Farmacologia Generala

FARMACOLOGIE GENERALĂ
Definiții
1.Farmacologia .Termenul provine din două cuvinte din limba
greacă: pharmakon = medicament sau remediu și logos =
știință sau discurs. Deci,farmacologia poate fi definită ca
știința care studiază medicamentele.Definiția este una prea
generală întrucît există și alte științe care se ocupă cu studiul
medicamentelor,cum ar fi : farmacia,farmacoterapia,farmacognozia
etc.
2.Farmacologia este știința care studiază interacțiunile dintre
organism și medicamente.Medicamentele produc anumite efecte
asupra organismului iar acesta poate să modifice structura
medicamentelor .
FARMACOLOGIA GENERALĂ
3.Medicamentul: medicamentul este orice compus utilizat în

diagnosticul,tratamentul,atenuarea sau prevenirea unei boli,a
unei stări fizice sau psihice anormale sau a simptomelor
acestora la om sau animal.(OMS)
3a.Medicamentul = o substanță,a cărei structură chimică este
cunoscută,alta decît un aliment sau un principiu esențial dintr-un
aliment,care administrată organismelor vii detemină un efect biologic.
Medicamentele fac parte din marea clasă a xenobioticelor = compuși

străini de organism dar care acționează asupra acestuia (xenos =
străin).Există xenobiotice care nu sunt medicamente (substanțele
toxice,aditivii alimentari) .Există și medicamente care nu sunt
xenobiotice (insulina,tiroxina,heparina) și
care pot fi folosite ca medicamente.

4.Drogul.Prin noțiunea de drug (engleză) se înțelege medicament.
În limba română drog poate să însemne:
1.materia primă din care se obține un medicament; rădăcina de ipeca este
drogul din care se obține emetina;
2.substanțe care produc toleranță și dependență: heroina,morfina și
cocaina.
Există și unele medicamente care nu se folosesc în practica medicală.Ele
sunt utile ca mijloace experimentale (stricnina și arecolina);
Medicamentele pot fi substanțe chimice de sinteză,substanțe obținute
din plante,animale sau prin inginerie genetică;
5.Medicine .Se traduce prin doctorie = un preparat care conține de

obicei unul sau mai multe medicamente și care are un efect
terapeutic. Aceste preparate conțin pe lângă medicamentul activ și
alte substanțe precum excipienți,stabilizanți și solvenți care fac
medicamnetul mai comod și mai ușor de administrat.
Farmacologia se împarte în două mari ramuri:
1.Farmacologia fundamentală - studiază medicamentele folosind
experimentele pe animale.Se mai numește farmacologie bazică sau
experimentală.Ea explică mecanismele de bază,fundamentale ale
acțiunii medicamentelor.
2.Farmacologia clinică - studiază medicamentele pe om.
Farmacologia clinică studiază acele medicamente care s-au dovedit

eficace în urma cercetărilor de farmacologie fundamentală.Ea nu se
confundă cu farmacoterapia – se ocupă cu aplicarea concretă a
medicamentelor la bolnavi.
Farmacologia mai poate fi clasificată și astfel:
1.Farmacologia generală – studiază proprietățile generale ale
medicamentelor.
2.Farmacologia specială – studiază ficare medicament sau clasă de
medicamente .
Farmacologia are 4 componente principale:
1.Farmacocinetica – studiază mișcarea medicamentelor în organism
(absorbția,transportul,distribuția,metabolizarea și excreția
medicamentelor).
2.Farmacodinamia – studiază efectele și mecanismele de acțiune ale
medicamentelor.
3.Farmacotoxicologia – studiază efectele adverse,nedorite sau efectele
secundare ale medicamentelor.
4.Farmacografia – se ocupă cu regulile și principiile de prescriere ale
medicamentelor.
Denumirea medicamentelor
Există 3 denumiri ale medicamentelor:
1.Denumirea chimică – este cea mai corectă și mai precisă însă este
complicată și nu este uzuală pentru medici.
2.Denumirea comună internațională (DCI) – este o prescurtare a celei
chimice și este aceeași în toate țările.
3.Denumirea comercială sau de proprietar – diferă de la o firmă la alta.

1.Metamizolul sodic (DCI) se gesește sub denumirile comerciale:
Algocalmin+,Novalgin,Analgin; 2.Cotrimoxazolul (DCI) se găsește
sub denumirile comerciale:
Biseptol,Sumetrolim,Bactrim,Tagremin+;
Istoricul farmacologiei
- Primele informații legate de farmacologie și tratamentul unor boli
datează din antichitate,din China (2700 îen) și Mesopotamia (1500
îen).Toți cei care au folosit unele ierburi în terapie au fost anonimi;
Hypocrate a fost primul care a folosit unele droguri în tratamentul unor
boli – prin anul 400 îen;
Paracelsus a folosit mercurul în tratamentul sifilisului – prin anii 1500
dH.În general în Evul Mediu succesele au fost modeste;
- Dezvoltarea științifică a farmacologiei a luat un avânt pe la începutul

secolului XIX;
- Doi mari fiziologi francezi au adus contribuții extrem de importante.
1.Magendie a studiat stricnina iar 2.Claude Bernard curara în
experimente pe animale;
- Primii farmacologi (sec.XIX) s-au concentrat asupra medicamentelor
provenite din plante: chinina,digitala,atropina,efedrina,stricnina;
- La începutul acestui secol s-au descoperit anestezicele generale,care
au revoluționat chirurgia și au impulsionat cercetările de
farmacologie;
- Dezvoltarea farmacologiei a depins foarte mult de progresele din alte
științe precum fiziologia,patologia,chimia,bacteriologia;
- Pasteur a descoperit faptul că unele boli sunt provocate de bacterii -
pe la 1878;
- Primul laborator de farmacologie a fost înființat de către un
savant din Saxonia – prin anul 1847 – în Estonia de astăzi (Tartu) de
către Rudolf Bucheim. Acesta a creat primul Institut de
Farmacologie.
- Friedrich Sertürner – un farmacist german – a izolat pentru prima
oară morfina din opiu – în anul 1805;
- Începând cu sec.XX chimia de sinteză a revoluționat industria
farmaceutică și astfel farmacologia a cunoscut o dezvoltare fără
precedent;
- Au fost introduse noi medicamente sintetice precum barbituricele și
anestezicele locale;
- A început era chimioterapiei antimicrobiene – în 1909 Paul Erlich a
folosit compuși arsenicali pentru tratamentul sifilisului;

- Cercetările lui Fleming au dus la descoperirea penicilinei,care a fost
folosită de Chain și Florey în timpul celui de al II-lea război mondial;
- Gerhard Domagk a descoperit primele medicamente antibacteriene
– sulfonamidele ;
- Farmacologia clinică a luat ființă mult mai târziu (anii 1950) în SUA
și Marea Britanie în urma dezastrului produs de talidomidă – un
medicament cu efecte antivomitive și anxiolitice.Folosirea la gravide
a condus la apariția unor nou-născuți cu grave malformații
congenitale – focomelie,amelie etc.
- Farmacologia din România a fost marcată de câteva personalități
precum Dumitru Ionescu – farmacologia sistemului nervos simpatic;
Alfred Teitel – a studiat efectele trofice ale procainei;
Științe înrudite cu farmacologia

1.Farmacognozia – studiază originea medicamentelor – naturale
(vegetală,animală,minerală),sintetice,de semisinteză;
2.Toxicologia și toxicologia clinică – studiază efectele unor toxice
asupra organismului,inclusiv intoxicațiile medicamentoase;
3.Chimia farmaceutică – studiază medicamentele din punct de vedere
chimic;
4.Farmacoterapia – este o disciplină clinică care se ocupă cu
tratamentul concret al bolilor.
Biotehnologia și relația cu farmacologia
Biotehnologia apărut ca o sursă importantă de noi mijloace terapeutice –
anticorpi,enzime,hormoni,factori de creștere și citokine;
Deși acești agenți terapeutici sunt obținuți prin inginerie genetică și
mai puțin prin chimia de sinteză,principiile după care acționează sunt

similare medicamentelor obișnuite.Sunt cunoscuți și sub denumirea de
compuși biofarmaceutici.
Biotehnologia .La început a însemnat producerea de medicamente sau
alți agenți terapeutici prin mijloace biologice : obținerea de antibiotice
din microorganisme,producerea de anticorpi monoclonali;
În prezent biotehnologia se referă îndeosebi la tehnologia ADN
recombinat.Prin ADN recombinat se obțin proteine,animale
transegenice,se realizează genotiparea. Aplicații nemedicale:
agricultura,științele despre mediu și cercetările criminalistice.
Farmacogenetica – studiază influențele factorilor genetici asupra
răspunsului la medicamente;
Farmacogenomica – termen care se suprapune pe precedentul.Înseamnă
utilizarea informației genetice pentru a alege terapia cea mai adecvată

pentru un individ.În fapt este vorba de o individualizare extrem de
precisă a terapiei.
Farmacoepidemiologia – studiază efectele medicamentelor la nivelul
unei populații.Este unanim acceptat că există diferențe între indivizii
unei populații relativ la efectele medicamentelor.Diferențe se notează
și în cazul unor mari populații. Această ramură este foarte importantă
pentru autoritățile care decid dacă un nou medicament poate sau nu
să fie licențiat și introdus în practica medicală.Diferențele între
anumite populații sau indivizi pot să limiteze folosirea unui
medicament chiar dacă efectul principal este unul favorabil.
FARMACOCINETICĂ GENERALĂ
1.ABSOSRBȚIA MEDICAMENTELOR
Definiție: trecerea medicamentelor din mediul extern în mediul intern

