Farmacologie general

Introducere
Indici de calitate n terapia medicamentoas: - Alegerea medicamentului compliana cu asortimentul recomandat - Costul medicamentului compliana cu recomandrile medicale - Posologie variaia individuala adaptata la greutate, varsta si fct renala - Asocieri de medicamente interactiuni anticipate - Prescrierea de medicamente devierea de la cerinele oficiale - Informaii despre medicament numrul de pacieni care nu cunosc beneficiile i costurile tratamentului. Etape de selecie a tratamentului medicamentos raional: - stabilirea obiectivului terapeutic - ce medicamente uzuale sunt adecvate pentru pacient? Verificarea eficienei i siguranei tratamentului - elaborarea prescrierii iniierea tratamentului - informarea i instruirea pacientului asupra tratamentului i avertizarea sa cu privire la reaciile adverse - monitorizarea (i orirea) tratamentului Definirea pacientului - boal sau simptom - semne ale bolii de baz - probleme psihice sau sociale - efecte adverse - polipragmazie - absena aderenei la tratament - solicitarea de tratament profilactic - combinaii diverse ale celor de mai sus Etapele alegerii unui medicament: - precizarea diagnosticului - precizarea obiectivului terapeutic - inventar al grupelor terapeutice eficiente - alegerea unui grup eficient terapeutic conform cu criteriile - alegerea unui medicament Factori de risc crescut / grupe: - sarcina - lactaie - copii - batrni - alergii - alte boli - alte terapii medicamentoase

Semestrul I
1. Farmacologie general
Farmacologia este tiina care se ocup cu studiul medicamentelor din toate punctele de vedere. Despre substane se poate spune c au efect farmacologic n msura n care ele exercit o anumit aciune asupra organismului. Aceast aciune este posibil da-torit afinitii receptorilor din organism pentru anumite substane. Un factor important care trebuie luat n considerare este biodisponibilitatea. Datorit efectelor pozitive sau negative pe care le poate avea un medicament asupra sistemelor biologice, studiile pot fi fcute sau nu direct asupra omului. Acest aspect mparte farmacologia n: farmacologie preclinic, farmacologie clinic. Farmacologia preclinic este o specialitate a farmacologiei care studiaz aciunea medicamentelor asupra animalelor de laborator (oareci, obolani, iepuri, etc) sau asupra sistemelor biologice izolate (culturi de celule, organe, etc). Pe baza rezultatelor acestor cercetri experimentale se elaboreaz teorii preliminarii asupra posibilelor aciuni pe care substanele le au la nivelul organismului uman. Farmacologia clinic este o specialitate medical care studiaz aciunea medicamentelor asupra omului prin intermediul studiilor clinice. Acestea pot confirma sau infirma rezultatele obinute n urma studiilor preclinice. Farmacologia clinic reprezint ultima etap care trebuie parcurs nainte de autorizarea unui produs nou pe piaa farmaceutic. Fr aceste confirmri terapeutice, o anumit substan nu poate fi acceptat ca satisfctoare, acestea nu asigur n totalitate rezultate identice asupra subiecilor umani. Medicament este orice substan de origine natural (vegetal, animal, mineral), semisintetic sau sintetic care administrat unui organism viu, singur sau n asociere cu altele, n doz corespunztoare, n timp util i la intervale de timp potrivite, previne, amelioreaz sau vindec o boal, sau unele simptome ale ei, sau o diagnosticheaz.

FARMACOCINETICA
Farmacocinetica cuprinde totalitatea etapelor prin care trece un medicament introdus n organism. Astfel se disting mai multe etape: - absorbia: un proces complex prin care medicamentele trec de la locul de administrare n snge - transportul: vehicularea medicamentelor de ctre sg n tot sist circulator - distribuia: trecerea med din sg n esuturi i distribuirea lui n organism; la nivelul esuturilor, medicamentul poate aciona selectiv asupra receptorilor sau se poate produce acumularea i depozitarea sa - biotransformarea: cuprinde modificrile structurale i chimice ale moleculelor iniiale, cu apariia metaboliilor activi/inactivi - eliminarea: este ultima etap a evoluiei medicamentelor n organism n care se produce excreia lui, neschimbat sau sub form de metabolii.

1. Absorbia medicamentelor reprezint procesul prin care acestea prsesc locul administrrii pentru a ptrunde n snge i este un parametru esenial pentru alegerea cii de administrare a medicamentelor. Medicamentele liposolubile i cele cu dimensiuni mici ale moleculelor se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu condiia s nu fie inactivate la locul administrrii. Absorbia este cu att mai bun cu ct la locul administrrii se realizeaz o concentraie mai mare, suprafaa de absorbie fiind astfel mai mare i vascularizaia mai bogat. Absorbia dup administrarea oral poate fi influenat de o serie de factori locali. Unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastric (ex. penicilina G), altele de enzimele sucurilor digestive (polipeptidele i glucidele sunt digerate de pepsin, tripsin i, respectiv, amilaz etc). Uneori, pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente administrate concomitent (tetraciclinele formeaz chelatine absorbabile cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu i fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente - produse lactate). Dac sunt liposolubile, se absorb repede i complet. Dac sunt polare, absorbia lor este cu att mai mic cu ct polaritatea este mai mare. Cnd polaritatea este intermediar, absorbia este parial, dar dac este suficient de bun, poate permite administrarea oral. n aceste cazuri, absorbia poate fi influenat de motilitatea tubului digestiv: crete cnd tranzitul este ncetinit i scade cnd este accelerat. Administrarea prin injectare parenteral este considerat cale de administrare alternativ, apelndu-se la ea cnd nu este posibil sau nu este avantajoas administrarea oral: medicamente care se absorb puin sau deloc sau sunt distruse n tubul digestiv, bolnavi necooperani, necesitatea unui efect foarte rapid i intens, contraindicaie pentru administrare oral etc. Administrarea intravenoas nu presupune absorbie i se consider c ntreaga cantitate de medicament injectat ajunge n circulaia sanguin chiar din momentul administrarii. Ea realizeaz concentraii sanguine foarte nalte i rapide, fiind extrem de eficace n urgene, dar i foarte periculoas. Pentru a permite medicamentului s se dizolve n tot sngele, se recomand ca administrarea s se fac lent, n mai mult de 1 minut. Administrarea intramuscular i subcutanat presupune absorbie care poate fi influenat de natura medicamentului i de vascularizaia zonei. n cazul injectrii intramusculare, absorbia este mai rapid dect n cazul administrrii subcutanate, muchiul fiind mult mai bine vascularizat. Scderea timpului de circulaie n insuficiena cardiac sau n insuficiena circulatorie acut poate s scad absorbia. Soluiile apoase se absorb mai bine dect suspensiile sau soluiile uleioase, acestea din urm realiznd adevrate depozite la locul injectrii, din care medicamentul se absoarbe lent. Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingualperlingual, intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizata (dac se face abstracie de medicamentele cu aciune local) i se apeleaz la ea, n general, n cazul unor medicamente care se metabolizeaza foarte mult la prima trecere prin ficat (ex. nitroglicerina) sau n cazul unor substane care sunt distruse n tubul digestiv (catecolamine, vasopresina etc). O absorbie foarte rapid o realizeaz administrarea pe cale inhalatorie, cale de administrare de asemenea rar utilizata cu excepia unor medicamente antiastmatice inhalatorii (a caror destinaie este ns s rmn la locul administrrii, nu s se absoarb). 2. Transportul medicamentelor Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti: - Difuziune se face direct prin masa lipidic. - Filtrare se face prin porii apoi. - Transport activ. - Pinocitoz 1. Difuziunea este procesul cel mai frecvent, se realizat direct prin membrane; este un proces pasiv, datorat unor diferene de concentraie (de la concentraii mai mari la concentraii mai mici). Cu ct diferena de concentraie este mai mare, cu att viteza de traversare este mai mare. Rezistena opus de membran este cu att

mai mic cu ct medicamentul este mai liposolubil. Dac un medicament este hidrosolubil, nu traverseaz membrane. Cu ct coeficientul de partiie lipide-ap este mai mare, cu att medicamentul traverseaz mai repede membrana celular. Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociaz parial. Fracia nedisociat este nepolar i traverseaz membranele (dac substana este liposolubil). Fracia disociat nu poate poate traversa membranele, deoarece este polar, ionii nefiind liposolubili i avnd dimensiuni prea mari pentru a trece prin canalele membranare. Medicamentele polare nu sunt liposolubile i nu pot traversa membrana. n diverse compartimente ale organismului exist pH-uri diferite, a.. se realizeaz o direcionare a medicamentelor dintr-un compartiment n altul, n form disociat sau nu. De exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric; apoi, trece uor n snge, unde disociaz i astfel nu poate reveni n stomac. Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente. 2. Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi. Intervine n cazul medicamentelor polare, hidrosolubile i depinde de dimensiunile porilor membranei. Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit trecere medicamentelor cu molecul foarte mic. Totui, membranele endoteliului capilar au pori de dimensiuni mari, prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari. 3. Transportul activ se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag stereospecific de transportor, la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportor-medicament traverseaz membrana, la polul intracelular complexul se desface, medicamentul ptrunde n celul, iar transportorul se rentoarce la polul extracelular. Transportul activ presupune consum de energie; aceasta este furnizat de moleculele de ATP. Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie (de la concentraii mici la concentraii mari). Exist situaii cnd se poate realiza n sensul gradientului de concentraie, procesul numindu-se difuziune facilitat. Difuziunea facilitat presupune i ea transportori i consum de energie; n cazul ei, viteza traversrii este mai mare dect n difuziunea pe baza gradientului de conc. 4. Pinocitoza membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele, apoi vezicula se internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele. Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor. Fenomenul de traversare a membranelor st la baza tuturor proceselor farmacocinetice. 3. Distribuia unui medicament sau metaboliilor si activi, la nivelul organismului receptor depinde de urmtorii factori: - viteza i nivelul de eliberare a substanelor active din produsul farmaceutic, urmate de absorie; - efectul primului pasaj. Un medicament odat absorbit la nivel gastro-intestinal, trece bariera hepatic, unde are loc o prim inactivare, astfel c n circulaia sangvin ajunge numai o fraciune intact din medicamentul respectiv. - ansamblul proceselor de legare cu proteinele plasmatice de fixare tisular, de repartiie n mediile lichide ale organismului de matabolizare i de eliminare pe cale digestiv, urinar sau pulmonar. Compartimentele hidrice ale organismului sunt: intracelular interstiial (ntre celule) intravascular ntotdeauna trebuie s existe un echilibru ntre un compartiment i cellalt. Exist medicamente care intr n toate compartimentele din organism i deci se elimin mai greu dar i bariere anatomice care mpiedic medicamentele s ptrund n anumite sisteme. 1. Bariera hematoencefalic: celula nervoas transmite un impuls nervos; intervine teaca de mielin care ntrzie ptrunderea medicanetului (din nod n nod).

2. Bariera feto-placentar - are permeabilitate crescut Tipuri de distribuire: - distribuire uniform (alcoolul) - distribuire neuniform (selectiv): iodul are afinitate ctre glanda tiroid anestezice locale - ctre esuturile bogate n lipide calciu, fosfor se duc n oase tetraciclina se distribuie n dini (nglbenire) - distribuire urmat de redistribuire (tiobarbiturice - anestezicul dup transportul ctre creier se depoziteaz n es adipos de aceea pers obeze i revin mai greu din anestezie) Fixarea medicamentelor n esuturi poate fi: - reversibil, rareori ireversibil - se remarc 3 aspecte: legarea de proteinele tisulare: afinitate medie fa de proteine legarea medicamentelor de receptori: depozitarea medicamentelor n esuturi. 4. Biotransformarea medicamentelor este etapa n care organismul intervine asupra medicamentului. Au loc modificri n structura chimic, ce favorizeaz eliminarea medicamentului din organism. Se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc. Se ntmpl foarte rar ca medicamentele s fie metabolizate complet (pn la CO2 i H2O). De obicei rezult compui polari, care se elimin mai uor prin urin. Prin metabolizare hepatic, se elimin medicamente liposolubile care nu se elimin urinar. Metabolizarea cuprinde 2 faze: Au loc procese de oxidare, reducere i hidroliz. Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare, formndu-se n final compui polari. Foarte importante sunt procesele de oxidare care se produc sub influena unor complexe enzimatice, cum ar fi citocromul P-450. Activitatea sa poate fi influenat de diverse medicamente: medicamente inductoare enzimatice i medicamente inhibitoare enzimatice. Medicamentele inductoare enzimatice cresc capacitatea de metabolizare a altor medicamente, sczndu-le activitatea. (De exemplu: Fenobarbitalul este un foarte puternic inductor enzimatic care crete metabolizarea anticoagulantelor orale, sczndu-le activitatea i astfel producndu-se tromboze. De asemenea, fenobarbitalul poate crete metabolizarea propriei molecule prin autoinducie enzimatic; de aceea, tratamentul ndelungat necesit creterea progresiv a dozei datorit instaurrii toleranei de tip farmacocinetic.) n urma metabolizrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic; prin metabolizarea hepatic se poate produce bioinactivarea medicamentelor. De asemenea, se poate ntmpla ca medicamente inactive farmacologic, prin metaboli-zare s formeze compui activi, prin bioactivare. n acest caz medicamentul poart numele de prodrog. (De exemplu, Fenacetina se transform n Paracetamol.) Factori care influeneaz biotransformarea: - Structura chimic - nucleul (declaneaz aciunea) i substituenii (mbuntesc aciunea) - Starea fiziologic - stress, perioade de post, peioada de sarcin - Starea patologic - icter, diabet, hepatopatii - Inducia enzimatic - n urma administrrii unui medicament stimulm un echipaj enzimatic care poate fi substratul pentru metabolizare; dac avem 2 medicamen-te i unul dintre ele este inductor enzimatic scade eficacitatea terapeutic. - Inhibiia enzimatic medicamente care inhib enzima de care avem nevoie. - Vrsta - nou nscutul nu posed sisteme enzimatice iar pacientul n vrst are procesele metabolice ncetinite - Sexul - de ex femeile sunt mai sensibile la efedrin dect brbaii - Diferene interindividuale care in de fiecare persoan n parte.

5. Eliminarea medicamentelor din organism depinde de viteza de eliminare (depinde de proprietile fizico-chimice ale substanelor pe care le conine medicamentul, de calea de administrare i de profilul farmacocinetic al substanei). Medicamentele care urmeaz s fie eliminate pot fi netransformate sau transformate sub form de metabolii. Eliminarea medicamentelor se poate face pe mai multe ci: renal, biliar, salivar, lacrimal, transpiraii, pe cale pulmonar, prin piele i fanere i prin lapte. 1. Excreia pe cale renal este cea mai important cale de eliminare a medicamentelor, deoarece medicamentul nu creeaz funcii noi, ci acioneaz pe cele existente. Eliminarea renal implic 3 procese: - filtrare glomerular depinde de proporia formei libere a medicamentelor n plasm i de volumul de plasm filtrate n unitatea de timp; medicamentele hidrosolubile i polare ajunse n urin prin filtrare nu pot fi reabsorbite dar cele liposolubile i nepolare pot fi reabsorbite la nivel tubular; - secreia tubular se face la nivelul tubului contort proximal prin intermediul unor transportori pentru medicamente acide sau bazice astfel dou medicamente de acelai tip (acide sau baze) pot intra n competiie n momentul secreiei tubulare. - reabsorbia tubular este procesul prin care medicamentele trec prin difuziune, din urina n interstiiu i apoi n sg astfel dac medicamentul trece prin acest pro-ces eliminarea lui se reduce. Viteza de eliminare pe cale renal depinde de: structura chimic a medicamentului, diurez, starea funcional a organismului i a mecanismelor de eliminare, de distribuirea medicamentelor n cele 3 compartimente hidrice. 2. Excreia pe cale biliar se face prin sisteme transportoare active ( pentru glicozizi i substane cu structur steroidic, acizi sau baze). Ea poate fi sczut prin: - competiie pentru un anumit transportor - diminuarea fluxului biliar - intrarea medicamentului n circuitul entero-hepatic (asigur meninerea medica-mentului n organism timp ndelungat) - un medicament excretat pe cale biliar ajunge n lumenul intestinal prin sistemul port i este reabsorbit. 3. Excreia prin saliv este puin important din punct de vedere cantitativ dar este folosit pentru dozarea unor medicamente. Se realizeaz prin difuziune. Pot aprea reacii adverse la nivelul mucoasei bucale. 4. Excreia prin lacrimi i prin transpiraie este redus cantitativ (Rifampicina se poate elimina prin transpiraii de culoare roie). 5. Excreia pe cale pulmonar este important pentru lichide volatile i gaze. Medicamentele trec din sg n aerul alveolar, astfel eliminarea depinde de solubilitatea medicamentelor n esuturi i n sg. 6. Excreia prin piele i fanere are importan toxicologic i este util n tratarea unor micoze. Persitena n timp a unor metale grele n fanere (de ex mercur) d toxicitate. 7. Excreia prin lapte se realizeaz prin difuziune iar medicamentele eliminate n acest mod pot produce reacii adverse sau toxice la sugar.

Parametrii farmacocinetici
Pentru determinarea dozelor individuale, n farmacoterapie sunt utilizai unii parametri ce servesc la evaluarea farmacocineticii unui medicament. - volumul de distribuie este cantitatea de medicament din organism mprit la concentraia sa sangvin. - clearrance-ul este raportul dintre ritmul de eliminare i concentraia medicamen-toas n lichidul biologic considerat. Se poate determina n snge, plasm dar se poate determina i clearence-ul hepatic, apreciindu-se efectul

primului pasaj. De-terminarea clearrence-ul creeaz posibilitatea ajustrii dozelor de medicamente administrate, astfel nct s fie meninut un nivel terapeutic stabil, n care cantita-tea de medicamente administrat s fie egal cu cea eliminat. - timpul de njumtire sau semiviaa agentului farmacolgic este timpul n care jumtate din cantitatea de substane administrat a disprut din organism. Semiviaa plasmatic este timpul n care concentraia plasmatic a unui drog diminueaz. - biodisponibilitatea reprezint procentul dintr-un medicament administrat pe cale oral care ajunge n snge fa de acelai medicament administrat intravenos. Locul de aciune a medicamentelor este celula, trecerea prin membrana celular realizndu-se prin urmtoarele posibiliti: - diviziunea printre substanele membranelor celulare; - ptrunderea prin porii membranei celulare - transportul prin intermediului unei molecule numit transportor. Cile de administrare i absorbia midicamentelor Principalele ci de administrare a medicamentelor sunt: - pe cale oral, numit i peros sau intern cnd medicamentul se nghite - administrare bucal sau sublingual; - administrare rectal; - administrare prin injectare injecii: subcutanate, intramuscular, intravenos, intradermic, intrarahidian, epidural, intraarticular, intraarteriale, intraoculare intracardiac, n seroase - administrarea prin inhalaie; - aplicarea local pe mucoase sau piele, administrarea topic.

FARMACODINAMIE
Farmacodinamia este o ramur a farmacologiei generale care cerceteaz efectele i mecanismele de aciune ale medicamentelor la nivel molecular.
E E
m a x

E Em

a x x

/a 2x

E m / a2

5 0

5 0

l o

unde D este doza unui medicament administrat, iar E este efectul obinut prin administrarea dozei D

Cantitatea de medicament administrat se numete doz; efectul medicamentului este direct proporional cu doza. Efectul este cu att mai mare cu ct cantitatea de medicament este mai mare. De asemenea, efectul medicamentului este n strns legtur cu compoziia lui chimic. Exist o doz care produce jumtate din efectul maximal; aceasta se numete doz eficace 50 (DE 50). Exist o formul care permite calcularea efectului n funcie de doz. n chimie, formula reprezint Legea aciunii maselor n sistemele enzimatice, care permite calcularea numrului de cupluri dintre 2 tipuri de molecule diferite care au afinitate una pentru alta.

n farmacologie, medicamentele formeaz cupluri cu moleculele fa de care au afinitate. Aceste molecule poart numele de receptori farmacologici (molecule receptoare) (Un medicament)A + R(receptorul specific) = complex ARefect farmacologic . Viteza de formare a cuplurilor este de dat de constanta K 1, iar viteza de desfacere de K2. K1/K2 = constanta de legare, iar K2/K1 = constanta de disociere. Dac molecula are afinitate pentru receptorii farmacologici, i receptorii farmacologici au afinitate fa de molecul. Numrul de receptori farmacologici dintr-un sistem biologic este finit. Afinitatea receptorilor este diferit: dac receptorii au afinitate crescut pentru un medicament, vor forma cupluri cu medicamentul respectiv, n concentraii mici ale medicamentului; dac receptorii au afinitate mic pentru un medicament, medicamentul trebuie administrat n concentraii mari pentru a forma cupluri cu receptorii. Efectul crete cu creterea dozei. Cnd toi receptorii sunt legai de medicament se atinge un efect maximal (care nu poate fi depit chiar dac continum s cretem doza). Efectul minim este proporional cu afinitatea maxim a receptorilor . Efectul maximal este direct proporional cu numrul total de receptori disponibili. Panta curbei de distribuie a receptorilor este n legtur cu panta curbei Gauss. Fie 2 medicamentele A i A1. Din desen se observ urmtoarele : - EminA = EminA1 (A i A1 acioneaz pe receptori cu aceeai sensibilitate). - A1 are acelai efect cu A. - EmaxA1= EmaxA (A i A1 acioneaz pe aceeai populaie de receptori) . - cele 2 curbe Gauss sunt paralele. - este nevoie de doze mai mari de A1 pentru a obine acelai efect ca A (deci afinitatea A1 este mai mic dect afinitatea A) . Capacitatea medicamentului de a se fixa specific de anumii receptori, poart numele de afinitate. Pentru ca medicamentul s se lege de anumii receptori trebuie s aib afinitate pentru ei. Cu ct afinitatea este mai mic, cu att trebuie s mrim doza medicamentului. Potena unui medicament este cu att mai mare cu ct sunt necesare doze mai mici pentru a obine un efect farmacologic. Efectul luat n cauz reprezint jumtate din Emax (P = Emax/2). Intensitatea maxim a efectului este aceeai, indiferent de poten. Dac P este crescut nu nseamn c obinem efecte mai intense. P ne permite s stabilim domeniul dozelor clinice. Exemplu: efectul a 25 mg HHC este echivalent cu efectul a 5 mg Prednison Pentru a evalua un medicament trebuie luat n calcul i intensitatea maxim de aciune. Fie 2 medicamente A i B. Presupunem c A produce efect i c B nu produce efect, orict am crete doza. Dac dup administrarea B, administrm din nou A, obinem un efect sumat A+B (B a deplasat curba lui A la dreaptan prezena lui B sunt necesare doze mai mari de A pentru a obine acelai efect). Deci B scade potena lui A; B se fixeaz i el pe receptori, dar nu are efect farmacologic. Pentru ca un medicament s produc efect nu este suficient s aib afinitate; el trebuie s i activeze receptorul respectiv. Activarea receptorului se numete activitate intrinsec. Deci A are afinitate i activitate intrinsec, iar B are afinitate dar nu i activitate intrinsec. Medicamentele care au i afinitate i activitate intrinsec poart numele de medicamente agoniste. Cele care au afinitate, dar nu au activitate intrinsec se numesc antagoniste (blocante). Antagonistul are de obicei caracter competitiv, cele 2 categorii de substane intrnd n competiie pentru sediul de legare de pe receptor. Dac mrim doza suficient, agonistul deplaseaz antagonistul, reuind s-i ocupe locul i acioneze asupra tuturor receptorilor (fixare de tip competitiv).

