Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Aceste ghiduri sunt valabile pentru pacienii cu vrsta peste 18 ani i au drept scop
ndrumarea i nu limitarea judecii clinicianului.
DATE EPIDEMIOLOGICE
Incidena schizofreniei este foarte diferit n diverse studii, avnd ca limite extreme 50 i 250 o/oooo,
iar prevalena se situeaz n jurul cifrei de 1 %, cu distribuie cvasiegal pe sexe.
Date mai noi, corelate cu studii de neuropsihologie evideniaz faptul c tulburrile cognitive i unele
disabiliti i simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod evideniindu-se mai ales prin
simptomatologia pozitiv. Debutul clinic se situeaz n majoritatea cazurilor naintea vrstei de 30 de ani.
1
Factori de neurodezvoltare
Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinele fetale, sezonalitatea
i infeciile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici, infecioi sau hipoxici.
Tendina actual este de a accepta ipoteza conform creia n sursa B de vulnerabilitate se ntreptrund
anomalii de neurodezvoltare i elemente neurodegenerative.
Factori neurobiologici
Studii de neuroimagistic MRI i CT au evideniat disconectivitatea vertical ntre circuitele
corticale i subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii talamici i cerebelul.
Aceast perturbare a conectrii circuitelor cortico-subcorticale a fost definit drept dismetrie cognitiv,
tulburare primar n schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizat prin dificulti de selectare, procesare,
coordonare i rspuns ale informaiei. Rolul talamusului n stabilirea conexiunilor ntre etajul cortical i cel
subcortical ocup un loc central n cercetrile actuale.
Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat i cu disfuncia de coordonare ntre emisferele
cerebrale, mai ales pentru funciile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii neurostructurale s-
ar datora n schizofrenie unei alterri selective a zonelor temporo-parietale din cele dou emisfere. Au fost
evideniate diferite asimetrii n creierul pacienilor: atrofii i aplazii de tip focal la nivelul emisferului stng,
ventriculomegalie predominent stng, reducerea densitii, reducerea volumului substanei cenuii i albe n
lobul temporal stng, mai ales la nivelul girusului temporal superior i medial, atrofii i reducerea volumului
regiunilor hipocampice i parahipocampice, predominent stngi.
Not: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterri semnificative ale funciei
cognitive i cu simptome negative. De un interes particular se bucur observaiile
recente asupra anomaliilor de dezvoltare i funcionare la nivelul corpului calos, cu
disconectiviti de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie median),
asociate semnificativ cu deficitul cognitiv.
Mecanismele apoptotice primare, cu consecine imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic,
striatal i entorinal, confirmate prin studii post-mortem i neuroimagistice, pot fi responsabile de rezistena
terapeutic primar n corelaie direct cu sursa B de vulnerabilitate.
Mecanismele apoptotice secundare sunt consecina blocadei pe termen lung a receptorilor D2 cu
neuroleptice, cu eliberarea unor radicali liberi i accentuarea stresului oxidativ, prin activitatea
glutamatergic accentuat. Acest tip de apoptoz are drept int nivelul hipocampic i parahipocampic
precum i nucleii talamici, genernd amplificarea deficitelor cognitive primare i a rezistenei terapeutice.
Factorii neurobiochimici
Disfunciile i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modaliti de exprimare neurobiochimic:
Hipofrontalietate primar, datorat hipodopaminergiei structurilor corticale frontale,
predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelat semnificativ cu disfunciile
cognitive, avnd la baz o disfuncie primar a autoreceptorilor de tip D1.
Hipofrontalietate secundar, consecin a perturbrii balanei DA/GABA, prin intermediul blocadei
receptorilor de tip D2 striatali, cu declanarea hiperactivitii neurotoxice a sistemului glutamat.
2
Ipoteza dopaminergic
Plecnd de la observaiile lui van Rossum asupra efectului halucinogen produs de agenii
dopaminomimetici, Randrup i Munkvad 1967, susin ipoteza implicrii dopaminei n schizofrenie,
validat ulterior prin numeroase argumente:
agonitii DA pot induce psihoze paranoide schizoforme;
antipsihoticele inhib activitatea dopaminergic, producnd ameliorarea simptomatologiei;
hiperactivitatea dopaminergic se manifest difereniat presinaptic (crete sinteza i eliberarea
dopaminei) i postsinaptic (hipersensibilizare cantitativ i calitativ a receptorilor dopaminici).
Ipoteza serotoninergic
Rodnight 1993, bazat pe proprietile psihotomimetice ale unor substane psihoactive de tip LSD
25, cu afinitate crescut pentru receptorii serotoninergici de tip 5-HT2, lanseaz ipoteza implicrii serotoninei
n etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT2 au o densitate superioar n regiunile cerebrale implicate n
medierea funciilor comportamentale, inclusiv la nivelul cortexului frontal, exercitnd un puternic rol de
control asupra sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic n etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat
prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu aciune puternic antagonist a receptorilor 5-HT2 olanzapin,
risperidon, clozapin.
Ipoteza noradrenergic
La baza acestei ipoteze se situeaz relaiile de heteroreglare existente ntre sistemele dopaminic i
noradrenergic. n schizofrenie se susine o cretere a activitii receptorilor alpha2NA, hiperactivitatea
acestora corelndu-se cu sindromul de excitaie psihomotorie; de asemenea, se raporteaz, n studii post-
mortem, o cretere important a numrului acestor receptori.
Ipoteza GABA-ergic
Implicarea sistemului GABA a fost susinut de Roberts 1972, pe baza rolului inhibitor al acestui
aminoacid. Studii post-mortem au relevat n esutul cerebral i LCR la pacienii cu schizofrenie o reducere
evident a activitii neuronilor GABA. Esena ipotezei GABA-ergice a schizofreniei const n faptul c
reducerea efectului inhibitor al neuronilor GABA-ergici determin o cretere a activitii dopaminergice la
nivelul structurilor mezolimbice i n cortexul temporal.
3
negative par s reflecte diminuarea sau pierderea acestora. Conceptul de schizofrenie se bazeaz pe patru
clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) i cognitive.
n ultima clasificare american, DSM 5 an 2013, s-a renunat la formele clinice, acestea fiind
nlocuite de specificaii privind evoluia, severitatea i asocierea catatoniei, n cadrul spectrrului schizofreniei.
ETAPE EVOLUTIVE
Etapa premorbid se caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip schizotipal),
disfuncionaliti cognitive (deficit de atenie, alterri ale memoriei de lucru), inabilitate relaional social.
n aceast etap se evideniaz la peste 50% din pacieni semne neurologice minore (semne piramido-
extrapiramidale, dismetrii, dificulti de orientare stnga-dreapta).
Etapa prodromal cuprinde o scdere semnificativ a capacitilor cognitive i pierderea
tangenial a contactului cu realitatea (retragerea social i inabilitatea de prospectare a viitorului).
Primul episod psihotic coincide n mod obinuit cu primul contact cu serviciile psihiatrice i
prezint o simptomatologie predominent pozitiv la care se asociaz setul de simptome ce permite ncadrarea
diagnostic n conformitate cu clasificarea internaional.
Remisiunea const ntr-o ameliorare important a simptomatologiei pozitive i negative, precum i
a relaiilor interpersonale cu posibiliti reale de adaptare familial i social. Se poate utiliza i scala
PANSS.
Episodul psihotic n schizofrenie (recdere) se caracterizeaz prin reapariia simptomatologiei
pozitive i/sau negative cu consecine semnificative asupra adaptabilitii.
4
Factori predispozani genetici pre- i perinatali: tulburri psihotice sau schizofrenie la rudele de
gradul nti, traumatisme obstetricale cu asfixie prelungit la natere, episoade convulsive febrile sau
toxicoze n primele 12 luni de via, anemie sever, discrazie sanguin n timpul sarcinii;
Factori precipitani: psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emoional mama
schizofrenigen, sau familie cu expresie emoional foarte ridicat, consumul de substane psihodisleptice.
Psihiatria biologic, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacienii cu trsturi
premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofrenia, modificri diverse: scderea
volumului hipocampic, creterea volumului i a activitii striatului i putamenului, scderea metabolismului
glucozei n cortexul prefrontal i asimetrie structural i metabolic la nivel talamic.
Asocierea mai multor elemente de risc cu markeri neurobiologici au determinat introducerea noiunii
de factor de risc cu semnifican nalt, justificnd n condiii standardizate intervenia terapeutic precoce
cu substane antipsihotice n condiii de neuroprotecie.
EVOLUIE PROGNOSTIC
Evoluia schizofreniei prezint o variabilitate considerabil. Cei mai muli pacieni au perioade
de exacerbare i de remisiune a simptomelor, n timp ce alii pstreaz un nivel stabil al simptomelor i
al dizabilitii, nivel care poate s se ntind de la moderat la sever. Majoritatea pacienilor au
numeroase episoade.
Printre factorii importani care influeneaz aceast evoluie difereniat putem remarca
includerea ntr-un program terapeutic complex i individualizat. Cercetarea clinic a artat c ntrzierea
accesului la servicii de sntate mintal (DUP duration of untreated psychosis) este frecvent
asociat cu rspuns ntrziat sau incomplet (Loebel et al, 1992) i cu risc crescut de recderi n urmtorii
2 ani (Johnstone et al, 1996).
Schizofrenia este o suferin cronic i prognosticul rmne rezervat. Ca i n cazul altor boli,
mintale i somatice, evoluia bolii i recuperarea sunt determinate de o constelaie de factori biologici,
psihologiei i socio-culturali. Dat fiind c aceti factori pot fi influenai i c n prezent au devenit
disponibile noi mijloace farmacologice, exist anse considerabile ca muli pacieni s duc o via de
calitate n condiii protejate sau chiar independent.
Suicidul n schizofrenie
O atenie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie i
suicid (18% suicid finalizat Baldwin, 2001):
Factori primari genereaz dezechilibre ale balanei DA/5-HT i sunt obiectivai prin indicatori
predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv i adictiv;
Factori secundari consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D2 clasici nigrostriatali.
Factorii clinici de risc major pentru suicid n schizofrenie sunt reprezentai de persistena
simptomelor negative i a depresiei, prezena fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitiv i alterarea
funcionalitii sociale. Tratamentul ndelungat cu neuroleptice, episoadele multiple i remisiunile
incomplete anticipeaz comportamentul autolitic.
5
MEDICAIA ANTIPSIHOTIC
I. ANTIPSIHOTICE CONVENIONALE (NEUROLEPTICE)
Preparatele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiional n tratamentul schizofreniei i
tulburrilor psihotice (Tab. III, IV). Antipsihoticele, cu poten ridicat sau sczut, nu sunt numai blocante
stereo-neselective ale receptorilor D2, ci pot avea afinitate i pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa
adrenergici i alte sisteme de receptori.
Se consider c efectele antipsihoticelor convenionale se datoreaz blocadei sistemului dopaminic,
n special a receptorilor D2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (deliruri,
halucinaii, tulburri de gndire, perturbri comportamentale) deriv din studiile controlate ncepute n anii
'50 i din experiena clinic de pn acum.
Antipsihoticele convenionale scurteaz episoadele psihotice, dar eficacitatea lor este mai mic fa
de simptomele negative i afective, ca i n prevenirea recderilor (Tab. V). De fapt, pot chiar agrava
simptomele negative i afective i accentua deficitul cognitiv. Prevalena ridicat a efectelor secundare
limiteaz utilizarea lor i influeneaz negativ compliana. Rata nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor
cu neuroleptice subliniaz potenialul disconectiv, neurostructural cu creterea important a costurilor prin
internri repetate i rezisten terapeutic.
Tabel V. Rata recderilor dup primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenionale
Autori Durata follow-up (ani) Procentaj recderi
Kane et all. (1982) 3.5 69
Rabiner et al. (1986) 1 29
Crow et al. (1986) 2 55
Prudo and Blum (1987) 5 80
McCreadie et al. (1988, 1992) 5 70
Rajkumar and Thara (1989) 3 59
Robinson et al. (1999) 5 82
6
Efecte adverse ale neurolepticelor
manifestri extrapiramidale direct proporionale cu blocarea D2:
precoce reaciile distonice
timpurii parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie
tardive diskinezia tardiv
Not: Apariia manifestrilor extrapiramidale n orice moment al tratamentului cu o substan
antipsihotic poate constitui un important marker spre evoluia de tip neurodegenerativ i
rezisten terapeutic.
manifestri anticolinergice direct proporionale cu blocarea M1 (efect antimuscarinic):
centrale accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestri
confuzionale n condiii de discontinuitate
periferice grea, constipaie, disurie, glob vezical, creterea tensiunii intraoculare
pseudoglaucom
hipotensiune direct proporional cu blocarea alpha2 NA:
hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiac;
hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal, cu accentuarea
simptomatologiei negative i risc lezional.
Not: Hipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina accidente traumatice
prin cdere, predominent cranio-cerebrale, cu consecine majore.
cardiotoxicitate:
creterea intervalului QT i tendina la aritmie cardiac i moarte subit (Abdelmawla &
Mitchell, 2006).
hiperprolactinemie prin blocarea excesiv a receptorilor D2 de la nivelul zonei tubero-
infundibulare, tradus prin galactoree, risc pentru cancer de sn, amenoree, disfuncie sexual,
diminuarea fertilitii, osteoporoz, prolactinom, risc cardiovascular.
Not: nivelul nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat ndelungat de timp a putut
fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator CT) i creterea agresivitii.
sedare excesiv blocarea excesiv a receptorilor histaminici H1, scade semnificativ compliana,
poate masca comorbiditi somatice i agrava simptomele de tip negativ i cognitiv.
Alte efecte adverse: cretere n greutate, sindrom metabolic, diabet zaharat de tip II, retinit
pigmentar, fotodermatoz, sindrom neuroleptic malign.
Clasificare
antagoniti selectivi ai dopaminei D2/D3 amisulprid;
agoniti de serotonin/dopamin/alfa-l risperidon, ziprasidon, paliperidon, sertindol;
aciune multireceptoral (multi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA) clozapin,
olanzapin, quetiapin;
agoniti pariali (modulatori) dopaminergici i serotoninergici aripiprazol.
