1. Definiia farmacologiei. Definiia medicamentului (OMS). Xenobiotice. Noiunea de drog.

- Farmacologia este definita ca tiina care studiaz interaciunile dintre organism i medicamente . Termenul provine din din limba greac veche: pharmakon = medicament sau remediu i logos = tiin sau discurs. Deci, dupa nume farmacologia este tiina care studiaz medicamentele. insa aceasta defini ie este una prea general , ntruct exist i alte tiine care se ocup cu studiul medicamentelor - Conf OMS medicamentul este orice compus utilizat n diagnosticul, tratamentul, atenuarea sau prevenirea unei boli, a unei stri fizice sau psihice anormale sau a simptomelor acestora la om sau animal - Xenobioticele sunt compui strini de organism, dar care acioneaz asupra acestuia (xenos = strin ). Ma oritatea medicamentelor sunt incluse in clasa !enobioticelor insa sunt si e!ceptii ca insulina" tiro!ina" heparina care desi sunt subst endogene" pot fi folosite ca medicamente. #!ist si !enobiotice care nu sunt medicamente cum ar fi substanele to!ice" aditivii alimentari. - $aca in lb engle%a prin noiunea de drug se &nelege medicament in limba rom'n drog poate s &nsemne ( lucruri: o Materia prim din care se obine un medicament; (ex. rdcina de ipeca este drogul din care se ob ine emetina); o ubstane care produc toleran i dependen! heroina, morfina i cocaina. 2. Farmacologia fundamental si farmacologia clinica. amurile farmacologiei. amuri mai noi ale farmacologiei! farmacogenomica" farmacogenetica etc. tiine #nrudite cu farmacologia. )armacologia are ( ramuri mari : *. "armacologia fundamentala numita si farmacologia ba%ica = se ocupa cu studiul medicamentelor" folosind e!perimentele pe animale si e!plicand mecanismele de actiune a medicamentelor" fiind prima etapa oblig in cercetarea noilor medicam. (. "armacologia clinica = se ocupa cu studiul medicamentelor pe om" care in urma studiiil efectuate pe animale s-au dovedit eficace si neto!ice )armacologia are + componente principale *. "armacocinetica = studia%a miscarea medicamentelor in organism, (. "armacodinamia = studia% efectele i mecanismele de aciune ale medicamentelor, -. "armacotoxicologia = studia% efectele adverse" nedorite sau efectele secundare ale medicamentelor. +. "armacografia = se ocup cu regulile i principiile de prescriere ale medicamentelor, amurile mai noi ale farmacologiei *. "armacogenetica . studia% influenele factorilor genetici asupra rspunsului la medicamente, (. "armacogenomica . termen care se suprapune pe precedentul. -. "armacoepidemiologia . studia% efectele medicamentelor la nivelul unei populaii +. "armacologia molecular - stabile/te corelatii &ntre activitatea substantelor /i componentele biochimice intracelulare. Disci$linele farmaceutice inrudite cu farmacologia sunt: *. "armacognozia = studia%a provenienta si originea medicamentelor" care pot fi medicamente naturale" sintetice si semisintetice (. #himia farmaceutica = studia% medicamentele din punct de vedere chimic, -. $oxicologia i toxicologia clinic = se ocupa cu studiul subst. to!ice asupra organism +. "armacoterapia % este disciplina clinic care se ocup cu tratamentul concret al bolilor, %. &storicul farmacologiei. 'ta$ele (i $ersonalitile care au marcat de)*oltarea farmacologiei. 0rimele informaii legate de farmacologie i tratamentul unor boli datea% din antichitate" din China 1(233 & .e.n.) i Mesopotamia 1*433 &.e.n.). - 0rin anul +33 &.e.n.