Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
PSIHOFARMACOLOGIA CLINIC
*PARTEA I*
2014
Rezumat
Psihofarmacologia clinic este o tiin relativ tnr, dar cu un ritm
accelerat de expansiune conceptual i aplicativ n ultimii 20-30 de ani.
Astfel, de la descoperirea ntmpltoare a primilor ageni antipsihotici i
antidepresivi n urm cu peste 60 de ani, s-a ajuns la crearea dirijat de
modele teoretice a unor ageni farmacologici psihotropi (de exemplu,
antidepresivele de nou generaie sau hipnoticele non-benzodiazepinice
de tipul agonitilor selectivi ai receptorilor GABAA1) ori a vaccinurilor pentru
terapia unor dependene de substan.
Aceast prim parte a cursului online de Psihofarmacologie clinic i
propune s treac n revist noiuni fundamentale de farmacocinetic i
farmacodinamic a medicaiei psihotrope, elemente eseniale de
farmacogenetic i o parte din principalii neurotransmitori ai sistemului
nervos central, privii din perspectiva aplicaiilor farmacoclinice.
Aspectele farmacocinetice i farmacodinamice sunt importante pentru
clinician datorit faptului c ele reprezint (1) cheia evitrii unor interaciuni
medicamentoase nefavorabile, (2) o cale spre a minimiza riscul de efecte
adverse i (3) o metod de cretere a eficacitii unui tratament.
Cercetarea farmacogenetic furnizeaz date care ne ndreptesc s
sperm n dezvoltarea unor tratamente individualizate, capabile s aduc
un maxim de beneficiu pacienilor n condiiile unei tolerabiliti optime.
Datele referitoare la sistemele de neurotransmitori GABA (principalul
neurotransmitor inhibitor) i glutamat (principalul neurotransmitor
excitator), date provenite din cercetarea fundamental, sunt prezentate
mpreun cu informaii din studii clinice pentru a evidenia cteva din
importantele inte terapeutice ale psihofarmacologiei.
1. FARMACOCINETICA
A. ABSORBIA este definit ca faza ce cuprinde deplasarea agentului
farmacologic de la nivelul administrrii sale pn la ptrunderea sa n circulaia
general.
Absorbia este influenat de calea de administrare, n funcie de acest aspect
agentul farmacologic trecnd printr-un numr mai mic sau mai mare de membrane
biologice pn la ajungerea n circulaia sistemic (de ex. mucoasa intestinal n
cazul administrrii orale, straturile superficiale ale tegumentului i pereii capilarelor
regionale n cazul administrrii sub form de plasture etc).
n practica clinic exist numeroase situaii n care medicul este confruntat cu
situaii n care pacientul nu este aderent, are patologii somatice care mpiedic
administrarea medicaiei pe cale oral (post-chirurgie digestiv, de ex.) sau
intramuscular (de ex. pacientul ia tratament anticoagulant), ori accesul venos este
greu de realizat (de ex. pacieni care i administreaz droguri injectabile i au vene
sclerozate). De aceea cunoaterea cilor alternative de administrare a agenilor
farmacologici este o necesitate pentru a putea interveni adecvat n situaii de
urgen, dar i n cazul pacienilor cu multiple comorbiditi sau non-adereni (de ex.
tiapridul se poate administra oral, intramuscular, intravenos, iar midazolamul se
poate administra intramuscular, intravenos, intranazal, intrarectal, oral).
Administrarea intravenoas nu implic procesul absorbiei, practic substana
fiind administrat direct n circulaia sistemic. Aceast cale este puin folosit n
clinica psihiatric, cu excepia complicaiilor convulsive din sevrajul etanolic, a unor
ageni farmacologici pentru tulburri circulatorii i trofice cerebrale (Cerebrolysin,
Actovegin) sau a soluiilor perfuzabile de rehidratare n cazul sevrajelor la
substane, a catatoniei etc.
Tranchilizarea rapid folosind antipsihotice iv este descurajat de ghidurile
terapeutice, fiind utilizat doar n situaii excepionale (haloperidol iv sau/i lorazapam
iv), iar monitorizarea simptomelor de depresie respiratorie, distonie, decompensare
cardiovascular fiind obligatorie [1].
Calea
administrare
Intravenoas
-intrare rapid
n
aciune,
administrare
n situaii de
urgen
-permit
administrarea
unor
substane
care ar fi altfel
degradate
enzimatic n
tubul digestiv
(proteine de
tipul
Dezavantaje
Observaii
-greu
de
suportat de
ctre pacient
-trebuie
injectate lent
-nu se pot
administra
soluii
uleioase sau
greu
hidrosolubile
-necesit
asepsie
la
locul
administrrii
Aciunea
rapid
a
benzodiazepinelor este
necesar
pentru
controlul
strilor
de
agitaie psihomotorie.
Administrarea
iv
a
antipsihoticelor
care
permit aceast cale de
utilizare
(haloperidol,
tiaprid) nu este o
metod
uzual
de
control
al
agitaiei
psihomotorii,
benzodiazepinele
administrate im fiind
2
Uz experimental:
Valproatul de sodiu
pentru
terapia
maniei [3]
Vaccinuri
pentru
terapia
bolii
Alzheimer (anticorpi
monoclonali
antiamiloid , anticorpi
anti-tau) [4,5]
ketamina
perfuzabil pentru
terapia
depresiei
rezistente [6]
anticorpilor, de
ex.)
-permit
administrarea
unor volume
mari
de
substan,
greu
de
suportat
n
administrarea
intramuscular
-posibile
embolii
gazoase,
flebite,
injectare
paravenoas,
alte reacii la
locul injectrii
preferate.
Antidepresivele
administrate iv nu au o
eficien
superioar
administrrii lor orale,
mecanismele
farmacodinamice
impunnd o perioad de
laten
a
efectului
terapeutic [2]
Imunizarea pasiv antiamiloid are rezultate
puin
favorabile;
vaccinarea anti-tau ar
putea fi util n fazele
avansate de boal, dar
deocamdat exist doar
studii preclinice [7]
Dezavantaje
Observaii
Intramuscular
-pericolul
injectrii
intravasculare
-durere, iritaie
la
locul
injectrii
-trebuie
meninut
asepsia
-necesit
personal
instruit,
deci
este
mai
costisitoare
-absorbia
poate
fi
variabil
n
funcie
de
anumii factori
locali (masajul
Antipsihotice tipice i
atipice pot avea aciune
rapid
(de
ex.
clorpromazina,
ziprasidona)
sau
prelungit
(de
ex.
olanzapina
pamoat,
risperidona microsfere)
Administrarea
antipsihoticelor dpt, n
special a celor uleioase,
necesit
testarea
prealabil a sensibilitii
Naltrexona cu eliberare
prelungit
se
administreaz
lunar
pentru
terapia
dependenei de alcool i
prevenirea dependenei
de opioide
Uz clinic:
Antipsihotice tipice
(de ex. haloperidol)
sau atipice (de ex.
olanzapin),
Benzodiazepine (de
ex.
midazolam,
diazepam),
Naltrexon
-disponibilitate
mai
rapid
(untarea
primului pasaj
hepatic) i mai
uor
de
anticipat,
comparativ cu
administrarea
oral
-pacienii
agitai,
necooperani
i
cei
cu
tulburri
de
deglutiie
-formulele cu
aciune
prelungit pot
asigura
o
Uz experimental:
aderen
paliperidona palmitat terapeutic
cu administrare la 3 superioar
luni (PP3M, studii
clinice de faz 3),
onabotulinumtoxina
A pentru terapia
depresiei (studii de
faz II, IV, serii de
cazuri),
vaccin antinicotin
[12]
zonei,
temperatura
local, efortul
fizic)
PP3M
administrat
intramuscular cu indicaie
pentru
schizofrenie
[13,14]
Onabotulinumtoxina
A
injectat
intramuscular
strict la nivelul muchilor
responsabili de ncruntare
a
determinat
efecte
pozitive
n
depresia
major n cteva studii
clinice [15,16]
Vaccinul
antinicotinic
urmrete
reducerea
procentului de nicotin
ajuns la nivel central
[12]
Avantaje
Dezavantaje
Observaii
-unteaz
primul pasaj
hepatic
-se
pot
administra
i
la
persoanele
cu dificulti
de deglutiie
-aciune mai
rapid
-necesit
pacieni
adereni,
care s
respecte
exact
instruciunile
de
administrare
-nu se absorb dac
sunt nghiite (de ex.
asenapina
se
absoarbe foarte puin
dup nghiire, iar
buprenorfina
se
metabolizeaz
extensiv la primul
pasaj hepatic) [17,18]
-nu pot fi administrate
pe
aceast
cale
substanele care se
activeaz n urma
primului pasaj hepatic
(pro-drugs)
Buprenorfin+naloxon
previne abuzul prin injectare,
fiind
un
exemplu
de
mpiedicare a unui efect nociv
(dependena)
prin
schimbarea
cii
de
administrare
de ctre
utilizator
Unele substane se pot
administra att oral ct i
sublingual, cum este cazul
lorazepamului, ultima form
de
administrare
fiind
preferat pentru instalarea
mai rapid a efectului; n
anumite cazuri, schimbarea
modului
de
administrare
conduce la o nou indicaie
(zolpidem sublingual pentru
insomnia median, cu efecte
reziduale minime la trezire)
[19]
lor va fi mai mare, dar pe de alt parte pot crete fracia absorbit a medicamentelor
bazice.
Constanta pKa a unui agent farmacologic influeneaz caracterul lipofilic i
legarea de proteinele plasmatice, iar aceti parametrii la rndul lor afecteaz direct
absorbia, distribuia, metabolismul i excreia substanei [25]. Pentru a nelege
modul n care se comport moleculele de agent farmacologic trebuie s cunoatem
valorile fiziologice ale pH i constanta pKa specific fiecrei molecule. Astfel, pH-ul
gastric este aproximativ 1.5-2.0 n perioadele de repaus alimentar i 2.0-6.0 dup
mas, iar dac administrarea medicamentului se face cu mult ap, pH-ul poate
ajunge la 6.0-9.0 [26]. pH-ul duodenal este estimat a fi 5-7, ajungnd la 7-8 n ileum,
iar pH-ul sangvin este meninut constant la 7.4.