Mai recent, au devenit disponibile forme lichide cu administrare oral (risperidon soluie oral), tablete
cu dizolvare rapid (olanzapin), preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin, aripiprazol,
ziprasidon) i formulri injectabile cu eliberare prelungit (risperidon, olanzapin, aripiprazol, paliperidon).
Eficacitatea terapeutic mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective i cognitive n managementul pe
termen lung, precum i la pacienii rezisteni la tratament sunt trecute n revist n capitolele urmtoare.
Amisulprid
Este un antagonist specific al dopaminei, blocnd receptorii dopaminici D2/D3 pre- i postsinaptici n
mod dependent de doz. n studiile controlate la pacieni cu episod acut, amisulpridul a avut o eficacitate
similar cu cea a antipsihoticelor convenionale asupra simptomelor pozitive, dar net superioar asupra
simptomelor negative i depresive, incluznd tendinele suicidare.
Amisulpridul induce eliberarea de prolactin, iar incidena EPS este mai mic dect n cazul
antipsihoticelor convenionale. Au mai fost observate insomnie, anxietate, cretere n greutate i, rar,
creterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).
Aripiprazol
Exercit o aciune combinat de agonist parial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 i
serotoninergici 5HT1A i antagonist al receptorilor serotoninergici 5HT2A. S-au constatat proprieti
antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic i proprieti agoniste pe modele animale de
hipoactivitate dopaminergic. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii
dopaminergici D2 i D3, serotoninergici 5HT1A i 5HT2A i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici
D4, serotoninergici 5HT2C i 5HT7, alfa-1 adrenergici i histaminergici H1. Datorit proprieteilor agonistice
prodopaminergice (agonist parial), mbuntete semnificativ simptomele negative, are risc sczut pentru
hipotensiune ortostatic i nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic aciune pe
simptomatologia pozitiv i negativ.
Profilul de efecte adverse arat o tendin sczut ctre producerea efectelor extrapiramidale i
hiperprolactinemie, nu induce cretere n greutate i sindrom metabolic, nu crete nivelul glucozei libere,
avnd un risc practic nul de inducie a diabetului zaharat.
8
Molecula prezint i forma cu administrare injectabil intramuscular (7,5 mg/ml), indicat pentru
controlul rapid al strii de agitaie sau al comportamentului deviant la adulii cu diagnosticul de schizofrenie
i forma injectabil cu aciune prelungit (flacon care conine aripiprazol 300 mg sau 400 mg, iar dup
reconstituire, fiecare ml. de suspensie conine aripiprazol 200 mg), indicat pentru tratamentul de ntreinere
al schizofreniei la pacienii aduli stabilizai cu aripiprazol oral.
Clozapin
Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaie, cu eficacitate i efecte secundare
bine documentate. Clozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific un raport foarte ridicat de afinitate
5HT2-D2, caracteristic ce a demonstrat experimental c serotonina i dopamina particip la filtrarea
mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT2-D2 (Matz, 1990, Godhout,
1991). De altfel, caracteristic clozapinei este spectrul larg al aciunii blocante, exercitate aspura
receptorilor D2 variani, (receptorii D3/D4) corespunztori proieciilor la nivel mezolimbic i mezocortical a
ariei A10, nalta afinitate pentru receptorii D4 i extrem de slab aciune blocant fa de receptorii D2
clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica aciune
anticolinergic determinat de blocada receptorilor M1-M5.
Administrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apariie al agranulocitozei potenial letale.
Necesitatea de a monitoriza regulat numrul de leucocite i potenialul epileptogen, limiteaz utilizarea
acestui medicament n prima linie. Printre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersalivaia,
constipaia, hipotensiunea, creterea accentuat n greutate i anormalitile glucozei i ale lipidelor la
pacienii predispui (risc nalt pentru sindrom metabolic). Se asociaz rar cu miocardit letal, dar n prezena
suspiciunii de miocardit, tratamentul cu clozapin trebuie ntrerupt imediat.
Loxapin
Loxapina este un antipsihotic cu poziie intermediar ntre neuroleptice i substanele antipsihotice
atipice, cu aciune blocant la nivelul receptorilor de tip 5HT i DA i se prezint sub form de pulbere unidoz
de inhalat, 4,5 mg, respectiv 9,1 mg. Preparatul este adresat exclusiv controlului rapid al agitaiei uoare pn la
moderate la pacienii aduli cu schizofrenie, n doz iniial recomandat de 9,1 mg, iar n cazul n care este
necesar o a doua doz, aceasta poate fi administrat (4,5 mg) dup 2 ore. Nu se administreaz mai mult de
dou doze. Dup obinerea controlului simptomelor agitaiei acute se va trece la administrarea terapiei
antipsihotice conform managementului terapeutic medicamentos individualizat cazului respectiv.
Preparatul trebuie administrat numai n mediu spitalicesc, sub supraveghere, existnd riscul
instalrii bronhospasmului, efect secundar ntlnit mai puin frecvent la pacienii cu schizofrenie i agitaie
psiohomotorie, fa de cei cu antecedente de astm bronic sau BPOC. n cazul apariiei bronhospasmului
acesta trebuie tratat cu bronhodilatator beta-agonist cu aciune de scurt durat, iar antipsihoticul nu va
mai fi administrat.
Este contraindicat utilizarea preparatului n alte circumstane etiopatogenice ale agitaiei
psihomotorii i la persoane vrstnice.
9
Olanzapin
Aciune multireceptoral, asupra receptorilor DA, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, Alpha2. Are o
capacitate nalt de blocare a receptorilor de tip D2, exercitnd un puternic efect antipsihotic asupra
simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minim datorit selectivitii nalte de blocare a
receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specific de blocare a receptorilor de tip 5HT6,
5HT7 i confer o aciune procognitiv. La pacienii parial rezisteni, olanzapina a fost la fel de eficient ca i
clozapina i superioar haloperidolului.
Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale, se asociaz cu sedare excesiv, cretere n greutate,
sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat i posibil cu creterea reversibil a enzimelor hepatice, motive
pentru care necesit monitorizare conform standardelor de bun practic medical. Se prezint sub form de
tablete orodispersabile de 5, 10, 20 mg, form injectabil cu aciune rapid (RAIM) i form injectabil cu
aciune prelungit (Tab. VIII).
Paliperidon
Blocant selectiv al efectelor monoaminelor, se leag puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 i
dopaminergici D2, blocheaz receptorii adrenergici alfa1 i, ntr-o msur mai mic, receptorii
histaminergici H1 i adrenergici alfa2, fr aciune anticolinergic.
Antagonismul serotoninergic central dominant reduce tendina paliperidonei de a determina reacii
adverse extrapiramidale. Pstreaz profilul de eficacitate al risperidonei n condiii de toleran i siguran
superioare. Eficacitatea produsului este susinut de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate
placebo, conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006, Kramer et al. 2007, Tzimos et
al, 2006), principalele indicaii fiind tulburarea psihotic acut, schizofrenia, tulburarea schizoafectiv. Poate
produce cretere limitat n greutate (aprox. 6%), inciden sczut a EPS.
Paliperidona prezint i forma injectabil cu aciune prelungit Paliperidona palmitat, suspensie
injectabil cu echivalent de paliperidon 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, indicat n tratamentul de
ntreinere al schizofreniei.
Quetiapin
Aciune antagonist pe receptorii dopaminici (D2 i D2 variani D3, D4, D1), serotoninici
(5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) i noradrenergici (alpha1 i alpha2). Antagonist semnificativ pentru
receptorii histaminici H1 i slab pentru receptorii anticolinergici muscarinici. O calitate farmacologic
particular a quetiapinei este capacitatea redus de blocare a receptorilor de tip D2, comparativ cu toate
celelalte antipsihotice i capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologic ce
determin risc minim pentru fenomene extrapiramidale i lipsa de inducie a creterii prolactinei, fapt
confirmat de studii PET (Kapur, 2001).
Eficacitate n exacerbarea acut a schizofreniei, n simptomatologia depresiv, precum i asupra
simptomelor negative i cognitive.
Efectele secundare ale quetiapinei includ ameeal i hipotensiune, tahicardie, cretere n greutate,
cretere tranzitorie a enzimelor hepatice.
10
Calitile sedative pot constitui indicaie n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul
efectelor adverse o recomand ca soluie de schimb n prezena hiperprolactinemiei i a manifestrilor
extrapiramidale.
Quetiapina XR
Exist argumente psihofarmacologice i clinice care susin c cele dou forme farmaceutice ale
quetiapinei, respectiv quetiapina cu eliberare imediat (Quetiapina IR) i quetiapina cu eliberare prelungit
(Quetiapina XR) (Tab. IX), nu sunt asimilabile.
Efectul central asupra receptorilor dopaminici de tip D2 al quetiapinei XR realizeaz o ocupare
constant pe parcursul unei zile i poate fi administrat o singur dat pe zi (Nord, Farde, 2011). Profilul
psihofarmacologic de binding pentru receptorii D2 este diferit, confirmnd faptul c cele dou forme de
prezentare sunt de fapt medicamente cu aciune farmacologic difereniat, fapt confirmat i de atingerea
nivelului plasmatic i instalarea efectului terapeutic difereniat ntre cele dou preparate: 2-3 zile pentru
Quetiapina XR i 7 zile numai pentru titrarea Quetiapinei IR.
Quetiapina XR genereaz o cantitate mai mare de norquetiapin (metabolitul activ) cu peak
plasmatic constant, spre deosebire de Quetiapina IR. Pe lng efectele asupra receptorilor D2 i a sistemului
serotoninergic, norquetiapina acioneaz i ca blocant al transporterilor pentru noradrenalin, ceea ce aduce
importante beneficii pentru deficitul cognitiv i simptomatologia negativ din schizofrenie.
Din punct de vedere clinic exist categorii de pacieni cu risc nalt de decompensare la utilizarea formei
IR sau la trecerea de la Quetiapin XR la Quetiapin IR: pacieni cu schizofrenie i tulburare afectiv bipolar
stabilizai cu Quetiapin XR, pacieni spitalizai cu schizofrenie ce necesit atingerea rapid a dozei terapeutice
(600-1000 mg) pentru controlul simptomelor specifice i a celor discomportamentale auto- i heteroagresive.
Risperidon
Antagonist monoaminergic selectiv cu afinitate ridicat pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 i
dopaminergici D2. Se leag de asemenea de receptorii alfa1-adrenergici i, mai puin, de receptorii H1-
histaminergici i alfa2-adrenergici, fr afinitate pentru receptorii colinergici. Dei risperidona este un potent
antagonist D2, considerat a mbunti simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de
neurolepticele clasice produce mai puin depresia activitii motorii i inducerea catalepsiei. Antagonismul
central echilibrat al serotoninei i al dopaminei poate reduce incidena efectelor secundare extrapiramidale i
extinde activitatea terapeutic asupra simptomelor negative i afective ale schizofreniei.
Exist un risc dependent de doz de apariie a EPS i de cretere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la
pacienii tratai cu risperidon, cu toate c EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz sub
cea de 6 mg pe zi. Risperidona poate induce insomnie, cretere moderat n greutate i hipotensiune.
Not: Preparatul injectabil cu eliberare prelungit i atinge nivelul farmacologic de aciune
ncepnd din ziua 20-22 de la administrare (Chue 2003), motiv pentru care acest interval va fi
acoperit de administrarea per-os.
11
Sertindol
Are efect inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic i efect de
echilibrare prin inhibiia receptorilor centrali dopaminergici D2 i serotoninergici 5HT2 ca i a receptorilor
1- adrenergici. Acioneaz complex pe simptome pozitive, negative, discognitive, ameliornd
defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de elecie n schizofrenia cu
rezisten terapeutic.
Produsul nu are efecte anticolinergice, nu influeneaz prolactina, prezint risc sczut pentru efecte
extrapiramidale i sindrom metabolic. Are aciune procognitiv recunoscut i nu produce sedare excesiv,
dar prezint risc de prelungire a intervalului QT.
Ziprasidon
Antagonist pe receptorii dopaminici D2 i D3 i receptorii serotoninergici de tip 5HT2A i 5HT2C.
Capacitatea de blocare i inhibiie a recaptrii sinaptice pentru serotonin i noradrenalin este datorat
efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D i noradrenergici alpha1, proprieti particulare ce
pot conferi preparatului i efect antidepresiv. Nu are aciune antimuscarinic (efect procognitiv) i efect
minim pe receptorii histaminici, fr sedare excesiv.
A manifestat o bun eficacitate n studiile controlate la pacienii cu tulburare schizoafectiva i la
copiii i adolescenii cu sindrom Tourette.
Este bine tolerat, n special datorit frecvenei joase a EPS, absenei creterii n greutate. Au mai
fost raportate grea, constipaie, somnolen i ameeal. Trebuie monitorizat intervalul QT.
Not: Administrarea oral n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelele plasmatice ale
preparatului.
12
Tabel VII. Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungit
DCI/Comercial Prezentare Doz (mg) Aciune
210 mg/2 spt.
Olanzapinum 210 mg pulbere i 300 mg/2 spt.
Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4
(Zyp-Adhera) solvent 405 mg 4 spt.
300 mg/4 spt.
Risperidonum Fl. 25 mg, 37.5 mg
25-50 mg/2 spt. Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial)
(Rispolept Consta) i 50 mg.
Fl. 300 mg i 400
mg, iar dup
Doza iniial i
Aripiprazolum reconstituire, Agonism parial D2 i 5-HT1A, antagonism 5-
de ntreinere 400
(Maintena) fiecare ml de HT2A. Modulator dopaminic.
mg/2-3 spt.
suspensie conine
aripiprazol 200 mg.
150 mg n ziua 1
Sering cu palmitat de tratament i
de paliperidon, 100 mg dup o
Paliperidonum Afinitate nalt 5-HT2 i D2, blocare alfa 1 i
echivalent cu 25, spt. (ziua 8)
(Xeplion) parial H1 i alfa 2.