în urma administrării lor pe căi naturale sau artificiale.
Pentru ca un medicament să-și exercite efectul el trebuie să se
absoarbă.Excepție fac unele medicamente precum anestezicele locale;
- Mecanismele absorbției:
- 1.Difuzia simplă
- 2.Difuzia facilitată
- 3.Filtrarea/ultrafiltrarea
- 4.Transportul prin ioni pereche
- 5.Transportul activ
- 6.Pinocitoza.
Principalele tipuri de absorbție:

1.Absorbția digestivă ;
2.Absorbția pulmonară;
3.Absorbția cutanată /transcutană;
4.Absorbția la nivelul seroaselor;
5.Absorbția la nivelul mucoaselor – altele decât cea a tubului digestiv –
oculară,rinofaringiană,vaginală,vezica urinară;
6.Absorbția parenterală – înseamnă administrarea medicamentelor
înafara tubului digestiv (para=pe lângă și enteron= intestin).
Termenul desemnează de obicei administrarea medicamentelor pe cale
injectabilă.
Principalele tipuri de injecții sunt: subcutanată (sc),
intramusculară (im) și intravenoasă (iv).

Căile de administrare ale medicamentelor
I.Naturale: pe cale orală /per os (po),intrarectală,intravaginală;
II.Artificiale: injecțiile sc,im,iv,intraarteriale,intraosoase,intrarahidiene;
2.TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
- Se realizează prin sânge pentru majoritatea medicamentelor;
- Unele substanțe – uleiul de prafină – se absorb prin vasele limfatice
de la nivelul intestinului.În final și acestea vor ajunge în sânge;
- Medicamentele circulă în sânge sub două forme (fracții): forma liberă
– sigura activă farmacodinamic,care are acces la nivelul receptorilor ;
forma legată – inactivă,cu rol de depozit.Majoritatea medicamentelor
se leagă de albuminele plasmatice.Unele se leagă de globuline.
Transferina leagă fierul,transcobalamina vitamina B12,transcortina

hormonii corticosteroizi.Anticoagulantele orale se leagă de
lipoproteinele plasmatice;
- Între fracția liberă și fracția legată există un echilibru;
3.DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
- Medicamentele se distribuie fie uniform – ocupând întreg spațiul
hidric al organismului (spațiul intracelular + spațiul extracelular) – fie
neuniform,ocupând preponderent anumite spații;
- Spațiul hidric : 1.spațiul intracelular (ic) și 2.spațiul extracelular
(ec).Acesta din urmă se împarte în: a).compartimentul intravascular
(plasmatic) și b).compartimentul extravascular (interstițial) ;
- Unele medicamente se distribuie strict intravascular : heparina,
manitolul,dextranii etc.;
- Majoritatea se distribuie în spațiul interstițial și acționează la nivelul
receptorilor prezenți pe suprafața celulară;
- Unele se distribuie în apa intracelulară: hormonii
corticosteroizi,vitamina D,hormonii tiroidieni;
- Unele medicamente se distribuie preferențial în anumite organe:
diureticele tiazidice în rinichi,tetraclorura de carbon în ficat,fierul
în sistemul reticulo-histiocitar,calciul și fosforul în țesutul osos
etc.;
- Distribuția medicamentelor în organe este inegală. Majoritatea se
distribuie în ficat (sediul metabolizării) și în rinichi (sediul
excreției);
- Există unele regiuni (sanctuare) unde medicamentele pătrund foarte
greu: creierul (bariera H-E),ochiul și testicolul.

- Medicamentele pătrund greu și la nivelul oaselor.
4.METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR
- Metabolizarea se mai numește biotransformare;
- Majoritatea medicamentelor suferă procesul de metabolizare;
- Există medicamente care se elimină nemetabolizate: 1. anestezicele
generale inhalatorii se elimină pe cale pulmonară nemetabolizate;
2. antibioticele aminoglicozidice se elimină pe cale renală
nemetabolizate;
- În esență,prin metabolizare,medicamentele se transformă dintr-o
formă liposolubilă într-o formă hidrosolubilă care se elimină cu
ușurință pe cale renală;
- Prin metabolizare medicamentele pot urma 3 posibilități:
1.Inactivarea sau detoxifierea,totală sau parțială:

morfina,barbituricele,benzodiazepinele,acetilcolina,procaina;
2.Activarea – în urma metabolizării medicamentul devine activ:
imipramina,(antidepresiv triciclic),prin metabolizare se transformă
în dezipramină=metabolitul responsabil de efectul antidepresiv;
3.Toxificarea medicamentelor/substanțelor: parationul=insecticid
organofosforic.Prin metabolizare dă naștere la paraoxon=compus
extrem de toxic;
Metabolizarea are loc în mai multe organe:
- Mucoasa intestinală;
- Țesutul nervos;
- Rinichi;
- Corticosuprarenală;
- Plasmă;
- * Sediul principal al metabolizării este însă FICATUL;
1.Microsomii hepatici – metabolizarea microsomală – majoritatea

medicamentelor;
2.Mitocondriile – pe membrana externă există o enzimă,
monoaminooxidaza (MAO) – produce dezaminarea oxidativă a
catecolaminelor și a serotoninei;
3.Citosolul – alcoolul se metabolizează sub acțiunea alcool-
dehidrogenazei = enzimă citosolică;
Metabolizarea medicamentelor se produce în două etape ( faze):
Faza I – sunt introduse unele grupări polare ( –OH,

- SH,CH3 -,- NH2 ) care cresc hidosolubilitatea medicamentului;
oxidarea,hidroxilarea,dezalchilarea,dezaminarea;
Faza a II-a – molecula de medicament astfel modificat se combină cu
compuși endogeni (acidul glucuronic,glicina,acidul sulfuric,metil
) care cresc și mai mult hidrosolubilitatea .Compușii rezultați vor fi
eliminați ușor pe cale renală;
Excepții:
1.Adrenalina sub acțiunea COMT (catecol O-metil transferaza) fixeaxă
o grupare metil (CH3-) și rezultă metanefrină= compus suficient de
hidosolubil (nu mai parcurge faza a II-a ,de glucuronoconjugare).
2.Cloramfenicolul și lorazepamul nu mai parcurg faza I-a ci se
conjugă direct cu acidul glucuronic și se elimină pe cale renală.
METABOLIZAREA MICROSOMALĂ
- Microsomii hepatici sunt formațiuni care rezultă în urma
ultracentrifugării ;
- Enzimele responsabile de metabolizarea medicamentelor se
găsesc în membrana lipofilică a REN= reticulul endoplasmatic neted;
- Când aceste membrane lamelare sunt izolate prin omogenizarea și
fragmentarea celulelor (ultracentrifugarea) ele se reformează dând
naștere la MICROSOMI;
- Particulele care rezultă din ultracentrifugarea RER= reticulul
endoplasmatic rugos se numesc RIBOSOMI și participă la sinteza
proteică;
- Microsomii conțin enzime responsabile de metabolizarea
oxidativă a medicamentelor;
SISTEMUL OXIDAZELOR MIXTE (OXIDAZE CU FUNCȚII MIXTE /
MONOXIGENAZE);
- Activitatea acestor enzime necesită prezența NADPH și a oxigenului
molecular (O2).Într-o reacție tipică de oxidare o moleculă de O2 este
consumată (redusă) pe o moleculă de substrat (medicament).Un atom
de O se regăsește în produsul final (metabolit) iar celălalt într-o
moleculă de H2O.
- În procesul de reducere-oxidativă 2 enzime microsomale joacă un rol
esențial: 1.NADPH – citocrom- P-450 – reductaza și 2.citocromul P-
450 (o hemoproteină);
- Citocromul p-450 se găsește sub mai multe forme (izoenzime,o familie
de izoenzime) – variabilitatea ei fiind condiționată de administrarea
repetată a unor medicamente sau alți compuși exogeni;

