Cursul 24

Psiho-neuro-imunologie i neuro-endocrino-
imunologie
1. Interaciuni ntre sistemul nervos i sistemul imun
2. Citokine i chemokine n sistemul nervos central
3. Modificri comportamentale i rspunsuri imune defectuoase
4. Mecanisme responsabile de controlul biocomportamental al imunitii
5. Bucla autoreglrii endocrino-imune
6. Exprimarea receptorilor pentru hormoni neuroendocrini de ctre celulele
imune
7. Bucla autoreglarii neuro-imune
8. Exprimarea receptorilor pentru noradrenalin de ctre celulele imune
9. Modularea funciei celulelor imune de ctre neuropeptidele opioide
10. Sinteza i secreia moleculelor neuroendocrine de ctre celulele imune
11. Comunicarea dintre sistemul imun i sistemul nervos central (SNC)
12. Microglia
13. Producerea de citokine de ctre celulele SNC
14. Imunologia sportului
15. Boli imunologice de sarcin

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Interaciuni ntre sistemul nervos i sistemul imun
n ultimii ani, mai multe studii tiinifice au artat existen a unor mecanisme de
comunicare ntre sistemele nervos, endocrin i imun. S-ar prea c, n cadrul acestor
trei sisteme, exist celule care prezint receptori asemntori pentru
neurotransmitatori, hormoni i respectiv citokine. n plus, aceste celule sintetizeaz
i secret cteva molecule identice din clasa citokinelor i neuropeptidelor .
Prin urmare, fiecare dintre cele trei sisteme este capabil s moduleze funciile celulare
din cadrul sau al celorlalte dou. S-ar prea c fenomenul care declaneaz
comunicarea ntre sisteme este apariia antigenului n organism.
Cile neuro-endocrino-imune declansate de ctre antigen. Aceste ci vor fi descrise
n detaliu n seciunile urmtoare.
Imediat dup aparitia antigenului n organism se declaneaz un rspuns imun.
Astfel, celulele imune activate sintetizeaz citokine i le elibereaz n circula ie. Pe
msur ce nivelul de citokine crete, se produce o modificare a frecven ei de
descrcare a neuronilor din hipotalamus, avnd drept urmare apari ia a dou ci
distincte de transmitere ntre creier i organele limfoide periferice.
Una dintre ci implic eliberarea factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) de
ctre hipotalamus, n timp ce cealalt cale presupune activarea sistemului nervos
simpatic (SNS).

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
Citokinele sintetizate de ctre celulele SNC
pot att s protejeze ct i s afecteze
neuronii/ celulele gliale
Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana
Constantinescu
 Bucla autoreglrii endocrino-imune
Antigen activarea celulelor imune eliberarea IL-1 hipotalamus eliberarea CRF
hipofiza eliberarea ACTH - corticosuprarenala eliberarea de corticosteroizi
imunosupresie eliberare sczut de IL-1 eliberare sczut de corticosteroizi.
Pe prima cale, eliberarea de interleukina (IL)-1 de ctre sistemul imun declan eaz eliberarea de
CRF la nivelul hipotalamusului, care la rndul su stimuleaz produc ia de proprio-melanocortin
(POMC) n hipofiz. Aici, POMC este convertit enzimatic fie n hormonul endocrin
adrenocorticotropina (ACTH), fie n neuropeptidul -endorfin.
ACTH-ul care tocmai s-a sintetizat este eliberat din glanda hipofiz, determinnd secreia
de corticosteroizi de ctre corticosuprarenal. Acetia acioneaz n mod direct asupra
celulelor imune, suprimndu-le activitatea. Este interesant faptul c toate moleculele
intermediare implicate n eliberarea corticosteroizilor, n special CRF, -endorfina i ACTH, au i
capacitatea de a aciona n mod direct asupra celulelor imune, modulndu-le activitatea. Ac iunea
acestor molecule intermediare asupra funciei celulelor imune poate s fie de stimulare sau de
suprimare, n funcie de concentraia lor i de tipul celulei imune afectate.
Ulterior, sistemul imun activat revine la un nivel de baz, deoarece calea descris mai sus ncepe
s genereze bucla autoreglarii. ntr-o prima etap, corticosteroizii suprim eliberarea de IL-1 din
celulele imune activate.
Eliberarea de IL-1 poate fi diminuat i prin ndepartearea antigenului de ctre celulele
fagocitare. Dispare astfel trigger-ul antigenic necesar activrii imune. n acest fel, ambele
mecanisme au ca efect ndeprtarea semnalului IL-1 ctre hipotalamus. Oricum,
organismul nu tolereaz o suprimare prea accentuat a sistemului imun (a se avea n vedere
c unele celule imune efectoare trebuie n continuare s produc anticorpi sau s
ndeparteze celulele infectate).
Din acest motiv, corticosteroizii exercit feed-back att asupra hipotalamusului ct i a
hipofizei, pentru a inhiba eliberarea de CRF i respectiv secreia de ACTH. Scderea
nivelului de CRF i ACTH duce la diminuarea eliberrii de corticosteroizi din
corticosuprarenal i, prin urmare, la ndeprtarea semnalului de inhibi ie a celulelor
imune.
Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana
Constantinescu
 Exprimarea receptorilor pentru hormoni
neuroendocrini de ctre celulele imune

Celulele imune exprim receptori pentru CRF, ACTH i glucocorticoizi. Prin

urmare, activitatea lor poate fi modulat de oricare dintre moleculele eliberate la
nivelul buclei autoreglrii endocrino-imune.

Este interesant faptul c eliberarea multora dintre hormonii prezenta i mai sus poate
fi stimulat de situaii de stres. Dac factorul stresant intervine naintea unui
rspuns imun, este posibil ca antigenul s nu poate activa celulele imune,
acestea fiind inhibate n prealabil de corticosteroizi.
Pe de alta parte, dac stresul intervine n timpul unui rspuns imun, nivelul de
corticosteroizi poate s fie mai ridicat i s rmn astfel pentru o perioad
mai lung de timp, ducnd la inhibiia prelungit a funciei celulelor efectoare.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Bucla autoreglrii neuro-imune

Antigen activarea celulelor imune eliberarea IL-1 hipotalamus

eliberarea CRF activarea SNS eliberarea NA - imunosupresie /
imunostimulare eliberare scazuta de IL-1 scaderea activitatii SNS.

A doua cale de comunicare ntre creier i periferie implic activarea sistemului

nervos simpatic (SNS). Parte integrant a sistemului nervos vegetativ, SNS men ine
un mediu intern constant n organism, prin reglarea activit ii mai multor sisteme
care nu se afl sub control contient, voluntar. Noradrenalina (NA) este
principalul neurotransmitor eliberat la nivelul SNS.

La fel ca pe calea imuno-endocrin, eliberarea de IL-1 n cadrul sistemului imun

declaneaz eliberarea de CRF de ctre hipotalamus. De data aceasta ns, CRF nu
mai stimuleaz eliberarea de ACTH de ctre hipofiza, ci activarea SNS i
eliberarea consecutiv de NA.