+ &'pocrate a fost primul care a folosit unele droguri &n tratamentul unor boli - 0rin anii *433 d.5 (aracelsus a folosit mercurul &n tratamentul sifilisului - 6n evul mediu arabii au descoperit alcoolul $e%voltarea tiinific a farmacologiei a luat un a*,nt $e la #nce$utul secolului X&X. $oi mari fi%iologi france%i au adus contribuii e!trem de importante: Magendie a studiat stricnina, iar #laude )ernard curara " &n e!perimente pe animale. 7a &nceputul acestui secol s-au descoperit anestezicele generale" care au revoluionat chirurgia i au impulsionat cercetrile de farmacologie. - &n anul *834 "riedrich ert*rner . un farmacist german . a i%olat pentru prima oar morfina din opiu - 0rin anul *8+2 . &n #stonia de ast%i 1Tartu) a fost &nfiinat $rimul laborator de farmacologie de ctre un savant din Sa!onia +udolf )ucheim 9cesta a creat primul 6nstitut de )armacologie. :ncep'nd cu sec. ;;" chimia de sinte% a revoluionat industria farmaceutic" iar farmacologia a cunoscut o de%voltare fr precedent, - 0e la *828 (asteur a descoperit faptul c unele boli sunt $ro*ocate de bacterii . - 9u fost introduse noi medicamente sintetice precum barbituricele i aneste)icele locale- &n *<3< (aul ,rlich a folosit compui arsenicali pentru tratamentul sifilisului, - Cercetrile lui "leming au dus la descoperirea penicilinei" care a fost folosit de #hain i "lore' &n timpul celui de al 66-lea r%boi mondial, - -erhard .omag/ a descoperit primele medicamente antibacteriene sulfonamidele , Farmacologia din om,nia a fost marcat de c'teva personaliti precum : - $umitru 6onescu . a adus contributii importante la farmacologia sistemului nervos simpatic, - $aniel $anielopolu . a fondat farmacodinamia nespecifica

9lfred Teitel . a studiat efectele trofice ale procainei, =arbu Cuparencu . a studiat efectele hipolipemiante ale unor ben%odia%epime

.. Denumirea medicamentelor. Exist denumiri ale medicamentelor! *. Denumirea chimic . este cea mai corect i mai precis &ns este complicat i nu este uzual pentru medici. (. Denumirea comun internaional (D.".#.$ . este o prescurtare a celei chimice, ea este aceeai &n toate rile. -. Denumirea comercial sau de proprietar . difer de la o firm la alta. a. 1. Metami)olul sodic 1$.C.6.) se gasete sub denumirile comerciale: %lgocalmin&, 'o(algin, %nalgin, b. 2. /otrimo0a)olul 1$.C.6.) se gsete sub denumirile comerciale: )iseptol, *umetrolim, )actrim, +agremin&, 1. 2bsorbia medicamentelor. Mecanismele absorbiei. Sediile anatomice ale absorbiei medicamentelor. 2bsorbtia 3 procesul prin care are loc patrunderea medicam. din mediul e!tern.in mediul intern pe cai naturale sau artificiale Mecanismele absorbiei 0. .ifuzia simpl 1. .ifuzia facilitat 2. "iltrarea3ultrafiltrarea 4. $ransportul prin ioni pereche 5. $ransportul activ ,. (inocitoza Sediile anatomice ale absortiei medicam. sunt : la niv mucoasei tubului digestive . absorb digestive la niv alveolelor pulmonare . absorb. pulmonara la niv. pielii . absorb. prin piele la niv.seroaselor . absorb la niv.seroaselor la niv.altor mucoase 1oculara"rinofaringiana"etc.)- absorb la niv altor mucoase la niv.subcutanat, intramusc, intravenous, intrarahidian . absorb. parenterala 4. Factori care condiionea) absorbia medicamentelor. Factori care in de $ro$rietile fi)ico+c5imice ale medicamentelor (i factori care in de organism. )actorii care influen>ea% absorb>ia sunt dependen6i de substan6a medicamentoas sau de organism. )actorii care depind de substana medicamentoasa sunt - forma farmaceutic (solide, semisolide, lichide, gazoase$ - dimensiunea particulelor - propriet-ile fizico.chimice - concentra-ia 6ro$rieti fi)ico+c5imice ale medicamentelor sunt: - hidrosolubilitate - liposolubilitate - polimorfismul strii cristaline. - starea de ionizare. )actorii care depind de organism : - calea de administrare naturala ( orala, pulmonara,rectala etc$ sau artificiala (in/ectii$ - conditii fiziologice (irigarea sanguin bogat 0i permebilitatea bun a locului de administrare$ - conditii patologice (inflamatii, eroziuni etc$. - suprafa-a de absorb-ie - timpul de contact 7. 