FARMACOLOGIE GENERALĂ

Definiția farmacologiei
1.Definiția etimologică: farmacologia este un termen care provine din două cuvinte din limba
greacă: pharmakon = medicament sau remediu și logos = știință sau discurs. Deci,farmacologia poate
fi definită ca știința care studiază medicamentele.Această definiție este una prea generală întrucît
există și alte științe care se ocupă cu studiul medicamentelor.Astfel sunt
farmacia,farmacoterapia,farmacognozia etc.

2.Definiția actuală (modernă): farmacologia este știința care studiază interacțiunile dintre organism
și medicamente. Medicamentele produc anumite efecte asupra organismului iar acesta poate să
modifice structura medicamentelor (prin metabolizare de exemplu).Farmacologia poate fi definită și
ca știința care studiază efectele medicamentelor asupra sistemelor vii.

3.Medicamentul: conform OMS,″medicament este orice compus utilizat în

diagnosticul,tratamentul,atenuarea sau prevenirea unei boli,a unei stări fizice sau psihice anormale sau
a simptomelor acestora la om sau animal″.
Altă definiție: medicamentul = o substanță,a cărei structură chimică este cunoscută,alta decît un aliment
sau un principiu esențial dintr-un aliment,care administrată organismelor vii detemină un efect
biologic.
Medicamentele,în majoritatea lor,fac parte din marea clasă a xenobioticelor = compuși străini de organism
dar care acționează asupra acestuia (xenos = străin).Există xenobiotice care nu sunt medicamente
(substanțele toxice,aditivii alimentari) dar există și medicamente care nu sunt xenobiotice (hormonii
endogeni – insulina,tiroxina),heparina,care pot fi folosite ca medicamente.

4.Drogul.Dacă prin noțiunea drug se înțelege medicament,termenul drog,din limba română,poate să

însemne două lucruri: 1.materia primă din care se ob ține un medicament – de exemplu, rădăcina de
ipeca este drogul din care se ob ține emetina; 2.substanțe care produc toleranță și dependență –
heroina,morfina,cocaina.

Deci,există substanțe endogene precum heparina,hormonii endogeni,care devin medicamente atunci

când le administrăm în tratamentul unor afec țiuni – de ex.,insulina în diabetul zaharat.

Există multe medicamente care nu se folosesc în medicină sau în clinică dar sunt foarte utile ca
mijloace experimentale (stricnina,arecolina etc.)

Medicamentele pot fi substanțe chimice de sinteză,substanțe obținute din plante sau animale sau
obținute prin inginerie genetică.

5.Medicine (termen englez): se traduce prin ″doctorie= un preparat care conține de obicei unul sau
mai multe medicamente (dar nu obligatoriu) administrat cu scopul ob ținerii unui efect
terapeutic.Aceste preparate conțin pe lângă medicamentul activ și alte substanțe –
excipienți,stabilizanți,solvenți,care fac medicamnetul mai comod și mai ușor de administrat.

Farmacologia se împarte în două mari ramuri:

1.Farmacologia fundamentală - studiază medicamentele folosind experimentele pe animale.Se mai
numește farmacologie bazică și este o farmacologie experimentală.Ea explică mecanismele de bază
sau fundamentale ale acțiunii medicamentelor.
2.Farmacologia clinică - studiază medicamentele pe om. farmacologia clinică studiază acele medicamente
care s-au dovedit eficace în urma cercetărilor de farmacologie fundamentală (bazică sau
experimentală).Ea nu se confundă cu farmacoterapia – se ocupă cu aplicarea concretă a
medicamentelor la bolnavi.

Farmacologia mai poate fi clasificată și astfel:

1.Farmacologia generală – studiază proprietă țile generale ale medicamentelor.

2.Farmacologia specială – studiază ficare medicament sau clasă de medicamente sub aspect
farmacocinetic,farmacodinamic,farmacotoxicologic și farmacografic.

Farmacologia are 4 componente principale:

1.Farmacocinetica – studiază mișcarea medicamentelor în organism

(absorbția,transportul,distribuția,metabolizarea și excreția medicamentelor).
2.Farmacodinamia – studiază efectele și mecanismele de acțiune ale medicamentelor.
3.Farmacotoxicologia – studiază efectele adverse,nedorite sau efectele secundare ale medicamentelor.
4.Farmacografia – se ocupă cu regulile și principiile de prescriere ale medicamentelor.

Denumirea medicamentelor
Există 3 denumiri ale medicamentelor,astfel:

1.Denumirea chimică – este cea mai corectă și mai precisă însă este complicată și nu este uzuală pentru
medici.
2.Denumirea comună internațională (DCI) – este o prescurtare a celei chimice și este aceeași în toate țările.
3.Denumirea comercială sau de proprietar – diferă de la o firmă la alta.

Exemple: 1.Metamizolul sodic (DCI) se gese ște sub mai multe denumiri comerciale:
Algocalmin + ,Novalgin  ,Analgin  ;2.Cotrimoxazolul (DCI) se găsește sub denumirile comerciale de
P P P P P P

+
Biseptol  ,Sumetrolim  ,Bactrim  ,Tagremin etc.
P P P P P P P P

Istoricul farmacologiei
- Primele informații legate de farmacologie și tratamentul unor boli datează din antichitate,din China
(2700 îen) și din Mesopotamia (1500 îen);toți cei care au folosit unele ierburi în terapie au fost
anonimi;

- Hypocrate a fost primul care a folosit unele droguri în tratamentul unor boli – prin anul 400 îen;

- Paracelsus a folosit mercurul în tratamentul sifilisului – prin anii 1500 ai dH;în general,în Evul
Mediu,succesele au fost modeste,absente;

- Dezvoltarea științifică a farmacologiei a luat un avânt pe la începutul secolului XIX;