50, 75, 100, 150 Doza de
mg ntreinere 75-100
mg/lun
Antipsihoticele de generaia a doua (atipice) constituie medicaia de elecie pentru toate etapele
evolutive, cu sau fr disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima generaie pe
toat gama de simptome i sindroame, cu risc minim de inducie a efectelor secundare ce pot fi markeri ai
evoluiei defavorabile (simptome extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificri cardiovasculare).
13
Forma cu simptome negative i deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar important i cu
elemente de lezionalitate evideniabile anamnestic, clinic sau paraclinic;
II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual:
Forma cu simptomatologie predominant pozitiv, fr deficit cognitiv semnificativ i simptome
afective sau elemente lezionale;
Forme cronice, reziduale.
Obiective generale
Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive i afective;
Obinerea remisiunii;
Prevenirea recderilor;
Tolerabilitatea i sigurana cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice;
Asigurarea neuroproteciei cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea modificrilor structurale
cerebrale.
A. Primul episod psihotic
Evidenele psihofarmacologice privind eficacitatea i tolerabilitatea sunt net n favoarea
antipsihoticelor din a doua generaie, care scad semnificativ costurile ngrijirilor pe termen mediu i lung,
reduc perioada i numrul recderilor, amelioreaz semnificativ calitatea vieii pacienilor. n plus,
antipsihoticele din a doua generaie au modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic, influennd
simptome pozitive, negative, depresive, ameliornd cogniia i meninnd neuroprotecia. Cresc semnificativ
compliana i aderena la tratament, favoriznd aliana terapeutic i mbuntind semnificativ evoluia i
prognosticul bolii n condiiile tratamentului precoce cu aceste substane nc de la primul episod psihotic.
Principalele antipsihotice atipice validate sunt: amisulprid, olanzapin, risperidon, quetiapin,
ziprasidon, aripiprazol, paliperidon. Existena formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a
condiiilor de urgen (agitaie psihomotorie major, comportament disruptiv, agresivitate): olanzapin,
aripiprazol, ziprasidon.
Utilizarea antipsihoticelor din prima generaie n primele episoade de boal amplific semnificativ
riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardiv, parkinsonism, evoluie pseudo-
demenial) i adaptativ, reduc compliana i ntunec prognosticul pe termen mediu i lung.
B. Episodul acut de schizofrenie
Decizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnunit a pacientului.
Examinarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament hetero- sau autoagresiv i consecinele
previzibile ale ntrzierii tratamentului. Dat fiind c nu exist teste definitive pentru tulburrile psihotice
acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor i semnelor
clinice. Este justificat ca n unele cazuri s se nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu a fost fcut o
categorializare diagnostic specific. Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a
reduce riscul de suicid sau de violen, de a evita consecinele sociale devastatoare ale schizofreniei n
termenii rejeciei de ctre comunitate i reintegrarea dificil ulterioar.
14
Recent, a aprut o controvers major nsoit de dileme etice n legtur cu propunerile de a
introduce tratamentul atunci cnd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor psihotice, cu
alte cuvinte - nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Deoarece suportul tiinific al acestei proceduri
rmne echivoc, tratamentul antipsihotic nu trebuie iniiat dect n prezena simptomelor psihotice.
Alegerea cadrului de tratament (plasarea n secii de spital, ntr-un spital de zi, un centru de criz, o
locuin comunitar sau managementul n faciliti ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de
impactul acestora asupra situaiei i suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specific, de
disponibilitatea diferitelor opiuni terapeutice n diferite medii, de cooperarea i preferinele pacientului i de
caracteristicile serviciilor de sntate. De regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur pentru pacient i
pentru cei din jur, ct mai puin restrictiv cu putin, iar comunicarea i precizarea expectaiilor trebuie s fie
simple, clare i coerente.
Decizia terapeutic
Pe baza principiului adecvanei terapeutice, am stabilit trei etape:
I. Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996):
simptome predominent pozitive;
simptome predominent negative;
simptome mixte.
II. Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate
fr modificri structurale cerebrale cu conectivitate conservat
cu modificri structurale cerebrale cu disconectivitate primar.
III. Opiunea terapeutic
n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate nalt: amisulprid,
risperidon, ziprasidon, olanzapin, quetiapin, aripiprazol, paliperidon. Cnd situaia clinic impune se pot
folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei sau aripiprazolului.
Not: La pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor convenionale (haloperidol,
clopixol, fluanxol) este restrns la cei cu toleran bun i absena cvasicomplet a elementelor
deficitare cognitive. Chiar n aceste condiii, apariia EPS impune trecerea la un antipsihotic atipic,
de preferin olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidon.
La pacienii cu agitaie psihomotorie i noncomplian terapeutic se recomand efectuarea sedrii
prin utilizarea loxapinei n form de pulbere unidoz de inhalat, respectndu-se normele de
prevenie i tratament ale bronhospasmului.
n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indicaie
major, fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor convenionale (neuroleptice).
n schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie.
Not: Apariia efectelor adverse, chiar n condiiile medicaiei atipice impune schimbarea
medicamentului, sugerndu-se urmtoarele variante:
EPS trecere la quetiapin, olanzapin, aripiprazol;
Prolactinemie trecere la quetiapin sau aripiprazol;
Sindrom metabolic trecere la ziprasidon, aripiprazol, paliperidon;
15
Prelungirea intervalului QT trecere la aripiprazol, amisulprid;
Sedarea excesiv trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon, paliperidon;
Comportament disruptiv, agresiv trecere la quetiapin (pacienii non-compliani) sau la
risperidon cu aciune prelungit 50 mg/ 2 sptmni (Pecenak, 2008; Peuskens, 2008);
Comportament autolitic recurent trecere la olanzapin sau clozapin.
Efecte adverse la tratamentul cu risperidon trecerea la paliperidon reduce semnificativ
riscul acestora.
Factorii neurobiologici i neurobiochimici aduc n discuie prezena unor sindroame specifice a cror
responsivitate la substane antipsihotice (AP) este diferit (Tabel X).
C. Perioada de stabilizare/ntreinere
Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai bun n
episodul acut, n condiii de toleran i lips de efecte adverse, cu meninerea eficacitii pe toat gama de
simptome, inclusiv cele negative, depresive i cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura
c nivelul de funcionare i calitatea vieii pacientului se menin i se amelioreaz, n timp ce simptomele
sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate.
n cazul apariiei unor simptome noi, de exemplu, simptome negative sau depresive, poate fi luat n
considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. Dup primul episod de boal, de
obicei se recomand o perioad de 12-24 de luni de tratament de ntreinere. La pacienii cu episoade
multiple, perioada de ntreinere este mai lung; n astfel de cazuri se recomand s se continue utilizarea
tratamentului antipsihotic timp de cinci ani dup dispariia simptomelor psihotice.
Compliana la tratament poate fi semnificativ mbuntit prin utilizarea antipsihoticelor atipice cu
aciune prelungit injectabile (risperidon, olanzapin, aripiprazol, paliperidon) sau cu administrare oral
(quetiapin XR). Antipsihoticele atipice injectabile cu aciune prelungit conserv eficacitatea produsului
oral cu scderea semnificativ a efectelor adverse.
Not: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol, flufenazin) este
limitat pentru cazurile cu evoluie prelungit (episoade multiple, comportament disruptiv, tratamente
prelungite cu antipsihotice convenionale neuroleptice), fiind considerat depit etapa
etiopatogenic. Pentru aceste cazuri este necesar augmentarea ngrijirilor cu caracter psihosocial.
16
D. Rspuns insuficient rezisten terapeutic
Una din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacieni care
rspund slab sau parial la tratamentul antipsihotic. Recomandrile cu privire la durata administrrii unui
anumit tratament se ntind de la 2-4 sptmni la cteva luni. Unii autori sugereaz c absena oricrei
descreteri a severitii simptomelor n primele dou sptmni de tratament indic faptul c pacientul nu se
va ameliora. Un rspuns ntrziat se poate astepta n recderile bolii la pacienii cu evoluie cronic sau
atunci cnd exist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament.
Principalele antipsihotice atipice recomandate n schizofrenia rezistent sunt clozapina i sertindolul.
Neurolepticele prescrise n formele rezistente de boal cresc riscul de apariie a efectelor adverse
severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive i morii subite.
Terapiile eroice susinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite n situaii excepionale, fiind
insituite numai n condiii de spital (Taylor, 1999) nsoite de msuri speciale de monitorizare:
asociere antipsihotice de generaia a doua cu SSRI sau nefazodon (riscuri crescute de sindrom
serotoninergic);
asociere clozapin + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate);
asocieri ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potenare i sumare a
efectelor adverse);
asocierile antipsihotice convenionale i atipice nu i-au dovedit eficacitatea (risc de diskinezie
tardiv i moarte subit).
17
Not: Manifestrile convulsive pot aprea la o treime din cazurile tratate cu clozapin, iar
discrazia sanguin la 0,2 0,6% din pacienii sub tratament cu clozapin.
Prevenia efectelor adverse va fi realizat prin selecia corect a cazurilor, individualizarea
tratamentului, monitorizare specific i schimbarea terapiei n condiiile apariiei, persistenei riscurilor
determinate de efectul advers.
CONCLUZII
Progresele realizate n tratamentul farmacologic al psihozelor impun n prezent faptul c schizofrenia
este o afeciune care poate rspunde la terapie, n condiiile unui management corespunztor. Sunt necesare
programe care ajut pacienii s i dezvolte abilitile relaionale, s se reintegreze n viaa social, s
neleag boala i impactul acesteia, s realizeze o recuperare funcional.
18
Rezultatele studiilor controlate arat c eficacitatea antipsihoticelor de a doua generaie n
tratamentul simptomelor pozitive este similar sau n unele cazuri superioar celei a antipsihoticelor
convenionale (neuroleptice). Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a doua generaie n prevenirea
recderilor pe termen mediu este superioar celei a medicamentelor convenionale, n special pentru
simptomele negative, afective i cognitive. Antipsihoticele de a doua generaie sunt n general mai bine
tolerate, cu efecte secundare mai puin frecvente i mai puin severe i cu o complian mai bun dect
neurolepticele tradiionale.
Disponibilitatea formulrilor i.m. cu aciune rapid ale olanzapinei, ziprasidonei i aripiprazolului
amplific oportunitile de intervenie n fazele acute, iar formulrile cu aciune prelungit amelioreaz
eficacitatea tratamentului de ntreinere, n condiii de siguran net superioar.
Dei preurile de achiziie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua generaie reduc ratele de
recdere i de respitalizare, cu scderea costurilor pe termen mediu i lung i cu ameliorarea calitii vieii
pacienilor. Datorit eficacitii, profilului de siguran favorabil, complianei pacientului, utilizarea noilor
antipsihotice este opiunea de prima linie pentru toi pacienii cu prim episod psihotic i cel puin pentru
primii 10 ani de evoluie.
Este important s notm c exist un mare grad de variabilitate interindividual n termenii
rspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician rmne s selecteze medicamentul potrivit
pentru pacientul potrivit la momentul potrivit, respectnd ntotdeauna principiul managementului individual.
Not: Pentru alte tulburri psihotice se va aplica strategia stabilit pentru Primul
episod psihotic i episodul psihotic din schizofrenie, adaptat severitii clinice.
19
GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV MAJOR
Depresia este o suferin psihiatric major, caracterizat prin tristee, singurtate, disperare,
scderea stimei de sine i autoculpabilizare; semnele asociate includ inhibiia sau agitaia psihomotorie,
scderea contactelor interpersonale i simptome cum ar fi insomnia i anorexia, durerea (Kaplan, 2001).
DATE EPIDEMIOLOGICE
Depresia este fr ndoial una dintre cele mai frecvente tulburari psihice; riscul de a dezvolta o
tulburare depresiv de-a lungul vieii este de 15% (Lam Raymond W., Mok Hiram, 2008). Conform OMS
(Organizaia Mondial a Sntii), tulburarea depresiv este a patra cauz de dizabilitate iar n anul 2020
se preconizeaz c va ajunge pe locul doi, dup bolile cardiovasculare (Sadock, 2007). Prevalena exact a
acestei tulburari nu este clar stabilit datorit varietii criteriilor de diagnostic utilizate n studiile
epidemiologice, fiind estimat a fi de 5-12% la brbai i 12-20% la femei (Kanner, 2005). Riscul genetic
este de aproximativ 10-13 % pentru rudele de gradul I, cu o rat de concordan mai mare pentru
monozigoi dect pentru dizigoi, dar raportul nu este att de mare ca cel constatat n tulburarea bipolar.
Prima ncercare de evaluare epidemiologic pe baze biologice i aparine lui Lopez Ibor 1988, care a
corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonin cu riscul de dezvoltare a depresiei. Debutul
mai frecvent ntre 20 i 35 ani.
1
Modificri structurale cerebrale prezente n evoluia depresiei:
ventriculomegalie (lrgirea ventriculilor laterali i a ventriculului III);
lrgirea anurilor cerebrale, n special a celor interemisferic i silvian, fenomen caracteristic
pentru vechii depresivi (Tanaka, 1992);
atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992);
creterea radiodensitii la nivelul nucleului caudat bilateral, evideniat n imagini CT efectuate la
vechi pacieni depresivi (Beats, 1991);
diminuarea volumului nucleilor caudai i a putamenului, relevat prin studii MRI (Husain, 1991;
Krishman, 1992);
alterarea structurilor subcorticale, evideniabile MRI, la depresivii cu TEC (Rabins, 1991).
Factori neurobiochimici
Se discut ipoteza unui dezechilibru ntre NA i 5-HT (Tissot, 1975), n sensul unei
hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenite din aciunea competitiv la nivelul barierei
hematoencefalice a precursorilor fiecreia dintre cile monoaminergice: tirozina pentru NA, respectiv
triptofanul pentru 5-HT.
Sistemul noradrenergic
W. E. Bunney, J. M. Davis i J. J. Schilkraut - 1965, consider deficitul noradrenergic la nivel limbic
ca mecanism de baz n declanarea depresiei, lansnd astfel ipoteza catecolaminergic a bolii depresive.