2bsorbtia digesti* sau enteral a medicamentelor. 9bsorb>ia digestiv are loc la nivelul mucoaselor bucal" gastric" intestinal /i rectal. #ste vorba de medicamente administr. pe cale orala sau per os. 7a ni*.mucoasei ca*itatii bucale absorb.medicam. este foarte redusa datorita structurii mucoasei precum si a timpului redus de stationare a medicam. Totusi in regiunea sublinguala care este puternic irigata" absorb. este foarte crescuta" fapt pt care pe aceasta cale se administ. med.cu efecte sistemice rapide.1nitroglicerina) 7a ni*.mucoasei stomacului absorb. este tot redusa " e!ista totusi substante care se absorb in cant.substantiale. 1alcoolul" salicilatii) 7a ni*.mucoasei intestinului subtire absorb.este maxima" datorita suprafetei mari a vilo%itatilor instestinale precum si a circulatiei intense si abundente. Cele mai multe medicamente se absorb in duoden si e un" insa unele med.ca =*( se absorb in ileon. 6n intestinul gros absorb.este mai redusa. 9ici se absorb electolitii si apa" precum si medicamentele administrate sub forma de clisme

7a ni*.mucoasei rectului absorb. este relativ buna si se foloseste cand vrem ca medicament.sa nu sufere actiunea sucurilor digestive Medicam.se adminstr.sub forma de supo%itoare. #ste des folosita in pediatrie dar are de%avanta " deoarece sunt necesare cant.mari de med. si mucoase se poate irita. 8. 2bsorbtia $arenteral.2bsorbia du$ administrarea in9ectabil a medicamentelor. 6n absorbtia medicamentelor are loc &n afara tubului digestiv si se refera de obicei la folosirea med.pe cale in ectabila. 7a ni*.articulatiilor absorb.este foarte redusa si are numai efect local. 7a ni*.subara5noidian absorb este tot foarte redusa 7a acest nivel se admin.frecvent aneste%icele locale1 e!. lidocaina). 2dmin.intaarteriala conduce la distribuirea med in teritoriul irigat de artera respective dar si aici are mai mult un efect local. $upa administr. subcutanata absorb se face relati( lenta. 0e aceasta cale se admin.med.hidrosulubile iar solutia trebuie sa fie neutra si cantit nu poate depasi *-(ml $upa admin.intramusculara absorn.este mult mai rapida. Se admin.pe aceasta cale med.hidro sau liposolubile 6n ca)ul admin intra*enoase med.trec direct in circulatia generala absorbtia fiind instantanee. 0e cale i.v. se admin med fie in in ectii unice fie in perfu%ie intravenoasa. 6n ectiile i.v. se fac lent in ma otitatea ca%urilor 1digo!ina in edemul pulmonar) dar se fac si mai rapid precum in ca%ultiopentalului pt inducerea aneste%iei generala :. 2bsorbia cutanat a medicamentelor. 0rin piele absorb este redusa. $aca epidermul este intact" el nu permite absorbtia" fapt pt care absorb poate fi imbunatatita numai prin includerea med intr-un vechicul grasos 1vaselina" lanolina) sau prin aplicarea med sub forma de comprese oclu%ive. 6n procese fi%ioterapice pt asigurarea absorb. med se foloseste un procedu numit iontofore%a prin aplicarea unei diferente de potential. 1;. /ile de administrare ale medicamentelor. &m$ortana clinic a di*erselor ci de administrare a medicamentelor. Cile de administrare ale medicamentelor sunt: *. 