte alte antipsihotice. Formularea injectabil a
medicamentului, pentru administrarea intramuscular, este nc disponibil n cteva ri.
n indicaii n afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmat n studiile controlate ale psihozelor
dopaminomimetice din bolile Parkinson i Huntington.
Administrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apariie al agranulocitozei potenial letale. Necesitatea de a
lua precauii de siguran, de a monitoriza regulat numrul de leucocite i potenialul epileptogen (clozapina
induce scderea dependent de doz a pragului convulsivant) limiteaz utilizarea acestui medicament ca
medicament de prima linie. Printre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersalivaia,
constipaia, hipotensiunea, creterea n greutate i anormalitile glucozei i ale lipidelor la pacienii
predispui (risc nalt pentru sindrom metabolic). Analizele bazelor de date de siguran post-marketing
sugereaz c clozapina se asociaz rar cu risc crescut de miocardit letal, n special n cursul primelor luni
de tratament, dar fr s se limiteze la acest interval. La pacienii la care se suspecteaz miocardit,
tratamentul cu clozapin trebuie ntrerupt imediat.
OLANZAPIN
Antipsihotic cu aciune multireceptoral, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, Alpha2.
Are o capacitate nalt de blocare a receptorilor de tip D2, exercitnd un puternic efect antipsihotic asupra
simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat datorit selectivitii nalte de
blocare a receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specific de blocare a receptorilor de tip

23

5HT6, 5HT7 i confer o aciune procognitiv. Puternica aciune antihistaminic determin sedarea excesiv,
creterea n greutate i riscul pentru sindromul metabolic, n timp ce blocarea receptorilor noradrenergici
determin efect hipotensor.
Eficacitatea olanzapinei n tulburrile psihotice acute a fost demonstrat n studii controlate, att fa de
placebo ct i cu un comparator activ. Pe lng superioritatea fa de placebo, olanzapina a fost la fel de
eficient ca haloperidolul n tratamentul exacerbrilor acute ale schizofreniei; a fost superioar
haloperidolului i risperidonului. Un alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonul. Olanzapina a fost,
de asemenea, mai eficient ca haloperidolul n ndeprtarea simptomelor negative i afective
(anxietate/depresie) i cognitive la pacienii cu exacerbare acut a schizofreniei. La pacienii parial
rezisteni, olanzapina a fost la fel de eficient ca i clozapina i mai bun dect haloperidolul.
Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale n rate mai mari dect placebo, cu excepia akatisiei.
Tratamentul cu olanzapin se asociaz cu cretere n greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat
i posibil cu creterea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesit monitorizare
conform standardelor de bun practic medical.
Olanzapina este disponibil, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapid; recent, a devenit disponibil o
formulare injectabil a olanzapinei. n studiu dublu-orb controlat placebo n managementul agitaiei acute
din schizofrenie, olanzapina parenteral a fost superioar fa de placebo precum i la fel de eficient ca
haloperidolul, dar cu debut mai rapid al aciunii. Pacienii tratai cu olanzapin au semnificativ mai puine
EPS i nu au distonie acut. La pacienii cu agitaie acut cu manie bipolar, olanzapina a fost superioar fa
de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam.
Olanzapina prezint forma de administrare injectabil intramuscular (RAIM rapid intramuscular),
permind controlul semnificativ al urgenelor din tratamentul schizofreniei i forma injectabil cu aciune
prelungit (zyp-adhera) administrat la 2 sau 4 sptmni.
PALIPERIDON
Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale crui proprieti farmacologice sunt
diferite de cele ale neurolepticelor tradiionale. Paliperidona se leag puternic de receptorii serotoninergici 5HT2 i dopaminergici D2. Paliperidona blocheaz de asemenea receptorii adrenergici alfa1 i, ntr-o msur
mai mic, receptorii histaminergici H1 i adrenergici alfa2. Activitatea farmacologic a enantiomerilor (+) i
(-) de paliperidon este calitativ i cantitativ similar.
Paliperidona nu se leag de receptorii colinergici. Chiar dac paliperidona este un antagonist D2 puternic,
despre care se crede c amelioreaz simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoac mai puin
catalepsie i scade ntr-o msur mai mic funciile motorii dect neurolepticele tradiionale. Antagonismul
serotoninergic central dominant poate reduce tendina paliperidonei de a determina reacii adverse
extrapiramidale. Pstreaz profilul de eficacitate al risperidonei n condiii de toleran i siguran
superioare. Indicaia major a produsului este reprezentat de episodul acut de schizofrenie i tratamentul de
ntreinere al acesteia.

24

Eficacitatea produsului este susinut de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo,
conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006, Kramer et al. 2007, Tzimos et al,
2006), principalele indicaii find n tulburare psihotic acut, schizofrenie, tulburare schizoafectiv, iar ca
particulariti are un debut de aciune mai rapid comparativ cu ali ageni antipsihotici, cretere limitat n
greutate (aprox 6%), inciden sczut a EPS, efect benefic asupra arhitecturii i calitatii somnului.
QUETIAPIN
Antipsihotic din a doua generaie cu aciune antagonist pe receptorii din spectrul dopaminic, D2 i D2
variani (D3, D4) i D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) i spectrul noradrenergic
(alpha1 i alpha2). Aciunea antagonist semnificativ pentru receptorii histaminici H1i relativ slab
antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determin sedarea, dar i o efectele secundare
defavorabile. O calitate farmacologic particular a quetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a
receptorilor de tip D2, comparativ cu toate celelalte antipsihotice i capacitatea mare de disociere de pe acest
tip de receptori, calitate farmacologic ce determin riscul minim pentru fenomene extrapiramidale i lipsa
de inducie a creterii prolactinei, fapt confirmat de studii PET. (Kapur, 2001)
n tratamentul pacienilor cu exacerbare acut a schizofreniei, quetiapina a fost mai eficient dect placebo i
la fel de eficient ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul i clorpromazina. Quetiapina
nu a fost superioar haloperidolului i clorpromazinei n privina influenrii simptomelor negative dar a fost
mai eficient dect haloperidolul i risperidonul n reducerea simptomatologiei depresive. n dou studii
controlate quetiapina a fost apreciat ca mai eficient dect haloperidolul n tratamentul disfunciei cognitive.
Pn acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacitii quetiapinei n alte. indicaii. Riscul de inducere
a simptomelor extrapiramidale nu a fost mai mare dect la placebo.
Efectele secundare ale quetiapinei includ ameeala i hipotensiunea, tahicardie, creterea n greutate cu risc
potenial de sindrom metabolic i diabet, creterea tranzitorie a enzimelor hepatice. Cataracta a fost raportat
n studiile la animale, dar nu a fost confirmat n utilizarea clinic. Date recente au subliniat faptul c
administrarea quetiapinei sub forma oral orodispersabil cu aciune prelungit poate fi fcut ntr-o manier
rapid cu trecerea progresiv de la 300 mg spre doza maxim de 900 mg.
Indicaia major a preparatului este pentru schizofrenie i tulburarea bipolar depresia bipolar. Calitile
sedative pot constitui indicaie n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse
o indic ca i soluie de schimb n situaiile prezenei nivelelor nalte de prolactin i a manifestrilor
extrapiramidale.
Preparatul are i forma de prezentare cu eliberare prelungit, comprimate filmate ce permit administrarea cu
complian crescut.
RISPERIDON
Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprieti unice. Are o afinitate ridicat pentru
receptorii serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2. Risperidona se leag de asemenea de receptorii alfa1adrenergici i, cu o afinitate mai sczut, de receptorii H1-histaminergici i alfa2-adrenergici. Risperidone nu

25

are afinitate pentru receptorii colinergici. Dei risperidone este un potent antagonist D2, considerat a
mbunti simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai puin
depresia activitii motorii i inducerea catalepsiei. Antagonismul central echilibrat al serotoninei i al
dopaminei poate reduce incidena efectelor secundare extrapiramidale i extinde activitatea terapeutic
asupra simptomelor negative i afective ale schizofreniei.
Risperidona a fost testat n studii multicentru, la pacieni diagnosticai cu schizofrenie acut i cronic. La

pacienii cu exacerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate similar cu aceea a

haloperidolului,

perfenazinei,

zuclopentixo1ului,

levomepromazinei,

olanzapinei,

clozapinei

amisulpridului. n dou studii, risperidona a fost mai puin eficient dect clozapina i ntr-un trial a fost
inferioar amisulpridului n privina anumitor variabile. Mai mult, n ceea ce privete reducerea simptomelor
negative, afective i cognitive, risperidona a fost superioar antipsihoticelor convenionale cum ar fi
haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul i zuclopentixolul i n cele mai multe comparaii a fost egal
cu alte antipsihotice de generaia a doua - clozapina, olanzapina i amisulpridul. Dintr-un total de 26 de
studii, 4 studii au demonstrat risperidona mai puin eficient dect olanzapina, clozapina i haloperidolul n
reducerea simptomelor negativ, afective i cognitive.
n studiile controlate n alte tulburri psihotice, risperidona a fost eficient terapeutic n tulburarea
schizoafectiv i n tulburarea bipolar (maniacal). Administrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefic
n studii controlate n simptomele comportamentale i psihologice ale demenei (BPSD), comportamentul
disruptiv la copiii cu retardare mintal i cu tulburri pervazive ale dezvoltrii, n tulburarea Tourette, ns pe
un lot foarte mic de subiecti, i ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI) n
tulburarea obsesiv compulsiv refractar. Au fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai
mari de risperidon n tulburarea Parkinson (nrutirea simptomelor motorii) i n tulburarea depresiv i
dependena de cocain.
Exist un risc dependent de doz de apariie a EPS i de cretere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la
pacienii tratai cu risperidon cu toate c EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz
sub cea de 6 mg pe zi. Risperidon induce, de asemenea, insomnie, cretere moderat n greutate i
hipotensiune.
n prezent exist o formulaie cu durat lung de aciune a risperidonei (injecii cu microsfere), pentru
tratamentul de ntreinere al pacienilor cu schizofrenie. De asemeni exist i forma de soluie cu
administrare oral ce permite o mai bun flexibilitate a dozelor, fiind medicaia de elecie pentru ncrcarea
cu risperidon n primele dou sptmni, concomitent cu administrarea formei cu aciune prelungit.
Not: Preparatul injectabil cu eliberare prelungit i atinge nivelul farmacologic de aciune
n a 12-14-a zi de la administrare, motiv pentru care acest interval va fi acoperit de
administrarea per-os.
SERTINDOL

26

Profilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul su inhibitor

selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic i din efectele de echilibrare exercitate prin
inhibarea receptorilor centrali dopaminergici D 2 i serotoninergici 5HT2 ca i a receptorilor 1- adrenergici.
n studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la
nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmental (ATV) cu o selectivitate mai mare de aproximativ
100 de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede c inhibarea neuronilor din
nigrostriat este implicat n reaciile adverse motorii de tip extrapiramidal asociate cu multe medicamente
antipsihotice.
Medicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru creterea concentraiei de prolactin seric prin blocarea
dopaminei. Concentraiile de prolactin la pacienii n tratament cu sertindol rmn n limite normale, att n
studiile pe termen scurt ct i n tratamentul de lung durat (un an).
Sertindolul nu afecteaz receptorii muscarinici i histaminici H 1. Aceasta este confirmat de absena efectelor
anticolinergice i sedative n relaie cu aceti receptori. Sertindolul prezint un profil de siguran cu risc
sczut pentru efecte extrapiramidale i sindrom metabolic. Are aciune procognitiv recunoscut i nu
produce sedare excesiv. De asemeni, nu determin sindrom metabolic, diabet zaharat i dislipdemie.
Acioneaz complex pe simptome pozitive, negative, discognitive, ameliornd defectualitatea de tip rezidual,
motiv pentru care constituie un antipsihotic de elecie n schizophrenia cu rezisten terapeutic. Principalul
efect advers semnalat n majoritatea studiilor observaionale este riscul de prelungire a intervalului QT.
ZIPRASIDON
Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 i D3 i receptorii serotoninergici de tip
5HT2 i 5HT2C. Capacitatea de blocare i inhibiie a recaptrii sinaptice pentru serotonin i noradrenalin
este datorat efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D i noradrenergici alpha1, proprieti
particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are aciune antimuscarinic (efect
procognitiv) i aciune minim pe receptorii histaminici, responsabil n unele cazuri de sedarea excesiv.
Mecanismele farmacologice confer preparatului eficacitate n schizofrenie i tulburarea bipolar.
Profilul de efecte secundare lipsit de inducia creterii n greutate, sindrom metabolic i riscul minim pentru
diabet zaharat l indic ca i antipsihotic de elecie n schimbarea terapeutic de pe alt antipsihotic atipic cu
ce a indus efectele secundare menionate.
n exacerbrile din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioar fa de placebo i a manifestat eficacitate
similar cu cea a haloperidolului. Ziprasidona nu a fost mai eficient dect haloperidolul n reducerea
simptomelor negative, pozitive i afective ale schizofreniei. Ziprasidona este disponibil, de asemenea, ntr-o
formulare ca injecie intramuscular pentru controlul agitaiei acute; ntr-o comparaie dublu-orb cu
haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficient i mai bine tolerat.
Ziprasidona a manifestat, de asemenea, o bun eficacitate n studiile controlate la pacienii cu tulburare
schizoafectiva i la copiii i adolescenii cu sindrom Tourette.
Ca i celelalte antipsihotice din generaia a doua, ziprasidona este bine tolerat, n special datorit incidenei
joase a EPS. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat cretere n greutate. Un