Anomaliile sistemului NA n depresie cuprind o diminuare a eliberrii presinaptice a NA i
hipersensibilitate postsinaptic adaptativ cu hiposensibilitate a receptorilor alpha2 postsinaptici.
Sistemul serotoninergic
Deficitul transmisiei serotoninergice (5HT) este prima anomalie neurobiochimic descoperit n
etiopatogenia depresiei (Asberg i Van Praag, 1975). Alterarea eficienei transmisiei serotoninergice a fost
confirmat de studii psihofarmacologice, neuroimagistice i post-mortem.
Exist mai multe argumente pentru implicarea serotoninei (Asberg i van Praag, 1984): numr
crescut de receptori 5-HT2 n cortexul frontal i curb 5-HIAA mult sczut la sinucigai, valori sczute ale
triptofanului liber la depresivi. Desensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de aciune pentru
toate tratamentele cu antidepresive, iar recunoaterea rolului receptorilor pre- i postsinaptici este elementul
central al modelelor psihofarmacologice.
Vulnerabilitatea genetic se traduce prin indicatori de sintez presinaptic (valorile triptofanului
liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptic (receptorii 5HT) (Zhang, 2005).
Sistemul dopaminergic
Rolul dopaminei (DA) n depresii este sugerat de argumente terapeutice: deficitul de dopamin din
boala Parkinson se asociaz cvasiconstant cu depresie melancoliform, ameliorat de tratament cu L-dopa
sau bromcriptin, ca i eficacitatea unor antidepresive cu proprieti preponderent dopaminergice
(amineptina, bupropionul i nomifensina).
2
Sistemul GABA-ergic
Mecanismele GABA-ergice au fost n general ignorate n studiul tulburrilor depresive i al
medicamentelor antidepresive. Unele date au evideniat c aceste mecanisme pot fi implicate n
etiopatogenia depresiei (Lloyd - 1989). Nivelul GABA n LCR i plasm este sczut, prezentnd variaii
concordante cu modificrile dispoziionale. Ar putea fi implicate i mecanisme biochimice: axa hipofizo-
hipotalamo-corticosuprarenal, receptorii pentru glucocorticoizi, BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor
i neuroplasticitatea.
3
Depresii mixte:
depresia prin deficit 5-HT / NA (polimorfism simptomatologic, cu predominena elementelor
ostile i a comportamentului suicidar recurent):
testul DST pozitiv;
testele TSH i TRH pozitive;
limfocitele T normale sau crescute.
depresie prin deficit 5-HT i / sau NA asociat cu hiperactivitatea DA simptome
productive/delirante, care se amplific la testul cu bromcriptin. Rspund selectiv la antipsihotice
atipice: Olanzapina, Clozapina i benzamide de tip discriminant Sulpirid, Amisulprid,
asociate cu antidepresive.
Alte simptome:
constipaia, consecin a inhibiiei psihomotorii sau efect secundar al antidepresivelor;
cefalee accentuat matinal sau n urma unor situaii stresante;
dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau coloanei dorso-lombare;
scderea marcat a libidoului.
4
Tabel I. Forme clinice
ICD-10 DSM-V
F.32.0 episod depresiv uor Episod depresiv major
F.32.1 episod depresiv mediu 296.2x tulburare depresiv major,
F.32.2 episod depresiv sever fr simptome psihotice episod unic
F.32.3 episod depresiv sever cu simptome psihotice 296.3x tulburare depresiv major
congruente sau incongruente cu dispoziia recurent
F.32.8 alte episoade depresive (atipice, mascate) Specificani:
F.32.9 episod depresiv fr precizare - uor, moderat, sever
F.33.0 tulburare depresiv recurent, episod actual uor - cu anxietate
(caracterizat prin apariia repetat de episoade depresive n - cu elemente mixte
absena episoadelor maniacale) - cu elemente catatonice
F.33.1 tulburare depresiv recurent, episod mediu - cu elemente melancolice
F.33.2 tulburare depresiv recurent, episod actual sever - cu elemente atipice
fr simptome psihotice - cu elemente psihotice
F.33.3 tulburare depresiv recurent, episod actual sever cu - cu debut post-partum
simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziia - cu pattern sezonier
F.33.4 tulburare depresiv recurent actualmente n remisiune - n remisiune parial/total
F.33.8 alte tulburri depresive recurente
F.33.9 tulburare depresiv recurent fr precizare
EVOLUIE
Etapa premorbid, caracterizat prin prezena simptomelor izolate de tip depresiv sau a
trsturilor de personalitate de tip depresiv. Persistena acestor modificri asociate i spectrul
tulburrii depresive n antecedentele heredocolaterale poate constitui un moment de evaluare i
instituire a tratamentului precoce cu caracter profilactic.
Etapa prodromal, caracterizat prin amplificarea unor simptome izolate, n special persistena
tulburrii de somn, reducerea capacitilor de coping i de reacie emoional. Frecvent apar
simptome somatice (masca somatic a depresiei).
Primul episod depresiv, diagnostic bazat pe criteriile ICD, afecteaz existena cotidian sau
fizic a pacientului i impune msuri terapeutice. Precocitatea tratamentului constituie o condiie
important a conservrii plasticitii sinaptice.
Not: Tratamentul cu substane antidepresive efectuat pe baza opiunii simptomatice i nu
etiopatogenice, nerespectnd criteriile adecvanei terapeutice, determin remisiunea complet la
numai 25% din cazuri.
7
Remisiunea, definit prin ameliorarea simptomatologiei depresive care poate fi evaluat pe scala
Hamilton (scor HDS <7)
Not: Riscurile remisiunii incomplete sunt multiple: recidive frecvente - episoade multiple,
anomalii sinaptice, scderea neuroproteciei cu neurolezionalitate, complicaii somatice,
rezisten terapeutic.
Recderea reprezentat de accentuarea simptomelor depresive cu scor HDS>17 n primele 6
sptmni dup remisiune, dar cel mai frecvent este semnalizat de remisiunea incomplet.
Recurena, reprezentat de un nou episod depresiv reaprut dup cel puin 6 luni de la remisiune,
n timp ce meninerea unei simptomatologii de tip remisiune incomplet pe o durat de peste 6
luni determin persisten.
Factorii de risc pentru episod depresiv, recdere, recuren:
Factori socio-demografici: mediu social defavorabil, handicapul social i discriminarea social i
nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven de 4 ori
mai mare dect cele cstorite);
Factori predispozani somatici: apariia sau persistena unor tulburri somatice sau a unor condiii
somatice ce pot limita eficacitatea terapeutic;
Factori precipitani: psihostresul social, consumul de substane psihoactive sau psihodisleptice.
8
Utiliznd Calgary Depression Scale for Schizophrenia i Quality of Life Scale, depresia major a fost
prezent la 56% dintre pacienii cu schizofrenie, iar privind calitatea vieii s-au evideniat trei factori asociai
depresiei: prezena simptomelor de schizofrenie, numrul de medicamente administrate i lipsa activitilor
casnice. (Cardoso, 2007)
Depresia n Boala Alzheimer
Importana evalurii depresiei n prodromul i evoluia bolii Alzheimer a fost determinat de
recunoaterea faptului c tulburarea depresiv reprezint un important factor de risc pentru dezvoltarea
maladiei, atunci cnd este situat prodromal i un factor ce precipit deteriorarea cognitiv cnd apare pe
parcursul evoluiei bolii. Semnificaia tulburrii depresive n boala Alzheimer poate fi asociat i riscului
cardiac i vascular cerebral, intensitatea depresiei fiind direct proporional cu riscul de stroke.
Depresia este cea cea mai frecvent tulburare psihopatologic non-cognitiv, att n fazele
prodromale ct i n evoluia bolii Alzheimer. Prevalena tulburrii este estimat n general ntre 30-50%
(Olin, 2002), iar pentru perioadele incipiente i stadiul mediu de evoluie ntre 15-24% (Powlishta, 2004).
MEDICAIA ANTIDEPRESIV
Antidepresivul ideal (Baldwin, 2003)
Eficacitate:
n toate tipurile clinice de tulburare depresiv;
obinerea remisiunii n episodul acut;
siguran la toate grupele de vrst;
instalare rapid a efectului;
raport cost/eficien optim.
Acceptabilitate (complian):
doz unic zilnic (monodoz);
efecte adverse minime;
bun toleran n afeciuni organice i somatice;
lipsa de interaciuni medicamentoase;
siguran vital la over-dose.
Antidepresive din prima generaie triciclice (ADTc imipramin, clomipramin, amitriptilin,
doxepin, nortriptilin) i tetraciclice (ADT maprotilin, mianserin).
Efecte psihofarmacologice inhibitori ai recaptrii presinaptice pentru 5-HT i NA, capacitate de
blocare puternic a receptorilor postsinaptici 5-HT.
Efecte adverse:
anticolinergice (retenie urinar, constipaie, creterea tensiunii oculare, deficit cognitiv);
antihistaminergice (sedare, cretere n greutate);
secundare blocadei receptorilor -NA (sedare, hipotensiune ortostatic);
cardiotoxice (prelungirea intervalului Q-T, bloc atrio-ventricular, aritmii, moarte subit);
neurotoxice (stri confuzionale, delirium, micri dezordonate, convulsii);
9
risc nalt de deces la over-dose, datorit indexului terapeutic sczut;
viraj hipomaniacal sau maniacal.
Contraindicaii:
infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat i/sau tulburri de ritm cardiac;
glaucom;
adenom de prostat;
antecedente care sugereaz bipolaritatea;
antecedente de comportament suicidar.
Datorit non-specificitii psihofarmacologice, a efectelor secundare i a riscurilor n administrare,
aceste medicamente antidepresive pot fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sntoase, fr tentative
suicidare, care s dispun anterior instituirii tratamentului de evaluare cardiologic (clinic i EKG),
neurologic (clinic i EEG), hematologic, oftalmologic, urologic. Dup instituirea tratamentului, pacienii
necesit monitorizare la interval de 3-6 luni.
10
Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei NDRI (bupropion)
Aciune psihofarmacologic
proprieti relativ selective pentru inhibiia recaptrii la nivel presinaptic pentru NA i DA n
doze terapeutice, aducnd un beneficiu n depresia dopamino-dependent (10-12% din totalul
depresiilor).
Efecte adverse:
poteneaz riscul convulsivant;
rare tulburri digestive;
insomnie.
Contraindicaii:
pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial, convulsii i comportament suicidar.
Inhibitori ai recaptrii serotoninei, noradrenalinei SNRI (venlafaxin, duloxetin, minalcipran)
Aciune psihofarmacologic
proprieti relativ selective pentru inhibiia recaptrii la nivel presinaptic pentru 5-HT, NA n
funcie de doz (venlafaxina).
Duloxetina i minalcipranul influeneaz semnificativ fibromialgia, duloxetina avnd indicaie
pentru durerea neuropatic diabetic periferic asociat depresiei sau altor tulburri psihice, ca i
n controlul tulburrii de anxietate generalizat.
Efecte adverse:
creterea tensiunii arteriale;
interferen cu citocromul P-450;
rare tulburri digestive.
Contraindicaii:
antecedente de hipertensiune arterial monitorizare;
pacieni cu algii persistente n care suferina organic de risc nu a fost precizat.
Not: Venlafaxina n doze mari (peste 225 mg) influeneaz nivelul de dopamin fiind din acest
punct de vedere un model de flexibilitate terapeutic. n plus, toate antidepresivele din aceast
categorie par a avea cea mai rapid aciune n tulburrile depresive severe.
Antidepresive NaSSA (mirtazapin, trazodon)
Aciune psihofarmacologic
mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a noradrenalinei i serotoninei i aciune
postsinaptic asupra receptorilor 5-HT2 i 5-HT3, cu efecte digestive minime, ameliornd
disfuncia sexual.
Efecte adverse:
risc de viraj hipomaniacal i maniacal.
Not: Trazodona dispune de efecte asemntoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua
generaie cu modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar lipsit
n totalitate de efecte anticolinergice. n plus, amelioreaz calitatea somnului i EEG de somn,
este lipsit de efecte sexuale negative.
11
Antidepresive cu aciune modulatoare serotoninergic (tianeptin) i serotoninergic/
melatoninic (agomelatin)
Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realiznd o ranforsare
global a transmisiei 5-HT. Ca i caliti speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezint interferene cu
citocromul P-450, putnd fi utilizat n asociere cu alte clase de medicamente. Are aciune neuroplastic,
majoritatea studiilor confirmnd ameliorarea semnificativ a volumului hipocampic.
Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 i MT2) i un antagonist al receptorilor
5HT2C. Studiile de afinitate indic faptul c agomelatina nu are niciun efect asupra recaptrii de monoamine
i nici o afinitate fa de receptorii alfa i beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici i ai
benzodiazepinelor. Intensific eliberarea dopaminei i noradrenalinei n cortexul frontal i nu influeneaz
concentraiile extracelulare de serotonin. Agomelatina este metabolizat n principal de ctre citocromul
P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i CYP2C9/19 (10%).
Efecte adverse: cefalee, ameeli, grea, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior, hiperhidroz,
fatigabilitate, anxietate. Se monitoriaz valoarea enzimelor hepatice.
Contraindicaii: Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni, insuficien
hepatic (ciroz sau boal hepatic activ), utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici de CYP1A2
Indicaiile antidepresivelor
Depresie forme clinice:
depresia astenic rspunde la antidepresive, predominent noradrenergice sau duale
(mirtazapina, venlafaxina);
depresia inhibat asociaz disfuncie cognitiv, este sensibil la antidepresive noradrenergice i
dopaminergice;
12
depresia anxioas risc suicidar crescut, cu deficit serotoninergic, beneficiaz de tratament cu
antidepresive serotoninice;
depresia ostil, cu comorbiditate (adicie, agresivitate, impulsivitate, suicid violent), datorat unui
deficit 5-HT sunt indicate antidepresive duale.