De asemenea, citokinele eliberate de ctre celulele imune pot s ajung n SNC

i s stimuleze alte ci care duc la activarea SNS. Fibrele nervoase simpatice care
conin NA se gsesc n organele limfoide primare i secundare. n splin i
ganglioni, terminaiile acestor fibre iau contact cu limfocitele CD4+ si CD8+ de la
nivelul tecii limfoide periarteriolare (PALS) i cu macrofagele localizate n zona
marginal. n schimb, fibrele nervoase simpatice iau rar contact cu limfocitele
B.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Exprimarea receptorilor pentru noradrenalin de
ctre celulele imune
Studiile efectuate cu celule imune n stare de repaus pun n eviden existena
unor receptori -adrenergici de mare afinitate, exclusiv din clasa 2, care pot s
lege noradrenalina.
NA trimite semnale la celule prin legarea de receptorii - sau -adrenergici.
Receptorii exprimai de celulele imune par s fie mai numeroi pe
limfocitele CD8+, urmate de macrofage, limfocitele B i limfocitele CD4+.
Prin legarea de aceti receptori, NA poate s influeneze funcia celulelor
imune. Efectul exercitat este de obicei unul inhibitor, dar aceast inhibiie
este n strns legatur cu modalitatea n care sunt activate celulele
(antigene solubile vs. corpusculare), cu citokinele produse de ctre celulele
activate (IL-2 vs. IL-4) i/sau cu rspunsul imun specific care este supus
reglrii (producere de anticorpi vs. proliferare celular).
De exemplu, stimularea receptorului 2-adrenergic exprimat pe limfocitele
Th-1 pare s inhibe producerea de IL-2 i interferon-, dar nu pare s
afecteze producerea de IL-4 de ctre limfocitele Th-2. Un alt exemplu ar fi
acela c stimularea receptorului 2-adrenergic de pe limfocitele B pare s
determine creterea numrului de limfocite B mature, capabile s evolueze
ulterior spre producia de anticorpi specifici att mpotriva unor antigene
solubile ct i corpusculare.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Ulterior ns, sistemul imun activat revine la starea de repaus printr-un mecanism
asemntor cu bucla de autoreglare imuno-endocrin descris mai sus. Practic,
ndeprtarea antigenului duce la scderea produciei de IL-1, care inhib
eliberarea de CRF i apoi activarea SNS.
Activarea oricreia dintre cele dou cai, care implic fie eliberarea de
corticosteroid fie de NA, are loc probabil n momente diferite din cadrul
rspunsului imun.
De exemplu, noradrenalina pare s intervin n prima parte a rspunsului imun,
deoarece fibrele nervoase sunt n contact direct cu celulele corespunztoare, ceea ce
face ca semnalul iniial s fie transmis rapid, eficient i productiv. n schimb,
creterea nivelului de corticosteroizi are loc mai trziu n cadrul rspunsului imun,
atunci cnd acesta este n descretere.
n prezent, rolul buclei neuro-endocrino-imune n etiologia sau progresia
diverselor afeciuni este circumstanial.
De exemplu, scderea legat de vrst a numrului de fibre nervoase care ajung la
organele limfatice poate s duc la cre terea nivelului de susceptibilitate a unei
persoane n vrst la infeciile virale sau bacteriene, n timp ce declinul func ional
imun legat de vrst poate s determine disfunc ii comportamentale i cognitive
asociate cu mbtrnirea.
Dei aceste posibiliti sunt pur speculative, ele subliniaz nevoia de a n elege mai
bine mecanismele prin care un sistem reu e te s influen eze un alt sistem, fie
pentru a menine homeostazia, fie pentru a influen a etiologia i progresia
afeciunilor nervoase i imune.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Modularea funciei celulelor imune de ctre
neuropeptidele opioide

n acelai timp cu eliberarea de ACTH i noradrenalina, are loc eliberarea

neuropeptidelor opioide endorfina i respectiv encefalina. Celulele imune
exprim receptori de mare afinitate pentru neuropeptidele opioide.
Endorfinele sunt eliberate ca urmare a metabolizrii POMC, iar encefalinele sunt
depozitate mpreun cu noradrenalina n termina iile fibrelor simpatice, sub forma
unei molecule precursoare numit proencefalina. Encefalinele nu sunt eliberate
doar de terminaiile nervoase simpatice, ci i de medulosuprarenal.
Endorfinele i encefalinele sunt neuropeptide care apar in unei familii de peptide
opioide, din care fac parte i dinorfinele.
Celulele imunocompetente exprim receptori pentru aceste neuropeptide care
transmit semnale de stimulare sau de inhibare a func iilor imune, n func ie de
subtipul i concentraia neuropeptidului implicat n rspuns (Met-encefalina vs.
Leu-encefalina) i de tipul celulelor vizate.
De exemplu, concentraiile foarte sczute de Met-encefalin par s inhibe sinteza
de anticorpi de ctre limfocitele B, n timp ce concentra iile ridicate pot stimula
producerea de citokine de ctre limfocitele T.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Sinteza i secreia moleculelor
neuroendocrine de ctre celulele imune
Dei s-a considerat n mod clasic c endorfinele, encefalinele, CRF i ACTH pot fi
eliberate doar de ctre celulele sistemului neuroendocrin, influen nd cu predilec ie
funcia acestora, studii mai recente au artat c i celulele imune activate pot s
sintetizeze aceste neuropeptide i hormoni.

Limfocitele T CD4+ i macrofagele sunt dou surse celulare principale pentru

aceste peptide i hormoni.
Prin urmare, eliberarea de neuropeptide i hormoni de ctre sistemul nervos sau
imun poate s influeneze funciile celulelor din ambele sisteme.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
Comunicarea sistemului imun cu sistemul nervos central
(SNC)
Pn de curnd, SNC a fost considerat un loc privilegiat din punct de vedere imunologic, n
sensul c s-a crezut c aici nu se gsesc celule imune. Cu toate acestea, studii mai recente arat
c celulele imune activate n periferie pot s traverseze bariera hemato-encefalic (BHE) i s
se localizeze la nivelul SNC, unde influeneaz apari ia i evoluia anumitor afeciuni ale
acestui sistem.
Prin eliberarea de citokine de ctre celulele imune activate sau prin deplasarea acestora la nivelul
SNC, se creeaz un mecanism prin care sistemul imun poate s comunice cu SNC, semnalnd c
homeostazia imun a fost ameninat. Pe de o parte, n cadrul acestei comunicri, sistemul imun
poate s cear ajutorul sistemului nervos pentru a stimula sau inhiba activitatea celulelor
imune din periferie, determinnd apariia bolilor autoimune la nivelul SNC. Pe de alt parte,
tot n baza acestei comunicri ntre cele dou sisteme, pot s apar manifestri neurologice
asociate cu infecii bacteriene i virale.
Mecanismul prin care celulele imune din periferie ajung la nivelul SNC, provocnd boli
autoimune precum scleroza multipl, abia acum ncepe sa fie neles . Citokinele eliberate de
ctre celulele imune activate par s determine creterea permeabilitii BHE. n acest fel,
celulele imune din periferie ajung la nivelul creierului, unde elibereaz citokine care determin
potenarea rspunsului imun i/sau afectare neuronal.
De exemplu, limfocitele TH1 CD4+ din periferie, care recunosc specific proteina bazic a
mielinei (MBP) pot fi detectate la nivelul SNC n momentul apariiei sclerozei multiple, o
boal demielinizant. Aceste limfocite reactioneaz iniial la afectarea nervoas din periferie,
unde MBP este acum expus, acionnd ca un antigen. Prin recunoaterea specific a MBP de
ctre limfocitele TH1 CD4+, acestea din urm devin active i elibereaz citokine care duc la
creterea permeabilitii BHE. Limfocitele Th1 traverseaz aceast barier i redevin active prin
recunoaterea proteinelor bazice ale mielinei, prezentate de ctre microglii.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Leziuni mediate autoimun la nivelul SNC

SNC

Leziuni tisulare

PERIFERIE

Limfocitele Th1 activate n periferie pot s

traverseze bariera hemato-encefalic, afectnd SNC

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Microgliile

Microgliile sunt celule prezentatoare de antigen cu originea n

mduv, localizate la nivelul SNC.

