Efecte secundare ale

medicamentelor antiparkinsoniene
D. Baltag, Cristina Biciusca, V. Grigoras,
C.D. Popescu
Spitalul Clinic de Recuperare Iasi
iulie 2013

Vicia faba
 < 65 ani > 65 ani

BP recent Monoterapie cu: Monoterapie cu:

diagnosticata cu Inh de MAO-B (rasagilina, selegilina)- nivel A Levodopa- inh
debut clinic Agonist dopaminergic (pramipexol, ropinirol, rotigotina- nivel A) de decarboxilaza
recent, fara Amantadina sau anticolinergic- nivel B
afectarea FVZ Levodopa- nivel A, daca situatia socio-profesionala o impune

BP recent Rasagilina, agonist dopaminergic (tremor) sau levodopa in monoterapie idem

diagnosticata cu cu crestere progresiva a dozelor, sau asocieri
afectarea FVZ

BP avansata Pt. pac. tratati initial cu MAO-B, anticolinergice sau amantadina- Introducere
introducere agonist dopaminergic levodopa
Initial cu agonist- crestere doza/schimbare/introducere levodopa in doza
mica, asociere entacapone-ajustare doze-inlocuire cu Stalevo Introducere
Initial cu levodopa devenita insuficienta- asociere entacapone/asociere levodopa
agonist cu reducerea dozei de levodopa/amantadina pt preventia
diskineziilor
idem
BP avansata cu Se pastreaza asocierea levodopa- inh de decarb-entacapone-agonist- idem
fluctuatii eventual inh MAO-B cu ajustarea dozelor+orarului, apoi instituire
motorii +/- Duodopa/SCP/apomorfina (parenteral)
diskinezii
2 categ. de produse functie de ES ale levodopa (motorii si Solutii
inh. de decarboxilaza non-motorii)
continut
Benserazida-levodopa cu Eliberare Anorexie, greata si varsaturi Administrare dupa pranz, cresterea
Imediata (EI) gradata a dozei, coadmin. de
(50/200mg) domperidona cu 30 inainte de l-
*Madopar Hipotensiune ortostatica, dopa
palpitatii, aritmii cardiace(rar) Scaderea dozei

Benserazida-levodopa cu Eliberare Fluctuatii motorii (fenomen on- Scaderea dozei cu o crestere

Prelungita (EP) off) si diskinezii (la peste ulterioara (neurmata obligatoriu de
(25/100mg) jumatate din pac. dupa 5 ani) mai reaparitia lor)
*Madopar HBS rare la varstnici sau in formele cu
rigiditate predom.

Carbidopa-levodopa EI Posibil crestere usoara a Control periodic al HLG, TGO,

(10/100mg, 25/250) TGO,TGP, anemie hemolitica TGP, functie renala
*Sinemet, Atamet sau leucopenii tranzitorii

Carbidopa-levodopa EP Insomnie, anxietate, somnolenta, Urmarire atenta la pacienti cu:

(25/100mg, 50/200) reactii psihotice, in special la psihoza, hiperfunctie tiroidiana,
*Sinemet CR boli hepatice, renale, cardio-
 Interactiuni medicamentoase ale levodopei
Levodopa asupra altor medicamente efect

Inh de MAO (cu exceptia celor selctivi de MAO-B Creste efectul- Criza hipertensiva
rasagilina, selegilina)

Simpatomimetice Creste efectul- supraveghere cardio-vasculara,

reducerea dozelor
Antihipertensive Creste efectul- monitorizarea TA

Alte medicamente asupra levodopei efect

Antipsihoticele (fenotiazine, butirofenone, etc.) Ii scad eficacitatea prin efectul de antogonist al receptorilor
Doar clozapina si quetiapina si-au demonstrat utilitatea la dopaminergici uneori selectiv asupra rec. D2
pac. cu BP cu complicatii psihotice fara agravarea
parkinsonismului