27

efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului QTc si posibila relevan clinic a acestei
modificri electrofiziologice. Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate grea, constipaie,
somnolen i ameeal.
Ziprasidona prezint i forma injectabil intramuscular cu control semnificativ al urgenelor din schizofrenie.
Not: Administrarea oral n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelele plasmatice ale
preparatului.
Tabel XII Antipsihoticele atipice
DCI

Prezentare

Doz (mg)

Aciune

Amisulpridum

Cp. 200 mg

300-800

D2/D3

Aripiprazolum
Clozapinum

Cp. 5, 10, 15, 30 mg

Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM)
Tb. 25, 100 mg

5-HT2 antagonist i modulator al

20-30
200-600

Cp. 5, 10 mg,
Olanzapinum

Fl. 10 mg pulbere (IM)

Cp. elib. prelung., 1, 5, 3, 6, 9, 12 mg.

5-HT4, 5-HT1 i M4
Antagonist

10-20

D1/D2/D4/5-

HT2C/M3/M4

Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.)

Paliperidonum

transmisiei dopaminergice
D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-HT7,

Metabolit activ al risperidonum cu

3-12

aceleai proprieti farmacologice

Tb. 25, 100, 200 mg

Quetiapinum

Risperidonum

Cp. XR 50, 200, 300, 400 mg (elib.

prelung.)
Tb. 1, 2, 3, 4 mg
Fl. sol. oral 30 ml, 100 ml (1mg/1ml)

300-800

D2/5-HT2 moderat 2 antagonist

3-6

Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial)

Blocant al receptorilor D2, 5HT2

Sertindolum

Cp. film. 4, 12, 16, 20 mg.

4-20

mezencefalici, aciune pe receptorii

1, fr aciune anticolinergic

Ziprasidonum

Cps. 20, 40, 60, 80 mg

80-160

Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM)

5-HT2/D2 antagonist

Tabel XIII Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungit

DCI/Comercial

Prezentare

Doz (mg)

Aciune

Olanzapinum

210 mg pulbere 210mg/2 spt.

(Zyp-Adhera)
Risperidonum

i solvent
405 mg 4 spt.
Fl. 25 mg, 37.5 25-50
mg/2

(Rispolept Consta)

mg

spt.

Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4
Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial)

Antipsihoticele atipice constituie medicaia de elecie pentru primele episoade din schizofrenie cu sau fr
disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima generaie pe toat gama de

28

simptome i sindroame cu risc minim de inducie a efectelor secundare ce pot fi markeri ai evoluiei
defavorabile (simptome extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificri cardiovasculare).
CONCLUZII
Progresele realizate n tratamentul farmacologic i non.biologic al psihozelor impun ca in momentul actual
schizofrenia sa fie considerata o afectiune care raspunde la tratament si de aceea necesita un mangement
corespunzator. Sunt disponibile programe care ajuta pacientii sa isi dezvolte abilitatile sociale, sa se
reintegreze in viata sociala, sa inteleaga boala si impactul acesteia, sa realizeze o recuperare functionala.
Rezultatele studiilor dublu-orb, controlate, arat c eficacitatea antipsihoticelor de a doua generaie n
tratamentul simptomelor pozitive este similara sau n unele cazuri superioar celei a medicamentelor
convenionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a doua generaie n
prevenirea recderilor pe termen mediu este mai mare sau egala cu aceea a medicamentelor convenionale.
Medicaia antipsihotic de a doua generaie poate s amelioreze simptomele negative i pe cele afective i
cognitive. Superioritatea unora dintre aceti ageni fa de antipsihoticele convenionale a fost demonstrat.
Antipsihoticele de a doua generaie sunt n general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai puin frecvente
i mai puin severe i cu o complian mai bun decat neurolepticele tradiionale.
Disponibilitatea formulrilor i.m. cu aciune rapid ale olanzapinei i ziprasidonului va face posibil
utilizarea lor eficient n tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. Exista deja suficiente dovezi pentru a
recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua generaie ca o opiune ferma n tratamentul de prima linie al
tulburrilor psihotice acute.
Dei costurile lor de achiziie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua generaie ajut la reducerea ratelor
de recdere i de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de pacieni, care au raportat ameliorarea
calitii vieii. n acest fel, antipsihoticele de generaia a doua au potenialul de a fi cost-eficiente n
perspectiva pe termen mediu i lung. Aceast afirmaie este sprijinit de constatrile diferitelor studii
farmacoeconomice. Datorit eficacitatii, profilului lor de siguran favorabil, compliantei pacientului,
utilizarea noilor antipsihotice este opiunea de prima linie preferabil n tratamentul pacienilor cu prim
episod psihotic i n primii 5 ani de evoluie.
n acelai timp, este important s notm c exist un mare grad de variabilitate interindividual n termenii
rspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician rmne s selecteze medicamentul potrivit
pentru pacientul potrivit, pstrnd n minte ntotdeauna necesitatea managementului individual.

29

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea depresiv, care s respecte principiile generale
ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic pacienilor peste 17 ani i
are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena clinicianului.
DATE EPIDEMIOLOGICE
Depresia este fr ndoial una dintre cele mai frecvente tulburari ntlnit n populaie; riscul de a dezvolta o
tulburare depresiv de-a lungul vieii este de 15%. (Lam Raymond W., Mok Hiram, 2008) Conform OMS
(Organizaia Mondial a Sntii), n prezent, tulburarea depresiv este a patra cauz de dizabilitate iar n
anul 2020 se preconizeaz c va ajunge pe locul doi, dup bolile cardiovasculare. (Sadock, 2007) Prevalena

30

exact a acestei tulburari nu este nc stabilit datorit varietii criteriilor de diagnostic utilizate n studiile
epidemiologice, fiind estimat a fi de 5-12% la brbai i 12-20% la femei. (Kanner, 2005) Termenul
depresie este inadecvat deoarece acesta se refer la o singur boal, pe cnd depresia are o serie de
manifestri clinice, fiind mai potrivit sintagma tulburri depresive.
n datele American Psychiatric Association (2000), incidena tulburrii depresive majore ar fi de 1 % la
brbai i 3 % la femei, vrsta medie este de 40 ani pentru ambele sexe, 50 % din cazuri debutnd nainte de
40 ani, iar 10 % dup 60 ani. Riscul genetic este de aproximativ 10-13 % pentru rudele de gradul I, cu o rat
de concordan mai mare pentru monozigoi dect pentru dizigoi, dar raportul nu este att de mare ca cel
constatat n tulburarea bipolar.
Psihiatria biologic ncearc s aduc date obiective, indicatori de tip neurobiochimic sau structural cerebral,
care s confirme diagnosticul tulburrii depresive pe baza evidenelor biologice. Prima ncercare de evaluare
epidemiologic pe baze biologice i aparine lui Lopez Ibor (1988), care a corelat factorii de vulnerabilitate
pentru deficitul de serotonin cu riscul de dezvoltare a depresiei.
Datele obiective ale psihiatriei biologice sugereaz c neurobiochimia i neurobiologia tulburrii depresive
acioneaz pe mai multe sisteme de neuromediaie, serotonina i disfuncionalitatea sa fiind numai una din
modalitile etiopatogenice ale depresiei ce evolueaz n funcie de vrsta pacientului pe modelul de
vulnerabilitate multifactorial.

Fig. 1 Vulnerabilitatea multipl implicat n etiopatogenia depresiei.

NEUROBIOLOGIA DEPRESIEI N PERSPECTIVA PSIHOFARMACOLOGIEI CLINICE
Tulburrile depresive au fost corelate cu modificri ale structurilor cerebrale implicate n circuitele afectivemoionale.
Fornixul,

girusul

cingulat

structurile

parahipocampale

sunt

responsabile

de

stabilitatea

emoional/dispoziional. Alterarea sau funcionarea defectuoas a acestor regiuni are drept consecin
perturbarea transmiterii informaiei la nivelul cortexului frontal i lobului temporal, modificri obiectivate de
unele studii MRI n sindroamele depresive. Amigdala cerebral reprezint structura subcortical ce se
interpune ca un veritabil releu ntre talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) i etajul cortical. La acest
nivel se stabilesc jonciuni ntre diferitele ci de neurotransmisie 5-HT, NA, DA.

31

Hipocampul stabilete legturi strnse cu structurile amigdaliene, exercitnd un control direct asupra
eficienei neurotransmisiei. Perturbrile echilibrului ntre diversele subsisteme de neurotransmisie prezente n
depresie, n special ale balanei 5-HT/NA, conduc la alterarea semnalului de transducie a mesagerilor
secunzi (cAMP).
Meninerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificat de factori stresori, poate declana
mecanismele apoptotice care au drept int zona hipocampic CA1/CA3, cu consecine distructuve
ireversibile. Aceste mecanisme apoptotice pot fi declanate i prin inadecvan terapeutic datorit
modificrilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de medicaia antidepresiv pe termen lung.
Principalele modificri structurale cerebrale prezente n depresia primar:

ventriculomegalie (lrgirea ventriculilor laterali i a ventriculului 3);

lrgirea anurilor cerebrale, n special a celor interemisferic i silvian, fenomen caracteristic pentru
vechii depresivi (Tanaka, 1992);

atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992);

creterea rediodensitii la nivelul nucleului caudat bilateral, evideniat n imagini CT efectuate la

vechi pacieni depresivi (Beats, 1991);

diminuarea volumului nucleilor caudai i a putamenului, relevat prin studii MRI (Husain, 1991;
Krishman, 1992);

alterarea structurilor subcorticale, remarcat n studii MRI la depresivii ce au efectuat TEC (Rabins,
1991).

Tulburri funcionale cerebrale relevate de studii PET i SPECT:

descreterea fluxului cerebral sanguin (CBF = cerebral blood flow) i a metabolismului cerebral
(CMR = cerebral metabolic rate) n depresia major (Bench, 1991);

descreterea global a utilizrii metabolice a glucozei i lipsa diferenierii de utilizare ntre polul
anterior i cel posterior cerebral (Buchsbaum, 1986);

reducerea activitii metabolice la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral (DLPFC), mai ales n
emisferul stng, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala HAM-D (Baxter, 1991);

creterea activitii lobului temporal drept (Amsterdam, 1992);

densitate nalt a receptorilor 5-HT2 n emisferul drept la nivel frontal, parietal i temporal (Agren,
1991).