- Doi mari fiziologi francezi au adus contribu ții extrem de importante: Magendie a studiat stricnina
iar Claude Bernard curara – în experimente pe animale;

- Primii farmacologi (sec.XIX) s-au concentrat asupra medicamentelor provenite din plante.Astfel de
medicamente sunt: chinina,digitala,atropina,efedrina,stricnina și multe altele;
- Tot la îceputul acestui secol s-au descoperit anestezicele generale,care au revoluționat chirurgia și au
impulsionat cercetările de farmacologie;

- Dezvoltarea farmacologiei a depins foarte mult de progresele din alte științe precum
fiziologia,patologia,chimia,bacteriologia etc;

- Pasteur a descoperit faptul că unele boli sunt provocate de bacterii - pe la 1878;

- Primul laborator de farmacologie a fost înființat de către un savant din Saxonia – prin anul 1847 –
în Estonia de astăzi,în orașul Tartu,de către Rudolf Bucheim; acesta a creat primul Institut de
Farmacologie – în propria casă;

- Friedrich Sertürner – un farmacist german – a izolat pentru prima oară morfina din opiu – în anul
1805;

- Începând cu sec.XX chimia de sinteză a revolu ționat industria farmaceutică și astfel farmacologia a
cunoscut o dezvoltare fără precedent;

- Au fost introduse noi medicamente sintetice precum barbituricele și anestezicele locale;

- A început era chimioterapiei antimicrobiene – în 1909 Paul Erlich a folosit compuși arsenicali pentru
tratamentul sifilisului;

- Cercetările lui Fleming au dus la descoperirea penicilinei,care a fost folosită de Chain și Florey în
timpul celui de al II-lea război mondial;

- Gerhard Domagk a descoperit primele medicamente antibacteriene – sulfonamidele (sulfamidele);

- Farmacologia clinică a luat ființă mult mai târziu,prin anii 1950,în SUA și Marea Britanie,în urma
dezastrului produs de talidomidă – un medicament cu efecte antivomitive și anxiolitice;folosirea la
gravide a condus la apari ția unor nou-născuți cu grave malformații congenitale – focomelie,amelie
etc.

- Farmacologia din România a fost marcată de câteva personalită ți precum Dumitru Ionescu–
farmacologia sistemului nervos simpatic; apoi Alfred Teitel – a studiat efectele trofice ale procainei;

Științe înrudite cu farmacologia

1.Farmacognozia – studiază originea medicamentelor – naturale (vegetală,animală,minerală),sintetice,de
semisinteză;
2.Toxicologia și toxicologia clinică – studiază efectele unor toxice asupra organismului inclusiv intoxica țiile
medicamentoase;
3.Chimia farmaceutică – studiază medicamentele din punct de vedere chimic;
4.Farmacoterapia – este o disciplină clinică care se ocupă cu tratamentul concret al bolilor.

Biotehnologia și relația cu farmacologia

- A apărut ca o sursă importantă de noi mijloace terapeutice – anticorpi,enzime,hormoni,factori de

creștere și citokine;

- Deși acești agenți terapeutici sunt obținuți prin inginerie genetică și mai puțin prin chimia de
sinteză,principiile după care ac ționează sunt similare medicamentelor obișnuite.Sunt cunoscuți și
sub denumirea de compuși biofarmaceutici.
Biotehnologia – la început – a însemnat producerea de medicamente sau al ți agenți terapeutici prin
mijloace biologice (obținerea de antibiotice din microorganisme,producerea de anticorpi
monoclonali).

În prezent,biotehnologia se referă îndeosebi la tehnologia ADN recombinat;prin ADN recombinat se

obțin proteine,animale transegenice,se realizează genotiparea etc.Alte aplicații nemedicale:
agricultura,științele despre mediu și cercetările criminalistice.

Farmacogenetica – studiază influențele factorilor genetici asupra răspunsului la medicamente.

Farmacogenomica – termen care se suprapune pe precedentul,înseamnă utilizarea informa ției genetice
pentru a alege terapia cea mai adecvată pentru un individ.În fapt este vorba de o individualizare
extrem de precisă a terapiei.
Farmacoepidemiologia – studiază efectele medicamentelor la nivelul unei popula ții.Este unanim acceptat
că există diferențe între indivizii unei populații relativ la efectele medicamentelor;diferențe se
notează și în cazul unor mari popula ții.Această ramură este foarte importantă pentru autoritățile care
decid dacă un nou medicament poate sau nu să fie licen țiat și introdus în practica
medicală.Diferențele între anumite populații sau indivizi pot să limiteze folosirea unui medicament
ciar dacă efectul principal este unul favorabil.

FARMACOCINETICĂ GENERALĂ

1.ABSOSRBȚIA MEDICAMENTELOR

Definiție: trecerea medicamentelor din mediul extern în mediul intern în urma administrării lor pe căi
naturale sau artificiale.

- Pentru ca un medicament să-și exercite efectul el trebuie să se absoarbă;excepție fac unele medicamente
precum,anestezicele locale;

Mecanismele absorbției:

- 1.Difuzia simplă

- 2.Difuzia facilitată

- 3.Filtrarea/ultrafiltrarea

- 4.Transportul prin ioni pereche

- 5.Transportul activ

- 6.Pinocitoza.
Absorbția se realizează la nivelul mai multor sedii anatomice,fie că medicamentele se administrează pe căi
naturale,fie pe căi artificiale.Astfel există:

1.Absorbția digestivă (cavitate bucală,stomac,intestinul subțire ,intestinul gros și rect);

2.Absorbția pulmonară;
3.Absorbția cutanată (transcutană);
4.Absorbția la nivelul seroaselor;
5.Absorbția la nivelul mucoaselor – altele decât cea a tubului digestiv oculară,rinofaringiană,vaginală,vezica
urinară;
6.Absorbția parenterală – înseamnă administrarea medicamentelor înafara tubului digestiv (para=pe lângă
și enteron= intestin);termenul desemnează de obicei administrarea medicamentelor pe cale
injectabilă;principalele tipuri de injec ții sunt: subcutanată (sc),intramusculară (im) și intravenoasă
(iv) – unice sau în perfuzie iv.

