Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Datele sunt prezentate in scop educational si in spiritul dreptului comunitatii stiintifice si medicale de a avea acces la informatie completa cu privire la progresul stiintific, asa cum se stipuleaza in codul etic international al producatorilor de medicamente. (IFPMA Code) Informatia prezentata nu trebuie sub nicio forma privita ca recomandare/indicatie de prescriere.
SINDROMUL DEPRESIV
Cortex cingular
NEUROBIOLOGIA DEPRESIEI
Insuficient cunoscut dar implic
Serotonina Iritabilitate Energie Atenie Anxietate Dispoziie afectiv Emoii Cogniie Motivaie Impulsiuni Sex
Apetit
Agresivitate
Instinctualitate
Dopamina
TRH
SEROTONIN NORADRENALIN
TSH ACTH
CRH
ANTIDEPRESIVE
T3 T3 cortizol
K Ca, Na 5 H T G 2 q IP P P P 3 Ca P L C P DAG P K C A T P
cortizol
A CA T P P K A
5 H T G 1
A M P c
T3 CORTIZOL
Hiperpolarizarea celulei
Depolarizarea celulei
SEROTONIN
SEROTONIN
G q
P L C
PI 3 K P
P I P 2
P PDK 1
P I P 3
5 H T 1 G
i
A C
A T P
P
I P 3
DAG P
DAG
P K C
P AKT/ PKB
AMPc
P K A
PKA
PKC
GSK3
Ca
GSK3
Bax
Bcl -XL
CREB
CREB
ADN
CRE
NUCLEU
STRESSUL I DEPRESIA
CRH
Amigdala Hippopcamp
ACTH
CORTIZOL
CORTIZOLUL inhib sinteza de serotonin prin inhibiia asupra tirozin hidroxilazei din rafeu Induce neurotoxicitate hippocampic stresul cronic induce la obolani scderea numrului receptorilor 5HT1 n hippocamp i creterea numrului de receptori 5HT2A n cortexul cerebral Administrarea antidepresivelor pe termen lung crete numrul receptorilor 5HT1 n hippocamp
epifiz
Hipotalamus
NSC 5HT7
RECEPTORUL 5HT 7
Receptorul 5HT 7 : LOCALIZAT MAI ALES N HIPOTALAMUS, TALAMUS, HIPPOCAMP I CORTEX IMPLICAT N: TERMOREGLARE, RITMUL SOMN-VEGHE, RITMURI ENDOCRINE, MEMORIE, DISPOZIIA AFECTIV
SEROTONIN
5 H T 7 G
P
S
A C
A T P
AMPc
P K A
PKA
CREB
CREB
P K A
ARN m ADN
CRE
NUCLEU
2
3 4
DEPRESIE
5HT6
Controlul secreiei de dopamin (cortexul prefrontal) Suicid (upregulation al receptorilor postsinaptici 5HT2A n cortexul prefrontal) Inhibarea somnului NREM (antagonitii 5HT2A Ritanserina) stimuleaz somnul NREM fr s influeneze somnul REM Localizai n talamus, hipotalamus, gg bazali Moduleaz secreia de GABA i Ach Aciune hipnotic asemntoare receptorilor 5HT2A
Receptorii 5HT 6
RECEPTORII 5HT 1A
NA,DA
GABA
RECEPTORI 5HT1A
receptori inhibitori ai secreiei de serotonin. agonismul pe receptorii 5HT1A determin creterea eliberrii de dopamin n cortexul prefrontal agonismul parial cronic asupra receptorilor 5HT1A poate determina n timp o desensibilizare (downregulation) a acestor receptori cu creterea eliberrii de serotonin
FARMACOTERAPIA DEPRESIEI
IMAO
ADT
SSRI
NASSA
SNRI
SNRI
Trazodon
NARI
NDRI
NDDI
Paroxetin Mirtazapin Venlafaxin Fluoxetin Mianserin Milnacipran Sertralin Duloxetin Fluvoxamin Citalopram Escitalopram
Tianeptin
mitocondrie
MAO
TYR