Depresie forme particulare:
depresia mascat i echivalenele somatice depresive;
depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie fcut cu pruden i control atent
al efectelor secundare;
tulburarea depresiv i anxioas a vrstnicului;
depresia alcoolicului, n care se recomand folosirea cu precdere a tianeptinei (Coaxil, Stablon),
singurul antidepresiv ce nu interfereaz cu citocromul P 450. Studii privind farmacokinetica i
lipsa de interferen pentru citocromul P450 sunt favorabile i milnacipranului (Stahl, 2005).
Alte efecte ale antidepresivelor:
Eficacitate n tulburrile anxioase i, n particular, n cazul atacului de panic, cu bune rezultate n
70-90 % dintre cazuri n cursul unui tratament de 6-8 sptmni, n doze mai mici dect cele
prescrise n tratamentul depresiei pure;
Aciune pozitiv asupra schizofreniei cu simptome negative i sindromului postneuroleptic, n
tulburarea obsesiv-compulsiv i dezvoltrile hipocondriace, dar inferioar antipsihoticelor atipice;
Reducerea tensiunii anxioase i ameliorarea somnului;
Utilitate n tratamentul sindroamelor neurologice de tipul narcolepsiei, maladiei Parkinson, cefaleei
i migrenei, sindroamelor dureroase de origine central;
n domeniul patologiei psihosomatice antidepresivele i-au dovedit aciunea benefic n boli
digestive, enurezis, ejaculare precoce, sindroamele dureroase de natur canceroas;
n sindromul de stres posttraumatic.
Observaii importante:
Medicamentele triciclice i tetraciclice fr specificitate psihofarmacologic de aciune,
rspunznd numai parial criteriului adecvanei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea
terapeutic fiind obinut la doze nalte cu un index terapeutic redus. Determin efecte secundare severe i
riscuri majore n administrarea n ambulatoriu.
Acestea nu pot fi administrate n monoterapie i monodoz, necesitnd asocieri (de cel puin dou
medicamente) cu anxiolitice i tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic.
n episodul acut de boal terapia trebuie iniiat obligatoriu n spital i supravegheat n condiii de
spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate).
Terapia de ntreinere (minim 6-9 luni) amplific efectele secundare ale antidepresivelor triciclice i
tetraciclice, necesitnd pe durata administrrii monitorizare cardiologic (clinic + EKG), oftalmologic,
urologic, neurologic. Medicaia nu poate fi administrat la persoane n vrst, cu disfuncii sau riscuri
cardiovasculare, hepatice i renale, n epilepsie, n depresia post-stroke, n boala Parkinson sau alte afeciuni
organice cerebrale, la pacieni cu risc pentru glaucom.
13
Antidepresivele tri- i tetraciclice pot fi administrate la pacieni de vrst tnr, fr riscuri somatice
sau organice cerebrale, care prezint sigurana supravegherii i monitorizrii terapiei. n sfrit, prezint risc
nalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator (acid valproic, carbamazepin).
Noua generaie de antidepresive aciune predominent presinaptic sau dual i mecanisme de
aciune specifice care ntrunesc criteriul adecvanei terapeutice i se apropie de modelul antidepresivului
ideal (Frank i Baldwin):
pot fi administrate n monodoz i monoterapie asigurnd un control eficient att al depresiei, ct
i al asocierilor comorbide anxietatea i tulburrile de somn;
index terapeutic nalt;
fr efecte secundare cu risc vital;
fr risc de deficit cognitiv;
complian net superioar.
Aceste medicamente pot fi administrate cu pruden la pacieni n vrst cu suferine somatice
precum i n n depresia post-stroke i n forma anxioas.
14
NDRI
NSRI
NaSSA
Tianeptin
Linia a II-a
Creterea dozelor (maximizare) cu monitorizarea atent a eventualelor riscuri / efecte adverse;
Schimbarea antidepresivului (switch):
Se recomand trecerea de la opiunea B la opiunea A (de evitat trecerea AB).
n locul SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram, escitalopram) i
NRI (reboxetina) se recomand trecerea la antidepresive cu aciune dual venlafaxina,
duloxetina, minalcipran, mirtazapina, tianeptina, agomelatina.
n locul mirtazapinei, antidepresiv cu aciune noradrenergic i serotoninergic se poate trece
la venlafaxin n doze mari, duloxetin, agomelatin.
Linia a III-a
potenarea efectelor antidepresive poate fi realizat prin asociere de precursori hormonali
tiroidieni T3 sau buspiron;
asocierea a dou medicamente antidepresive (augmentare) din grupul A pentru potenarea i
complementaritatea efectelor pe cele trei linii biochimice, 5-HT, NA sau DA, pre- i postsinaptic.
antipsihotice atipice, doze mici de olanzapin (5 mg), quetiapin (100-200 mg), aripiprazol (5-10
mg) sau amisulprid (50-100 mg) asociate sau nu unui antidepresiv din grupul A, pot amplifica
efectul antidepresiv, corecta elementele psihotice i riscul virajului dispoziional.
Precizri
Linia I
Opiunea A se folosete cnd criteriile de adecvan terapeutic psihofarmacologic sunt ndeplinite
pentru tulburarea depresiv, iar aceasta se afl la primul sau la primele episoade. Toate antidepresivele din aceast
opiune prezint siguran i tolerabilitate n administrare, complian semnificativ crescut comparativ cu
opiunea B, putnd fi utilizate n terapia ambulatorie pe termen lung, evitndu-se discontinuitile.
Opiunea B atunci cnd criteriile de adecvan terapeutic nu sunt sigure sau tulburarea depresiv
are multiple episoade evolutive i/sau rspuns terapeutic incomplet la ncercrile terapeutice anterioare.
Antidepresivele triciclice i cele tetraciclice vor fi utilizate numai la pacieni de vrst tnr, fr
probleme somatice, neurologice i cognitive, sau riscuri de administrare, n special cardiovasculare. Nu se
recomand utilizarea n tratamentul ambulator i se interzic la persoanele cu risc suicidar crescut.
Trazodona nu are efecte anticolinergice, are bun complian, recomandndu-se n tratamentul
ambulator de ntreinere i la persoanele cu modificri evidente ale citoarhitecturii de somn sau la persoanele
cu disfuncie cognitiv.
Not: n depresia bipolar sau la constatarea spectrului genetic al bipolaritii vor fi evitate
antidepresivele ce pot induce virajul dispoziional sau vor fi asociate timostabilizatoare. Utilizarea
15
benzodiazepinelor va fi limitat / evitat, existnd att riscul dependenei, ct i al potenrii
disfunciei cognitive i riscul sindromului de sevraj benzodiazepinic.
Linia a II-a
Are drept int optimizarea dozelor terapeutice, schimbarea antidepresivului pentru realizarea n
totalitate a criteriilor de adecvan.
Nu se recomand trecerea de la trazodon la antidepresive tri- i tetraciclice i se contraindic
trecerea de la grupul A la grupul B. Schimbarea unui antidepresiv din grupul A se va face n cadrul aceluiai
grup de la un antidepresiv cu aciune unimodal (single target) spre unul cu aciune multiple target, sau la un
antidepresiv dual, din noua generaie (mirtazapina, milnacipram).
Not: Se va ine cont de faptul c n primele episoade depresive este implicat o singur linie de
neurotransmisie predominent presinaptic, n timp ce la episoadele multiple sunt deficiene
biochimice n mai multe linii de neurotransmisie, implicnd att polul pre-, ct i postsinaptic.
Linia a III-a
Potenarea efectelor poate fi obinut prin amplificarea semnalului presinaptic (terapie hormonal,
T3, buspiron) sau prin creterea receptivitii i capacitii de transducie postsinaptic prin asocierea a dou
antidepresive din clase farmacologice cu aciune complementar pre- i postsinaptic.
Linia a IV-a poate fi deveni Linia I, n cazurile severe, cu simptome psihotice i risc suicidar nalt
sau comportament autolitic recurent.
Meninerea tratamentului
n cazul responsivitii, meninerea tratamentului cu antidepresivul ales pe o perioad de minimum 9
luni. La pacienii la care se estimeaz un risc potenial de viraj hipomaniacal se vor asocia
timostabilizatoarele. Apariia insomniei i a nelinitii anxioase poate conduce la schimbarea antidepresivului.
Dozele utilizate vor fi sczute progresiv, evitndu-se sindromul de discontinuitate.
16
Tratamentul depresiei rezistente
reconsiderarea diagnosticului;
reconsiderarea criteriilor de concordan psihofarmacologic;
reevaluarea statusului cerebral i somatic;
utilizarea schemelor de terapii eroice prin asocieri a dou antidepresive din noua generaie, cu
mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapin; venlafaxin + mirtazapin;
reboxetin + mirtazapin/venlafaxin). Aceste strategii terapeutice urmresc reechilibrarea
transmisiei sinaptice prin amplificarea transmisiei NA i/sau 5-HT.
Fundalul deficitului dopaminic se amplific direct proporional cu naintarea n vrst, ceea ce
impune utilizarea antidepresivelor cu aciune dopaminergic (venlafaxina n doze mari, bupropion) sau
asocierea unor activatori DA prin stimularea autoreceptorilor D1 (amisulprid n doze minime).
La pacienii cu depresie rezistent i risc suicidar se recomand utilizarea princeps a
antipsihoticelor atipice.
Not: Iniierea tratamentului cu substane antidepresive asociaz riscuri specifice fiecrei clase
de substane antidepresive folosite, impunnd o selecie strict pe criterii medicale, evaluarea
riscurilor poteniale. Pe parcursul tratamentului pacientul va fi strict monitorizat pentru riscurile
de sindrom serotoninergic, modificri cardiovasculare (hipo- i hipertensiune, prelungirea
intervalului QTc, modificri discrazice sanguine sau modificri ale enzimelor hepatice). Studii
recente semnaleaz prezena sindromului metabolic la pacienii cu depresie aflai sub tratament
antidepresiv. n aceast direcie, recomandm ca i o msur suplimentar aplicarea
algoritmului de monitorizare asemntor cu cel folosit pentru substanele antipsihotice.
17
GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA AFECTIV BIPOLAR
Tulburarea afectiv bipolar este o suferin psihiatric major, cu tendin la evoluie cronic,
caracterizat prin alternana sau repetarea, ntr-o caden imprevizibil, a unor episoade depresive,
maniacale, hipomaniacale.
DATE EPIDEMIOLOGICE
Cercetrile epidemiologice au raportat pentru tulburarea bipolar de tip I o prevalen cuprins ntre
0,4% i 1,6%, n timp ce tulburarea bipolar de tip II este subdiagnosticat datorit dificultilor de
recunoatere a prezenei tulburrii hipomaniacale i a diferenierii de virajul maniacal indus de medicaia
antidepresiv (Kessler, 1997), motiv pentru care frecvena este considerat mai nalt dect 1,6% (Weissman,
1990). Dificultile diagnostice sunt amplificate de tulburrile din spectrul bipolar (Judd, 2002, Calabrese,
2004), n care predomin simptomatologia depresiv n favoarea celei maniacale, rezultnd frecvente
confuzii ntre episoadele depresive unipolare i cele bipolare (Hirschfeld, 2004). n acest context se apreciaz
c prevalena real a tulburrii bipolare ar fi peste 5% din populaia general (Akiskal, 2000).
Distribuia pe sexe nu identific pentru tulburarea bipolar de tip I diferene ntre cele dou sexe,
depresia fiind mai frecvent la debut pentru femei i episodul maniacal pentru brbai. Pentru tulburarea
bipolar de tip II prevalena este mai mare la femei. Vrsta medie a debutului este apreciat la 25 de ani.
Tulburarea bipolar la vrst tnr are primul episod de tip depresiv mult mai frecvent, iar primele simptome
pot fi prezente n intervalul 13-18 ani (Akiskal, 1995, Strober, 1993), debutul primului episod fiind precedat de
un sindrom de tip prodromal Prodromal Risk Syndrome for First Psychosis (Woods, 2009).
Tulburarea bipolar este subdiagnosticat (49%), incorect diagnosticat (31%) i numai n 20% din
cazuri diagnosticul este corect (Cassano, 2000; Hirschfeld, 2003). Aceast situaie antreneaz modificri ale
condiiei de sntate i sociale a pacientului, reducnd durata de via cu 12 ani, perioada productiv cu 14
ani i sperana de via cu 9 ani (Coryell, 1993; Scott, 1995; Montgomery & Cassano, 1996).
ELEMENTE ETIOPATOGENICE
Vulnerabilitate genetic
Mai multe studii au evideniat alterri ale locusului cromozomial responsabil de eficiena unor
enzime de sintez ale unor neuromediatori. Aceste enzime devin markeri poteniali ai tulburrii bipolare:
COMT (Catechol-O-methyltrasferase) controlat genetic la nivelul cromozomului 22q-11-13
(Kelsoe, 2001; Berrttini, 2000), regleaz mecanismul dopaminei i noradrenalinei (Li, 1997;
Kirov, 1998);
Triptofan-hidroxilaza TPH (Bellivier, 1998) regleaz sinteza serotoninic.
1
Aceti markeri pledeaz pentru predominana disfuncionalitilor existente la nivelul polului
presinaptic, n tulburarea bipolar, determinnd amplificarea i distorsiunea semnalului DA, NA i 5-HT.
Studiile de linkage au relevat implicarea cromozomului 18 avnd drept int nivelul locusului 18q-21-23
(Ewald, 1997), responsabil de nivelul transporterilor serotoninici (Furlong, 1998). Mors 1997, a evideniat
faptul c alterrile cromozomului 18 pot fi implicate att n tulburarea bipolar, ct i n schizofrenie,
corelate cu anomalii ale receptorilor dopaminici D1, D2, D3.
Cromozomul 11 pare a fi implicat n reglarea activitii tirozin-hidroxilazei, n timp ce cromozomul
5 ar determina repartizarea receptorilor D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, alfa2-NA, receptorii glicocorticoizi, precum
i controlul asupra enzimei dopamin-beta-hidroxilaz (Debruyn, 1993; Mirow, 1994).
Vulnerabilitate biochimic
Sistemul noradrenergic
Se bazeaz pe observaia c medicamentele care amplific transmisia NA (amfetamine i antidepresive
triciclice) exacerbeaz simptomele maniacale, sugernd c tulburarea biochimic axial este hiperactivitatea
noradrenergic (Schildkraut, 1978; Bunney, 1988).