Vitamina B6 Ii scade eficacitatea

Complicatiile motorii si non motorii induse de Ldopa
La pacientii cu BP cu evolutie indelungata, vor aparea complicatii motorii si
non-motorii, atat induse de medicatie cat si datorate extensiei leziunilor
degenerative la nivelul sistemului nervos central (SNC), in special in trunchiul
cerebral
Factori de risc pt aparitia complicatiilor
-durata bolii
- severitatea la debut
-doza de Ldopa (> 300-600mg/zi)
-debutul precoce (40-47ani)
Complicatiile motorii si non-motorii in relatie cu tt sunt:
-fluctuatiile motorii: wearing-off, on-off, delayed-on, no-on
-diskineziile: de varf de doza, bifazice
-miscari coreice, stereotipii motorii, mioclonii, distonie, akatisie
-fluctuatii non-motorii: durere, depresie, anxietate, panica, disfonie, tulburari vegetative
Fiziopatologia complicatiilor induse de Ldopa
Fluctuatiile de tip wearing-off si on-off sunt determinate de
procesul de degenerescenta continua a terminatiilor nigrostriatale si
scaderea capacitatii de stocare la acest nivel a Ldopei, astfel incat durata
efectului clinic al unei doze se va apropia treptat de T1/2 in circulatie al
Ldopei (aprox 2,5 ore)

Fluctuatiile de tip delayed-on si no-on sunt determinate de

tulburarile de motilitate digestiva(prelungirea timpului de evacuare
gastrica) ce antreneaza intarzierea si scaderea absorbtiei Ldopei
administrata oral

Diskineziile sunt determinate de alterari metabolice neuronale si de

semnalizare la nivelul circuitelor strio-palido-talamo-corticale direct si
mai ales indirect
Tratmentul complicatiilor induse de Ldopa
Al fluctuatiilor motorii
-wearing off: cresterea frecventei dozelor/preparate cu eliberare
prelungita/asocierea de agonisti dopaminergici/inh MAO-B/inh
COMT/apomorfina/stimulare cerebrala profunda (SCP)

-on-off: asociere de agonisti/ apomorfina/ infuzie continua cu duodopa

-freezing: cresterea dozelor/asocierea de agonisti/inh. MAO-B/reeducarea

mersului/SCP

-off: cresterea dozelor si a frecventei de admin./admin. Inainte de

mese/apomorfina/SCP

-delayed on, no on: admin inainte de masa/reducerea proteinelor din

alimentatie/asocierea de domperidone 10-30mg/zi 30 inainte de
masa/apomorfina
Al diskineziilor
Diskinezia de varf de doza: reducerea fiecarei doze cu asocierea agonistilor
dopaminergici/asocierea amantadinei/clozapinei/botox/SCP

Diskinezia bifazica: cresterea fiecarei doze/asociere de agonisti/botox/SCP

Al efectelor secundare periferice si centrale proprii Ldopa
Greata, varsaturi, anorexie: domperidone/eliminarea
anticolinergicelor/ondansetron/suplimentarea carbidopa

hipotensiune ortostatica: suplimentarea sarii in alimentatie/ carbidopa/ciorapi

elastici/midodrina

Coree, stereotipii: reducerea dozelor/excludere anticolinergice/asociere

amantadina/antagonisti de glutamat/SCP
 Al efectelor secundare periferice si centrale proprii Ldopa(continuare)
Distonie: reducerea dozelor/preparate cu EP/asociere
anticolinergice/antidepresive triciclice/baclofen/mexiletin/agonisti
dopaminergici/botox/SCP
Mioclonus: reducerea dozelor/clonazepam/valproat
Akathisia: asociere anxiolitice/propranolol
Halucinatii: reducerea dozelor/asociere clozapina/ondansetron