Activitatea intrinsec poate avea diverse valori. Exist medicamente care activeaz complet receptorii (agoniti deplini), i medicamente care activeaz parial (agoniti pariali). Emax obinut cu un agonist parial este mai mic dect cel obinut cu un agonist deplin. Eficacitatea maxim a unui agonist parial este mai mic. Dac asociem un agonist deplin cu unul parial, efectul obinut depinde de dozele administrate: dac administrm doze capabile s ocupe un procent mic de receptori efectul obinut este de sumaie, fiind mai mare dect efectele obinute prin administrare separat. n acest caz, agonistul parial se manifest i el ca un agonist deplin. Dac administrm doze crescute, este ocupat toat populaia de receptori, iar efectul maximal al asociaiei este mai mic dect efectul maximal al agonistului deplin (efect care s-ar fi obinut prin administrarea separat a agonistului deplin). n acest caz, agonistul parial s-a comportat ca un antagonist. Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice capabile s lege specific substane active, formnd cu acestea complexe, care comand anumite efecte biologice. Au dimensiuni mari i prezint pe suprafa o zon a crei conformaie steric se potrivete perfect cu conformaia medicamentului. Aceast zon poart numele de situs receptor. Potrivirea este perfect, existnd stereospecificitate (astfel, izomerii levogiri se leag de receptori, iar cei dextro, nu). Formarea complexului medicament receptor se realizeaz prin stabilirea unor legturi care, de cele mai multe ori, sunt labile (legturi ionice, Van der Waals, puni de hidrogen). Legturile sunt reversibile, medicamentul legndu-se i desfcndu-se cu repeziciune i de repetate ori. Mai rar se formeaz legturi covalente (stabile i puternice) care determin un efect prelungit, deseori toxic . Exist 4 grupe de receptori: Canalele ionice - sunt structuri transmembranare care prezint n centru un por prin care ptrund ionii, n funcie de gradientul electrochimic. Sunt formate din 45 subuniti care delimiteaz porul. Fiecare subunitate este format dintr-o macromolecul proteic care traverseaz de 6 ori membrana. Canalele ionice prezint selectivitate: canale de Na+, K+, Cl+, Ca+. Unele dintre subuniti prezint la polul extracelular situsuri de legare pentru anumite medicamente. De exemplu: canalul de Na+ are 5 subuniti; dou prezint la polul extracelular cte un situs de care se leag acetilcolina; fixarea pe aceste situsuri modific starea funcional a canalului: unele medicamente deschid canalul ionic, altele l nchid. Fixarea acetilcolinei deschide canalele de Na; are loc un influx transmembranar de Na+, datorit gradientului de concentraie, Na+ ptrunde n celul depolariznd membrana, producnd excitarea celulei . n cazul canalului de Cl-, acesta are receptori pentru GABA; se produce deschiderea canalului, hiperpolarizarea membranei celulare, cu efecte inhibitorii pe celul. Medicamentele care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au efect foarte rapid i de scurt durat; latena este de ordinul secundelor sau milisecundelor. Receptori cuplai cu proteinele G: sunt molecule care traverseaz de 7 ori membrana celular. ntre segmentele transmembranare 3 i 4 se gsete situsul receptor pentru medicament. La nivelul celei de-a 3-a anse intracelulare, ntre segmentele transmembranare 5 i 6, se leag proteina G . Proteina G este alctuit din 3 subuniti: , , . Cnd medicamentul se fixeaz pe situs, se produce o modificare conformaional a proteinei receptoare, modificare care se transmite proteinei G. Aceasta devine capabil s fixeze GTP. Dup fixarea GTP, poriunea se desprinde de i i influeneaz activitatea unor enzime intracelulare. Acest efect se menine ct timp GTP este fixat de subunitatea . are proprieti hidroliticeprin hidrolizarea GTP-ului fixat dispare calitatea lui de a influena enzimele celulare, iar se recupleaz cu i . Sistemul proteinelor G este un sistem de amplificare: fixarea medicamentului de receptor se realizeaz timp de cteva milisecunde, n timp ce proteina G rmne

activ aproximativ 10. Proteina G este cuplat stimulator sau inhibitor, cu o anumit enzim membranar, care pune n aciune mesagerii secunzi. Exist mai multe tipuri de proteine G : - Proteine Gs - stimuleaz activitatea adenilatciclazei care transform ATP n AMPc (adenilatciclaza crete cantitatea de AMPc intracelular). AMPc este un mesager secund ce activeaz proteinkinaze cu diverse efecte metabolice; de exemplu, n ficat fac glicogenoliz, iar n adipocit, lipoliz. - Proteine Gi - inhib adenilatciclaza, care determin scderea AMPc, avnd efec-te inverse. - Proteine Gq - stimuleaz activitatea fosfolipazei C, care produce hidroliza unor lipide membranare, cu eliberare de inozitol trifosfat (ITP) i diacilglicerol (DAG). ITP - este hidrosolubil, difuzeaz n citoplasm i stimuleaz eliberarea Ca2+ului. Ca cuplat cu calmodulina activeaz anumite proteinkinaze. DAG - activeaz proteinkinaza C . Catecolaminele, acetilcolina, serotonina, opioizii i datoresc efectele modificrii sistemelor de mesageri secunzi, prin activarea anumitor receptori specifici. Activarea receptorilor cuplai cu proteine G necesit mai multe etapelatena de aciune este mai mare (sec. sau minute). Receptori enzimatici - sunt enzime transmembranare, care prezint la polul extracelular situsul receptor, iar la polul intracelular prezint activitatea enzimatic propriu-zis. Fixarea medicamentului declaneaz proprietile enzimatice. Exemplu: receptorul pentru insulin este un monomer transmembranar; prin legarea medicamentului se formeaz dimeri cu proprieti enzimatice. Receptori nucleari - sunt complexe macromoleculare solubile n citoplasma celulei; cuprind 2 subuniti cuplate: una efectoare (SE), i una inhibitoare (SI). SE prezint un situs pentru legarea medicamentului. Cnd medicamentul se leag, subunitatea efectoare ptrunde n nucleul celular i stimuleaz sinteza de proteinenzime i creterea lor n organism. Exemplu: vitamina D, hormonii tiroidieni, steroidieni. Acest tip de receptori au o laten foarte mare (30'-24h), iar durata efectelor produse de medicamentele care acioneaz pe aceti receptori este foarte lung. Efectul dureaz pn cnd dispar din organism enzimele sintetizate. Uneori efectul continu mult vreme dup ce medicamentul a disprut din organism. Receptorii farmacologici corespund unor substane endogene (de exemplu morfina are ca substane endogene -endorfine i enkefaline). Aceste substane endogene particip la realizarea diverselor sisteme de reglare a funciilor organismului. Unele substane sunt neurotransmitori (adrenalin, acetilcolin), altele sunt hormoni, iar altele au rol n reglarea tisular (heparina, histamin, serotonin, etc.). Substanele endogene sunt agonistese fixeaz la receptor i l activeaz. De regul, receptorii se denumesc dup agonitii care i activeaz; de exemplu: receptori adrenergici, colinergici, histaminergici. Agonitii pot fi folosii ca medicamente, avnd acelai efect. Medicamentele acioneaz n funcie de numrul de receptori prezeni n organul respectiv. Cu ct anumii receptori sunt rspndii n ntreg organismul cu att medicamentul are o multitudine de efecte i este mai greu de utilizat. Dac exist anumii receptori numai n anumite organe, medicamentele corespunztoare vor influena numai acele organe. Substanele endogene au un anumit tonusele se gsesc ntr-o anumit concentraie, iar reglarea funciei organelor se face prin mecanism antagonist, contrar (de exemplu simpaticul i parasimpaticul). Blocantul scoate din funcie tonusul agonistului fiziologic, producnd efecte inverse agonistului. Medicamentele, influennd mecanismele de reglare, afecteaz ntreg organismul.

Efectele medicamentelor pot fi corelate cu diverse relaii funcionale stabilite ntre organe; de exemplu: Digoxinul scade frecvena cardiaccrete debitul cardiaccrete fluxul sanguin renalcrete filtrarea glomerularcrete diureza. Efectul depinde de starea fiziologic a organismului: Cnd exist un tonus crescut al substanelor endogene, medicamentele agoniste au efect slab (pentru c substanele endogene, fiind n concentraie mare, ocup un numr mare de receptori), iar blocantele au efect puternic. Cnd tonusul substanelor endogene este sczutinvers . Efectul medicamentelor depinde i de starea de sntate: bolnavii sunt mai sensibili la medicamente. Efectul depinde de administrarea medicamentelor pe perioade lungi de timp (de exemplu: administrarea ndelungat a Morfinei necesit doze din ce n ce mai mari pentru ca efectul s fie acelai). Tratamentul ndelungat cu anumite substane determin scderea progresiv a eficacitii. Acest lucru se numete toleran la me-dicament. Cnd tolerana se realizeaz dup un timp scurt, se dezvolt o stare de to-leran acut, numit tahifilaxie. Invers, privarea receptorilor de agonitii lor duce la sensibilizarea celulelor pentru medicamente. Din punct de vedere farmacodinamic, acest lucru se manifest prin varierea numrului de receptori: cnd se administreaz un anumit medicament timp ndelungat, scade numrul de receptori, iar cnd nu se administreaz deloc, crete numrul de receptori (down i up regulation). Nu toate medicamentele acioneaz prin intermediul receptorilor. Exist foarte puine medicamente de acest gen. Exemple: substane antiacide, manitol.

FARMACOTOXICOLOGIE
Este ramura cu caracter predominant, care studiaz efectele/reaciile adverse la medicamente, patologia lor, precum i intoxicaiile acute/cronice. Reacii adverse la mediamente i factorii de risc Reaciile adverse sunt reacii nocive, nedorite, care apar ntmpltor la dozele utilizate obinuit la om. Depinde de anumii factori: Factori favorizani: - dozele mari - stri fiziologice (sarcina, vrsta naintat, copilul mic) - stri patologice (insuf renal, insuf hepatic) Ali factori sunt legai de: - malnutriie - consum de alcool, tutun - poluani din mediu Riscul crete progresiv cu numrul de medicamente utilizate de un singur pacient. Tipuri de reacii adverse: 1. Efecte secundare - sunt nedorite, de ordin farmacodinamic; vin ca o consecin direct sau indirect a aciunii farmaceutice. Ele pot fi uneori dorite, alteori nedorite, adesea inevitabile; uneori pot fi utile terapeutic i nu sunt dependente de doz. Ex: uscciunea mucoaselor (hiposalivaia) dup administrarea de atropin este neplcut i poate fi combtut printr-un consum crescut de lichide; n preanestezie este util ns pentru reducerea secreiilor n cile aeriene superioare, secreii nefavorabile n cursul anesteziei generale. 2. Efecte adverse toxice - sunt tulburti funcionale/morfologice, diferite de efectele farmacodinamice, ntotdeauna nedorite i care apar la o parte din subiecii tratai n condiii similare. Apar n funcie de bolnav sau de medicament i la doze obinuite i pot produce leziuni la nivelul aparatelor/sistemelor i tulburri ale funciilor acestora. Sunt dependente de doz: riscul este mai mare cu ct doza este mai mare. Factorii care in de medicament sunt:

a. toxicitatea mare i indicele terapeutic mic (ex. n cazul digitalicelor DE este foarte apropiat de DL: indicele terapeutic=2-3) b. biodisponibilitatea anumitor preparate/forme farmaceutice care poate fi variat pt aceeai substan de la un productor la altul (ex. fenomenul a fost semnalat pt fenitoin-anticonvulsivant, antiepileptic i pentru glicozidele cardiotonice). c. schema de dozare - dac nu se ine seama de farmacocinetica medicamentului se poate favoriza apariia toxicitii. Se ine cont de calea de administrare i inter-valul dintre doze. d. interaciunile medicamentelor - pot fi prin mecanism farmacocinetic sau farmaco-dinamic (medicamentele care nu se vor asocia cu alcool sunt: opioide, tranchili-zante, neuroleptice, antibiotice). Factori care in de organism a. utilizarea unei ci de administrare nepotrivite - riscul cel mai mare l reprezint calea i.v. b. reactivitatea individual - putem ntlni persoane foarte sensibile, care la doze obinuite de medicamente preznt reacii adverse toxice. Acest fenomen este datorat fie unei particulariti de metabolizare, fie unei selectiviti excesive ale esutului int. c. strile patologice pot modifica comportarea farmacocinetic/farmacodinamic. La bolnavii cu insuficin hepatic, medicamentele care n mod normal sunt inac-tivate prin metabolizare n ficat tind s se acumuleze n organism. n insuficina renal medicamentele eliminate pe cale renal manifest o toxicitate crescut. Exemple de reacii adverse toxice la nivelul unor aparate/sisteme: - la nivelul pielii - pot apre diferite erupii - la nivelul SNC - medicamentele pot avea efecte negative asupra funciilor psihice sau asupra sistemului extrapiramidal - la nivelul aparatului digestiv - pot fi efecte adverse toxice funcionale (greuri, vrsturi, diaree, colici) sau morfologice (ulcere) - la nivelul ficatului - unele medicamente produc un tablou clinic asemntor cu hepatita viral (Halotan-anestezic general) - la nivelul cordului - pot aparea efecte funcionale (creterea excitabilitii miocar-dului, cu aritmii) sau morfologice (caracterizate prin leziuni degenerative cito-statice) - la nivel sanguin - efectele toxice se manifest prin: leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoz (citostatice); anemie megaloblastic prin caren de vit B12 acid folic (antiepileptice). Atenie la administrarea de fier: trebuie fracionat n mai mul-te prize pe zi, pentru c receptorul nu-l poate transporta dect limitat. - la nivel renal antibioticele sunt nefrotoxice (kanamicina, streptomicin) Efectele adverse toxice sunt urmrite prin determinarea toxicitii la diferite specii de animale de laborator n studii preclinice: - toxicitate acut: evaluat dup administrarea unic i observarea dup 7-14 zile - toxicitate subacut: dup administrarea repetat zilnic - toxicitate cronic: dup administrarea repetat 3-12 luni 3. Intolerana - este o reacie advers medicamentoas care se manifest printr-un rspuns anormal cantitativ i/sau calitativ la un medicament. Poate fi: - congenital - poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie) - dobndit a. Idiosincrazia - se manifest prin efecte diferite, cu aciune farmacodinamic caracteristic, ce apare numai la unii indivizi, putndu-se manifesta la prima administrare a medicamentului sau la timp scurt de la nceputul administrrii. Rspunsul neobinuit este independent de doz i diferena fa de rspunsul farmacodinamic normal poate fi :

cantitativ (efect de supradozare sau ineficacitate) calitativ (reacie anormal fa de cea farmacodinamic) Cnd o gen prezint anomalii sau este absent, enzima respectiv are o constituie anormal sau lipsete; acestea poart numele de anomalii enzimatice = enzimopatii (sunt manifeste sau latente). n cazul n care se administreaz un medicament care este metabolizat de o astfel de enzim apar reaciile idiosincrazice (exist 2 tipuri: farmacocinetice i farmacodinamice). Manifestrile farmacocinetice sunt responsabile de distribuirea diferit a vitezei de biotransformare a unor medicamente ntr-o populaie de indivizi. n funcie de metabolizare avem: - metabolii leni: apar efecte de supradozare, cu intensitate crescut i consecine farmacotoxicologice. - metabolii rapizi: ineficacitate terapeutic i consecine farmacoterapeutice Manifestrile farmacodinamice - au consecine farmacotoxicologice b. Intolerana dobndit = hipersensibilitate - reprezint de fapt o alergie la medicament. Intolerana dobndit presupune contactul organismului cu alergenul i abia la urmtorul contact se produce sensibilizarea/alergia. Exist antigenii complei, care sunt macromolecule proteice/polizaharidice i substane cu structuri simple, susceptibile de a se combina cu anticorpii, dar incapabile de a antrena singure formarea anticorpilor. Acestea devin antigenice numai dup legarea de proteine (antigeni incomplei). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac acetilsalicilic, procaina. Riscul de apariie a reaciei alergice este mai mare pentru preparatele cu aplicaie local i mai mic pentru calea oral. Pe lng substanele active, ca alergene mai pot fi incriminate i diferite impuriti sau substane auxiliare coninute de diferite forme farmaceutice (ex coloranii). Ac (imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile s se cupleze cu Ag i s determine reacie alergic. Pot fi de mai multe tipuri: G, M, E, A, D. Pot fi monomeri, dimeri, pentameri. Dup mecanismul de producere exist 4 tipuri de reacii alergice: 1) reacii alergice de tip anafilactic (tip I): fac parte din categoria reaciilor imediate, sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziie la boli alergice. ocul anafilactic es-te o manifestare acut, cu caracter sistemic a alergiilor de tip I. Sindromul este foarte grav, fiind declanat n special cnd alergenul este introdus n organism pe cale in-jectabil. (n aceast privin penicilinele sunt medicamentele cu riscul cel mai mare.) Simptomele (se dezvolt n cteva minute) sunt: dispnee acut cu sufocare prin bronhospasm i edem laringean, urmat de hTA pn la colaps. Manifestrile clinice mai puin grave i mai frecvente: urticaria, astm bronic (aprute dup peniciline i a-cid acetilsalicilic). Intervenii n caz de oc anafilactic sunt: adrenalina administrat sc i nu iv (crete brutal TA) sau HHC (i.v.). 2) reacii alergice tip II: se datoreaz formrii de anticorpi tip IgE i IgM direcionai specific mpotriva unor constitueni celulari. Anticorpii formai au proprieti aglutinante i determin liza celular. (astfel se explic unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, chinin/chinidin) 3) reacii alergice prin complexe imune (tip III) - se datoreaz formrii de complexe ntre antigeni i anticorpi circulani (IgG i IgM). Complexele imune solubile, care se formeaz i se fixeaz n vasele mici i n membranele bazale, declannd fenomene inflamatorii. Manifestrile clinice mai frecvente sunt: boala serului (caracterizat prin febr, urticarie, adenopatie = ganglioni mrii), unele forme de pneumonii. (Ex: peniciline, sulfamide, nitrofurantoina) 4) reacii alergice mediate celular (tip IV): fac parte din categoria reaciilor ntrziate, se datoreaz interveniei limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfochine provocnd fenomene inflamatorii. De obicei, manifestrile acestui tip de reacii alergice sunt cutanate: dermatita de contact (apare prin administrare local de neomicin, gentamicin)

4. Tolerana: const ntr-o sensibilitate redus/absena sensibilitii la unele aciuni ale unui medicament. Tolerana congenital - apare imediat dup natere, poate fi: de specie sau de grup. Tolerana dobndit - poate avea la baz un mecanism farmacocinetic/farmacodinamic cu desensibilizarea receptorilor. Tolerana adevrat se dezvolt lent i nu este niciodat complet. Se cunosc cteva aspecte ale toleranei: - obinuina - const n diminuarea treptat a unor efecte ale unui medicament n urma adminitrrii repetate; fenomenul este reversibil. - mitridatismul - reprezint capacitatea unui organism de a suporta fr simptome deosebite, ca urmare a administrrii de cantiti progresiv crescnde dintr-o sub-stan, doze, care la prima administrare pot produce efecte toxice. (ex fumtorii care suport doze mari de nicotin) - tolerana ncruciat - se poate produce ntre 2 sau mai multe medicamente (ex: alcoolicii sunt mai puin sensibili la anestezice generale) - tahifilaxia (tolerana acut) - const n diminuarea progresiv a intensitii efectu-lui unor doze constante dintr-o substan prin administrare repetat la intervale scurte de timp. Prin ntreruperea administrrii se ajunge repede la redobndirea sensibilitii iniiale. (ex efedrina, nafazolina) Tolerana nu trebuie confundat cu efectele farmacodependenei (cei care se drogheaz). Farmacoepidemiologia investigheaz impactul medicamentelor asupra evoluiei bolilor n populaie. Farmacovigilena reprezint un sistem de monitorizare continu a reaciilor adverse ale produselor medicamentoase.

2. Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos vegetativ

Acest grup cuprinde medicamente care modific controlul vegetativ al structurilor efectoare (muchii netezi, miocard, glande) acionnd la nivelul sinapselor colinergice sau adrenergice neuroefectoare sau ganglionare Substane care acioneaz n sistemul colinergic Domeniul cholinergic = reprezint totalitatea neuronilor i a sinapselor care folosesc ca mediator chimic acetilcolina. Acetilcolina este un compus cuaternar de amoniu sintetizat din colin i acetat activ sub influena catalitic a colin-acetilazei n butonul presinaptic. Colina este preluat i introdus n terminaia nervoas printr-un transportor specific i apoi acetilat. Dup sintez acetilcolina este depozitat n vezicule presinaptice din care este eliberat n fanta sinaptic n momentul depolarizrii membranei presinaptice i sub influena ionilor de calciu.

Legend: - = noradrenalin - = acetilcolin - M = receptor muscarinic - N = receptor nicotinic - 1 = sinaps terminal - 2, 3 = sinapse ganglionare - 4 = sinaps neuro- MSR - 5 = sinaps neuromuscular - 6 = sinaps terminal simpatic O sinaps colinergic este format din: - membran presinaptic reprezentat de o terminaie nervoas butonat - fanta sinaptic - membran postsinaptic Cnd fibra nervoas se depolarizeaz acetilcolina este liber n fant i se fixeaz pe receptorii colinergici de pe membrana post sinaptic. Activarea receptorilor este urmat de modificarea permeabilitii membranare. Aciunea este terminat prin inactivarea rapid a acetilcolinei prin hidroliz enzimatic, catalizat de acetil colinesteraza. Receptorii colinergici au situs receptor care se potrivete perfect cu acetilcolina. Molecula ei cuprinde un capt cationic, care ptrunde ntr-un sediu anionic al receptorului, i o grupare steric care se fixeaz de un sediu esterofil. Populaia de receptori colinergici nu este omogen, existnd dou tipuri de receptori: a) Receptorii muscarinici (RM) - sunt receptori n serpentin - sunt stimulai specific de muscarin - sunt de 5 tipuri: M1, M2, M3, M4, M5 - receptorii M1 sunt situai n SNC, n unele plexuri nervoase periferice stimuleaz depolarizarea membranei i excitaia - receptorii M2 se gsesc n miocard, terminaiile presinaptice periferice stimuleaz hiperpolarizarea membranei i scderea excitabilitii - receptorii M3 se gsesc n cel. gl. Exocrine,musc. neted visceral, endotelilul vascular, ochi, SNC stimuleaz excitaia cu excepia rr. de la nivelul vaselor (produc vasodilataie). b) Receptorii nicotinici (RN) - sunt receptori n serpentin

- sunt stimulai specific de nicotin - sunt formai din 5 subuniti care formeaz un canal de sodiu - stimularea lor determin deschiderea canalului de sodiu urmat de un influx de sodiu i depolarizare membranar - sunt de 2 tipuri : - receptori N ganglionari situai la nivelul ggl. vegetativ parasimpatic i la nivelul glandei medulosuprarenale; - receptori N musculari situai la nivelul plcii terminale motorii. Terminarea efectului colinergic se datoreaz degradrii acetil-colinei de ctre colin-esteraze, sunt 2 tipuri de colinesteraz: - colin-esteraza adevrat sau acetil-colin-esteraza, care are o putere foarte mare de degradare a acetil-colinei - pseudo colin-esteraza sau butiril-colin-esteraza. Substanele cu aciune n domeniul colinergic sunt de 2 tipuri: - Parasimpatomimetice - Parasimpatolitice Parasimpatomimeticele Parasimpatomimeticele sunt substane cu aciune similar cu stimularea vagal i sunt de 2 tipuri: - Parasimpatomimeticele directe - Parasimpatomimeticele indirecte Parasimpatomimeticele directe - acioneaz ca agoniti ai RM (receptori muscarinici) Acetilcolina - stimuleaz RM i RN; efecte : - pe aparatul cardio-vascular: deprimare cardiac i vasodilataie cu hTA - pe aparatul respirator: bronhoconstricie i creterea secreiilor traheobronice - pe aparatul degestiv: stimuleaz peristaltismul digestiv i crete secreiile digestive; astfel pe musculatura neted visceral are efect de cretere a motilitii fazice i de relaxare a sfincterelor - la nivelul ochilor: produce mioza prin contracia musculaturii irisului, produce spasm de acomodaie cu fixarea vederii de aproape datorit contraciei musculaturii ciliare i scade presiunea intraocular datorit favorizrii scurgerii umorii apoase din compartimentul anterior al ochiului (mioz) - la nivelul SNC: mbuntete funciile cognitive (M1) - acetil-colina are structur cuaternar de amoniu (structur polar) din acest motiv trece greu prin membranele biologice - nu se folosete n scop terapeutic deoarece are efecte brutale (efecte de intensitate mare care se instaleaz foarte repede) generalizate i de foarte scurt durat. Pilocarpina - este un alcaloid vegetal - are structur diferit de a Ach, din acest motiv nu este degradat de colinesteraz i are efecte de lung durat - stimuleaz n special RM efecte : - creterea secreiilor exocrine n special secreia salivar i sudoripar - scade presiunea intraocular - este o substan destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai ca antidot n intoxicaiile cu atropin - principala utilizare a pilocarpinei e n aplicaiile locale conjunctivale pentru trata-mentul glaucomului (n acest caz se folosesc soluii ntre 0,5-4%). mod de administrare: Dg: Glaucom cronic simplu Rp: Pilocarpin nitric ung 2%, tub orig. Nr. I (unu)

Ds: ext. n sacul conjunctival de 4 ori pe zi la 6 ore Muscarina - este un alcaloid vegetal foarte toxic care stimuleaz numai RM; nu se folosete terapeutic, se folosete numai experimental. Carbacol - agonist muscarinic sintetic; are proprieti asemntoare cu Ach, acioneaz preponderent asupra ochiului, tubului digestiv i asupra rinichilor; se indic n glaucom, atonie intestinal postoperatorie. Contraindicaii ale ale agonitilor muscarinici: - la femeile care alpteaz i n sarcin - la oferi, dispeceri - se impune pruden la pacienii cu astm bronic, cu Hta, bradicardie i n miocardite. Reacii nedorite i adeverse: - dup administrarea n sacul conjunctival poat aprea mioz cu tulburri de adaptare la ntuneric i la distan - dup administrarea sistemic pot aprea bronhospasm, sindroame diareice, hipersecreia glandelor exocrine. Parasimpatomimeticele indirecte: acioneaz prin inhibarea colinesterazei determinnd acumulare de Ach n fanta sinaptic, din acest motiv numindu-se i anticolinesterazice. Sunt de 2 tipuri: - reversibile - ireversibile Anticolinesterazice reversibile formeaz un complex disociabil cu enzimele Fizostigmin (Ezerin) - este un compus cuaternar de amoniu - este destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai ca antidot n intoxicaia cu atropin - aplicat local conjunctival este util n tratamentul glaucomului, dar are un dezavantaj c produce iritaie local Neostigmina (Miostin) - are structur cuaternar de amoniu - este mai puin toxic - acioneaz pe RM i RN indicaii terapeutice datorit efectelor M este folosit n : - tratamentul ileusului paralitic postoperator - tratamentul atoniei sau hipotoniei vezicii urinare - tratamentul glaucomului - ca antidot n infecia cu atropin - datorit efectelor N este folosit n tratamentul miasteniei gravis i supradozrii curarizantelor reacii adverse : - colici digestive - diaree - vrsturi - hipotensiune - bradicardie - bronhospasm contraindicaii : - n ileusul obstructiv - la pacieni cu obstacole mecanice pe cile urinare - la hipotensivi - la asmatici - n insuficiena cardiac - la femeile nsrcinate - la pacienii la care s-a administrat curarizante depolarizante

mod de administrare : se administreaz fie injectabil intra-venos fie intern. Dg: Atonie muscular postoperatorie Rp: Miostin (Neostigmin bromhidric) sol. inj. 0.5 mg fiola 1 ml nr. IV (patru) Ds: inj.subcut. 1 fiol o dat Edrofoniu - are proprieti asemntoare cu a neostigmina, dar efectele sunt de durat foarte scurt, se folosete numai pentru diagnosticul miasteniei gravis Anticolinesterazice ireversibile inactiveaz ireversibil colinesterazele, nu se folosesc terapeutic, sunt substane toxice folosite ca gaze toxice de lupt (Trilam), sau ca insecticide n agricultur cum sunt organofosforicele (Parationul). Organofosforicele sunt substane foarte liposolubile, ele ptrund uor n organism prin inhalare, ingestie sau transtegumentar. n doze mari poate aprea intoxicaia acut cu anticolinesterazice ireversibile = criza colinergic manifestat clinic prin grea, vom, diaree, hipersecreie bronic, hTA, fasciculaii i slbiciune muscular, confuzie mintal, com. n caz de supravieuire pot persista luni de zile simptome reziduale: iritabilitate, oboseal, pierderea memoriei,comaruri, paralizia extremitiilor. Tratamentul intoxicaiei cu organofosforice se face prin : - ndeprtarea toxicului neabsorbit (splturi gastrice dac a nghiit ) - administrarea intravenoas de doze mari de Atropin (1-2 fiole la 2-4 minute) - administrarea de reactivator de colinesteraz (oximele Obidoxima) - administrarea de anticonvulsivante: tiometadion - respiraie artificial Obs: Anticolinesterazicele se folosesc n tratarea bolilor ca demena senil i Alzheimer deoarece n aceste boli apare un deficit colinergic n urma unor afeciuni ale neuroniilor colinergici. Medicamentele mbuntesc procesele de memorie i cognitive. Reactivatorii colinesterazelor: sunt medicamente care se adminstreaz n intoxicaiile cu anticolinesterazice ireversibile. Ei refac funcia enzimatic prin preluarea toxicului i eliberarea enzimei. Aciunea lor este util doar n primele ore ale expunerii la anticolinesterazice (Toxogonin, Pralidoxina).