Pentru a putea fi absorbit din tractul gastro-intestinal, o substan trebuie s
fie neionizat, astfel fiind mai liposolubil, n timp ce substanele ionizate sunt
hidrosolubile. Astfel, acizii slabi sunt absorbii din stomac (au o valoare mic a pKa),
iar bazele slabe se absorb preponderent n intestin (au o valoare mare a pKa). Marea
majoritate a agenilor farmacologici folosii n clinica psihiatric sunt baze slabe, dar o
excepie o reprezint barbituricele (derivai ai acidului barbituric). Valoarea pKa nu
indic n mod necesar dac o substan este baz sau acid, aceast mprire fiind
realizat n funcie de gruprile acide/bazice ale moleculelor, de ex. fenitoina este un
acid slab cu pKa de 8.3, iar fenotiazinele sunt baze slabe cu pKa de 2.5 [27].
Doar substanele lipofile pot trece bariera hematoencefalic prin difuzie
simpl, ceea este valabil pentru majoritatea medicamentelor psihotrope i pentru
substanele cu potenial de abuz, n schimb pentru celelalte substane fiind nevoie de
transportori specializai (cum este cazul l-dopa). De exemplu, etanolul, nicotina i
diazepamul au o liposolubilitate att de mare nct sunt extrase complet din circulaie
la primul pasaj, astfel nct captarea lor de ctre creier este limitat doar de starea
fluxului sangvin [28]. Tiopentalul administrat iv este folosit n anestezie datorit
liposolubilitii sale crescute i efectului rapid secundar acestei proprieti (trece
rapede bariera hematoencefalic). Desigur, n afar de liposolubilitate mai conteaz
i alte proprieti pentru a putea prezice procentul de substan care trece bariera
hemato-encefalic, de exemplu legarea de proteine. De aceea, substane liposolubile
precum fenobarbitalul sau fenitoina nu ajung foarte rapid n concentraii mari la
nivelul SNC datorit unui binding de proteinele plasmatice foarte mare [28]. De
asemenea, substanele ionizate, deci hidrosolubile, nu vor putea trece nici bariera
reprezentat de placent.
Calea
de Exemple de ageni Avantaje
administrare farmacologici
Dezavantaje
Observaii
Oral
os)
-aderen greu
de verificat
-absorbie
variabil (de ex.
lurasidona
i
ziprasidona au o
biodisponibilitate
net superioar
dac
se
administreaz
dup
mas)
[29],
comprimatele
(per Cvasitotalitatea
psihotropelor
-uurina
administrrii
-este
mai
uor
de
acceptat
comparativ
cu alte ci
de
administrare
-este
mai
ieftin
deoarece
nu implic
personal
specializat
XR i schimb
parametrii
farmacocinetici
dac
sunt
strivite
oral
nainte
de
nghiire
-depinde
de
integritatea
mucoasei
tractului
digestiv,
lipsa
unor
variaii
semnificative de
pH i ali factori
locali
-poate
induce
iritaie gastric
Exist o multitudine de
forme de prezentare a
medicamentelor
orale,
corespunztor
proprietilor chimice ale
substanelor respective i
parametrilor
farmacocinetici dorii (timp
de instalare a efectului
terapeutic,
dizolvare
treptat/rapid, inactivare
la pH-ul acid gastric)
Comprimate
orodispersabile
Guma de
bomboane
mestecat
Tablete masticabile
i Nicotin
gum
de
mestecat 4 mg, bomboane
2-4 mg
Metilfenidat 10 mg
Suspensie
oral
eliberare lent
Comprimate
capsule, drajeuri
Exemple de produse
Galantamina
4mg/ml,
risperidon
1mg/ml,
sertralin 20/ml, valproat
de sodiu 57.64 mg/ml,
ginkgo biloba sol. 100 ml
Mirtazapina
30
mg,
olanzapina 5,10,15,20 mg
cu Metilfenidat 5mg/ml
Observaii
Administrare
facil,
absorbie
bun
gastrointestinal
Absorbia rapid poate
ncepe din mucoasa oral,
faringian
Dizolvarea se face prin
aciunea salivei i dureaz
cteva minute
Eliberarea
treptat
a
substanei active, a nu se
depi durata indicat de
administrare
i
doza
total/zi
Trebuie mestecat complet
nainte de nghiire
Recipientul
se
agit
energic nainte de utilizare,
se folosete cu un dozator
special
Cea
mai
economic
metod de prezentare i
administrare, probleme de
control
al
aderenei
terapeutice
Permit o eliberare lent a
substanei active i deci
administrare la un interval
mai
ndelungat,
cu
scderea
efectelor
adverse legate de peakurile
concentraiei
plasmatice
(creterea
aderenei)
10
Calea
de Exemple de ageni Avantaje
administrare farmacologici
Inhalatorie
Uz clinic:
Loxapina
pentru
terapia schizofreniei
sau
a
tulburrii
bipolare [44]
Nicotina
inhaler
(aerosoli cu nicotin)
Dezavantaje
Observaii
-pacient
aderent
-lipsa
afeciunilor
cilor
respiratorii
superioare
(bronhospasm,
insuficien
respiratorie
acut)
Dezavantaje
Observaii
Intranazal
-posibile iritaii
locale, accesul
rapid la nivel
centralpoate fi
i
un
dezavantaj (n
cazul nicotinei)
Nicotina
administrat
intranazal are potenial de
abuz, datorit absorbiei
rapide [45]
Midazolamul intranzal are
ca indicaie oprirea crizelor
convulsive i atinge Cmax
n 12 min [49]
Ketamina
intranzal/
intravenoas se asociaz
cu un rspuns favorabil
rapid n depresia uni i
bipolar [50]
PH94B s-a dovedit eficient
la femeile cu anxietate
social
dac
s-a
administrat cu 15 minute
naintea
expunerii
la
situaia anxiogen [48]
Uz clinic:
-acces rapid la
Nicotina spray nazal nivel
central,
[47]
util
pentru
Midazolam
benzodiazepine
n
controlul
crizelor
convulsive, de
ex.
-unteaz
Uz experimental:
pasaj
Ketamina n terapia primul
hepatic
depresiei
PH94B
(un
neurosteroid) pentru
anxietatea
social
[48]
11
Dezavantaje
Observaii
Transdermic Uz clinic:
Rivastigmina
Selegilina
Nicotina
Clonidina
Metilfeniat
-pot produce
iritaii la locul
administrrii
-pot fi greu de
suportat
de
pacieni
-absorbia
variaz
n
funcie
de
zona lipirii
-necesit
tegumente
integre,
plasturele nu
trebuie expus
la cldur, se
poate
desprinde
accidental
Rivastigmina transdermic
are un profil mai bun al
efectelor adverse pornind de
la
eliberarea
lent
a
substanei de la nivelul
plasturelui [49]
Administrarea rivastigminei
patch la nivel abdominal sau
pe coapse se asociaz cu o
biodisponibilitate redus
Selegilina
administrat
transdermic este folosit n
terapia depresiei, deoarece
spre deosebire de forma
oral, ea produce doar
inhibiia MAOB la nivel
intestinal, scznd riscul
interaciunilor
alimentare
negative cu tiramina [51]
Nortriptilina,
nicotina
i
clonidina patch sunt folosite
n terapia dependenei de
nicotin [52,53]
Uz experimental:
Nortriptilina
-evit
fluctuaiile
concentraiei
plasmatice
prin
eliberarea
continu pe
parcursul
zilei
a
substanei
active
-evit primul
pasaj
hepatic
-uurina
monitorizrii
administrrii
-pacienii cu
probleme de
deglutiie
Dezavantaje
Observaii
Intrarectal
-suprafa
redus
de
absorbie
-absorbie
lent
i
variabil
-iritaii locale
Uz clinic:
Diazepam
pentru
tratamentul
crizelor
convulsive,
midazolam
Clorpromazina
Uz experimental:
Antidepresive
(amitriptilina,
clomipramina,
imipramin,
trazodon, doxepin)
-atunci cnd
administrarea
oral nu este
posibil
-scade
metabolizarea
prin
primul
pasaj hepatic
Preparate
extemporanee
folosite n studii de caz,
preponderent la pacienii
care au suferit intervenii
chirurgicale [55,56]
12
Uz experimental:
-aciune
Etanercept (inhibitor rapid
a
al TNF)
efectului
terapeutic,
ajunge rapid
la
locul
aciunii
Intraperitoneal Uz experimental:
Litiu
Subcutanat
Uz experimental:
Buprenorfin implant
Dezavantaje
-metod
insuficient
studiat
-administrare
doar de ctre
specialist, deci
este
o
manevr
costisitoare
-poate
fi -la fel ca mai
administrat
sus
la pacienii
cu
dializ
peritoneal
Observaii
Administrarea
de
etanercept perispinal o
dat/sptmn a condus
la ameliorri rapide ale
simptomatologiei n boala
Alzheimer [57]
-permite
-la fel ca mai Studii de faz III, produsul
eliberarea
sus
se administreaz o dat la
lent
a
6 luni, pentru prevenirea
substanei
recderilor la dependenii
de opioide [59]
Aspecte particulare
Schimbarea cii de administrare a unui agent farmacologic poate fi ntlnit n diferite circumstane:
-quetiapina administrat iv sau intranazal a fost asociat cu potenial de abuz prin efectele sale
antihistaminice [60]
-trihexifenidilul poate fi injectat sau fumat pentru a obine efectul de relaxare/stimulare
-ketamina este folosit n anesteziologie sub form injectabil im/iv, dar este consumat intranazl
sau per os pentru proprietile sale halucinogene
-unele OTC-uri pot fi folosite n scop recreativ: dextrometorfanul, derivat semisintetic morfinic, este
aprobat pentru utilizare ca antitusiv dar, atunci cnd este folosit n doze foarte mari (mai multe sticle
pe zi), poate aciona i ca halucinogenetic disociativ; n plus forma de prezentare fiind modificat
(comprimate, pulbere) sau calea de administrare poate fi schimbat, substana fiind prizat ori
injectat [61].
13
CAZ CLINIC 1
Pacient diagnosticat cu tulburare neurocognitiv
sever n boala Alzheimer se afl n tratament cu
rivastigmin 9 mg oral/zi i memantin comprimate
cu eliberare prelungit 20 mg/zi, tratament pe care
l tolereaz satisfctor. n urma dezvoltrii unei
tulburri de deglutiie selectiv pentru solide se
efectuez un consult interdisciplinar, iar
endoscopia digestiv superioar detecteaz
prezena unei tumori esofagiene. n acest caz,
medicul psihiatru ia decizia trecerii pe rivastigmin
plasture transdermic 9.5 mg/zi i soluie oral de
memantin 5 mg/doz 20 mg/zi.