Pe scurt: daca in oricare din etapele tratamentului cu Ldopa apar fluctuatii

motorii si non-motorii +/-diskinezii, se tenteaza reducerea dozelor de Ldopa sau
divizarea lor in mai multe doze si cresterea dozei sau schimbarea agonistuluui
dopaminergic iar pt. diskinezii este de preferat asocierea amantadinei.
 I. Agonistii dopaminergici (AD)
- Sunt agenti medicamentosi ce actioneaza prin stimularea directa a
receptorilor dopaminergici postsinaptici
- Clasa AD cuprinde zece agenti terapeutici dintre care cinci sunt
derivati de ergot ( bromocriptine, cabergoline, dihydroergocryptine,
lisuride si pergolide ) si cinci sunt derivati non-ergot ( apomorfina,
piribedil, pramipexole, ropinirole si rotigotina).
- Actiunea simptomatica antiparkinsoniana este data de efectul pe
receptorii D2-like care este responsabil si de efectele adverse
periferice ( gastrointestinale : greata si varsaturi ) , efectele
cardiovasculare ( hipotensiune ortostatica ) si efectele
neuropsihiatrice ( somnolenta, psihoza si halucinatii ).
- Astfel, efecte adverse de tipul : greata, varsatura, hipotensiune
ortostatica, confuzie, psihoza si somnolenta pot apare dupa
administrarea oricaruia dintre acesti agenti ( efecte comune clasei ).
De asemenea, edemele gambiere periferice sunt frecvent observate
la majoritatea AD. Halucinatiile si somnolenta sunt insa mai
frecvente la unii AD decat la levodopa.

- Exista insa un risc rar, dar sever, de fibroza pleuro-pulmonara sau

retroperitoneala determinata de AD de tip ergot fata de cei non-
ergot. Acelasi lucru este valabil si pentru valvulopatiile cardiace ,
desi pergolide a fost cel mai frecvent asociat cu aparitia acestora.
 I.1 AD administrati pe cale orala
Derivatii non-ergot
1. PRAMIPEXOL
- este indicat ca monoterapie in stadiile precoce ale BP si ca terapie de
asociere la pacientii cu BP avansata.
- efectele adverse ale pramipexolului sunt greata, halucinatiile si
somnolenta. Somnolenta poate sa fie prezenta si dupa cateva luni de
administrare, unii pacienti putand experimenta chiar episoade de
somnolenta irezistibila. Somnolenta dispare de obicei la reducerea sau
la intreruperea dozelor.
- Trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala si la cei
cu diskinezii preexistente.
2. ROPINIROLE
- este indicat in monoterapie in BP precoce si ca terapie de asociere la levodopa in BP avansata.
- doza de start este de 2 mg/zi, poate fi crescuta cu 2 mg/zi saptamanal pana la o doza de 8
mg; ulterior doza poate fi crescuta cu 4 mg/zi la intervale de o saptamana pana la un maxim
de 24 mg/zi.
- Efectele adverse include greata, hipotensiune, halucinatii si somnolenta .
Somnolenta se reduce de obicei cu reducerea sau intreruperea medicatiei.

3. PIRIBEDIL
- este un derivat de piperazine
- este indicat atat in monoterapie in BP precoce, cat si asociat cu levodopa in BP avansata.
- se administreaza incepand cu o tableta de 50 mg, zilnic in prima saptamana, ulterior se creste
saptamanal, pana se obtine doza optima terapeutica: in monoterapie 3-5 tb zilnic, iar in
combinatie cu levodopa, 1-3 tablete zilnic.
- efectele adverse sunt reprezentate de efecte gastrointestinale minore ce pot fi cupate
prin administrarea intre mese sau asociind domperidone. Hipotensiunea ortostatica sau
ameteala pot sa apara. Nu actioneaza pe receptoriii serotoninici 5-HT 2B, teoretic
neexistand nici un risc de afectare valvulara cardiaca.
 Derivatii de ergot
- agonistii de dopamina derivati din ergot au fost asociati cu un risc crescut
de afectiuni fibrozante si valvulopatii
- datele actuale arata ca subiectii care utilizeaza cabergolina si pergolid sunt mai
expusi riscului de a dezvolta afectiuni fibrozante si valvulopatii decat subiectii
care utilizeaza bromocrptina, lisurid sau dihidroergocriptina.
Pentru pergolid si cabergolina, majoritatea cazurilor raportate de valvulopatii
( aproximativ din acestea ) au aparut la doze mai mari de 3 mg/zi.
- Prin urmare, medicamentele care contin cabergolina si pergolid sunt indicate
doar ca tratament de linia a doua in tratamentul BP, iar utilizarea lor este
contraindicata la pacientii cu istoric de afectiuni valvulare.
Doza maxima utilizata va fi restrictionata la 3 mg/zi, iar pacientii trebuie
atent monitorizati pentru aparitia semnelor de fibroza, prin ecocardiografie
inainte si in timpul tratamentului de lunga durata.
1. PERGOLIDE
- a fost retras de pe piata in SUA in martie 2007 datorita valvulopatiilor de tip
insuficienta valvulara pe care le producea.