1. Parasimpatoliticele
Parasimpatoliticele sunt substane care acioneaz antagonist la nivelul sinapselor parasimpatice terminale, mpiedicnd efectele excitrii nervilor parasimpatici de ctre substanele parasimpatomimetice i anticolinesterazice. Aciunea PSL se datoreaz blocrii specifice a receptorilor colinergici. Atropina (alcaloid vegetal cu structur aminic) efecte : - la nivelul aparatului cardio-vascular: produce tahicardie i creterea vitezei de conducere la nivel cardiac, din acest motiv este folosit n tratamentul blocurilor cardiace produse de digitalice. - la nivelul aparatului respirator: produce scderea secreiilor i mpiedic bronhospasmul i bronhoconstricia produse de anestezice - la nivelul aparatului digestiv: scade secreiile gastrice, din acest motiv poate fi folosit ca antiulceros, datorit scderii secreiilor digestive poate apare un efect advers de uscare a gurii. - la nivelul musculaturii netede digestive, biliare, urinare: scade contraciile, din acest motiv poate fi folosit ca antispastic miotrop, datorit scderii contraciilor digestive ea poate produce constipaie, iar datorit scderii contraciilor vezicii urinare poate produce reacia advers de retenie urinar - la nivelul ocular: produce midriaz datorit relaxrii musculaturii circulare a irisului, datorit acestui efect este folosit pentru producerea midriazei pentru

examenul fundului de ochi i pentru a mpiedica producerea aderenelor ntre iris i cristalin la pacienii cu irido-ciclite; datorit midriazei atropina produce ca reacii adverse: fotofobia, deoarece efectele atropinei sunt de lung durat, ea nu mai este folosit pentru indicaii oftalmologice dect foarte rar. Atropina mai produce cicloplagie (incapacitatea adaptrii vederii la aproape datorit lipsei de contracie a musculaturii ciliare). Datorit cicloplegiei este folosit pentru determinri ale indicelui de refracie al cristalinului la copii, dar produce ca reacie advers incapacitatea adaptrii la vederea pentru aproape, datorit cicloplegiei; ea crete presiunea intraocular i este contraindicaie n glaucom. - atropina mai este folosit pentru tratamentul intoxicaiilor cu PSM directe sau indirecte. contraindicaii: - glaucomul (boala caracterizat prin creterea presiunii intraoculare ) - adenomul de prostat - atonie gastro-intestinal, ileus paralitic - cardiopatia ischemic grav - n sarcin i la femeile care alpteaz - oferi mod de administrare se administreaz intern i injectabil intra-venos (IV) n doze de 0,5-1mg odat Dg: Intoxicaie cu organofosforice Rp: Atropin sulfuric sol.1/ fl. 1 ml nr. X (zece) Ds: inj. iv.1 fiol o dat pe zi(se pot da 5-6 fiole pe zi) Scopolamina - este un alcaloid vegetal foarte liposolubil - trece uor bariera hemato-encefalic - are toate efectele atropinei, dar n plus are efecte anti-emetice i deprimante pentru SNC - este folosit limitat la pacienii cu agitaie marcat i n tratamentul rului de micare reacii adverse - uscarea gurii - constipaie - tulburri de vedere - tulburri de miciune - sedare marcat - are aceleai contraindicaii ca ale atropinei Butilscopolamina (Scobutil) - este butil derivatul cuaternar de amoniu al scopolaminei - datorit structurii polare nu trece bariera hemato-encefalic i nu apar efecte deprimante pe SNC - are numai efecte periferice antispastice i antisecretorii - se folosete n principal n tratamentul colicelor digestive, biliare i renale mod de administrare:se administreaz fie intern fie injectabil Dg: Colica biliar Rp: Scobutil sol. inj. fl. A 5 ml nr. II (dou) Ds: inj iv 1 fl o dat (se poate repeta la 8-12 ore) Propantelina i Metantelina - sunt ali compui cuaternari de amoniu utilizai pentru aciunea antispastic i antisecretorie. Pirenzepina (Gastrozepin) - este un parasimpatolitic care la doze obinuite blochez selectiv RM, din plexurile nervoase digestive; datorit efectului antisecretor localizat digestiv se folosete ca anti-ulceros, dar poate produce diaree

 Oxibutirina (Driptane) - are aciune anticolinergic preponderent asupra vezicii urinare scznd contracia detrusorului vezicii i a presiunii intravezicale indicaii: - incontinena urinar i eurezis datorat imaturitii vezicale mod de administrare: pe cale oral Dg: Vezic urinar imatur Rp: Driptane compr 5 mg compr nr. XC (nouzeci) Ds: int. de 3 ori pe zi la 8 ore Ipratropin (Atrovent) - este un parasimpatolitic folosit ca antiasmatic; are aciune bronhodilatatoare de durat lung influennd puin vscozitatea secreiilor traheobronice; se administreaz pe cale inhalatorie att n astm bronic ct i n bronitele cronice Medicamente folosite n oftalmologie (Mydrium-colir) pentru a produce midriaz i a facilita anumite investigaii au durat scurt de aciune. Medicamntele cu aciune anticolinergic central (Romparkin): se utilizeaz n tratamentul bolii Parkinson n parkinsonismul postmedicamentos acestea reduc tremorul, hipertonia muscular i sialoreea.

2. Substane ganglionare
Substanele ganglionare cuprind o serie de substane care acioneaz asupra ganglionilor vegetative periferici, interfernd cu cu funcia Ach de neurotransmitor la nivelul sinapselor ganglionare. Sunt de 2 tipuri: nicotinice i ganglioplegice. a. Nicotinicele: Nicotinicele acioneaz asupra receptorilor colinergici de pe membrana postsinaptic la nivelul membranei neuronilor ganglionari. Activarea receptorilor nicotinici provoac depolarizare i excitatie. Produc iniial stimularea RN ganglionari parasimpatici, apoi a celor simpatici i apoi produce paralizii ganglionare. Nicotina este un alcaloid toxic din frunzele de tutun este foarte liposolubil n mod obinuit ptrund n organism prin fumat efecte: - stimuleaz receptorii ganglionari S i PS, cu efecte muscarinice i adrenergice. - pe organele cu inervaie dominant parasimpatic, determin efecte muscarinice. - pe organele cu inervaie dominant simpatic (de ex. majoritatea vaselor), determin efecte adrenergice. - pe organele cu inervaie echilibrata, la doze mici determin efecte muscarinice, la doze medii da efecte adrenergice, iar la doze mari determin paralizie. (De ex. pe inima i tub digestiv, nicotina determin efecte parasimpatice la doze mici, iar la doze medii d efecte adrenergice). - pe aparatul respirator, fumatul crete rezistenta cilor aeriene la fluxul de aer i crete secretia glandelor bronice prin iritarea mucoasei bronice. - pe suprarenala, stimuleaz eliberarea de catecolamine. - pe SNC, scade activitatea psihomotorie, capacitatea intelectual; stimuleaz, apoi paralizeaz centrii bulbari i suprabulbari. - pe muchi, stimuleaz i apoi paralizeaz placa motorie. rea ii adverse - nicotina este o substan foarte toxicla om doza letal este de 60 mg (o pictur); ntr-o igaret, pe lng nicotin se gsesc i unele elemente radioactive (poloniu, stroniu) i gudroane (apar n fumul de igar), care au aciune iritant i au potenial cancerigen.

- intoxicaia cu nicotin poate fi acut sau cronic. intoxicaia acut apare la persoanele care fumeaz pentru prima oar, sau la cele care, dup o pauz lung de abstinen, fumeaz din nou. intoxicaia acut sever survine accidental la muncitorii din industria tutunului. n forma uoar apar: grea, vom, diaree, crampe abdominale, salivaie, palpitaii, stare de ru. n forma sever apar colaps, hipotensiune, convulsii; se poate ajunge la com i chiar moarte prin paralizia respiraiei. intoxicaia cronic, poart numele de tabagism i apare la cei care abuzeaz de fumat i creeaz dependen, mai ales psihic. - tabagismul se asociaz cu o cretere a frecvenei unor boli: creterea frecvenei cancerului pulmonar, i de vezic urinar, se produce bronita cronic, tabacic, agraveaz boli cronice: cardiopatia ischemic, angina pectoral, boli vasculo-spastice, ulcer gastric sau duodenal. - la mamele fumtoare: avortul spontan este mai frecvent, copiii sunt subponderali, dezvoltarea copiilor este mai lent. Tratamentul tabagismului se face prin ntreruperea fumatului, metoda cea mai eficace este ntreruperea brusc (la fumtorii cu bronit cronic, abstinena determin agravarea bolii). b. Ganglioplegice - substane care blocheaz de la nceput RN ganglionari. Efecte - asupra aparatului cardiovascular, inervat dominant simpatic provoac: hTA marcat (cele mai puternice antihipertensive existente), efectul este evident n ortostatism. Controlul vasomotor simpatic, tonic i reflex, este suprimat. Caracterul ortostatic se explic prin abolirea reflexelor simpatice, nemaipermindu-se astfel redistribuirea sngelui n ortostatism. hTA ortostatic excesiv poate duce la colaps sau lipotimie (bolnavii trebuie s stea culcai cteva ore dup administrarea medicamentului). sunt indicate n tratamentul crizelor hipertensive severe i pentru obinerea hipotensiunii controlate - asupra aparatului digestiv: scot din funcie parasimpaticul realiznd o ntrziere a tranzitului intestinal, de la constipaie pn la ileus paralitic. Efectele adverse digestive au mai mic importan, pentru c substanele se administreaz pe o perioad scurt de timp. Reprezentani: Pentoliniul i Trimetafanul (nu pot fi administrate dect n PEV); au laten sczut, 1-2 minute, iar durata efectului este foarte scurt (aprox. 10 min.). Fiind substane cu efect foarte controlabil, se administreaz n marile urgene hipertensive i pentru controlarea hemoragiei, prin scderea tensiunii arteriale, n interveniile chirurgicale sngernde. Hipotensiunea brutal poate fi cauz de reacii adverse. Scderea tensiunii determin mobilizarea sngelui din teritoriul cu vase sclerozate i inextensibile, ctre teritorii cu vase normale, ceea ce poate duce n timp la agravarea cardiopatiei ischemice. Vasele devenite rigide prin ateroscleroz nu se pot dilata, iar teritoriile irigate de ele devin ischemice, sngele ngrmdindu-se n regiunile unde vasodilataia a fost posibil.

3. Substane curarizante
Substanele curarizante sunt blocante neuromusculare care relaxeaz, apoi paralizeaz musculatura striat.n funcie de volumul moleculei curarizantele se mpart n: a. Pahicurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul voluminoas, care se metabolizeaz greu: Tubocurarina, Galamina, Pancuroniu.

b. Leptocurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul mic (pe un lan de atomi de carbon): Hexametoniu, Decametoniu, Suxametoniu. Din punct de vedere al mecanismului de aciune, curarizantele se mpart n: - Curarizante depolarizante sau acetilcolinomimetice se fixeaz de receptorii nicotinici de la nivelul plcii motorii, producnd depolarizarea fibrei musculare, putnd apare fasciculaii musculare. - Curarizantele antidepolarizante se fixeaz pe receptorii nicotinici din placa motorie blocnd competitiv legarea acetilcolinei. Toate curarizantele au structuri cuaternare de amoniu i se administreaz injectabil intravenos (IV). - efecte: relaxarea musculaturii striate n caz de intervenii chirurgicale a uura manevrele de reducere a fracturilor sau a luxaiilor n ortopedie a uura manevrele de intubare combaterea unor crize convulsive - tetanos sau electroocuri - reacii adverse : apnee toxic prin supradozare ileus paralitic hipotensiune bronhospasm reacii alergice - contraindicaii : la pacienii cu deficit respirator la pacienii alergici la curarizante la pacienii asmatici la pacienii hipotensivi la pacienii cu deficit genetic de pseudo-colinesteraze sunt contraindicate curarizantele depolarizate. a. Pahicurarerele - sunt, n general, curarizante antidepolarizante. - primul medicament cunoscut a fost curara care conine un alcaloid numit tubocurarin. i. Tubocurarina este o pahicurar ce conine 2 grupri de amoniu, putnd bloca receptorii nicotinici de la nivelul plcii motorii. Astfel, Tubocurarina determin paralizia flasc a musculaturii striate. Paralizia se instaleaz ntr-o anumit ordine, n funcie de doz: - Muchii degetelor - Muchii gtului - Muchii trunchiului - Muchii intercostali - Muchiul diafragma Aceast succesiune este important pentru stabilirea dozei n terapie: pentru o intubaie traheal este nevoie de o doz mic pentru relaxarea musculaturii gtului, iar pentru o intervenie chirurgical pe abdomen, doza necesar este mai mare. Existena gruprilor de amoniu face ca tubocurarina s aib caracter polar i s nu se absoarb din tubul digestiv. De aceea, nu se administreaz pe cale oral, ci numai i.v. Dup injectare, efectul curarizant apare n circa 1 minut, atingnd nivelul maxim n 5 minute, i ncepe s scad dup 20 de min. Paralizia dureaz circa 30-60 min. n cazul administrrii unei doze mari, care ar putea paraliza diafragmul, exist un antidot: substanele care inhib colinesteraza. Aceste substane cresc cantitatea de acetilcolin n fanta sinaptic; astfel, acetilcolina deplaseaz curara de pe receptorii nicotinici.

Tubocurarina se folosete n situaiile n care este indicat relaxarea musculaturii: n anestezia general. Relaxarea musculaturii este posibil i datorit anestezicelor generale, dar doza trebuie mult crescut, devenind toxic. Astfel, tubocurarina permite scderea dozei de anestezic. Efectele tubocurarinei mai sunt folosite n: - reducerea fracturilor vechi permite relaxarea muchilor pentru punerea cap la cap a oaselor. - n psihoterapie n tratamentele electroconvulsivante Curarizantele au unele inconveniente: - nu au selectivitate mare pentru receptorii musculari, putnd astfel s influeneze i receptorii ganglionari scade tensiunea arterial. - produce eliberarea de histamin n organism, avnd reacii anafilactoide (asemntoare cu reaciile anafilactice): erupii urticariene, bronhospasm, scderea tensiunii arteriale, tahicardie. Aceste efecte adverse pot aprea fie la doze mari, fie la injectarea rapid a curarizantelor. Tubocurarina este contraindicat la bolnavii cu miastenie gravis i trebuie folosit cu pruden la alergici i la bolnavii cu boli vasculare. Avnd n vedere efectele adverse, au aprut 2 substitueni de sintez: galamina i pancuroniu. ii. Galamina are o structur cu 3 grupri de amoniu, i are un indice terapeutic mai bun dect tubocurarina. Are acelai efect cu tubocurarina, dar efectul ganglioplegic i eliberarea de histamin sunt slabe. n schimb, galamina produce efecte PSL ce au drept urmare: tahicardie i creterea tensiunii arteriale. Deci, se impune utilizarea cu grij n cazul bolnavilor cardiaci i hipertensivi. iii. Pancuroniu este un curarizant cu structur de steroid i cu poten superioar galaminei. Efectul se instaleaz rapid, cam ntr-un minut i se menine mai puin de o or. Administrat i.v. rapid determin tahicardie i hipertensiune, probabil prin stimulare ganglionar simpatic. Pahicurarele au o perioad de laten lung i efect lung. Latena este cu att mai lung i efectul este mai lung, cu ct doza este mai mare. De aceea, aceste curarizante nu pot fi folosite la relaxarea musculaturii gtului pentru intubare. b. Leptocurarele i. Decametoniu are 2 grupri de amoniu legate la capetele unui lan de 10 atomi. Are efect curarizant depolarizant mai prelungit, greu de controlat. Este puin folosit. ii. Suxametoniu (succinil metoniu) are catena foarte scurt i este avantajoas folosirea sa n intubaia traheal. Reprezint medicaia de elecie n intubaia traheal. Suxametoniu nu blocheaz receptorii nicotinici, ci i stimuleaz producnd depolarizare. Dar, stimularea prelungit a receptorilor nicotinici duce la paralizia acestora. Din punct de vedere clinic, apar fasciculaii musculare, urmate de paralizia muchilor. Depolarizarea intens pe care o produce are ns, i unele implicaii: - pentru c acioneaz prin depolarizare, n cazul unei supradoze, nu mai pot fi folosii drept antidot inhibitorii de colinesteraz. - fasciculaiile musculare produse duc la dureri musculare dup anestezie, i uneori pot aprea pierderi de K+ n muchi. Datorit asemnrii cu acetilcolina (suxametoniu este format, practic, din 2 molecule de acetilcolin), suxametoniul este metabolizat rapid de colinesteraz, avnd astfel un efect de scurt durat. Exist persoane care au un deficit de colinsteraz datorit unui defect genetic. La acestea, suxametoniu trebuie folosit cu mult grij, pentru c, datorit deficitului de colinestaraz, suxametoniu este metabolizat parial de ctre pseudocolinesteraza din plasm. Astfel, rmne substan nemetabolizat i poate apare o reacie advers idiosincrazic ce poate avea drept efect paralizia diafragmului.

Datorit existenei acestor persoane, se pot efectua o serie de teste naintea administrrii de suxametoniu: decelarea colinesterazei din eritrocit i prezicerea existenei ei la nivel sinaptic. Datorit efectului scurt, suxametoniul este indicat n intervenii de scurt durat ce necesit o relaxare muscular: IOT, endoscopie, reducere de fracturi. Poate fi utilizat i n intervenii de durat, dac este administrat n perfuzie i.v.

Substane care acionez n domeniul adrenergic

Domeniul adrenergic are 2 componente : Nervoas Endocrin. 1. Componenta nervoas cuprinde neuroni i sinapse ce folosesc ca neurotransmitor urmtoarele catecolamine : - noradrenalina (NA) sau norepinefrina este neurotransmitor la nivelul sinapselor simpatice terminale i al unor sinapse din SNC . - adrenalina sau epinefrina (A) acioneaz la nivelul unor sinapse din SNC - dopamina este mediator pe sinapse din creier (sinapse dopaminergice din sis-temul limbic, sistemul extrapiramidal i hipotalamus) i sinapse din periferie (n teritoriul vaselor splanhnice i renale). 2. Componenta endocrin cuprinde glanda medulosuprarenal, care secret un amestec de A i NA. Catecolaminele se sintetizeaz pornind de la un aminoacid (tirozin). n citoplasma neuronilor adrenergici i a celulelor din MSR, tirozina este hidroxilat n dopa, iar aceasta este decarboxilat n dopamin. n veziculele granulare din terminaiile a-xonale, prin hidroxilare, dopamina este transformat n noradrenalin apoi, prin Nmetilarea NA, se formeaz adrenalina. NA este depozitat sub form inactiv n vezicule granulare la nivelul terminaiilor adrenergice. Veziculele din celulele din MSR care conin A sau NA au dimensiuni mai mari. La nivelul terminaiilor simpatice exist i neurotransmitori liberi ntr-o form protejat de inactivarea enzimatic. Impulsul nervos sau stimularea simpatic determin distrugerea granulelor de depozit i eliberarea n fanta sinaptic de NA. Se produc succesiv: depolarizarea membranei presinaptice cu influx de ioni de Ca, exocitoza veziculelor i eliberarea mediatorului. NA eliberat se fixeaz pe receptorii adrenergici de pe suprafaa membranei postsinaptice. Sunt declanate reacii chimice n lan care determin efectele corespunztoare asupra structurilor postsinaptice. Receptorii adrenergici se mpart n 2 clase mari : - Receptori de tip - se mpart n 2 subclase: Receptori 1 Receptori 2 - Receptori de tip se mpart n 3 subclase : Receptori 1 Receptori 2 Receptori 3 Receptorii de tip Receptorii 1 sunt receptori cuplai cu proteina G, care activeaz fosfolipaza C. Cuplarea mediatorilor cu receptorii 1 mai pot activa: Fosfolipaza A2 hidrolizeaz acidul arahidonic i iniiaz producerea de prostaglandine i leucotriene. Fosfolipaza D se formeaz acid fosfatidic. Activarea receptorilor 1 provoac efecte 1 adrenergice: - vasoconstricie cutanat, pe mucoase, renal i splanhnic.

- contracia capsulei splenice - contracia musculaturii tractului genito-urinar. - midriaz prin contracia muchiului radiar al irisului. - relaxarea musculaturii tubului digestiv - hiperglicemie prin glicogenoliz i gluconeogenez. Receptorii 2 sunt cuplai cu proteine G, care inhib adenilatciclaza i duce la scderea concentraiei de AMPc. Receptorii 2 sunt de 3 feluri: presinaptici, postsinaptici, extrasinaptici (nesinaptici). Efectele activrii receptorilor 2 presinaptici - inhib eliberarea de NA. Efectele activrii receptorilor 2 postsinaptici: - relaxeaz musculatura neted a tractului gastrointestinal - stimularea secreiei salivare - inhibarea secreiei de insulin - inhibarea secreiei de renin - scderea intensitii procesului de lipoliz la nivelul adipocitelor. Receptorii 2 extrasinaptici se gsesc la nivelul plachetelor sanguine, iar stimularea lor produce agregare plachetar. Receptorii adrenergici sunt cuplai cu proteinele G, iar activarea lor provoac stimularea adenilatciclazei se formeaz o cantitate crescut de AMPc care activeaz proteinkinaze adenilat dependente. Efectele stimulrii receptorilor 1: - stimuleaz activitatea cardiac, cu creterea contraciei miocardice i tahicardie. - stimularea SNC , anxietate - lipoliz i creterea concentraiei acizilor grai liberi n snge. Efectele stimulrii receptorilor 2 : - relaxeaz musculatura neted bronic, cu bronhodilataie, - relaxeaz musculatura neted a tractului genito-urinar, - crete secreia de renin, insulin i glucagon, - relaxeaz musculatura neted vascular (din muchii striai), - provoac tremor al extremitilor, - stimuleaz gluconeogeneza hepatic, glicogenoliza hepatic i muscular cu creterea glicemiei. Efectele stimulrii receptorilor 3 - sunt mai puin cunoscute; provoac lipoliz cu eliberare de acizi grai din esutul adipos. Catecolaminele sunt inactivate prin biotransformare sau prin recaptare de ctre neuronii adrenergici. Recaptarea NA se face prin transport activ cu ajutorul a 2 sisteme transportoare: - Primul sistem trece NA din lq. extracelular n citoplasma neuronilor adrenergici. - Al 2-lea este o ATP-az H+ dependent, trece NA din citoplasm n veziculele de depozit. Bioinatransformarea catecolaminelor este realizat de 2 sisteme enzimatice principale : - Catecol-O-metiltransferaz (COMT), care se gsete n citoplasm. COMT trans-form NA sau A din lichidul extracelular i NA sau A din snge, n normetanefrin (n cazul NA) i metanefrin (n cazul A). n continuare, aceti 2 produi interme-diari, sub aciunea MAO, sunt transformai n acidul vanililmandelic (acid 3 metoxi 4 hidroximandelic), ce va fi eliminat prin urin. - Monoaminooxidaza (MAO), care se gsete la nivelul mitocondriilor din butonii presinaptici. MAO dezamineaz oxidativ NA, rezultnd acidul dihirdroximandelic. Acidul dihidroximandelic este transformat sub aciunea COMT n acid vanililmandelic, care se va elimina prin urin. n intestin, catecolaminele administrate pe cale oral, sunt inactivate n mare parte prin reacii catalizate de sulfataze ale florei intestinale.