- Numele citocromului P-450 (CYP sau P-450) derivă din proprietățile
spectro-fotometrice ale acestei hemoproteine.În forma redusă
(feroasă,Fe2+ ) se combină cu CO (monoxidul de carbon) și dă naștere
la un complex care absoarbe maximal lumina la o lungime de undă de
450 nm;
- Oxidarea microsomală hepatică necesită participarea câtorva
elemente (amintite deja) astfel:
- 1.citocromul-P-450;
- 2.NADPH-citocrom-p-450-reductaza (flavoprotein-reductază);
- 3.NADPH;
- 4.oxigenul molecular (O2);
Metabolizarea (faza I) parcurge următoarele 4 etape:
I. Medicamentul (R-H,medicamentul nativ) se combină cu P-450 –

Fe3+ (forma oxidată) și rezultă un complex binar: RH-P-450 – Fe3+;
II. NADPH donează un electron (e-) flavoprotein-reductazei,care,în
schimb,reduce complexul RH-P-450 – Fe3+ cu apariția RH-P-450 –
Fe2+ (forma redusă);
III. În această etapă NADPH introduce un al doilea electron,prin
intermediul aceleiași flavoprotein-reductaze,care servește la
reducerea oxigenului molecular (O2),pentru a forma un alt complex
– substrat (medicament,RH) – P-450 – oxigen activat (RH – P-450-
Fe3+ - O2 =);
IV. Acest complex transferă oxigenul activat pe substratul medicament
pentru ca în final să rezulte medicamentul oxidat: R-OH.
În etapa sau faza a II-a,medicamentul sau metabolitul care rezultă din
faza I suferă un proces de conjugare cu compuși endogeni.În final rezultă

conjugați inactivi,cu polaritate crescută,care le favorizează excreția.
Exemple de reacții de conjugare:
- Glucuronoconjugarea (UDP-acidul glucuronic);
- Glutationconjugarea (glutationul);
- Sulfoconjugarea (acidul sulfuric);
Procesul de conjugare necesită prezența unor enzime de transfer
(transferaze) localizate în micorosomi sau citosol;
Compușii endogeni care participă la reacțiile de conjugare provin din dietă
astfel că alimentația joacă un rol însemnat în metabolizarea
medicamentelor.
Nu toate reacțiile de conjugarea conduc la o detoxifiere reală a
medicamentelor.Date recente arată că glucuronoconjugarea unor AINS
(antiinflamatoare nesteroidiene) și N-acetilarea izoniazidei conduc la

apariția unor specii reactive – responsabile de hepatotoxicitatea
acestor medicamente.
1.Inducția enzimatică
- Unele medicamente prin administrare repetată au un efect inductor
asupra P450 (creșterea sintezei sau scăderea metabolizării sale);
- Prin inducție enzimatică scade efectul farmacologic al
medicamentului respectiv sau a altui medicament co-administrat;
- Uneori poate să apară o toxicite crescută a medicamentelor (inducția
conduce la o metabolizare accentuată și apariția de metaboliți activi
în exces);
- inducția enzimatică determină apariția unor izoenzime ale P450

diferite prin proprietățile spectrale,specificitate de substrat etc.;
Izoenzime induse de medicamente:
- 1.CYP2B1 – indusă de fenobarbital;
- 2.CYP1A1 – indusă de benzpiren;
- 3.CYP3A – indusă de glucocorticoizi,macrolide,antiepileptice și
steroizi;
- 4.CYP2E1 – indusă de alcool și izoniazidă. Această izoenzimă oxidează
alcoolul și activează nitrozaminele – substanțe cancerigene;
- 5.CYP4A – indusă de clofibrat (scade VLDL).Aaceastă izoenzimă
participă la hidroxilarea unor acizi grași,prostaglandine și leucotriene;
2.Inhibiția enzimatică
- Unele medicamente inhibă citocromul P450;

- Ketoconazolul și cimetidina se leagă puternic de fierul hem din
structura P450 și scad marcat metabolizarea testosteronului;
5.EXCREȚIA MEDICAMENTELOR
- Se mai numește și eliminare sau epurare;
- Unii autori includ în termenul de eliminare procesele de
metabolizare + excreție;
- Majoritatea medicamentelor se elimină pe cale renală ( rinichi și
urină),fie sub formă de metaboliți,fie sub formă nemodificată,fie sub
ambele forme;
- Alte căi de excreție a medicamentelor: calea
pulmonară,digestivă,lacrimală,biliară,cutanată,salivară,placentară;
1.Excreția renală
- Pe cale renală se excretă 90 % din medicamente;

- Mecanisme:1.ultrafiltrarea glomerulară;2.resorbția tubulară;3.secreția
tubulară;
1.Ultrafiltrarea glomerulară
- Are loc datorită diferențelor de presiune hidrostatică și coloidosmotică
dintre capilarele glomerulare și spațiul liber al capsulei Bowman;
- Capilarele glomerulare permit trecerea unor molecule de medicament
cu GM mai mică de 20 000 în filtratul glomerular (urina primitivă);
- Albumina plasmatică (68 000) nu traversează aceste capilare.
Majoritatea medicamentelor (cu excepția macromoleculelor precum
heparina) trec cu ușurință această barieră – se regăsesc în urină;
- Dacă medicamentul este legat în proporție mare de albumina
plasmatică,concentrația urinară va fi mult mai scăzută comparativ cu
cea plasmatică;warfarina,care se leagă 98 % de albumina plasmatică,se

va regăsi în urină numai în procent de 2 % din concentrația
plasmatică;
- Medicamente care se excretă renal prin filtrare glomerulară:
barbiturice,benzodiazepine;
2.Resorbția tubulară
- Este un proces pasiv datorat diferenței de concentrație dintre urina
tubulară și spațiul interstițial;
- Multe medicamente fiind acizi sau baze slabe suferă modificări în ce
privește gradul de ionizare,în funcție de pH-ul mediului;aceste
schimbări pot să influențeze și excreția unor medicamente;
- Un medicament bazic este puternic ionizat în mediu acid,nu se mai
resoarbe tubular și astfel se elimină în cantități crescute;
- Invers se întâmplă în caul unor medicamente acide – acidul

acetilsalicilic (aspirina) – în mediu alcalin va ioniza puternic,nu se va
mai resorbi tubular și se va elimina în cantități crescute;
- Alcalinizarea prin bicarbonat de sodiu și acidifierea prin clorură de
amoniu a urinii reprezintă mijloace terapeutice importante în cazul
unor intoxicații;
- Există și un proces de resorbție activă,prin care se resorb ionii de
sodiu și glucoza;
3.Secreția tubulară
- Este un proces activ,necesită energie – se realizează împotriva
gradientului de concentrație;
- Medicamente care se excretă prin secreție tubulară:
penicilinele,sărurile de potasiu;
- Secreția tubulară se face prin două mecanisme: 1).mecanismul

anionic,prin care se excretă unele medicamente acide – de exemplu
penicilinele;2).mecanismul cationic,prin care se excretă bazele –
foarte multe medicamente;
- Importanța acestor mecanisme rezidă în faptul că ele pot fi
influențate;
- De exemplu,probenecidul interferează cu mecanismul de secreție al
acizilor și împiedică secreția penicilinelor;consecutiv,concentrația
plasmatică a acestora va fi menținută crescută;
2.Excreția digestivă
- pe cale digestivă se elimină medicamente care nu se absorb din tubul
digestiv – streptomicina,neomicina,apoi sărurile de calciu,metalele
grele,sulfatul de magneziu,substanțele care se elimină prin bilă etc;
3.Excreția biliară
- Ampicilina,eritromicina,tetraciclina,etc;
- Unele medicamente se elimină pe cale biliară și se resorb la nivelul
intestinului subțire – urmează o circulație entero-hepatică;de
exemplu digitoxina,hormonii tiroidieni;
4.Excreția pulmonară
- Pe cale pulmonară se elimină anestezicele generale inhalatorii;
5.Excreția cutanată
- Are loc prin secreția sudoripară;exemple:acid lactic,ioduri,bromuri;
6.Excreția lactată
- Are o însemnătate deosebită întrucât,prin laptele matern se elimină
foarte multe medicamente prezente în sângele mamei;chiar și cantități

mici din aceste medicamente pot fi toxice pentru
sugar;exemple:morfină,barbiturice,alcool,anticoagulante
orale,cloramfenicol etc.;
7.Excreția salivară
- Arsenul,plumbul și stronțiul – în cazul unor expuneri profesionale –
se elimină prin salivă și produc leziuni ale cavității bucale;
8.Excreția lacrimală
- Se elimină cantități mic de ioduri,arsen,mercur etc.;
9.Excreția placentară
- Prin placentă se elimină practic toate medicamentele liposolubile și
neionizate (trec din sângele matern în cel fetal);
- Calea placentară are o importanță cu totul specială;
- Se pot produce intoxicații grave la făt;exemple: morfina,sulfamidele;