Odata activate, aceste limfocite Th1 elibereaz interferon- i factor de

necroz tumoral alfa () (TNF) care activeaz i alte microglii ce vor
prezenta antigene, producnd o afectare neuronal sever.

Aceast suferin de la nivelul SNC, alturi de demielinizarea din periferie,

determin tulburrile neurologice asociate cu scleroza multipl.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Producerea de citokine de ctre celulele SNC

Prezena citokinelor la nivelul SNC reflect att producerea lor n periferie

i pasajul n SNC, ct i sinteza local de ctre celulele nervoase, cum ar fi
microgliile i astrocitele.
Citokinele sintetizate i eliberate de ctre celulele imune pot fie s
provoace afectare neuronal, fie s stimuleze procesul de reparaie
neuronal. Capacitatea citokinelor de a influena funciile celulelor SNC
depinde de exprimarea receptorilor pentru citokine de ctre celulele
rezidente. Majoritatea receptorilor pentru citokine sunt exprima i de ctre
celule din regiuni variate ale SNC.

De exemplu, receptorii pentru IL-1 sunt localiza i n special n hipocamp,

cerebel i hipotalamus, receptorii pentru IL-2 sunt localizai mai ales n
hipocamp i cerebel, n timp ce receptorii pentru IL-6 se asociaz n
principal cu astrocitele i hipotalamusul.
Citokinele din SNC nu numai c influeneaz afectarea i refacerea
neuronal, dar unele dintre ele, precum IL-1, ac ioneaz i ca pirogeni
endogeni care duc la apariia febrei din cadrul rspunsului imun inflamator.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Creterea, reparaia i supravieuirea neuronal

Produse citotoxice/leziuni Tisulare

Comunicarea neuro-
endocrino-imun

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

15
Constantinescu
 Din studii mai reiese c IL-1 stimuleaz somnul lent non-REM,
activitatea receptorilor opiozi de la nivelul creierului, precum i
producerea de -endorfine din hipofiz. Pe de alt parte, IL-2 mpiedic
proliferarea oligodendrocitelor i inhib activitatea colinergic din
diverse regiuni ale SNC, n timp ce IL-6 ac ioneaz sinergic cu IL-1 n
ceea ce privete creterea nivelului circulant de ACTH in vivo.
Prin urmare, citokinele produse n afara SNC au potenialul de a influen a
funciile neuronale, comportamentale i cognitive .
Rolul relaiei neuroendocrino-imune n dezvoltarea, laten a i evolu ia
bolilor este un subiect intens cercetat. Avnd n vedere c celulele
sistemului imun influeneaz dezvoltarea, laten a i evolu ia bolilor,
dup cum se constat din studii, este foarte important s fie analizate
mecanismele prin care organismul stimuleaz sau inhib func ia acestor
celule. n schimb, avnd n vedere c celulele sistemului imun i citokinele
secretate de ctre acestea sunt implicate n apari ia i evolu ia unor afec iuni
neuroendocrine, este foarte important s fie analizate mecanismele imune
prin care organismul stimuleaz sau inhib func ia celulelor neuroendocrine.
Prin nelegerea acestor mecanisme, vom dobndi cuno tin e noi n ceea
ce privete funciile celulelor sistemelor neuroendocrin i imun i, n
primul rnd, vom putea formula abordri noi pentru preven ia i
evoluia bolilor.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Psiho-neuro-imunologia
Sistemul imun este unul din numeroasele sisteme fiziologice ale organismului. Este integrat
ntr-un ntreg i influenat n diferite moduri de semnale ne-imunologice. tim c tiina
modern caut explicaii cauzale pentru fenomene. Ar trebui s avem n vedere faptul c,
dei s-ar putea s nu obinem aceste explicaii n cursul vieii noastre, aceasta nu
nseamn c fenomenele respective sunt mai puin reale.
Psiho-neuro-imunologia este un domeniu care i-a ctigat cu greu credibilitatea, dar care
ncepe s ofere o baz tiinific solid pentru observa ii care adesea sunt vechi de secole sau
chiar mai mult. Parial, relaia dihotomic dintre rspunsurile biologice celulare (moleculare)
i cele comportamentale a rezultat din separarea ferm fcut de descarte ntre minte i
trup.
Societatea convenional ne spune c asa ceva nu se poate. Cu toate acestea, ct de des nu ne
dm seama c stress-ul, n oricare din multele sale manifestri (fizice sau de alt tip), ne face
susceptibili la infecii usoare (de exemplu, gripa)? n ultimii 20 de ani, studiile pe modele de
tip Pavlov au artat c anumite rspunsuri imune pot fi influen ate de semnale din mediul
nconjurtor, aa dup cum cinii lui Pavlov au nceput s saliveze imediat ce au auzit pa ii
stpnului (care pentru ei era semnalul c primesc hrana).
Am considerat c ne putem opri asupra acestui domeniu deoarece, la ora actual, exist o
paradigm tiinific ce poate fi utilizat, corect sau nu, pentru n elegerea acestor fenomene.
Credem c numai prin studii aprofundate acest domeniu va reu i s ocupe locul care i se
cuvine n medicina contemporan. Rmne de vzut dac, pe viitor, vom reu i s manipulm
rspunsurile imune astfel nct s obinem efecte benefice, precum reactivitatea anti-tumoral
(dincolo de efectele imunosupresoare ale stress-ului) sau atenuarea inflamaiei.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Receptorii care partajeaz lanurile Gamma (CD132)

18
 Interaciuni ntre sistemul nervos central i sistemul
imun
Muli ani la rnd s-a considerat c sistemul imun i sistemul nervos central
(SNC) funcioneaz independent unul de cellalt.
Acest fapt a fost, ns, pus la ndoial de datele conform crora celulele
sistemului imun exprim receptori pentru mai multe molecule, printre care
catecolaminele, histamina, endorfinele i altele. Pe baza acestor date a fost
avansat ideea c, n condiii fiziologice, situaia ar fi alta.
Studiile de nceput au artat c exista o corela ie ntre catecolamine i
nivelurile hormonului steroid de stress la animalele supuse unui oc
inevitabil sau evitabil, cu sau fr implant tumoral.
Completri ulterioare s-au obinut prin studierea semnifica iei func ionale a
inervaiei simpatice a organelor limfoide i prin utilizarea acestor
informaii n investigaiile pe modele animale cu scleroz multipl (SM),
encefalomielit alergic experimentala (EAE), precum i n studii clinice
pe pacieni cu SM. S-a constatat c inervaia simpatic nu influen eaza
doar sistemul imun periferic, ci i dezvoltarea imunit ii de la nivelul
mucoaselor.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 CITOKINELE i CHEMOKINELE
n sistemul nervos central
Citokinele i chemokinele sunt implicate n reglarea imunit ii. De i s-a
considerat c funcia principal a chemokinelor este de a regla circula ia
celulelor, n prezent se tie c aceasta este mult mai complex. Exist multe
date care arat c detin un rol important n infec ia cu HIV, activarea
celular, boli autoimune, neoplazii i chiar n ateroscleroz.