Exist substane medicamentoase care activeaz sau blocheaz receptorii adrenergici, reprezentnd agonitii sau antagonitii din domeniul adrenergic. L-dopa administrat ca medicament merge pe calea transformrilor ce duc la formarea catecolaminelor. La bolnavii cu parkinson, dopa formeaz n creier dopamin i corecteaz deficitul de dopamin, care d manifestrile motorii specifice bolii. Cocaina, care blocheaz recaptarea NA n terminaiile simpatice, crete disponibilul de NA pentru receptorii adrenergici, avnd efect simpatomimetic. Imipramina mpiedic recaptarea NA n neuronii din creier, mrind disponibilitatea NA n fanta sinaptic. Simpatolitice = blocante adrenergice = adrenolitice. A. Simpatomimeticele = SM Simpatomimeticele (stimulante adrenergice, adrenomimetice) sunt substane care provoac efecte asemntoare celor ale stimulrii nervilor simpatici acionnd agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Marea majoritate a SM au n structura lor un nucleu feniletilaminic. La catecolanime (adrenlin, noradrenalin) i izoprenalin, la nucleul feniletilaminic se mai adaug 2 grupri OH fenolice n poziiile 3 i 4. Aceste grupri permit fixarea la receptorii adrenergici, determinnd efectele i adrenergice. Lipsa unui OH reduce efectele, mai ales pe cele , iar absena ambilor OH (la amfetanim i efedrin) confer proprieti simpatomimetice indirecte. Simpatomimeticele directe acioneaz direct asupra receptorilor adrenergici i membranari; unele au efecte predominant , altele au efecte predominant adrenergice. Efectele sunt potenate prin: - denervarea simpatic (mpiedic captarea i inactivarea n terminaiile nervoase, i crete suprafaa receptoare disponibil). - cocaina (mpiedic recaptarea i respectiv inactivarea). - rezerpina (realizeaz denervare simpatic de natur chimic). Simpatomimeticele indirecte ptrund n terminaiile simpatice i elibereaz NA n fanta sinaptic, acionnd prin intermediul ei. Efectele lor sunt micorate prin denervare simpatic, cocain (scade permeabilitatea membranei presinaptice la simpatomimeticele indirecte) i rezerpina (epuizeaz depozitele de NA). Dup aciunile farmacologice, simpatomimeticele se mpart n 3 grupe: Simpatomimetice cu spectru larg de activitate, cu aciuni i adrenergice. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare cu aciuni adrenergice i 1-adrenergice. Simpatomimetice folosite ca: bronhodilatatoare, vasodilatatoare i relaxante uterine, care au aciuni 2 adrenergice. I. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate: i. Adrenalina (epinefrina) - efecte: - vasoconstricie n teritoriul cutanat, al mucoaselor i splanhnic. - vasodilataie pe musculatura striat, cerebral i coronar. - stimuleaz proprietile cordului. - efect bronhodilatator - relaxeaz musculatura neted digestiv, cu excepia sfincterelor. - relaxeaz vezica i contract sfincterul vezical. - midriaz - crete glicemia, metabolismul oxidativ i valorile metabolismului bazal. - crete secreia de ACTH ( deci i secreia corticosuprarenalei ). Are o molecul instabil, uor oxidabil; administrat oral, este distrus n mare parte, n tubul digestiv i n ficat. Injectat subcutanat se absoarbe lent din cauza vasoconstriciei locale. n organism este inactivat prin aciunea COMT i MAO i prin recaptare . - reacii adverse substan cu potenial toxic; dozele terapeutice injectate SC pot provoca anxietate, palpitaii, lein; dozele mari HTA marcat, AVC, aritmii grave, pn la FV. Injectat produce uneori ischemie local prin vasoconstricie excesiv.

Administrare injecii subcutanate 0,25-0,5 mg (se folosete soluia 1 ). Mai rar se folosete calea i.v. i se injecteaz lent 0,1 - 0,5 mg cu mult pruden. Utilizarea terapeutic este limitat datorit aciunii brutale i a spectrului larg. Principala indicaie este ocul anafilactic, urmrindu-se stimularea inimii, creterea tensiunii arteriale, bronhodilataie, ndeprtarea edemului mucoasei traheobronice. n tratamentul crizei de astm bronic este utilizat n injecii subcutanate. n aplicaii locale, este folosit n scop decongestiv i antihemoragic . Dg: oc anafilactic Rp: Adrenalin sol. 1 fiol 1 ml nr. II (dou) Ds: inj iv 1 fiol diluat n 10 ml ser fiziologic ii. Efedrina este un alcaloid a crui structur chimic presupune prezena unui oxidril alcoolic, a unui substituent metil la carbonul al catenei laterale i la gruparea amino; nu conine oxidrili fenolici. Aceste particulariti fac ca molecula s fie solubil, s treac uor prin membrane, s nu fie degradabil la nivel intestinal; are efecte nervos centrale i durat prelungit de aciune. Acioneaz prin mecanism indirect, elibernd NA din terminaiile simpatice, i acioneaz n mic msur pe receptorii adrenergici. - efecte : - vasoconstrictor, cu creterea TA; efectul este lent, cu durat mare i mai puin intens dect cel al adrenalinei. - stimuleaz inima - provoac stimulare psihomotorie cu ndeprtarea senzaiei de oboseal. - bronhodilatator mai puin intens dect adrenalina. Nu poate fi folosit timp ndelungat: dup 7-10 zile apar fenomene de tahifilaxie (se explic probabil prin epuizarea depozitelor de NA). - reacii adverse anxietate, insomnie, uneori palpitaii. Administrare subcutanat (fiole de 10 mg i 50 mg), oral (comprimate a 50 mg), local pe tegumente i mucoase (soluii 1 %) ca decongestiv. Se folosete limitat n tratamentul unor stri hipotensive, astm bronic, n miastenia gravis. II. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare: i. Noradrenalina (norepinefrina) efectul principal este vasoconstricia adrenergic. - efecte : - vasoconstrictoare n teritoriile cutanate, ale mucoaselor i splanhnice, cu consecine hipertensive. - efectul cardiac este mic, deoarece efectul cardiostimulator de tip 1 este n mare parte mascat prin reflexe cardioinhibitoare (declanate de creterea tensiunii arteriale) i prin rezistena periferic crescut. reacii adverse dozele mari pot crete mult tensiunea arterial cu risc de accidente cerebrale, cardiace, vasculare. n cazul perfuziei prelungite, ntrerupte brusc, poate surveni hipotensiunea arterial. Provoac uneori fenomene ischemice, n regiunea venei n care este perfuzat. Pentru evitarea acestui fapt, este necesar infiltrarea local de fentolamin care mpiedic vasoconstricia. Administrare nu se administreaz oral (este polar); se administreaz n perfuzie intravenoas lent (soluie 4 mg la 1000 ml). Este util n tratamentul colapsului. Dg: Colaps posttraumatic Rp: Noradrenalin sol. 2 fiol a 1 ml nr. II (dou) Ds: inj iv n vene mari 1 fiol diluat n 1 ml de ser fiziologic ii. Fenilefrina i etilefrina sunt amine simpatomimetice, necatecolice, cu molecule stabile. Acioneaz predominant direct. Au efecte 1 adrenergice vasoconstrictoare. Efectul este de durat mai lung. Se administreaz sc, im, iv, mai ales n hipotensiune i colaps. Fenilefrina se administreaz i oral n strile de tensiune ortostatic.

iii. Nafazolina (rinofug) este un derivat sintetic, cu efecte similare cu cele ale efedrinei; se aplic local n soluii de 1, ca decongestiv nazal. La copii se evit administrarea, deoarece se poate absorbi n cantiti crescute prin mucoasa nazal, cu deprimarea SNC. Se folosete maxim 7-10 zile datorit fenomenelor de tahifilaxie. Acioneaz prin eliberarea de NA. Este indicat mai ales n rinitele acute seroase. iv. Dopamina catecolamin ce stimuleaz att receptorii adrenergici ct i pe cei dopaminergici din periferie. - efecte: - crete fora contractil a miocardului, crescnd debitul cardiac (efect 1 adrenergic) - scade rezistena periferic, producnd vasodilataie mezenteric i renal (efecte dopaminergice). - dozele mari mresc rezistena periferic total prin efect vasoconstrictor adrenergic. Se folosete sub form de perfuzie i.v. mai ales n oc cardiogen. v. Dobutamina este un derivat de dopamin care stimuleaz selectiv receptorii 1 adrenergici. Se folosete n perfuzie i.v. n oc sau insuficien cardiac. III. Simpatomimetice folosite ca bronhodilatatoare, vasodilatatoare i relaxante uterine: Au aciuni 2 adrenergice fiind utile n astmul bronic, afeciuni vasculospastice periferice, n iminena de avort sau de natere prematur. Structural, conin un substituent voluminos la gruparea amino, care nu permite fixarea pe receptorii . i. Izoprenalina (bronhodilatin) este un bronhodilatator cu efect intens i durat relativ scurt. Se administreaz n inhalaii (aerosoli) sau sublingual n combaterea crizei de astm. Datorit efectului cardiostimulator (are i efecte 1) se folosete injectabil n BAV, IC. - Reacii adverse: palpitaii, tulburri de ritm. Dg: Astm bronic Rp: Bronhodilatin compr 10 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int sublingual 1 compr de doua ori pe zi la 12 ore ii. Salbutamolul i fenoterolul sunt compui necatecolaminici cu efect bronhodilatator (au predoninant aciune 2 adrenergic; aciunea 1 cardio stimulatoare este mai slab). Molecula este stabil ; efectul este durabil. Principala indicaie este astmul bronic. Salbutamolul este util i ca relaxant uterin. Dg: Iminen de natere prematur Rp: Salbutamol compr 4 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int 1 compr de trei ori pe zi B. Simpatolitice = SL Simpatoliticele sunt substane care inhib funcia sinapselor adrenergice. Sunt clasificate n: - Blocantele adrenergice (inhibitoare adrenergice=adrenolitice) blocheaz direct receptorii adrenergici, mpiedicnd astfel efectele substanelor simpatomimetice i efectele stimulrii simpaticului. - Neurosimpatolitice (blocantele terminaiilor adrenergice) acioneaz pe termina-iile simpatice periferice i epuizeaz depozitele de NA sau mpiedic eliberarea mediatorului chimic. I. Blocantele adrenergice directe: 1. Blocantele adrenergice - mpiedic aciunile ale adrenalinei, prin blocarea electiv a rec. specifici. - mpiedic vasoconstricia 1 adrenergic, dar nu i vasodil. vasoadrenergic. - majoritatea blocantelor adrenergice provoac vasodilataie prin diminuarea controlului simpatic vasomotor.

favorizeaz tahicardia, datorit blocrii receptorilor 2, cu eliberare crescut de NA, care acioneaz asupra receptorilor adrenergici. i. Tolazolina este derivat imidazolic. - efecte : - blocheaz receptorii adrenergici cu vasodilataie. - stimuleaz inima, prin aciune adrenergic indirect. - stimuleaz musculatura neted digestiv prin aciune parasimpatomimetic. - stimuleaz secreia gastric prin aciune histaminic. - reacii adverse sunt relativ frecvente: de exemplu, tahicardia reflex excesiv. - contraindicaii sunt numeroase; de exemplu: ulcer, cardiopatie ischemic. - indicaii n afeciuni vasculospastice. Dg: Arteriopatie cronic obliterant Rp: Talazolin compr 25 mg compr nr. XC (nouzeci) Ds: int 1 compr de trei ori pe zi ii. Fentolamina (regitina) este derivat imidazolic; este utilizat ca vasodilatator n afeciuni vasculospastice. Se folosete n diagnosticul i tratamentul feocromocitomului (HTA provocat de aceast tumor secretoare de catecolamine este sczut specific de fentolamin). - reacii adverse: hTA sever; contraindicaii la persoanele cu ateroscleroz. iii. Prazosin este un blocant 1 adrenergic electiv, care provoac vasodilataie i hTA. Nu determin tahicardie reflex (nu blocheaz receptorii 2). Este folosit ca antihipertensiv. Dg: Hipertensiune arterial Rp: Prazosin compr 1 mg compr nr. XX (douzeci) Ds: int cte o jumtate de comprimat o dat pe zi 2. Blocantele adrenergice: mpiedic selectiv efectele ale substanelor SM i ale excitrii fibrelor simpatice. Ele acioneaz antagonist competitiv i blocheaz rec. adrenergici de la nivelul structurilor efectoare inervate de simpatic. Structura chimic: nucleu benzenic, caten lateral alchil aminic; ca i stimulantele adrenergice, au un substituent voluminos la gruparea amino, care permite fixarea electiv de receptorii . Blocantele se deosebesc de stimulentele adrenergice prin substituenii la nucleul aromatic. - efecte: - pe inim determin bradicardie se diminueaz aciunea stimulilor simpatici i al catecolanimelor; se micoreaz automatismul sinusal i cel ectopic, este ntrziat conducerea AV, crete perioada refractar a fibrelor miocardice. - scad presiunea arterial; mecanismul antihipertensiv nu este bine precizat (se presupune c blocheaz adrenergic unele formaiuni din SNC, avnd drept rezultat scderea tonusului vasomotor periferic). La scderea tensional poate contribui diminuarea debitului cardiac (prin privarea inimii de controlul adrenergic cardiostimulator) ca i scderea activitii reninei. - efect antianginos se diminu frecvena i intensitatea crizelor dureroase la bolnavii cu angin pectoral (scade controlul adrenergic al inimii cu micorarea contractilitii i a frecvenei sinusale. - reacii adverse: pot agrava astmul bronic, pot avea efecte duntoare la bolnavii cu insuficien cardiac; este necesar pruden n asocierea cu insulina sau antidiabeticele de sintez (pentru c inhibiia adrenergic mascheaz simptomele vegetative ale reaciilor hipoglicemice). i. Propranololul (Inderal) este principalul blocant. - efecte: - antiaritmic, antianginos i antihipertensiv. - nu produce coronarodilataie (mpiedic tahicardia de efort). - nu produce vasodilataie.

- scade secreia de renin. - are i aciune chinidinic (deprim miocardul prin aciune direct). - reacii adverse: risc de deprimare cardiac excesiv, producere de blocuri de conducere, tulburri ale metabolismului glucidic. - contraindicaii: la astmatici, bradicardici, diabetici, n caz de blocuri. Administrare se administreaz obinuit pe cale oral (cu doze zilnice ntre 40-240 mg n funcie de indicaii i de bolnav); se administreaz i injectabil. Dg: Cardiopatie ischemic cronic Rp: Propanolol compr 40 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int cte o jumtate de comprimat de dou ori pe zi ii. Metoprolol, Atenolol sunt blocante selective; la doze terapeutice blocheaz mai ales receptorii 1; sunt indicate n cazul unui risc crescut de bronhoconstricie (exemplu: bolnavi care sufer de angin i astm bronic). Dg: Hipertensiune arterial Rp: Atenolol compr 50 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int cte un comprimat o dat pe zi dimineaa II. Neurosimpatoliticele: Sunt SL indirecte, care blocheaz terminaiile adrenergice periferice; mpiedic, prin mecanisme diverse, eliberarea NA n fanta sinaptic. Scad sau anuleaz rspunsul la stimularea nervilor simpatici, inhib aciunea SM indirecte, deoarece mpiedic eliberarea de NA. Poteneaz aciunea simpatomimeticelor directe realiznd o denervare sinaptic de natur chimic. i. -metildopa substitue dopa, ducnd la formarea metil noradrenalinei, un fals mediator. Acesta acioneaz la nivelul unor structuri adrenergice din creier i determin inhibarea simpaticului periferic cu consecine hipotensive. Acioneaz i asupra rec. persinaptici 2, inhibnd eliberarea mediatorului adrenrgic. ii. -metiltirozina mpiedic formarea catecolaminelor. iii. Guanetidina este un derivat de guanidin cu structur cuaternar de amoniu. Are proprieti neurosimpatolitice datorit mpiedicrii eliberrii NA prin terminaiile simpatice, unde se acumuleaz i stabilizeaz membrana presinaptic. Datorit paraliziei periferice a simpaticului, guanetidina diminueaz controlul vasomotor tonic i reflex. Este folosit ca antihipertensiv n forme avansate de hipertensiune arterial. Este un medicament greu de mnuit terapeutic -, deoarece exist o diferen mic ntre doza eficace i cea care produce colaps ortostatic. - contraindicaii insuficien coronarian, ateroscleroz cerebral avansat (hTA poate scdea periculos presiunea de perfuzie n teritoriile ischemice), IRen, IC. iv. Rezerpina (Hiposerpil, Raunervil) este alcaloid indolic cu aciune inhibitoare asupra terminaiilor simpatice i asupra unor terminaii adrenergice din creier. Efectul se datoreaz epuizrii depozitelor de adrenalin prin mpiedicarea transportului activ, care asigur captarea mediatorului n granulele de depozit. Este folosit ca antihipertensiv provoac hTA prin diminuarea controlului simpatic vasomotor. De asemenea, are aciune tranchilizant i neuroleptic datorit epuizrii depozitelor de catecolamine i serotonin din SNC. Reacii adverse: hipotensiune excesiv, sedare. Se administreaz n injecii intramusculare n urgene; n cazul administrrii orale efectul hipotensiv este slab, se instaleaz lent, i este de lung durat. v. Disulfiram scade depozitele de catecolamine. vi. Clonidina stimuleaz electiv receptorii 2, provoac inhibiie simpatic, mpiedicnd eliberarea de NA. C. Alcaloizii din secar cornut Alcaloizii din secara cornut reprezint o grup aparte printre substanele care acioneaz n domeniul adrenergic. Unii alcaloizi sunt agoniti pariali, iar alii sunt antagoniti, interesnd att catecolanimele ct i serotonina.

Aceti alcaloizi au o structur chimic asemntoare: un nucleu tertraciclic i o molecul de acid lisergic. Se mpart n 2 grupe chimice: - Ergopeptinele (salcaloizi peptidici): ergotamina, ergotoxina i un derivat de sintez bromocriptina. - Amide ale acidului lisergic: ergometrina, metilergometrina, metisergida i lisergida (LSD). Ultimele 3 substane sunt obinute prin sintez. Aceti alcaloizi au un spectru larg de aciune: stimulant i blocant adrenergice stimulant i blocant serotoninice ( n funcie de doz ) stimulant dopaminergic central vasoconstrictoare oxitocinic emetic Acest spectru larg este explicat prin asemnarea structural a alcaloizilor cu aminele biogene. I. Ergopeptinele: Ergotamina are n principal aciune vasoconstrictoare, predominant n teritoriul carotidian. Vasoconstricia se datoreaz stimulrii adrenergice i a receptorilor serotoninergici. La doze mari provoac vasoconstricie marcat, cu risc crescut de ischemie acut. La doze toxice are i proprieti blocante adrenergice. Este utilizat n tratamentul accesului de migren. i. Dihidroergotamina are efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian, fiind indicat n tratamentul migrenei. De asemenea, contract electiv veneleeste util n hTA ortostatic i n profilaxia trombozei venoase. ii. Dihidroergotoxina are efect blocant adrenergic, producnd vasodilataie, n special n teritoriul cerebral i mbuntind metabolismul neuronal. Este folosit n tulburri de memorie senile. iii. Bromocriptina produce stimulare dopaminergic central, fiind folosit n tratamentul bolii Parkinson. II. Amidele acidului lisergic: i. Ergometrina i metilergometrina cresc tonusul musculaturii uterului, prin stim. adrenergic, acest efect fiind folositor n profilaxia metroragiilor postpartum. ii. Metisergida provoac vasoconstricie n domeniul carotidian, prin stimulare adrenergic i serotoninergic. Este folosit n profilaxia acceselor de migren. iii. Lisergida (LSD) are proprieti psihotomimetice, halucinogene, prin aciune antiserotoninic i stimulant dopaminergic la nivelul SNC. Amfetaminele Amfetaminele sunt substane stimulante ale SNC nrudite chimic i farmacologic cu NA i A catecolaminele din organism. Ele acioneaz indirect la nivel presinaptic, determinnd eliberarea de catecolamine n fanta sinaptic. Aceste substane sunt larg rspndite, mai ales ca inhibitori ai apetitului alimentar, n cure de slbire, respectiv indicate pentru creterea performanelor nainte de examen sau n viaa profesional (de ex. la oferii de camion). Dup ingestie, amfetaminele sunt absorbite cu uurin din stomac i ptrund rapid n circulaia sangvin. Sunt metabolizate de ctre ficat prin procese de hidroxilare, demetilare (metamfetamina este demetilat n amfetamin), dezaminare i conjugare. Eliminarea se face pe cale renal, att sub form de metabolii ct i ca amfetamine nemodificate. Amfetaminele stimuleaz vigilena i suprim apetitul prin efectele de excitare ale SNC; n acelai timp induc o stare de energizare, ncredere n sine i euforii. Creterea performanelor i a capacitii de efort se face pe seama rezervelor energetice; dac acestea nu se refac n cantitate suficient, cu timpul se ajunge la epuizarea general a organismului. Acest risc este cu att mai mare, cu ct prin efectul lor central, amfetaminele i derivaii lor suprim senzaia de foame, determinnd reducerea aportului alimentar.

Amfetaminele se gsesc sub form de pilule, capsule sau praf i stimuleaz btile inimii i pot crete TA. Efectul lor se face resimit, n general, n aproximativ jumtate de or de la administrare, i dureaz cteva ore. Dup ce efectul dispare, consumatorii tind s aib o senzaie de iritare, neastmpr i nelinite. Insomnia apare foarte des, la fel i depresia. Faptul c TA crete poate duce la spargerea unor vase de snge i chiar, uneori la paralizie sau com. Unii oameni se pot intoxica din cauza amfetaminelor, chiar dac le iau n cantiti mici. Pe msur ce consumul crete, tolerana corpului crete i ea, astfel c, pentru a obine acelai efect, consumatorul simte nevoia s ia din ce n ce mai multe droguri. Aa se ajunge la dependen. Abstinena de la droguri n cazul consumatorilor poate duce la depresii, letargie, palpitaii, frisoane sau cefalee. Sunt des ntlnite, de asemenea, deshidratarea i transpiraia excesive. Dozele mari de amfetamine sau diversele reacii pe care le determin, de la caz la caz, pot fi fatale, din cauza riscului producerii de convulsii, com i hemoragii cerebrale. Consumul regulat i intens de amfetamine poate duce la halucinaii, paranoia i boli mintale. Femeile nsrcinate care iau amfetamine regulat pot trece prin nateri premature iar drogul poate fi transmis copilului prin alptare. - indicaii: deficit de atenie, tulburri hiperreactive la copii peste 3 ani, alturi de alte abordri terapeutice; narcolepsie la aduli i la copii de peste 6 ani; obezitate cu anorexie; intoxicaii cu deprimante ale SNC Ecstasy este un drog halucinogen, derivat din amfetamin, care determin nteirea activitii cerebrale. Consumatorii spun c le trezete o senzaie de euforie, urmat de calm. Ei susin c i face mai sociabili i devin mai contieni de ceea ce i nconjoar. Dar, ca multe alte droguri, ecstasy amplific starea de spirit a consumatorului. Ecstasy afecteaz i temperatura corpului. Dac e luat ntr-un loc unde este foarte cald i, eventual, e combinat cu dans intens, intervine deshidratarea, care poate fi fatal. Dozele mari pot crea panic, nelinite i confuzie. Se crede c ecstasy nu d dependen i nici nu exist simptome specifice pentru consumatorii care se abin. Totui, printre efectele care pot aprea imediat se numr greaa, gura uscat, HTA i depresia. Studiile arat c persoanele care consum ecstasy pe perioade ndelungate pot ajunge s aib probleme mintale, dar i boli de ficat sau rinichi. Riscul apariiei efectelor secundare este i mai mare pentru cei care sufer epilepsie, tensiune arterial ridicat i depresie LSD este un drog halucinogen care distorsioneaz felul n care percepem realitatea. Efectele se resimt, n general, dup o jumtate de or de la consum i poate dura n jur de 12 ore. Fiecare consumator are experiene diferite, astfel c sunt greu de categorizat. Unii spun c obiectele nconjurtoare par mai luminoase i par s se mite sau sunt deformate. Auzul poate deveni mai ascuit, iar consumatorul pierde noiunea timpului i a locului n care se afl. Odat ce "cltoria" a nceput, efectele nu mai pot fi oprite sau controlate. Starea de spirit a celui care consum LSD devine mai acut. LSD-ul nu d dependen fizic dar e posibil dependena psohologic. Unii consu-matori devin imuni i au nevoie s ia doze din ce n ce mai mari ca s obin efectul scontat. Sub influena LSD, consumatorii retriesc, uneori, experiene din trecut care i pot deprima. Consumul de LSD poate duce la instabilitate psihic, provocnd chiar schizofrenie. Efedrina Numele de efedrin vine de la planta "efedra" sau "ma huang" din China Antic. Aceasta, n medicina tradiionala, se folosete ca bronhodilatator i decongestionant nazal. Este folosit de asemenea pentru tratamentul cronic al hTA, enurezisului i narcolepsiei. Din punct de vedere chimic este asemntoare amfetaminelor, efedrina fiind precursorul n sinteza metamfetaminei. Efedrina atinge concentratia maxim n plasm n aproximativ 2-4 ore dupa administrarea oral. T plasmatic n cazul efedrinei este de 4,5-8 ore. Efedrina acioneaz prin mecanisme directe i

indirecte n fanta presinaptic att la nivelul SNC ct i la nivelul terminaiiolor simpatico. - efecte: - periferice vasoconstricie, HTA, stimuleaz cordul i produce bronhodilataie dar mai puin intense dect ale adrenalinei. - centrale are efecte stimulante psihomotorii mai intese dect ale A, dar mai sczute dect ale amfetaminei - indicaii: stri de hta cornice, rinite i rinosinuzite ca decongestiv local, ca trata-ment de fond n astmul bronic, ca midriatic n oftalmologie i n oc anafilactic. - efectele adverse: de intensitate medie - palpitaii, vertij, cefalee, insomnie, nervozitate; de intensitate moderat ctre sever - tahiaritmii, hipertensiune arterial. Cocaina Cocaina este o substan stupefiant care creeaz o dependen puternic, acionnd direct asupra creierului. Cocaina pur a fost extras din frunzele plantei coca la mijlocul secolului XIX; la nceputul secolului XX era deja folosit ca ingredient n majoritatea produselor farmaceutice destinate tratrii diverselor boli. n prezent, deinerea, utilizarea sau comercializarea cocainei sunt ilegale, cu o singur excepie: medicii o pot folosi ca anestezic n timpul unor intervenii chirurgicale la ochi sau la gt. Dependenta de cocain Pentru a produce efectele specifice, cocaina poate fi introdus in corp prin prizare, inghitire sau injectare. Doar cocaina pur se poate fuma. In afar de America de Sud, unde aceasta se mestec si este absorbit prin peretii bucali, mucoasa stomacal si intestinal, cocaina este cel mai des folosit sub form de pudr. Acest praf este rapid absorbit prin toate membranele cum ar fi mucoasa bucal, cile nazale si tractul gastrointestinal. Praful este forma cea mai des folosit a drogului si pentru c este astfel mult mai usor de trecut granitele unei tri dect sub forma de frunze. In ideea cresterii profiturilor, cocaina hidroclorid este amestecat cu zahr sau cu alte droguri, expunnd astfel consumatorul la efectul altor substante necunoscute si potential periculoase. Cea mai popular form de utilizare a cocainei este, in zilele noastre, priza. In cteva secunde apare o senzatie de amortire in interiorul nasului, care dureaz aproximativ cinci minute. Dup aceasta se initiaz o stare crescnd de euforie si energizare, apoi un moment culminant ce dureaz zece-douzeci de minute, apoi descreste. In dorinta lor de mentine acest punct culminant, utilizatorii continu s prizeze drogul cam la fiecare treizeci de minute, pn cand cantitatea de drog disponibil se epuizeaz. Consumatorii experimentati sau care utilizeaz frecvent cocaina, si-o administreaz intravenos. Senzatia, foarte puternic, se produce intr-un interval de unu, dou minute si se diminueaz dup aproximativ treizeci de minute; ca si in cazul prizei, utilizatorul isi va injecta din nou drogul, in functie de cantitatea disponibil. - efectele cocainei asupra corpului omenesc: - efecte imediate: Cocaina este un anestezic local. Luat n doze mici, cocaina provoac o stare de euforie, stimuleaz senzaiile de percepie (mai ales auz i sim tactil), d sentimente de putere fizic i de mbuntire a abilitilor mentale, nltur senzaiile de somn i foame. n acelai timp ns, ea provoac tahicardie, creterea temperaturii corpului i a presiunii arteriale, vasoconstrictie. Efectele psihologice sunt i ele foarte variate, depinznd de starea de spirit a utilizatorului i de ateptrile sale legate de consumul de cocain. O persoan poate simi doar o simpl stare de agitaie, n timp ce alta poate dobndi un sentiment de putere absolut.