CAZ CLINIC 2
Pacient de sex maculin diagnosticat cu schizofrenie
prezint frecvente recderi pe fondul non-aderenei
terapeutice. n ultimul an acesta a prezentat dou
episoade psihotice pentru care a fost spitalizat,
durata medie a terapiei orale recomandate la
externare pe care pacientul i-a administrat-o a fost
de dou sptmni. Se remarc n acest caz lipsa
unui grup de suport social i o comorbiditate
adictiv- consum de alcool 7 drink-uri pe zi.
Pacientul este inclus ntr-un program de consiliere
psihologic axat pe creterea aderenei i este
trecut pe o formul de antipsihotic cu eliberare
prelungit- olanzapin pamoat 210 mg la dou
sptmni.
TIMPUL DE NJUMTIRE
Acest parametru reprezint durata necesar pentru ca substana activ s-i
reduc concentraia plasmatic la 50%. Timpul de njumtire (t1/2) este o
constant a substanei farmacologice i este important pentru determinarea
perioadei n care se atinge concentraia stabil, pentru determinarea duratei eliminrii
din organism a unor substane (eventual toxice sau administrate n doze mari) etc.
Timpul de njumtire al substanei depinde n principal de volumul de distribuie
(volumul n care se rspndete agentul farmacologic) i de clearence-ul renal (rata
de eliminare a substanei din organism, dac eliminarea este renal).
Dei t1/2 este determinat n condiii standard ca o valoare fix a substanei, n
practic timpul de njumtire depinde de integritatea funciei hepatice (dac
substana este metabolizat hepatic), respectiv de integritatea oricror alte ci de
metabolizare sau eliminare, de parametrii precum vrsta, fenotipul de metabolizator
rapid/lent/intermediar, ras (n unele cazuri), medicamente administrate concomitent,
statutul de fumtor/nefumtor (de ex. n cazul clozapinei) i chiar de unele
alimente/buturi (de ex. sucul de grepfrut, broccoli, varza de Bruxelles, portocalele de
Sevilla).
Atunci cnd urmrim monitorizarea efectelor unei substane trebuie s inem
cont de t1/2 al produsului-printe, dar i de cel al metaboliilor activi. Acest fapt poate
fi important i pentru eventualele efecte secundare sau pentru detectarea unor
interaciuni farmacocinetice/farmacodinamice aprute dup ultima doz de
medicament administrat. De exemplu, fluoxetina are un metabolit activ cu t1/2 de
aproximativ 7-15 zile, ceea ce nseamn c nu se poate iniia tratament cu un IMAO
pn la eliminarea acestui metabolit activ, respectiv 4-5 sptmni dup o
administrare ndelungat a fluoxetinei [70].
Cteva exemple sunt prezentate n tabelul de mai jos:
16
Ageni farmacologici
Agomelatina
Diazepam
Ziprasidona
Risperidon
Timp de njumtire
1-2h[71]
32-47h, desmetildiazepam 90h [72]
6.6h[73]
3h, 9-hidroxi-risperidon 24h[74]
t1/2
crete cu 38% (clearence renal sczut cu
30%)
Insuficien renal
crete la 19h (tineri), 25h (vrstnici)
pentru9-HO-risperidon
Insuficien hepatic
nu sunt raportate modificri ale t1/2
Statutul de metabolizator CYP2D6
ML 25h, MI 8.5h, ME 4.7h
ML=metabolizatori leni, MI=metabolizatori intermediari, ME=metabolizatori extensivi
Unele medicamente sunt capabile de autoinducerea metabolismului. Astfel,
carbamazepina are iniial un t1/2 de 25-65 h, apoi eliminarea sa este mai rapid, cu
un t1/2 ce ajunge la 12-17 h [76].
Timpul de njumtire al unui produs poate fi modelat prin suportul pe care
este impregnat acesta (de ex, risperidona microsfere), ori prin legarea de un vehicul
chimic. De exemplu, olanzapina administrat oral are un t1/2 de 33h, dar n cazul
olanzapinei pamoat acest parametru ajunge la 30 de zile [77].
CONCENTRAIA STABIL
Pe msur ce se administreaz doze consecutive de substan, aceasta tinde
s se acumuleze. Concentraia stabil definete atingerea unui echilibru dinamic
ntre cantitatea absorbit i cea eliminat de substan. n medie, aceast
concentraie se atinge dup de 4-5 ori timpul de njumtire al agentului
farmacologic.
De exemplu, gabapentinul are un t1/2 de 6-16h, iar concentraia stabil se
atinge n 1-2 zile [78].
Ritmul dozrii trebuie corelat cu t1/2 al substanei, altfel exist riscul atingerii
unei concentraii toxice (intervalul de administrare prea mic fa de t1/2) sau a unor
concentraii subterapeutice (interval de administrare prea lung fa de t1/2).
B. DISTRIBUIA reprezint procesul prin care agentul farmacologic ajunge
din circulaia general la nivel tisular. Substana ce ajunge n circulaia general este
parial preluat de proteinele plasmatice transportoare, doar o parte rmnnd liber,
nelegat, capabil s traverseze alte membrane, de ex. bariera hematoencefalic
sau placenta.
Trecerea substanelor farmacologice prin membranele biologice se face prin
mai multe mecanisme: filtrarea prin pori sau canale ionice- mecanism pentru
molecule cu greutate mic, de ex. n epiteliul intestinal i la nivelul glomerulilor renali
exist pori capabili s permit trecerea moleculelor neionizate; difuzia pasiv n
direcia gradientului de concentraie; mecanisme specializate de transport (de
exemplu, litiul este reabsorbit renal de transportorul pentru Na +; la nivelul barierei
hematoencefalice exist sistemul P-gp, proteinele asociate cu multirezistena la
17
18
CAZ CLINIC 4
CAZ CLINIC 3
Un pacient diagnosticat cu tulburare afectiv
bipolar de tip I este n tratament de ntreinere
cu carbamazapin i quetiapin, dar prezint
n continuare episoade depresive. Avnd n
vedere acest fapt se ia n considerare
adugarea la tratament a lamotriginei.
Deoarece inductorii enzimatici au dovedit c
pot crete clearence-ul lamotriginei, doza
recomandat pentru iniierea acestui nou
timostabilizator este 50% din doza uzual de
start, respectiv n primele dou sptmni,
pacientul va lua zilnic 50 mg lamotrigin.
21
22
52. Casella G, Caponnetto, Polosa R. Therapeutic advances in teh treatment of nicotine addiction: present and future. Ther Adv
Chronic Dis 2010;1(3):95-103.
53. Escobar-Chavez JJ, Merino V, Diez-Sales O et al. Transdermal nortriptyline hydrocloride patch formulated within a chitosan
matrix intended to be used for smoking cessation. Pharm Dev Technol 2011;16(2):162-9.
54. Taylor D, Paton C, Kapur S. The Maudsleys Prescribing Guidelines in Psychiatry, 11th Ed. Wiley Blackwell, Chichester,
2012.
55. Thompson D, DiMartini A. Nonenteral routes of administration for psychiatric medications. Psychosomatics 1999;40:185192.
56. Koelle JS, Dimsdale JE. Antidepressants for the virtually eviscerated patient: options instead of oral dosing. Psychosom
Med 199860(6):723-5.
57. Tobinick E. Deciphering the physiology underlying the rapid clinical effects of perispinal etanercept in Alzheimers disease.
Curr Alzheimer Res 2012;9(1):99-109.
58. Flynn CT, Chandran PK, Taylor MJ, Shadur CA. Intraperitoneal lithium administration for bipolar affective disorder in a
patient on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Int J Artif Organs 1987;10(2):105-7
59. White J, Bell J, Saunders JB et al. Open-label dose-finding trial of buprenorphine implants (Probuphine) for treatment of
heroin dependence. Drug Alcohol Depend 2009;103(1-2):37-43.
60. Fischer BA, Boggs DL. The role of antihistaminic effects in the misuse of quetiapine: a case report and review of the
literature. Neurosci Biobehav Rev 2010;34(4):555-8.
61. Dextromethorphan. Accesat la www.fda.gov n data de 01/10/2014.
62. Chakrabarti S. Whats in a name? Compliance, adherence and concordance in chronic psychiatric disorders. World J
Psychiatry 2014;4(2):30-36.
63. Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Ed. McGraw Hill,
New York, 2011, p.22
64. Zyprexa. RCP. www.ema.europa.eu accesat n data de 02/09/2014
65. Leponex. RCP. www.anm.ro accesat n data de 02/09/2014.
66. Fevarin. RCP. www.anm.ro accesat n data de 02/09/2014.
67. Royer RJ, Albin H, Barrucand D et al. Pharmacokinetic and metabolic parameters of tianeptine in healthy volunteers and in
populations with risk factors. Clin Neuropharmacol 1988;11(Suppl.1):S90-6.
68. Yu LX. Quality and bioequivalence standards for narrow therapeutic index drugs. 2011. www.fda.gov/ accesat n data de
15/09/2014
69. Guideline on the investigation of bioequivalence. www.ema.europa.eu accesat n data de 15/09/2014
70. Stahl SM. Stahls Essential Psychopharmacology. 4th Ed., Cambridge Univ Press, New York, 2013.
71. Valdoxan. www.ema.europe.ro accesat n 16/09/2014
72. Diazepam. www.anm.ro accesat n data de 17/09/2014
73. Zeldox. RCP. www.anm.ro accesat n data de 17/09/2014
74. Rispolept . RCP. www.anm.ro accesat n data de 18/09/2014
75. Snoeck E, Van Peer A, Sack M et al. Influence of age, renal and liver impairment on the pharmacokinetics of risperidone in
man. Psychopharmacology (Berl) 1995;122(3):223-9.
76. Neurotop. RCP. www.anm.ro accesat n data de 19/09/2014
77. Naber D. Olanzapine pamoate for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Pharmacother 2011;12(4):627-33.
78. Hammett-Stabler CA, Dasgupta A (Eds).Therapeutic Drug Monitoring Data: A Concise Guide. 3rd Ed. Washington DC,
AACC Press, 2007.
79. Begley DJ. ABC transporters and the blood-brain barrier. Curr Pharm Des 2004;10(12):1295-312
80. Di Marco MP, Edwards DJ, Wainer IW, Ducharme MP. The effect of grapefruit juice and seville orange juice on the
pharmacokinetics of dextromethorphan. Life Sci 2002;71(10):1149-60.
81. Karamatskos E, Lambert M, Mulert C, Naber D. Drug safety and efficacy evaluation of sertindole for schizophrenia. Expert
Opinion on Drug Safety 2012;11 (6): 10471062.