Căile de administrare ale medicamentelor

I.Naturale: pe cale orală sau per os (po),intrarectală,intravaginală
II.Artificiale: injecțiile sc,im,iv,intraarteriale,intraosoase,intrarahidiene etc.

2.TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
- Se realizează prin sânge pentru majoritatea medicamentelor;

- Unele substanțe – uleiul de prafină – se absorb prin vasele limfatice de la nivelul intestinului;în final
și acestea vor ajunge în sânge;

- Medicamentele circulă în sânge sub două forme (fracții): forma liberă – sigura activă
farmacodinamic,care are acces la nivelul receptorilor și forma legată – inactivă,cu rol de
depozit;majoritatea medicamentelor se leagă de albuminele plasmatice;unele se leagă de globuline;
astfel transferina leagă fierul,transcobalamina vitamina B 12 ,transcortina hormonii
R R

corticosteroizi;anticoagulantele orale se leagă de lipoproteinele plasmatice;

- Între fracția liberă și fracția legată există un echilibru;

3.DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
- Medicamentele se distribuie fie uniform – ocupând întreg spațiul hidric al organismului (spațiul
intracelular + spațiul extracelular) – fie neuniform,ocupând preponderent anumite spa ții;

- Spațiul hidric se împarte în: 1.spațiul intracelular (ic) și 2.spațiul extracelular (ec);acesta din urmă se
împarte în: a).compartimentul intravascular (plasmatic) și b).compartimentul extravascular
(interstițial) ;

- Unele medicamente se distribuie strict intravascular – heparina,Manitolul,dextranii etc.;

- Altele – majoritatea - se distribuie în spațiul interstițial și acționează la nivelul receptorilor prezenți

pe suprafața celulară;

- Unele medicamente se distribuie în apa intracelulară – hormonii corticosteroizi,vitamina D,hormonii

tiroidieni;

- Distribuția se face uneori selectiv,unele medicamente se distribuie preferențial în anumite

organe,astfel: diureticele tiazidice în rinichi,tetraclorura de carbon (substan ță toxică) în ficat,fierul în
sistemul reticulo-histiocitar,calciul și fosforul în țesutul osos etc.;

- De obicei distribuția medicamentelor în organe este inegală;majoritatea se distribuie în ficat (sediul

metabolizării) și în rinichi (sediul excreției);

- Există unele regiuni – sanctuare – unde medicamentele pătrund foarte greu;exemple: creierul (bariera
H-E),ochiul și testicolul;

- Medicamentele pătrund greu și la nivelul oaselor.

4.METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR
- Metabolizarea se mai numește biotransformare;

- Majoritatea medicamentelor suferă procesul de metabolizare;

- Există unele medicamente care se elimină ca atare,nemetabolizate; de exemplu,anestezicele generale

inhalatorii – se elimină pe cale pulmonară nemetabolizate; antibioticele aminoglicozidice se elimină
pe cale renală nemetabolizate;

- În esență,prin metabolizare,medicamentele se transformă dintr-o formă liposolubilă într-o formă

hidrosolubilă,care se elimină cu ușurință pe cale renală;

- Prin metabolizare medicamentele pot urma 3 posibilită ți:

1.Inactivarea sau detoxifierea,care poate fi totală sau par țială;exemple:

morfina,barbituricele,benzodiazepinele,acetilcolina,procaina etc.Majoritatea medicamentelor devin
inactive prin metabolizare.
2.Activarea – în urma metabolizării medicamentul devine activ;exemplu, imipramina= antidepresiv
triciclic,prin metabolizare se transformă în dezipramină=metabolitul responsabil de efectul
antidepresiv;
3.Toxificarea medicamentelor/substanțelor;de exemplu, parationul=insecticid organofosforic,prin
metabolizare,dă naștere la paraoxon=compus extrem de toxic;

Metabolizarea medicamentelor se poate produce în mai multe organe:

- Mucoasa intestinală;

- Țesutul nervos;

- Rinichi;

- Corticosuprarenală;

- Plasmă;

- * Sediul principal al metabolizării este FICATUL;

- Localizarea subcelulară a metabolizării medicamentelor:

1.Microsomii hepatici – metabolizarea microsomală – majoritatea medicamentelor;
2.Mitocondriile – pe membrana externă a acestora există o enzimă denumită monoaminooxidaza (MAO) –
produce dezaminarea oxidativă a catecolaminelor și a serotoninei;
3.Citosolul – alcoolul se metabolizează sub ac țiunea alcool-dehidrogenazei = enzimă citosolică;

U Metabolizarea medicamentelor se produce în două etape ( faze):

Faza I – în această fază sunt introduse unele grupări polare precum –OH,

- SH,CH 3 -,- NH 2 în structura medicamentului; aceste grupări îi cresc

R R R R

hidrosolubilitatea;oxidarea,hidroxilarea,dezalchilarea,dezaminarea;
Faza a II-a – molecula de medicament astfel modificat se combină cu compu și endogeni precumacidul
glucuronic,glicina,acidul sulfuric,gruparea metil, care cresc și mai mult hidrosolubilitatea iar compușii
rezultați vor fi eliminați ușor pe cale renală;
Există și câteva excepții:
1.Adrenalina,sub acțiunea COMT (catecol O-metil transferaza),fixeaxă o grupare metil (CH 3 -) și rezultă
R R

metanefrină= compus suficient de hidosolubil (nu mai parcurge faza a II-a ,de glucuronoconjugare).
2.Cloramfenicolul și lorazepamul nu mai parcurg faza I-a ci se conjugă direct cu acidul glucuronic și se
elimină pe cale renală.