La ora actual, exist multe dovezi c aceste molecule nu sunt sintetizate

numai de ctre celulele sistemului imun i c anumite citokine, chemokine
precum i receptorii lor au ntr-adevr un puternic impact asupra SNC.

A doua categorie de investigaii au avut in prim plan chemokinele si

citokinele implicate n patogeneza unor boli neuroinflamatorii importante,
de la SM i accident vascular la encefalopatia HIV.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Chemokinele legtura dintre SNC i sistemul imun
Pe lng implicarea lor n diverse afec iuni, chemokinele i receptorii acestora
joac un rol important n comunicarea celular att n SNC al adultului ct i n cel
n curs de dezvoltare. Factorul-1 derivat din celulele stromale/CXC12 (o
chemokin), care este sintetizat constitutiv n creierul n curs de dezvoltare, pare s
joace un rol primordial n migrarea neuronal din timpul formrii stratului granulos
al cerebelului. n plus, exist multe alte chemokine care sunt capabile s regleze
cile de transmitere a semnalului implicate n diverse func ii celulare de la nivelul
SNC, de la transmitere simpatic pn la cre tere neuronal.

Citokinele legtura dintre SNC i sistemul imun

S-a descoperit c citokinele sunt sintetizate i n SNC (de ctre celulele gliale i
astrocite, precum i de limfocitele de la acest nivel) i c IL-1 i TNF regleaz
dezvoltarea esutului nervos. Avnd n vedere c att IL-1 ct i TNF pot s
traverseze bariera hemato-encefalic, aceste citokine pot s afecteze axul
hipotalamo-hipofizo-suprarenalian (HHS), chiar i dup sinteza lor n periferie.

De asemenea, citokinele pot s intervin n reglarea rspunsurilor celulelor

nervoase. De exemplu, IL-4, IL-10 i TGFP (transforming growth factor-) pot
s modifice producerea de citokine inflamatorii, indus de lipopolizaharid (LPS),
de ctre celulele gliale.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
 Neuropeptidele n sistemul imun
Neuropeptidele sunt proteine scurte, care se comport ca neurotransmitori sau ca
hormoni. Exist n prezent numeroase dovezi care arat c nu numai celulele esutului
nervos, ci i cele ale esutului limfoid pot s exprime acid ribonucleic mesager (ARNm)
pentru o serie de neuropeptide.
n tesutul limfoid sunt incluse i macrofagele i celulele dendritice (celule prezentatoare
de antigen), celulele considerate primordiale pentru iniierea majorit ii rspunsurilor
imune. Teoria conform creia neuropeptidele ar fi implicate nu doar n reglarea
rspunsurilor imune, dar i n iniierea acestora, suscit un interes din ce n ce mai mare.
Extractele de timus
Studiile privind exprimarea unor neuropeptide, printre care i polipeptidul prosomatostatin n
extractele de timus de la oarece, au artat o multiplicare de pn la 10-20 de ori a exprimrii
peptidelor n celulele cu densitate de flotaie sczut, care s-au colorat i pentru markerii de
suprafa F4/80 (macrofage) sau DEC205 (celule dendritice). Neuropeptidele au fost
exprimate diferenial de ctre celulele dendritice i macrofage din aceti oareci snto i.
Sistemul hepatobiliar
ntr-un studiu anatomic, a fost analizat prin imunocitochimie relaia dintre filetele nervoase i
celulele dendritice prezentatoare de antigen din clasa MHC II, la nivelul sistemului
hepatobiliar al obolanului. S-au pus n eviden contacte ntre filetele nervoase colorate
pentru neuropeptidul prosomatostatin, peptidul nrudit genetic cu calcitonina, calretinina i
pentru polipetidul vascoactiv intestinal (VIP), i celulele dendritice. Aceast constatare
confirm faptul c fenomenul prezentrii antigenelor n esutul nervos este reglat de sistemul
nervos autonom.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
Tubul digestiv i pielea
La nivelul tubului digestiv, neuropeptidele prosomatostatina, VIP i somatostatina
sunt prezente n terminaiile nervoase ale plexului mienteric. Prosomatostatina se
mai gsete i n terminaiile nervoase din piele. Se consider c, la pacien ii cu
dermatit atopic, aceasta este prezent ntr-o propor ie exagerat. La ace ti
pacieni, s-a constatat i o disproporie marcat ntre produc ia de citokine de tip 1
i cea de tip 2, care se pare c ar fi implicat n fiziopatolgia acestei afec iuni.
ntr-un alt studiu, VIP a avut, la concentra ii fiziologice, un efect inhibitor asupra
producerii de interferon gamma (IFN) (citokina de tip I) si IL-4 (citokina de tip 2).

Reglarea producerii de citokine de ctre prosomatostatin

ntr-un model experimental, un agonist i un antagonist al prosomatostatinei au fost
injectate intradermic, cu scopul de a modifica hipersensibilitatea de contact la
haptenele aplicate local.
Agonistul a avut un efect stimulator asupra hipersensibilit ii de contact indus de
dozele convenionale dar nu optime de haptene, n timp ce antagonistul a avut un
efect inhibitor la doze optime de haptene. Aceste rezultate dar i altele au artat
nc o dat c agonistul stimuleaz producerea de semnale imunogenice hapten-
specifice la nivelul dermului, cu toate c pentru acest model nu a fost studiat i
rolul citokinelor.
ntr-un alt studiu, prosomatostatina a avut, la concentratii fiziologice, un efect
stimulator asupra producerii de IFN- si IL-4. IFN- a influen at diferen ierea
limfocitelor Th n Th1, n timp ce IL-4 a influenat evoluia ctre fenotipul Th2.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Reglarea sintetazei inductibile a oxidului nitric de ctre prosomatostatin
Unele dintre efectele imunomodulatoare ale macrofagelor apar ca urmare a
eliberrii de molecule cu greutate molecular mic (specii reactive de oxigen i de
azot). Pentru aprofundarea acestui subiect, cercettorii au analizat efectul
mediatorilor neuropeptidici asupra activitii sintetazei inductibile a oxidului nitric
(iNOS) n macrofage. n macrofagele activate prin LPS, prosomatostatina a
stimulat producerea de oxid nitric ntr-un mod dependent de timp i de
concentraie, fiind blocat de un antagonist specific al receptorului pentru
prosomatostatin. Mai mult, stimularea a crescut att nivelul de ARNm iNOS ct i
de proteine iNOS, artnd c prosomatostatina poate s mreasc producerea de
oxid nitric LPS-indus n macrofage, prin creterea exprimrii iNOS.