82. Feng Y, Pollock BG, Coley K et al. Population pharmacokinetic analysis for risperidone using highly sparse sampling
measurements from the CATIE study. Br J Clin Pharmacol 2008;66(5):629-639.
83. Lynch T, Price A. The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam
Physician 2007;76(3):391-396.
84. Drayer DE, Reidenberg MM. Clinical consequences of polymorphic acetylation of basic drugs. Clin Pharmacol Ther. 1977;
22:251-8.
85. Paykel ES, West PS, Rowan PR, Parker RR. Influence of acetylator phenotype on antidepressant effects of phenelzine. Br J
Psychiatry 1982;141:243-8.
86.Gabaran, RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 30/07/2014
87. Lyrica, RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 30/07/2014
88. Solian RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 30/07/2014
89. Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ et al. Comparative evaluationof the Cockcroft-Gault equation and the Modification of
Diet in Renal Disease (MDRS) study equation for drug dosing. Pharmacotherapy 2013;31(11):1130-1144.
90. Levey AS, Coresh J, Balk E et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation,
classification, and stratification. Ann Intern Med. Jul 15 2003;139(2):137-47.
91. Holechek MJ. Glomerular filtration: an overview. Nephrology Nurs J 2003;30(3):285-292.
92. Drummer OH. Drug testing in oral fluid. Clin Biochem Rev 2006;27(3):147-159.
23
2. FARMACODINAMICA
Farmacodinamica este tiina care studiaz efectele agenilor farmacologici
asupra organismului. Acetia din urm acioneaz la nivelul receptorilor, canalelor
ionice, enzimelor i determin rspunsuri biologice.
Receptorii sunt structuri proteice care, n urma cuplrii cu un agent specific,
iniiaz o reacie biochimic.
Receptorii cuplai cu proteina G au 7 domenii transmembranare. Ei
interacioneaz cu proteine heterotrimerice compuse din subuniti , i care sunt
cuplate n starea de repaus cu GDP [1]. Legarea unui agonist de aceti receptori
determin o schimbare conformaional la nivelul lor care catalizeaz disocierea
GDP de subunitatea , urmat fiind de legarea GTP de aceast subunitate i
disocierea ei de subunitile [1]. Stimulii care activeaz aceti receptori pot fi
extrem de diveri, de ex. lumin, substane volatile, nucleotide, neurotransmitori,
hormoni [2].
Receptorii cuplai cu proteina G sunt clasificai n funcie de tipul subunitii
n 4 familii- Gs, Gq, Gi/o, G12/13 [3]. Interaciunile receptorului cu subunitatea
sunt specifice i n acest fel se asigur o particularizare a transmiterii semnalului
ctre proteinele efectoare.
Proteinele activate de subunitile G sunt canale ionice (pentru K +, Na+, Ca2+,
Cl ) sau enzime (cel mai frecvent adenilciclaza, care produce AMPc i fosfolipaza C,
responsabil de producerea de inozitoltrifosfat- IP3 i diacilglicerol- DAG) legate de
membrana celular. AMPc format din ATP activeaz n continuare alte enzime, de
ex. fosfokinaza A, care ajunge la nivelul nucleului i fosforileaz proteine ce regleaz
gene specifice i acestea, n continuare, stimulez transcrierea altor gene.
Activarea fosfolipazei C este determinat n special de subunitile G q i
acioneaz prin clivarea fosfatidilinozitol 4,5-bifosfatului (PIP2), cu eliberarea IP3 n
citoplasm. Un numr important de receptori intii de medicaia psihotrop sunt
cuplai cu aceast enzim, de ex. receptorii serotoninergici 5HT2, metabotropici ai
glutamatului sau histaminergici H1 [4].
Un exemplu de receptor cuplat cu proteina G care activeaz canale ionice
este GIRK (canalul de potasiu rectificator interior cuplat cu proteina G), responsabil
de meninerea potenialului de repaus la nivelul neuronului [5]. Anomalii ale
funcionrii GIRK sunt implicate n fiziopatologia durerii neuropate, dependenei de
substan, dar i aritmiilor cardiace sau altor patologii organice [6]. Activarea
curenilor prin aceste canale este o int a agenilor anxiolitici i anticonvulsivani [7].
O parte din efectele la nivel central ale alcoolului sunt modelate de aceti receptori,
prin efect agonist, alcoolul meninnd deschise aceste canale o perioad ndelungat
[8].
Receptorii cu funcie enzimatic au un domeniu la suprafaa membranei
pentru captarea liganzilor specifici i un domeniu intracitoplasmatic care acioneaz
enzimatic fie direct, fie prin cuplare cu o alt enzim.
Un exemplu n acest sens este reprezentat de receptorii tirozin-kinazici, de
exemplu receptorul factorului de cretere epidermal (EGFR sau ErbB) importani
pentru terapia oncologic [9]. Receptorii ErbB4 au o distribuie alterat la nivel
hipocampic n cazul pacienilor cu boal Alzheimer i pe modelele animale ale
acestei patologii [10].
24
25
Modularea receptoral
Agonitii sunt agenii care se leag de receptor i determin un rspuns
biologic din partea acestora. Ei pot fi complei (induc un rspuns maximal), pariali
(stimuleaz submaximal receptorul i previn legarea agonitilor complei, acionnd
ca antagoniti n prezena acestora) i inveri (efect opus celui obinut prin aciunea
agonistului pur). Antagonitii se leag de receptori dar nu l stimuleaz, ci blocheaz
legarea de situsul respectiv al agonitilor. Astfel, n timp ce agonistul are afinitate
pentru un receptor i activitate intrinsec (determin un rspuns), antagonitii au
afinitate dar nu i activitate intrinsec. Antagonitii pot aciona competitiv
(concureaz cu agonistul pentru ocuparea receptorului) sau non-competitiv, iar
legarea de substrat poate fi reversibil, pseudoireversibil (disociere lent de ep
substrat) sau ireversibil (legare covalent de substrat, este nevoie de sinteza unei
noi molecule receptorale pentru a prelua funcia celei cuplate cu ligandul).
Exemple din psihofarmacologie sunt (1) agoniti: ramelteonul pentru receptorii
melatoninergici MT1, MT2; (2) agoniti pariali: aripiprazolul pentru receptorii D2,
buspirona pentru receptorii 5HT1A, (3) agoniti inveri: antihistaminicele de tipul
hidroxizinei, -carbolinele pentru receptorii GABAA; (4) antagoniti: mirtazapina,
pentru receptorii 5HT2A, 2C i 3, suvorexantul pentru receptorii orexinici. Donepezilul
se leag reversibil i noncompetitiv de acetilcolinesteraz, iar isocarboxazidul
blocheaz ireversibil MAO. Naloxona este un antagonist opioidic competitiv, dar
efectul su poate fi anulat prin creterea dozei de morfin.
Receptorii pre- i postsinaptici
Receptorii pot fi plasai la nivelul neuronului presinaptic i au rol de feed-back,
reglnd cantitatea de neurotransmitor eliberat n fanta sinaptic. Inhibiia sau
stimularea lor farmacologic duce la creterea, respectiv scderea acestei
concentraii. Mianserina este un inhibitor al receptorilor 2 presinaptici de pe neuronii
noradrenergici i serotoninergici, crescnd astfel transmisia la nivelul ambelor
sisteme. Benzodiazepinele acioneaz la nivelul receptorilor GABA A i determin
deschiderea canalelor de clor la nivelul neuronilor postsinaptici.
Referine bibliografice
1. Dorsam RT, Gutkind JS. G-protein-coupled receptors and cancer. Nature Review Cncer 2007;7:79-94.
2. Heydorn A, Ward RJ, Jorgensen R et al. Identification of a novel site within G protein subunits important for specificity of
receptor G protein interaction. Molecular Pharmacology 2004;66(2):250-59.
3. Simon MI, Strathmann MP, Gautam N. Diversity of G proteins in signal transduction. Science (Washington DC) 1991;252:
802808.
4. Roth BL, Chuang DM. Multiple mechanisms of serotonergic signal transduction. Life Sci 1987;41(9):1051-64.
5. Mark MD, Herlitze S. G protein mediated gating of inward-rectifier K+ channels. Eur. J. Biochem. 2000; 267 (19): 58306.
6. Walsh KB. Targeting GIRK Channels for the development of new therapeutic agents. Front Pharmacol 2011;2:64.
7. Wydeven N, Marron Fernandez de Velasco E, Du Y et al. Mechanisms underlying the activation of G-protein-gated inwardly
rectifying K+ (GIRK) channels by the nocel anxiolytic drug, ML297. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(29):10755-60.
8. Alfonso-Loeches S, Guerri C. Molecular and behavioral aspects of the actions of alcohol on the adult and developing brain.
Crit Rev Clin Lab Sci 2011;48(1):19-47.
9.Higashiyama S, Iwabuki H, Morimoto C et al. Membrane-anchored growth factors, the epidermal growth factor family: beyond
receptors ligands. Cancer Sci 2008;99(2):214-20.
10. Germain P, Staels B, Dacquet C et al. Overview of nomenclature of nuclear receptors. Pharmacol Rev 2006;58(4):685-704
11. Chaudhury AR, Gerecke KM, Wyss JM et al. Neuregulin-1 and erbB4 immunoreactivity is associated with neuritic plaques in
Alzheimer disease brain and in a transgenic model of Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 2003;62(1):42-54.
12. Chen T. Nuclear receptor drug discovery. Curr Opin Chem Biol 2008;12(4):418-26.
13. Mandrekar-Colucci S, Sauerbeck A, Popovich PG, McTigue DM. PPAR agonists as therapeutics for CNS trauma and
neurological diseases. ASN Neuro 2013;5(5):e00129.
14. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia AS, McNamara J, Williams SM (Eds). Neuroscience, 2nd Ed.
Sunderland (MA), Sinauers Assoc, 2001.
15. Farber NB, Jiang XP, Heinkel C, Nemmers B. Antiepileptic drugs and agents that inhibit voltage-gated sodium schannels
prevent NMDA antagonist neurotoxicity. Mol Psychiatry 2002;7(7):726-33.