Date biochimice de psihofarmacologie clinic

Teoriile biochimice n etiopatogenia depresiei se refer preponderent la modelul depresiei endogene
(depresia primar major), prezentndu-se mai multe ipoteze, dup cum urmeaz.
Teoriile monoaminergice
Relev existena unei deficiene de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmitorii cerebrali, referinduse fie la noradrenalin (NA), fie la serotonin (5-HT). Aceste teorii privesc deficitul de transmitori numai
n sens cantitativ, ducnd la mprirea n dou subgrupe biochimice a depresiilor endogene: prin deficit de

32

serotonin, respectiv de noradrenalin, dozarea metaboliilor pentru fiecare din aceti neurotransmitori
evideniind nivele sczute la bolnavii depresivi.
Dopamina (DA) a fost i ea incriminat n unele tipuri de depresie, din cauza frecvenei crescute a
episoadelor depresive aprute n cursul evoluiei bolii Parkinson. Cu toate acestea, deficiena dopaminic
poate fi evocat ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitat de depresii - depresiile dopamindependente (DDD).
Teoria dezechilibrului ntre cile de transmitere
A fost elaborat de Tissot 1975, i const n ipoteza unui dezechilibru ntre NA i 5-HT, n sensul unei
hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din aciunea competitiv la nivelul barierei
hematoencefalice a precursorilor fiecreia dintre cile monoaminergice: tirozina pentru NA, respectiv
triptofanul pentru 5-HT. Implicaiile pe care le au n etiopatogenia depresiei diferitele sisteme de
neurotransmitori cerebrali sunt argumentele principale ale modelelor psihofarmacologice.
Depresia i sistemul noradrenergic
W. E. Bunney, J. M. Davis i J. J. Schilkraut - 1965, consider deficitul noradrenergic la nivel limbic ca
mecanism de baz n declanarea depresiei, lansnd astfel ipoteza catecolaminergic a bolii depresive.
Exist unele diferene semnificative ale markerilor biologici pentru depresia prin deficit NA ntre forma unii / sau bipolar. Valorile indicatorilor biochimici ai deficitului NA au rol n predicia rspunsului la terapia
medicamentoas.
Zarifian i Loo - 1989, apreciaz c intervalul de 10-15 zile necesar apariiei efectului terapeutic la
antidepresivele triciclice determin scderea semnificativ a numrului receptorilor adrenergici i constituie
un argument n favoarea teoriei hipersensibilitii receptorilor noradrenergici n depresie.
n depresie se evideniaz urmtoarele anomalii ale sistemului NA:

diminuare a eliberrii presinaptice a NA i hipersensibilitate postsianptic adaptativ;

hiposensibilitate a receptorilor alpha2 postsinaptici;

hiposensibilitate presinaptic cu diminuarea modalitilor presinaptice de eliberare a NA,

determinnd hiper-NA i hiposensibilitate postsinaptic.

Depresia i sistemul serotoninergic

Evaluarea activitii serotoninice ntmpin dificulti metodologice, fiind influenat de factori de variaie
nelegai de boala depresiv (talie, vrst, alimentaie, ritm circadian i sezonier). Cu toate acestea, deficitul
neurotransmisiei serotoninergice reprezinr modelul biologico-biochimic cel mai evident pentru depresie.
Serotonina este implicat n etiologia depresiei pe baza urmtoarelor argumente (Asberg i van Praag 1984):

numr crescut de receptori 5-HT2 n cortexul frontal la sinucigai;

curb 5-HIAA mult sczut la sinucigai;

curb sczut de 5-HIAA n LCR la cei cu tentative de suicid violente;

33

dozarea triptofanului liber arat valori sczute la depresivi.

Din punct de vedere biochimic, depresivii pot fi mprii n dou categorii, avnd n vedere nivelul
serotoninei:

nivel sczut - subieci predispui la sinucidere violent (marker obiectiv de apreciere a riscului
suicidar);

nivel normal.

Modelul deficitului serotoninic este susinut de argumente psihofarmacologice clinice i experimentale:

unele antidepresive triciclice inhib recaptarea monoaminlor i, deci, i a 5-HT (aciune nespecific);

antidepresivele din generaia a doua - zimelidina, fluoxetina - inhib specific recaptarea 5-HT;

administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua generaie,
antreneaz o desenibilizare a receptorilor 5-HT 2 la proba cu iprindol (Peroutka, Snyder - 1986).

Desensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de aciune pentru toate tratamentele cu

antidepresive. Rezult din aceste observaii faptul c, fr a ine cont de receptori, administrarea
precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutic. Se impune totodat recunoaterea rolului
receptorilor pre- i postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice.
Timpul necesar desensibilizrii receptorilor 5-HT 1A este relativ lung (10-21 zile) i poate fi diminuat prin
utilizarea unor substane agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steato-dendritic (ex. Pindolol).
Deficitul transmisiei serotoninergice (5HT) este prima anomalie neurobiochimic descoperit n
etiopatogenia depresiei (Asberg i Van Praag, 1975). Alterarea eficienei transmisiei serotoninergice a fost
confirmat de studii psihofarmacologice, neuroimagistice i post-mortem.
Studiile genetice au obiectivat riscul de boal prin indicatori de sintez presinaptic (valorile triptofanului
liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptic (receptorii 5HT) vulnerabilitatea genetic. (Zhang,
2005)
Not: Putem sugera c anomaliile transporterilor serotoninergici cu determinism genetic
pot favoriza, fie trsturi de personalitate (trsturi depresive), fie manifestri depresive
(simptome depresive), confirmnd c ntre predispoziia genetic i manifestarea clinic
intervin i ali factori biologici, psihologici sau sociali (ipoteza stressului).

Depresia i sistemul dopaminergic

Rolul dopaminei (DA) n depresii este sugerat de argumente farmacologice i terapeutice:

starea depresiv ce apare la trei zile dup natere, anterior lactaiei, aa-numitul third-day blue;

deficitul de dopamin din boala Parkinson asociat cvasiconstant cu depresii melancoliforme. L-dopa
sau bromcriptina utilizate n tratamentul parkinsonismului amelioreaz depresia odat cu sindromul
neurologic;

administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie i, totodat, o eliberare de dopamin.

34

Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu proprieti preponderent dopaminergice - amineptina,

bupropionul i nomifensina.
Depresia i sistemul GABA-ergic
Mecanismele GABA-ergice au fost n general ignorate n studiul tulburrilor depresive i n cele privind
mecanismele de aciune ale medicamentelor antidepresive. Cu toate acestea, date recente au evideniat c
aceste mecanisme pot fi implicate n etiopatogenia depresiei (Lloyd - 1989).
n tulburrile depresive, nivelele GABA n LCR i plasm sunt sczute, prezentnd variaii concordante cu
modificrile dispoziionale. Medicamentele GABA-ergice (progabid, furgabid) exercit efecte terapeutice la
pacienii depresivi.
Deci, mecanismele GABA-ergice joac un rol evident n modularea dispoziiei, creterea tonusului GABAergic, exercitnd efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergic.
Alte mecanisme biochimice

implicarea axei hipofizo-hipotalamo-corticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor pentru

glucocorticoizi;

implicarea factorilor neurotrofici (BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor);

teoria neuroplasticitii.

Modele psihofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutic

Datele recente de neurobiologie i psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de medicamente
antidepresive n funcie de modelul biochimic al depresiei:

Depresia prin deficit de noradrenalin. Se caracterizeaz prin:

o

aspectul clinic dominat de inhibiia psihomotorie, nsoit de slbire n greutate,

deshidratare, uree crescut, bradicardie i tendin la colaps;

hipersomnie diurn, asociat cu insomnie matinal;

deficit cognitiv;

EEG computerizat tip III Matusek;

rspuns terapeutic rapid la amfetamine, creterea GH la testul cu clonidin;

limfocitele T i CD4 normale sau uor sczute.

Rspunde la antidepresivele cu aciune noradrenergic nespecific (amoxapin, lofepramin, maprotilin,

viloxazin etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptrii noradrenalinei).

Depresia prin deficit de serotonin mbrac dou forme clinice:

o

depresia anxioas cu:

nelinite psihomotorie marcat, pacientul pstreaz foarte puin patul;

insomnie de adormire;

hiperfagie - bulimie;

EEG computerizat tip II - Matusek;

testul DST negativ;

35

testul TSH i TRH pozitive;

limfocitele T i CD4 sczute semnificativ;

celulele NK sczute.

depresia ostil, cu tendin la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferene

alcoolice i toxicomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de depresie. La acestea se
asociaz:

AHC pozitive pentru boala afectiv, suicid, alcoolism, comportament antisocial;

EEG computerizat tip I - Matusek;

testul DST negativ;

limfopenie cu celule polinucleare mult crescute;

limfocite T i CD4 cu tendin la scdere.

Aceast form poate rspunde la AD serotoninergice de tip clomipramin, trazodon, inhibitori selectivi ai
recaptrii 5-HT (SSRI), IMAO, antidepresive duale (mirtazapina, venlafaxina).

Depresia prin deficit de dopamin se manifest prin:

o

depresie inhibat, cu somn agitat i treziri multiple pe timpul nopii;

albirea precoce a prului;

semne extrapiramidale discrete;

testul DST ;

ameliorarea la substane dopaminergice (bromcriptina, piribendil);

limfocitele T normale.

Terapeutic, rspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina i nomifensina), sau la cele

alternative (bromcriptina), precum i la cele specifice (bupropion).

Depresia prin deficit de acetilcolin mbrac un aspect polimorf, instabil i variabil de la un

moment la altul, dar nsoit ntotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste psihometrice.
Terapeutic, se vor evita antidepresivele cu aciune anticolinergic n favoarea SSRI, IMAO i a
antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodon, tianeptin, antidepresive duale, la care
se pot asocia precursori de Ach.

Depresia prin deficit GABA (Lloyd - 1991), pare a fi forma ce se coreleaz cu modificri ale
structurilor cerebrale evideniabile la investigaiile neuroradiologice, lezionalitatea cerebral
datorndu-se activitii crescute compensatorii a acizilor aminai excitatori (AAE) cu rol citotoxic.
Aceast form de depresie se caracterizeaz prin rezisten terapeutic la AD clasice, rspunznd la
substane GABA-ergice asociate cu antidepresivele din noua generaie i moleculele antipsihotice
atipice, iar n ultim instan la TEC.

Depresiile mixte:
o

depresia prin deficit 5-HT / NA, caracterizat clinic printr-un polimorfism simptomatologic,
cu predominena elementelor ostile i a comportamentului suicidar recurent, la care se
asociaz:

36

testul DST pozitiv;

testele TSH i TRH pozitive;

limfocitele T normale sau crescute

rspuns terapeutic la AD duale (mirtazapin, venlafaxin, nefazodon) sau

inhibitori selectivi ai recaptrii 5-HT / NA.

depresie prin deficit 5-HT i / sau NA asociat cu hiperactivitatea DA prezint aspectul unei
depresii cu simptome productive/delirante, care se amplific la testul cu bromcriptin.
Rspund selectiv la antipsihotice atipice de tip CLOZ-like: Olanzapina, Clozapina, sau
benzamide de tip discriminant - Sulpirid, Amisulprid asociat cu antidepresive.

CLINICA TULBURRILOR DEPRESIVE

Stare mintal caracterizat prin simminte de tristee, singurtate, disperare, scderea stimei de sine i
autoreprouri; semnele asociate includ inhibiia psihomotorie sau, uneori, agitaia, scderea contactelor
interpersonale i simptome vegetative cum ar fi insomnia i anorexia (Kaplan, 2001).
Clasificare
Clasificrile recente ICD-10 (1992) i DSM-IV (1994) cuprind o serie de criterii specifice (de includere i
excludere) pentru toate ncadrrile nosologice, precum i un sistem multiaxial de nregistrare. Astfel, n ICD10 s-a renunat la dihotomia clasic endogen i psihogen, delimitnd tulburarea depresiv n funcie de
trei grade de severitate uoar, medie i sever, cu sau fr simptome somatice i/sau psihotice congruente
sau incongruente cu dispoziia.
ncepnd cu DSM-IIIR, s-a renunat la termenul de affective disorder, care a fost nlocuit cu cel de mood
disorder, introdus de Gillespie n 1926. Termenul de tulburare de dispoziie din DSM abordeaz aceeai
tematic ca i cel de tulburare afectiv, dar prin el se face o delimitare mai precis a diferitelor forme de
depresie.
Tabelul I Clasificare nosografic
ICD-10
F.32.0 episod depresiv uor

DSM-IV
Episod depresiv major

F.32.1 episod depresiv mediu

296.2x tulburare depresiv major,

F.32.2 episod depresiv sever fr simptome psihotice

episod unic

F.32.3 episod depresiv sever cu simptome psihotice

congruente sau incongruente cu dispoziia

296.3x tulburare depresiv major

recurent

F.32.8 alte episoade depresive (atipice, mascate)

F.32.9 episod depresiv fr precizare

Specificani:
-

F.33.0 tulburare depresiv recurent, episod actual uor

uor, moderat, sever cu/fr

elemente psihotice

(caracterizat prin apariia repetat de episoade depresive n

cronic

absena episoadelor maniacale)

cu elemente catatonice

F.33.1 tulburare depresiv recurent, episod mediu

cu elemente melancoliforme

37

F.33.2 tulburare depresiv recurent, episod actual sever

cu elemente atipice

fr simptome psihotice

cu debut post-partum

F.33.3 tulburare depresiv recurent, episod actual sever cu

n remisiune parial/total

simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziia

cu/fr remisiune total

F.33.4 tulburare depresiv recurent actualmente n remisiune

F.33.8 alte tulburri depresive recurente

interepisodic
-

cu pattern sezonier

F.33.9 tulburare depresiv recurent fr precizare

n cadrul DSM-IV, seciunea tulburrilor de dispoziie este divizat n 3 pri. n prima parte sunt descrise
episoadele dispoziionale. Acestea nu posed propriul lor cod diagnostic i nu pot fi diagnosticate ca entiti
separate; totui ele servesc ca puncte de sprijin pentru diagnosticul de tulburare. Partea a doua cuprinde
seturile de criterii pentru tulburrile de dispoziie (tulburrile depresive, tulburrile bipolare, tulburrile
dispoziionale datorate unei afeciuni medicale generale, tulburrile dispoziionale induse de substane
psihoactive). Seturile de criterii pentru majoritatea tulburrilor dispoziionale necesit prezena sau absena
episoadelor dispoziionale din prima seciune. n partea a treia se fac precizri referitoare fie la cel mai recent
episod dispoziional, fie la evoluia episoadelor recurente.
Simptomatologie
Simptomele tipice ale tulburrii depresive sunt:

dispoziie deprimata pentru cea mai mare parte a zilei, aproape n fiecare zi, neinfluenat de
circumstane, prezent continuu cel puin n ultimele dou sptmni.

pierderea interesului sau a plcerii n activiti care n mod normal erau plcute.

astenie, fatigabilitate.