Efectele stresului acut reprezentat de frig asupra reglrii iNOS de ctre

prosomatostatin
Pentru a completa aceste informaii, un grup de cercettori a studiat modul n care
prosomatostatina influeneaz producia de NO indus de expunerea acut la
temperaturi sczute, de ctre macrofagele peritoneale stimulate prin LPS.
Cercettorii au constatat c prosomatostatina a stimulat producerea de NO la
oarecii supui stresului faa de cei neexpui. Aceste rezultate confirm ipoteza
conform creia prosomatostatina intervine n reglarea produc iei de NO de ctre
macrofage.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

Constantinescu
Efectele prosomatostatinei asupra secreiei de histamin la nivel digestiv
Exist vreo dovad independent c prosomatostatina sau alte neuropeptide ar fi implicate, n
condiii fiziologice, n imunitatea gastro-intestinal? Bolile inflamatorii intestinale se
caracterizeaz prin hiperplazia mastocitelor (creterea numrului) din tubul digestiv. Cu toate
acestea, rolul lor n cadrul acestei afeciuni rmne neclar.
Pornind de la premisa c interaciunea dintre mastocite i filetele nervoase ar putea influen a
inflamaia intestinal, un grup de cercettori a investigat dac prosomatostatina ar putea s
determine producerea de histamin de ctre mastocitele de la nivelul mucoasei tubului
digestiv. La subiecii control, cu o mucoasa normal din punct de vedere histologic, nu s-a
observat o activare a mastocitelor. Pe de alt parte, specimenele prelevate dintr-o mucoas
intestinal inflamat sau dintr-o mucoas sntoas la un pacient cu Boala Crohn au artat
creterea secreiei de histamin n prezena prosomatostatinei, fie singur, fie n combina ie cu
anti-IgE. Aceste rezultate contrazic ipoteza conform creia interac iunile dintre mastocite i
filete nervoase ar fi implicate n eliberarea de histamin.
Neurotrofinele n cadrul sistemului imun
Neurotrofinele sunt o familie de proteine care intervin n procesele de cre tere i diferen iere
neuronal. Ele sunt reprezentate de factori de cretere cu structur asemntoare. Printre
acetia, se numr factorul de cretere neuronal (NGF), factorul neurotrofic derivat din creier
(BDNF) i neurotrofinele-3 i -4 (NT-3 i NT-4), despre care se cunoate c sunt implica i n
dezvoltarea, diferenierea i supravieuirea seturilor de neuroni. Recent, la cuno tin ele din
domeniul comunicrii moleculare ntre SNC i sistemul imun s-a adugt i aceea c
neurotrofinele pot fi produse de ctre celulele imune, putnd influen a activitatea acestora.
De exemplu, n condiii de inflamaie, s-a constatat c limfocitele T i B activate, macrofagele
i neuronii pot s sintetizeze BDNF.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

 Efectele factorului de cretere neuronal asupra
celulelor sistemului imun
Despre NGF se cunoate c stimuleaz dezvoltarea i diferen ierea mastocitelor i
bazofilelor.
Cercetrile care vizeaz efectul NGF asupra limfocitelor mature au artat c acesta
ar putea s modifice pragul de rspuns la stimuli imunologici conven ionali,
inclusiv la cei care induc sinteza de citokine de tip 2 i IgE, predispunnd, deci, la
reacii alergice.
n sfrit, exist i studii privind nivelurile anormale de NGF i neurotrofine i rolul
acestora n diverse afeciuni autoimune i/sau inflamatorii, inclusiv n lupusul
eritematos sistemic (LES), SM i n lichidul de lavaj bron ic al pacien ilor astmatici
dup o stimulare alergic. Este interesant faptul c trkA (tyrosine kinase receptor
A), un receptor pentru NGF, este exprimat predominant n esutul timic al nou-
nscutului, ceea ce confirm faptul c n timpul vie ii fetale transcrierea
neurotrofinelor este mai accelerat ca oricnd.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

 Schimbri comportamentale i rspunsuri imune
anormale
Poate c i mai incitante sunt studiile care au vizat capacitatea modificrilor
comportamentale de a influena imunitatea. Astfel, pe un model animal, s-a
studiat inducerea encefalomielitei autoimune experimentale (EAE) la obolanii
preselectai pe baza rspunsurilor la apomorfin.

Prin nmultire selectiv, au fost obinuti obolani cu susceptibilitate nalt i

respectiv sczut la apomorfin, ace tia fiind denumi i APO-susceptibili i
respectiv APO-nesusceptibili.

obolanii APO-nesusceptibili au prezentat un rspuns imun mai slab la stress-ul

acut, ceea ce s-a reflectat ntr-o activitate locomotorie mai redus i n inhibi ia
axului HHS. n plus, aceti obolani au fost susceptibili la inducerea EAE dup
imunizarea cu proteina bazic a mielinei n adjuvant Freund, spre deosebire de
obolanii APO-susceptibili.
Pornindu-se de la premisa c EAE este mediat de o citokin de tip 1, o alt
descoperire interesant a fost aceea c celulele obolanilor APO-susceptibili au
fost mai predispuse la producerea de citokine de tip 2 dect celulele de la
obolanii APO-nesusceptibili. Nepotriviri ntre producerea de citokine de tip 1 i
cea de tip 2 s-au observat i n schizofrenie, de i rela ia cu boala rmne nc
neclar.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Rspunsurile condiionate
Pentru a nelege reglarea rspunsurilor imune, a fost testat i paradigma clasic a
condiionrii. Aceste demersuri au fost ncurajate de rezultatele unui studiu pe un
model de aversiune la gust la obolani. ntr-o prim faz, animalele au fost imunizate
cu un antigen strin (eritrocite de oaie) n contextul unui stimul necondi ionat
ciclofosfamida (substana imunosupresore nespecific) i apoi n prezen a unui stimul
condiionat (zaharina).
S-a constatat o producere sczut de anticorpi cnd obolanii au fost injecta i cu
antigen n contextul zaharinei (fr ciclofosfamid).
Aceasta inhibiie a producerii de anticorpi a avut loc independent de axul HHS.
Studiile care au urmat au artat ns c rspunsul redus n anticorpi, n prezen a
zaharinei (fr ciclofosfamid), poate fi ndeprtat prin expunerea repetat la stimulul
condiionat (zaharina), n absena celui necondi ionat (ciclofosfamida).
Aceste rezultate au fost reproduse pe mai multe modele experimentale, pe baza crora
au fost studiate activarea conditionaa a limfocitelor natural killer (NK) i chiar
fenomenul de respingere a grefei de piele. n plus, mai muli cercettori au utilizat
aceast paradigm a condiionrii pentru a influena rspunsurile n modelele
animale ale unor afeciuni precum SLE, cancer i boli infecioase.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Care sunt mecanismele responsabile pentru controlul biocomportamental
al imunitii?
Mecanismul(e) fiziologic(e) din spatele imunitii condi ionate reprezint mai degrab un
mister. Exist totui un anumit numr de sudii care afirm, explicit sau implicit, c inhibi ia
condiionat a imunitii reflect fenomenul de rspuns indus de stress (al axului HHS).
De exemplu, nivelurile de glucocorticoizi sunt ridicate n situa ie de stress, fiind adesea
proporionale cu acesta, i s-a artat c inhib independent unele rspunsuri imune . Prin
urmare, este de teles de ce unii cercettori sus in aceast explica ie a condi ionrii. Exist
totui mai multe argumente care ar putea s contrazic aceast idee.