- efecte pe termen lung: Cu fiecare nou doz, consumatorul caut, dar nu reue-te, s retriasc senzaiile pe care i le-a oferit doza anterioar. Astfel, consumul pe termen lung nate dependen i provoac iritabilitate i schimbri brute de dispoziie, paranoia sau halucinaii auditive. Consumul n doze din ce n ce mai mari crete tolerana consumatorului fa de starea de high (euforie) dar crete i sensibilitatea lui fa de efectul anestezic al cocainei. n astfel de momente, pot surveni decese accidentale, funcia anestezic a cocainei putnd provoca consumatorului un stop respirator i de aici un stop cardiac.

3.

Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos central

I. Anestezicele

1. Anestezicele generale: Anestezicele generale sau narcoticele sunt substane care provoac deprimarea funciilor SNC, manifestat, pentru dozele terapeutice, prin somn, analgezie, suprimarea reflexelor viscerale i relaxarea musculaturii striate. Analgezia const n lipsa recepionarii durerii i n blocarea reaciilor motorii i vegetative la stimulii dureroi; apare diminuarea activitii reflexe i relaxarea musculaturii striate, necesare pentru efectuarea interveniilor chirurgicale. Caracteristicile anestezicului general ideal: perioada de inductie scurta, fara fenomene motorii si cardiovasculare; revenire rapida, fara efecte adverse. I. Perioadele i fazele anesteziei generale dup administrarea de Dimetileter: a. Perioada de inducie este caracterizat prin analgezie, amnezie, respiraie neregulat. Pregtirea preoperatorie prin hipnotice reduc excitaia. n cadrul acestei etape avem dou faze: faza de analgezie iniial se manifest prin deprimarea progresiv a contientei, bolnavul rspunde la ntrebri; poate aprea euforie, stri onirice, halucinaii de care ulterior bolnavul nu-si mai amintete. Acesta faz este bine suportat i realizeaz o analgezie suficient pentru micile intervenii chirurgicale. faza de excitaie sau de delir care ncepe o dat cu pierderea contientei, apar fenomene de excitaie psihomotorie: bolnavul poate cnta, striga, vorbi necontrolat, se poate produce stare de agitaie motorie automata, starea de analgezie este total, pot aprea vrsturi, durata acestei faze este bine sa fie ct mai scurt. Prin premedicaia corespunztoare i folosirea substanelor analgezice, prin inducie, perioada de excitaie poate fi scurtat. b. Perioada de anestezie generala se caracterizeaz prin somnul anestezic prin care bolnavul nu poate fi trezit prin stimul extern. Celelalte percepii senzoriale sunt abolite. n fazele avansate respiraia este deprimat si presiunea arterial scade. Pentru a evita o deprimare central prea puternic, interveniile se realizeaz la nceputul acestei perioade, completnd anestezia cu alte mijloace adjuvante. Aceasta perioad evolueaz n trei faze: faza de somn superficial: cnd avem un somn linitit, analgezie, tonusul normal al musculaturii, dispare reflexul de clipire la atingerea genelor; incizia pielii n aceasta faz poate produce tahicardie sau creterea tensiunii.

 faza de somn profund: caracterizat prin dispariia treptat a reflexelor i relaxa-rea muscular. faza de alarm: se manifest prin deprimarea progresiv i marcat a respiraiei i hipotensiune sever. c. Perioada toxic caracterizat prin deprimarea puternic pan la oprirea respiraiei, colaps i oprirea inimii. II. Mecanisme i teorii de aciune ale anestezicelor generale: Teoria lipidic: anestizia general se produce prin dizolvarea anestezicului n membranele lipidice ale celulelor, perturbndu-le funcia de membran i sczndu-le excitabilitatea esutului. Teoria proteic: anestezicul acioneaz asupra situsurilor modulatoare de la nivelul receptorilor proteici care influeneaz activitatea canalelor ionice. Astfel se modific permeabilitatea canalelor pentru K+, Cl-, Na+, iar n consecin se produce fie hiperpolarizarea membranelor fie scderea excitabilitii acestora. Conform teoriei receptorii pentru neurotransmitorii excitatori (acid aspartic, Ach) sunt inhibai iar cei pentru neurotransmitori inhibitori sunt stimulai. Teoria neurofiziologic: explic aciunea anestezicelor generale asupra unor grupuri neuronale care sunt afectate n mod difereniat. n doze terapeutice anestezicele acioneaz pe structuri mai recente din punct de vedere filogenetic (thalamus, cortex) iar n doze mai mari acioneaz i pe celelalte zone mai vechi. III. Efecte: asupra SNC: produc pierderea strii de contien, instalarea somnului, amnezie i pierderea reflexelor; asupra SNV: efectele difer n funie de anestezicul folosit: unele stimuleaz sau inhib sistemul adrenergic. Refelexele vagale pot fi crescute la nceputul anesteziei; asupra Ap. CV: scad contractilitatea miocardului n expunerile isolate pe inim; unele anestezice pot produce sensibilizarea miocardului la aciunea catecolaminelor i a SM, putnd aprea astfel tulburri de ritm i EV; n faza de anestezie profund, TA este sczut ca urmare a deprimrii centrilor vasomotori; asupra Ap. Resp: majoritatea au efect de deprimare a respiraiei, excepie fcnd N2O i Ketamina care stimuleaz respiraia; n doze mari provoac apnea toxic; asupra ficatului i rinichiului: funciile reanal i hepatic sunt deprimate; fluxul sanguin n zon este diminuat; unele sunt nefrotoxice i hepatotoxice. asupra metabolismului: reducerea acestuia cu tendina de hipotermie; asupra musculaturii: - striate: se relaxeaz progresiv odat cu avansarea anesteziei - netede: se relaxeaz; persistena postoperatorie poate produce staz gas-tric i meteorism; asupra vomei: se poate declana, fie n prima parte a anesteziei fie la trezirea din aceasta; asupra ochilor: acetia pot prezenta micri automate n prima parte a anesteziei generale, dup care rmn fici; pupilele i modific dimensiunile n funcie de fazele anesteziei i de medicaia adjuvant. IV. Clasificare: dup modul de administrare: anestezice inhalatorii: - volatile - lichide administrate sub form de vapori - gazoase anestezice intravenoase: - barbiturice - cu aciune de foarte scurt durat - alte structuri ca: benzodiazepine, opioide, etc. produc anestezie superfi-cial, n general rapid i fr fenomene neplcute; se folosesc

pentru in-ducerea anesteziei sau pentru realizarea unei deprimri bazale a SNC; se completeaz prin anestezice neuroleptice, curarizante sau anestezice ge-nerale inhalatorii. A. Anestezicele generale inhalatorii Sunt lichide foarte volatile sau gaze, care se administreaz pe cale respiratorie. n slile de operaii sunt vaporizatoare speciale care realizeaz o concentraie do-rit de vapori anestezici n amestec cu O2 sau N2O. Au o structur chimic foarte variat, cele mai folosite sunt hidrocarburi halogenate, esteri halogenai si protoxidul de azot. Ele sunt bine solubile in grsimi. a. Anestezice volatile: i. Halotan (Fluotan=Narcotan) - este o hidrocarbur halogenata cu fluor, sub forma unui lichid volatil, neinflamabil - are o stabilitate mica, trebuie conservat in sticle colorate, bine nchise, cu adaos de timol. - este un anestezic inflamator cu potenta medie si toxicitate relativ mica - inhalat in concentraie 2% induce somn anestezic superficial relativ repede, fara fenomene neplcute, - analgezia este redusa, relaxarea musculara incompleta - se asociaz fie cu protoxidul de azot, fie cu opiacee(potentiaza aciunea analgezica) si curarizante, ce dau relaxare musculara. - deprima respiraia, efectul de deprimare progresnd o data cu creterea concentraiei. - dozele anestezice scad presiunea arteriala, provoac bradicardie, micoreaz fora contractila a miocardului. Pot aprea aritmii uneori grave. - revenirea din anestezie este relativ rapida, dar funciile mintale raman deprimate cteva ore. - trezirea din anestezie este uneori neplcuta, poate prezenta vrsturi, cefalee si frisoane. - poate provoca uneori icter si nevroza hepatica, moarte prin insuficienta hepatica. - afectarea ficatului este favorizata de hipoxie (lipsire de oxigen) si administrare repetata. ii. Metoxifluran (Pentran) - este un eter halogenat, anestezic foarte activ - inducia este de lunga durata - analgezia este de buna calitate, dar pentru relaxarea musculaturii sunt necesare doze relativ mari (se recomanda asocierea curarizantelor) - deprimarea respiratorie este mai puternica dect pentru halotan. - revenirea din anestezie se face lent, pentru ca, fiind foarte liposolubil, anestezicul se acumuleaz in esutul adipos. - analgezia se menine cteva ore. - anestezicul este nefrotoxic. Nefrotoxicitatea este favorizata de obezitate, de vrsta naintata. iii. Enfluran - este halogenat neinflamabil - are un efect asemntor cu halotanul producnd in plus blocare neuromusculara. - revenirea din anestezie este rapida - poate produce deprimarea respiratorie si creterea secreiilor traheo-bronsice, deprimare cardio-vasculara proporional cu doza administrata. - efecte nedorite: excitaie motorie, convulsii - nu este hepatotoxic iv. Isofluran (Foran) - da o relaxare musculara mai buna dect enfluranul

- nu deprima miocardul; provoac in schimb vasodilataie cu scderea tensiunii arteriale - nu este hepato si nefrotoxic - are o inducie si o revenire rapida v. Eterul dietilic - se prezint ca un lichid cu miros ptrunztor, iritant - are o potenta mica - are o inducie si revenire din anestezie lenta si neplcuta - iritant, provoac greuri si vrsturi (nu se mai folosete) b. Anestezicele gazoase i. Protoxidul de azot - este un gaz anestezic neinflamabil, cu potenta mica, cu efect rapid - produce analgezie rapida si marcata - inducia si revenirea din anestezie sunt foarte rapide. - relaxarea muchilor striai este medie (la nevoie se asociaz curarizante) - deprimarea respiratorie este slaba; nu irita mucoasa traheo-bronic - are aciune deprimanta miocardica directa, dar produce o stimulare simpatica tranzitorie care marcheaz tendina de hipotensiune. ii. Ciclopropanul - este un gaz anestezic, puin toxic, rareori folosit, pentru ca poate genera aritmii si suprasolicitarea inimii. Da frecvent coma si greaa, produce hipotensiune arteriala, este explozibil. B. Anestezice generale intravenoase Produc anestezie superficiala, cu inducie rapid, far fenomene neplcute. Se folosesc pentru inducerea anesteziei sau pentru realizarea unei deprimri SNC, care se completeaz prin analgezice, neuroleptice, curarizante sau anetezice generale inhalatorii, n analgezia echilibrata. a. Barbituricele: Barbituricele i.v. induc repede, n interval 10-30 o stare de somn; relaxarea musculaturii este slab i trectoare, trezirea este rapid fr fenomene secundare. Barbituricele traverseaz placenta cu consecine deprimante respiratorii la ft. D.p.d.v. farmacocinetic, se fixeaz repede i n proporie mare de proteinele plasmatice. Moleculele rmase libere difuzeaz repede n esuturi bine vascularizate (creier, ficat, inim). Creierul, fiind bine vascularizat i bogat n lipide, capteaz n primele 30-40 peste 10% din cantitatea injectat, ceea ce explic deprimarea central rapid. Redistribuirea ulterioara de la creier la muchi i esut adipos explic dispariia efectelor anestezice. Sunt epurate n principal prin metabolizare hepatic, iar produii rezultai sunt eliminai renal. Barbituricele i.v. pot fi folosite ca anestezic unic pt. interveniile minore, de scurt durat, ca i pentru controlul unor stri convulsive. Mai frecvent se folosesc pentru inducerea anesteziei, care se continu de regul cu un anestezic general inhalator. Reacii adverse: barbituricele intravenoase prezint risc de deprimare respiratorie i circulatorie; sunt contraindicate n alergii la barbiturice, afeciuni CV severe, hTA, oc, insuficien hepatic i renal. i. Tiopental sodic (Pentotal, Nesdonal): este un tiobarbituric larg folosit pentru anestezia i.v. Determin pierderea contientei n 10-20, cu efect max. la 40 i trezirea dup ~ 20'. ii. Brevital (metohexital sodic): este un anestezic cu poten mai mare dect tiopentalul dar aciune mai scurt. iii. Evipan (hexobarbital sodic): cu poten mic. b. Benzodiazepine Diazepamul i Miadzolamul determin o deprimare central lent i de intensitate mai mic dect barbituricele administrate i.v. Au i efecte miorelaxante. Mecanism de aciune: faciliteaz transmiterea GABA-ergic, ce determin creterea influxului de Cl-, hiperpolarizare i inhibiie.

n asociere cu acestea se mai d Flumazemil o benzodiazepin antagonist, care acioneaz antagonist pe receptorii GABA, realiznd compensarea deprimrii respiratorii produse de benzodiazepinele agoniste c. Opioidele i. Ketamina (ketalar): determin n ~ 30 de la injectarea i.v. i n 3-4' de la injectarea i.m. pierderea contientei cu analgezie marcat. Trezirea se face n 5-15' de la injectarea i.v. Analgezia se menine 40', iar bolnavul rmne amnezic pn la 2h. La trezire pot aprea grea, vom, tulburri psihice. Ketamina este repede metabolizata n ficat i se elimin urinar. Este indicat ca anestezic unic pentru intervenii de scurt durat, care nu necesit relaxare muscular. Poate fi util n inducerea anesteziei naintea administrrii altor anestezice, sau pentru suplimentarea unor anestezice cu poten mic (protoxidul de azot). Se folosete n special la bolnavii cu risc mare care prezint deprimarea funciilor vitale. Reacii adverse: poate crete presiunea intracranian i ocular (nu se administreaz n intervenii pe SNC sau ochi); la trezire pot apare: grea, vom, tulburri psihice (delir, halucinaii, convulsii). ii. Asocierea Droperidol-Fentanil se numete i Inovar (nsumeaz proprietile neuroleptice ale Droperidolului i analgezice ale Fentanilului). - aceasta asociaie provoac o stare de linite, de indiferen i aciune motorie redus, nsoit de analgezie marcat. Dup 3-4' bolnavul poate adormi. - administrarea acestui preparat trebuie fcuta cu grij i n doze mici la persoanele n vrsta i debilitate. - este necesar prudena renal sau hepatic considernd importana acestor or-gane pentru epurarea medicamentelor. 2. Anestezicele locale Anestezicele locale, prin aciunea lor asupra formaiunilor nervoase, determin pierderea reversibil a senzaiei dureroase, delimitat, corespunztor locului aplicrii, consecutiv impiedicrii temporale a procesului de excitaie-conducere. Ele permit intervenii chirurgicale mici, de scurt durat i manevre endoscopice. Sunt utile pentru calmarea unor dureri localizate, ca i pentru blocada nervoas n unele afeciuni medicale. Nu influeneaz starea de contien, nici funciile vitale. Acioneaz n principal asupra elementelor nervoase: neuroni i fibre nervoase. Pierderea sensibilitii locale este rezultatul interferrii procesului de exctaie-conducere, ca urmare a diminurii permeabilitii membranelor neuronale sau nervoase la ionii de Na+, cu stabilizarea membranei, urmat de creterea pragului de excitabilitate, mpiedicarea depolarizrii, respectiv a potenialului de aciune propagat i, n final, blocarea impulsului nervos. Mecanismul molecular al acestor efecte este corelat cu structura chimic general a anestezicelor locale. Ele conin n structur un rest aromatic i o grupare amino, separate printr-o caten de legatur; restul aromatic le confer lipofilia i le determin capacitatea de legare de proteine, deci potena i durata efectului anestezic, iar restul aminic este hidrofil. Dup natura catenei de legatur a celor dou resturi, anestezicele locale pot fi amide sau esteri. Dup locul de administrare, anestezia local poate fi: de suprafa (de contact), prin infiltraie, de conducere (regional). Anestezicele locale se absorb proporional cu concentraia soluiilor folosite i cu vascularizaia local. Se distribuie n esuturile bogat vascularizate (creier, plmni, ficat, miocard, rinichi), de unde sunt redistribuite spre esutul adipos i muscular. Strbat uor bariera hematoencefalic i placenta. Sunt, n general, metabolizate hepatic, o mic parte se elimin nemodificat prin rinichi. n doze obinuite, nu produc efecte sistemice semnificative, fenomenele toxice apar la doze mari, n aplicare local sau dup administrare parenteral. Fenomenele toxice sunt: senzaie de frig, amoreal perioral i a limbii, presiune frontal, iniial

stimuleaz SNC, cu nelinite, excitaie psihomotorie, tremor, confuzie, delir, convulsii, apoi l deprim, cu somnolen, incoordonare motorie, pierderea contienei, com cu deprimare respiratorie. n doze mari, deprim miocardul, scad debitul circulator i di-lat arteriolele cu hTA consecutiv. Unele (Lidocaina) au proprieti antiaritmice. Compuii cu structur esteric pot s determine relativ frecvent reacii alergice (pru-rit, erupii urticariene, dispnee, crize astmatice, chiar oc anafilactic). Anestezicele a-midice pot determina hipertermie malign. Anestezicele locale folosite n prezent sunt produi de sintez, clasificai dup poten n: compui cu poten mare i aciune prelungit - bupivacaina, tetracaina -, cu poten i durat de aciune medie - lidocaina, mepivacaina, poten mic i durat scurt - procaina, clorprocaina. Mecanisme de aciune: anestezicele locale acioneaz la nivelul membranei celulei nervoase, blocnd calea ionilor de Na+ de a ptrunde n celul, formndu-se o depolarizare (schimbarea potenialului de aciune). Rezultatul este scderea sensibilitii la temperatur, durere, transmiterea mai departe a impulsului fiind slbit sau blocat complet. Toate anestezicele locale au un caracter uor bazic (pH>7). Caracteristicile unui anestezic local corespunzator: - puternic i eficient n concentraii mici - penetrabilitate bun - instalare rapid a aciunii - durata lung de aciune - toxicitate sistemica redus - neiritant, s nu determine leziuni nervoase - reversibil - uor de sterilizat Indicaii: pentru obinerea anesteziei locale: de suprafa sau de contact se aplic direct pe tegumente sau pe mucoase. de infiltraie const n injectarea anestezicului n piele sau esuturi, strat cu strat de conducere sau regional injectarea anestezicului n apropierea unei forma-iuni nervoase: nerv periferic (anestezie troncular) sau plex nervos (anestezie plexal). Se realizeaz astfel un bloc nervos. rahianestezia injectarea anestezicului n spaiul subarahnoidian n regiunea lombar. Sunt afectate rdcinile posterioare ale nervilor din aceast zon i straturi superficiale din mduv. Permite intervenii chirurgicale uoare (pe abdomenul inferior). anestezia epidural injectarea anestezicului n spaiul epidural. Poate difuza subarahnoidian, sau paravertebral. Contraindicaii: la pacienii alergici dac se asociaz cu un vasoconstrictor se contraindic la pacienii cu afeciuni cardiace sau cu fenomene de ischemie n teritorii cu circulaie de tip terminal la epilepticii cu insuficein cardiac, hepatic sau renal la cei cu hipertermie malign (contracture muscular crete temperature corpului) a. Anestezice locale cu structut amidic Anesteticele amidice au poten mare sau mijlocie i durata de aciune lung sau medie, riscul de reacii secundare alergice este relativ mic. i. Lidocaina (xilina): este o substan amidic, solubil la pH-ul fiziologic, care realizeaz anestezie local rapid, de durat medie. Se poate folosi n toate tipurile de anestezie local. Asocierea cu adrenalina i prelungete efectul. Administrat parenteral, are proprieti antiaritmice.

 reacii adverse: somnolen, ameeli, n doze mari, toate efectele secundare des-crise anterior. Contraindicaii: la alergici, n caz de IC sau tulburri de conducere AV. ii. Mepivacaina i Bupivacaina: anestezice locale de tip amid au actiune anestezic mai lent, dar persistent; utilizri terapeutice: infiltraii locale, anestezie de conducere, rahianestezie b. Anestezice locale cu structur esteric Anesteticele esterice au poten redus i aciune n general scurt dar cu risc alergic mai mare. i. Procaina (novocaina): anestezia local se instaleaz lent, se poate folosi n orice tip de anestezie local, adrenalina i prelungete efectul. Are efecte sistemice multiple: analgezie, paralizia ganaglionilor vegetativi i blocada colinergic periferic, favorizarea efectelor de tip simpatic, deprimarea miocardului i proprieti antiaritmice, scderea presiunii arteriale. Poate calma durerile postoperatorii sau arsurile (iv), de asemenea, poate fi administrat pe aceeai cale n diferite alte stri dureroase: cefalee, migren, dureri canceroase, sau pentru combaterea unor tulburri circulatorii. Administrat intramuscular, poate avea efecte favorabile la persoanele vrstnice. ii. Benzocaina (anestezina): este mai potent dect procaina i este utilizat n dermatologie. iii. Cocaina: determin anestezie nsoit de vasoconstricie. Se utilizeaz local n ORL i stomatologie. Nu se injecteaz pentru c produce vasoconstricie local cu ischemie marcat i are toxicitate sistemic mare. Face parte din grupa stupefiantelor. Poate s determine intoxicaie acuta (nelinite, confuzie mintal, delir, tahipnee, HTA, tahicardie, hipertermie, convulsii, urmate de deprimarea SNC, cu colaps i stop respirator; fenomenele se trateaz cu diazepam sau barbiturice intravenos, oxigen) i intoxicaie cronic - cocainomania (dependena psihic este puternic, tolerana i dependena fizic sunt mai slabe; fenomenele sunt asemanatoare abuzului de amfetamine). Cocaina se autoadministreaz de obicei prin prizare nazal, apar tulburri psihice, midriaz, leziuni de sept nazal, datorate vasoconstriciei excesive. Sindromul de abstinen este moderat (oboseal, depresie, hiperfagie). Tratamentul const n ntreruperea brusc a administrrii sub supraveghere medical, dar recuperarea este tranzitorie, datorit dependeni psihice puternice. II. Hipnoticele Hipnoticele sau somniferele sunt substane deprimante ale SNC, care induc, produc sau prelungesc somnul. Sunt descrise i aciuni la nivelul creierului limbic. Apar modificari la nivelul mecanismelor de transmisie sinaptic dependente de NA, dopamin, serotonin i GABA. Dozele terapeutice mici au aciune sedativ, provocnd diminuarea activitii motorii spontane i a ideaiei, micornd reactivitatea la stimulii externi i favoriznd apariia somnului, dac condiiile de mediu permit aceasta. Dozele mari provoac somnul n orice condiii i i cresc profunzimea. Efectul hipnotic se manifest prin sc-derea latenei somnului, prelungirea timpului total de somn, scderea timpului de ve-ghe i a numrului de treziri pe noapte. Dup durata somnului, hipnoticele pot s fie cu durat scurt, medie sau lung de aciune. Majoritatea hipnoticelor au proprietati anticonvulsivante i poteneaz aciunea deprimant a altor deprimante SNC. Alte efecte: starea de oboseal, ameeli, care apar mai ales dup dozele mari de hipnotice cu durat lung de aciune. La unele persoane, pot s determine fenomene de excitaie, euforie i excitabilitate. Folosirea ndelungat, poate duce la dependen asemanatoare celei produse de alcool. Sindromul de abstinen survine la mai puin de 24 de ore dup ntreruperea administrrii n cazul hipnoticelor cu durat scurt de aciune i la cteva zile n cazul celor cu durat de aciune prelungit. Intensitatea lui este variabil, fiind mai

grav pentru hipnoticele cu aciune de scurt durat. Simptomele: anxietate, senzaie de slabiciune, tremor, convulsii, fenomene psihotice, ceea ce impune reluarea tratamentului i apoi ntreruperea lui treptat. Intoxicaia acut se manifest ca anestezie general profund, cu caracter de com. Tratamentul const n favorizarea eliminrii toxicului, susinerea funciilor vitale i evitarea complicatiilor infecioase. n funcie de structura chimic, hipnoticele pot fi: barbiturice i nebarbiturice. 1. Hipnoticele barbiturice (HB) HB sunt derivai ai acidului barbituric. Dac conin sulf n molecula lor, se numesc tiobarbiturice, dac conin oxigen, se numesc oxibarbiturice. Modificrile structurale care cresc liposolubilitatea, cresc intensitatea efectului hipnotic, scurteaz inducia i durata aciunii i grbesc metabolizarea. n funcie de doz, HB au aciune hipnotic, sedativ sau anestezic general. Deprimarea SNC are caracter nespecific i se manifest la nivelul scoarei cerebrale, sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului. HB faciliteaza i prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA, fixindu-se pe receptori pentru GABA i inducnd modificri conformaionale, care produc hiperpolarizare i inhibiie consecutiv. Dozele mari activeaz direct canalele pentru clor. Au efect anticonvulsivant. Nu au aciune analgezic, dozele terapeutice pot chiar crete reacia la stimulii dureroi. HB circul parial legai de proteinele plasmatice. Sunt relativ rapid distribuite n creier, apoi redistribuite n alte esuturi i epurate predominant prin metabolizare hepatic sau renal. Trec uor n sngele fetal, sunt secretate n proporie mic n laptele matern. Au aciune inductoare asupra enzimelor microzomiale i a altor enzime hepatice (creterea masei reticulului endoplasmatic neted n hepatocite i a coninutului n enzime, proteine i fosfolipide a acestuia, crete viteza metabolizrii hepatice a nsui produilor barbiturici - autoinducie enzimatic, a unor compui fiziologici i a unor medicamente administrate concomitent). HB sunt indicate ca hipnotice (n insomnii, premedicaie n anesteziologie), sedative n stri de anxietate, agitaie sau ca medicaie adjuvanta n afeciunile n care se urmrete sedarea: HTA, tulburri digestive, tireotoxicoza, hiperexcitabilitate, sindrom nevrotic, (situaii n care sunt, ns, de preferat tranchilizantele), anticonvulsivante (n epilepsie, alte stri convulsive: intoxicaii cu excitante centrale, tetanos, eclampsie). Reaciile adverse sunt somnolena, diminuarea performanelor, care se pot menine cteva ore de la trezire, nelinite, iritabilitate, stare confuzional, dereglarea modelului fiziologic de somn, cu inmsomnie, somn cu comaruri, tulburri psihice i de afect, reacii alergice, leziuni hepatice, toleran, intoxicaie cronic, dependen fizic i psihic, sindrom de abstinen la ntreruperea tratamentului. Intoxicaia acut apare la persoanele care folosesc doze foarte mari n scop suicidar sau prin supradozare terapeutic, se manifest prin stare precomatoas, apoi somn anestezic superficial, care evolueaz ctre com, cu deprimarea respireiei i circulaiei. Tratamentul const n eliminarea toxicului, dac ingestia a avut loc de curnd, susinerea funciilor vitale, antibioterapie. Contraindicaiile sunt alergicii la compuii barbiturici, insuficiena hepatic i renal grav, porfirie, asociere cu alte deprimante centrale. Reprezentani: Fenobarbital, Amobarbital, Ciclobarbital, Secobarbital, Barbital. Dg: Hiposomie Rp: Fenobarbital compr 100 mg Compr nr X (zece) Ds: int un compr o dat pe zi cu 30-60 min nainte de somn Dg: Insomnie de adormire Rp: Ciclobarbital compr 200 mg Compr nr X (zece) Ds: int un compr o dat pe zi cu 30-60 min nainte de somn. 2. Hipnotice nebarbituricice (HN):