Simptome adiionale ntlnite frecvent n tulburarea depresiv sunt:

pierderea ncrederii n sine;

sentimente de vinovie, de culpabilitate, de autorepro;

gnduri recurente de moarte sau sinucidere sau orice comportament de tip suicidar;

diminuarea capacitii de concentrare (indecizie, ovial);

modificarea activitii psihomotorii n sensul agitaiei sau inhibiiei psihomotorii

tulburri de somn, de exemplu insomnie, hipersomnie, somn superficial, neodihnitor;

modificri ale apetitului n sensul scderii sau creterii poftei de mncare, cu modificri
corespunztoare de greutate (cel puin 5% fa de greutatea din luna precedent)

Alte simptome ntlnite n tulburarea depresiv sunt:

constipaia care este o consecin a sedentarismului, inhibiiei psihomotorii sau este un efect
secundar al antidepresivelor

cefalee accentuat matinal sau n urma unor situaii stresante

dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau la nivelul coloanei dorso-lombare

38

modificri de instinct sexual cu scderea marcat a libidoului.

Simptomele somatice (Tabelul nr. II) ale sindromului depresiv sunt: pierderea interesului sau a plcerii n
activiti n mod normal plcute; lipsa reaciei emoionale la circumstane i evenimente externe plcute;
trezirea matinal cu 2 ore mai devreme dect de obicei; agravarea matinal; dovezi evidente i obiective de
lentoare sau agitaie psihomotorie; scderea marcat a apetitului, pierdere n greutate (frecvent definite ca 5%
din greutatea corporal sau mai mult, n ultima lun), scderea marcat a libidoului. De obicei, acest sindrom
somatic este luat n considerare dac sunt prezente cel puin 4 simptome de acest tip.
Sindromul somatic conform ICD-10

pierderea interesului sau a plcerii n activiti n mod normal plcute;

lipsa reaciei emoionale la circumstane i evenimente externe plcute;

trezirea matinal (cu 2 ore mai devreme dect de obicei);

exacerbare matinal;

dovezi evidente i obiective de lentoare sau agitaie psihomotorie;

scderea marcat a apetitului;

pierderi n greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporal sau mai mult, n ultima lun);

scderea marcat a libidoului.

Simptomele considerate somatice pot fi numite i melancolice, vitale, biologice sau

endogenomorfe. Acest sindrom somatic poate fi inregistrat i codificat (utiliznd cel de-al 5 lea caracter)
de cei care doresc s o fac, ns totodat poate fi ignorat n stabilirea diagnosticului.
Dispoziia ntr-un episod depresiv sever este descris de ctre persoana respectiv ca fiind o dispoziie
deprimat, trist, disperat sau ca fr chef. Uneori este descris ca dispoziie iritabil sau anxioas. n
episoadele deosebit de severe aceast dispoziie depresiv capt conotaii somatice, fiind descris ca
dureroas, mai sever dect cea mai intens durere fizic. Dispoziia deprimat din cadrul unui episod
depresiv este relatat ca fiind diferit calitativ de tristee sau de doliu. Exist cazuri n care dispozitia
depresiv este negat, dar poate fi evideniat prin interviu. Unii pacieni au un prag sczut pentru plns, alii
n schimb prezint o scdere a reactivitii emoionale iar alii pun accentul mai curnd pe acuzele somatice
(cefalee, dureri epigastrice, dureri precordiale care nu au substrat organic) dect pe descrierea sentimentelor
de tristee.
Pierderea interesului sau plcerii i anhedonia sunt aproape ntotdeauna prezente, chiar i n absena
dispoziiei depresive. Subiecii relateaz restrngerea sferei de interese, se simt mai puin interesai de
hobby-uri, nu mai simt nici o plcere pentru activitile care anterior mbolnvirii erau considerate relaxante,
distractive. Pacienii i pierd interesul att pentru ambian ct i pentru propria persoan, inclusiv igien,
inuta fiind n consecin nengrijit. Pacienii depresivi sunt indifereni fa de orice, chiar i fa de
activitatea sexual, i pierd interesul erotic, ceea ce duce la mari disfuncionaliti i n final la conflicte
maritale. n cazuri extrem de severe, pacienii i pierd sentimentele fa de partener, fa de copii, aa numita
anestezie psihic dureroas. Bolnavul se plnge c nu se mai poate bucura, nduioa, ntrista, c nu-i mai
poate manifesta sentimentele fa de persoane apropiate, pacientul suferind, chiar de o manier dureroas,

39

deoarece nu mai poate rezona afectiv. Acestei stri de paralizie emoional i se pot asocia depersonalizarea,
derealizarea.
Fatigabilitatea, energia sczut, extenuarea, scderea randamentului, dificulti n iniierea unor aciuni, sunt
simptome relatate de ctre pacientul depresiv cu toate c activitile pe care le efectueaz nu necesit mult
energie. n episoadele depresive severe, chiar i sarcinile zilnice, cum ar fi splatul, mbrcatul dimineaa sau
mncatul sunt epuizante i par a necesita un efort considerabil. n formele severe pacientul descrie un
sentiment de greutate n membre, ca i cum ar fi de plumb sau ca i cum s-ar deplasa prin ap.
Apetitul este de obicei redus, majoritatea subiecilor afirm c se straduiesc s mnnce sau, n formele
severe acetia descriu mncarea ca fiind fr gust. n formele de depresie atipic apetitul este uneori crescut;
pacienii pot dori compulsiv anumite alimente cum sunt dulciurile sau ali hidrai de carbon. Cnd
modificrile de apetit sunt severe poate fi observat fie o pierdere a greutii, fie o cretere a acesteia.
Hiperfagia, alturi de bradikinezie pot duce la obezitate i sindrom metabolic. Ambele tipuri de modificare a
greutii pot avea impact asupra imaginii i stimei de sine.
Ritmul somn-veghe este perturbat: cea mai comun tulburare de somn fiind insomnia. Depresivii au de
regul insomnie median (se trezesc n cursul nopii i apoi au dificulti n a readormi) sau insomnie
terminal, (se trezesc cu cteva ore mai devreme dect este ora obinuit i nu mai pot readormi) . Atunci
cnd este prezent i anxietatea, poate s apar insomnia iniial, de adormire, (pacientul adoarme abea dup
o jumtate de or, o or dup ce se aeaz n pat). n formele de depresie atipic, indivizii pot prezenta
hipersomnie nocturna sau diurn.
Modificrile psihomotorii includ agitaia sau lentoarea. Agitaia este rar ntlnit n depresie i se manifest
prin incapacitatea de a sta linitit, mersul de colo-colo, frntul minilor, frecarea tegumentelor, a hainelor sau
a altor obiecte, tricotilomanie. O stare de agitaie extrem numit raptus melancolic poate s apar brusc, la
pacienii aparent linitii. Lentoarea este considerat unul dintre simptomele principale ale depresiei,
manifestndu-se n vorbire, n gndire sau n micrile corpului. Astfel este prezent bradilalia, bradipsihia i
bradikinezia. Lentoarea psihomotorie poate ajunge la intensitate extrem n cazul episoadelor depresive
severe, manifestndu-se prin stupor sau catatonie (n cazul episoadelor depresive cu elemente catatone). n
acest caz pacientul este incapabil s indeplineasca pn i necesitile primare. Lentoarea psihomotorie poate
fi evaluat cu precizie de ctre o scala dezvoltat de Daniel Widlocher i colaboratorii si, scal numit
Salptrire Retardation Scale.
Sentimentul de inutilitate sau de culp include aprecieri negative asupra propriei valori care nu corespund
realitii sau ruminaii n legtur cu erori minore din trecut. Sentimentul de inutilitate sau de culp poate fi
de intensitate delirant (cnd un individ este convins c este rspunztor de nenorocirile lumii). Pacientul
poate prezenta hiperprosexie pentru evenimentele negative ale vieii cu hipoprosexie pentru evenimentele
pozitive, alimentndu-si astfel ideile prevalente negative.
Ideile suicidare. Gndurile de moarte se refer att la ideile prevalente de inutilitate, cnd pacientul nu-i
mai gsete rostul, gsind moartea o soluie posibil i o alternativ rezonabil (fr planuri specifice sau
intenionale), ct i la planurile suicidare bine construite (modalitate, loc, timp) cu pregtirea activ a
suicidului. n depresiile de intensitate sever, chiar dac gndurile de suicid sunt permanente, adesea

40

pacientul nu dispune de energia necesar pentru a le duce la bun sfrit. Perioada cu risc maxim de suicid
este perioada iniial a terapiei antidepresive: energia ameliorndu-se mai rapid comparativ cu dispoziia
depresiv i ideile prevalente de inutilitate, pacientul este capabil s duc la bun sfrit planul su suicidar.
Muli subieci acuz deteriorarea capacitii de a gndi, de a se concentra sau de a lua decizii. Secundar
scderii capacitii de concentrare a ateniei apare hipomnezia, drept urmare cei care desfasoara activiti
intelectuale sunt adesea incapabili s realizeze performanele anterioare. La elevi, scderea notelor poate
demonstra concentrarea redus a atentiei. La vrstnicii cu episod depresiv major, dificultile mnezice pot fi
acuza principal, ceea ce face posibil stabilirea dignosticului eronat de demen. Aceste tulburri cognitive se
remit dup tratamentul antidepresiv.
Tulburri ale instinctului sexual. Scderea dorinei sexuale apare att la femei ct i la brbai, sub form
de frigiditate, respectiv impoten; tulburrile pot avea consecine maritale. Adiional, femeile pot prezenta
amenoree. Frecvent, depresia este greit considerat o consecin a tulburrilor sexuale, pacienii urmnd
tratamente hormonale, temporizndu-se astfel tratamentul antidepresiv. Un numr mic de pacieni
diagnosticai cu depresie atipica, prezint creterea dorintei sexuale, chiar comportament de tip compulsiv.
Simptomele psihotice apar n cadrul episoadelor depresive severe i sunt reprezentate ndeosebi de ideile
delirante i mai puin de halucinaii. Ideile delirante pot fi congruente cu dispoziia (idei delirante care sunt in
concordan cu tema depresiv) sau noncongruente cu dispoziia (idei delirante care nu sunt n concordan
cu tema depresiv), iar halucinaiile pot fi de orice natur.
Simptomele somatice de tipul cefalee, dureri abdominale, dureri lombare, plapitaii, dureri genito-urinare,
parestezii, etc, apar n cadrul depresiei mascate, dominnd tabloul clinic.
Diagnosticul conform ICD-10 i DSM-IV
Elemente de diagnostic pozitiv:
Dispoziie: depresiv, iritabil sau anxioas.
Manifestri psihologice asociate: lips de ncredere n sine, stim de sine sczut, deficit de concentrare,
pierderea interesului fa de activitile obinuite, expectaii negative, idei legate de moarte i sinucidere.
Manifestri somatice: inhibiie psihomotorie (sau agitaie), anorexie cu pierdere n greutate (sau cretere n
greutate), oboseal, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea dorinei sexuale.
Simptome psihotice: deliruri de devalorizare i pcat, de referin i persecuie, de modificare negativ a
sntii, de srcie, halucinaii depresive.
Criterii de excludere: absena unei condiii somatice i/sau cerebrale, precum i posibilitatea inducerii
simptomatologiei de ctre o substan psihoactiv.
Evaluare
Pentru evaluarea standard a depresiei se utilizeaz urmtoarele scale:

Hamilton Depression Scale (HAM-D);

Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS);

Global Assessment Scale (GAS);

Clinical Global Impressions (CGI).