Clonidina are efecte favorabile n tratamentul episodului maniacal, susinnd astfel ipoteza
etiopatogeniei noradrenergice. Bond 1986, remarc aciunea sinergic a clonidinei cu litiul,
carbamazepina i neurolepticele, iar Shaw 1979, a remarcat dezvoltarea unei hipersensibilizri a
receptorilor catecolaminici n manie.
Sistemul dopaminergic
Silverstone, 1985 i Willner, 1995 argumenteaaz implicarea sistemului dopaminic n manie:
medicamentele care cresc sinteza DA (L-dopa) sau eliberarea DA (amfetamine), precum i cele
cu aciune direct ca agoniti ai receptorilor DA (bromcriptina) pot declana episodul maniacal;
substanele ce produc scderea activitii DA, prin inhibiia sintezei i secreiei (beta-metil
paratirozina) sau prin blocarea receptorilor DA (neurolepticele) determin diminuarea
simptomelor maniacale;
sistemul dopaminic acioneaz n relaie cu sistemul colinergic i GABA-ergic, susinndu-se
interferena la nivelul sistemului limbic ntre activitatea dopaminic a ariei A10 i inhibarea
acestei activiti de ctre acetilcolin sau GABA;
n accesul maniacal au fost evideniate nivele ridicate ale acidului homovanilmandelic i scderea
MHPG n LCR, ca rezultat al tratamentului cu acid fusaric, care oprete temporar transformarea
enzimatic a DA n NA, blocnd dopamin-beta-hidroxilaza (Goodwin, 1974).
Sistemul colinergic
Rowntree 1950, a obinut rezultate satisfctoare, utiliznd un inhibitor ireversibil al
colinesterazei, diizopropil-fosfo-fluoridat (DFP), dar ireversibilitatea blocajului enzimatic a produs apoi
efecte adverse serioase (depresie, iritabilitate, letargie). Janowsky 1972, utiliznd fizostigmina ca
inhibitor al colinesterazei, remarc ameliorarea i chiar inversarea simptomelor maniacale cu instalarea
unor simptome depresive.
2
n concluzie, Ach pare a fi implicat n mecanismele etiopatogenice din episodul maniacal acut, fie
prin multiplele jonciuni funcionale cu celelalte sisteme de neuromediaie, fie prin modificarea
metabolismului lecitinei precursorul cerebral al Ach (Hirch, 1978; Cohen, 1982).
Sistemul serotoninergic
MgGuire 1983 i Coppen 1987, remarc la 17-20 % dintre pacienii bipolari o schimbare a
comportamentului receptorilor 5-HT2, acetia prezentnd modificri rapide de la un episod maniacal la unul
depresiv n mai puin de o lun. Se lanseaz astfel ideea c starea eutimic a pacienilor bipolari se asociaz
cu un anumit grad de stabilitate a receptorilor postsinaptici 5-HT (numr, afinitate, capacitate de cuplare).
Sistemul GABA-ergic
Valproatul i acidul valproic i-au dovedit eficacitatea att n tratamentul episodului acut ct i n
tratamentul de ntreinere pe termen lung al pacienilor bipolari, realiznd o bun profilaxie a recderilor.
Plecnd de la modelul GABA-ergic al depresiei (Lloyd, 1991), se poate presupune c sistemul
GABA are un rol important n reglarea dispoziiei. Teoria GABA-ergic din manie este susinut de
argumente psihofarmacologice, iniial corelate cu strile depresive:
severitatea simptomelor depresive se coreleaz semnificativ cu nivelele GABA (Gerher, 1984);
terapia antidepresiv sau antimaniacal induce up-reglarea receptorilor GABA-B, care moduleaz
activitatea NA i joac un rol important n tulburarea afectiv bipolar (Post, 1989);
la pacienii bipolari s-a evideniat o anomalie a ritmurilor GABA circadiene, modulate de transmisia
GABA-ergic prin nucleii suprachiasmatici ai hipocampului (Brennan, 1984). Se poate afirma astfel
c valproatul acioneaz prin reglarea ritmurilor periodice circadiene (Borsook, 1988).
Not: n acest context, aciunea polivalent a antipsihoticelor atipice asupra balanei DA/5-
HT/NA/GABA explic eficacitatea acestor substane n tratamentul episodului maniacal.
Vulnerabilitate biologic
Anomalii funcionale:
creterea perfuziei n regiunile posterioare, mediane i inferioare ale cortexului temporal stng;
creterea perfuziei n girusul cingulat anterior stng i n cortexul orbito-frontal stng;
reducerea perfuziei corticale globale (George, 1995) i creterea concomitent compensatorie n
structurile subcorticale (Schneider, 1995) i orbito-frontale (Baker, 1997).
Anomalii lezionale:
reducerea volumului nucleilor accumbens stng, putamen drept i pallidum bilateral (Baumann,
1999);
creterea nucleului amigdalian (Altshuler, 1998);
creterea cortexului parahipocampic i entorinal (Brown, 1986);
reducerea lobilor temporali (Pearlson, 1997);
diminuarea lobului temporal drept (Swayze, 1993) i alterarea structurilor prefrontale medio-
ventrale (Drevets, 1997) i hipocampice (Ali, 2000);
alterri structurale ale zonei talamice drepte (Vuilleumier, 1998) asociate cu hiperactivitatea
sistemului limbic, mecanism implicat n fenomenul de kindling.
3
Deficitul cognitiv
Datele recente de neurobiologie i psihofarmacologie confirm suportul deficitului cognitiv n
evoluia tulburrii bipolare i evideniaz factori de risc:
modificri neuroimagistice sle structurilor cerebrale implicate n procesele cognitive;
tratament ndelungat cu substane antipsihotice din prima generaie;
fenomene extrapiramidale corectate anticolinergic;
utilizarea electroconvulsoterapiei;
utilizarea terapiei cu benzodiazepine pentru o durat de peste un an sau a glicocorticoizilor;
peste 6 episoade psihotice de tip maniacal sau depresiv n ultimii 5 ani;
terapia cu medicaie antidepresiv, triciclic, sruri de litiu, haloperidol.
Not: Mecanismele firing i kindling, cunoscute i cercetate mai mult n epilepsie, au implicaii
clinico-terapeutice n psihiatrie, n special n prezena lezionalitii structurilor cerebrale.
Descoperirea i recunoaterea fenomenelor de kindling la nivelul sistemelor hipocampo-
amigdaliene a deschis noi perspective de nelegere a implicrii structurilor temporo-limbice n tablourile de
manie mixt, a fenomenelor psihotice incongruente sau a virajului dispoziional. Stimularea repetat n
condiii de firing la nivelul hipocampului declaneaz mecanismele de tip neurotoxic glutamatergic, cu
alterri de tip lezional. Observaia c fenomenele de kindling, duc nu numai la crize dar i la tulburri
comportamentale aprute n special n cursul unor activiti subcritice sau intercritice, a implicat extinderea
acestui model pentru strile psihotice (schizofrenie, tulburri afective).
Prezena acestor mecanisme sugereaz odat n plus c utilizarea terapiei electroconvulsivante n
tratamentul tulburrilor psihotice i mai ales a tulburrii bipolare produce un risc important pentru
mecanismele de firing i kindling cu perturbarea echilibrului existent ntre sistemele de neurotransmisie
i membrana neuronal. Agresiunea hipocampic evident poteneaz semnificativ alterarea structural a
acestei zone, cu declinul accentuat al cogniiei.
COMORBIDITI
Comorbiditi psihiatrice i somatice ale tulburrii bipolare
Tulburarea bipolar asociaz multiple condiii comorbide att somatice, ct i psihiatrice, generate de
bipolaritate, numrul episoadelor depresive i efectele adverse ale medicaiei psihotrope. n comparaie cu
tulburarea depresiv propriu-zis, boala bipolar asociaz i comorbiditi relativ specifice.
5
Particulariti ale comorbiditilor psihiatrice i somatice n contextul tulburrii bipolare
consumul de alcool i substane psihoactive agraveaz disfuncia cognitiv, perturbrile
comportamentale i evoluia comorbiditilor somatice. Abuzul de cocain i amfetamine
precipit episoadele maniacale, n timp ce abuzul de alcool precipit depresia i riscul de suicid;
tulburrile anxioase sunt comorbiditi frecvente la 92% din pacienii cu tulburare bipolar. Par a fi
mai frecvente la pacienii cu tulburri de spectru (Soft Expression of Bipolar Disorder Carta,
2011) i episoade hipomaniacale n antecedente (Angst, 1998). Asocierea tulburrilor anxioase
agraveaz prognosticul prin creterea riscului episoadelor mixte, al comportamentului suicidar,
consumului de alcool i droguri ilicite;
tulburrile de personalitate, cu frecven de circa 28,8% (George, 2003), necesit o reevaluare
n prezena unui rspuns incomplet la tratament adecvat. Comportamentul de risc n episodul
maniacal poate produce accidente traumatice cerebrale, accentueaz comportamentul antisocial,
consumul de drog, abuzul alcoolic i riscul suicidar;
condiii somatice comorbide severe i rat nalt a mortalitii (Osby, 2001) prin suicid, stroke i
ischemie cerebral cronic, embolie pulmonar (Strudsholm, 2005), consecinele obezitii i
sindromului metabolic (Fagiolini, 2008), stiluri de via i comportament perturbate, adicii,
pierderea suportului social;
comorbiditi legate de efectele adverse ale terapiei: obezitate i diabet zaharat tip II
(antipsihotice, antidepresive i timostabilizatoare), ovarul polichistic (timostabilizatoare),
hipotiroidie, sindrom hiponatriemic i insuficien renal (sruril de litiu);
O serie de boli somatice pot asocia pe parcursul evoluiei episoade bipolare: scleroza multipl,
traumatisme i tumori la nivelul cortexului frontal, sindromul Cushing i suferine vasculare cerebrale.
PARTICULARITI CLINICO-TERAPEUTICE
Tulburarea bipolar este apreciat ca o afeciune cu evoluie episodic i ndelungat, ntunecat
deseori de lipsa sau inadecvana terapeutic. Aceasta din urm determin o evoluie cu episoade predominent
mixte, scurtarea perioadelor interepisodice odat cu vrsta, accentuarea deficitelor cognitive, a
comorbiditilor somatice i a riscului de suicid (17% - 19%) (Goldberg, 1995, Angst, 1995, Goodwin, 1990).
Evoluia de proast calitate a tulburrii bipolare este asociat semnificativ cu disfuncionalitatea social,
alterarea sever a relaiilor interpersonale i familiale, afectarea negativ a calitii vieii pacientului, familiei
i aparintorilor (Goldberg, 1995).
Non-rspunsul terapeutic sau rspunsul parial determin recderi i recurene frecvente, cu
dezechilibre ale conectivitii cortico-subcorticale cu agravarea leziunilor de tip hipocampic prin
hiperglutamatergie (firing, efect excito-toxic i potenial apoptotic) i hipercortizolemie (sindrom metabolic
i risc cardiovascular). Disfuncia cognitiv este consecina alterrii structurilor cerebrale, direct
proporional cu numrul episoadelor.
6
Deficitul cognitiv
Recunoaterea deficitului cognitiv n cadrul tulburrilor bipolare este de dat relativ recent.
Tulburarea bipolar, chiar n starea de remisiune (eutimie) prezint deficit cognitiv privind funcia executiv,
memoria verbal, viteza de execuie psihomotorie, slaba susinere i concentrare a ateniei i cogniia social.
Studiile catamnestice evideniaz faptul c 33% din pacieni au o performan profesional redus,
iar 24% au incapacitate de munc, dup 30 de ani de evoluie (Tsuang, 1979). Se pare c, indiferent de
problemele de capacitate de munc, peste 55% din pacieni nu au loc de munc (Wingo, 2009).
Slaba integrare profesional a pacienilor cu tulburare bipolar poate fi determinat i de perturbrile
relaiilor interpersonale i ale tulburrilor de comportament. Frecvena manifestrilor antisociale este nalt,
de la agresiuni i crime la delicte cu caracter sexual, economice i de violare a proprietii (Wallace, 1998).
1. TIMOSTABILIZATOARE
Sruri de litiu
n condiiile scderii activitii Na+ K+ ATP-azei n acutizrile din cadrul bolii bipolare (Antia,
1995), litiul se acumuleaz intracelular nlocuind sodiul care, la rndul su, determin scderea calciului
intracelular, cu rezultate benefice (Mallakh, 1983).
Datorit riscurilor neurotoxicitii, necesitii monitorizrii permanente pentru nivelele plasmatice,
indexului terapeutic redus i eficacitii egale sau superioare a acidului valproic i a srurilor acestuia,
utilizarea srurilor de litiu n prezent este limitat. Alte elemente limitative ale utilizrii srurilor de litiu
rezult din multiplele interaciuni cu substane psihotrope i aderena slab la tratament. Iniierea
tratamentului are loc n condiii de spitalizare, cu monitorizarea litemiei (interval 0,8-1,0 mmol/litru),
evaluarea funciei tiroidiene, a rezervei de sodiu i a funciei renale (uree, creatinin). Este contraindicat
asocierea cu inhibitori de acetilcolinesteraz, diuretice, antiinflamatoare nesteroidiene i poate determina
sindrom neurotoxic (sistarea medicaiei ) cu diaree, parestezii, ataxie, episoade confuzionale.
Timostabilizatoare
Carbamazepin
Carbamazepina s-a impus ca unul dintre primele antiepileptice eficiente n tratamentul episoadelor
bipolare, ct i n scop profilactic (Okuma, 1981, Shelton, 1999). Diferite mecanisme au fost implicate n
aciunea terapeutic a carbamazepinei (inhibiia canalelor de Na, canalele de potasiu, glutamatul, GABA i
receptorii adenozinici). Ca i litiul, carbamazepina reduce activitatea proteinkinazelor A i C prin scderea
fosforilrii proteinelor cAMP dependente, cu scderea expresiei genetice a proteinelor responsabile de
neurotransmisie (Jensen, 1997). Deine proprieti antagoniste asupra calciului in vitro printr-o aciune
asupra canalelor de Ca de tip L (Walden, 1992).