26
3. PSIHOFARMACOGENETICA
Studiul psihofarmacogeneticii este important pentru practica clinic deoarece
terenul genetic modeleaz:
A. rspunsul terapeutic la o substan exogen, avnd impact asupra
mecanismelor farmacocinetice (de ex. polimorfismul CYP450 2D6 are impact asupra
reaciilor oxidative din faza I a metabolizrii, ceea ce afecteaz concentraiile
plasmatice ale paroxetinei, nortriptilinei, haloperidolului etc.) i farmacodinamice
(polimorfismul genelor responsabile de receptori i transportori, de ex. purttorii alelei
L a genei pentru transportorul serotoninei -5HTTLPR- au rspuns mai rapid i mai
bine la ISRS [1])
B. reaciile adverse (de ex. polimorfismul genelor COMT i SLC6A3
coreleaz cu riscul apariiei a efectelor extrapiramidale la haloperidol) [2]
C. interaciunile farmacocinetice (metabolizatorii leni CYP2D6 care primesc
fluoxetin vor avea concentraii mai mari i deci risc de apariie a unui sindrom
serotoninergic dac se face switch pe un alt agent antidepresiv cu proprieti de
activare 5HT, chiar dac este respectat perioada recomandat de discontinuare)
D. posibile reacii adverse ale medicaiei psihotrope care pot fi observate
la pacienii cu boli genetice- de ex. pregabalinul nu este indicat n caz de
comorbiditate cu intolerana la lactoz datorit excipienilor din capsul; barbituricele,
carbamazepina, acidul valproic, imipramina, nortriptilina pot precipita/agrava atacuri
de porfirie acut intermitent [3]; valproatul este contraindicat la pacienii cu deficite
enzimatice ale ciclului ureei, existnd riscul producerii encefalopatiei
hiperamoniemice [4].
Obiectivele cercetrii farmacogenetice formulate pe scurt ar fi urmtoarele:
-identificarea factorilor genetici de rspuns favorabil la tratament;
-identificarea persoanelor predispuse la anumite efecte adverse ale
medicaiei;
-formularea unor teste genetice care s poat sta la baza unui tratament
individualizat.
Aplicaii clinice ale farmacogeneticii n psihiatrie:
-exist n uz teste pentru detectarea alelei HLA-B*1502 care ar fi asociat cu un risc
mare de apariie a sindromului Stevens-Johnson la pacienii care primesc
carbamazepin, testul fiind validat pe populaia asiatic [5]
- exist teste de genotipare pentru CYP2D6 importante pentru profilul farmacocinetic
al medicamentelor metabolizate pe aceast cale (risperidon, venlafaxin, triciclice
etc), teste produse de firme precum ARUP Laboratories (inclusiv pentru fenotipuri de
CYP2C9, 2C19), Molecular Diagnostics Laboratories (AmpliChip pentru CYP2D6 i
2C19) etc.
- teste pentru detectarea variantelor alelice ale genelor pentru receptorii 5HT2A, 2C
i pentru transportorul serotoninei sunt n studiu pentru a putea anticipa rspunsul la
clozapin [6], iar rspunsul pacienilor cu dependen de alcool la ondansetron pare
a fi influenat de un panel cu 5 markeri farmacogenetici legai de receptorii 5HT3 i
transportorul pentru serotonin [7]
27
29
30
31
24. Zai G, Richter MA, Zai C, Burroughs E, Kennedy JL. Meta-analysis of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val-66Met
polymorphism association and antidepressant response in patients with OCD. Presented at: The 18th World Congress on
Psychiatric Genetics. Athens, Greece, 37 October 2010.
25. Brandl EJ, Kennedy JL, Muller DJ. Pharmacogenetic of antipsychotics. Can J Psychiatry 2014;59(2):76-88.
26. Arranz MJ, Rivera M, Munro JC. Pharmacogenetics of response to antipsychotics in patients with schizophrenia. CNS Drugs
2011;25(11):933-69.
27. Ignacio ZM, Reus GZ, Abelaira HM, Quevedo J. Epigenetic and epistatic interactions between serotonin transporter and
brain-derived neurotrophic factor genetic polymorphism: insights in depression. Neurosci 2014;275:455-468.
28. Ng C, Sarris J, Singh A et al. Pharmacogenetic polymorphisms and response to escitalopram and venlafaxine over 8 weeks
in major depression. Hum Psychopharmacol 2013;28(5):516-22.
29. Kenna GA, Zywiak WH, McGeary JE, et al. A within-group design of nontreatment seeking 5-HTTLPR genotyped alcoholdependent subjects receiving ondansetron and sertraline. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33:315323.
30. Johnson BA, Seneviratne C, Wang XQ et al. Determination of genotype combinations that can predict the outcome of the
treatment of alcohol dependence using the 5-HT(3) antagonist ondansetron. Am J Psychiatry 2013;170(9):1020-31.
31. Arias AJ, Sewell RA. Pharmacogenetically driven treatments for alcoholism: are we there yet? CNS Drugs 2012;26(6):46176.
32. Brandl EB, Kennedy JL, Mller DJ. Pharmacogenetics of Antipsychotics. Can J Psychiatry 2014;59(2):76-88.
33. Vetti HH, Molven A, Eliassen AK, et al. Is pharmacogenetic CYP2D6 testing useful? Tidsskr Nor Laegeforen.
2010;130(22):22242228
34. Ravyn D, Ravyn V, Lowney R, Nasrallah HA. CYP450 pharmacogenetic treatment strategies for antipsychotics: a review of
the evidence. Schizophr Res 2013;149(1-3):1-14
35. Kim KA, Joo HJ, Lee HM, Park JY. Influence of ABCB1 and CYP3A5 genetic polymorphism on the pharmacokinetics of
quetiapine in healthy volunteers. Pharmacogenet Genomics 2014;24(1):35-42.
36. Almoguera B, Riveiro-Alvarez R, Lopez-Castroman J et al. CYP2D6 poor metabolizer status might be associated with better
response to risperidone treatment. Pharmacogenet Genomics 2013;23(11):627-30.
37. Gonzalez-Vacarezza N, Dorado P, Penas-Lledo EM et al. MDR-1 genotypes and quetiapine pharmacokinetics in healthy
volunteers. Drug Metabol Drug Interact 2013;28(3):163-6
38. Callen DF, Baker E, Simmers RN. Localization of the human multiple drug resistance gene, MDR1, to 7q21.1. Hum Genet.
1987;77:142144.
39. Choong E, Polari A, Kamdem RH et al. Pharmacogenetic study on risperidone long-acting injection: influence of cytochrome
P450 2D6 and pregnane X receptor on risperidone exposure and drug-induced side-effects. J Clin Psychopharmacol
2013;33(3):289-98.
40. Yasui-Furukori N, Saito M, Nakagami T, et al. Association between multidrug resistance 1 (MDR1) gene polymorphisms and
therapeutic response to bromperidol in schizophrenic patients: a preliminary study. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry. 2006;30(2):286291.
41. De Luca V, Souza RP, Viggiano E, et al. MDR1 gene in tardive dyskinesia scale scores: comparison of strategies for
quantitative trait haplotype analysis. Schizophr Res. 2009;110(13):200201.
43. Lin KM, Chiu YF, Tsai IJ et al. ABCB1 gene polymorphisms are associated with the severity of major depressive disorder
and its response to escitalopram treatment. Pharmacogenet Genomics 2011;21(4):163-170.
44. Kato M, Fukuda T, Seretti A et al. ABCB1 (MDR1) gene polymorphisms are associated with the clinical response to
paroxetine in patients with major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32(2):398-404.
42. Singh AB, Bousman CA, Nq CH et al. ABCB1 polymorphism predicts escitalopram dose needed for remission in major
depression. Transl Psychiatry 2012;2:e198.
45. De Klerk OL, Nolte IM, Bet PM et al. ABCB1 gene variants influence tolerance to selective serotonin reuptake inhibitors in a
large sample of Dutch cases with major depressive disorder. Pharmacogenomics J 2013;13(4):349-53.
46.Vijayan NN, Mathew A, Balan S et al. Antipsychotic drug dosage and therapeutic response in schizophrenia is influenced by
ABCB1 genotypes: a study from a south Indian perspective. Pharmacogenomics 2012;13(10):1119-27.
47.Kim KA, Joo HJ, Lee HM, Park JY. Influence of ABCB1 and CYP3A5 genetic polymorphism on the pharmacokinetics of
quetiapine in healthy volunteers. Pharmacogenet Genomics 2014;24(1):35-42.
48.Gonzalez-Vacarezza N, Dorado P, Penas-Lledo EM et al. MDR-1 genotypes and quetiapine pharmacokinetics in healthy
volunteers. Drug Metabol Drug Interact 2013;28(3):163-6
49.Inoue T, Osada K, Tagawa M et al. Blonanserin, a novel atypical antipsychotic agent not actively transported as substrate by
P-glycoprotein. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012;39(1):156-62.
50. Kao AC, Muller DJ. Genetics of antipsychotic-induced weight gain: update and current perspectives. Pharmacogenomics
2013;14(16):2067-83.
51. Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr
Scand 2009;119(3):171-9.
52. De Luca V, Muller DJ, Hwang R et al. HTR2C haplotypes and antipsychotics-induced weight gain: X-linked multimarker
analysis. Hum Psychopharmacol 2007;22(7):463-7.
53. Godlewska BR, Olajossy-Hilkesberger L, Ciwoniuk M et al. Olanzapine-induced weight gain is associated with the -759C/T
and -697G/C polymorphisms of the HTR2C gene. Pharmacogenomics J 2009;9(4):234-41.
54. Ujike H, Nomura A, Morita Y et al. Multiple genetic factors in olanzapine-induced weight gain in schizophrenia: a cohort
study. J Clin Psychiatry 2008;69(9):1416-22.
55. Opgen-Rhein C, Brandl EJ, Muller DJ et al. Association of 5HT2C, but not LEP or INSIG2, genes with antipsychotic-induced
weight gain in a German sample. Pharmacogenomics 2010;11(6):773-80.
56. Wu R, Zhao J, Shao P et al. Genetic predictors of antipsychotic-induced weight gain: a case-matched multi-gene study.
Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2011;36(8):720-357. Goncalves VF, Zai CC, Tiwari AK et al. A hypothesis-driven
association study of 28 nuclear-encoded mitochondrial genes with atypical antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia.
Neuropsychopharmacology 2014;39:1347-54
32
4. NEUROTRANSMITORI
ACIDUL -AMINO BUTIRIC (GABA)
GABA este considerat principalul neurotransmitor inhibitor de la nivelul
sistemului nervos central, dar acesta este doar cel mai cunoscut efect al su. GABA
are n plus rol de factor trofic pe durata dezvoltrii SNC, influennd procese precum
proliferarea, migrarea i diferenierea neuronal, maturizarea sinaptic i apoptoza
celular [1]. GABA este prezent, n cea mai mare parte, la nivelul creierului, dar se
regsete i n sistemul endocrin, n celulele pancreatice i n ovare.