METABOLIZAREA MICROSOMALĂ

- Microsomii hepatici sunt formațiuni care rezultă în urma ultracentrifugării celulelor

- Cele mai multe enzime care participă la procesul de metabolizare a medicamentelor se găsesc în
membrana lipofilică a REN= reticulul endoplasmatic neted;

- Când aceste membrane lamelare sunt izolate prin omogenizarea și fragmentarea celulelor
(ultracentrifugarea) ele se reformează dând naștere la MICROSOMI;

- Particulele care rezultă din ultracentrifugarea RER= reticulul endoplasmatic rugos se numesc
RIBOSOMI și participă la sinteza proteică;

- Microsomii netezi sunt bogați în enzime responsabile de metaboli-

zarea oxidativă a medicamentelor;

- Principala clasă de enzime se numește SISTEMUL OXIDAZELOR MIXTE sau OXIDAZE CU FUNCȚII
MIXTE sau MONOXIGENAZE;

- Activitatea acestor enzime necesită prezența NADPH și a oxigenului molecular (O2).Într-o reacție
tipică de oxidare,o moleculă de O 2 este consumată (redusă) pe o moleculă de substrat
R R

(medicament).Un atom de O se regăsește în produsul final (metabolit) iar celălalt într-o moleculă de
H 2 O.
R R

- În procesul de reducere-oxidativă 2 enzime microsomale joacă un rol esen țial: 1.NADPH – citocrom-
P-450 – reductaza și 2.citocromul P-450 (o hemoproteină);

- Citocromul p-450 se găsește sub mai multe forme (izoenzime,o familie de izoenzime) – variabilitatea
ei fiind condiționată de administrarea repetată a unor compuși chimici exogeni
medicamente,îndeosebi;

- Numele citocromului P-450 (CYP sau P-450) derivă din proprietățile spectro-fotometrice ale acestei
hemoproteine;în forma redusă (feroasă,Fe 2+ ),dacă se combină cu CO (monoxidul de carbon),dă
P P

naștere la un complex care absoarbe maximal lumina la o lungime de undă de 450 nm;

- Oxidarea microsomală hepatică necesită participarea câtorva elemente (amintite deja) astfel:

- 1.citocromul-P-450;

- 2.NADPH-citocrom-p-450-reductaza (flavoprotein-reductază);

- 3.NADPH;

- 4.oxigenul molecular (O 2 ); R R

Schematic,metabolizarea (faza I) parcurge următoarele 4 etape:

• 3+
Medicamentul (R-H,medicamentul nativ) se combină cu P-450 – Fe (forma oxidată) și rezultă un
P P

complex binar: RH-P-450 – Fe 3+ ;

P P
• NADPH donează un electron (e - ) flavoprotein-reductazei,care,în schimb,reduce complexul RH-P-
P P

450 – Fe 3+ cu apariția RH-P-450 – Fe 2+ (forma redusă);

P P P P

• În această etapă NADPH introduce un al doilea electron,prin intermediul aceleia și flavoprotein-

reductaze,care servește la reducerea oxigenului molecular (O 2 ),pentru a forma un alt complex –
R R

substrat (medicament,RH) – P-450 – oxigen activat (RH – P-450-Fe 3+ - O 2 =);

P P R R

• Acest complex transferă oxigenul activat pe substratul medicament pentru ca în final să rezulte
medicamentul oxidat: R-OH.
În etapa sau faza a II-a,medicamentul sau metabolitul care rezultă din

faza I suferă un proces de conjugare cu compuși endogeni.În final rezultă conjugați inactivi,cu polaritate
crescută,care le favorizează excreția.
Exemple de reacții de conjugare:

- Glucuronoconjugarea (UDP-acidul glucuronic);

- Glutationconjugarea (glutationul);

- Sulfoconjugarea (acidul sulfuric);

Procesul de conjugare necesită prezența unor enzime de transfer (transferaze) localizate în micorosomi sau
citosol;
Compușii endogeni care participă la reacțiile de conjugare provin din dietă astfel că alimentația joacă un rol
însemnat în metabolizarea medicamentelor.
Nu toate reacțiile de conjugarea conduc la o detoxifiere reală a medicamentelor;date recente arată că
glucuronoconjugarea unor AINS (antiinflamatoare nesteroidiene) și N-acetilarea izoniazidei conduc
la apariția unor specii reactive – responsabile de hepatotoxicitatea acestor medicamente.
Legat de metabolizarea medicamentelor două procese au o însemnătate deosebită: induc ția enzimatică și
inhibiția enzimatică;

1.Inducția enzimatică

- Unele medicamente prin administrare repetată au un efect inductor asupra P450 (creșterea sintezei
sau scăderea metabolizării sale);

- Prin inducție enzimatică scade efectul farmacologic al medicamentului respectiv sau a altui
medicament co-administrat;

- Uneori poate să apară o toxicite crescută a medicamentelor (induc ția conduce la o metabolizare
accentuată și apariția de metaboliți activi în exces);

- inducția enzimatică determină apariția unor izoenzime (izoforme) ale P450,diferite prin proprietățile
spectrale,specificitate de substrat etc.;

- Exemple de izoenzime induse de medicamente:

- 1.CYP2B1 – indusă de fenobarbital;

- 2.CYP1A1 – indusă de benzpiren;

- 3.CYP3A – indusă de glucocorticoizi,macrolide,antiepileptice și unii steroizi;

- 4.CYP2E1 – indusă de alcool și izoniazidă; această izoenzimă oxidează alcoolul și activează

nitrozaminele – substanțe cancerigene;
- 5.CYP4A – indusă de clofibrat (scade VLDL);această izoenzimă participă la hidroxilarea unor acizi
grași,prostaglandine și leucotriene;