Condiionarea independent de axul HHS

Exist mai multe studii asupra imunosupresiei condi ionate n absen a rspunsurilor
corticosuprarenalei.
De exemplu, studiile despre impactul ritmicitii circadiene asupra eficacit ii condi ionrii au
artat c inhibarea condiionat a fost evideniat cel mai u or la acele animale la care
nivelurile de corticosteroizi endogeni se aflau la valoarea minim (nu maxim);exist date care
arat c stimularea animalelor pentru a obine un rspuns puternic din partea corticosupranelai
duce la rspunsuri imune energice (nu slabe); experimentele publicate arat c clorura de litiu
(LiCl), un agent care, ca i ciclofosfamida, induce o aversiune puternic fa de gust i niveluri
crescute de corticosteroizi, este ineficient ca stimul necondi ionat pentru condi ionarea
rspunsurilor n anticorpi; exist date care arat c, prin eliminarea stimulilor din mediu care
ar putea s reprezinte factori de stress, nu este eliminat imunosupresia condi ionat.
Oricum, nici unul din aceste argumente nu neag neaprat faptul c imunosupresia
condiionat reflect o schimbare neuroendocrin condiionat per se!
 Mediatorii neuroimuni n modelele de condiionare
Dac modificrile la nivelului axului HHS nu sunt principalele responsabile pentru modificrile condi ionate,
atunci ce ali factori ar putea fi implicai? Probabil avem de-a face cu un mare numr de procese, deci diver i
factori ar putea s aib rolul cel mai important n modelele experimentale/situa ii fiziologice. ntr-adevr, este
posibil ca mai multe mecanisme diferite s intervin atunci cnd condi ionarea este suprapus peste un sistem
imun n repaus vs. n stare activat. Acest fapt este posibil deoarece exist o multitudine de poten iali mediatori
neuroimuni. Prin legarea acestora, celulele n repaus se activeaz diferen iat fa de cele activate.
Avnd n vedere c (1) sistemul imun este inervat, (2) leucocitele i neuronii au mul i receptori asemntori
pentru neuropeptide/neurotransmitori, i c (3) limfocitele i celulele esutului nervos produc i rspund la
multe molecule obinuite, printre care citokine, chemokine, neurotrofine, neuropeptide i/sau neurotransmi tori
convenionali, nu ar trebui s fie surprinztoare interac iunile ntre SNC i sistemul imun la animalele
condiionate.
Pot s aib loc schimbri condiionate n cadrul cilor de activare neuroendocrin care afecteaz limfocitele i
activarea acestora. Alternativ, pot s aib loc schimbri condi ionate n ceea ce prive te eliberarea de produ i
limfocitari, care afecteaz n schimb celulele nervoase.
Rolul dual al citokinelor
n ultima vreme, a crescut interesul cercettorilor pentru rolul dual al citokinelor n SNC, unde se comport att ca
stimuli ct i ca modulatori ai inflamaiei.
De exemplu, oarecii transgenici care supraexprim interferon alfa (IFN) prezint multe modificri fenotipice,
caracteristice bolilor neurodegenerative umane, de i aceste animale sunt rezistente (n mod paradoxal) la
numeroase virusuri neurotrope. n ceea ce prive te IL-6, s-a descoperit c aceasta stimuleaz producerea de
argininvasopresin, care duce la apariia sindromului secre iei inadecvate de ADH (SIADH), sindrom ce poate
insoi inflamaia cronic. n SIADH, organismul reine apa, aa c nivelurile de electroli i pot s scad.)
Rolul dual al hormonilor
Aciunea dual a hormonilor derivai din creier a fost de asemenea bine documentat.
De exemplu, hormonul stimulant al -melanocitelor inhib un rspuns inflamator, cel mai probabil pe calea
NFkB/lkB. Exist dovezi c noradrenalina poate s induc expresia diferen iat a genelor pentru citokine la
nivelul limfocitelor i c sensibilitatea lor la aceast semnalizare este strict legat de starea lor de activare
precedent.
Interaciunile dintre SNC i sistemul imun vor deveni un subiect din ce n ce mai interesant att pentru cercetarea
fundamental ct i pentru cea clinic.

Cursul 24 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

 Imunologia sportului
Imunologia sportului este interesanta, din cauza sensibilitatii crescute la infectiile generate de activitatea sportiva la
nivel nalt.
Schimbrile pot fi determinate de efectele acute de formare / de concuren i schimbrilor pe termen lung adaptive.
Schimbrile pot fi secundare schimbrilor neuroumorale.
Schimbarea cronica este de obicei legata de antrenamentul greu.
Utilizarea medicamentelor ilegale ar trebui s fie luate n considerare, deoarece acestea pot afecta functia imuna.
Raspunsul in faza acuta
Exercitiile cresc proteinele de faza acuta (CRP, fibrinogen, haptoglobina), dei sunt necesare (> 2 ore).
Nivelurile de IL-1 (dei este discutabil), IL-6, a- i 7-interferon i TNFa n ser sunt crescute (cu rezerve cu privire la
msurtorile serice ale citokinelor).
LPS-stimularea eliberarii de citokine de ctre monocite este de asemenea crescuta prin adrenalina, care este prezent la
niveluri ridicate n cursul efortului.
Nivelurile IL-2 sunt reduse.
Raspunsul imun innascut
Creterea C3a semnificativ ca urmare a antrenamentului- cu cat este mai mare durata de exerciiu, cu att mai mare
este creterea.
Deteriorarea fibrelor musculare poate fi declanatorie pentru activarea caii alterne.
Dupa perioade scurte de exercitii, leucocitoza este prezenta datorita mobilizarii crescute.
Dupa maratoane, persistenta marcata de neutrofile i leucocitoz a monocitara este evidenta.
Adrenalina poate juca un rol n mobilizare.
Neutrofilele sunt de asemenea activate, i componentele granul are pot fi detectate n circulaie.
Numarul celulelor NK este crescut n termeni absolui i procentuali, iar activitatea NK este crescut a, cu excepia
exerciiului de mare intensitate (cum ar fi un maraton) atunci cnd este redus.
Imunitatea specific
Multe efecte asupra sistemului imun specific au fost descrise, dei rela ia cu starea clinic este
adesea incerta.
Urmtoarele modificri au fost documentate n celule B n timpul i imediat dup efortul acut:
-nici o schimbare semnificativ a numrului de celule B
-reducerea IgA salivar dup exerciiul de lung durat
-reducerea celulelor circulante productoare de anticorpi
-suprimarea indus de monocite (inhibat de indometacin, sugernd rolul prostaglandinelor).
Urmtoarele modificri au fost documentate n celulele T n timpul i imediat dup efortul acut:
-creterea celulelor T (CD8 +> CD4 +)
-raport C4D: CD8 modificat
-creterea celulelor CD4 + CD45RO + T ("activare sau trafic modificat)
-rspuns proliferativ redus la PHA i ConA
-cresterea raspunsurilor proliferative la IL-2, LPS, PWM
-creterea markerilor de activare solubili, dup exerciiu de lung durat (slL-2R, sCD8, slCAM-1,
sCD23. sTNF-R, neopterina).
Multe dintre efectele asupra sistemului imunitar sunt mediate prin combina ia dintre
modificrile in circulatie i hormonii locali:
-Catecolamine
-Hormon de cretere
-Endorfine
-Cortizolul ( poate fi responsabil pentru efectele tardive).
-Hipoxia i hipertermia pot contribui, de asemenea.
-Reducerea glutaminei ca urmare a creterii cererii musculare pentru glutamina ca surs de energie
epuizeaza sistemul imun de un precursor metabolic esenial, ceea ce duce la afectarea funciei.
Schimbri adaptive in timpul antrenamentului: munologia sportivilor n timpul antrenamentului nu prezint n
mod normal, modificri foarte dramatice.
n timpul antrenamentului de mic intensitate exist o scdere a numrului de limfocite totale, cu o reducere a
raportului CD4CD8.
Antrenament mai intens tinde s aib efect mai mic.
Numarul celulelor NK crete uor.
Cei mai multi sportivi arat numrul de neutrofile u or mai ridicate, de i un ii alergatori de lung distan pot
avea neutropenie.
Funcia neutrofilelor (i monocitelor) este normal.
Modificri acute ale parametrilor imunologici vazut la sportivi antrena i sunt mai mici decat la persoanele
sedentare care efectueaz un volum de munc similar.