2. BROMOCRIPTINE
- reprezinta un derivat alcaloid tip ergot semisintetic ce actioneaza ca agonist puternic de
receptori D2 si slab antagonist de receptori D1.
- este mai putin eficient decat ceilalti AD
Reactii adverse :
- in timpul primelor zile de tratament au fost raportate greata , varsaturi , ameteli,
hipotensiune
arteriala.
In decursul tratamentului cu bromocriptina a fost raportata aparitia starii de
somnolenta , si in
cazuri rare , a starii de somnolenta excesiva, chiar de adormire spontana.
- Alte reactii adverse raportate au fost cefalee, afectarea starii de vigilenta, uscaciunea
gurii,
constipatie, edeme ale membrelor inferioare,. In cazul tratamentului indelungat cu doze mari de
bromocriptina au fost raportate cazuri de colectii pleurale si de fibroza
retroperitoneala.
3. CABERGOLINE
- este un AD derivat de ergot, ce actioneaza asupra receptorilor D2
- este indicata ca terapie de a 2-a intentie pentru utilizarea in
monoterapia BP precoce precum si ca terapie combinata cu
levodopa sau alte medicatii in BP avansata
- poate determina efecte adverse de tipul colectiiilor pleurale,
fibroza pulmonara, pericardite.
In 2 studii publicate in 2007, cabergoline a fost implicata ca si
pergolide in cauzarea valvulopatiilor.
 I.2 AD cu administrare parenterala
APOMORFINA
- Actioneaza asupra ambelor subtipuri de receptori din familiile D1 si D2.
- Terapia cu injectii subcutanate intermitente cu un dozaj de 3-4 mg per
administrare reprezinta o optiune utila pentru ameliorarea rapida a
perioadelor off aparute in mod brusc, neasteptat.
- Efectele adverse potentiale ale terapiei continue cu apomorfina include
greata, hipotensiune ortostatica, somnolenta, rareori
hipersexualitate sau alte tulburari comportamentale si formare
de noduli cutanati.
Anemia hemolitica este rara dar monitorizarea regulata a HLG si testului
Coombs sunt recomandate.
Pot apare confuzie si halucinatii.
S-a observat si un efect pozitiv asupra dispozitiei.
I.3 AD cu administrare transdermica
ROTIGOTINE
- Este un agonist dopaminergic selectiv de receptori D2,
nonergolinic
- Rotigotine in doze terapeutice are un profil bun de siguranta si este
in general bine tolerat, fiind asociat cu efectele adverse
caracteristice AD de tipul greata, somnolenta excesiva
diurna, ameteala.
Reactiile cutanate la aplicarea locala sunt frecvente dar de
obicei usoare sau moderate si necesita intreruperea medicatiei la
5% din pacienti.
Efecte secundare AD administrati pe cale orala AD cu administrare AD cu administrare
parenterala transdermica

Derivatii non ergot Derivatii de ergot APOMORFINA ROTIGOTINE,

LISURIDE
Greata x x x x
Halucinatii x x
Somnolenta x x x
Hipotensiune x x
Ameteala x x
Valvulopatii x
Colectii pleurale x