Dozele recomandate n tratamentul tulburrii bipolare episod acut sunt de 600-1200 mg/zi, iar n
ntreinere 400-600 mg/zi. Capsulele de carbamazepin cu eliberare prelungit au eficacitate similar cu
comprimatele de carbamazepin standard n tulburarea bipolar (Weisler, 2006).
7
Acid valproic i sruri
Mecanismele implicate sunt blocarea canalelor de Na, creterea efluxului de K intracelular, creterea
turn-over-ului GABA i diminuarea metabolismului serotoninei. Valproatul pare a exercita o aciune
antagonist a efectelor calciului prin blocarea unui canal electric al acestuia (canalul T).
Reguli de prescripie:
contraindicat la femeile sub 18 ani sau la vrst fertil (risc pentru funciile ovariene);
dozele nalte vor fi reduse treptat dup cel mult 4 sptmni;
considerarea creterii n greutate la asocierea cu alte psihotrope;
monitorizare hepatic i sanguin;
avertizare asupra riscului redus de alopecie.
Dozele recomandate sunt de 1200-2400 mg/zi n episoadele acute (cu titrare) i 600-1200 mg/zi n
tratamentul de ntreinere. Au efect pozitiv i n condiiile tulburrilor bipolare cu caracter sezonier, probabil
legate de scderea senzitivitii melatoninei (Hallam, 2004).
Lamotrigin
Lamotrigina are un mecanism de aciune considerat asemntor mecanismului fenitoinei i
carbamazepinei, prin inhibiia canalelor pentru sodiu, cu diminuarea reaciei de firing repetitiv la nivel
amigdalian i reducerea eliberrii glutamatului. Se pare c antagonizeaz efectele calciului i prin creterea
influxului de potasiu (Grunze, 1996), cu modularea unor neuromediatori.
Indicaia recunoscut este peste vrsta de 18 ani, pentru prevenia recderilor n formele cu
predominena depresiei bipolare. Se recomand pruden n asocierea cu valproat (grupa A), fenitoin,
fenobarbital, carbamazepin, primidon, rifampicin, anticoncepionale (Grupa B), datorit aciunii asupra
UDP-gluconil transferazei.
Se prezint sub form de tablete de 25 mg, 50 mg i 100 mg, precum i sub form de tablete
dispersabile i masticabile de 2 mg, 5 mg, 25 mg i 100 mg. Doza recomandat este de 200 mg/zi, n
monoterapie sau asociere.
Clonazepam
Acioneaz n principal datorit proprietilor serotoninergice i prin activarea receptorilor GABA-B.
Dozele indicate sunt de 2-8mg/zi n episodul maniacal acut i de 1-4 mg/zi n tratamentul de ntreinere.
Riscul de dependen, sindromul de discontinuitate, potenarea riscului pentru sindrom serotoninergic i
agravarea deficitelor cognitive limiteaz utilizarea clonazepamului.
2. ANTIDEPRESIVE
Antidepresive din prima generaie triciclice i tetraciclice.
Au fost descrise n ghidul de farmacoterapie pentru tulburarea depresiv. Datorit non-specificitii
psihofarmacologice, efectelor secundare i riscurilor n administrare, aceste medicamente nu se recomand
a fi utilizate n depresia bipolar.
8
Antidepresive din a doua generaie
Au fost descrise n ghidul farmacoterapic pentru tulburarea depresiv. Se pot utiliza n depresia
bipolar (n special agomelatina, tianeptina, paroxetina) pentru perioade limitate de timp i n asociere cu
timostabilizatoare sau/i antipsihotice.
3. ANTIPSIHOTICE
Antipsihotice convenionale (neuroleptice)
Datorit aciunii antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiional n tratamentul tulburrii
bipolare episod maniacal acut. Se consider c efectele antimaniacale ale antipsihoticelor convenionale se
datoreaz blocadei sistemului dopaminic, n special a receptorilor D2; blocada excesiv a acestora i
activrile secundare glutamatergice limiteaz eficacitatea pe termen lung, favoriznd recderile i
lezionalitatea cerebral. Deficitul dopaminergic poate favoriza virajul dispoziional depresiv, accentuarea
disfunciei cognitive i rezistena terapeutic, cu reducerea complianei. Din acest punct de vedere,
Flupentixolum poate fi util n tratamentul de ntreinere la pacienii cu multiple episoade n istoricul bolii,
tratai cu antipsihotice convenionale.
Aripiprazol
Pentru tulburarea bipolar aripiprazolul deine dovezi concludente din studii clinice controlate, dozele
recomandate fiind de 15-30 mg/zi. Principalele indicaii validate sunt tratamentul episoadelor maniacale
moderate pn la severe i prevenirea recderilor la pacienii cu predominana episoadelor maniacale.
Prezint avantajul existenei formei injectabile (9,75 mg), cu studii favorabile n episodul maniacal
acut. Poate produce insomnie, cefalee, anxietate.
Asenapin
Este un nou antipsihotic din a doua generaie, cu mecanism de aciune ce susine eficacitatea
produsului n tulburarea bipolar, prin capacitatea de antagonizare pe receptorii D2 i 5-HT2A. Aciunile la
nivelul altor receptori (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, 2-adrenergici) pot contribui de asemenea
la efectele clinice ale asenapinei. Deine dovezi de categoria A pentru episoadele maniacale la aduli
(McIntyre RS, 2009), dozele recomandate fiind de 10-20 mg/zi. Se prezint sub form de comprimate
sublinguale de 5 mg i 10 mg.
Loxapin
Are o aciune blocant la nivelul receptorilor de tip 5HT i DA, fiind adresat exclusiv controlului
rapid al agitaiei uoare pn la moderate la pacienii aduli cu tulburare bipolar. Se recomand o doz
iniial de 9,1 mg i, eventual, a doua doz, de maximum 4,5 mg dup 2 ore. Nu trebuie administrate mai
mult de dou doze. Dup obinerea controlului simptomelor agitaiei acute se va trece la administrarea
terapiei antipsihotice conform managementului terapeutic medicamentos individualizat cazului respectiv.
9
Se administreaz numai n mediu spitalicesc, existnd riscul instalrii bronhospasmului, efect secundar
rar ntlnit la pacienii cu tulburare bipolar i care trebuie tratat cu un bronhodilatator beta-agonist cu aciune
de scurt durat, iar pacienii vor fi inui sub strict observaie timp de o or. Produsul este contraindicat n alte
circumstane etiopatogenice ale agitaiei psihomotorii sau la persoane vrstnice.
Se prezint sub form de recipieni cu pulbere unidoz de inhalat, cu 4,5 mg i 9,1 mg.
Olanzapin
Pacienii tratai cu olanzapin pot prezenta semnificativ mai puine EPS, fr distonie acut. La
pacienii cu agitaie acut n episod maniacal, a fost superioar fa de placebo, cu instalare mai rapida a
aciunii fa de lorazepam. Prezint forma de administrare injectabil intramuscular (RAIM) pentru
controlul semnificativ al urgenelor. n episodul maniacal, este evaluat la categoria A, dozele recomandate
fiind de 10-20 mg/zi. Are indicaii n tulburarea bipolar pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate
pn la severe i n prevenia recurenei.
Este disponibil sub form de tablete cu dizolvare rapid de 5 i 10 mg.
Quetiapin
Este disponibil sub form de tablete de 100 i 200 mg i necesit titrare. Efectele secundare ale
quetiapinei includ ameeala i hipotensiunea, tahicardie, creterea n greutate cu risc potenial de sindrom
metabolic i diabet, creterea tranzitorie a enzimelor hepatice.
Quetiapin XR
Date recente au subliniat faptul c administrarea o data pe zi a quetiapinei cu aciune prelungit
(quetiapina XR) poate fi fcut ntr-o manier rapid cu trecerea progresiv de la 200 mg spre doza maxim
de 1000 mg. Cele dou forme de Quetiapin nu sunt asimilabile.
Este singurul antipsihotic cu aciune prelungit, cu administrare oral i o singur priz pe zi, care
deine dovezi i este indicat n episoadele maniacale moderate i severe, episoadele depresive majore din
tulburarea bipolar I i II, precum i n prevenirea recurenelor, la pacienii cu episod maniacal sau depresiv.
Calitile sedative pot constitui indicaie n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul
efectelor adverse o recomand i ca soluie de schimb n situaiile prezenei nivelelor nalte de prolactin sau
manifestrilor extrapiramidale. Este disponibil n comprimate de 50, 150, 200, 300, 400 mg.
Risperidon
Exist un risc dependent de doz de apariie a EPS i de cretere a nivelurilor plasmatice ale
prolactinei la pacienii tratai cu risperidon cu toate c EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu
placebo la o doz sub 6 mg/zi. Risperidona nu produce sedare sau somnolen, dar ipoate induce cretere
moderat n greutate i hipotensiune.
Soluia cu administrare oral permite o mai bun flexibilizare a dozelor.
Not: n prezent, numai risperidona cu administrare oral are indicaie nregistrat pentru
episodul maniacal.
10
Ziprasidon
Mecanismele psihofarmacologice confer preparatului indicaie (nivel A) n episodul maniacal.
Profilul efectelor secundare lipsit de creterea n greutate, sindrom metabolic i riscul minim pentru
diabet zaharat l recomand ca fiind de elecie n schimbarea antipsihoticului atipic care a indus efectele
secundare menionate.
Au fost raportate grea, constipaie, somnolen i ameeli. Prezint form injectabil 20 mg
intramuscular, cu control semnificativ al agitaiei din episodul maniacal. Doze recomandate 80-160 mg/zi.
4. BENZODIAZEPINE
Utilizate excesiv, nu-i gsesc justificarea dect n episoadele acute pentru controlul agitaiei
psihomotorii sau n combaterea crizelor de anxietate. Pe termen mediu, benzodiazepinele pot determina
dependen, amplific deficitul cognitiv, prezint sindrom de discontinuare, iar prin miorelaxare excesiv
favorizeaz accidentele casnice.
inte terapeutice
Episod maniacal acut;
Episod maniacal mixt;
Depresia bipolar;
Tulburarea bipolar cu cicluri rapide;
Stabilizarea i prevenirea recderilor i/sau a recurenelor.
12
Tipice (haloperidol, clopentixol) utilizare limitat datorit consecinelor neurobiologice,
fiind indicate numai la persoanele aflate la primul episod psihotic, fr simptome somatice sau
neurologice, sau la pacieni cu multiple episoade;
n condiiile n care rspunsul terapeutic nu este obinut sau este insuficient, se recomand
asocierea ntre un timostabilizator i un antipsihotic. Asocierea carbamazepin-olanzapin este
nerecomandat datorit riscurilor de toxicitate.
Benzodiazepine injectabile ca i adjuvante pentru controlul agitaiei psihomotorii n perioada acut.
Not: Terapia electroconvulsivant indicat n numeroase ghiduri este limitat numai unor
indicaii speciale, datorit riscurilor i perturbrilor neuroproteciei. ECT este evaluat de The
World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological
Treatment of Bipolar Disorders (Grunze, Vieta, 2009) n grupa C (Evidene pozitive pe baza
studiilor clinice necontrolate, recomandat numai cazurilor refractare la alte tratamente).
Pentru pacienii cu episod depresiv care nu au urmat tratament de lung durat pentru tulburarea
bipolar:
Monoterapia cu substane antidepresive nu este recomandat;
Dac se opteaz pentru tratamentul cu antidepresive, vor fi asociate substane
timostabilizatoare cu efect antimanic (litiu, valproat) sau cu o substan antipsihotic
(quetiapin, olanzapin);
13
Pentru depresia medie i moderat, tratamentul iniial poate fi fcut cu lamotrigin, valproat
sau litiu;
Antipsihoticele atipice (quetiapina i olanzapina) sunt indicate n manifestrile psihotice.
Pentru pacienii cu depresie bipolar acut care au urmat tratament de lung durat pentru
tulburarea bipolar:
Se pot aduga sau schimba antidepresivele n condiiile optimizrii tratamentului cu
timostabilizatoare i a introducerii substanelor antipsihotice;
Optimizarea dozelor existente cu tendina de a atinge nivelele plasmatice terapeutice recomandate;
Timostabilizatoare: lamotrigina, valproat, acid valproic, carbamazepin, sruri de litiu.
Antidepresive: fluoxetina, paroxetina n combinaie cu litiu sau valproat, venlafaxina n
combinaie cu litiu sau valproat.
Antipsihotice: Quetiapina (categoria de evidene A), Olanzapina (categoria de evidene B);
Benzodiazepine injectabile ca i adjuvante pentru controlul agitaiei psihomotorii n perioada acut.
Observaie: Terapia electroconvulsivant indicat n numeroase ghiduri este limitat numai unor
indicaii speciale datorit riscurilor i perturbrilor neuroproteciei. Terapia ECT este evaluat
de de The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the
Biological Treatment of Bipolar Disorders Update 2010 on the treatment of acute bipolar
depression (Grunze, Vieta, 2010) n grupa C (Evidene pozitive pe baza studiilor clinice
necontrolate;) recomandat numai cazurilor refractare la alte tratamente.
Stop thiroxin.
Linia a IV-a Se adaug nimodipin (30-60 mg/zi)
Stop nimodipin.
Linia a V-a Se introduc ageni antipsihotici atipici - olanzapin sau risperidon.
14
E. Stabilizarea i prevenirea recderilor i a recurenelor
Se adreseaz pacienilor cu tulburare bipolar I i II, fiind un tratament de lung durat ce impune o
monitorizare atent a evoluiei pacienilor i a efectelor adverse induse de medicaia timostabilizatoare,
antipsihotic i antidepresiv. Tratamentul de lung durat necesit o monitorizare corect n vederea
depistrii rapide a tendinelor de viraj dispoziional indus medicamentos sau a recderilor.