Efortul fizic i infecia

Modificrile acute precizate mai sus, pot da o fereastra de oportunitate ageniilor patogeni, reprezentata de
sensibilitate crescut la infeciile post-exercitiu.
Fereastra poate dura pn la 2 sptmni.
Riscurile par a fi prezente, n principal la alergtorii pe distane lungi (maraton).
Imunologia sportului - Sindromul antrenamentului excesiv
Nivelurile sczute i moderate de exerciiu mbuntesc funcia imunologic; nivelurile ridicate duc
la insuficien imunologica.
Este dificil s se stabileasc pentru un anumit individ nivelul de exerciiu care va compromite functia
imunitara.
sindromul antrenamentului excesiv are multe caracteristici n comun cu sindromul oboselii cronice.
Oboseala pe termen scurt este o consecin normal a exerciiului.
Oboseala prelungit este de obicei un marker de supra-antrenament.
Acest lucru poate fi, de obicei, atribuit formarii necorespunztoare i / sau programelor competitive
care nu permit perioade de recuperare corespunztoare.
Natura sindromului este incert, dar s-ar putea referi la supraproducia cronica de citokine n faz
acut (TNF) i hormoni (cortizolul si hormonii tiroidieni sunt crescuti, n timp ce testosteronul scade).
Poate s apar interferena cu axa neuroumorala, iar pacientii pot avea caracteristici de anxietate si
depresie
Deficitul cronic de glutamin poate fi un factor care contribuie minor.
Drogurile ilicite i suplimentele nepotrivite pot contribui (solicita informaii prin chestionarea direct).
Exerciiul de mare intensitate poate fi o form surogat de anorexie la femeile tinere, n special. Astfel
de sportivi au un risc ridicat de complicatii grave din cauza nutriiei inadecvate i exercitiilor
excesive-: fracturi de stres, osteoporoza prematur, i anemie feripriva.
Imunologie
Modificri imunologice sunt dificil de analizat, dar includ:
cresterea numrului de celule NK i a activitatii
modificri minore in numarul de celule T- i de celule-B
puine schimbri n imunoglobulinele serice
nivelurile crescute de markeri solubili, cum ar fi IL-2R, sCD8. slCAM-1, sCD23, i sTNF-R.
Antrenamentul foarte greu i / sau competiia tind s conduc la o reducere a numrului de celule i a
funciei i reduceri n nivelurile de anticorpi.
Exercitiile tind sa mobilizeze celulele din rezervele de stocare (splin, celule marginale), dar acest
efect este tranzitoriu.
n sindromul antrenamentului excesiv : numarul de limfocite i celule NK-sunt reduse, exist dovezi
de activare in vivo pe baza expresiei markerilor de activare CD25, CD69, i HLA-DR (pe celulele T),
in vitro rspunsul mitogen sunt redus, functia celulelor fagocitare este afectat.