precursorul neuromediatorului
NA 5HT
neuromediatori
TRP
precursori
pomp de recaptare BLOCHAREA RECAPTRII NEUROMEDIATORILOR neselectiv SEROTONIN + NORADRENALIN Antidepresive triciclice (ADT) Antidepresive cu aciune dual: venlafaxin, duloxetin, milnacipran selectiv SEROTONIN SSRI:fluvoxamin, fluoxetin, sertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram selectiv NORADRENALIN reboxetin maprotilin
COMT
receptori postsinaptici
BLOCHEAZ RECAPTAREA
BLOCHEAZ RECAPTAREA
SEROTONINEI
NORADRENALINEI
M 1
5 H T
H 1
M 1
H 1
5 H T 1 A
5 H T 2 A
5 H T 3
STIMULAREA RECEPTORILOR 5HT2A PRODUCE: -ANXIETATE, PANIC, INSOMNIE -AKATIZIE -DISFUNCIE SEXUAL
SSRI
Avantaje
Tolerabilitate mbuntit comparativ cu ADT Indicaii aprobate inclusiv n :
- Depresie - Tulburare obsesiv-compulsiv
Dezavantaje
efecte secundare: insomnie, nelinite, cefalee, tulburri gastrointestinale, disfuncii sexuale Sd. serotoninic
- Tulburarea de panic
- Tulburarea de stres posttraumatic - Tulburare de anxietate generalizat
BLOCHEAZ RECAPTAREA
BLOCHEAZ RECAPTAREA
SEROTONINEI
NORADRENALINEI
M 1
5 H T
H 1
M 1
H 1
SNRI
Avantaje
Aciune dual, att asupra 5-HT ct i asupra NA
Dezavantaje
Unii dintre SNRI actuali sunt mai puin echilibrai (venlafaxin) Poate fi necesar titrarea pentru a obine efecte terapeutice optime Evenimentele adverse pot crete prin titrarea la doze mari (ex., greaa)
ANTIDEPRESIVE DUALE
Agenii duali par mai eficace dect cei cu aciune unic n ameliorarea dispoziiei, reducerea durerii i creterea ansei de remisiune AD triciclic imipramina induce neurogenez chiar i la oarecii modificai genetic s nu aib receptori 5-HT1A1 Inhibitorii de recaptare ai serotoninei i noradrenalinei (SNRI) venlafaxina2 i duloxetina3 au redus sensibilitatea la durere ntr-o manier dependent de doz la pacieni cu neuropatie diabetic
1Santarelli
L, Saxe MD, Gross C, et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 2003;301:805809; 2Kunz NR, Goli V, Entsuah R, et al. Diabetic neuropathic pain management with venlafaxine extended release. Eur Neuropsychopharmacol 2000;10(suppl 3):S389; 3Goldstein DJ, Lu Y, Iyengar S, et al. Duloxetine in the treatment of the pain associated with diabetic neuropathy. Presented at the 156th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 1722, 2003; San Francisco, Calif. Abstract NR185:6869
Compus
Duloxetin1 Milnacipran3 Venlafaxin1 Amitriptilin2 Escitalopram4 Paroxetin2 Sertralina2 Fluoxetin2 Clomipramin2 Reboxetin2
NE
7.5 68 2,480 34.5 7841 0.1 0.3 244 37 1.1
5-HT
0.8 151 82 4.33 1.1 40 420 0.81 0.28 129
1. Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 2001;25:871880. 2. Hardman JG and Limbird LE. Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2001. 3. Vaishnavi SN, et al. Biol Psychiatry. 2004;55:320322. 4. Cipralex. Product Monograph (June 2005).