- În general,în graviditate și,mai ales în primele 3 luni, medicamentele
vor fi administrate extrem de redus – numai în caz de necesitate;
- Unele medicamente produc malformații congenitale foarte grave;de
exemplu glucocorticoizii produc fisuri ale palatului,talidomida
produce focomelie etc.;
Completare la metabolizarea medicamentelor
Exemple de reacții ale fazei I
A).Reacții de oxidare
1.Hidroxilarea aromatică: propranolol,fenobarbital,fenitoină,warfarină;
2.Hidroxilarea alifatică: amobarbital,pentobarbital,ibuprofen,fenilbuta-
zonă,digitoxină,meprobamat;
3.Dezalchilarea oxidativă
a).N-dezalchilare: morfină,etilmorfină,cafeină,teofilină;
b).O-dezalchilare: codeina;
c).S-dezalchilare: 6-metiltiopurina;
4.N-oxidarea: anilina,paracetamol,nicotina;
5.S-oxidarea: tioridazina,cimetidina,clorpromazina;
6.Dezaminarea : paracetamol,amfetamină;
7.Desulfurarea: tiopentalul;
Toate aceste reacții sunt dependente de citocromul P-450.
Există și câteva reacții de oxidare independente de citocromul P-450.
1.Dehidrogenări: etanolul;
2.Oxidări aminice: adrenalina,feniletilamine;
B).Reacții de reducere:
nitrobenzen,cloramfenicol,clonazepam,dantrolen (nitro-reduceri);
C).Reacții de hidroliză
1.Esteri: procaină,succinilcolina,clofibrat,metilfenidat,aspirină;
2.Amide: procainamida,lidocaina,indometacin.
Exemple de reacții ale fazei a-II-a
A).Glucurono-conjugare: acidul glucuronic – UDP;
morfina,paracetamolul,diazepam,digitoxină,digoxină etc.;
B).Glutation-conjugare: glutation (GSH); paracetamol,acid etacrinic;
C).Glicino-conjugare: glicina; acid salicilic,acid benzoic,acid
nicotinic,acid colic și acid dezoxicolic;
D).Sulfo-conjugare: fosfo-adenozin-sulfat; anilina,paracetamol,estrona;
Tot reacții ale fazei a-II-a sunt și cele de acetilare: 1). Acetil-CoA;
sulfamide,izoniazidă,dapsona,mescalina;2).metilare; S-adenozil-
metionina; dopamina,adrenalina,histamina etc.;
Inducția enzimatică.Exemple.
1.Carbamazepina - carbamazepina,clonazepam,itraconazol;
2.Fenobarbitalul - barbiturice,cloramfenicol,anticoagulante
cumarinice,digitoxina,fenitoina,fenilbutazona,chinina,testosteron,estr
adiol,itraconazol,cortizon,desmetilimipramina etc.
3.Fenitoina - cortizonul,dexametazona,digitoxina,teofilina;
4.Rifampicina - anticoagulante
cumarinice,digitoxina,metadona,glucocorticoizi,metoprolol,contracept
ive orale,propranolol,itraconazol etc.
Inhibiția enzimatică.Exemple.
1.Cimetidina - diazepam,warfarina,clordiazepoxid,etc.
2.Disulfiram - etanol,fenitoina,warfarina;
3.Ketoconazol - astemizol,terfenadina,ciclosporina;
5.Sucul de grapefruit – conține unele substanțe care inhibă CYP 3A4 și
implicit metabolizarea unor medicamente:
alprazolam,atorvastatina,cisaprida,ciclosporina,midazolam,trazolam.
FARMACODINAMIE GENERALĂ
- Studiază efectele medicamentelor și mecanismele prin care se
produc aceste efecte;
- Mecansimele sunt de 4 tipuri: chimice,fizico-chimice,enzimatice și
receptoriale;
1.Mecanisme chimice
- În general,puține medicamente acționează printr-un mecanism pur
chimic;
- De exemplu: NaHCO3 + HCl  NaCl + H2CO3  CO2 + H2O
2.Mecanisme fizico-chimice
- Dextranii cresc PA prin creșterea presiunii coloid-osmotice;Manitolul
împiedică resorbția apei și electroliților prin creșterea presiunii
osmotice la nivelul tubului contort proximal;
3.Mecanisme enzimatice
- Unele vitamine sunt co-enzime ale unor procese metabolice;
- Fizostigmina este inhibitor reversibil de colinesterază;
- Unele medicamente inhibă monoamino-oxidaza (MAO) de la nivelul

mitocondriilor;MAO este responsabilă de metabolizarea serotoninei
(5-HT) și a catecolaminelor;IMAO: fenelzina,tranilcipromina;
- Altele inhibă ciclo-oxigenaza (COX-1,COX-2) precum AINS( aspirina,
indometacina,fenilbutazona,celecoxib )etc;
4.Mecanisme receptoriale
Majoritatea medicamentelor acționează asupra receptorilor
farmacologici;
- Receptorul = un component al celulei sau organismului care
interacționează cu un medicament și declanșează o succesiune de
procese biochimice care în final conduc la efectul/efectele
medicamentului respectiv;
- Receptorii sunt elementul central asupra căruia s-au focalizat

cercetările de farmacodinamie;
- Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice, situați în
majoritatea lor la nivelul membranei celulare;
- Există receptori intracelulari ,în nucleu sau mitocondrii;
- Structural sunt alcătuiți din 2 sau 3 subunități:
- 1.subunitatea de recunoaștere – recunoaște ligandul;
- 2.subunitatea efectoare – care elaborează răspunsul biologic;
- 3.subunitatea de cuplare sau de amplificare – determină o
augmentare a semnalului produs de fixarea ligandului pe receptori;
- Receptorii farmacologici se clasifică în 4 clase:
1.RECEPTORI IONOTROPI
- Sunt proteine membranare care posedă un site de cuplare a
ligandului – la nivelul porțiunii extracelulare;
- Un ansamblu oligomeric de subunități grupate în jurul unui canal
ionic ;
- Multe medicamente acționează prin imitarea/ blocarea unor
liganzi endogeni care reglează fluxul ionilor prin canalele
membranare;
- Liganzii naturali: acetilcolina (Ach),serotonina,GABA și acidul
glutamic;
- Fiecare receptor transmite un semnal ce traversează membrana
celulară și crește conductanța pentru un anumit ion;se modifică astfel
potențialul de membrană;
- Ach determină deschiderea canalului de Na+ cuplat cu receptorul

nicotinic al Ach (NAChR),permițând trecerea unui flux de Na+ în
interiorul celulei.Acesta va determina apariția unui potențial
postsinaptic excitator,în fapt o depolarizare;
- Receptorul nicotinic (N) pentru Ach este unul din cei mai bine
caracterizați și studiați receptori ;
- Este un pentamer format din 5 subunități polipeptidice : 2 , 1 , 1  și
1 .Fiecare subunitate are GM între 43 000 și 50 000 daltoni;
- Receptorii ionotropi sunt acționați de NT care produc un efect
foarte rapid – câteva milisecunde;
- Receptori inotropi: GABAA ,NMDA (N-metil-D-aspartat),AMPA
(- amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionat) și KA (kainat,acid

kainic) ;
- Reglarea acestor receptori ionotropi se face prin mecanisme de
fosforilare și endocitoză;
- Aceste mecanisme participă la procesele de plasticitate sinaptică de la
nivelul SNC (memorie și învățare);
2.RECEPTORII METABOTROPI
- Sunt receptori cuplați cu proteinele G;
- Efectorul este fie o enzimă fie un canal ionic;
- Sunt receptori care aprațin unei suprafamilii de receptori – receptori
în serpentină;
- Au o structură monomerică și sunt alcătuiți din 7 segmente
transmembranare.Lanțul polipeptidic traversează de 7 ori
membrana celulară;
- Exemple: receptorii adrenergici (pentru catecolamine),serotonină,Ach
(receptorii muscarinici M),hormoni polipeptidici (mulți),receptorii
vizuali (de la nivelul celulelor cu conuri și bastonașe);
- Mecanismul de transmitere a semnalului : ligandul agonist
(catecolamine,Ach) este înglobat într-un buzunar format la nivelul
porțiunii transmembranare a receptorului;
- Modificarea conformațională a acestei porțiuni este transmisă ansei
citoplasmatice a receptorului.Aceasta va activa o proteină G ce va
favoriza înlocuirea GDP cu GTP.Un rol esențial în interacțiunea
receptorului cu proteina G îl joacă aminoacizii celei de-a treia anse
citoplasmatice.
3.RECEPTORI CUPLAȚI CU KINAZE (ȘI ÎNRUDIȚI)