'aturale! pe cale oral sau per os 1p.o.)" intrarectal" intravaginal, (. %rtificiale: in eciile s.c." i.m." i.v." intraarteriale" intraosoase" intrarahidiene, $intre caile naturale cel mai frecvent este admin $rin cale orala. Care are urm a(anta/e: este simpla si la indemana iar efectele adverse sunt reduse la admin.indelungata. $ar are si cateva deza(anta/e: unele med.nu se absorb sau se absorb foarte putin 1 hormonii" peniclicinele" antibioticrle" aminoglico!ide) si este greu de controlat administrarea" e!istand riscul de auroadminsirare abu%iva. "ile artificiale sunt ci prin care se le%ea% >esutul" dar au fa> de cile naturale urmtoarele avanta e:au o biodisponibilitate superioar" pot fi utili%ate &n ca%uri de urgen>e si se pot folosi c'nd calea natural este neutili%abil 1interven>ii chirurgicale" bolnavi &n com etc.). 0e l'ng avanta ele men>ionate" are /i c'teva de%avanta e" /i anume: administrarea necesit personal calificat, formele parenterale trebuie preparate &n condi>ii speciale si preparatele parenterale trebuie s &ndeplineasc anumite condi>ii pentru a fi administrate &n mediul intern" 11. <rans$ortul si distribuia (re$arti)area) medicamentelor #n organism. 0entru ma oritatea medicamentelor trans$ortul #n organism se reali%ea% prin s,nge insa o mica parte este transportata de limfa" dar in final vor a unge tot in s'nge . #!. uleiul de parafin care se absorb prin vasele limfatice de la nivelul intestinului. Medicamentele circul &n s'nge sub dou forme 1fracii): - forma liber . sigura activ farmacodinamic" care are acces la nivelul receptorilor , - forma legat . inactiv" cu rol de depo%it. Ma oritatea medicamentelor se leag de albuminele plasmatice insa o mica parte se leag de globulinele $lasmatice C'nd nivelul formei libere este &n e!ces" o parte din moleculele medicamentului se leag de proteinele plasmatice. Cea mai important protein plasmatic de care se leag medicamentele este albumina seric care. #!emple de medicamente transportate de albumina seric sunt: fenilbuta)ona" fenitoina" anticoagulantele orale 9lte medicamente importante sunt transportate de diferitele tipuri de globuline. 9stfel" fierul este transportat de ctre transferin" cobalamina (vitamina )01) de ctre transcobalamin, cuprul de ctre ceruloplasmina" hormonii glucocorticorticosteroi%i de ctre transcortin Medicamentele se distribuie" in organism fie uniform . ocup'nd &ntreg spaiul hidric al organismului 1spaiul intracelular ? spaiul e!tracelular) " fie neuniform, ocup'nd anumite spaii. S$aiul 5idric se imparte in spaiul intracelular (i.c.$ i spaiul extracelular (e.c.$. S$atiul e0tracelular se &mparte &n compartimentul intra(ascular (plasmatic$ i compartimentul extra(ascular (interstiial$ 1 Ma oritatea med. se distribuie n spaiul interstiial i acionea% la nivelul receptorilor pre%eni pe suprafaa celular. 9lte medicamente se distribuie strict intravascular:1 e!. 5e$arina" manitolul" de0tranii etc.$ sau n apa intracelular: 15ormonii corticosteroi)i" *itamina D" 5ormonii tiroidieni) 1 $istribuia medicamentelor &n organe este inegal. Ma oritatea se distribuie &n ficat 1sediul metaboli%rii) i &n rinichi (sediul e!creiei), @nele medicamente se distribuie preferenial &n anumite organe! - diureticele tiazidice &n rinic5i,

tetraclorura de carbon &n ficat, fierul &n sistemul reticulo+5istiocitar" calciul i fosforul &n esutul osos etc