Exist modificri ale structurii receptorilor GABAA de-a lungul perioadei de
dezvoltare a SNC, subunitatea fiind exprimat la un nivel redus dup natere i
devenind majoritar la adult, iar numrul receptorilor GABA A crescnd de 3 ori la
adult fa de nou-nscut [2]. Aciunea alcoolului n perioada sinaptogenezei
determin apariia sindromului alcoolic fetal prin intermediul proprietilor sale de
antagonist NMDA i agonist GABA, ceea ce conduce la apoptogenez [3].
GABA este unul dintre cei mai rspndii neurotransmitori la nivelul creierului
mamiferelor, principalele sale funcii fiind de modelare a activitii altor circuite. De
exemplu, la nivelul circuitelor glutamatergice corticale, prin interneuronii cu funcie
inhibitorie, GABA controleaz firing-ul celulelor piramidale, generarea ritmurilor
corticale, plasticitatea cortical, iar disfuncii ale acestor interneuroni GABA-ergici
sunt asociate cu epilepsia, retardul mental, schizofrenia i autismul [4]. De
asemenea, GABA acioneaz la nivelul ganglionilor bazali, unde controleaz
procesarea informaiilor, iar disfunciile acestor circuite produc boli hipokinetice
(Parkinson, de ex.) sau hiperkinetice (Huntington, de ex.) [5].
Pe lng rolul de interconectare a neuronilor, GABA se regsete i n fibre de
proiecie, cum ar fi celulele Purkinje sau celulele n form de co din cerebel i n
ganglionii bazali. Celulele amacrine de la nivelul retinei, neuronii din bulbul olfactiv,
mduva spinrii sau trunchiul cerebral au mediaie GABA-ergic, influennd
integrarea aferenelor senzoriale i reglnd excitabilitatea neuronilor motori.
Sinteza i reglarea metabolismului GABA
Acest neurotransmitor este format in vivo n cadrul unei ci metabolice
pornind de la glutamat, prin -decarboxilare, sub aciunea enzimei glutamatdecarboxilaza (GAD), care necesit piridoxal-fosfatul ca i cofactor. La mamifere
exist dou izoforme, codificate de genele GAD1 i GAD2, denumite GAD 65 i
GAD67, n funcie de greutatea lor molecular. Enzima GAD este factorul care
limiteaz cantitatea de GABA produs i exist doar n neuronii GABA-ergici i n
esuturile periferice unde se afl acest aminoacid. Din perspectiv terapeutic,
gabapentinul este un precursor al GABA, folosit ca anticonvulsivant, care trece uor
bariera hematoencefalic i crete concentraia sinaptic a GABA probabil prin
activarea GAD [6,7].
GABA, odat sintetizat, este concentrat n veziculele presinaptice cu ajutorul
unui transportor (VGAT) care rspunde i de concentrarea glicinei. Ca rspuns la un
potenial de aciune, veziculele care conin aminoacidul fuzioneaz cu membrana
presinaptic i i elibereaz coninutul n fant. Ulterior, GABA este recaptat de
neuron prin transportori specifici, GAT-1 (int a agentului antiepileptic tiagabin)
situat pe membrana neuronal, precum i GAT-2, GAT-3, situai pe celulele gliale [8].
33
avnd i capacitatea de a reduce sedarea indus de hipnoticele nonbenzodiazepinice din clasa Z [28].
Bicuculina este un antagonist competitiv care concureaz cu GABA pentru
legarea de complexul receptoral GABAA, reducnd att frecvena ct i timpul mediu
de deschidere a canalelor ionice de clor [30]. Picrotoxina i alte proconvulsivante
sunt blocante noncompetitive ale canalelor ionice asociate receptorilor GABA A, cu
originea ntr-o plant alcaloid, care posed efect neuroexcitator [30]. Penicilina
posed proprieti de blocare a canalelor de Cl- asociate receptorului GABAA datorit
ncrcturii negative a moleculei sale, antibioticul interacionnd cu aminoacizii din
structura canalelor anionice i blocnd conductana acestora din urm [31].
Receptorii GABAA care conin o subunitate sunt sensibili la cel puin un
anestezic general volatil, de ex. izofluranul, desfluranul i sevofluranul au aciuni
asupra receptorilor GABAA i cresc afinitatea receptorilor pentru GABA [32].
Anestezicele intravenoase de tipul tiopental, etomidat i propofol cresc amplitudinea
rspunsurilor GABAA la concentraii chiar mici de neurotransmitor inhibitor, la doze
clinic semnificative, iar la doze mari acioneaz direct asupra canalului de clor [32].
Aspecte clinice ale farmacologiei receptorilor GABAA
Legarea prelungit a unui agonist GABAA de receptor produce
desensibilizarea acestuia, fenomen care st la baza toleranei observate n clinic la
anumii liganzi de tipul benzodiazepinelor. Aceast desensibilizare se produce prin
down-reglarea receptorilor GABAA i mai ales prin alterarea funcional a acestora. n
paralel, utilizarea ndelungat a benzodiazepinelor produce i o sensibilizare a
receptorilor GABA la agonitii inveri.
Intoxicaia cu etanol se asociaz cu sedare datorit efectului etanolului asupra
receptorilor GABAA. Substratul acestei interaciuni nu este cunoscut dar se
vehiculeaz interaciunea substanei cu receptorii care conin o subunitate i
extrasinaptici [33].
Dihidromirecetina este un flavonoid purificat care acioneaz asupra
receptorilor GABAA i blocheaz intoxicaia i sevrajul etanolic pe modelele animale
[34].
Muscimolul este un component psihoactiv al ciupercii halucinogene Amanita
muscaria i reprezint unul din cei mai puternici agoniti GABA A, ce acioneaz pe
mai multe subtipuri ale acestui receptor [35]. Efectele sale sunt disociative i
sedative.
Flumazenilul este utilizat n clinic pentru combaterea efectelor supradozelor
de benzodiazepine, el putnd reversa efectele farmacologice ale agonitilor i invers
agonitilor, fiind administrat intravenos, iniial 0.2-0.3 mg n 15 sec, cu administrarea
ulterioar, repetat pn la un total de 2 mg [36]. Flumazenilul precipit instalarea
sevrajului la pacienii dependeni de agonitii GABAA, ceea ce reprezint un efect
periculos dac nu este atent monitorizat.
Benzodiazepinele, barbituricele, hipnoticele din clasa Z, precum i
anticonvulsivante au aciune asupra receptorilor GABA A i sunt utilizate ntr-o larg
gam de tulburri psihice: insomnie, tulburri anxioase, episoade de agitaie
psihomotorie, tulburare bipolar, catatonie, acatizie, terapia sevrajului etanolic etc.
Benzodiazepinele sunt utilizate de asemenea n terapia epilepsiei, unde au de obicei
efect rapid, n cteva minute dup administrarea intravenoas. Benzodiazepinele
sunt recomandate i pentru profilaxia crizelor convulsive n sevrajul etanolic.
Fenobarbitalul este folosit i el ca antiepileptic, fiind printre cei mai vechi
ageni farmacologici cu aceast indicaie. Amobarbitalul sodic este folosit (totui din
36
37
amfetamine, iar efectele anxiolitice ale acestor modulatori alosterici ar fi utile pentru
terapia sevrajului la substane [46].
Antagonitii receptorilor GABAB au dovedit efecte neuroprotectoare mpotriva
toxicitii induse de glutamat, cresc sinteza factorului de cretere neuronal (NGF) i
BDNF, avnd efect antiepileptic pe modelele animale [47,48,49].
Receptorii GABAC
Receptorii de acest tip, la fel ca i cei GABAA, sunt ionotropici. Din punct de
vedere structural, receptorii GABAC sunt cuplai cu un canal de clor i sunt formai
doar din subuniti , care compun un complex homo- sau heteropentameric [50].
Acest tip de receptori nu sunt sensibili la barbiturice, benzodiazepine sau
neurosteroizi, n schimb sunt mult mai uor de activat de GABA dect receptorii
GABAA [50,51]. Din punct de vedere al psihofarmacologiei, liganzii acestui tip de
receptori par a fi promitori n terapia tulburrilor hipnice, a celor anxioase, precum
i pentru facilitarea nvrii i a memorrii [51].
Referine bibliografice
1. Owens DF, Kriegstein AR. Is there more to GABA than synaptic inhibition? Nat Rev Neurosci 2002;3(9):715-27.
2. Brooks-Kayal AR, Pritchett DB. Developmental changes in human gamma-aminobutyric acid A subunit composition. Ann
Neurol 1993;34(5):687-93.
3. Olney JW, Wozniak DF, Farber NB et al. The enigma of fetal alcohol neurotoxicity. Ann Med 2002;34(2):109-19.
4. Benarroch EE. Neocortical interneurons: functional diversity and clinical considerations. Neurology 2013;81(3):273-80.
5. Galvan A, Wichmann T. GABAergic circuits in the basal ganglia and movement disorders. Prog Brain Res 2007;160:287-312.
6. Czapinski P, Blaszczyk B, Czuczwar SJ. Mechanisms of action of antiepileptic drugs. Curr Top Med Chem 2005;5(1):3-14.
7. Czuczwar SJ. GABA-ergic system and antiepileptic drugs. Neurol Neurochir Pol 2000;34(Suppl.1):13-20.
8. Kardos J, Pallo A, Bencsura A, simon A. Assessing structure, function and druggability of major inhibitory neurotransmitter
gamma-aminobutyrate symporter subtypes. Curr Med Chem 2010;17(20):2203-13
9. Hirunsatit R, Ilomaki R, Malison R et al. Sequence variation and linkage disequilibrium in the GABA transporter-1 gene
(SLC6A1) in five populations: implications for pharmacogenetic research. BMC Genet 2007;8:71.
10. Tanganelli P, Regesta G. Vigabatrin vs. carbamazepine monotherapy in newly diagnosed focal epilepsy: a randomized
response conditional cross-over study. Epilepsy Res 1996;25(3):257.
11. Abbas MT, Khan FY, Sulimon S, Baidaa A. Encephalopathy secondary to isoniazid in patients on hemodialysis. Indian J
Nephrol 2013;23(1):54-6.
12. Snider DE Jr. Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy. Tubercle 1980;61(4):191-6.
13. Heckers S, Stone D, Walsh J et al. Differential hippocampal expression of glutamic acid decarboxylase 65 and 67
messenger RNA in bipolar disorder and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002;59(6):521-9.
14. Najjar S, Pearlman D, Zaqzaq D et al. Glutamic acid decarboxylase autoantibody syndrome presenting as schizophrenia.
Neurologist 2012;18(2):88-91.