- Sunt un grup mare și eterogen de receptori membranari;
- Sunt acționați de liganzi cu structură proteică;
- Au o porțiune extracelulară și o porțiune intracelulară ;
- Porțiunea intracelulară posedă activitate enzimatică (kinazică sau
adenilatciclazică );
- Receptorii pentru insulină,citokine și factori de creștere, factorul
natriuretic atrial ;
- Efectul apare în câteva ore;
- Mecanismele efectoare diferă în cadrul celor două subtipuri
(kinază,AC);
4.RECEPTORII NUCLEARI
- Sunt receptori care reglează transcripția genelor;
- Deseori receptorul se află în citoplasmă;
- Aici se cuplează cu ligandul,se formează un complex care migrează la
nivelul nucleului;
- Receptorii pentru glucocorticoizi,hormonii tiroidieni,acidul retinoic și
vitamina D;
- Structura este monomerică iar cuplarea se face prin ADN;
PROTEINELE G ȘI MESAGERII DE ORDINUL II (SECUNZI)
Cei mai mulți liganzi extracelulari (ec) acționează prin creșterea
concentrației ic de mesageri secunzi: AMPc,Ca2+,fosfatidilinozitol
(PINZ);
Transmiterea semnalului presupune 3 etape:

A).Ligandul ec este detectat de receptorul de pe suprafața celulară;
B).Receptorul se întoarce și declanșează activarea proteinei G de pe fața
citoplasmatică a membranei celulare;
C).Proteina G acționează asupra unui efector = o enzimă sau un canal
ionic ,care va conduce la modificări ale concentrației ic de mesager
secund;
Histamina se cuplează cu receptorul și determină activarea unei
proteine Gs ,care stimulează AC și care favorizează transformarea
ATP în AMPc;
Liganzi care au ca mesager secund AMPc: ACTH,catecolaminele
(receptorii ),FSH,glucagonul,histamina (H2),prostaciclina,PGE2,etc.
Proteine G cu receptorii și efectorii corespunzători:

1.Gs – receptorii pt. amine beta-adrenomimetice,serotonină,histamină și
foarte mulți hormoni;este stimulată AC și crește AMPc;
2.Gi1,Gi2,Gi3 - receptorii pt. amine alfa2 – adrenomimetice,Ach
(M),serotonină și opioide; inhibă AC și scade AMPc;se deschid canale
K+ de la nivelul inimii,cu scăderea frecvenței cardiace;
3.Gq – receptorii pt. Ach (M),serotonină (5-HT1c),bombesină etc.;efectorul
este fosfolipaza C (PLC),care va conduce la desfacerea PINZ în IP3
(inozitoltrifosfat) și DAG (diacilglicerol);consecutiv ,va crește Ca2+
citoplasmatic.
- Receptorii cuplați cu proteinele G aparțin familiei receptorilor în
serpentină;
- Sunt denumiți astfel întrucât lanțul polipeptidic traversează
membrana celulară ca un șarpe,de 7 ori (7 TM);

- Receptorii pentru amine adrenergice,serotonină,foarte mulți
hormoni,substanțe odorante și receptorii vizuali aparțin acestei
familii;
- Mesageri de ordinul II:
1.Adenozin-monofosfatul ciclic (AMPc)
AMPc mediază câteva efecte: degradarea glucozei (în ficat) și a
trigliceridelor (în țesutul adipos) – efecte ale catecolaminelor
(A,NA);reținerea apei de către rinichi – efect al ADH =
vasopresina;asigură homeostazia calciului – reglată de
parathormon;creșterea frecvenței cardiace și a forței de contracție a
inimii – efecte beta-adrenergice ale catecolaminelor;reglează
producția de corticosteroizi și hormoni sexuali – acțiuni ale
corticotrofinei și ale FSH;relaxarea musculaturii netede etc.;

- Majoritatea acțiunilor AMPc sunt consecința stimulării unor protein-
kinaze,care determină fosforilarea unor substrate;
- Metabolizarea AMPc are loc sub acțiunea unor fosfodiesteraze
(PDE),care transformă AMPc în 5-AMP;
- Unele metilxantine,precum cafeina și teofilina,acționează prin
inhibiția competitivă a metabolizării AMPc (inhibă PDE);
2.Calciul și fosfatidilinozitolul (PINZ)
- Liganzii (hormoni,NT,factori de creștere) se leagă de receptorii cuplați
cu proteinele G (GCPR) sau alți receptori (pentru tirozin-kinază) și
determină activarea unei enzime membranare – fosfolipaza C (PLC);
- PLC determină clivarea unui component membranar,
fosfatidilinozitol-4,5-difosfat (PIP2) în 2 mesageri secunzi:
diacilglicerolul (DAG) și inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3);

- DAC este limitat la membrană și activează protein-kinaza C;
- IP3 este hidrosolubil,difuzează în citoplasmă și eliberează Ca2+ din
depozite;
- Calciul eliberat se leagă de calmodulină,iar aceasta reglează alte
protein-kinaze (dependente de Ca2+);
- Calea PINZ este mult mai complexă decât cea a AMPc;
3.Guanozin-monofosfatul ciclic (GMPc)
- GMPc este mesager secund doar pentru câteva tipuri celulare în
comparatie cu AMPc;
- La nivelul mucoasei intestinale și a musculaturii netede vasculare
semnalizarea mediată de GMPc este în strânsă legătură și cu AMPc;
- Ligandul determină stimularea GC;GC stimulează sinteza GMPc din

GTP;
- Creșterea GMPc în mn vasculară produce relaxare prin intermediul
unor protein-kinaze,care determină defosforilarea miozinei;
- Ach și histamina produc vasodilatație mediată de oxidului nitric
(NO); acesta este sintetizat la nivelul celulelor endoteliale și activează
GC;NO sau EDRF=endothelium-derived relaxing factor;
Cinetica reacției ligand-receptor

Ligandul = o substanță care interacționează cu receptorii farmacologici;
Liganzi endogeni = hormoni,polipeptide,NT etc.și liganzi exogeni =
xenobioticele;
- Cinetica reacției ligand-receptor este asemănătoare reacției enzimă-substrat;

- Ligandul (M) se combină cu receptorul printr-o reacție simplă,reversibilă:
- M + R  MR  răspuns (efect) ; această reacție se desfășoară sub acțiunea
a 2 constante: k1 = constanta de asociere și k2 = constanta de disociere;
- Cinetica M-R se caracterizează prin 2 mărimi: afinitatea și activitatea
intrinsecă (AI);
- 1.Afinitatea.Fiecare M are o anumită afinitate pentru receptor;cu cât
afinitatea este mai mare cu atât răspunsul sau efectul va fi mai mare;termenul
de afinitate este folosit doar în cazul experimentelor in vitro,pe preparate
izolate;în cazul organismului în totalitate afinitatea este înlocuită cu
termenul de potență;potența este cu atât mai mare cu cât doza de M
necesară unui efect este mai mică.Afinitatea poate fi dedusă și calculată și din
graficul curbei doză-răspuns;conform acesteia,afinitatea = log.conc. molare
care produce ½ sau 50% din efectul maxim.
- 2.Activitatea intrinsecă(AI).Se definește ca fiind conc.molară dintr-un M
care produce un răspuns (efect) maxim în comparatie cu alt M = standard;

- Două M pot avea AI diferită,chiar dacă au aceeași afinitate;
- Pe preparate izolate AI se numește eficacitate/eficiență;
- În practica medicală AI se numește intensitate sau efect maxim;
- AI are valori cuprinse între 0 și 1; AI = Ea/Es;
Clasificarea liganzilor
Liganzii se clasifică în 5 clase:
1.Liganzi agoniști.Prin interacțiunea cu R determină o activare a
acestuia.Liganzii agoniști au afinitate pentru R și au AI. Ach acționează
agonist pe R muscarinici și nicotinici.Adrenalina acționează agonist pe R
adrenergici (1, 2, 1, 2 și 3). Salbutamolul este agonist al R 2-adrenergici.
2.Liganzii antagoniști.Prin cuplare cu R împiedică accesul agoniștilor.Nu
produc o activare ci o blocare a R.Nu rezultă nici un răspuns al R.
Antagoniștii au afinitate dar nu au AI. Atropina = antagonist al R

muscarinici.Propranololul = antagonist al R - adrenergici;
3.Liganzi agoniști parțiali. Au afinitate pentru R.AI este prezentă dar mult mai
slabă decât în cazul agoniștilor puri.-blocantele în doze mici,la cei cu tonus
simpatic scăzut,acționează agonist;în doze mari au acțiune antagonistă;
4.Liganzi agoniști inverși.Diazepamul este o BZD cu acțiune anxiolitică.
Efectul apare datorită unei acțiuni agoniste pe R GABAA .Unele beta-
carboline ,prin acțiune pe aceeiași receptori,determină efecte
contrarii,neliniște etc;
5.Liganzi agoniști-antagoniști.Morfina este un analgezic opioid cu acțiune
agonistă pe R , și .Pentazocina acționează agonist-  și antagonist-.
Interacțiunea L (M)-R.Tendința unui M de a se lega (cupla) de un R este