2.Inhibiția enzimatică

- Unele medicamente inhibă citocromul P450;

- Ketoconazolul și cimetidina se leagă puternic de fierul hem din structura P450 și scad marcat
metabolizarea testosteronului;

5.EXCREȚIA MEDICAMENTELOR
- Se mai numește și eliminare sau epurare;

- Unii autori includ în termenul de eliminare procesele de metabolizare + excre ție;

- Majoritatea medicamentelor se elimină pe cale renală (prin rinichi,prin urină),fie sub formă de
metaboliți,fie sub formă nemodificată,fie sub ambele forme;

- Alte căi de excreție a medicamentelor: calea

pulmonară,digestivă,lacrimală,biliară,cutanată,salivară,placentară;
1.Excreția renală

- Pe cale renală se excretă cca.90 % din medicamente;

- Mecanismele sunt:1.ultrafiltrarea glomerulară;2.resorb ția tubulară;3.secreția tubulară;

1.Ultrafiltrarea glomerulară

- Are loc datorită diferențelor de presiune hidrostatică și coloidosmotică dintre capilarele glomerulare
și spațiul liber al capsulei Bowman;

- Capilarele glomerulare permit trecerea unor molecule de medicament cu GM mai mică de 20 000 în
filtratul glomerular (urina primitivă);

- Albumina plasmatică (68 000) nu traversează aceste capilare,însă, majoritatea medicamentelor,cu

excepția macromoleculelor precum heparina,trec cu ușurință această barieră – se regăsesc în urină;

- Dacă medicamentul este legat în propor ție mare de albumina plasmatică,concentrația urinară va fi
mult mai scăzută comparativ cu cea plasmatică;de exemplu,warfarina,care se leagă 98 % de albumina
plasmatică,se va regăsi în urină numai în procent de 2 % din concentra ția plasmatică;

- Medicamente care se excretă renal prin filtrare glomerulară: barbiturice,benzodiazepine;

2.Resorbția tubulară

- Este un proces pasiv datorat diferen ței de concentrație dintre urina tubulară și spațiul interstițial;

- Multe medicamente fiind acizi sau baze slabe suferă modificări în ce prive ște gradul de ionizare,în
funcție de pH-ul mediului;aceste schimbări pot să influen țeze și excreția unor medicamente;

- Un medicament bazic este puternic ionizat în mediu acid,nu se mai resoarbe tubular și astfel se
elimină în cantități crescute;
- Invers se întâmplă în caul unor medicamente acide – acidul acetilsalicilic (aspirina) – acesta,în mediu
alcalin,va ioniza puternic,nu se va mai resorbi tubular și se va elimina în cantități crescute;

- Alcalinizarea prin bicarbonat de sodiu și acidifierea prin clorură de amoniu a urinii reprezintă
mijloace terapeutice importante,mai ales în cazul unor intoxica ții medicamentoase;

- Există și un proces de resorbție activă,prin care se resorb ionii de sodiu și glucoza;

3.Secreția tubulară

- Este un proces activ,necesită energie – se realizează împotriva gradientului de concentrație;

- Medicamente care se excretă prin secreție tubulară: penicilinele,sărurile de potasiu;

- Secreția tubulară se face prin două mecanisme: 1).mecanismul anionic,prin care se excretă unele
medicamente acide – de exemplu penicilinele;2).mecanismul cationic,prin care se excretă bazele –
foarte multe medicamente;

- Importanța acestor mecanisme rezidă în faptul că ele pot fi influențate;

- De exemplu,probenecidul interferează cu mecanismul de secre ție al acizilor și împiedică secreția

penicilinelor;consecutiv,concentrația plasmatică a acestora va fi menținută crescută;

2.Excreția digestivă
- pe cale digestivă se elimină medicamente care nu se absorb din tubul digestiv –
streptomicina,neomicina,apoi sărurile de calciu,metalele grele,sulfatul de magneziu,substanțele care
se elimină prin bilă etc;

3.Excreția biliară

- Ampicilina,eritromicina,tetraciclina,etc;

- Unele medicamente se elimină pe cale biliară și se resorb la nivelul intestinului subțire – urmează o
circulație entero-hepatică;de exemplu digitoxina,hormonii tiroidieni;
4.Excreția pulmonară

- Pe cale pulmonară se elimină anestezicele generale inhalatorii;

5.Excreția cutanată

- Are loc prin secreția sudoripară;exemple:acid lactic,ioduri,bromuri;

6.Excreția lactată
- Are o însemnătate deosebită întrucât,prin laptele matern se elimină foarte multe medicamente prezente
în sângele mamei;chiar și cantități mici din aceste medicamente pot fi toxice pentru
sugar;exemple:morfină,barbiturice,alcool,anticoagulante orale,cloramfenicol etc.;
7.Excreția salivară

- Arsenul,plumbul și stronțiul – în cazul unor expuneri profesionale – se elimină prin salivă și produc
leziuni ale cavității bucale;
8.Excreția lacrimală

- Se elimină cantități mic de ioduri,arsen,mercur etc.;

9.Excreția placentară

- Prin placentă se elimină practic toate medicamentele liposolubile și neionizate (trec din sângele
matern în cel fetal);
- Calea placentară are o importanță cu totul specială;

- Se pot produce intoxicații grave la făt;exemple: morfina,sulfamidele;

- În general,în graviditate și,mai ales în primele 3 luni, medicamentele vor fi administrate extrem de
redus – numai în caz de necesitate;

- Unele medicamente produc malformații congenitale foarte grave;de exemplu glucocorticoizii produc
fisuri ale palatului,talidomida produce focomelie etc.;
Completare la metabolizarea medicamentelor
Exemple de reacții ale fazei I