41

Se mai utilizeaz evaluarea cognitiv.

Evaluare clinic

istoria familial i antecedente heredocolaterale;

istoria psihiatric, istoricul tratamentului (probleme de complian, responsivitate la tratament,

durata tratamentului;

factori de rezisten somatici (anemie feripriv, hipoproteinemie, disfuncie tiroidian), adicie i

consum de alcool, lipsa suportului socio-familial.

Probleme de diagnostic diferenial

tulburare depresiv datorat unei condiii medicale generale;

tulburare depresiv indus de substane;

doliu;

tulburare schizoafectiv;

schizofrenie;

tulburri de personalitate;

tulburare de adaptare cu dispoziie depresiv;

tulburri primare ale somnului;

tulburri anxioase cu depresie.

Evoluie
Durata minim naturalp a unui episod depresiv este evaluat la 3-9 luni. Se recunosc:

episod depresiv unic;

1-3 episoade depresive pe parcursul vieii;

episoade multiple;

episoade depresive n cadrul tulburrii bipolare tip I, II i III. n acest context, remarcm tendina de
viraj dispoziional de tip hipomaniacal sau maniacal sub medicaie antidepresiv, n special
antidepresive triciclice i antidepresive din noua generaie, cu aciune dual (tulburare bipolar tip
IV).

n cadrul evoluiei episodului depresiv sub tratament se recunosc urmtoarele faze: acut, de rspuns
terapeutic, remisiune, recdere i recuren.

42

Fig. 2 Evoluia episodului depresiv (dup Malhi i Bridges, 1998)

Perspectiva biologic demonstreaz diferene semnificative ntre primul episod de depresie i depresia cu
episoade multiple. Primul episod depresiv este asociat unui deficit predominent presinaptic al unui singur
neuromediator, responsivitatea terapeutic fiind dependent de adecvana terapeutic. Prin adecvan
terapeutic se nelege alegerea unui antidepresiv ct mai apropiat de modelul etiopatogenic al bolii.
Inadecvana terapetuic este o surs important de remisiuni incomplete cu recidive i complicaii somatice
poteniale sau cu rezisten terapeutic. Un aspect de risc particular este reprezentat de tendina la viraj
dispoziional.
Primul episod depresiv are urmtoarele caracteristici biologice:

Sinaps cu plasticitate conservat;

Alterri ale unei singure linii biochimice;

Conservarea structurilor hipocampice;

Risc cardiovascular minim;

Nivel cortizolic n limite normale.

Depresia cu episoade multiple implic:

Sinaps displastic;

Alterri structurale hipocampice;

Risc cardiovascular nalt;

Hiperactivitate cortizolic ce amplific comorbiditile somatice.

Not: Condiiile de stres de tip PTSD modific integrarea i adaptarea la condiii noi
(coping modificat prin brutalitatea schimbrii statutului) amplific hipercortizolemia,
perturb imunitatea, crete riscul cardiovascular i de alteri neurostructurale, n special
asupra sistemelor cerebrale implicate n cogniie.

Organizarea simptomatic complex a depresiei cu raporturile de comorbiditate este influenat semnificativ

de numrul de episoade i calitatea remisiunii (fig. 3)

43

Fig. 3 Diagrama simptomatic n funcie de numrul de episoade

COMORBIDITI SOMATICE I PSIHIATRICE
Depresia i AVC
S-a evideniat o prevalen a tulburrii depresive de 23% (18-28%) la patru luni dup accident vascular
cerebral (The Perth Community Stroke Study - PCSSI): 15% (11-19%) depresie major i 8% (5-11%)
depresie minor. Nu s-a gasit o diferen semnificativ pe sexe si nici ntre pacienii la primul AVC sau cu
AVC recurent. La instalarea accidentului 9% dintre brbai i 13% dintre femei aveau depresie diagnosticat.
Dup un an, 56% dintre brbai (40% depresie major i 16% minor) i 30% dintre femei (12% major i
18% minor) erau nc depresivi. (Leff, 1990)
Depresia i bolile cardiovasculare
Comorbiditatea depresiei cu bolile cardiovasculare nu este ntmpltoare, ci este foarte probabil ca ele sa
aib n comun o vulnerabilitate genetic. Au fost raportate valori ale prevalenei depresiei majore ntre 17%
i 27% la pacienii spitalizai cu afeciuni ale coronarelor, depresia fiind considerat un factor de risc pentru
boli coronariene i stroke, prin mecanisme ce implic factori de psihostress, dismetabolici, dar i
neurobiochimici, stress oxidativ i scderea nivelului de dopamin ce favorizeaz spasmele vaselor mici
(Meltzer, 1995)
Depresia n schizofrenie
n contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar n schizofrenie rmne nalt, cu o
tendin de cretere permanent, suicidul finalizat fiind estimat iniial la 7% (Johnston, 1986), apoi la 13%
(Caldwell, 1990) i actualmente la 18% (Sinclair, Baldwin, 2004), n timp ce tentativele suicidare sunt
estimate la 20-40% (Meltzer, Okaili, 1995).
Prezena suicidului n evoluia pacientului cu schizofrenie a determinat i reconsiderarea simptomatologiei
depresive n cadrul acestei entiti nosologice, depresia devenind o int important a strategiilor terapeutice.
Catamneza efectuat de Siris (1995), pe 30 de studii, estimeaz rata depresiei ca fiind variabil ntre 7% i

44

65%, cu o medie de 25%. Leff (1990) a considerat depresia din schizofrenie ca fiind o depresie de tip
secundar cu 4 submodele de tip psihopatologic:

depresia ca i simptom reactiv la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive (contientizarea bolii i

implicit a gravitii acesteia);

depresia secundar pierderii capacitii de comunicare, direct proporional cu retracia autist i

pierderea independenei eului;

depresia ca i simptom psihotic acut i independent, evolund dup episodul acut.

simptomatologia prodromal de tip depresie atipic.

Utiliznd Calgary Depression Scale for Schizophrenia i Quality of Life Scale Brasil a fost investigat
prevalena depresiei n schizofrenie i factorii de risc asociai, inclusiv calitatea vieii. Depresia major a fost
prezent la 56% dintre pacienii cu schizofrenie. n cazul pacienilor cu o calitate a vieii sczut, exista trei
factori asociai depresiei: prezena simptomelor de schizofrenie, numrul de medicamente administrate i
lipsa activitilor casnice. (Cardoso, 2007)
Depresia n Boala Alzheimer
Modelul neurobiologic al bolii Alzheimer este complex, avnd o puternic fundamentare explicativ de tip
neurodegenerativ. Dac simptomatologia clinic a bolii a fost evaluat corect nc de la prima descriere,
stadializarea i evoluia bolii au fost n permanen o int a cercetrilor clinice, neurobiologice,
neuropsihologice i neuroimagistice, reuindu-se o stadializare n funcie de intensitatea elementelor
deteriorative, n concordan cu modificrile anatomo-patologice (Braak, 1999). Recunoaterea unei faze
prodromale a bolii, descrierea sindromului Mild Cognitive Impairment (MCI) i confirmarea faptului c 50%
din pacienii cu MCI, n urmtoarele 16 luni ntrunesc criteriile de diagnostic pentru boala Alzheimer,
reactualizeaz importana diagnosticului precoce, existnd suficiente date care s sugereze posibilitatea unor
evaluri obiective, corecte, bazate pe markeri neurobiologici, neuroradiologici i neurobiochimici.
Importana evalurii depresiei n prodromul i evoluia bolii Alzheimer a fost determinat de recunoaterea
faptului c tulburarea depresiv reprezint un important factor de risc pentru dezvoltarea maladiei, atunci
cnd este situat prodromal i un factor ce precipit deteriorarea cognitiv cnd apare pe parcursul evoluiei
bolii. Semnificaia tulburrii depresive n boala Alzheimer poate fi asociat i riscului cardiac i vascularcerebral, intensitatea depresiei fiind direct proporional cu riscul de stroke.
Depresia este cea cea mai frecvent tulburare psihopatologic non-cognitiv, att n fazele prodromale ct i
pe parcursul bolii Alzheimer. Prevalena tulburrii este estimat n general ntre 30-50% (Olin, 2002), iar
pentru perioadele incipiente i stadiul mediu de evoluie ntre 15-24% (Powlishta, 2004).

45

PROBLEME DE DIAGNOSTIC
Diferenierea gradelor de severitate a episoadelor depresive
Dispoziia depresiv variaz de la o zi la alta, este adesea neinfluenat de circumstane, dar poate totui
prezenta o variaie diurn caracteristic. n unele cazuri, anxietatea, suferina i agitaia psihomotorie pot
domina depresia, iar schimbarea dispoziiei poate fi mascat de tulburri adiionale cum ar fi: iritabilitatea,
consumul excesiv de alcool, comportamentul histrionic, exacerbarea simptomelor fobice sau obsesionale
preexistente sau a preocuprilor hipocondriace. Pentru stabilirea diagnosticului de episod depresiv, indiferent
de gradul de severitate, este necesar o perioad de minimum 2 sptmni, putnd fi acceptate i perioade
mai scurte de timp, dac debutul este rapid iar simptomele neobisnuit de severe.
Diferenierea gradelor de severitate a episoadelor depresive (uor, moderat, sever) a fost impus de
necesitile terapeutice.
Episodul depresiv uor se caracterizeaz prin simptome depresive de intensitate redus, tabloul
psihopatologic fiind dominat de anhedonie. Astfel, pacientul prezint o dispoziie depresiv de intensitate
redus, (accentuat matinal), fatigabilitate, lentoare psihomotorie, scderea capacitii de concentrare a
ateniei care au drept consecin scderea randamentului profesional. Apare o inhibiie a instinctelor,
respectiv scderea apetitului i libidoului i insomniile de trezire. Episodul depresiv uor poate trece frecvent
neobservat att de ctre pacient ct i de ctre anturajul acestuia, de cele mai multe ori fiind pus pe seama
oboselii. Acest tip de episod depresiv nu necesit internare, subiecii cu episoade depresive uoare sunt
ntalnii mai frecvent n asistena primar.
Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv uor (F32.0)
Dispoziia depresiv, pierderea interesului i a plcerii, fatigabilitatea crescut sunt simptomele tipice ale
depresiei. Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puin 2 din cele 3 simptome tipice i cel puin nc 2 din
simptomele comune. Nici unul din simptome nu trebuie s aiba o intensitate deosebit. Durata minim a
ntregului episod este de aproximativ 2 sptmni. Subiecii diagnosticai cu episod depresiv au unele
dificulti n a-i ndeplini activitile profesionale i sociale obinuite.
Codificarea episodului depresiv usor presupune si un al 5-lea caracter care se refer la prezena sau absena
simptomelor somatice:

Episod depresiv uor fr simptome somatice (F32.00) cnd criteriile pentru episodul depresiv uor
sunt ntrunite i nu este prezent nici unul din simptomele somatice sau sunt prezente doar cteva din
ele.

Episod depresiv uor cu simptome somatice (F32.01) cnd criteriile pentru episodul depresiv uor
sunt ntrunite si 4 sau mai multe simptome somatice sunt deasemenea prezente (dac sunt prezente
numai 2 sau 3, dar ele sunt neobinuit de severe, poate fi justificat utilizarea acestei categorii).