24
OBIECTIVELE TRATAMENTULUI N DEPRESIE Obiectivul major imediat este remiterea episodului acut:1
disparitia completa sau aproape completa a simptomelor
1Patten
et al 2009
STRATEGII DE TRATAMENT
ANTIPSIHOTICELE: QUETIAPINA
antagonism dopaminergic (D2) antagonism noradrenergic (1 i 2) antagonism muscarinic (M1 i M3) antagonism histaminergici (H1) antagonism serotoninergic (5HT 2A, 5HT 6, 5HT 7) agonism parial 5HT 1A Inhibiia NET (pompa de recaptare a NA) NORQUETIAPINA Antagonism 5HT 2C - NORQUETIAPINA
ANTIPSIHOTICELE: ZIPRASIDONA
antagonism dopaminergic (D2) antagonism noradrenergic (1) antagonism serotoninergic (5HT 2A, 5HT 2C, 5HT 7) agonism parial (5HT 1A, 5HT 1D) Inhibiia NET (pompa de recaptare a NA) i SERT (pompa de recaptarea a 5HT)
ANTIPSIHOTICELE: ARIPIPRAZOLUL
Antagonism i agonism parial dopaminergic (D2), antagonism (D3) antagonism noradrenergic (1) antagonism serotoninergic (5HT2A) agonism parial 5HT1A
Aciuni farmacologice multiple: dopamina, serotonina, noradrenalina1,2 Quetiapina i norquetiapina au afinitate moderat - mare pentru receptorii D2 i 5-HT2A 1,2 Norquetiapina inhibitor potent al transportorului de noradrenali (NET)1,2,3
Dopaminergic
Serotonergic
Noradrenergic
1Goldstein et
NA,DA
GABA
RECEPTORI 5HT1A
Quetiapina moduleaz transmisia serotonergic prin aciunea pe receptorii 5HT: 5HT2A receptori inhibitori ai secreiei de dopamin Antagonismul receptorilor 5HT2A stimuleaz eliberarea de dopamin n cortexul prefrontal (amelioreaz tulburrile de somn i cogniia); puine efecte extrapiramidale 5HT2C receptori modulatori ai eliberrii de dopamin i noradrenalin Antagonizarea selectiv a receptorilor 5HT2C are efect antidepresiv i de ameliorare a funciei cognitive Norquetiapina : afinitate puternic pentru receptorii 5HT2C
Goldstein 2008; Yatham et al 2005. Dekeyne et al, 2008
Goldstein et al 2008
N-dealkylation CYP3A4
Quetiapina
Norquetiapina
(N-desalkylquetiapina)
Inhibiia NET poate constitui o verig esenial care contribuie la efectul antidepresiv al quetiapinei i nu este intalnit la celelalte antipsihotice 1
Inhibiia NET este o proprietate comun cu antidepresivele triciclice (ex. imipramina) precum i cu SNRI ( ex. duloxetina, venlafaxina)1
1McIntyre
et al 2007
AFINITATEA CRESCUT PE NET A NORQUETIAPINEI EFECT UNIC CARE NU SE REGSETE LA CELELALTE ANTIPSIHOTICE ATIPICE
0.01 0.1
1 10 100 1000 10 10
4
D2
5HT2a Target
NET
Quetiapina
56 >10.000 >10.000 29
Norquetiapina
59 29 >10.000 5
Olanzapina
1.3 >10.000 >10.000 0.51
Risperidona
0.16 3600 >10.000 1.5
Ziprasidona
0.16 340 >10.000 0.32
Aripiprazol
0.03 1200 1400 0.74
2800
1800 89
76
570 90
12
>10.000 4
8.9
150 4
0.33
6.2 73
33
12 65
QUETIAPINA XR
are mecanism particular de aciune: - inhib transportorul de noradrenalin- NET similar ADT (imipramina) i SNRI (venlafaxina , duloxetina) - interacioneaz cu multipli neuroreceptori/ mediatori: serotonina, noradrenalina, dopamina, GABA celelalte atipice nu au demonstrat inhibiia NET la doze relevante terapeutic Quetiapina XR are efect antidepresiv sau este un antidepresiv in sine?