A).Reacții de oxidare
1.Hidroxilarea aromatică: propranolol,fenobarbital,fenitoină,warfarină;
2.Hidroxilarea alifatică: amobarbital,pentobarbital,ibuprofen,fenilbuta-zonă,digitoxină,meprobamat;
3.Dezalchilarea oxidativă
a).N-dezalchilare: morfină,etilmorfină,cafeină,teofilină;
b).O-dezalchilare: codeina;
c).S-dezalchilare: 6-metiltiopurina;
4.N-oxidarea: anilina,paracetamol,nicotina;
5.S-oxidarea: tioridazina,cimetidina,clorpromazina;
6.Dezaminarea : paracetamol,amfetamină;
7.Desulfurarea: tiopentalul;
Toate aceste reacții sunt dependente de citocromul P-450.
Există și câteva reacții de oxidare independente de citocromul P-450.
1.Dehidrogenări: etanolul;
2.Oxidări aminice: adrenalina,feniletilamine;

B).Reacții de reducere: nitrobenzen,cloramfenicol,clonazepam,dantrolen (nitro-reduceri);

C).Reacții de hidroliză
1.Esteri: procaină,succinilcolina,clofibrat,metilfenidat,aspirină;
2.Amide: procainamida,lidocaina,indometacin.
Exemple de reacții ale fazei a-II-a
A).Glucurono-conjugare: acidul glucuronic – UDP; morfina,paracetamolul,diazepam,digitoxină,digoxină
etc.;
B).Glutation-conjugare: glutation (GSH); paracetamol,acid etacrinic;
C).Glicino-conjugare: glicina; acid salicilic,acid benzoic,acid nicotinic,acid colic și acid dezoxicolic;
D).Sulfo-conjugare: fosfo-adenozin-sulfat; anilina,paracetamol,estrona;
Tot reacții ale fazei a-II-a sunt și cele de acetilare: 1). Acetil-CoA;
sulfamide,izoniazidă,dapsona,mescalina;2).metilare; S-adenozil-metionina;
dopamina,adrenalina,histamina etc.;
Inducția enzimatică.Exemple.
1.Carbamazepina - carbamazepina,clonazepam,itraconazol;
2.Fenobarbitalul - barbiturice,cloramfenicol,anticoagulante
cumarinice,digitoxina,fenitoina,fenilbutazona,chinina,testosteron,estradiol,itraconazol,cortizon,desme
tilimipramina etc.
3.Fenitoina - cortizonul,dexametazona,digitoxina,teofilina;
4.Rifampicina - anticoagulante cumarinice,digitoxina,metadona,glucocorticoizi,metoprolol,contraceptive
orale,propranolol,itraconazol etc.
Inhibiția enzimatică.Exemple.
1.Cimetidina - diazepam,warfarina,clordiazepoxid,etc.
2.Disulfiram - etanol,fenitoina,warfarina;
3.Ketoconazol - astemizol,terfenadina,ciclosporina;
5.Sucul de grapefruit – conține unele substanțe,care inhibă CYP 3A4 și,consecutiv,metabolizarea unor
medicamente precum: alprazolam,atorvastatina,cisaprida,ciclosporina,midazolam,trazolam.

FARMACODINAMIE GENERALĂ
- Studiază efectele medicamentelor și mecanismele prin care se produc aceste efecte;

- Mecansimele sunt de 4 tipuri: chimice,fizico-chimice,enzimatice și receptoriale;

1.Mecanisme chimice

- În general,puține medicamente acționează printr-un mecanism pur chimic;

- De exemplu: NaHCO 3 + HCl → NaCl + H 2 CO 3 → CO 2 + H 2 O

R R R R R R R R R R

2.Mecanisme fizico-chimice

- De exemplu,dextranii cresc PA (presiunea arterială),prin creșterea presiunii coloid-

osmotice;manitolul împiedică resorbția apei și electroliților ,prin creșterea presiunii osmotice la
nivelul tubului contort proximal;

3.Mecanisme enzimatice

- Unele vitamine acționează ca și co-enzime a unor procese metabolice;

- Fizostigmina = inhibitor reversibil de colinesterază;

- Unele medicamente inhibă o enzimă denumită monoamino-oxidaza (MAO),enzimă de la nivelul

mitocondriilor, responsabilă de metabolizarea serotoninei (5-HT) și a catecolaminelor;ele se numesc
IMAO;exemple: fenelzina,tranilcipromina;

- Altele inhibă ciclo-oxigenaza (COX-1,COX-2): antiinflamatoarele nesteroidiene:

aspirina,indometacina,fenilbutazona,celecoxib etc;

4.Mecanisme receptoriale

- Majoritatea medicamentelor acționează asupra receptorilor farmacologici;

- Receptorul = un component al celulei sau organismului care interacționează cu un medicament și

declanșează o succesiune de procese biochimice,care,în final conduc la efectul/efectele medicamentului
respectiv;

- Receptorii au devenit elementul central asupra căruia s-au focalizat cercetările de farmacodinamie;

- Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice;sunt situa ți,în majoritatea lor,la nivelul
membranei celulare;

- Există receptori situați întracelular,la nivelul nucleului sau la nivelul mitocondriilor;

- Structural,receptorii farmacologici sunt alcătui ți din 2 sau 3 subunități:

- 1.subunitatea de recunoaștere – recunoaște ligandul;

- 2.subunitatea efectoare – care elaborează răspunsul biologic;

- 3.subunitatea de cuplare sau de amplificare – determină o augmentare a semnalului produs de fixarea

ligandului pe receptori;

- Receptorii farmacologici se clasifică în 4 clase principale:

1.RECEPTORI IONOTROPI

- Sunt proteine membranare care posedă un site de fixare (cuplare) a ligandului – la nivelul porțiunii
extracelulare;

- Structural sunt alcătuți dintr-un ansamblu oligomeric de subunități grupate în jurul uni canal ionic ;