condiționată de afinitate iar capacitatea de a activa un R este dată de
eficacitate.
Receptorii farmacologici nu sunt formațiuni fixe.Numărul lor este condiționat de
prezența/absența unui agonist/antagonist în biofază = spațiul în care se află
R;
Dacă ligandul se găsește în concentrații crescute timp îndelungat la nivelul
biofazei numărul R va scădea și implicit răspunsul biologic (efectul).Procesul
se numește desensibilizare ,hiporeglare sau down-regulation.
Scăderea numărului de R 2-adrenergici la nivelul bronhiilor pacienților cu astm
bronșic tratați timp îndelungat cu 2-adrenomimetice
(salbutamol,fenoterol,terbutalină etc.);
Dacă scade concentrația de ligand în biofază va crește numărul de R.Fenomenul
se numește hipereglare sau up-regulation.
Creșterea numărului de R beta-adrenergici la întreruperea bruscă a beta-
blocantelor la pacienții cu angina pectorala.
DOZA.DEFINIȚIA DOZEI.TIPURI DE DOZĂ.RELAȚII DOZĂ-RĂSPUNS
Definiție: Doza (D) este cantitatea de M care produce un anumit efect sau
răspuns la om sau animal.Efectul poate fi terapeutic (benefic) sau nedorit;
- De regulă toate M în D mai mari decât cele terapeutice produc efecte
nedorite;
- Există o D care nu produce un efect vizibil (D subliminală);
- Dozele se împart în:
1.Doza terapeutică
- Este D care produce un efect terapeutic favorabil;
- D terapeutică poartă denumirea de D eficace (eficientă) – în cazul
experimentelor pe animale;
- Există 3 dimensiuni ale D terapeutice: minime,medii și maxime;
a).D terapeutică minimă = D care produce un efect terapeutic la cca 25 % din

animale sau bolnavi (DE 25);
b).D terapeutică medie = D care produce un efect terapeutic la 50 % din animale
sau bolnavi (DE 50);* în practica medicală se folosește DE 50;
c).D terapeutică maximă = D sau cantitatea maximă de M care poate fi
administrată fără să producă efecte toxice;se mai numește D tolerată (DE 100);
2.Doza toxică
- Este întotdeauna mai mare decât D terapeutică;
- În practica medicală D toxice se măsoară prin observarea efectelor toxice;
- În practica experimentală D toxice se apreciază prin măsurarea letalității;
3.Doza letală
- Este D care produce moartea animalului de experiență;
- În practica medicală acest tip de D nu apare decât în cazul unor grave greșeli
terapeutice;
- Este o D care se folosește frecvent în farmacologia experimentală;
- Letalitatea este expresia cea mai clară a toxicității unui M;
- D letală are și ea 3 dimensiuni: minimă (DL 25),medie (DL 50) și maximă (DL
100);de regulă se folosește DL 50 = D letală la care mor 50 % din animalele de
experiență;
Aceste tipuri de doze ne ajută să aflăm în ce măsură creșterea D terapeutice
determină apariția efectelor toxice;există 2 mărimi care analizează relația
dintre D terapeutice și cele toxice:
1.Zona maneabilă (marginea de siguranță)
ZM = Dt maximă – Dt minimă
Cu cât ZM este mai mare cu atât toxicitatea uni M este mai redusă;
2.Indicele terapeutic (IT)
La om : IT = Dtox.50 /DE 50 ;
La animal: IT = DL 50/DE 50;

Pentru majoritatea M IT are valori peste 10; cu cât acest IT este mai mare cu atât
toxicitatea M este mai redusă;există unele M foarte active precum
cardiotonicele cu IT = 2-3 foarte mic;
Alte tipuri de doze
1.Doza de atac (Da) = D care se administrează la începutul tratamentului,în
cazurile M la care efectul se instalează mai lent;Da folosite la începutul
tratamentului insuficienței cardiace;
2.D de întreținere (Dî) = o D mai mică decât Da;are rolul de a menține o
concentrație eficace constantă de M în sânge;
3.Doza totală = D care se administrează pe toată durata unui tratament;se
folosește în cazul citostaticelor;
4.Doza/zi = doza care se administrează în decursul a 24 de ore;
5.Doza/Doză = doza care se administrează o singură dată;
Exprimarea dozelor
D se exprimă în grame (g) și în submultipli ai gramului (mg și mcg sau g );
- Sulfatul de magneziu (10-30 g); atropina fiole de 1 mg;diazepam fiole de 10
mg;fenobarbital comprimate de 15 mg și de 100 mg; digoxina se exprimă în
g (1 comprimat are 250 g sau 0,250 mg);vitamina B12 se găsește sub formă
de fiole de 50 și de 1000 g; 1 g este exprimat prin 1  (vitamina B12 de 1000
)
- Alte exprimări ale D sunt în UI = unități internaționale; heparina conține
5000 UI/ml și 25000 UI/flacon (5 ml);insulina conține 40 UI/ml și 400
UI/flacon (10 ml);există și insuline care conțin 100 UI/ml; penicilinele G
sodică și potasică conțin 400 000 UI,1 000 000 UI și 5 000 000 UI/flacon;
- În medicina experimentală se folosesc și exprimări în moli,moli și moli.
Calcularea dozelor la copii

1.Formula lui Young
Dc = (A / A + 12) x Da
2.Formula lui Velluda
20 ani 1/1 Da
15 ani ¾ Da
10 ani ½ Da
5 ani ¼ Da
4 ani 1/6 Da
3 ani 1/8 Da
2 ani 1/10 Da
1 an 1/12 Da .
La copii dozele se stabilesc prin raportare la greutate sau suprafată .
RELAȚII DOZA-RASPUNS
Pentru a înțelege interacțiunea M-R este nevoie de o
cuantificare a relației dintre M și efectul acestuia;
Întrucât mărimea (gradul) efectului unui M este
funcție de cantitatea administrată vom exprima
această relație prin noțiunea de curbă doză-
răspuns.
De obicei răspunsul la M este gradat – răspunsul
crește continuu (pînă la o capacitate maximă
a sistemului respectiv) după D crescute progresiv.
Curbele doză – răspuns conduc la niște principii
care sunt aceleași la animal sau la om.
Totuși,obținerea de informații din curbele doză –
răspuns la om este dificilă și comportă anumite
riscuri/pericole.De aceea este indicat a se folosi
informații care provin din aceste curbe doză –
răspuns obținute pe animale.
1.Răspunsul cuantic
Este vorba de o curbă doză – răspuns cuantică;
Se mai numește și legea totul sau nimic;
Aceste tip de relație este util pentru studiul noilor
M anticonvulsivante (eficacitatea acestora în
controlul convulsiilor epileptice la om).Aceste
medicamente sunt evaluate inițial prin testarea
eficacității asupra convulsiilor induse
experimental.
Fenobarbitalul(anticonvulsivant)se comportă astfel;
Din curba doză – răspuns cuantică se poate aprecia
frecvența cu care fiecare D produce
efectul/răspunsul dorit intr-o populație.
De asemenea este utilă în aprecierea sensibilității la
fenobarbital a întregii populații.Aceasta derivă
din calculul DE50 (D eficace 50%,D care asigură
protecția față de convulsii la 50% din animale).
DE50 poate fi obținută din curba doză – răspuns
(linia întreruptă).DE50 pentru fenobarbital
în această populație este de circa 4 mg/kg.
O altă caracteristică importantă a acțiunii
medicamentului (fenobarbital) este efectul toxic –
cel mai grav fiind moartea animalelor.
Din a doua curbă se poate calcula DL50 (D care
produce moartea la 50% din animale(40
mg/kg).Din comparația celor două tipuri de doze
putem aprecia siguranța medicamentului.
Raportul DL50/DE50 = indicele (indexul) terapeutic
sau marginea de siguranță.
IT pentru fenobarbital(ca anticonvulsivant)este de
10 (40:4).
Ca regulă generală medicamentele trebuie să aibă
un IT mare,peste 10.
Totuși unele medicamente (glucozizii
cardiotonici/digitalicele – digoxina) deși au IT
foarte mic (IT=2) se folosesc în continuare în
tratamentul ICC.
2.Răspunsul gradat
Acest tip de răspuns se întîlnește mult mai frecvent.
Dacă administrăm doze crescute (la un singur
animal/individ) vom obține răspunsuri
crescute.Se obține astfel o curbă doză – răspuns
pentru un singur animal.
Exemplu – efectul L-noradrenalinei asupra
frecvenței cardiace la cobai.Rezulatele obținute pe
cinci animale diferite sunt exprimate grafic (a-e).
La animalul a se observă o creștere ușoară a FC la o
doză de 0,001 mcg/kg.Dacă se cresc dozele pînă la
1 mcg/kg se obține un maximum al FC de 80/min.
La cealaltă extremă,la animalul e,la doze sub 0,3
mcg/kg nu se obsservă nici un efect iar efectul
maxim apare numai la doze de circa 100 mcg/kg.
In acest tip de relație doză – răspuns (pe un singur
animal) nu putem afla prea multe despre gradul
de variabilitate a răspunsului într-o populație
(de animale).Variabilitatea este reflectată îndeosebi
de această familie de curbe (a-e) doză – răspuns.
DE50 în acest tip de curbă este doza care produce
50% din efectul maxim la un singur animal.
La cobaiul e răspunsul maxim este 80/min (FC).
50% din acest răspuns este 40/min.
Doza care produce acest efect (40/min) la cobaiul e
este de 3 mcg/kg.
Sensibilitatea medie a tuturor animalelor poate fi
evaluată prin calcularea mediei DE50 din cele 5
curbe doză – răspuns.
Dozele din cele două figuri sunt reprezentate în
realitate prin logaritmul lor (logD).
Potența și acitivitatea intrinsecă.
Potența este o altă caracteristică a medicamentelor
care poate fi obținută din comparația valorilor
DE50.
În imaginea anterioară sunt prezentate 3 curbe doză
– răspuns pentru 3 medicamente (a,b,c) ipotetice
care cresc FC.
Medicamentele a și b produc un același răspuns
(cresc FC la circa 80/min).De fapt curba doză –
răspuns pentru medicamentul a este situată mai
la stînga față de cea a medicamentului b.
Acest fapt arată că a este mai potent decît b
deoarece doza în cazul a este mai mică decît în
cazul b.
Potența diferită pentru cele două medicamente a și
b este dată de raportul DE50 b/DE50 a,adică 3/0,3
= 10.
Astfel medicamentul a este de 10 ori mai potent
decît medicamentul b.
Medicamentul c are un efect maxim mai redus decît
celelalte două (a și b).Medicamentul c are astfel o
activitate intrinsecă mai redusă decît celalte
două.
Medicamentele a și b sunt agoniste depline și au AI
=1.Medicamentul c este denumit agonist parțial și
are o AI de 0,5 deoarece efectul său maxim este
jumătate din efectul maxim al medicamentelor a
și b.
Potența medicamentului c este însă aceeași cu a
medicamentului b deoarece ambele medicamente
au aceeași DE50 (3 mcg/kg).DE50 este acea doză
care produce ½ din efectul maxim al unui
medicament.
Relațiile dintre medicamente