HN sunt compui cu structuri chimice diferite: benzodiazepine, piperidindione, chinazolone, ureide, alcooli, aldehide, esteri, compui cu proprieti hipnotice asemntoare celor ale barbituricelor. i. Nitrazepam, Flurazepam, Flunitrazepam: benzodiazepine, nrudite cu tranchilizantele din aceeai clas. Au aciune sedativ i hipnotic rapid, de durat medie. Sunt astazi preferate pentru c induc un somn asemntor somnului fiziologic, nu determin inducie enzimatic semnificativ, au toxicitate redus, determin relativ rar dependen. Determina i fenomene de relaxare muscular. Dg: Hiposomie Rp: Nitrozepam compr 100 mg Compr nr XX (douzeci) Ds: int 2 compr o dat pe zi seara nainte de somn ii. Zolpidem (stilnox): grbete instalarea, crete durata i amelioreaz calitatea somnului. Nu are efect tranchilizant, anticonvulsivant, miorelaxant. Are un mecanism de aciune asemntor benzodiazepinelor, pe receptorii pentru GABA. Are tolerabilitate bun i risc de dependen mic. iii. Zopiclona (imovane): proprieti asemntoare benzodiazepinelor, cu efect hipnotic, sedativ, tranchilizant, miorelaxant, anticonvulsivant, nu produce inductie enzimatic. iv. Glutemidina, Metaqualona, Bromiyoval, Cloralhidrat, Paraldehida: sunt utilizate mai ales ca sedative, dar n doze mai mari pot avea i efect hipnotic. Unele au efect anticonvulsivant i miorelaxant. III. Tranchilizantele Tranchilizantele sunt medicamente care reduce starea de anxietate, produc reducerea tensiunii psihice i diminu reaciile afective i vegetative care nsoesc starea de fric. Tranchilizantele au o aciune calmant, antiagresiv, anxiolitic i un oarecare efect tonic-antidepresiv. n plus, majoritatea tranchilizantelor au i o aciune de relaxare a musculaturii voluntare. Diazepamul poate fi utilizat, n afar de aceste indicaii, i la tratamentul imediat al crizelor epileptice. Apoi, tranchilizantele au un efect de distanare fa de durere i de inducere a somnului, fr a suprima ns fazele de vis aa cum o fac barbituricele. Tranchilizantele au devenit - dup alcool - drogul naiunii nr. 2, probabil, pentru c "ajut" la depirea situaiilor de stres neplcute de la locul de munc sau din mediul familial, pentru c amelioreaz senzaiile de fric, nelinitea i frustrarea i permit relaxarea fizic i psihic. Mediul nconjurtor este vzut ca prin nite "ochelari roz", sunt "diluate" contradiciile, conflictele chinuitoare din trecut i pierd semnificaia, to-tul devine mult mai plcut i prietenos, iar viaa este mai uor de trit. 1. Benzodiazepine anxiolitice Tranchilizantele din categoria benzodiazepinelor nu se deosebesc ntre ele n mod esenial, n ceea ce privete aciunea lor. Mecanism de aciune: al benzodiazepinelor nu a fost nca pe deplin elucidat. Se pare c ele faciliteaz aciunea GABA, care este principalul neuromediator inhibitor care moduleaz activitatea neuronului int, n sensul diminurii activitii neuronale. Ca toi neuromediatorii, GABA acioneaz fixndu-se pe receptorii specifici aflai la nivelul membranei neuronale. Receptorul GABA este un complex macromolecular care are un loc de recunoatere ce fixeaz GABA i care este cuplat la un canal care las s treac selectiv ionii de clor, motiv pentru care a fost denumit "canalul de clor". Cand GABA se fixeaza pe receptori, canalul se deschide, rezultnd o modificare a strii electrice a neuronului, care devine mai puin sensibil la stimuli. Complexul GABA posed i un loc numit receptor secundar, care recunoate benzodiazepinele. Fixarea benzodiazepinelor de acest receptor secundar antreneaz o modificare a conformaiei complexului, care devine mai sensibil la aciunea GABA,

facilitnd i potennd aciunea acestuia asupra neuronilor (modulare allosteric). Studii de electrofiziologie au artat c benzodiazepinele acioneaz n special pe sistemul reticular activator, sistemul limbic, fasciculul median anterospinal i pe hipotalamus. Efecte farmacodinamice: - scderea anxietii - reducerea agresivitii - sedare i inducia somnului - efecte anticonvulsivante - miorelaxant - nu influeneaz respiraia i circulaia n dozele normale dar n dozele toxice de-prim centrul respirator, scade contractilitatea miocardului i tonusul vascular. Indicaii: stri de tensiune, nelinite i agitaie, labilitate emoional, tulburri neurovegetative funcionale, insomnie, nevroze anxioase, stri reactive, boli psihosomatice: tulburri de comportament la pacienii cronici psihopatizai, sindrom acut de abstinen la alcoolici, tulburri de comportament la epileptici; status epilepticus i accese convulsive severe recurente; stri de contractur a musculaturii striate de natur reflex (inflamaii locale, traumatisme) sau de cauz neurologic; premedicaie n anestezie i intervenii chirurgicale i linitire postoperatorie, iminen de avort, imi-nen de natere prematur sau dirijarea travaliului n hipertonie uterin. Farmacocinetic: - absorbia depinde de calea de administrarare - dup administrare se distribuie n creier iar redistribuirea n alte esuturi duce la scderea efectelor - strbat placenta - metabolizarea heaptic duce la formarea de metabolii active - se excret prin urin, bil, unele intrnd n circuitul enterohepatic. Reacii adverse: frecvent apare oboseal, somnolen, ameeal, ataxie, cefalee, stare confuziv, depresie, disartrie, tremor, tulburri de vedere, diplopie, hTA, grea, greutate n miciune, tulburri de libido; foarte rar leucopenie, icter; ocazional hiperexcitabilitate. La bolnavii cu mic ru epileptic poate produce crize de mare ru sau instalarea unui status epilepticus tonic. Administrarea n doze mari, timp ndelungat poate dezvolta dependenta de tip alcool-barbiturice. Injecia intravenoas (mai ales la batrni, cnd starea general este alterat sau cnd se asociaz alte deprimante centrale) poate produce apnee i/sau sincopa cardiac (sunt recomandate dozele mici, injectare lent i foarte prudent, condiii de asisten a respiraiei); local sunt posibile fenomene de iritaie i tromboz. Consecine pe termen lung: deoarece benzodiazepinele acioneaz doar simptomatic i nu rezolv cauza problemelor, acestea nu se rezolv, conflictele nu se pot soluiona, iar frica - cu rol de semnal de alarm - nu mai este perceput ca atare. Se ajunge la aa-numitul efect rebound (de recdere), manifestat prin insomnie n primele ore ale dimineii, creterea n greutate, pierderea libidoului, stare general de slbiciune, buimceal, dezinteres i mahmureal. Abstinena de la benzodiazepine este extrem de dificil i se realizeaz printro reducere lent a medicamentului pn la eliminare total dac nu apar fenomenele de sevraj precum: anxietate, insomnie, tulburri circulatorii i tulburri gastrointestinale, crize convulsive. Contraindicaii: miastenia grav, insuficiena pulmonar acut, deprimare respiratorie, alergie benzodiazepine, gravide i femei care alpteaz, se administreaz cu pruden n glaucom, insuficiena pulmonar cronic, boli hepatice i renale cronice, uneori fiind necesar reducerea dozelor. Se va evita folosirea ambulatorie n profesii care necesit concentrarea intens i prelungit a funciilor psihice. i. Diazepam (Valium) este o benzodiazepin cu efect de lung durat; se folosete ca tranchilizant, miorelaxant, anticonvulsivant si antispastic uterin.

Dg: Nevroz Rp: Diazepam compr 2 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int. cte un comp de 3 ori pe zi la 8 ore ii. Oxazepam are efect tranchilizant, miorelaxant i anticonvulsivant benzodiazepinic, cu efect rapid i de relativ scurt durat; este indicat n stri de anxietate, tensiune, agitaie, iritabilitate, insomnie de natur nevrotic, psihovegetativ, psihosomatic, asociate depresiei, la btrni, n cadrul sindromului de abstinen al alcoolicilor; este de ales la btrnii hepatici (bine suportat). Dg: Nevroz Rp: Oxazepam compr 10 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int. cte un comp de 2 sau 3 ori pe zi iii. Clorazepam dipotasic (tranxene) este un anxiolitic din grupa benzodiazepinelor recomandat n anumite stri de anxietate. Dg: Nevroz Rp: Traxane caps 5 mg caps nr. XXX (treizeci) Ds: int. cte o caps de 2 ori pe zi la 12 ore iv. Xanax: indicat n stri anxioase manifestate prin anxietatea, stri de tensiune, agitaie, insomnie, iritabilitate i/sau hiperactivitate vegetativ, determinnd o varietate de simptome de tip somatic. 2. Tranchilizante cu alte structuri i. Hidroxizin: este tranchilizant cu spectru larg i aciune rapid, miorelaxant, antieme-tic, antihistaminic, slab anticolinergic; n general este bine suportat, chiar la folosirea ndelungat. Poate provoca rareori somnolen; supradozarea poate avea drept efect tremor, uscciunea gurii, convulsii. ii. Meprobamat: este un tranchilizant i miorelaxant cu efect de durat medie (6 ore); Are aciune moderat de inducie enzimatic; poate favoriza apariia somnului (prin efectul tranchilizant). IV. Sedativele Sedativele sunt medicamente care deprim specific SNC diminund activitatea psihic i motorie. Ele produc linitirea pacientului, reducerea reaciilor psihovegetative i reducerea performanelor psihomotorii. n doze mari deprimarea SNC este foarte intens producnd somn i apoi com. Sunt indicate n stri de hiperexcitabilitate, agitaie i nevroze. i. Scopolamina este indicat n: agitaii maniacale, agitaii psihomotorii, delirium tremens, melancolie anxioas, pregatirea preoperatorie; este indicat ca analgezic n fracturi, entorse, luxaii, arsuri i n obstetric. ii. Sulfatul de magneziu este un sedativ de scurt durat. iii. Benzodiazepine i barbiturice n doze mici. iv. Extracte vegetale de valerian, pducel, tei, etc.. V. Neurolepticele Neurolepticele pot influena funciile cognitive: percepiile, senzaiile, gndirea. Dac se administreaz n doze suficient de mari, produc semne i simptome ce constituie un sindrom neuroleptic caracterizat prin: 1. Sedare 2. Efect antipsihotic 3. Sindrom extrapiramidal 4. Sindrom vegetativolitic i endocrin.

1. Sedarea reprezint diminuarea global a activitii psihomotorii sub toate aspectele: scade activitatea motorie, psihointelectual, crete latena cu care rspunde la stimuli (n special la cei intelectuali). Difer de sedarea produs de sedative i hipnotice. Este mai degrab o stare de indiferen activ. Pacientul rspunde mai lent la stimuli pentru c nu prezint interes pentru stimulii respectivi, nu pentru c ntrzie elaborarea rspunsului. Pe animalele de laborator s-a demonstrat diminuarea pn la abolire a comportamentelor nvate, n funcie de complexitatea acestora: cu ct aceste sunt mai complexe, cu att sunt mai uor influenate. Orict s-ar mri doza, profunzimea sedrii nu crete foarte mult. Coma apare la doze foarte mari. Neurolepticele produc scderea agresivitii; efectul antiagresiv este utilizat n psihiatrie pentru calmarea bolnavilor furioi i agresivi. 2. Efectul antipsihotic: Neurolepticele nltur manifestri psihopatologice ce apar n psihoze, indiferent de psihoza respectiv. Bolile psihice sunt: - psihoze - nevroze - psihopatii Manifestri psihopatologice ce pot fi tratate: - iluzii patologice - halucinaii i idei delirante - catatonia - autismul a. Iluziile patologice sunt percepii anormale (deformate) ale realitii. Acestea sunt considerate de bolnav ca fiind reale, dei contrazic realitatea obiectiv. b. Halucinaiile sunt percepii fr obiect (vizuale, auditive, tactile, etc.). Ideile deli-rante sunt caracterizate prin contrazicerea flagrant a realitii obiective (idei de grandoare, de persecuie, de urmrire). Unele idei sunt uneori argumentate foar-te logic (delir sistematizat) ajungndu-se la convingerea unor persoane sntoasedelir deux. Acest de tip de delir poate apare ntre soi: partenerul convins nu este influenat de tratamentul cu neuroleptice, deoarece medicamentele acioneaz numai asupra ideilor patologice. Pacientul triete n 2 lumi (cea real i cea proprie) aflate n contradicie. Trecerea frecvent de la una la alta este stresant, necesitnd efort de adaptare. Dup un timp, pacientul renun la una din cele dou lumi (de cea real de obicei) izolndu-se de societateautism. n urma tratamentului cu neuroleptice, pacientul se poate reinsera n societate. Delirul halucinant nesistematizat - delir cu argumentarea mai puin logic a ideilorschizofrenie. Delirul sistematizat halucinatorparafrenie. Delirul sistematizat nehalucinatorparanoia. c. Catatonia - stare de imobilitate, ce apare n schizofrenie. Dac pacientului i se imprim o anume poziie, acesta i-o menine aparent fr efort: perna psihic pacientul se aeaz n clinostatism i i se ridic capul, iar acesta rmne n aceast poziie ca i cum ar avea o pern sub cap. 3. Sindromul piramidal (sindromul hiperton-hiperkinetic). Neurolepticele produc o stare asemntoare bolii Parkinson: rigiditate muscular cu lipsa supleei micrilor i tremurturi caracteristice ale membrelor. Uneori (mai ales la adolesceni), sindromul piramidal, se manifest la nivelul capului i gtului prin grimase, extensia capului, ochi deviai n sus; acest grup de manifestri se numete criz de plafonare. Aceste manifestri apar de la nceputul tratamentului, iar intensitatea lor este direct proporional cu doza; dispar la oprirea tratamentului. 4. Sindromul vegetativolitic i endocrin este caracterizat prin: deprimarea centrului termoreglator cu transformarea organismului din homeo-term n poikiloterm. Acest fapt este folosit n terapie, realizndu-se hipotermia controlat: scderea intensitii proceselor biologice, creterea

rezistenei la hi-poxie. Se poate utiliza n transplantul de cord, sau pentru scderea febrei n cazuri de excepie. efect antivomitiv la doze mult mai mici dect cele pentru producerea celorlalte e-fecte. Se utilizeaz n tratamentul vrsturilor. cretere apetitul, fiind asociat cu creterea n greutate. hipotensiune ortostatic - se pot ntmpla accidente la trecerea din clino n orto-statismpacientul este sftuit s se ridice lent. crete secreia de prolactin, cu consecine diferite: la brbat produce impoten cu scderea libidoului. la femeie produce amenoree, galactoree, creterea libidoului. Mecanismul de aciune: neurolepticele blocheaz receptorii dopaminergici. Intensitatea efectului este direct proporional cu intensitatea blocrii receptorilor. n SNC exist zone bogate n receptori dopaminergici, asupra crora neurolepticele acioneaz: a. Sistemul limbic - efectul antipsihotic se datoreaz blocrii receptorilor de la acest nivel. b. Sistemul nigrostriat - este responsabil de sindromul extrapiramidal. c. Hipotalamusul - este responsabil de sindromul vegetativo-litic i endocrin d. Nucleul motor al vagului - determin creterea apetitului e. Fibrele intertalamice - nu se cunosc efectele produse. n cazul sistemului nigrostriat, exist o situaie mai special: la acest nivel, dopamina se afl n echilibru cu acetilcolinablocarea acetilcolinei, determinnd efecte extrapiramidale (boala Parkinson). Aceste efecte pot fi, deci, contracarate prin blocarea receptorilor colinergici. Deci, n tratamentului bolii Parkinson, se fac asocieri cu blocante colinergice centrale: Trihexifenidilul (Romparkin). Efecte: efecte antipsihotice - constau n linitire, calmare, producnd unui efect ataractic (atatraxia este o neutralitate psihic); reduce delirul, halucinaiile, strile de confuzie, autismul; pot influena semnificativ funciile intelectuale; nu produc farmacodependen iar creterea dozelor nu determin necroz. efecte comportamentale - reduce agitaia pshomotorie, scad agresivitatea i activitatea motorie spontan; n doze normale pot produce la animalelele de experien catalepsie (stare de imobilitate meninut timp ndelungat chiar ntr-o poziie incomod). efect antivomitiv - apare la doze mici efect hipotermizant - medicamentele blocheaz centrele termoreglrii de la nivelul hipotalamusului producnd hipotermie n momentul scderii temperaturii exterioare efecte asupra SNV - pot bloca sistemul adrenergic i produce efecte colinergice. Indicaii: tulburri nsoite de agitaie psihomotorie: manie, demen, oligofrenie, psihopatie, schizofrenie acut i cronic, alcoholism; halucinaii n schizofrenia acut i cronic, paranoia i confuzie acut; Coree Huntington, sindrom Gille de la Tourette; agitaie senil, agresivitate, vagabondaj, blbial, vrsturi i sughi; tulburri de comportament i de caracter, la copii; n asociere cu analgetice majore se utilizeaz n tratamentul durerii cronice. Contraindicaii: alergii, stare comatoas, tulburri neurologice nsoite de simptome piramidale sau extrapiramidale, depresii provocate de alcool sau de medicamente depresive; leziuni ale ganglionilor bazali; sarcin sau alptare; nu pot fi administrate sub vrsta de 10 ani. Reacii adverse: tulburri motorii: datorate blocrii receptorilor dopaminergici la nivel nigrostreiatal

extrapiramidale - de tip parkinsonian: bradikinezie, rigiditate, tremor, facies imobil; acatisia (nelinite, agitaie, tendin de micare continu); reacii distonice acute: (spasme tonice grimase faciale, crize oculogire, torticolis), diskinezii tardive (orale, faciale i motorii care apar dup tratamentul ndelungat). tulburri endocrine: blocrile receptorilor dopa la nivel hipotalamohipofizar duc la creterea prolactinei n plasm, lactaie n afara sarcinii, amenoree; la brbai pro-duce ginecomastie i modoficri ale libidoului. sindrom neuroleptic malign: rigiditate muscular, hipertermie, sudoraie profund, deshidratare, confuzie. A). Fenotiazine - pe o structur de baz, sunt 2 radicali: R1 de la carbonul 2 este de obicei arid de electroni. R2 de la carbonul 10 poate fi (catena lateral): Radical alifatic i. Clorpromazina (compr de 25 mg) - este un neuroleptic de tip sedativ, avnd efect antidepresiv. n doze mari (600-800 mg) se folosesc ca antiagresive, ca sedative majore sau pentru cura cu neuroleptice, iar n doze mici (1 compr de 25 mg) are efect antivomitiv. Exist, ns, risc de sindrom extrapiramidal chiar i la doze mici. Au spectru farmacodinamic larg, dar intensitatea efectelor este moderat. Dg: Schizofrenie Rp: Clorpromazina compr 25 mg compr nr C (o sut) Ds: int cte 2 compr. de dou ori pe zi la 12 ore Nucleu piperidinic ii. Tioridazina - este un neuroleptic sedativ, avnd efect anxiolitic. Se administreaz singur sau asociat cu alte medicamente. Are poten medie. Nucleu piperazinic iii. Trifluoperazina i flufenazina - neuroleptice de tip incisiv sau dezinhibitorii. Sunt neuroleptice majore. B). Neuroleptice de tip tioxantinice - nucleu asemntor cu fenotiozinele, dar atomul de azot din inelul mijlociu este nlocuit de carbon. i. Flupentixolul sunt folosite n tratamentul de ntreinere. ii. Clorprotixenul Dg: Psifoz bipolar Rp: Flupentixolul sol. 20 mg fiole a 1 ml nr II (dou) Ds: inj im cte o fiol la dou sptmni C). Neuroleptice butirofenonice au aciune mai intens dect fenotiazinele cu proprieti antivomitive i analgezice. i. Haloperidolul - este un neuroleptic incisiv (cu poten mare) cu proprieti antipsihotice i activitate antihalucinatorie i antimaniacal maxim. Dg: Psifoz bipolar Rp: Haloperidol sol. 5 mg fiole a 1 ml nr X (zece) Ds: inj im cte o fiol de 3ori pe zi la 8 ore Alte neuroleptice butirofenonice sunt: Clozapina i Olanzapina; acestea au reacii adverse de mai mic intensitate, blocheaz foarte puin receptorii D2 i blocheaz probabil 5HT2 sau receptorul histaminergic H1. De asemenea, blocheaz i receptorii D4 i D5. VI.