- Foarte multe medicamente – utile în practica medicală – acționează prin imitarea sau blocarea unor
liganzi endogeni,care reglează fluxul ionilor prin canalele membranare;

- Liganzii naturali sunt: acetilcolina (Ach),serotonina,GABA și acidul glutamic; toți aceștia acționează ca
NT sinaptici;

- Fiecare receptor transmite un semnal ce traversează membrana celulară și crește conductanța pentru
un anumit ion;se modifică astfel poten țialul de membrană;

- De exemplu, Ach determină deschiderea canalului de Na + cuplat cu receptorul nicotinic al Ach

P P

(NAChR),permițând astfel,trecerea unui flux de Na + în interiorul celulei.Acesta va determina apari ția

P P

unui potențial postsinaptic excitator – în fapt,o depolarizare;

- Receptorul nicotinic (N) pentru Ach este unul din cei mai bine caracteriza ți și studiați receptori de
la nivelul suprafeței celulare - receptori pentru hormoni sau NT (neurotransmițători);

- Este un pentamer format din 5 subunită ți polipeptidice (4 tipuri) astfel: 2 α, 1 , 1 ș

i 1
; fiecare
subunitate are GM între 43 000 și 50 000 daltoni;

- Receptorii ionotropi sunt ac ționați de NT care produc un efect foarte rapid – câteva milisecunde de la
fixarea ligandului până la răspuns;

- Alți receptori inotropi: GABA A ,NMDA (N-metil-D-aspartat),AMPA (α- amino-3-hidroxi-5-metil-4-

R R

izoxazolpropionat) și KA (kainat,acid kainic) – ultimii 3 fiind receptori pentru glutamat;

- Reglarea acestor receptori ionotropi se face prin mecanisme de fosforilare și endocitoză;

- Aceste mecanisme participă la procesele de plasticitate sinaptică de la nivelul SNC,responsabilă de

memorie și învățare;
2.RECEPTORII METABOTROPI

- Sunt receptori cuplați cu proteinele G;

- Efectorul este fie o enzimă fie un canal ionic;

- Sunt receptori care aprațin unei suprafamilii de receptori – denumiți receptori în serpentină;

- Au o structură monomerică și sunt alcătuiți din 7 segmente (anse,bucle) transmembranare;lanțul

polipeptidic traversează de 7 ori membrana celulară,la fel ca un șarpe;

- Exemple: receptorii adrenergici (pentru catecolamine),serotonină,Ach (receptorii muscarinici

M),hormoni polipeptidici (mulți),receptorii vizuali (de la nivelul celulelor cu conuri și bastonașe);
- Mecanismul de transmitere a semnalului prin membrana celulară este în esen ță următorul: ligandul
agonist (catecolamine,Ach) este înglobat într-un ″buzunar″ format la nivelul unei porțiuni
transmembranare (din grosimea membranei) a receptorului;

- În continuare,modificarea conformațională a acestei porțiuni este transmisă ansei citoplasmatice a

receptorului,care va activa o proteină G ce va favoriza înlocuirea GDP cu GTP;se consideră că un rol
esențial în interacțiunea receptorului cu proteina G îl joacă aminoacizii celei de-a treia anse
citoplasmatice;efectul se produce în câteva secunde;

3.RECEPTORI CUPLAȚI CU KINAZE (ȘI ÎNRUDIȚI)

- Sunt un grup mare și eterogen de receptori membranari;

- Sunt acționați de liganzi (mediatori) cu structură proteică;

- Au în structură o porțiune extracelulară - la care se cuplează ligandul - care se leagă de porțiunea

intracelulară printr-o singură ansă helicoidală transmembranară;

- În multe situații porțiunea intracelulară posedă activitate enzimatică,fie kinazică,fie adenilatciclazică

(AC);

- Exemple: receptorii pentru insulină,diverse citokine și factori de creștere;receptorul pentru factorul

natriuretic atrial – este unul de tip adenilatciclază;efectul apare în câteva ore;

- Mecanismele efectoare diferă în cadrul celor două subtipuri (kinază,AC) chiar dacă structural sunt
foarte asemănători.

4.RECEPTORII NUCLEARI

- Sunt receptori care reglează transcrip ția genelor;

- Termenul de receptor nuclear nu este foarte corect întrucât deseori receptorul se află în citoplasmă;

- Aici se cuplează cu ligandul,formează un complex care apoi migrează la nivelul nucleului;

- Din această clasă fac parte receptorii pentru glucocorticoizi,hormonii tiroidieni,acidul retinoic și
vitamina D;

- Structura este monomerică,iar cuplarea se face prin ADN;

PROTEINELE G ȘI MESAGERII DE ORDINUL II (SECUNZI)

- Cei mai mulți liganzi extracelulari (ec) acționează prin creșterea concentrației ic de mesageri secunzi:
AMPc,Ca 2+ ,fosfatidilinozitol (PINZ);
P P

- În majoritatea cazurilor transmiterea semnalului presupune 3 etape:

- A).Ligandul ec este detectat (recunoscut) de receptorul de pe suprafa ța celulară;

- B).Receptorul se întoarce și declanșează activarea proteinei G de pe fața citoplasmatică a membranei

celulare;

- C).Proteina G acționează asupra unui efector = o enzimă sau un canal ionic care va conduce la
modificări ale concentrației ic de mesager secund;

- De exemplu: histamina (ligand) se cuplează cu receptorul și determină activarea unei proteine Gs R R

,care stimulează AC;aceasta favorizează transformarea ATP în AMPc;

- Liganzi care au ca mesager secund AMPc: ACTH,catecolaminele (receptorii
β),FSH,glucagonul,histamina (H 2 ),prostaciclina,PGE 2 ,etc.
R R R R

Câteva din proteinele G cu receptorii și efectorii corespunzători:

1.G s – receptorii pt. amine beta-adrenomimetice,serotonină,histamină și foarte mulți hormoni;este stimulată
R R