Episodul depresiv moderat se caracterizeaz printr-o dispoziie depresiv mai intens dect cea a
episodului depresiv uor, ntreaga simptomatologie fiind sesizabil att de ctre pacient ct i de ctre
anturaj. Pacientul relateaz singur, fr a fi ntrebat, dispoziia trist i restrngerea sferei de interese att fa
de preajm ct i fa de propria persoan; se asociaz bradilalia, bradipsihia, bradikinezia, fatigabilitatea,
trezirea matinal. Inhibiia instinctelor este mai accentuat comparativ cu episodul depresiv uor: apare

46

inapetena cu scderea n greutate,( pacientul fiind ndemnat s se alimenteze), scderea libidoului cu

frigiditate i impoten. Ideaia este centrat de ideile prevalente cu coninut depresiv (de autodevalorizare,
autodepreciere, incurabilitate) care ns nu sunt de intensitate delirant.
Sindromul somatic este n general prezent, simptomele somatice fiind mai intense dect n cazul episodului
depresiv uor. Depresia moderat asociaz frecvent cu anxietatea, simptomele celor dou entiti fiind de
obicei intricate.
Depresia mascat a aprut ca i concept n urm cu aproape 20 de ani, fiind descris de ctre Kielholtz n
cadrul episodului depresiv moderat. Aceast entitate include acele forme ale depresiei care se manifest prin
simptome neltoare, care camufleaz simptomele depresive i care se remit n urma tratamentului
antidepresiv. Tabloul clinic al acestui tip de depresie este dominat de simptome somatice, cele mai frecvente
fiind durerile abdominale intense cu caracter colicativ saltant, constipaie, inapeten, scdere ponderal. Alte
simptome asociate sunt: cefaleea, durerile lombare, palpitaiile, durerile genito-urinare, crampele i
furnicturile. Acest tip de pacieni sunt mari consumatori de servicii medicale, prezentndu-se la medici de
diverse specialiti, n urgen, ajungnd doar n final la psihiatru, substratul organic fiind absent.
Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv moderat (F32.1)
Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puin 2 din cele 3 simptome tipice, mentionate anterior, i cel
puin 3 (preferabil 4) din simptomele comune. Multe simptome pot prezenta un grad mai mare de severitate,
fapt neesenial, daca este prezent in general o gam larg de simptome. Durata minim a ntregului episod
este de 2 sptmni. Un subiect cu un episod depresiv moderat va avea de obicei dificulti importante n a-i
continua activitile sociale, profesionale sau domestice.
Al 5-lea caracter poate fi utilizat i n acest caz pentru a specifica prezena simptomelor somatice:

Episod depresiv moderat fr simptome somatice (F32.10) cnd criteriile pentru episodul depresiv
moderat sunt ndeplinite, iar simptomele somatice lipsesc sau sunt de mic intensitate.

Episod depresiv moderat cu simptome somatice (F32.11) cnd criteriile pentru episodul depresiv de
severitate moderat sunt ndeplinite, i 4 sau mai multe simptome somatice sunt prezente (dac sunt
prezente numai 2 sau 3 simptome i sunt neobinuit de severe, poate fi justificat folosirea acestei
categorii).

Episodul depresiv sever, fr simptome psihotice se caracterizeaz prin dispoziie depresiv intens
acompaniat n special de tulburri ale activitii motorii. Activitatea motorie poate fi modificat fie n sens
pozitiv (agitaia psihomotorie), fie n sens negativ (lentoarea psihomotorie care poate evolua pna la stupor).
Stuporul depresiv se caracterizeaz prin imobilitate complet sau aproape complet n care subiectul pare
nepenit, este lipsit de reacie la anturaj, i are o mimic mpietrit care exprim durere sau anxietate. Se
nsoete frecvent de refuzul pacientului de a comunica i de a se alimenta (greutatea corporala scade
dramatic). Agitaia psihomotorie din strile depresive se mai numete raptus melancolic, apare brusc, fr
motiv, la bolnavi aparent linitii anterior. Este o stare de nelinite extrem care poate include violen, uneori
loviri, omucideri sau impulsiuni de autoliz.
Instinctele sunt extrem de perturbate, libidoul, instinctul alimentar i cel de conservare fiind inhibate. Ritmul
somn-veghe este grav modificat, pacientul prezentnd insomnii mixte severe (de adormire, de trezire i ale

47

mijlocului nopii). Dispoziia depresiv este maxim dimineaa, la trezire, cnd poate s apar tentativa de
autoliz n manier de raptus suicidar.
Asemenea episodului depresiv moderat, i episodul depresiv sever se poate asocia cu anxietate de intensitate
sever, riscul suicidar fiind ridicat. Pacientul cu episod depresiv sever este incapabil s fac fa cerinelor
sociale, profesionale i familiale, prezentnd o scdere marcat a calitii vieii.
Criterii de diagnostic pentru episodul depresiv sever, fr simptome psihotice (F32.2)
Pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine, toate cele 3 simptome caracteristice episodului depresiv
moderat vor fi prezente i n plus, 4 sau mai multe simptome comune, unele avnd intensitate sever. Dac
simptomele importante, cum ar fi agitaia sau lentoarea sunt marcate, pacientul poate fi refractar sau
incapabil s descrie alte simptome n detaliu. Episodul depresiv dureaz de obicei cel puin 2 sptmni, dar
dac simptomele sunt deosebit de severe, cu debut foarte rapid, diagnosticul poate fi stabilit i la o durat a
episodului sub 2 sptmni. n timpul episodului depresiv sever este foarte puin probabil ca pacientul s-i
continue activitile sociale, profesionale sau domestice.
Sindromul somatic, este ntotdeauna prezent n episodul depresiv sever i n consecin nu va exista cel de-al
5-lea caracter pentru codificarea acestuia.
Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice se mai numete depresie delirant deoarece simptomul
dominant este delirul care se asociaz cu halucinaiile i mpreun domin tabloul clinic. Delirul este
congruent dispoziional atunci cnd sunt prezente idei delirante micromanice cu coninut depresiv: de
culpabilitate/vinovie, autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate, inutilitate i delirul hipocondriac.
Delirul incongruent dispoziional, include idei delirante cu coninut paranoid (de relaie, persecuie,
prejudiciu, urmrire). Ideile delirante de persecuie sunt considerate congruente dispoziional doar atunci
cnd tema acestora pornete de la o premiz depresiv. Riscul suicidar este prezent i n acest caz, tentativa
suicidar fiind realizat sub imperiul tririlor delirant halucinatorii. Criterii de diagnostic pentru Episodul
depresiv sever, cu simptome psihotice (F32.3)
Un episod este depresiv sever cnd ntrunete criteriile mentionate anterior, pentru F32.2, i delirurile,
halucinaiile sau stuporul depresiv sunt prezente. Delirurile implic de obicei ideea de pcat, srcie sau
dezastre iminente, a cror responsabilitate poate fi asumat de pacient. Halucinaiile auditive apar de obicei
sub forma unor voci defimtoare sau acuzatoare iar cele olfactive sub form de mirosuri de murdrie,
putrefacie sau de carne n descompunere. Lentoarea psihomotorie sever poate evolua spre stupor. Dac e
necesar, delirurile sau halucinaiile pot fi specificate ca fiind congruente sau incongruente cu dispoziia.
Incongruent se refer la delirurile i halucinaiile neutre afectiv: de ex. deliruri de referin fr nici un
coninut de culpabilitate sau acuzare, sau voci vorbind pacientului despre evenimente ce nu au semnificaie
emoional deosebit.
Deficitul cognitiv n depresie aspect epidemiologice:
Prevalena deficitului cognitiv mediu n depresie are valori cuprinse ntre 25% i 50%, cu mult mai mare
dect prevalena deficitului cognitiv mediu la pacieni fr depresie (3% - 6%).

48

O implicaie clinic important este aceea c deficitul cognitiv mediu sau un alt tip de deficit cognitiv
prezent pe durata unui episod depresiv poate persista i dup ameliorarea simptomatologiei depresive.
(Potter, 2007)
Depresia unipolar i bipolar
Divizarea depresiei n cele dou categorii pare a fi dependent de factori de vulnerabilitate genetic i
biologic. Datele studiilor epidemiologice au variaii importante, fiind influenate i de componente etnice,
culturale, sociale.
Studiile de psihofarmacogenetic au confirmat riscul de viraj dispoziional la administrarea de medicamente
psihotrope. Cu att mai dificil este aceast dihotomie tradiional nozografic, cu ct influena factorului
biologic cerebral este dependent de unele comorbiditi ce pot fi asociate tulburrii depresive iniiale:
factorul vascular, metabolic, traumati i toxic. Depresia este estimat n practica curent la nivelul asistenei
primare, la 20% din totalul pacienilor cu suferine psihiatrice. Experiena noastr sugereaz c 30% din
pacienii depresivi fac la un moment dat al evoluiei un viraj dispoziional, devenind depresii bipolare.
Variaiile etnice pot fi corelate semnificativ cu diferene genetice n diferite populaii, explicnd valori
epidemiologice diferite i confirmnd indirect fundalul neurobiologic. Astfel, studii efectuate asupra
populaiei chineze au estimat valori ale prevalenei de 0.4% pentru tulburarea bipolar i 1.4% pentru
depresia unipolar major. Pentru prevalen au fost sugerate rate de 2.3% pe un an pentru depresia
unipolar, comparativ cu ratele incidenei anuale de 2.5% pentru episodul maniacal i 10.3% pentru depresia
major. (Kessler, 1994)
Pentru estimarea ratelor n tulburarea bipolar i depresia major s-au folosit sondaje epidemiologice pe zece
tri: Statele Unite, Canada, Puerto Rico, Frana, Germania de vest, Italia, Liban, Taiwan, Coreea, i Noua
Zeeland. Exist o variaie larg a ratelor pentru depresia major pe toat durata vieii: 1,5% n Taiwan, pn
la 19% n Liban. Ratele anuale pornesc de la 0,8% n Taiwan pn la 5,8% n Noua Zeeland. Pentru
tulburarea bipolar, ratele lifetime variaz ntre 0,3% n Taiwan i 1,5% n Noua Zeeland. (Weissman, 1996)
Tabelul II Clasificarea episoadelor depresive dup severitate
Episod depresiv Criterii ICD-10

Criterii DSM-IV-TR

Uor

Dou simptome tipice

Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i plcerii+4

Dou simptome comune

simptome adiionale (1)-(9)

Deteriorare social i profesional minor

Moderat

Sever

Dou simptome tipice

Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i plcerii+4

Trei sau mai multe

simptome adiionale (1)-(9)

simptome comune

Deteriorare social i profesional moderat

Trei simptome tipice

Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i plcerii+4

Patru sau mai multe

simptome adiionale (1)-(9)

simptome comune
Deteriorare social i profesional major
Dup Lam R.W., Mok H., Depression, Oxford University Press, 2008, p. 29
Not: n aprecierea intensitii episoadelor depresive, psihiatria biologic atrage atenia
asupra imprevizibilitii amplificrii simptomatologiei n condiiile evoluiei perturbate, fie

49

de factori de stres, fie de vulnerabilitate biologic i biochimic. Opinia noastr este de a

trata depresia cu aceeai seriozitate, indiferent de aparena intensitii.
STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N TULBURAREA DEPRESIV
n cadrul evoluiei depresiei se recunosc urmtoarele etape:

Etapa premorbid, caracterizat prin prezena simptomelor izolate de tip depresiv sau a trsturilor
de personalitate de tip depresiv. Persistena acestor modificri asociate cu spectrul tulburrii
depresive n antecedentele heredocolaterale poate constitui un moment de evaluare i instituire a
tratamentului precoce cu caracter profilactic.

Etapa prodromal, caracterizat prin amplificarea unor simptome izolate, n special persistena
tulburrii de somn, pierderea capacitilor de coping i reacie emoional, cu cantonarea n atitudine
defensiv. Frecvent n aceast etap pot aprea simptome somatice (masca somatic a tulburrii
depresive).

Primul episod depresiv, diagnostic bazat pe criteriile ICD sau DSM, poate periclita existena
cotidian sau fizic a pacientului i impune msuri terapeutice. Precocitatea tratamentului constituie
o condiie important a conservrii plasticitii sinaptice.
Not: Tratamentul cu substane antidepresive efectuat pe baza opiunii simptomatice i nu
etiopatogenice, nerespectnd criteriile adecvanei terapeutice determin remisiunea
complet numai a 25% din cazuri.

Remisiunea, definit prin ameliorarea simptomatologiei depresive evaluat pe scala Hamilton (scor
HDS <7)
Not: Remisiunea incomplet la primul episod este prezent la 75% din cazurile tratate n
condiiile de nonadecvare terapeutic, riscurile remisiunii incomplete fiind:

Recidive frecvente - episoade multiple;

Modificarea raportului neurobiologic i neurobiochimic;

Scderea neuroproteciei i neurolezionalitate;

Complicaii somatice;

Rezisten terapeutic.