Antidepresivele

Medicamentele antidepresive sunt psihotrope, care amelioreaz starea pacienilor cu depresii psihice. Depresia poate s apar n urma declanrii unor boli psihice sau poate fi reacia dup anumite evenimente nedorite. Apariia ei este explicat prin mai multe te-

orii, dintre care cea a monoaminelor este cea mai conclundent. Conform acesteia, depresia apare prin deficit de monoamine: NA i/sau serotonin care altereaz transmiterea sinaptic a SNC. Tipuri de depresii: Depresia uoar - tratamentul const n psihoterapie i medicaie antidepresiv. Depresie moderat - tratament cu antidepresive triciclice i cvadriciclice. Depresia sever - nu rspunde la tratamentul medicamentos, ci numai la elec-troocuri. Nu toate manifestrile depresive dispar concomitent; prima manifestare care dispare este abulia (lipsa capacitii de a trece de la idei la fapte). n schimb, rmne prezent dorina de suicid, iar datorit dispariiei abuliei exist posibilitatea de a se sinucide. Pericolul de suicid este cu att mai mare dac medicamentul antidepresiv poate fi un mijloc de sinucidere (n doze mari). Aceasta este prima reacie advers a medicamentelor antidepresive; de aceea depresia este considerat o mare urgen medical, iar tratamentul trebuie fcut sub strict supraveghere medical n primele 3 sptmni. Ulterior, dup dispariia abuliei, dispar i celelalte semne i simptome. Astfel, capacitatea de comunicarea a depresivilor crete, acetia exprimndu-i cu claritate i precizie sentimentele. Uneori devine uor euforic, hiperactiv. Efecte: - efect antidepresiv - efect n tratamentul copiilor ce au fobie de coal i au performane reduse. - n tratamentul enurezisului nocturn (copiii care fac pe ei noaptea), scznd profunzimea somnului, copilul se trezete mai uor. - n tratamentul bolilor cu dureri cronice la pacientul depresiv. - n tratamentul bolilor psihosomatice (ipohondria) persoane cu simptomatologia unor boli bine definit, dar fr substrat organic. - antidepresivele trateaz i depresia mascat datorit autocontrolului. - au efecte parasimpatolitice, deci sunt contraindicate ntr-o serie de boli, ele pu-tnd agrava: glaucomul, globul vezical (la bolnavii cu adenom de prostat), sc-derea tranzitului intestinal, reacii adverse cardiace: bradicardie, aritmii ectopice, tulburri de conducere. - efect sedativ nsoit de un efect anxiolitic=medicamente antidepresive de tip se-dativ (Amitriptilina). - cresc uor activitatea psihomotorie (medicamente anxiogene = medicamente antidepresive de tip incisiv = psihotone) (Imipramina - anxietatea indus este deranjant i ngreuneaz evoluia tratamentului; de aceea se asociaz cu anxiolitice.). Mecanism de aciune: este neelucidat experimental. Efectul antidepresiv a fost pus n legtur cu proprietatea antidepresivelor de a inhiba recaptarea unor mediatori chimici: NA, serotonina (creterea cantitii acestor 2 mediatori n fanta sinaptic determin efectul antidepresiv), dopamina (produce o cretere a activitii SNC, fr consecine antidepresive). Noradrenalina i serotonina cresc n fanta sinaptic de la prima administrare a medicamentului, dar efectul global apare abia dup 2-3 sptmni de tratament. Creterea cantitii de NA i serotonin produce o scdere a rspunsului membranelor postsinaptice la neurotransmitorii respectivi prin efect de down regulationapare efectul antidepresiv ca urmare a scderii numrului de receptori postsinaptici -adrenergici i serotoninergici. Medicamentele antidepresive inhib recaptarea NA i serotoninei din fanta sinaptic n citoplasma celulei secretoare; astfel, crete biodisponibilitatea NA i serotoninei i scade rspunsul membranelor. Exist medicamente ce inhib doar recaptarea serotoninei: medicamente antidepresive atipice cu structur modificat (4 cicluri). Efectul antiderpesiv are aceeai intensitate, ns sunt mai bine suportate, pentru c nu cresc biodisponibilitatea NA

astfel nu au reacii adverse cardiace. De asemenea, nu au proprieti SL, au un efect slab sedativ i nu sunt anxiogene. A) Inhibitori neselectivi ai receptorilor monoaminelor: Imipramina (Antideprim), Desipramina - sunt antidepresive triciclice cu structur asemntoare neurolepticelor. Ele blocheaz recaptarea presinaptic neurotransmitorilor, determind astfel creterea disponibilului de neurotransmitori n fanta sinaptic, mbuntindu-se transmisia. Pot bloca receptorii -adrenergici, coli-nergici i histaminergici H1, explicndu-se astfel efectele colaterale i adverse ale acestor medicamente. Efecte: au aciune asupra SNC uneori producnd tulburri generale ca: cefalee i uscaciunea gurii, ameeli, stri de astenie, insomnii, transpiraii, tremurturi, stri de nelinite, parestezii, tahicardie; aceste fenomene sunt mai frecvente la nceputul tratamentului i de obicei dispar de la sine. Indicaii: melancolie, depresie de climacterium, stri depresive, baza organic n arterioscleroza cerebral i senilitate cu simptome depresive, surmenaj, nevroze astenice cu elemente depresive, depresii evolund pe fond psihopatic, stri disforice de tip ipohondric n schizofrenie. Contraindicaii: glaucom; epilepsie; hipertrofie de prostat; insuficiena renal; se va administra cu mult pruden la bolnavii cu tulburri coronariene sau HTA, precum i n nevrozele cu predominana tulburrilor neurovegetative. Administrarea produsului este interzisa femeilor gravide. Mod de administrare: pe cale oral sau injectabil. Se poate ncepe cu o doz de atac, care mai apoi se adjusteaz pna la ameliorarea bolii, timp de 6-12 luni. Medicamentele se administreaz cu cteva ore naintea somnului pentru a nu provoca insomnii. Tratamentul trebuie urmrit foarte atent mai ales la pacinenii cu gnduri sau tentative suicidale. Se pot asocia cu medicamente din alte clase dar cu supraveghere atent: - cu IMAO dar crete riscul de reacii adverse - cu vasocontrictoare dar crete riscul de HTA i de sindroame ischemice - cu neurosimpatolitice dar cu reducerea efectului acestora - cu anticolinergice augmentndu-le efectul. Dg: Depresie Rp: Antideprim drj. 25 mg drj nr. LX (aizeci) Ds: int. cte un drj de 3 ori pe ti la 8 ore B) Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei: Fluoxetina (Prozac), Sertalina (Zoloft). sunt medicamente cu structur diferit. Sunt inhibitoare selective ale recaptarii de serotonina, astfel se explic aciunea acestora asupra SNC (inhibndu-se recaptarea neuronal de serotonin). Aceste medicamente sunt inhibitoare puternice i specifice ale captrii neuronale de serotonin. Ele au efecte foarte slabe asupra recaptrii neuronale de norepinefrin i dopamin. La doze clinice, ele blocheaz captarea de serotonin n trombocitele umane. n concordan cu inhibiia lor selectiv a captrii de serotonin, medicamentele nu cresc activitatea catecolaminergic. Nu au afinitate pentru receptorii muscarinici (colinergici), dopaminergici, adrenergici, histaminici, GABA sau benzodia-zepinici. Spre deosebire de antidepresivele triciclice, nu s-a observat nici o cretere n greutate n cursul tratamentului cu aceste medicamente pentru depresie, sindrom obsesiv-compulsiv sau atac de panic. Unii pacieni pot scdea n greutate n timpul tratamentului. Nu prezint potenial de abuz. Indicaii: sunt indicate n tratamentul simptomelor tulburrilor depresive, inclusiv depresia acompaniat de anxietate, la pacieni cu sau fr manifestri maniacale n antecedente; dup obinerea unui rspuns satisfctor iniial, unele s-au dovedit a fi eficiente i n prevenirea recidivei episodului depresiv; sunt de asemenea indicate n tratamentul sindromului obsesiv-compulsiv (OCD), n tratamentul atacului de panic, cu sau far agorafobie.

Contraindicaii: sunt contraindicate la pacienii care sunt n tratament cu inhibitori de monoaminooxidaz, la pacienii cu hipersensibilitate cunoscut. Reacii adverse: anxietatea, nervozitatea, insomnia, astenia, somnolena, tremorul, transpiraia, anorexia, greaa, diareea i ameeala; mai puin frecvent se ntlnesc reacii ca: dureri de cap, gur uscat, dispepsie i vrsturi; alte reacii serioase rar ntalnite, dar grave, sunt: sincopa, aritmiile cardiace, teste funcionale hepatice anormale, hipo i hipertiroidismul, creterea timpului de sngerare, sindromul cerebral acut i convulsiile. Dg: Depresie endogen Rp: Prozac caps 20 mg comprimate nr. L (cincizeci) Ds: int cte o caps pe zi C) Inhibitoare de MAO: Tranilcipromina, Moclobemida: Inhibarea MAO la nivel mitocondrial duce la creterea NA i serotoninei. Deci, intensitatea efectului antidepresiv este comparabil cu cea a antiderpresivelor triciclice, iar latena efectului este aceeai. Aceste antidepresive sunt greu suportate; creterea cantitii de NA duce la grave accidente cardiace: HTA, aritmii severe. Se recomand folosirea lor n depresii ce nu rspund la antidepresive triciclice. Contraindicaii: feocromocitom - cnd exist deja o cretere de NA asocierea cu simpatomimetice (chiar i la doze mici se produce HTA). consum de alimente bogate n tirozin (brnz, bere). D) Antidepresive atipice: Maprotilina, Mianserina: sunt medicamente ce produc reacii adverse mai puine, acionnd prin mecanisme diferite, n special prin efectele pe receptorii pre- sau postsinaptici. Uneori pot intervenii n captarea monoaminelor. VII.

Deprimante motorii centrale

1. Antiepilepticele (anticonvulsivantele) - sunt capabile s opreasc convulsiile i s scad frecvena de apariie a convulsiilor, indiferent dac apar n epilepsie sau n alte condiii (convulsii febrile, meningitice, etc.). Convulsiile apar pentru c la un moment dat apare un focar care descarc impulsuri cu frecven mare i foarte sincron. Aceast descrcare are consecine soma-tice n funcie de localizarea focarului. O descrcare aprut ntr-o zon nervoas, se ntinde n SNC din aproape n aproape (n pat de ulei) cuprinznd zonele nvecina-te, determinnd o expresie somatic corespunztoare zonei afectate. Cnd convulsiile sunt generalizate, pot duce la pierderea cunotinei. Dac generalizarea este rapid, avem de-a face cu marele ru epileptic: pacientul i pierde cunotina, cade, apare o contracie tonic a ntregii musculaturi (muchii extensori, uneori muchii respiratori i cei ai corzilor vocale - poate scoate un strigt). Aceste manifestri dureaz cteva secunde sau zeci de secunde, apoi apar micrile spasmodice (1-2'), dup care bolnavul cade ntr-un somn profund, hipnotic. Alteori pot apare manifestri psihosomatice (micul ru epileptic): apare o stare de detaare i absen din mediu; dureaz 10-20, dup care bolnavul i reia activitatea ca i cnd nimic nu s-ar fi ntmplat. Pe durata unei zile, pot apare mai multe crize de acest fel. Focarul iniial se descarc la un anumit timp de generalizare; n funcie de localizare bolnavul are nite micri specifice sau senzaii specifice (aure); aceste aure sunt prevestitoare pentru criza epileptic. Aura este important pentru c localizeaz focarul epileptic i permite prevenirea medicamentoas a crizei. Medicamentele antiepileptice ntrerup criza i scad frecvena de apariie a crizelor astfel: - scad frecvena de descrcare a excitaiei. - mpiedic extinderea excitaiei n restul creierului.

Medicamentele antiepileptice nu acioneaz pe toate crizele epileptice. Tratamentul cu antiepileptice este de lung durat; la oprire, foarte frecvent boala reapare. Un astfel de tratament este nsoit de reacii adverse. Mecanisme de aciune: antiepilepticele acioneaz n special simptomatic i nu rezolv cauzele; acioneaz prin inhibarea depolarizrii membranelor neuronale, producnd blocarea canalelor de Na+, sau prin hiperpolarizarea membranelor neuronale cu facilitarea mediaiei GABA-ergice; mai acioneaz i la nivelul canalelor de Ca2+, antagoniznd receptorii pentru aminoaciti excitatori. Indicaii: strile de anxietate din nevroze, sindrom psihovegetativ, stri depresive cu agitaie, afeciuni diverse nsoite de tensiune psihic i anxietate; insomnie prin anxietate, somnambulism, afeciuni medicale sau chirurgicale care necesit sedare (HTA, cardiopatie ischemica etc.), epilepsie, convulsii la sugari, copii i aduli. Reacii adverse: efecte sedative - nu toate antiepilepticele au efecte la fel de sedative; sedarea i efectele antiepileptice se produc prin mecanisme diferite, astfel nct se dezvolt toleran la efectul sedativ, fr a se dezvolta toleran i la efectul antiepileptic. afecteaz capacitatea de nvare i de memorare, produc lentoare n activitatea psiho-intelectual; aceste medicamente nu mpiedic activitatea social, dar este necesar un efort crescut pentru adaptare. sunt de obicei inductoare enzimatice i cresc metabolismul altor medicamente; frecvent crete i metabolizarea vitaminelor, astfel nct cei aflai sub tratament cu antiepileptice pot avea hipovitaminoze sau avitaminoze (De exemplu, 10% dintre bolnavi au deficit de vitamina B12 i acid folic, ceea ce le produce o anemie megaloblastic). i. Fenobarbitalul: este activ n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic, fr a fi activ n micul ru epileptic. Este foarte activ n convulsiile febrile la copii mici (este tratamentul de elecie). Mai este activ i n convulsiile sistemice (meningit). Injectabil, poate avea efect n starea de ru epileptic (starea de ru epileptic = epilepsie cu crize majore ce se succed foarte repede). Este mult mai folosit ca antiepileptic dect ca hipnotic. Fenobarbitalul acioneaz pe receptorii GABA-ergici; acesta se fixeaz de canalul de Cl-, pe situsul specific . Fixarea pe receptori produce o modificare steric ce determin deschiderea canalului de Cl- i meninerea lui deschis. Este cel mai puternic inductor enzimatic, fiind CI n boli genetice enzimatice (de ex. porfirii). ii. Fenitoina: ca structur chimic este asemntoare cu fenobarbitalul; nu este activ pe micul ru epileptic; este activ pe marele ru epileptic i pe convulsii tonico-clonice. Mecanism de aciune: blocheaz canalele de Na+, avnd efect antiepileptic (nu se mai depolarizeaz aa de uor membranele neuronale). D o serie de reacii adverse: - o uoar sedare de mic intensitate. - reacii adverse digestive: greuri, vrsturi, crampe abdominale. - reacii adverse neurologice: tremor al extremitilor, stri de confuzie, nistagmus (tremor al globilor oculari la fixarea unui punct). - relativ frecvent, d gingivit hipertrofic. - reacii adverse hematologice i imunologice (anemii hemolitice autoimune). - erupii cutanate. - mai rar, boli asemntoare cu lupusul eritematos difuz (boli lupoide). Dg: Epilepsie grand-mall Rp: Fenitoincompr. 100 mg Compr nr. LX (eizeci) Ds: int cte un compr. de 3 ori pe zi dup mese iii. Carbazepina (Finlepsin, Stazepin, Tegretol): seamn cu medicamentele antidepresive triciclice, avnd mecanism de aciune asemntor: blocheaz canalele de + Na . Carbamazepina este activ n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic; poate agrava micul ru epileptic. Mai este eficace n durerile neurologice:

nevralgia de trigemen. Este la fel de eficace, dar mai bine suportat ca Fenitoina. Poate produce reacii adverse digestive i neurologice (la fel ca Fenitoina). + iv. Primidona: acioneaz prin blocarea canalelor de Na . Prin metabolizare se transform rapid n fenobarbital. Are efectele Fenitoinei i Carbamazepinei i reaciile adverse ale Fenobarbitalului. v. Acidul Valproic: este activ pe marele ru epileptic i pe micul ru epileptic. De obicei se folosesc srurile acidului valproic, deoarece persist mai mult n organism. n marele ru epileptic are aceleai efecte ca Fenitoina i Carbamazepina. n micul ru epileptic are acelai efect ca Etosuximida. Are reacii adverse mai puine dect Fenitoina i Carbamazepina: sedare uoar, dereglri digestive i neurologice. Poate produce hepatopatie (hepatit) idiosincrazic. Acioneaz prin 2 mecanisme: + 1. Blocarea canalelor de Na 2. Creterea disponibilului de GABA: este mai puin probabil, deoarece se pro-duce pentru doze mai mari dect cele antiepileptice. vi. Benzodiazepinele (Diazepamul): este eficace pentru oprirea convulsiilor tonicoclonice i n starea de ru epileptic. Administrat injectabil este medicamentul de elecie pentru oprirea crizei convulsive. vii. Vigabatina: inhib GABA-transaminazacrete disponibilul de GABA la nivelul sinapselor GABA-ergice, fiind eficace n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic. Nu are efect n micul ru epileptic. viii. Gabapentina: crete eliberarea de GABA n fanta sinaptic, fiind eficace n convulsiile tonico-clonice (spre deosebire de Vigabatrina, agraveaz micul ru epileptic). ix. Etosuximidina: are un spectru foarte ngust, acionnd numai n micul ru epileptic, neavnd nici un efect n marele ru epileptic. Are mecanism diferit: blocheaz + + + canalele de Ca2 de tip T (canale de Ca2 speciale), fiind canale de Ca2 receptor + dependente. Canalele de Ca2 voltaj dependente sunt: - presinaptice - pe structuri receptoare - sunt de 2 categorii: - unele care, dup ce au fost deschise, stau deschise circa 50 ms (mult) cum sunt canale de tip L. - unele care rmn deschise puin de tip T. + Etosuximida blocheaz canalele de Ca2 de tip T de la nivelul talamusului, unde exist un pace-maker care descarc impulsuri. Reacii adverse: sedare de mic intensitate i rar, d manifestri gastrice i neurologice. Dg: Epilepsie primall Rp: Etosuximidina caps. 250 mg Caps nr. XC (nouzeci) Ds: int cte o caps de 3 ori pe zi la 8 ore. x. Diazepamul: un tranchilizant din grupa benzodiazepinelor; miorelaxant i anticonvulsivant, antispastic uterin, slab parasimpatolitic; efectul este rapid, de durat relativ scurt la nceputul tratamentului, dar durabil la prelungirea acestuia. xi. Clonazepamul: este eficace n micul ru epileptic, dar are un efect sedativ important. Administrat pe termen lung d tulburri de memorie. Din punct de vedere clinic se folosesc: n marele ru epileptic i convulsiile tonico-clonice: Fenitoina, Carbamazepina i Acidul valproic. n micul ru epileptic: Etosuximida, Clonazepam n ambele: Acidul valproic 2. Antiparkinsonienele: La nivel nigrostriat exist un control al musculaturii striate, care regleaz acurateea, fineea i supleea micrilor voluntare. Acest control este posibil datorit echilibrului ntre dopamin i acetilcolin la nivel nigrostriat. Dezechilibrul ntre cele 2 substane produce manifestri specifice: - scderea cantitii de dopamin sau a numrului de receptori dopaminergici, duce la creterea cantitii de acetilcolin i apariia sindromul parkinsonian.

Boa-la Parkinson reprezint distrugerea, de cauz necunoscut (distrugere idiopati-c), a neuronilor dopaminergici. - creterea cantitii de dopamin - determin 2 feluri de micri: Micri ample i rapide, necontrolate i neprevizibile micri coreice. Micri ample i lente micri ondulante = atetozice. Cele 2 tipuri de micri se pot combina micri coreo-atetozice. n boala Parkinson exist 2 posibiliti de corectare: 1. Administrarea de dopamin 2. Blocarea receptorilor colinergici 1. Administrarea de Dopamin nu are efect, pentru c dopamina nu trece bariera hematoencefalic; de aceea se adminstreaz un precursor: L-dopa (din doza administrat, 1% ajunge n creier. L-dopa este transformat n dopamin de neuronii serotoninergici i colinergici - cei dopaminergici sunt distrui n Parkinson). Pentru c n creier trece doar 1%, trebuiesc administrate doze mari. Cantitatea de L-dopa din periferie poate fi transformat de Dopa-carboxilaz fie n Dopamin, fie n NA. Aceste substane produc reacii adverse noradrenergice: tahicardie, aritmii, HTA. S-a gsit, ns, substane care inhib Dopa-carboxilaza: Carbidopa i Benserazida. Acestea inhib enzima i nu strbat bariera hematoencefalic. Aciunea acestor 2 substane are 3 consecine: - nu se sintetizeaz Dopa n periferie - crete cantitatea ce trece n creier (10%) - nu se formeaz noradrenalin Eficacitatea tratamentului este limitat n timp (dup civa ani scade) datorit distrugerii continue a neuronilor dopaminergici. n boala Parkinson poate apare un fenomen bizar: fenomene On/Off (perioade de ameliorare/agravare ce apar ntre 2 administrri). Aceste fenomene dispar dac se administreaz cu o frecven crescut medicamente antiparkinsoniene, fr s se depeasc doza pe 24 de ore. Reacii adverse: - stare de grea i vrsturi - datorit stimulrii neuronilor dopaminergici de la ni-velul hipotalamusului; aceste efecte nu pot fi contracarate de antivomitive, pen-tru c acestea blocheaz receptorii dopaminergici; uneori sunt necesare doze mari pot produce micri coreo-atetozice - tulburri psihice - halucinaii, stri onirice. ii. Bromocriptina - este un agonist parial. Are efect mai slab dect Levodopa, dar nu produce reaciile adverse ale Levodopei (nu este transformat n noradrenalin). Este mai puin folosit. De obicei, se folosete la nceputul tratamentului. n rest, se folosete n scderea secreiei de prolactin. iii. Selegilina - inhib selectiv MAO B din creier. MAO B metabolizeaz dopamina crete disponibilul de dopamin, avnd efect antiparkinsonian. Are aceeai intensitate cu L-dopa. Nu se tie precis dac efectul ndelungat al Selegilinei se datoreaz creterii disponibilului de dopamin, sau mpiedic distrucia neuronilor dopaminergici. Efectul lung las impresia de stopare a evoluiei bolii. iv. Amantadina - crete eliberarea de dopamin n fanta sinaptic. Are mai mic intensitate i eficacitate. Este medicamentul de rezerv cnd reaciile adverse ale celorlalte medicamente nu permite administrarea acestora. Dg: Parkinson Rp: Amantadina caps. 100 mg Compr nr. XC (nouzeci) Ds: int cte o caps. de 2 ori pe zi la 12 ore 2. Blocarea receptorilor colinergici i. Trihexifenidil (Romparkin) - blocheaz receptorii colinergici i ar trebui s echilibreze balana ntre dopamin i acetilcolin. ns Romparkinul crete supleea micrilor, dar nu combate tremorul. Deci, nu este un medicament de prim intenie, ci mai degrab se asociaz cu altele. Este important n corectarea sindromului extrapirami-

dal produs de tratamentul cu neuroleptice. Este bine suportat, dar poate bloca i receptorii din periferie produce glaucom, constipaie (efecte parasimpatolitice). Dg: Parkinson Rp: Romparkin campr. 2 mg Compr nr. XC (nouzeci) Ds: int cte un compr de 3 ori pe zi la 8 ore. ii. Miorelaxantele centrale: sunt medicamente capabile s relaxeze musculatura striat spastic. Majoritatea mirelaxantelor au i efect sedativ sau tranchilizant, unele sunt analgezice. Miorelaxantele sunt utilizate pentru combaterea spasmelor musculare de cauz local, consecutive iritaiei, inflamaiei sau traumatismului, ca i a spasmelor de origine reflex segmentar, declanate de unele stri patologice, viscerale sau somatice. Unele dintre acestea sunt eficace n strile de spasticitate spinal. Relaxarea muscular, linitirea bolnavului i calmarea durerii pot rupe cercul vicois care ntreine uneori starea patologic i amelioreaz funcionalitatea. Eficacitatea terapeutic, limat, este crescut prin asocierea cu analgezice antiinflamatorii. iii. Diazepamul este o benzodiazepin cu proprieti tranchilizante i sedative, anticonvulsivante i miorelaxante. Medicamentul inhib reflexele spinale mono i polisinaptice. Aciunea se excercit asupra substanei reticulate, dar ndeosebi asupra mduvei. Efectul miorelaxant se datoreaz creterii inhibiiei presinaptice spinale, probabil prin aciune GABA-mimetic indirect. Medicamentul este indicat pentru controlarea strilor spastice de origine spinal i a spasmelor musculare reactive. iv. Baclofenul este derivat al GABA. Are aciune miorelaxant evident. Inhib reflexele spinale mono i polisinaptice, ca urmare a inhibrii eliberrii mediatorilor chimici excitatori la nivelul neuronilor - motori i a neuronilor intercalari din mduv. Este eficace n strile spastice de origine spinal. v. Clorzoxazona are aciune miorelaxant moderat, datorit blocrii unor ci polisinaptice excitatorii spinale i supraspinale. Se folosete n spasmele reactive n lombalgii i n spasme prin iritaie local. 8. Analgezicele opioide Analgezicele opioide sunt substane care au aciune analgezic intens, adesea de calmare a anxietii, sedare i euforie. Ele acioneaz asupra SNC, favoriznd procesele care controleaz inhibitor durerea. Efectele sunt consecina unor receptori specifici: receptori opioizi care corespund peptidelor endogene ce reprezint agonitii fiziologici. Efecte fiziologice ale opiaceelor: Modificri ale ritmului i volumului de respiraie: ncetinirea capacitilor de micare i de coordonare a activitii muchilor Relaxarea stomacului i a muchilor intestinali Reducerea secreiilor (saliv, suc gastric etc.) i a proceselor de digestie Reducerea ovulaiei i absena menstruaiei. Efecte psihologice ale opiaceelor. Opiaceele au o structur similar cu cea a endorfinelor naturale - substane produse de ctre creier, care au un efect de diminuare i inhibare a senzaiilor de durere. Consumul de opiacee duce la alterarea produciei de endorfine de ctre creier, reduce percepia durerii, reduce anxietatea, inhib activitatea sistemului respirator i reduce activitatea zonelor creierului responsabile cu emoiile. Acest tip de inhibare a comportamentelor emoionale i motivaionale ale creierului explic situaiile trite de ctre consumatorii: Anestezia emoional, indiferena fa de lumea nconjurtoare, detaare perceptiv i indiferen afectiv. Primul moment de plcere, numit i flash (strfulgerare engl.) este urmat de o stare de satisfacie, de ncetinire a gndurilor, a gesturilor i a aciunilor, care sfrete ntr-o stare de somnolen. n aceast categorie analgezicelor sunt cuprinse 3 tipuri de substane : - derivai naturali din opiu