12. Metaboli)area medicamentelor. 6rinci$alele organe #n care are loc metaboli)area medicamentelor. &m$ortana clinic a metaboli)rii medicamentelor. Metaboli%area se mai numete biotransformare. Ma oritatea medicamentelor sufer procesul de metaboli%are. =iotransformarea const" de obicei" &n reducerea p'n la dispari>ie a activit>ii medicamentelor /i grbirea eliminrii lor prin variate procese biochimice. 0rin metaboli%are" medicamentele se transform dintr-o form liposolubil &ntr-o form hidrosolubil, care se elimin cu uurin pe cale renal Metaboli)area are loc &n mai multe organe: - Mucoasa intestinal; - esutul nervos; - +inichi1 - #orticosuprarenal; - (lasm 6ns principalul organ de metabolizare este F&/2<=>. #!ista % posibiliti care re%ulta in urma metaboli%arii medicamentelor *. &nacti*area sau deto0ifierea" total sau parial: morfina, barbituricele, benzodiazepinele, acetilcolina, procaina; (. 2cti*area . &n urma metaboli%rii medicamentul devine activ: imipramina, antidepresiv triciclic" prin metaboli%are se transform &n dezipramin = metabolitul responsabil de efectul antidepresiv, -. <o0ificarea medicamentelorAsubstanelor: parationul =insecticid organofosforic. 0rin metaboli%are d natere la paraoxon = compus e!trem de to!ic, :n general metaboli%area reduce liposolubilitatea /i cre/te solubili%area moleculei. )r aceste mecanisme medicamentele s-ar acumula /i ar duce la into!icarea organismului 1substan>ele cu liposolubilitate mare nu pot fi eliminate nici prin bil" nici prin rinichi" fiind recaptate de celulele tubilor renali). 1%. Fa)ele $rinci$ale ale metaboli)rii medicamentelor. >ocali)area subcelular a metaboli)rii medicamentelor . Metaboli%area medicamentelor se produce &n dou fa%e: - Fa)a & . sunt introduse unele grupri polare 1.O5" -S5" C5--" -B5()" care cresc hidrosolubilitatea medicamentului, oxidarea, hidroxilarea, dezalchilarea, dezaminarea, - Fa)a a &&+a . molecula de medicament astfel modificata se combin cu compui endogeni precum acidul glucuronic, glicina, acidul sulfuric, metil, care cresc i mai mult hidrosolubilitatea.Compuii re%ultai vor fi eliminai uor pe cale renal, Subcelular metaboli%area are loc la nivelul: - Microsomilor hepatici . metaboli%area microsomal . ma9oritatea medicamentelor, - Mitocondriilor. pe membrana e!tern e!ist o en%im" monoaminoo0ida)a (M.2.O.) . produce de%aminarea o!idativ a catecolaminelor i a serotoninei, - #itosoluuil . alcoolul se metaboli%ea% sub aciunea alcool+de5idrogena)ei = en%im citosolic, #!ist i e0ce$ii - 6n unele situatii este $arcursa numai fa)a &. #!. adrenalina sub aciunea C.O.M.T. 1catecol O-metil transfera%a) fi!ea! o grupare metil si re%ult metanefrin = compus suficient de hidosolubil. 7u mai parcurge faza a 889a de glucuronocon:ugare. - 6n alte situatii unele med. $arcurg numai fa)a a &&+a. #!. #loramfenicolul i lorazepamul nu mai parcurg fa%a 6-a" ci se con ug direct cu acidul glucuronic i se elimin pe cale renal. 1.. Metaboli)area microsomal a medicamentelor. 2) eactiile fa)ei & Microsomii hepatici sunt formaiuni care re%ult &n urma ultracentrifugrii. #n%imele responsabile de metaboli)area medicamentelor (en)imele o0idarii microsomale) se gsesc &n membrana lipofilic a .'.N.(reticulul endoplasmatic neted). C'nd aceste membrane lamelare sunt i%olate" prin ultracentrifugare" ele se reformea%" d'nd natere la M&/ OSOM&. 0articulele care re%ult din ultracentrifugarea .'. . (reticulul endoplasmatic rugos$ se numesc &?OSOM& i particip la sinte)a $roteic. Microsomii conin en%ime responsabile de metaboli)area o0idati* a medicamentelor Deci microsomii ' sunt speciali%ati pentru sinteza proteica " in timp ce microsomii 'N sunt bogati in en%ime responsabile pentru metabolizarea oxidati(a a medicamentelor. 