Fibroza pulmonara x

Pericardite x
Iritatie tegumentara x

Noduli cutanati x
 II. Inhibitorii de monoaminoxidaza-B
(IMAO-B)
1. SELEGILINA
- Are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare
levodopei si AD.
- Este administrata in doza de 10 mg/zi si este in general bine tolerata ca
monoterapie
- Metabolitii amfetaminici ai selegilinei pot induce insomnie, motiv pentru
care, de obicei, medicamentul nu este indicat a fi administrat seara.
- Alte reactii adverse : hipotensiune si greata, rar confuzie si psihoza.
- - Avantaje in monoterapie: Introducerea levodopei este amanata. Avansarea
bolii este intarziata. Calitatea vietii pacientului este imbunatatita.
In combinatie cu levodopa: Doza de levodopa este redusa cu pana la 30-50%.
Actiunea levodopei este prelungita. Calitatea vietii pacientului este
imbunatatita.
2. RASAGILINA
- Este un IMAO-B dezvoltat ulterior selegilinei care are efect
simptomatic similar selegilinei , dar in plus confera un declin
functional mai lent, ceea ce sugereaza un efect
neuroprotector.
- Reactii adverse : cefalee , sdr. gripal, stare generala
de rau, hipotensiune arteriala, depresie , vertij,
mictiuni imperioase, artrite, greata, leucopenie.
- Putin frecvente : AVC, infarct miocardic, cancer de piele la
aproximativ 1 % din pacientii inclusi in studiile clinice
 III. Amantadina
- Este utilizata in tratamentul pacientilor cu BP la debut, pentru a amana tratamentul cu
levodopa si in ideea unei posibilitati de a furniza efecte neuroprotectoare.
- Tratamentul se initiaza cu doze de 100 mg zilnic timp de o saptamana, urmat de
cresterea dozei.
- Intreruperea tratamentului se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelor
parkinsoniene.
- Cele mai frecvente efecte adverse sunt : greata, anorexie, nervozitate,
fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie, tulburari de
memorie, halucinatii. Confuzia, halucinatiile, insomnia si cosmarurile pot determina
intreruperea tratamentului cu amantadina
- Efecte adverse periferice includ livedo reticularis si edeme la nivelul gleznei
- Alte reactii adverse, mai putin frecvente, include crize epileptice, insuficienta
cardiaca congestiva, hipotensiune ortostatica, edeme, leucopenie, rash, retentie
urinara,constipatie, voma.
- Toxicitatea SNC apare mai probabil cand amantadina este utilizata in asociere cu alte
medicamente antiparkinsoniene.
 IV. Medicamente anticolinergice
- Agentii anticolinergici exercita efect mai ales asupra tremorului
- Efectele adverse cele mai importante sunt : tulburarile de memorie,
confuzia, halucinatiile, sedarea, disforia. Desi ele apar mai ales la
persoanele varstnice, o serie de studii atesta faptul ca si pacientii tineri
fara tulburari cognitive evidente pot prezenta disfunctii neuropsihiatrice
in timpul tratamentului.
- Efectele adverse periferice ale anticolinergicelor sunt : uscaciunea gurii,
tulburari de vedere, constipatie, greturi, retentie urinara, tulburari de
deglutitie, tahicardie, rash, reactii de fotosensibilitate.
- In concluzie, din cauza numeroaselor efecte adverse asociate utilizarii
medicatiei anticolinergice, aceasta este tot mai putin utilizata, mai ales la
pacientii varstnici.
- In cazul in care a fost utilizata, in momentul deciziei de retragere a
terapiei anticolinergice, aceasta trebuie facuta treptat.
 V. Inhibitorii de catecol-o-metil
transferaza ( I-COMT )
- Inhibitia COMT impiedica degradarea levodopei dupa absorbtia
intestinala, ameliorand penetrarea acesteia prin bariera
hematoencefalica.
- ENTACAPONE reprezinta inhibitorul COMT de electie
- Entacapone se administreaza in doze de 200 mg cu fiecare doza de
levodopa, fara a depasi o doza zilnica totala de 1600 mg.
- Efectele adverse asociate sunt in primul rand dopaminergice
diskinezie, diaree, greturi, varsaturi, hipotensiune si probleme
neuropsihiatrice
- Un efect secundar care apare in terapia cu inhibitor COMT este
modificarea culoriii urinei ( portocaliu ) , prin acumularea unui
metabolit.