- derivai sintetici i semisintetici de opiu - antagonitii morfinei 1. Derivai naturali din opiu - Opiul este o substan toxic cu proprieti narcotice extras din capsulele unor specii de mac (Papaveraceae) i ntrebuinat ca somnifer, calmant, analgezic, stupefiant. Opiul conine cca 20 alcaloizi, dintre care morfina i codeina sunt cei mai importani. Ei au structur fenantrenic. Noscapina i papaverina, ali alcaloizi naturali din opiu, au structur izochinolonic, sunt lipsite de activitate analgezic i nu produc dependen. Dg: Diaree cronic Rp: Tinctur de opiu oficinal 15 g Flac. Orig nr. I (unu) Ds: int XV pic dizolvate n puin ap i. Morfina este cel mai important alcaloid din opiu, cruia i determin principalele afeciuni farmacologice, asupra SNC i tractului gastro-intestinal. Durerea este de 2 tipuri: - durerea fazic - cnd se produc anumite leziuni datorit unor stimuli care au atins o anumit intensitate. Aceast durere dureaz atta timp ct persist stimulul, iar dup dispariia stimulului, nceteaz. - durerea tonic - este de lung durat i persist dup ce dispare stimulul. Efecte : Morfina acioneaz n special asupra durerii tonice, cea fazic fiind influenat doar la doze mari. Dispare componenta psiho-afectiv a durerii: bolnavii simt durerea, dar nu-i mai deranjeaz. Deci, morfina scade intensitatea afectiv a durerii; de asemenea, diminueaz orice stimul negativ din punct de vedere afectiv. Crete intensitatea stimulilor pozitivi. Diminuarea stimulilor negativi i intensificarea stimulilor pozitivi explic dependena. Morfina, datorit efectelor de mai sus, este cel mai puternic anxiolitic, dar nu se folosete datorit riscului de dependen. Este sedativ: scade activitatea motorie i intelectual, iar la doze mai mari produce somnul hipnotic. Pe acest fond de sedare se produce o exagerare a imaginaiei i o diminuare a discernmntului (fenomenele absurde, nu mai sunt absurde, se poate accepta orice). Aceast stare este nsoit de o stare de bine (euforie) care nu apare de obicei la prima administrare. La prima administrare apare o stare de discomfort (disforie); dac se continu administrarea, apare euforia. Are efecte somatice: este un bun deprimant al centrului tusei (dar nu se utilizeaz terapeutic); se folosete ns, ntr-o fractur costal, n care tusea poate agrava leziunea. La bolnavii cu bronit cronic deprimarea centrului tusei nu este benefic pentru c mpiedic eliminarea secreiilor. Diminueaz tranzitul intestinal foarte mult. Se pot da oral doze mici pentru diaree, dar poate apare ca reacie advers constipaia. Deprimant puternic al centului respirator; deprimarea apare la doze apropiate de cele analgetice, putnd merge pn la oprirea respiraiei. Deprimarea respiraiei este astfel, cea mai importatnt reacie advers n administrarea acut. n administrarea cronic, cea mai important reacie advers este dependena. Este eliberatoare de histamin, ceea ce are drept consecine: vasodilataie, scderea tensiunii arteriale, bronhoconstricie, erupii urticariene. Stimuleaz centrul vomei; de aceea determin uneori greuri i vrsturi. Contract sfincterele, n mod special sfincterul Oddi. Acest fapt este important n tratamentul colicii biliare, deoarece morfina diminueaz durerea, dar prin contracia sfincterului Oddi crete spasmul cii biliare. De aceea, se ncearc

scderea durerii colice prin alte medicamente. Dac durerea nu se calmeaz, se d morfin asociat cu un antispastic (atropin). Administrat mai mult de o sptmn, morfina dezvolt toleran i dependen. Aceste manifestri sunt complete: dependen fizic, psihic, toleran i psihotoxicitate. Dependena psihic este corelat cu efectele resimite de bolnav ca favorabile: o stare de bine, efecte anxiolitice, etc. Dependena fizic este corelat cu oprirea brusc a administrrii de morfin, ceea ce duce la apariia sindromului de abstinen, ce are urmtoarele semne i simptome: - bolnavul este agitat, anxios, cu midriaz. - prezint piloerecie. - este tahipneic, i crete tensiunea arterial. - are diaree i crampe abdominale. Crampele abdominale apar pe un fond general de dureri difuze. Tolerana este de tip farmacodinamic: toxicomanul i crete doza de drog pentru a obine starea pe care o vrea. Astfel, ajunge s-i administreze doze care depesc doza letal cu mult. Tolerana se dezvolt i n funcie de efectul analgetic. De obicei se dezvolt o toleran intens fa de durerea fazic, i o toleran sczut fa de durerea tonic; deci, se poate utiliza morfina pentru calmarea durerii tonice pe termen lung. Se dezvolt toleran fa de reaciile adverse: fa de efectul vomitiv i de deprimarea respiratorie. Aceast toleran se poate diminua foarte repede (n 2-3 zile), acest fapt fiind periculos: dac 3 zile morfinomanul nu-i administreaz morfin, iar dup 3 zile i administreaz doza obinuit, poate avea efect letal prin deprimarea respiraiei. Mecanism de aciune: morfina acioneaz pe receptori specifici numii receptori opioidergici. Apoi s-au descoperit substane endogene pentru aceti receptori. Prima dat au fost descoperii 3 tipuri de receptori: , k, . Apoi receptorii s-a descoperit c sunt receptori pentru feniciclidina. Ulterior s-au descris i receptorii , n prezent receptorii , k, fiind bine definii. Pentru receptorii , k, exits mai multe subtipuri: 1, 2, k1, k2, k3, 1, 2. Acetia au fost definii din punct de vedere chimic prin substanele care se leag la receptori i prin clonare. Cnd au fost definii prin clonare, pe lng aceti receptori, s-au mai descoperit nite receptori speciali pe care se fixeaz nici morfina nici substanele endogene. Acetia se numesc receptori opioid like (OLR). De aceti receptori, pe lng morfin, se mai leag agonitii fiziologici. Iniial au fost descoperii 2 agoniti fiziologici: dou pentapeptide care determin aceleai efecte cu morfina; acestea au fost numite enkefaline. Din punct de vedere chimic, sunt formate din: Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu = Leuenkefalina Tyr - Gly - Gly - Phe - Met = Metenkefalina Pentapeptidele se gsesc n structura unor molecule mai mari (precursori) numite proenkefaline. Enkefalinele acioneaz asupra receptorilor i . S-a constat c exist peptide mari, care nglobeaz secvena de aminoacizi Tyr - Gly - Gly Phe i care acioneaz ca atare asupra receptorilor i , fr a fi lizate la enkefaline. Acestea se numesc endorfine. i acestea se gsesc sub forma unor precursori mai mari: POMC (proopiomelanocortina) sintetizat la nivelul hipofizei i care este scindat n 3 substane: endorfin, ACTH, MSH. Eliberarea celor 3 substane se face echimolecular (1:1:1). ACTH, MSH se secret n condiii de stress cronic, i pentru c reacia de eliberare este echimolecular, nseamn c n stress se elibereaz i endorfine. i pe receptorii k acioneaz nite peptide mari care conin tot cei 4 aminoacizi, peptide ce numesc dinorfine. Acestea se gsesc n organism ca prodinorfine. Pe receptorii OLR acioneaz o substan endogen: Nociceptina, care are efect analgezic. Stimularea receptorilor , k, produce:

- : analgezie supraspinal, deprimare respiratorie marcat, stare de euforie i dependen fizic. - k: analgezie spinal, deprimare respiratorie slab, disforie i mioz. - : poteneaz efectele analgezice ale activrii receptorilor i k cooperare i -k. Analgezia supraspinal i spinal O leziune produs la nivelul organismului stimuleaz secreia unor substane + algogene: K , prostaglandine, histamin, seroronin. Acestea stimuleaz t.n.l. i genereaz un influx nervos. Apoi factorii care au produs leziunile dispar i odat cu ei, i substanele algogene. Stimulul dureros ajunge la nivelul cordoanelor posterioare ale mduvei, unde ia calea a 2 sinapse: - la nivelul cornului anterior face sinaps cu neuronii motori pentru iniierea reflexului de aprare. - o sinaps prin care informaia dureroas este dus spre SNC. La nivelul acestor sinapse exist un sistem de control al intensitii stimulului nervos, realizat prin fibre nervoase, care vin din neuronii din SNC (cei mai numeroi neuroni care trimit fibre se gsesc n jurul apeductului Sylvius). Acest control se realizeaz prin peptidele endogene opioide. La nivelul mduvei, opioidele acioneaz pe receptorii k analgezie spinal; n SNC, acestea acioneaz pe receptorii . Se crede c i creterea secreiei de serotonin duce la diminuarea durerii. Receptorii opioidergici sunt cuplai cu proteinele G: cel mai adesea cu Gi i uneori cu Go. Deci, stimularea receptorilor duce la scderea concentraiei de AMPc. U+ + nele proteine G determin, modificri n activitatea canalelor de Ca2 i K . Mecanismul de aciune molecular pare s fie implicat n sindromul de abstinen la morfin: administrarea cronic de doze mari de morfin duce la creterea sintezei de AMPc. Morfina are efect slab n afeciuni reumatice (acestea fiind afeciuni inflamatorii). Morfina se administreaz dac durerea are 2 caracteristici: - este foarte intens - nu poate fi calmamt cu alte medicamente Se adminstreaz n: - neoplasme - durerea din IMA - colic care nu a rspuns la tratamentul cu antispastice Bolnavii cu afeciuni neoplazice rspund cel mai bine la morfin, i pentru c dau o toleran sczut. Se administreaz subcutanat cte 10 mg. Se poate administra i oral n tratamentele cronice. Biodisponibilitatea n acest caz este mic, dar administrarea cronic duce la creterea biodisponibilitii. Doza pentru administrarea oral acut este de 6 ori mai mare dect doza injectabil, iar pentru administrarea cronic este de 3 ori mai mare, din cauza biodisponibilitii sczute. Dg: Infarct miocardioc Rp: Morfin sulfat 20 mg fl a 1 ml nr. III (trei) Ds: inj subcut o jumtate de fiol o dat i repetat la 4-6 ore 2. Derivai sintetici i semisintetici de opiu i. Heroina - are poten mai mare ca morfina (10 mg de morfin sunt echivalente cu 4-5 mg de heroin). Heroina are o particularitate: strbate uor bariera hematoencefalic dezvolt mai repede dependen i toleran. ii. Hidromorfona - are aceleai proprieti cu morfina, dar are o poten mai mare (10 mg morfin sunt echivalente cu 1,5 mg hidromorfon). Traverseaz bariera hematoencefalic la fel ca morfina. iii. Metadona - acioneaz pe toi receptorii, avnd toate prorpietile morfinei. Are o particularitate: se absoarbe foarte bine n tubul digestiv (aproximativ 95% din cantita-

te administrat) fiind deci mai avantajoas dect morfina. Are o durat de aciune mai mare ca morfina, administrrile fiind mai rare (efectul morfinei dureaz 4-6 ore, iar metadona 8 ore). La oprirea brusc a tratamentului, sindromul de abstinen este mult mai slab se utilizeaz n tratamentul toxicomaniei i dependenei. iv. Petidina (Mialgin) - acioneaz pe toi receptorii. Potena ei este mai mic: 10 mg morfin sunt echivalente cu 50 mg petidina. Pe lng aciunea pe receptorii opioidergici are i efect parasimpatolitic petidina nu produce mioz i poate fi administrat n colici, fr asociere cu atropin. Dg: Edem pulmonar acut Rp: Mialgin 50 mg fl a 2 ml nr. II (dou) Ds: inj iv o jamtate de fl o dat repetat la 4-6 ore v. Codeina (Metilmorfina) - acioneaz pe toi receptorii. Efectul analgezic este mult mai slab (este comparabil cu efectul Paracetamolului). Alte efecte: - efect antitusiv - se manifest la doze foarte mici n comparaie cu dozele la care se manifest efectul morfinei este foarte utilizat ca antitusiv. - scade tranzitul intestinal - deprimarea respiratorie este nesemnificativ. - nu are efecte psihice, riscul de toxicomanie i dependen este neglijabil. 3. Antagoniti pariali i. Pentazocina (Fortral) - acioneaz agonist asupra receptorilor k i agonist parial pe receptorii este un puternic analgezic. Spre deosebire de morfin produce deprimare respiratorie slab i produce disforie (uneori cu halucinaii). D dependen mai slab ca Morfina. Cnd se asociaz cu Morfin, Heroin, Hidromorfon, Metadon, Petidin, fiind agonist parial pe , la un morfinoman poate declana sindromul de abstinen. ii. Nalorfina - este o substan agonist pe k i antagonist pe . Are efecte analgezice, ns sunt mai de scurt durat dect cele produse de morfin; de aceea nu se folosete ca analgezic. Administrarea de Nalorfin n intoxicaiile acute cu morfin combate efectele produse de aceasta, inclusiv deprimarea respiratorie. Se folosete ca antidot n intoxicaia acut cu morfin; administrat la morfinomani determin sindrom de abstinen. 4. Antagoniti i. Naloxona - este un antagonist pur. Combate toate simptomele caracteristice efectelor morfinei. Este contraindicat la toxicomanii dependeni de morfin sau heroin. Se utilizeaz n intoxicaia acut cu morfin sau morfinomimetice. Spre deosebire de Nalorfin, Naloxona se poate utiliza n intoxicaia acut cu Pentazocin. Se folosete cu grij n combaterea efectelor morfinei utilizat ca analgezic, n timpul operaiilor. Dac se suplimenteaz anestezia cu opioide, postoperator se poate folosi Naloxona pentru trezire, dar aceasta exacerbeaz durerea. Naloxona se mai folosete pentru a preveni recderile toxicomanilor dup cura de dezintoxicare. X. Analgezicele, antipireticele i antiinflamatoare Medicamentele antiinflamatoare, analgezice i antipiretice cuprind un grup heterogen de compui, cu structur chimic diferit, dar cu efecte farmacologice i reacii adverse asemntoare. Analgezia, aciune antipiretic i cea antiinflamatoare sunt atribuite unei aciuni metabolice comune de diminuare a sintezei de prostaglandine ca urmare a inhibrii de ciclooxigenaz (COX), enzim ce catalizeaz ciclizarea oxidativ a acidului arahidonic cu formarea prostaglandinelor, tromboxanilor i a prostaciclinei. Inhibarea COX se face prin competiia ntre antiinflamatorul nesteroidian i acidul arahidonic pentru enzim. Exiat dou forme de COX:

COX1 - prezent n esuturile normale i este implicat n formarea prostanoizilor necesari proceselor fiziologice; COX2 - prezent numai n esuturile inflamate, unde formarea ei este indus de citokine. Analgezicele antipiretice i antiinflamatoarele se impart n mai multe grupe: salicilai; derivai de paraaminofenol; derivai de pirazolon; acizi indolacetici i analogi; fenamai sau acizi antranilici; oxicami. FOSFOLIPIDE MEMBRANARE Fosfolipaza A2 ACID Ciclooxigena za PG-G2 PG-H2 Lipooxigenaz a LT-A4

LT-B4 PG-E2 PG-F2 PG-I2 (PC) TxA2

LT-C4

LT-D4

1. Salicilaii sunt o grup de derivai ai acidului acetilsalicilic care au aciune analge-zic, antiinflamatoare i antipiretic, i acioneaz prin inhibarea ciclooxigenazei, care determin inhibarea sintezei de prostaglandine. i. Acidul acetilsalicilic (Aspirina): este medicamentul cel mai reprezentativ al grupei Efecte: - analgetic - difer de efectul analgetic al opioidelor, deoarece el acioneaz prin scderea pragului sensibilitii dureroase, i nu prin creterea suportabilitii. Actioneaz mai bine asupra durerii fazice dect asupra durerii tonice, i datorit faptului c are i efect antiinflamator, actioneaz n special asupra durerilor produse de inflamatie. Pentru efectul analgetic este indicat n durerile din cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dismenoree. Efectul analgetic se manifest la doze de 500mg-1g/ o dat. - actiunea antiinflamatorie este evident n diferite boli reumatice: reumatismul po-liarticular acut, poliartrita reumatoid i spondilita anchilopoietic. Actiunea antiin-flamatoare se datoreaz deprimrii sintezei PG-E1 i PG-E2 ca urmare a inhibrii PG-sintetazei. Efectul antiinflamator se manifest la doze de 2-4g / 24 ore.

- actiune antipiretic - prin impiedicarea dereglrii centrului termoreglator sub influenta pirogenilor. - intervine n modificarea agregabilitii plachetare: dozele mici vor inhiba cu precdere COX de la nivelul trombocitelor i mai putin COX de la nivelul celulelor endoteliale; deci scderea sintezei de Tx A2 are efect antiagregant plachetar; dozele mari inhib i COX de la nivelul celulelor endote-liale ceea ce duce la scderea sintezei de PC efectul antiagregant dispare pentru c PC-I2 inhib agregarea plachetar. Efectul antiagregant se manifest la doze de 100-300 mg / o dat. - efect tocolitic (relaxeaz uterul) - este util n tratamentul dismenoreei; se admi-nistreaz cu pruden pentru combaterea contraciilor la femeile gravide (trata-mentul trebuie ntrerupt naintea naterii datorit riscului de sngerare. - Concentraiile sanguine de salicilat rezultat prin hidroliz sunt de circa 60 g/ml pentru o doz terapuetic unic i de 150-300 g/ml pentru administrarea croni-c de doze antiinflamatorii. Fenomenele de salicilism pot aprea ncepnd de la 200 g/ml, iar tulburrile metabolice grave apar la peste 450 g/ml. - T este de circa 20' pentru acidul acetisalicilic i de 3-30h pentru salicilat. Eliminarea se face pe cale renal. Reacii adverse: - iritant pe mucoasa gastroduodenal: poate agrava/produce gastritele i ulcerele. - inhibarea COX deviaz metabolismul acidului arahidonic spre sinteza de LT, ceea ce poate duce la apariia astmului bronic sau la agravarea acestuia. - poate produce afectri parenhimatoase hepatice i renale, reversibile. - poate provoca reactii alergice (2% din cazuri). - dozele mari provoac fenomene de salicilism: ameeli, cefalee, tinitus i..........., tulburri de vedere, grea, vom, somnolen sau excitaie cu stare convulsiv, hipertermie, erupii acneiforme. - la doze foarte mari produce intoxicaie acut: tulburrile neuropsihice se agraveaz, apar fenomene psihotice i halucinatorii, convulsii, coma, colaps prin dilatare vascular direct i paralizie vasomotorie central; bolnavul poate muri prin insuficien respiratorie. Indicaii: - ca analgetic n diverse dureri: 500mg-1g/doz; la copii - 10-20 mg/Kg la 6h. - ca antiagregant plachetar, n doze de 100-300 mg pe cale oral. - ca antiinflamator: 2-4g/24 ore. n tratamentul RAA se dau 5-8 g/zi fracionat, cte 1g o dat; n poliartrita reumatoid (3-5g/zi). Contraindicaii: insuficiena hepatic i renal severe la ulceroi boli hematologice: hipoprotrombinemie, hemofilie. copii sub 5 ani. Dg: Poliartrit reumatoid Rp: Aspirin compr. 150 mg compr nr. XL (patruzeci) Ds: int cte 1 compr de 4 ori pe zi la 6 ore postprandial Ali reprezentani: ii. Salicilamida mai puin eficace ca analgezic, antipiretic i antinflamator, dar intr n compoziia unor preparate antinevralgice. iii. Acetilsalicilatul de lizin este mai solubil n ap dect aspirina i mai bine suportat gastric neproducnd dngerri digestive. iv. Salicilatul de sodiu este mai slab analgezic. Gustul este neplcut, iritaia gastric frecvent. Utilizarea sa este limitat, singura indicaie fiind reumatismul poliarticular. v. Diflunisalul este un derivat cu poten antiinflamatoare i analgezic superioar aspirinei.

2. Derivai de paraaminofenol i. Fenacetina - are aciune analgetic i antipiretic moderat i aciune antiinflamatorie slab, fiind utilizat mai ales n asociaii antinevralgice. Prin metabolizare se transform n paracetamol, care este mai bine suportat, ea mai formnd i ali metabolii, care sunt toxici pentru rinichi (pot produce nefrita toxic). Acioneaz i la nivelul SNC unde inhib ciclooxigenaza. Reacii adeverse: - erupii cutanate i leucopenie alergic - folosirea cronic duce la methemoglobinemie i anemie hemolitic. Se administreaz oral, 300-600 mg / o dat. ii. Paracetamolul - are aceleai proprieti ca fenacetina, dar provoac mai puin methemoglobinemie i nu favorizeaz hemoliza. Poate produce ns trombocitopenie. Reacii adverse - n doze mari produce o afectare toxic a ficatului. Se administreaz oral, 500mg o dat, maxim 2,5g/zi. Un comprimat are 500mg. Dg: Sindrom febril Rp: Paracetamol compr. 500 mg compr nr. X (zece) Ds: int cte 1 compr de 3 ori pe zi la 8 ore. 3. Derivai de pirazolon i. Aminofenazona (Piramidon) - are proprieti analgetice i antipiretice asemntoare aspirinei, dar efectele sale antiinflamatorii mai reduse. Reacii adverse: - poate produce aplazie medular de natur alergic cu mortalitate mare - prezint risc cancerigen - erupii cutanate - edem angioneurotic Se administreaz oral cte 300-600 mg / odat. ii. Metamizolul sodic sau Noraminofenazona (Algocalmin, Nevralgin) are toate proprietile aspirinei, efectul analgetic fiind mai intens dect cel antipiretic, iar efectul antiinflamator fiind slab. Nu prezint risc cancerigen, dar poate declana aplazia medular i agranulocitoza la bolnavii cu agranulocitoz la aminofenazon n antecedente. Un avantaj este faptul c fiind solubil n ap, poate fi administrat i parenteral. iii. Fenilbutazona i Oxifenbutazona au aciune n principal antiinflamatorie (antireumatic). Calmeaz durerea i scad fenomenele inflamatorii n poliartrita reumatoid, spondilita anchilopoietic, reumatism cronic, criza gutoas, tromboflebit. Se leag n proporie mare de proteinele plasmatice i poate deplasa de pe proteine alte medicamente (anticoagulantele orale, sulfamidele antidiabetice, sulfamidele antibacteriene - crora le crete, asftel, efectul). Din metabolizarea Fenilbutazonei rezult Oxifenbutazona (cu proprieti antiinflamatoare i de retenie hidrosalin) i -hidroxifenilbutazona (cu proprieti uricozurice, util n tratamentul gutei). Reacii adverse: - iritaie gastric cu arsuri, dureri epigastrice, grea, vom. activarea ulcerului gastroduodenal i favorizarea complicaiilor digestive: mele-n, perforaii, penetraii. - retenie hidrosalin edeme. - risc de agranulocitoz i aplazie medular. Contraindicaii: la ulceroi la cardiaci, hipertensivi n boli renale sau hepatice n boli de snge i n alergii. Se administreaz oral, 600mg/zi timp de 7-10 zile, n 3 prize, dup mese. Se poate administra i intramuscular i intrarectal.

4. Acizi indolacetici i analogi i. Indometacina - este un derivat de acid indolacetic, foarte activ ca antiinflamator. Este cel mai puternic inhibitor al sintezei de PG, efectul antiinflamator fiind mai puternic dect cel antipiretic i cel analgetic. Indicaii: - spondilita anchilopoietic - coxartroz - crize de gut - dismenoree Reacii adverse: - anorexie, grea, epigastralgii, diaree, ulcer - icter - poteneaz efectul anticoagulantelor orale risc de sngerare - tulburri de vedere - neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastic (foarte rar) - reacii alergice de tip anafilactic: erupii urticariene, crize de astm. Contraindicaii: - ulceroi - psihotici, parkinsonieni, epileptici (poate agrava boala). Se administreaz oral, n doze de 25 mg de 3-4 ori /zi, dup mese. 5. Fenamai sau acizi antranilici i. Acidul flufenamic (Arlef) este un antiinflamator i un antireumatic cu aciune intens. Este relativ bine suportat. Poate fi cauz de tulburri digestive i foarte rar de citoliz hepatic. 6. Oxicami i. Piroxicamul - are toate proprietile antiinflamatoarelor nesteroidiene, dar durata efectului este lung, astfel nct se poate administra o dat/zi. Determin o iritaie gastric puternic. ii. Meloxicamul - este nrudit cu Piroxicamul, are aceleai efecte, dar riscul de afectare digestiv este mult mai mic. De asemenea, efectul antiagregant plachetar este mai mic. Meloxicamul inhib mai mult COX2 dect COX1. Alte medicamente care inhib selectiv COX2 sunt: Rofecoxitolul i Colecoxitolul care au efect antiinflamator, antipiretic i analgetic, fiind utile n tratamentul durerilor articulare cronice, n tratamentul dismenoreei, fr efecte pe mucoasa gastric. Deoarece nu inhib COX1, nu pot fi utilizate ca antiagregante plachetare. 7. Altele i. Ibuprofenul (brufen) este un compus de sinteza cu structura aril-acetica, avand efecte asemanatoare cu acidul acetilsalicilic. Reacii adverse: - tulburri dispeptice, mai ales gastralgii. - hemoragii digestive i ulcer (foarte rar) - citoliz hepatic - tulburri de vedere - tulburri hematologice Contraindicaii: - ulcerul i afeciunile hepatice - tulburri hematologice. ii. Ketoprofenul i Diclofenacul (Voltaren) - sunt derivai aril-acetici cu proprieti similare Ibuprofenului, dar mai activi ca acesta. Au n special efect antiinflamator. Dg: Spondilit Rp: Diclofenac drj. 50 mg drj nr. XXX (treizeci) Ds: int cte un drj de 3 ori pe zi postprandial Preparate tipizate compuse: Saridon: paracetamol + propifenazon + cafein

 Eferalgan: paracetamol + acid ascorbic + excipient Coldrex: paracetamol + aspirin + cofein + clorhidrat de fenilefrina + terpinhidrat + vitamina C Antinevralgic P: acid acetilsalicilic + cafeina + paracetamol Thomapyrin: acid acetilsalicilic + paracetamol + cofein. Thomapyrin C: acid acetilsalicilic + paracetamol + acid ascorbic. Fasconal: acid acetilsalicilic + paracetamol + cafeina + fosfat de codein + fenobarbital. Fastum gel: ketoprofen + excipieni Ben gay: salicilat de metil + mentol.