9ctivitatea acestor en%ime necesit pre%ena N.2.D.6.@. i a o!igenului molecular 1O2). :n $rocesul de reducere+o0idati*" ( en%ime microsomale oac un rol esenial: 0. 7;.(& < citocrom (945= reductaza 1o flavoproteina care reduce citocromul 0-+43) 1. citocromul (945= 1o hemoprotein), >xidarea microsomal hepatic necesit participarea c'torva elemente" amintite de a" astfel: 0. citocromul9(945=; 1. 7;.(&9citocrom9(945=9reductaza (flavoprotein9reductaz); 2. 7;.(&; 4. oxigenul molecular (>1);

/iclul o0idati* parcurge urmtoarele + etape: *. Medicamentul se combin cu 0-+43 . )e-? 1forma oxidat) i re%ult un comple! binar: +&9(945= < "e2?; (. N2D6@ donea% un electron flavoprotein-reducta%ei" care" &n schimb" reduce comple!ul medicament -0+43 o!idat cu apariia +&9(945= < "e1? 1forma redus), -. B9$05 introduce un al doilea electron" prin intermediul aceleiai flavoprotein-reducta%e" care servete la reducerea o!igenului molecular 1O()" pentru a forma un alt comple! . substrat Co!igen activatD . 0-+43 +. 9cest comple! transfer o!igenul activat pe substratul medicament pentru ca &n final s re%ulte medicamentul o!idat ?) eactiile fa)ei && Medicamentul sau metabolitul sau" care re%ult din fa%a 6 " sufer un $roces de con9ugare cu com$ui endogeni. :n final" re)ult con9ugai inacti*i" cu polaritate crescut" care le favori%ea% e!creia. (rocesul de con:ugare necesita pre%enta unor en%ime de transfer" denum.trasfera)e locali%ate in microsomi sau in citosol. '0em$le de reacii de con ugare! - -lucuronocon:ugarea (se reali% cu a utorul uridin difosfat -acidul glucuronic), - -lutationcon:ugarea 1se reali% cu a utorul glutationului), ulfocon:ugarea (se reali% cu a utorul acidului sulfuric), Compuii endogeni care particip la reaciile de con ugare provin din diet " astfel c" alimentaia oac un rol &nsemnat &n metaboli%area medicamentelor. Bu toate reaciile de con ugare conduc la o deto!ifiere real a medicamentelor. '0em$le de reacii ale fa)ei & 2). eacii de o0idare +eacii dependente de citocromul (945=. 1.@idro0ilarea aromatic! propranolol" fenobarbital" fenitoin" Earfarin, 2.@idro0ilarea alifatic! amobarbital" pentobarbital" ibuprofen" fenilbuta%on" digito!in" meprobamat, %.De)alc5ilarea o0idati* a). 79dezalchilare! morfin" etilmorfin" cafein" teofilinb). >9dezalchilare! codeina, c). 9dezalchilare! F-metiltiopurina, .. N+o0idarea! anilina" paracetamol" nicotina, 1. S+o0idarea! tiorida%ina" cimetidina" clorproma%ina, 4. De)aminarea ! paracetamol" amfetamin, 7. Desulfurarea! tiopentalul, +eacii independente de citocromul (945=. 1. De5idrogenri! etanolul, 2. O0idri aminice! adrenalina" feniletilamine, ?). eactii de reducere! nitroben%en" cloramfenicol" clona%epam" dantrolen" metadona" nalo!ona /). eactii de 5idroli)a! *. 'steri! procaina" succinilcolina" aspirina" clofibrat" metilfenidat (. 2mide! procainamida" lidocaina" indometacin '0em$le de reacii ale fa)ei a+&&+a 2). Alucurono+con9ugare! acidul glucuronic . @$0, morfina" paracetamolul" dia%epam" digito!in" digo!in etc., ?). Alutation+con9ugare! glutation 1GS5), paracetamol" acid etacrinic, /). Alicino+con9ugare! glicina, acid salicilic" acid ben%oic" acid nicotinic" acid colic i acid de%o!icolic D). Sulfo+con9ugare! fosfo-adeno%in-sulfat, anilina" paracetamol" estrona, 2lte reacii ale fa)ei a+&&+a! 1). 2cetilare! 9cetil-Co9" sulfamide" i%onia%id" dapsona" mescalina, 2). Metilare! *.adenozil.metionina, dopamina, adrenalina, histamina etc.,