1.Relații de indiferență
Înseamnă că în cazul co-administrării a două M nu există nici o influență a unuia
asupra celuilalt (farmacocinetică,dinamie etc);în realitate rareori se întâmplă
acest tip de relații;
2.Relații de sinergism
Înseamnă creșterea efectului unui M de către un alt M.Există sinergism de adiție
(sumație) și sinergism de potențare.
Sinergismul de adiție : Ef = (E1 + E2) (suma celor două efecte).De exemplu
morfina (analgezic opioid) administrată împreună cu petidina (tot
analgezic opioid) dă naștere la un sinergism de adiție.
Sinergismul de potențare : Ef  (E1 + E2).De exemplu potențarea efectului
neuroleptic al clorpromazinei de către diazepam (un anxiolitic).
3.Relații de antagonism
- Antagonism = blocarea/inhibarea efectului unui M de către alt M;
- Antagonismul este de trei tipuri: chimic,biologic și fiziologic;
3.1.Antagonismul chimic
- Se mai numește și antidotism;
- Exemple: bicarbonatul de sodiu antagonizează acidul clorhidric din
stomac;chelatorii = substanțe care fixează ireversibil alți compuși
(deferoxamina fixează fierul în exces);
3.2.Antagonismul biologic
- Se realizează la nivelul receptorilor farmacologici;
- Este de două tipuri: competitiv și necompetitiv;
- a).Antagonismul competitiv – antagoniștii ocupă prin competiție
receptorii,împiedică astfel accesul agoniștilor;atropina = antagonist al
receptorilor M ai Ach;fentolamina = antagonist al receptorilor
1 și 2 – adrenergici ;propranololul = antagonist al receptorilor  (1,2 și 3) -

adrenergici (este un  - adrenolitic neselectiv)/ împiedică efectele stimulării
beta-adrenergice;
- Antagonismul competitiv poate fi reversibil sau ireversibil;
- Atropina (antagonist al receptorilor M ai Ach) poate fi îndepărtată de pe
acești receptori dacă administrăm Ach în exces – antagonism reversibil;
- Fenoxibenzamina ( - adrenolitic neselectiv) este un antagonist ireversibil al
receptorilor  - adrenergici (1 și 2);efectul este de lungă durată,dispare numai
după ce se resintetizează noi molecule de receptor;
- b).Antagonismul necompetitiv
- Se realizează prin modificări alosterice sau conformaționale ale R;
- Papaverina (spasmolitic) scade/abolește contracția mn produsă de Ach sau
de histamină;
3.3 Antagonismul fiziologic
Histamina determină  PA prin acțiune pe receptorii H1;adrenalina

antagonizează acest efect și determină  PA prin acțiune pe alți receptori (1
– adrenergici).
Relația structură – activitate farmacodinamică
1.M cu structură chimică foarte diferită și au efecte similare; C2H5 – O – C2H5
(eterul etilic) și N2O (protoxidul de azot);ambele sunt AG (produc narcoză);
2.M cu structură chimică foarte asemănătoare dar efecte diferite; hormonii
corticosteroizi pot avea efecte glucocorticoide – antiinflamatoare,
imunosupresive etc.) sau mineralocorticoide (reținerea apei în organism);
3.M cu structură chimică similară dar diferită totuși prin prezența unui
radical;de exemplu adrenalina și noradrenalina;ambele au nucleu comun
dar catena laterală prezintă o grupare CH3 – (în cazul adrenalinei);efectele
sunt asemănătoare dar nu absolut identice;
4.Seriile omoloage.Izomerii L și D posedă activitate farmacodinamică
diferită;noradrenalina (L) naturală este de 100 de ori mai puternică decât
cea sintetică (D);

FARMACOTOXICOLOGIE GENERALĂ
Studiază efectele nedorite,secundare sau adverse ale medicamentelor.Aceste
efecte se pot clasifica în 4 clase principale: efecte adverse toxice,efecte adverse
alergice,reacții de idiosincrazie (farmacogenetice) și reacții de rezistență.
1.Efecte adverse toxice
- De regulă apar la creșterea dozelor de M;aceste efecte toxice reproduc la o
scară mult mai mare efectele farmacodinamice normale ale M;
- La persoanele cu hiperreactivitate (condiționată genetic sau de alte
situații),chiar și dozele terapeutice pot produce efecte toxice;digoxina poate
produce o toxicitate crescută în condiții de hipopotasemie (chiar dacă doza
este potrivită);
- Citostaticele produc efecte adverse toxice (digestive,hematologice) chiar și la
doze normale,terapeutice;
- Antibioticele aminoglicozide produc nefrotoxicitae și ototoxicitate;

- Hemoragiile consecutive supradozării heparinei sau a acenocumarolului sunt
tot o expresie a toxicității;paracetamolul produce hepatotoxicitate;
2.Efecte adverse alergice
- Efectele alergice apar independent de doză și nu sunt condiționate de efectul
farmacodinamic;
- Sunt efecte adverse care apar extrem de frecvent;teoretic,efectele alergice ar
trebui să apară în legătură cu o structură proteică;
- Există puține M cu structură proteică și totuși frecvența acestora este una
foarte mare;M (haptenă sau Ag incomplet) prin legarea de fragmente proteice
ale organismului devine Ag complet care stimulează apariția Ac (Ig E =
reagine).În cazul readministrării M se declanșează reacțiile alergice;
- Reacțiile alergice constau în erupții cutanate,bronhospasm și chiar astm
bronșic (aspirină),agranulocitoză (aminofenazonă),nefrită,vasculită etc.
I.Reacțiile alergice de tip I (imediate,anafilactice)

- Sunt reacții mediate de Ig E cunoscute ca alergii simple;
- În urma conflictului Ag-Ac de produce degranularea mastocitelor cu
eliberarea unor mediatori ai anafilaxiei precum histamina (autacoid/hormon
local),leucotriene,SRSA (slow reacting substance of anaphylaxis) = cistein-
leucotriene;
- Manifestările constau în erupții cutanate,urticarie,bronhospasm,edem alergic
și șocul anafilactic (manifestarea cea mai gravă);
- Anafilaxia sau șocul anafilactic este o formă extremă de manifestare a
hipersensibilității imediate.Mediatorii eliberați din bazofile/mastocite produc
bronhoconstricție,edem tisular masiv și colaps cardiovascular.Este o stare
clinică cu risc vital.Exemple:penicilinele,heparinele,substanțele radiologice de
contrast,dextranii,streptokinaza etc.
II.Reacțiile alergice de tip II (citotoxice)