Investigatii
-Similar cu pentru oboseala cronica.
-Investigarea ar trebui s fie orientat spre excluderea altor factori care contribuie la oboseal:
-Hemograma complet, inclusiv numrtoarea diferenial alb
- In faz acut (VSH / CRP)
-Glucoz i testarea tiroidei i funciei hepatice;
-Teste serologice pentru infectia cronica (EBV, Toxoplasma)
-Statusul vitaminelor si mineralelor (fier, mai ales la femei, acid folic, B12)
-Imunoglobulinele serice i markerii de suprafata ale limfocitelor dac exist antecedente de infecii
semnificative.
-Utilizarea ca diagnostic de rutin a analizei limfocitelor i testele in vitro a NK- i funcia celulelor T
nu sunt necesare, n mod normal pentru management.
Tratament
Recomand o perioad de reducere a antrenamentlui la nivelul de baz pentru o perioad de cteva
luni, urmat de o cretere treptat.
Subliniind necesitatea de a avea perioade de varf si de recuperare n programul de formare este
esenial.
Atenie la diet i vitamine i suplimente minerale.
Nu exist dovezi tiinifice bine c doze mari de vitamina C ajut, dar oamenii de multe sportive au
constatat empiric c aceasta reduce sensibilitatea lor la infectii. Cu toate acestea, aceasta poate
provoca renali deoarece este metabolizat la oxalat. Acest lucru poate fi o problem deosebit n
sportivii care sunt predispuse la deshidratare n timpul competi iei, de aceea este important s se
sublinieze necesitatea de hidratare adecvata.
Depresia i funcia sistemului imunitar
Exist o legtur strns ntre starea mental i funcia imunitar.
Limfocitele au receptori pentru anumiti neurotransmitatori (catecolamine), precum i pentru
neurohormoni (endorfine).
Citokinele, cum ar fi IL-1, afecteaza funcia cerebral (febr, eliberare de hormoni).
Stresul acut sever sau cronic, poate fi imunosupresor i duce la un risc crescut de infectare, prin mai
multe cai neuroumorale.
Modificri similare sunt observate in bolile depresive prelungite.
Investigatiile pot include:
Limfopenie minora i reducerea celulelor NK
Funcia slaba a celulelor NK
Reducerea rspunsului imun.
Investigaia de rutin a sistemului imunitar nu este justificat dect dac exist dovezi ale unei
sensibilitati mari la infectiile bacteriene sau virale.
Recunoaterea i tratarea cauzei este esenial.
 Boli imunologice de sarcin
Sarcina este o form de alogref i non-respingere a este un proces complex multifactorial.
Modificri imunologice pot fi documentate n timpul sarcinii: reducerea celulele T (n special CD4 +), care atinge un vrf n jurul
lunii a aptea, reducerea numrului de celule NK.
Numarul celulelor B i funcia rmn stabile, sinteza anticorpilor i nivel de imunoglobulin din ser sunt n esen neschimbate.
n ciuda schimbarii de la Th1 la Th2, nu exist nici o dovad pentru susceptibilitatea crescut la infecii, cu excep ia Listeri ei
care are un tropism pentru placenta i necesit macrofage i celule T pentru clearance (acestea sunt suprimate la nivel local).
Nu exist modificri n tolerana alogrefei de organ solid n timpul sarcinii.
Bolile autoimune se pot comporta imprevizibil.
Lupusul poate deveni mai ru sau mai bine n timpul sarcinii, dar poate recidiva imediat dup na tere, datorit schimbrilor
brute hormonale.
Raspunsul la vaccin este normal.
Preeclampsia
Avorturile spontane recurente
Exist mai multe teorii imunologice pentru avorturile spontane recurente, dar cele mai multe au pu in n modul de date
suplimentare.
Teoria medierii de anticorpi.
Anticorpii anti-fosfolipide: bine fundamentate.
Anticorpii anti-sperma: nu se justifica.
Anticorpii anti-trofoblastici: nu se justifica.
Blocarea deficitului de anticorpi (anticorpi anti-paterni): aceti anticorpi sunt bine documentat i, dar par a fi irelevanti pentru
rezultatul sarcinii (femeile agamaglobulinemice i oarecii au sarcini normale).
Absena proteinelor regulatorii ale complementului CD55 i CD59 la nivelul trofoblastului ca o cauza de avort recurent: nici o
dovad pn n prezent.
Teoria medierii celulare
Rspunsul Th1 excesiv: unele dovezi de cretere a citokinelor Th1 i rspunsurile Th1 la antigenele trofoblastice in avorturile recurente-
aceasta este o posibilitate puternic.
Deficitul de celule Th2 / citokine: nici o dovada uman nc.
Deficitul decidual de celule "supresoare": incert dac aceasta este cauza sau efect.
Expresia inadecvata a MHC clasa I i II : probe numai ls oareci; nici unul la oameni.
Homozigozitati HLA: nu exista dovezi convingatoare ca speciile de oareci consangvinizati se reproduc n mod normal.
Investigatii de laborator
Screeningul de anticorpi anti-fosfolipide (cauza microtrombilor placentari cu insuficien placentar):
-anticorpi anti-cardiolipin IgG i IgM, anticorpi anti-cardiolipina IgM -sunt semnificativi dac persista
-anticorpi anti Ig-2 glicoproteina-1 (daca sunt disponibili)
- anticoagulantul lupusului : APTT prelungit
Numrului de trombocite (pacieni APS au trombocitopenie moderat, 80-120x109 / L).
anticorpii anti-peroxidaz tiroidiana (microzomale), anticorpi anti-nucleari, anticorpi la ENA (n special Ro si La), C3 i C4.
Aceste teste ar trebui s identifice cazurile de LES nesimptomatic.
Management
Gestiune n comun obstetric i medicala este necesara pentru astfel de pacienti.
Poate fi necesar aspirina in doze mici-sau heparina.
Se trateaz pacienii cu sindromul anti-fosfolipide (APS), fr antecedente de tromboz sau pierderi de sarcin cu doze mici de aspirin.
Cei cu antecedente de tromboz ar trebui tratati cu heparin.
Cei cu avorturi spontane recurente i antecedente de tromboz ar trebui s fie tratati cu aspirin plus heparin.
Heparina este asociata ocazional cu osteoporoza severa in timpul sarcinii. Nu este nc clar dac acest efect se observ si la heparine cu
greutate moleculara mica.
Discutai riscurile acestor terapii cu pacientul.
n cazul n care aceste tratamente nu sunt eficace, se iau n considerare dozele mari de Ig IV ca agenti imunomodulatori. Exista riscuri
poteniale infecioase (hepatita, encefalopatii spongiforme).
Tratamentul optim pentru avorturile spontane recurente care nu sunt asociate cu anticorpii antifosfolipidici este necunoscut.
La 58% din pacienii netratai sarcina poate rezulta, iar aceast cifr se ridic la 85% cu ajutorul psihoterapiei de sustinere.
Nu exist dovezi convingtoare c transfuziile de leucocite, steroizi, ciclosporina, progesteronul (imunosupresor n doze mari), sau alte
medicamente fac o diferen semnificativ.
Incompatibilitatea de grup sangvin
Trombocitopenie alloimun
 Boli imunologice de sarcin : boli autoimune i
imunodeficien
Bolile autoimune
Bolile autoimune la mamele gravide care sunt nsoite de autoanticorpi IgG poate s apar la ft / nou-
nscut ca urmare a transmiterii placentare a anticorpului: miastenia gravis, boli tiroidiene.
Aceasta confirma patogenitatea unor anticorpi.
Mamele cu LES care au anticorpi anti-Ro sau anti-La pozitivi, au risc crescut de a avea copii afectai de:
lupus neonatal, erupii cutanate fotosensibile (se agraveaza n cazul n care copilul este supus fototerapiei
pentru icter) auto-limitant i dispare in primele 6 luni daca IgG materne sunt catabolizate; dezvolta in
utero bloc cardiac complet (Ro + = 2%; RoVLa + = 5%).
blocul cardiac congenital complet este cauzat de anticorpii anti-Ro care traverseaz placenta ntre
sptmnile 8 i 12 de gestaie; cauzeaz inflamaie i fibroza ulterioara a sistemului de conducere
cardiac.
Moartea poate s apar in utero.
Supravieuitorii necesit inserarea pacemaker-ului cardiac imediat la natere (i necesit stimulatoare
cardiace pe tot parcursul vieii).
Dexametazona administrat n timpul sarcinii traverseaz placenta i poate reduce inflamatia. Trebuie s
se administreze devreme pentru a fi eficienta. Prednisolonul este metabolizat de placenta i este
ineficient.
1 din 20 Ro + mame vor fi afectate; n cazul n care a existat afectarea unei sarcini, riscul crete de la 1
la 4.
Anti-La poate fi, de asemenea, asociat cu bloc cardiac complet congenital.
Copiii cu lupus neonatal sau bloc cardiac complet congenital au un risc crescut de a dezvolta lupus.
Imunodeficiena
Deficitul primar de anticorpi poate fi diagnosticat n timpul sarcinii, atunci cnd testarea de rutina nu reu e te s
identifice isohemaglutinine la mama gravid.
Terapia de substituie trebuie nceputa dintr-o dat pentru a asigura un nivel aproximativ normal al transferului
placentar.
Imposibilitatea tratamentului duce la risc de infectare semnificativ al nou-nscutului n timpul primelor 6-9 luni de
viata.
n cazul n care mama nu a fost tratata, copilul ar trebui s primeasca cel puin 6 luni de Ig IV, n doze normale, n timp
ce continu s primeasc imunizrile specifice copilariei.
Infecie materna , inclusiv rubeola si virusuri herpetice: n timpul sarcinii,si n special peripartum, pot duce, de
asemenea, la imunodeficiena neonatala.
Infecia cu HIV prezint riscuri particulare de transmitere vertical.
Tratamente profilactice cu medicamente antiretrovirale sunt utilizate pentru a reduce riscul de transmitere.
Infecia congenital cu HIV poate provoca hipogamaglobulinemie i sunt cazuri care se pot prezenta cu infecii
bacteriene recurente, mai degrab dect infecii oportuniste observate la adul i.
Preeclampsia i sindromul HELLP (hemoliz, cresterea enzimelor hepatice, trombocite sczute)
Un sindrom de sarcin trzie (5-7%), cu hipertensiune arterial sever i edem periferic, care netratat determina
insuficien multipl de organ.
Cauza este necunoscut, dar eliberarea excesiva de IL-6 i o tirozin kinaza placentar poate contribui la activarea
endoteliului matern.
Factorii de risc includ:
-sindromul de anticorpi anti-fosfolipide
-femeile nulipare
-prezena anticorpilor anti-tiroidieni
-varsta extrema a mamei
-diabet
-hipertensiune arterial i / sau boal renal preexistent.
-complementul C4 este redus.
-sindromul HELLP este o form sever de pre-eclampsie cu hemoliz, cresterea enzimelor hepatice, trombocite
sczute.
-controlul de urgen al hipertensiunii i nasterea rapid sunt necesare pentru controlul sindromului.