15. Alexopoulos H, Dalakas MC. Immunology of stiff person syndrome and other GAD-associated neurological disorders. Expert
Rev Clin Immunol 2013;9(11):1043-53.
16. See RE, Chapman MA, Grimm JW, Meshul CK. Th erole of striatopallidal GABA function in the atypical profile of novel
antipsychotic drugs. Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3(Suppl.1):S82. Abstract S.51.5
17. Mann JJ, Oquendo MA, Watson KT et al. Anxiety in major depression and cerebrospinal fluid free gamma-aminobutyric
acid. Depress Anxiety 2014; doi: 10.1002/da.22278.
18. Olsen RW, Sieghart W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid(A) receptors:
classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update. Pharmacol Rev. 2008; 60(3):243-60.
19. Miller PS, Smart TG. Binding, activation, and modulation of Cys loop receptors. Trends Pharmacol. Sci. 2010;31:161174
20. Delgado-Lezama R, Loeza-Alcocer E, Andres C et al. Extrasynaptic GABA(A) receptors in the brainstem and spinal cord:
structure and function. Curr Pharm Des 2013;19(24):4485-97.
21. Belelli D, Harrison NL, Maguire J et al. Extrasynaptic GABAA receptors: form, pharmacology, and function. J Neurosci
2009;29(14):12757-63.
22. Baumann SW, Baur R, Sigel E. Individual properties of the two functional agonist sites in GABAA receptors. J Neurosci
2003;23:1115811166
23. Nutt DJ, Stahl SM. Searching for perfect sleep: the continuing evolution of GABA A receptor modulators as hypnotics. J
Psychopharmacol. 2010;24(11):16011612.
24. Belelli D, Lambert JJ. Neurosteroids: endogenous regulators of the GABAA receptor. Nat Rev Neurosci 2005;6:565575
25. Sigel E, Buhr A. The benzodiazepine-binding site of GABAA receptors. Trends Pharmacol Sci 1997;18:425429
26. Greenfield LJ Jr. Molecular mechanisms of antiseizure drug activity at GABAA receptors. Seizure 2013;22(8):589-600.
27. Loscher W, Rogawski MA. How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates. Epilepsia
2012;53(Suppl.8):12-25.
28. Atack JR, Hutson PH, Collinson N et al. Anxiogenic properties of an inverse agonist selective for alpha3 subunit-containing
GABA A receptors. Br J Pharmacol 2005;144(3):357-66.
29. Verster JC, Veldhuijzen DS, Volkerts ER. Residual effects of sleep medication on driving ability. Sleep Med Rev.
2004;8(4):309325.
30.Krishek BJ, Moss SJ, Smart TG. A functional comparison of the antagonists bicuculline and picrotoxin at recombinant
GABAA receptors. Neuropharmacology 1996;35(9-10):1289-98.
38
31. Tsuda A, Ito M, Kishi K et al. Effect of Penicillin on GABA-gated chloride ion influx. Neurochemical Res 1994;19(1):1-4.
32. Garcia PS, Kolesky SE, Jenkins A. General anesthetic actions on GABA A receptors. Curr Neuropharmacol 2010;8(1):2-9
34. Liang J, Olsen RW. Alcohol use disorders and current pharmacological therapies: the role of GABAA receptors. Acta
Pharmacol Sin 2014;35(8):981-93.
33. Lovinger DM, Homanics GE. Editorial:Tonic for what ails us? High affinity GABAA receptors and alcohol. Alcohol
2007;41(3):139-43.
35. Michelot D, Melendez-Howell LM. Amanita muscaria: chemistry, biology, toxicology, and ethnomycology. Mycological Res
2003;107(2):131-146.
36. Anexate. RCP. Accesat pe www.anm.ro n data de 05/09/2014 ora 23:28.
37. Perry C, Jacobs D. Overview: clinical applications of the Amytal interview in psychiatric emergency settings. Am J Psychiatry
1982;139(5):552-9.
38. Rodriguez-Boto G, Rivero-Garvia M, Marquez-Rivas J. Intracranial hypertension. Med Clin (Barc) 2102;139(6):268-72.
39. Geng Y, Bush M, Mosyak L et al. Structural mechanism of ligand activation in human GABA(B) receptor. Nature
2013;504:254/9.
40. Galvez T, et al. Allosteric interactions between GB1 and GB2 subunits are required for optimal GABA(B) receptor function.
EMBO J. 2001;20:21522159.
41. Foster JD, Kitchen I, Bettler B, Chen Y. GABAB receptor subtypes differentially modulate synaptic inhibition in the dentate
gyrus to enhance granule cell output. Br J Pharmacol 2013;168(8):1808-19.
42. Agabio R, Colombo G. GABAB receptor ligands for the treatment of alcohol use disorder: preclinical and clinical evidence.
Front Neurosci 2014;8:140.
43. Connelly WM, Fyson SJ, Errington AC et al. GABAB receptors regulate extrasynaptic GABAA receptors. J Neurosci
2013;33(9):3780-5.
44. Rolland B, Jaillette E, Carton L et al. Assessing alcohol versus baclofen withdrawal syndrome in patients treated with
baclofen for alcohol use disorder. J Clin Psychopharmacol 2014; 34(1):153-6.
45. Schep LJ, Knudsen K, Slaughter RJ et al. The clinical toxicology of -hidroxybutyrate, -butyrolactone and 1,4-butaediol.
Clin Toxicol (Phila) 2012;50(6):458-70.
46. Filip M, Frankowska M, Sadakierska-Chudy A et al. GABAB receptors as a therapeutic strategy in substance use disorders:
Focus
on
positive
allosteric
modulators.
Neuropharmacology
2014;
pii:S0028-3908(14)00238-X.
doi:
10.1016/j.neuropharm.2014.06.016.
47. Han HA, Cortez MA, Snead OC. GABAB receptor and absence epilepsy. In Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Olsen RW,
Delgado-Escueta AV (Eds.). Jaspers Basic Mechanisms of the Epilepsies.4th Ed. Bethesda (MD): National center for
Biotechnology Information (US);2012.
48. Heese K, Otten U, Mathivet P et al. GABA(B) receptor antagonists elevate both mRNA and protein levels of neurotrophins
nerve growth factor (NGF) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) but not neurotrophin-3 (NT-3) in brain and spinal cord
of rats. Neuropharmacology 2000;39(3):449-62.
49. Raiteri M. Presynaptic metabotropic glutamate and GABAB receptors. Handb Exp Pharmacol 2008;(184):373-407.
50. Popova E. Ionotropic GABA receptors and distal retinal ON and OFF responses. Scientifica (Cairo) 2014;2014:149187.
51. Gavande N, Kim HL, Doddareddy MR et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of fluorescent and
biotinylated antagonists of 1 GABAC receptors. ACS Med Chem Lett. 2013;4(4):402-7.
GLUTAMATUL
Glutamatul face parte din familia neurotransmitorilor excitatori, alturi de ali
aminoacizi, cum ar fi l-aspartatul i acidul l-homocisteic. Glutamatul este principalul
neurotransmitor excitator de la nivelul sistemului nervos central al mamiferelor,
avnd o larg rspndire n acest sistem, att n zonele corticale, ct i n cele
subcorticale, n zonele asociative, dar i senzoriale [1]. Receptori pentru glutamat se
gsesc la nivel neuronal, ct i pe celulele gliale, iar aceste tipuri de celule
colaboreaz pentru sinteza neurotransmitorului. n plus, glutamatul se gsete i n
afara sistemului nervos, de exemplu n inim, rinichi, plmni, ovare, testicule, celule
endocrine, mediind importante funcii cardiorespiratorii, endocrine i reproductoare
[2]. Receptorii glutamatergici extranevraxiali au rol n comunicarea intercelular,
excitabilitatea celular etc [2].
n condiii fiziologice, glutamatul induce, prin intermediul cuplrii cu receptorii
postsinaptici NMDA/AMPA, un influx de calciu i sodiu n neuronul postsinaptic,
producnd depolarizare i declanarea unui potenial de aciune. n cazurile apariiei
unei concentraii mari de glutamat, acest influx postsinaptic conduce la leziuni
neuronale severe sau apoptoz (importante n patogeneza mai multor tulburri, cum
ar fi boala Huntington, Alzheimer, scleroza lateral amiotrofic, scleroza multipl,
accidentele vasculare cerebrale), dar concentraiile fiziologice de glutamat sunt
necesare unor procese fundamentale, cum ar fi potenarea pe termen lung (nvare,
39
40
eficient n terapia formelor moderat-severe ale bolii Alzheimer, dar glutamatul este
implicat n mecanismele neurodegenerrii nc din fazele precoce ale acestei
afeciuni [47,48]. Memantina intr n canalul ionic receptoral preferenial cnd acesta
este deschis excesiv i rata sa de disociere este rapid, astfel nct nu se
acumuleaz semnificativ i nu interfer cu transmiterea sinaptic normal [46].
Memantina protejeaz neuronii de nivelele excesive de calciu, permind
semnalizarea normal intercelular i are un mecanism complex de aciune,
modulnd neurotransmisia la nivelul mai multor sisteme, pe lng cel glutamatergic,
respectiv dopaminergic (agonism D2), serotoninergic (antagonism 5HT3) i colinergic
(antagonism nicotinic) [48,49,50].
Memantina este studiat i n terapia fibromialgiei, n aceast patologie fiind
observate concentraii crescute de glutamat n anumite zone cerebrale [51]. De
asemenea, memantina ar putea fi util pentru ameliorarea simptomelor negative din
schizofrenie, ca agent adugat la antipsihotice [52].
Glutamatul are un rol important i n patologia depresiv, iar reducerea
densitii celulelor gliale la pacienii cu acest tip de afeciuni ar putea corela cu o
scdere a capacitii de reglare a degradrii glutamatului, cu hiperglutamatergism
toxic secundar [53]. Ketamina (antagonist NMDA) produce un rspuns rapid i
semnificativ, n condiiile unor efecte secundare psihotomimetice care nu depesc
ca durat efectul antidepresiv [54]. Memantina i riluzolul pot fi ageni utili n terapia
depresiei majore [53,54]. Este de asemenea observat efectul antidepresivelor
triciclice, a ISRS i SNRI de a produce down-reglarea receptorilor NMDA i de a
potena AMPA [35].