- Sunt reacții îndreptate împotriva unor celule ale organismului;
- În urma administrării M se produce un conflict Ag-Ac (Ig G,Ig M) care
conduce la distrugerea unor populații celulare;
- Agranulocitoza produsă de aminofenazonă,anemia hemolitică după vitamină
K sintetică,purpura trombocitopenică produsă de heparină,chinină;
- Unele boli autoimune precum tiroidita autoimună Hashimoto;
III.Reacțiile de tip III (prin complexe imune)
- Hipersensibilitatea de tip III se produce când Ac reacționează cu un Ag
solubil;
- Complexul Ag-Ac activează complementul sau se poate atașa de mastocite
pentru a elibera mediatorii;
- Mastocitele sunt stimulate și de C3a;
- Boala serului,glomerulonefrita;
- Lupusul eritematos diseminat recunoaște participarea acestui tip de reacție

alergică;
IV.Reacțiile alergige de tip IV
- Produc anafilaxia tisulară și sunt reacții tardive sau întârziate;
- Prototipul acestui tip de reacție este reacția la tuberculină (idr) = o reacție
inflamatorie locală la proteinele din culturi de bacil tuberculos la un pacient
care a fost sensibilizat anterior,fie printr-o infecție ,fie printr-o imunizare;
- Participă LT sensibiliazate care eliberează diverse citokine și limfokine;
acest tip de reacții stă la baza unor boli autoimune;
- Reacția de respingere a grefei,dermatitele de contact recunsc acest tip de
reacție alergică;
Reacții anafilactoide.Eliberarea de mediatori se produce fără participarea unui
conflict Ag-Ac.Exemple: morfina,dextranii,atropina, hidrolizatele
proteice,sărurile biliare;
Anafilatoxinele
- Sunt fragmentele C5a,C4a și C3a produse în timpul activării complementului;
- Anafilatoxinele se leagă de receptori specifici de pe suprafața celulară și
favorizează inflamația prin stimularea chemotactică a neutrofilelor și
activarea mastocitelor;
3.Reacții de idiosincrazie
a).Reacții inaparente
- Se referă la acele reacții care apar la prima administrare a unui M;
- De obicei reacțiile alergice apar la a doua sau a treia administrare a unui M ;
- Reacții idiosincrazice inaparente se notează în cazul penicilinei;explicația ar fi
o alergizare prealabilă la mucegaiul din care se obține penicilina;
b).Reacții farmacogenetice
- Unii autori le consideră numai pe acestea reacții de idiosincrazie;
- Se datorează unor modificări genetice și apar doar la anumite persoane;

- Apneea prelungită la succinilcolină (suxametoniu);
- Anemia hemolitică la primachină la cei cu deficit de G6-P-DH;
4.Reacții de rezistență (toleranță)
- Scăderea efectului la administrarea repetată a unui M.
- Toleranța acută (tahifilaxie) se referă la diminuarea rapidă,acută a
efectului unui M la administrări repetate.Exemplu:efedrina = un
adrenomimetic care favorizează eliberarea de catecolamine din depozite și
astfel PA.După câteva administrări PA va  ca urmare a epuizării
depozitelor de catecolamine;
- Alte M care produc tahifilaxie sunt amfetamina și tiramina (prin mecanisme
similare efedrinei),serotonina etc..Tahifilaxia nu are o importanță clinică
deosebită;
- Toleranța cronică = înseamnă tot o  a efectelor unor M;este de două feluri:
1.Toleranță metabolică
- De exemplu,fenobarbitalul în administrări repetate la șobolani conduce la o 
a efectului hipnotic,proces atribuit inducției enzimatice;
2.Toleranța receptorială
- Este un fenomen care are loc la nivelul receptorilor farmacologici;
- Toleranța mai poate fi definită și ca nevoia de a crește dozele pentru a obține
efectul inițial;
- Morfina în administrări repetate conduce la diminuarea efectului
analgezic.Pentru a obține efectul inițial deseori este nevoie să mărim dozele;
- Toleranța poate conduce la fenomenul de dependență (addicție);
- Dependența psihică = acea stare în care individul manifestă un impuls
nestăpânit pentru procurarea M sau a drogului de care este
dependent.Deseori,pentru a-și atinge scopul săvârșește acte ilegale;
- Dependența fizică = o stare gravă de dependență,incompatibilă cu o viață
normală în lipsa unui medicament /drog.Dacă se întrerupe administrarea

drogului/medicamentului respectiv pacientul prezintă o stare gravă =
sindromul de abstinență.
- Sindromul de abstinență poate îmbrăca aspecte și simptome multiple dar este
întotdeauna contrar simptomelor provocate de drog;
- Morfina produce o stare de euforie caracterizată printr-o plăcere
introvertită.Sindromul de abstinență de tip morfinic (opioid) se manifestă
prin neliniște,agitație,transpirații,lăcrimare,grețuri etc.;
- În cazul cocainei și a amfetaminei euforia și plăcerea este una extrovertită iar
sindromul de abstinență se manifestă prin adinamie,somnolență
continuă,apatie,scăderea performanțelor intelectuale și fizice etc.

Farmacologia Generala

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacologia Generala

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

FARMACOLOGIE GENERALĂ

3.Medicamentul: medicamentul este orice compus utilizat în

Medicamentele fac parte din marea clasă a xenobioticelor = compuși

care pot fi folosite ca medicamente.

5.Medicine .Se traduce prin doctorie = un preparat care conține de

Farmacologia clinică studiază acele medicamente care s-au dovedit

3.Denumirea comercială sau de proprietar – diferă de la o firmă la alta.

- Dezvoltarea științifică a farmacologiei a luat un avânt pe la începutul

folosit compuși arsenicali pentru tratamentul sifilisului;

Științe înrudite cu farmacologia

mai puțin prin chimia de sinteză,principiile după care acționează sunt

utilizarea informației genetice pentru a alege terapia cea mai adecvată

Definiție: trecerea medicamentelor din mediul extern în mediul intern

Principalele tipuri de absorbție:

intramusculară (im) și intravenoasă (iv).

Transferina leagă fierul,transcobalamina vitamina B12,transcortina

greu: creierul (bariera H-E),ochiul și testicolul.

1.Inactivarea sau detoxifierea,totală sau parțială:

1.Microsomii hepatici – metabolizarea microsomală – majoritatea

Faza I – sunt introduse unele grupări polare ( –OH,

repetată a unor medicamente sau alți compuși exogeni;

I. Medicamentul (R-H,medicamentul nativ) se combină cu P-450 –

faza I suferă un proces de conjugare cu compuși endogeni.În final rezultă

(antiinflamatoare nesteroidiene) și N-acetilarea izoniazidei conduc la

- inducția enzimatică determină apariția unor izoenzime ale P450

- Unele medicamente inhibă citocromul P450;

- Pe cale renală se excretă 90 % din medicamente;

cea plasmatică;warfarina,care se leagă 98 % de albumina plasmatică,se

- Invers se întâmplă în caul unor medicamente acide – acidul

- Secreția tubulară se face prin două mecanisme: 1).mecanismul

foarte multe medicamente prezente în sângele mamei;chiar și cantități

- Se pot produce intoxicații grave la făt;exemple: morfina,sulfamidele;

- Unele medicamente inhibă monoamino-oxidaza (MAO) de la nivelul

- Receptorii sunt elementul central asupra căruia s-au focalizat

- Ach determină deschiderea canalului de Na+ cuplat cu receptorul

(- amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionat) și KA (kainat,acid

3.RECEPTORI CUPLAȚI CU KINAZE (ȘI ÎNRUDIȚI)

Transmiterea semnalului presupune 3 etape:

Proteine G cu receptorii și efectorii corespunzători:

membrana celulară ca un șarpe,de 7 ori (7 TM);

corticotrofinei și ale FSH;relaxarea musculaturii netede etc.;

diacilglicerolul (DAG) și inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3);

- Ligandul determină stimularea GC;GC stimulează sinteza GMPc din

Cinetica reacției ligand-receptor

- Cinetica reacției ligand-receptor este asemănătoare reacției enzimă-substrat;

care produce un răspuns (efect) maxim în comparatie cu alt M = standard;

Antagoniștii au afinitate dar nu au AI. Atropina = antagonist al R

Interacțiunea L (M)-R.Tendința unui M de a se lega (cupla) de un R este

DOZA.DEFINIȚIA DOZEI.TIPURI DE DOZĂ.RELAȚII DOZĂ-RĂSPUNS

a).D terapeutică minimă = D care produce un efect terapeutic la cca 25 % din

La animal: IT = DL 50/DE 50;

Calcularea dozelor la copii

Relațiile dintre medicamente

1 și 2 – adrenergici ;propranololul = antagonist al receptorilor  (1,2 și 3) -

Histamina determină  PA prin acțiune pe receptorii H1;adrenalina

cea sintetică (D);

- Antibioticele aminoglicozide produc nefrotoxicitae și ototoxicitate;

I.Reacțiile alergice de tip I (imediate,anafilactice)

II.Reacțiile alergice de tip II (citotoxice)

- Lupusul eritematos diseminat recunoaște participarea acestui tip de reacție

- Se datorează unor modificări genetice și apar doar la anumite persoane;

normală în lipsa unui medicament /drog.Dacă se întrerupe administrarea

S-ar putea să vă placă și