Recderea reprezentat de reapariia simptomelor depresive al cror scor HDS>17 n primele 6

sptmni dup prima diminuare a simptomelor sub scor HDS<7, dar cel mai frecvent este
semnalizat de remisiunea incomplet HDS>7 sau de persistena unor simptome izolate cum ar fi
insomnia, fatigabilitatea, dificultile cognitive.

Recurena, reprezentat de un nou episod depresiv reaprut dup cel puin 6 luni de la remisiune, n
timp ce meninerea unei simptomatologii de tip remisiune incomplet pe o durat de peste 6 luni
determin persisten.
Factorii de risc pentru episod depresiv, recdere, recuren se grupeaz n:

50

Factori socio-demografici: mediu social defavorabil, handicapul social i discriminarea social i

nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven de 4 ori mai
mare dect cele cstorite);

Factori predispozani somatici: apariia sau persistena unor tulburri somatice sau a unor condiii
somatice ce pot limita eficacitatea terapeutic;

Factori precipitani: psihostresul social, consumul de substane psihoactive sau psihodisleptice.

Obiective terapeutice generale:

Reducerea simptomelor depresive, a anxietii i a disfunciei cognitive;

Obinerea remisiunii complete;

Prevenirea recderilor, recidivelor, recurenei i persistenei;

Sigurana i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice, inclusiv a

indexului terapeutic;
Not: Rscul major al evoluiei depresiei este determinat de componenta suicidar, cel mai
frecvent suicidul fiind efectuat cu medicaia prescris.

Asigurarea neuroproteciei cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea modificrilor structurale

cerebrale.

MEDICAIA ANTIDEPRESIV
Generaliti
Criteriile necesare unui antidepresiv ideal ar trebui, dup Frank 1991, s permit controlul Responsivitii,
Remisiunii, Recderii, Recurenei.
Dup Baldwin 2003, antidepresivul ideal ar trebui s ndeplineasc urmtoarele criterii:

eficacitate:
o

n toate tipurile clinice de tulburare depresiv;

n depresia uoar, moderat i sever,

obinerea remisiunii n episodul acut;

la toate grupele de vrst;

instalare rapid a efectului;

raport optim cost / eficien.

acceptabilitate (complian):
o

doz unic zilnic (monodoz);

efecte adverse minime;

influen minim asupra activitii profesionale / habituale;

bun toleran n afeciuni organice i somatice;

lipsa de interaciuni medicamentoase;

51

siguran vital la over-dose.

Principalele clase de medicamente antidepresive

Antidepresive din prima generaie triciclice i tetraciclice (imipramin, clomipramin, amitriptilin,
doxepin, nortriptilin, maprotilin, mianserin).
Efecte psihofarmacologice inhibitori ai recaptrii presinaptice pentru 5-HT i NA, capacitate de blocare
puternic a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine teriare) i a receptorilor NA (amine secundare).
Efecte adverse:

efecte anticolinergice (retenie urinar, constipaie, creterea tensiunii intraoculare, producerea i

accentuarea deficitului cognitiv);

efecte antihistaminergice (sedare, cretere n greutate);

efecte secundare blocadei receptorilor -NA (sedare, hipotensiune ortostatic);

efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului Q-T, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei cu

elevarea segmentului ST, aritmii, moarte subit);

efecte neurotoxice (stri confuzionale, delirium, micri dezordonate, convulsii);

efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, avnd un index terapeutic extrem de sczut,
riscul virajului hipomaniacal sau maniacal.

Contraindicaii:

tulburri cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat i/sau tulburri de ritm
cardiac;

glaucom;

adenom de prostat;

antecedente care sugereaz bipolaritatea;

Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicaiei din prima generaie fiind foarte
apropiat de indicele terapeutic.

Datorit non-specificitii psihofarmacologice a efectelor secundare i a riscurilor de administrare, aceste

medicamente antidepresive se recomand a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sntoase, care s
dispun anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologic (clinic i EKG), neurologic (clinic i
EEG), hematologic, oftalmologic i urologic. Dup instituirea tratamentului, pacienii necesit reevaluri
la interval de 3-6 luni.
Tabel III Proprieti psihofarmacologice in vitro pentru antidepresivele convenionale
Nivel presinaptic

Amitriptilina
Clomipramina
Doxepin
Imipramina
Maprotilina
Mianserina
Nortriptilina

NA
+
+
++
+
++
++
++

Inhibiia recaptrii
5-HT
DA
++
0
+++
0
+
0
+
0
0
0
++
0
+
0

Nivel postsinaptic
Alpha1
+++
++
++
++
+
+
+

Alpha 2
+
0
0
0
0
+
0

52

Afinitate pentru receptori

H1
MUSC
++++
++++
+
++
+++
++
+
++
++
+
+
+
+
++

5HT2
+++
++
+++
++
+
+++
+

D2
0
0
0
0
0
0
0

Antidepresive din a doua generaie

Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei - SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin,
citalopram, escitalopram).
Efecte psihofarmacologice

Dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru
sertotonin.

Efecte secundare:

digestive (grea, vom) datorate activrii serotoninergice a receptorilor 5-HT 3 presinaptici;

agitaie psihomotorie i creterea semnificativ a anxietii n depresiile non-serotoninice;

akatisie, parkinsonism;

sedare, ameeli (10-20 %), disfuncie sexual la brbai i femei;

sindrom de discontinuitate;

sindrom serotoninergic;

fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate;

convulsii.

Contraindicaii:

depresiile non-serotoninice;

antecedente convulsivante;

parkinsonism.

Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei NRI (reboxetina)

Aciune psihofarmacologic

proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru noradrenalin.

Efecte secundare:

activarea NA poate determina creterea anxietii i insomnie.

Contraindicaii:

depresiile non-adrenergice;

anxietate marcat.

Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei NDRI (bupropionul)

Aciune psihofarmacologic

proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru NA i DA n doze
terapeutice, aducnd un beneficiu n depresia dopamino-dependent (10-12% din totalul depresiilor).

Efecte secundare:

poteneaz riscul proconvulsivant;

rare tulburri digestive;

insomnie.

Contraindicaii:

53

pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial, convulsii i comportament suicidar.

Inhibitori ai recaptrii serotoninei, noradrenalinei NSRI (venlafaxina, duloxetin, minalcipran)

Aciune psihofarmacologic

dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru 5-HT,
NA n funcie de doz (venlafaxina).
Not: Venlafaxina n doze mari (peste 225 mg) influeneaz nivelul de dopamin fiind din
acest punct de vedere un model de flexibilitate terapeutic. n plus, toate antidepresivele din
aceast categorie par a avea cea mai rapid aciune n tulburrile depresive severe.

Duloxetina i minalcipranul influeneaz semnificativ fibromialgia.

Efecte secundare:

creterea tensiunii arteriale;

interferen cu citocromul P-450;

rare tulburri digestive.

Contraindicaii:

pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial ce necesit strict monitorizare;

pacieni cu algii persistente n care suferina organic de risc nu a fost precizat.

Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona)

Aciune psihofarmacologic

mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei i aciune postsinaptic asupra

receptorilor 5-HT2 i 5-HT3, cu efecte digestive minime, ameliornd disfuncia sexual.

Efecte secundare:

risc de viraj hipomaniacal i maniacal.

Not: Trazodona dispune de efecte asemntoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din
noua generaie cu modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice,
dar este lipsit n totalitate de efecte anticolinergice. n plus, amelioreaz calitatea somnului
i mbuntete semnificativ EEG de somn. Efectele sale digestive i limiteaz utilizarea la
pacienii cu sensibilitate gastro-intestinal.

Antidepresive cu aciune modulatoare serotoninergic (tianeptina) i serotoninergic/melatoninic

(agomelatina)
Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realiznd o ranforsare global a
transmisiei 5-HT. Ca i caliti speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezint interferene cu citocromul
P-450, putnd fi utilizat n asociere cu alte clase de medicamente n situaia depresiilor ce nsoesc tulburri
somatice. Are aciune neuroplastic, majoritatea studiilor confirmnd ameliorarea semnificativ a volumului
hipocampal.
Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 i MT2) i un antagonist al
receptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indic faptul c agomelatina nu are niciun efect
asupra recaptrii de monoamine i nici o afinitate fa de receptorii alfa i beta

54

adrenergici,

histaminergici,

colinergici,

dopaminergici

ai

benzodiazepinelor.

Agomelatina intensific eliberarea dopaminei i noradrenalinei n cortexul frontal i nu

influeneaz concentraiile extracelulare de serotonin. Agomelatina este metabolizat
n principal de ctre citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i de ctre CYP2C9/19
(10%).
Contraindicaii: Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni;
insuficien hepatic (ciroz sau boal hepatic activ); utilizarea concomitent a
inhibitorilor puternici de CYP1A2
Efecte adverse:cefalee, ameeli, grea, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior,
hiperhidroz, fatigabilitate, anxietate
Not: Au fost semnalate creteri >3 ori limita superioar a valorilor normale ale ALAT
i/sau ASAT
Clasificarea psihofarmacologic a antidepresivelor

Antidepresive cu aciune predominant presinaptic (unimodale):

SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram;

NRI: reboxetina.

aciune multipl (multiple target):

o

SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran

NDRI: bupropion

Antidepresive cu aciune pre- i postsinaptic (duale) noradrenergic i serotoninergic:

aciune asupra unui singur neurotransmitor (single target):

triciclice:
o

imipramina;

clomipramina;

trimipramina;

nortriptilina;

amitriptilina;

doxepina.

tetraciclice:
o

mianserina;

maprotilina.

Antidepresive cu structur ciclic atipic (non-triciclice, non-tetraciclice, non-IMAO):

o

buspirona;

trazodona;

tianeptina;

agomelatina.

55

Antidepresive NaSSA
o

mirtazapina.

Not: prescurtrile utilizate n clasificarea antidepresivelor, ce reprezint acronimul

aciunii farmacologie sunt utilizate i la prezentarea algoritmului terapeutic.

Tabelul IV Aciunea psihofarmacologic selectiv a antidepresivelor din a doua generaie

Serotonin 5-HT
Noradrenalin NA
Dopamin DA
Bupropion
0/+
+
++
Fluoxetin
++++
0
0/+
Fluvoxamin
++++
0
0/+
Mirtazapin
+++
++
0
Paroxetin
++++
0
0/+
Reboxetin
0
++++
0
Sertralin
++++
0
0/+
Trazodon
++
0
0
Venlafaxin
++++
+++
0/+
Legend: ++++ - nalt; +++ - moderat; ++ - slab; + - foarte slab; 0 - nul
Indicaiile utilizrii medicamentelor antidepresive
Analiza semiologic a depresiei i a modificrii simptomatologiei depresive de ctre medicaia antidepresiv
a permis precizarea impactului terapeutic al acesteia, asupra coninutului i formelor clinice de depresie:

dispoziia sau timia depresiv, exprimat prin tristee vital, durere moral, autoacuzare,
comportament suicidar, proiecie negativ a viitorului, ruminaii morbide cu idei recurente de
moarte. Este vorba despre aciunea timoanaleptic, antidepresivele fiind capabile de a crete tonusul
dispoziional i chiar de a realiza virajul spre euforie sau manie;

inhibiia psihomotorie, cuprinznd dezinteresul pentru efectuarea oricror activiti. Este vorba
despre aciunea dezinhibitorie sau stimulant, psihotonic;

anxietatea, asupra creia acioneaz antidepresivele cu efect anxiolitic sau sedativ.

n funcie de semiologia depresiei:

depresia astenic, rspunznd la antidepresive psihotone, predominent noradrenergice sau duale

(mirtazapina, venlafaxina);

depresia inhibat (akinetic), asociind disfuncie cognitiv, are drept cauz disfuncia noradrenergic
sau dopaminergic, sensibil la antidepresive noradrenergice i dopaminergice;

depresia anxioas, cu risc suicidar crescut, deseori corelat cu deficitul serotoninergic, ce beneficiaz
de tratament cu antidepresive serotoninice;

depresia ostil, asociat cu factori de comorbiditate (adicie, agresivitate, impulsivitate, suicid

violent), datorat unui deficit 5-HT.