Comportamentul suicidar la pacienii cu tulburare bipolar prezint o rat nalt, estimat la 61%
(Goodwin, 1990). La pacienii spitalizai, suicidul este raportat n proporie de 15-19% dup externare (Hawton,
2000), fapt care face din prevenia comportamentului suicidar o int important a terapiei de ntreinere.
Elemente clinice premergtoare recderii:
apariia tulburrilor de somn;
evenimente psihostresante sociale sau personale recente;
discontinuarea tratamentului, schimbarea tratamentului;
comorbiditi somatice ce impun asocieri terapeutice care pot induce mania sau depresia.
Tratamentul de ntreinere n tulburarea bipolar trebuie s se bazeze pe o alian terapeutic de bun
calitate ntre pacient i echipa medical, complian i aderen ridicat, meninerea capacitilor cognitive i
a funcionalitii sociale.
15
Tulburarea bipolar tip II:
Timostabilizatoare.
valproat i lamotrigin;
litiu;
carbamazepin.
Antipsihotice atipice quetiapina i olanzapina par a avea cele mai bune rezultate; celelalte
antipsihotice atipice nu beneficiaz de posibiliti de evaluare cert pn n momentul actual.
Tulburarea bipolar tip II cu cicluri rapide:
Timostabilizatoare:
lamotrigin;
valproat;
carbamazepin i litiu.
Antipsihotice atipice: quetiapina, olanzapina;
Medicaie adjuvant:
nimodipina (fr evaluri concludente).
16
GHID DE FARMACOTERAPIE N DEMENE
GENERALITI
Demenele reprezint un grup de afeciuni caracterizat prin deteriorarea intelectual global,
progresiv i ireversibil, care se datoreaz unor procese organice cerebrale incurabile, cu etiologie
multifactorial. Prezint o evoluie progresiv cu simptomatologie heterogen: tulburri de memorie, limbaj,
dezorientare, tulburri de personalitate i de comportament (dezinhibiie sexual, tendin la hetero- i
autoagresivitate, tulburri ale ritmului somn-veghe). Termenul de demen deriv din limba latin, de
desprire, departe i mens minte.
Conform ICD-10, demena este un sindrom datorat unei boli a creierului, de obicei de natur cronic
i progresiv, n care exist o deteriorare a multiplelor funcii corticale superioare (memoria, gndirea,
orientarea, nelegerea, calculul, capacitatea de a nva, limbajul, judecata), iar cmpul de contien nu este
constant alterat. Deteriorrile proceselor cognitive sunt n mod obinuit nsoite i/sau precedate de
deteriorarea controlului emoional, comportamentului social i motivaiei. Demena produce un declin
apreciabil n funcionarea intelectual i interferene cu activitile cotidiene uzuale, cum ar fi splatul,
mbrcatul, alimentarea, igiena personal, controlul sfincterian.
DATE EPIDEMIOLOGICE
Prevalena global a demenelor este de aproximativ 10% la populaia peste 65 ani i peste 30% dup
80 ani. n ordinea frecvenei, pe primul loc se situeaz Boala Alzheimer circa 55%, urmat de demena
vascular 17%-29% i de alte demene neurodegenerative (fronto-temporal, cu corpusculi Lewy, Jacob-
Creutzfeldt, din boala Parkinson) circa 20%. Global, demena Alzheimer, demena ascular i demena
mixt la un loc, acoper 70-90% din pacienii cu demen. Prezena simptomelor non-cognitive (BPSD
Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia) este estimat la 70-90% din pacienii cu demen.
Demenele cauzate de condiii medicale diverse (toxice, infecioase, traumatice i altele) nu fac
obiectul prezentului ghid.
1
Are un determinism multifactorial: genetic (anomalii cromozomiale 19, 21, 14, 1), vascular,
inflamator, metabolic (plci neurofibrilare, amiloid, proliferare poliproteine E4) i neurobiochimic (deficit
colinergic, perturbri NA, DA, 5-HT).
Criterii ICD-10
declinul memoriei este cel mai evident pentru informaii noi sau recente i poate fi verificat prin
obinerea unor date anamnestice de la aparintori i, dac este posibil, prin teste psihologice.
Gradul sever de pierdere a memoriei se manifest prin incapacitatea de a reine informaii, din
informaiile vechi rmn numai fragmente, n final pacientul nu-i mai recuanote rudele apropiate;
deteriorarea capacitii de judecat i raionament, ca i de procesare a informaiei se stabilete
fa de cel mai nalt nivel anterior de performan;
conientizarea ambianei se menine o perioad suficient de lung pentru a permite evidenierea fr
echivoc a simptomelor anterioare. Prezena episoadelor de delirium amn diagnosticul de demen;
declin n controlul emoional i al motivaiei, schimbarea comportamentului social caracterizat
prin apatie, labilitate emoional, iritabilitate;
pentru un diagnostic clinic de certitudine este necesar prezena primelor dou grupe de simptome
pentru cel puin 6 luni.
Scala Hachinski
Caracteristica Punctaj
Debut brusc 2
Deteriorare gradat 1
Evoluie fluctuant 2
Confuzie nocturn 1
Relativ conservare a personalitii 1
Depresie 1
Simptome somatice 1
Incontinen afectiv 1
Istoric de hipertensiune 1
AVC n antecedente 1
Prezena aterosclerozei asociate 1
Simptome neurologice de focar 2
Semne neurologice de focar 2
Scor: 7 puncte demen multiinfarct; 5-6 puncte demen mixt; 4 puncte demen
primitiv degenerativ.
3
Semne clinice conform NINDS
Demen vascular probabil
Semne majore:
evoluie clinic cu deteriorare brusc sau fluctuaii;
demena, definit ca tulburri de memorie i dou sau mai multe din urmtoarele tulburri: de
orientare, de atenie, de limbaj, ale funciei executive sau motorii dup accident vascular cerebral
(debutul demenei fiind la 3 luni dup accidentul vascular sau o deteriorare cognitiv brusc);
semne de focar neurologic, aspect de infarct n regiunea cerebral la examinarea tomografic.
Semne minore
incontinen urinar, tulburri de mers;
antecedente hipertensive;
atacuri ischemice tranzitorii.
Demen vascular posibil
AVC dar neurmat n timp de demen neuroimagistic nesemnificativ, tulburri de mers sau
incontinen, factori de risc vascular.
Demen vascular sigur
criterii clinice pentru demena vascular probabil, modificri histopatologice caracteristice
bolilor cerebrovasculare: plcu neuritice i noduri neurofibrilare, absena altor factori de risc
pentru demen.
Demena vascular puin probabil
modificri ale funciilor cognitive n absena leziunilor focale sau a semnelor neurologice de focar.
ALTE DEMENE
Demena fronto-temporal (Boala Pick)
Datele epidemiologice apreciaz frecvena demenei fronto-temporale la 12,5%-16,5% din totalul
demenelor degenerative, n contrast cu studiile post-mortem, care estimeaz boala la 3-10%. Din punct de
vedere clinic, demena fronto-temporal prezint mai multe variante: comportamental, semantic, afazia
progresiv non-fluent, degenerescena lobar frontotemporal (sub 65 ani).
Cele mai bune rezultate au fost semnalate la terapia cu paroxetin, fluvoxamin (Ikeda M, 2004),
trazodon (Lebert FPF, 1999) i timostabilizatoare (acid valproic, gabapentin, carbamazepin).
4
Rspunsul teraputic la substanele de tip procolinergic (donepezil, rivastigmina, galantamina) este
parial favorabil tulburrilor cognitive, neinfluennd sau agravnd tulburrile comportamentale. Memantina
n doze de 20mg/zi mbuntete apatia, agitaia i anxietatea, numrul de studii fiind insuficient.
OPORTUNITI FARMACOTERAPEUTICE
Sindromul MCI (Mild Cognitive Impairment)
Descris de Petersen 2001, se caracterizeaz prin alterarea memoriei, cu capacitate de compensare a
disfunciei mnezice prin surplus de informare, permind o funcionare cognitiv aproape normal, cu
conservarea funcionrii zilnice. Ritchie 2001, apreciaz c MCI este un indicator de risc pentru demena
Alzheimer; mai recent, sunt discuii asupra unei variante amnezice specifice demenei Alzheimer i o
variant non-amnezic specific demenei cu corpusculi Lewy. Rata anual de trecere a MCI spre demen
Alzheimer, peste 60 ani, este estimat la 6-25%, hipoxia fiind considerat principalul factor; atrofiile minore
ale cortexului entorinal temporal superior i cingulat anterior sunt considerate indicatori precoce pentru
instalarea demenei.
5
Petersen 2001, a lansat criteriile de diagnostic pentru MCI: acuze subiective referitoare la
memorie, hipomnezie, capacitate cognitiv general normal, activiti cotidiene pstrate, absena demenei.
Deficitul cognitiv uor poate fi considerat ca prodrom al demenei, mai ales c poate cuprinde i simptome
non-cognitive, mai frecvent depresie, apatie, perturbri ale ritmului somn-veghe. n prezent nu exist terapii
standard pentru deficitul cognitiv uor, existnd premise teoretice ale unor beneficii terapeutice posibile care
ar ncetini progresivitatea simptomelor cognitive, prin tratamentul factorilor de risc.
MCI asociat vrstei naintate ar putea fi ameliorat prin produse anti-aging (acizi omega 3, ginkgo-
biloba), trofice cerebrale (piracetam, cerebrolizin), antioxidani (vit. E, C, A, acid alfa-lipoic, coenzima
Q10), alturate unui regim sntos de via.
Deficit cognitiv
Terapia de elecie cuprinde medicamentele cu aciune procognitiv/antidemeniale:
inhibitori ai acetilcolinesterazei: donepezil (Rogers 1996, Petersen 2004), galantamin
(Raskind 2000);
inhjibitori ai acetilcolinesterazei i butirilcolinesterazei: rivastigmin (Giacobini 2000);
modulatori glutamatergici: memantin (Reisberg 2003).
Inhibitorii de colinesteraz pot stabiliza sau chiar ameliora simptomele cognitive pentru 10-12 luni,
dup care reduc viteza instalrii declinului cognitiv, cu mbuntirea abilitilor funcionale i ntrzierea
instituionalizrii. Sunt recomandai n formele de demen uoar i moderat, nu a fost demonstrat
beneficiul pentru forma sever.
Cele mai frecvente efecte adverse sunt digestive (grea, vrsturi, anorexie, diaree), ceea ce oblig
la o titrare lent, administrarea n timpul meselor i pruden la pacienii cu ulcer gastro-duodenal, boli
pulmonare acute i insuficien cardiac.
Donepezil n general bine tolerat, poate fi administrat o dat pe zi ncepnd cu o doz de 5 mg cu
cretere ulterioar la 10-15 mg/zi.
Rivastigmin poate fi administrat n formele uoare, moderate i sever de demen Alzheimer, cu
efect pozitiv asupra deficitului cognitiv, stabilizrii simptomatologiei non-cognitive i funcionalitii. Se
iniiaz cu 3 mg/zi, doz care poate fi crescut ulterior la 9-12 mg/zi n dou prize. Se poate administra i sub
form de plasture transdermic, n general bine tolerat, n doze de 4,5 mg/zi, 9,5 mg/zi, 13,3 mg/zi, cu aceeai
titrare lent.
Galantamin inhibitor selectiv de acetilcolinesteraz i blocant al receptorilor nicotinici alfa 7, cu
aciune bimodal asupra acetilcolinei i indirect de activare glutamatergic. Acionea pozitiv asupra
deficitului cognitiv, simptomelor non-cognitive i tulburrilor funcionale. Se administreaz n doze de 8
mg/zi n timpul mesei, iar doza poate fi crescut la 16 mg/zi dup patru sptmni. De remarcat,
ketoconazolul, eritromicina i paroxetina poteneaz aciunea galantaminei prin creterea nivelului plasmatic.
Memantin singurul antagonist i modulator al receptorilor glutamatergici NMDA aprobat de FDA
pentru tratamentul demenei Alzheimer, fiind recomandat n special pentru formele moderat-sever i sever.
Acioneaz pozitiv asupra deficitului cognitiv, simptomatologiei non-cognitive i funcionalitii.
6
Tratamentul ncepe cu 5 mg/zi, cu titrare sptmnal pn la 20 mg/zi n dou prize. Poate fi administrat n
asociere cu inhibitorii de acetilcolinesteraz dar i ca monoterapie.
Not: majoritatea studiilor clinice semnaleaz faptul c terapia cu colinomimetice (donepezil,
rivastigmin, galantamin) i/sau modulatori NMDA (memantin) amelioreaz cogniia,
tulburrile comportamentale non-cognitive i ncetinete progresia elementelor neurodegenerative.
7
Timostabilizatoare: acid valproic i sruri, oxcarbamazepin, gabapentin, lamotrigin, cu eficacitate
asupra comportamentului agresiv i manifestrilor epileptice (circa 40% din pacienii cu demen Alzheimer
au manifestri epileptice, n special crize non-convulsive).
Not: gabapentinul are o important component antialgic, iar lamotrigina controleaz virajul
depresiv.
ALGORITM TERAPEUTIC
Faza prodromal
Administrarea tratamentului n aceast faz este controversat, dar, n opinia noastr, se pot
administra donepezil (5-10 mg/zi) sau rivastigmin (3-6 mg/zi) sau galantamin (8 mg/zi), la care se asociaz
n funcie de forma i intensitatea tulburrilor non-cognitive antidepresive, antipsihotice, timostabilizatoare.
Not: se poate prescrie medicaie neuroprotectoare n prezena unor probe pentru factorul
vascular, singur sau n asociere cu inhibitorii de acetilcolinesteraz.
CONCLUZII
n condiiile realitilor din organizarea romneasc de sntate diagnosticul formelor rare de
demen este dificil dac nu imposibil. Practic, se trateaz sindroamele demeniale (demena Alzheimer, cu
asociere mai mult sau mai puin accentuat a suferinelor vasculare cardiocerebrale), cu evaluarea stadiilor
evolutive prin aplicarea MMSE. Tratamentul etiopatogenic va aborda deficitul cognitiv i simptomatologia
non-cognitiv, la care se adaug msurile psihosociale i educaionale n scopul stabilizrii, cu amnarea sau
evitarea instituionalizrii.