Nivelul de magneziu moduleaz activitatea glutamatergic, iar atunci cnd
acest nivel este sczut se observ manifestri asemntoare depresiei pe modelele
animale, pe de alt parte un nivel crescut de magneziu crete sinaptogeneza i
plasticitatea sinaptic [55]. Antagonismul glutamatergic reverseaz atrofia i
pierderea conexiunilor cortico-limbice determinate de stresul cronic, acesta corelnd
la rndul su cu depresia recurent [55].
Inhibitorii eliberrii de glutamat, amplificatorii activitii AMPA i activatorii
transportorilor de glutamat sunt inte terapeutice pentru tratamentul depresiei majore,
alturi de antagonitii NMDA [35]. Agonitii selectivi ai mGLU de tip III, antagonitii
mGLU 1, precum i antagonitii mGLU 5 au efecte antidepresive pe modelele
animale [35].
n tulburarea afectiv bipolar litiul este un tratament de referin care, dei
utilizat de foarte mult timp n clinic, are un mecanism de aciune incomplet elucidat.
Printre sistemele modulate de acest agent se afl i cel glutamatergic, dup arat un
studiu de rezonan magnetic pe voluntarii sntoi care au primit litiu timp de dou
sptmni, fiind observate scderi ale concentraiei de glutamat i glutamin la
nivelul ganglionilor bazali bilateral [56].
Ali ageni farmacologici cu proprieti antiglutamatergice utilizai n terapia
tulburrii bipolare sunt lamotrigina, carbamazepina i acidului valproic. Substanele
care reduc eliberarea glutamatului sau care au capacitatea de reducere a transmiterii
semnalului legat de receptorii glutamatului au proprieti antimaniacale, n timp ce
scderea direct sau indirect a activitii NMDA coreleaz cu proprietile
antidepresive ale unei molecule [57]. Lamotrigina are i proprieti neuroprotectoare
prin efectul su de prevenire a excitotoxicitii glutamatergice, acesta fiind mediat de
inhibiia deacetilrii histonelor i de up-reglarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2 [58].
Topiramatul are proprieti de blocare a activitii glutamatului la nivelul receptorilor
44
45
46
32. Lin CLG, Kong Q, Cuny GD, Glicksman MA. Glutamate transporter EAAT2: a new target for the treatment of
neurodegenerative diseases. Future Med Chem 2012;4(13):1689-1700
33. Uezato A, Meador-Woodruff JH, McCullumsmith RE. Vesicular glutamate transporter mRNA expression in the medial
temporal lobe in major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia. Bipolar Disord 2009;11(7):711-25.
34. Moutsimilli L, Farley S, Dumas S et al. Selective cortical VGLUT1 increase as a marker for antidepressant activity.
Neuropharmacology 2005;49(6):890-900.
35. Harrison PJ, Law AJ, Eastwood SL. Glutamate receptors and transporters in the hippocampus in schizophrenia. Ann N Y
Acad Sci 2003;1003:94-101.
35. Machado-Vieira R, Salvadore G, Ibrahim L et al. Targeting glutamatergic signaling for the development of novel therapeutics
for mood disorders. Curr Pharm Des 2009;15(14):1595-1611.
36. Stahl SM. Beyond the dopamine hypothesis to the NMDA glutamate receptor hypofunction hypothesis of schizophrenia.
CNS Spectr 2007;12(4):265-268
37. Javitt DC. Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-glutamate
interactions. Int Rev Neurobiol 2007;78:69-108.
38. Kantrowicz JT, Javitt DC. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor dysregulation: the final common pathway on the road to
schizophrenia? Brain Res Bull 2010;83(3-4):108-21.
39. Javitt DC. Glutamate as a therapeutic target in psychiatric disorders. Mol Psychiatry 2004;9(11):984-97, 979.
40. Dean O, Giorlando F, Berk M. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of
action. J Psychiatry Neurosci 2011;36(2):78-82.
41. Singh SP, Singh V. Meta-analysis of the efficacy of adjunctive NMDA receptor modulators in chronic schizophrenia. CNS
Drugs 2011;25(10):859-85.
42. Brauser D. Bitopertin disappoints as schizophrenia treatment. Medscape Medical News. www.medscape.com. Accesat n
26/09/2014, ora 23:33.
43. Abbs B, Achalia RM, Adelufosi AO et al. The 3rd schizophrenia international research society conference, 14-18 april 2012,
Florence, Italy: Summaries of oral sessions. Schizophr Res 2012;141(1):10.1016/j.schres.2012.07.024.
44. Javitt DC. Glutamatergic theories of schizophrenia. Isr J Psychiatry Relat Sci 2010;47(1):4-16.
45. Conn PJ, Lindsley CW, Jones CK. Activation of metabotropic glutamate receptors as a novel approach for the treatment of
schizophrenia. Trends Pharmacol Sci 2009;30(1):25-31.
46. Lipton SA. The molecular basis of memantine action in Alzheimers disease and other neurologic disorders: low-affinity,
uncompetitive antagonism. Curr Alzheimer Res 2005;2(2):155-65.
47. Esposito Z, Belli L, toniolo S et al. Amyloid , glutamate, excitotoxicity in Alzheimers disease: are we on the right track?
CNS Neurosci Ther 2013;19(8):549-55.
48. Tanovic A, Alfaro V. Glutamate-related excitotoxicity neuroprotection with memantine, an uncompetitive antagonist of
NMDA-glutamate receptor, in Alzheimers disease and vascular dementia. Rev Neurol 2006;42(10):607-16.
49. Seeman P, Caruso C, Lasaga M. Memantine agonist action at dopamine D2High receptors. Synapse 2008;62(2):149-53.
50. Rogawski MA, Wenk GL. The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimers disease.
CNS Drug Rev 2003;9(3):275-308.
51. Olivan-Blazquez B, Herrera-Mercadal P, Puebla-Guedea M et al. Efficacy of memantine in the treatment of fibromyalgia: a
double-blind randomised controlled trial with 6 month follow-up. Pain 2014;pii:S0304-3959(14)00424-2.
52. Paraschakis A. Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine. Case Rep Psychiatry 2014; 2014:384783.
53. Nakamae T. Novel treatment strategies for refractory patients with obsessive-compulsive disorder. Seishin Shinkeigaku
Zasshi 2013;115(9):997-1003.
54. Owen RT. Glutamatergic approaches in major depressive disorder: focus on ketamine, memantine and riluzole. Drugs
Today (Barc) 2012;48(7):469-78.
55. Zanate C, Duman RS, Liu G et al. New paradigms for treatment-resistant depression. Ann NY Acad Sci 2013;1292:21-31.
56. Shibuya-Tayoshi S, Tayoshi S, Sumitani S et al. Lithium effects on brain glutamatergic and GABAergic systems of healthy
volunteers as measured by proton magnetic resonance spectroscopy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry
2008;32(1):249-56.
57. Krystal JH, Sanacora G, Blumberg H et al . Glutamate and GABA system as targets for novel antidepressant and moodstabilizing treatments. Mol Psychiatry 2002;7(Suppl.1):S71-80.
58. Leng Y, Fessler EB, Chuang DM. Neuroprotective effects of the mood stabilizer lamotrigine against glutamate excitotoxicity:
roles of chromatin remodelling and Bcl-2 induction. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16(3):607-20.
59. Ferrier IN. Developments in mood stabilisers. Depression and public health. Br Med Bull 2001;57(1):179-192
60. Czuczwar SJ. GABA-ergic system and antiepileptci drugs. Neurol Neurochir Pol 2000;34(Suppl.1):13-20.
61. Holder JL Jr, Wilfong AA. Zonisamide in the treatment of epilepsy. Expert Opin Pharmacother 2011;12(16):2573-81.
62. Lee G, Huang Y, Washington JM et al. Carbamazepine enhances the activity of glutamate transporter type 3 via
phosphatidylinositol 3-kinase. Epilepsy Res 2005:66(1-3):145-153.
63. Ambrosio AF, Soares-da-Silva P, Carvalho CM, Carvalho AP. Mechanisms of action of carbamazepine and its derivatives,
oxcarbazepine, BIA 2-093, and BIA 2-024. Neurochemical Res 2002;27:121-130
64. Arnold PD, Sicard T, Burroughs E et al. Glutamate transporter gene SLC1A1 associated with obsessive-compulsive
disorder. Arch Gen Psychiatry 2006;63(7):769-76.
65. Wu K, Hanna GL, Easter P et al. Glutamate system genes and brain volume alterations in pediatric obsessive-compulsive
disorder: a preliminary study. Psychiatry Res 2013;211(3):214-20.
66. MacMaster FP. Glutamate and the treatment of obsessive-compulsive disorder. Psychopharm Rev 2014;
doi:10.1097/01.IDT.0000371059.45965.88.
67. Rogawski MA. AMPA receptors as a molecular target in epilepsy therapy. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):9-18.
68. Satlin A, Kramer LD, Laurenza A. Development of perampanel in epilepsy. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):3-8.
69. Pirotte B, Francotte P, Goffin E, de Tullio P. AMPA receptor positive allosteric modulators: a patent review. Expert Opin Ther
Pat 2013;23(5):615-28.
70. Zarate C, Machado-Vieira R, Henter I et al. Glutamatergic modulators: The future of treating mood disorders? Harv Rev
Psychiatry 2010;18(5):293-303.
71. Schreiber LRN, Odlaug BL, Grant JE. The overlap between binge eating disorder and substance use disorders: Diagnosis
and neurobiology. J Behav Addict 2013;2(4):191-198.
72. DAscenzo M, Podda MV, Grassi C. The role of D-serine as co-agonist of NMDA receptors in the nucleus accumbens:
relevance to cocaine addiction. Front Synaptic Neurosci 2014;6:16.
47
73. Becker S, Schweinhardt P. Dysfunctional neurotransmitter systems in fibromyalgia, their role in central stress circuitry and
pharmacological actions on these systems. Pain Res Treat 2012;2012;741746.
74. Lawson K. Treatment options and patient pespectives in the management of fibromyalgia: future trends. Neuropsychiatr Dis
Treat 2008;4(6):1059-71.
75. Stahl SM. Prescribers Guide 5th Ed. Cambridge, Univ Press, 2014
76. Mease PJ, Clauw DJ, Gendreau RM et al. The efficacy and safety of milnacipran for treatment of fibromyalgia. A
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol 2009;36(2):398-409.
77. Alviar MJ, Hale T, Dungca M. Pharmacologic interventions for treating phantom limb pain. Cochrane Database Syst Rev
2011; (12):CD006380. doi:10.1002/14651858.CD006380.pub2.
78. Pioro EP. Current concepts in the pharmacotherapy of pseudobulbar affect. Drugs 2011;71(9):1193-207.
48