Antidepresivele sunt utile n forme particulare de depresie:

depresia mascat i echivalenele somatice depresive;

56

depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie fcut cu pruden i controlul atent
al efectelor secundare;

tulburarea depresiv i anxioas a vrstnicului;

depresia alcoolicului, n care se recomand folosirea cu precdere a noilor antidepresive (fluoxetin,

Prozac), cu rezultate promitoare i mai ales a tianeptinei (Coaxil, Stablon), singurul antidepresiv ce
nu interfereaz cu citocromul P 450;

Aciunea terapeutic a antidepresivelor depete, ns, vastul cadru al depresiilor:

este de semnalat n primul rnd eficiena lor n tulburrile anxioase i, n particular, n cazul atacului
de panic, cu bune rezultate n 70-90 % dintre cazuri n cursul unui tratament de 6-8 sptmni, n
doze mai mici dect cele prescrise n tratamentul depresiei pure. Rezultatele sunt mai puin
convingtoare n ceea ce privete anxietatea de anticipare i conduitele de evitare obsesivocompulsive;

efectele dezinhibitorii sunt utile n tratamentul schizofreniei cu simptome negative i al sindromului

postneuroleptic, n tulburarea obsesivo-compulsiv i dezvoltrile hipocondriace, eficacitatea lor
fiind ns inferioar utilizrii antipsihoticelor atipice n schizofrenia cu fenomene negative;

efectul sedativ reduce tensiunea anxioas i acioneaz asupra tulburrilor somnului;

aciunea la nivel central este implicat n tratamentul sindroamelor neurologice de tipul narcolepsiei,
maladiei Parkinson, cefaleei i migrenei, sindroamelor dureroase de origine central, indicaie
preponderent pentru aminele teriare, SSRI, antidepresivele duale, tianeptin. Un rol deosebit l
ocup depresia post stroke;

n domeniul patologiei psihosomatice antidepresivele i-au dovedit aciunea benefic n boli

digestive, enurezis, ejaculare precoce, sindroamele dureroase de natur canceroas;

anumite antidepresive de tipul viloxazinei i minaprinei exercit un efect dezinhibitor asupra

activitii sexuale;

depresiile secundare, mai ales cele asociate cu comorbiditate somatic;

sindromul de stres posttraumatic.

Observaii importante:
A. Medicamentele triciclice i tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologic de aciune, rspunznd
parial criteriului adecvanei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutic fiind
obinut la doze nalte cu un index terapeutic redus. Determin efecte secundare severe i riscuri majore n
administrarea n ambulatoriu (intoxicaie voluntar cu risc letal nalt prin cardiotoxicitatea remarcabil i
indexul terapeutic foarte sczut).
Medicamentele tri- i tetraciclice nu pot fi, n general, administrate n monoterapie i monodoz, necesitnd
asocieri (de cel puin dou medicamente) cu anxiolitice i tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc
semnificativ riscul autolitic.

57

n episodul acut de boal terapia trebuie iniiat obligatoriu n spital i supravegheat n condiii de
spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate).
Terapia de ntreinere (minim 6-9 luni) amplific riscul pentru efecte secundare ale medicaiei antidepresive
triciclice i tetraciclice, necesitnd pe durata administrrii monitorizare cardiologic (clinic + EKG),
oftalmologic, urologic, neurologic.
Medicaia nu poate fi administrat la persoane n vrst, cu disfuncii sau riscuri cardiovasculare, hepatice i
renale, epilepsie, depresie post-stroke, depresie n boala Parkinson sau alte afeciuni organice cerebrale, cu
disfuncie sexual (cu excepia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, n sarcin i perioada de alptare.
Antidepresivele tri- i tetraciclice pot fi administrate la pacieni de vrst tnr, fr riscuri somatice sau
organice cerebrale, pacieni ce prezint sigurana supravegherii i monitorizrii terapiei.
n sfrit, prezint risc nalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator (acid valproic,
carbamazepin, litiu etc.).
B. Noua generaie de antidepresive cu aciune predominent presinaptic sau dual (mirtazapina) are
mecanisme de aciune specific i rspunde criteriului adecvanei terapeutice n totalitate, precum i
modelului antidepresivului ideal (dup Frank i Baldwin):

pot fi administrate n monodoz i monoterapie asigurnd un control eficient att al depresiei, ct i

al asocierilor comorbide anxietatea i tulburrile de somn;

index terapeutic nalt;

nu au efecte secundare cu risc vital;

complian net superioar.

Astfel, pot fi administrate la pacieni n vrst cu suferine somatice precum i n n depresia post-stroke i n
forma anxioas.

58

MANAGEMENTUL MEDICAMENTOS AL TULBURRII DEPRESIVE

TRATAMENTUL PRIMULUI EPISOD:

evaluare diagnostic corect;

aprecierea modelului de adecvan psihofarmacologic;

evaluarea riscurilor de administrare i a complianei;

prevenia recderilor i a recurenei;

evitarea virajului maniacal.

n alegerea substanei antidepresive se va ine cont de predicia responsivitii, toleran, complian i

eficacitate n profilaxia pe termen mediu i lung, vrsta i starea fizic a pacientului, riscul suicidar.
Algoritm terapeutic. Se recomand urmtoarele etape:
Linia I
Opiunea A.

Opiunea B.

SSRI

Trazodona

NRI

sau

NDRI

ADTc / ADT

NSRI
NaSSA
Tianeptina
Agomelatina
Linia a II-a
1. Creterea dozelor (maximizare) cu monitorizarea atent a eventualelor riscuri / efecte adverse;
2. Schimbarea antidepresivului (switch):

Se recomand trecerea de la opiunea B la opiunea A (de evitat trecerea AB).

n locul SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram, escitalopram) i NRI

(reboxetina) se recomand trecerea la antidepresive cu aciune dual venlafaxina, duloxetina,
minalcipran, mirtazapina, tianeptina, agomelatina.

n locul mirtazapinei, antidepresiv cu aciune noradrenergic i serotoninergic se poate trece la

venlafaxin n doze mari, duloxetin, agomelatin.

59

Linia a III-a

potenarea efectelor antideprtesive poate fi realizat prin asociere de precursori hormonali tiroidieni
T3 sau buspiron;

asocierea a dou medicamente antidepresive (augmentare) din grupul A pentru potenarea i

complementaritatea efectelor pe cele trei linii biochimice, 5-HT, NA sau DA, pre- i postsinaptic.

Linia a IV-a

antipsihotice atipice, doze mici de olanzapin (5 mg), quetiapin (100-200 mg), aripiprazol (5-10
mg) sau amisulprid (50-100 mg) asociate sau nu unui antidepresiv din grupul A, pot amplifica
efectul antidepresiv, corecta elementele psihotice i riscul virajului dispoziional.

Precizri:
Linia I
Opiunea A se folosete cnd criteriile de adecvan terapeutic psihofarmacologic sunt ndeplinite pentru
tulburarea depresiv, iar aceasta se afl la primul sau la primele episoade. Toate antidepresivele din aceast
opiune prezint siguran i tolerabilitate n administrare, complian semnificativ crescut comparativ cu
opiunea B, putnd fi utilizate n terapia ambulatorie pe termen lung, evitndu-se discontinuitile voluntare.
Opiunea B atunci cnd criteriile de adecvan terapeutic nu sunt sigure sau tulburarea depresiv are
multiple episoade evolutive i/sau rspuns terapeutic incomplet la ncercrile terapeutice anterioare.
Antidepresivele triciclice i cele tetraciclice vor fi utilizate numai la pacieni de vrst tnr, fr probleme
somatice, neurologice i cognitive, sau riscuri de administrare, n special cardiovasculare. Nu se recomand
utilizarea n tratamentul ambulator i se interzic la persoanele cu risc suicidar crescut.
Trazodona nu are efecte anticolinergice, are bun complian, recomandndu-se n tratamentul ambulator de
ntreinere i la persoanele cu modificri evidente ale citoarhitecturii de somn sau la persoanele cu disfuncie
cognitiv.
Not: n depresia bipolar sau la constatarea spectrului genetic al bipolaritii vor fi evitate
antidepresivele

ce

pot

induce

virajul

dispoziional

sau

vor

fi

asociate

timostabilizatoare.Utilizarea benzodiazepinelor va fi limitat / evitat, existnd att riscul

dependenei, ct i al potenrii disfunciei cognitive i riscul sindromului de sevraj
benzodiazepinic.
Linia a II-a
Are drept int optimizarea dozelor terapeutice, schimbarea antidepresivului pentru realizarea n totalitate a
criteriilor de adecvan.
Nu se recomand trecerea de la trazodon la antidepresive tri- i tetraciclice i se contraindic trecerea de la
grupul A la grupul B. Schimbarea unui antidepresiv din grupul A se va face n cadrul aceluiai grup (switch)
de la un antidepresiv cu aciune unimodal (presinaptic) single target spre unul cu aciune multiple target,
sau la un antidepresiv dual, din noua generaie (mirtazapina, milnacipram).
Not: Se va ine cont de faptul c n primele episoade depresive este implicat o singur
linie de neurotransmisie predominent presinaptic, n timp ce la episoadele multiple sunt

60

deficiene biochimice n mai multe linii de neurotransmisie, implicnd att polul pre-, ct i
polul postsinaptic.
Linia a III-a
Potenarea efectelor poate fi obinut prin amplificarea semnalului presinaptic (terapie hormonal, T3,
buspiron) sau prin creterea receptivitii i capacitii de transducie postsinaptic prin asocierea a dou
antidepresive din clase farmacologice cu aciune complementar pre- i postsinaptic.
Linia a IV-a poate fi deveni Linia I, n cazurile severe, cu simptome psihotice i risc suicidar nalt sau
comportament autolitic recurent.
MENINEREA TRATAMENTULUI
n cazul responsivitii, meninerea tratamentului cu antidepresivul ales pe o perioad de minimum 9 luni. La
pacienii la care se estimeaz un risc potenial de viraj hipomaniacal se vor asocia timostabilizatoarele.
Apariia insomniei i a nelinitii anxioase impune eventuala schimbare a antidepresivului.
Dozele utilizate vor fi sczute progresiv, evitndu-se sindromul de discontinuitate.
TRATAMENTUL EPISODULUI RECURENT

se va evita reluarea tratamentului cu antidepresive triciclice sau tetraciclice;

utilizarea antidepresivului administrat la primul episod n doze crescute sau trecerea la un alt
antidepresiv cu aciune farmacologic apropiat;

schimbarea datorit fenomenului de displasticizare sinaptic de la un antidepresiv cu aciune

presinaptic la unul din noua generaie, cu aciune dual;

n cazul rspunsului favorabil, tratamentul va fi meninut minimum 12/24 luni.

TRATAMENTUL EPISOADELOR DEPRESIVE MULTIPLE

Fenomenul de plasticitate sinaptic indic utilizarea antidepresivelor din a doua generaie, cu aciune
bimodal sau multipl, n asociere cu timostabilizatoare i/sau antipsihotice atipice (olanzapina, quetiapina,
amisulprid n doze minime) n condiiile asocierii elementelor psihotice.
TRATAMENTUL DEPRESIEI REZISTENTE

reconsiderarea diagnosticului;

reconsiderarea criteriilor de concordan psihofarmacologic;

reevaluarea statusului cerebral i somatic;

utilizarea schemelor de terapii eroice prin asocieri a dou antidepresive din noua generaie, cu
mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapin; venlafaxin + mirtazapin; reboxetin
+ mirtazapin/venlafaxin). Aceste strategii terapeutice urmresc reechilibrarea transmisiei sinaptice
prin amplificarea transmisiei NA i/sau 5-HT.

61

Fundalul deficitului dopaminic ce se amplific direct proporional cu naintarea n vrst impune utilizarea
antidepresivelor cu aciune dopaminergic (venlafaxina n doze mari, bupropion) sau asocierea unor
activatori DA prin stimularea autoreceptorilor D1 (amisulprid n doze minime).
La pacienii cu depresie rezistent i risc suicidar se recomand utilizarea princeps a antipsihoticelor atipice.
Not: Iniierea tratamentului cu substane antidepresive asociaz riscuri specifice fiecrei
clase de substane antidepresive folosite, impunnd o selecie strict pe criterii medicale,
evalundu-se riscurile poteniale. Pe parcursul tratamentului pacientul va fi strict
monitorizat pentru riscurile de sindrom serotoninergic, modificri cardiovasculare (hipo- i
hipertensiune, prelungirea intervalului QTc, modificri discrazice sanguine sau modificri
ale enzimelor hepatice). Studii recente semnaleaz prezena sindromului metabolic la
pacienii cu depresie aflai sub tratament antidepresiv. n aceast direcie, recomandm ca
i o msur suplimentar aplicarea algoritmului de monitorizare asemntor cu cel folosit
pentru substanele antipsihotice.

62