AC și crește AMPc;
2.G i1 ,G i2 ,G i3 - receptorii pt. amine alfa 2 – adrenomimetice,Ach (M),serotonină și opioide; inhibă AC și scade
R R R R R R R R

AMPc;în plus,se deschid canalele K + de la nivelul inimii,cu scăderea frecven ței cardiace;
P P

3.G q – receptorii pt. Ach (M),serotonină (5-HT 1c ),bombesină etc.;efectorul este fosfolipaza C (PLC) (este
R R R R

activată sau stimulată),care va conduce la desfacerea PINZ în IP 3 (inozitoltrifosfat) și DAG R R

(diacilglicerol);consecutiv ,va crește Ca2+ citoplasmatic. P P

- Receptorii cuplați cu proteinele G aparțin familiei receptorilor în serpentină;

- Sunt denumiți astfel întrucât lanțul polipeptidic traversează membrana celulară ca un șarpe,de 7 ori
(7 TM);

- Receptorii pentru amine adrenergice,serotonină,foarte mul ți hormoni,substanțe odorante și

receptorii vizuali aparțin acestei familii;

- Principalii mesageri de ordinul II sunt:

1.Adenozin-monofosfatul ciclic (AMPc)

- AMPc mediază câteva efecte,astfel: degradarea glucozei (în ficat) și a trigliceridelor (în țesutul adipos) –
efecte produse de catecolamine (A,NA);re ținerea apei de către rinichi – efect al ADH =
vasopresina;asigură homeostazia calciului – reglată de parathormon;creșterea frecvenței cardiace și a
forței de contracție a inimii – efecte beta-adrenergice ale catecolaminelor;reglează produc ția de
corticosteroizi și hormoni sexuali – acțiuni ale corticotrofinei și ale FSH;relaxarea musculaturii netede
etc.;

- Majoritatea acțiunilor AMPc sunt consecința stimulării unor protein-kinaze,care determină

fosforilarea unor substrate;

- Metabolizarea AMPc are loc sub acțiunea unor fosfodiesteraze (PDE),care transformă AMPc în 5-
AMP;

- Unele metilxantine,precum cafeina și teofilina,acționează prin inhibiția competitivă a metabolizării

AMPc (inhibă PDE);

2.Calciul și fosfatidilinozitolul (PINZ)

- Liganzii (hormoni,NT,factori de creștere) se leagă de receptorii cuplați cu proteinele G (GCPR) sau

alți receptori (pentru tirozin-kinază) și determină activarea unei enzime membranare – fosfolipaza C
(PLC);

- PLC determină clivarea unui component membranar, fosfatidilinozitol-4,5-difosfat (PIP 2 ) în 2 R R

mesageri secunzi: diacilglicerolul (DAG) și inozitol-1,4,5-trifosfat (IP 3 ); R R

- DAC este limitat la membrană și activează protein-kinaza C;

- IP 3 este hidrosolubil,difuzează în citoplasmă și eliberează Ca2+ din depozite;

R R P P

- Calciul eliberat se leagă de calmodulină,iar aceasta reglează alte protein-kinaze (dependente de Ca );

2+
P P

- Calea PINZ este mult mai complexă decât cea a AMPc;

3.Guanozin-monofosfatul ciclic (GMPc)

- GMPc este mesager secund doar pentru câteva tipuri celulare ,în comparatie cu AMPc;

- La nivelul mucoasei intestinale și a musculaturii netede vasculare semnalizarea mediată de GMPc

este în strânsă legătură și cu AMPc;

- Ligandul,prin intermediul receptorilor membranari,determină stimularea GC (guanilatciclaza),care la

rândul ei va stimula sinteza GMPc din GTP;

- Creșterea GMPc în mn vasculară produce relaxare prin intermediul unor protein-kinaze,care

determină defosforilarea miozinei;

- De exemplu Ach și histamina produc vasodilatație prin intermediul oxidului nitric (NO); acesta este
sintetizat la nivelul celulelor endoteliale și activează GC;NO mai este denumit și EDRF=endothelium-
derived relaxing factor;

Cinetica reacției ligand-receptor

Ligandul = o substanță care interacționează cu receptorii farmacologici;

Există liganzi endogeni = hormoni,polipeptide,NT etc., și liganzi exogeni = xenobioticele;
- Cinetica reacției ligand-receptor este asemănătoare reac ției enzimă-substrat;
- Ligandul (M) se combină cu receptorul printr-o reacție simplă,reversibilă:
- M + R → MR  răspuns (efect ); această reacție se desfășoară sub acțiunea a 2 constante: k 1 = R R

constanta de asociere și k2 = constanta de disociere;

R R

- Cinetica M-R se caracterizează prin 2 mărimi: afinitatea și activitatea intrinsecă (AI);

- 1.Afinitatea.Fiecare M are o anumită afinitate pentru receptor;cu cât afinitatea este mai mare cu atât
răspunsul sau efectul va fi mai mare;termenul de afinitate este folosit doar în cazul experimentelor in
vitro,pe preparate izolate;în cazul organismului în totalitate,afinitatea este înlocuită cu termenul de
potență;potența este cu atât mai mare cu cât doza de M necesară unui efect este mai mică.Afinitatea
poate fi dedusă și calculată și din graficul curbei doză-răspuns;conform acesteia,afinitatea = log.conc.
molare care produce ½ sau 50% din efectul maxim.
- 2.Activitatea intrinsecă(AI).Se definește ca fiind conc.molară dintr-un M care produce un răspuns
(efect) maxim în comparatie cu alt M = standard;
- Două M pot avea AI diferită,chiar dacă au aceea și afinitate;
- Pe preparate izolate AI se nume ște eficacitate/eficiență;
- În practica medicală AI se numește intensitate sau efect maxim;
- AI are valori cuprinse între 0 și 1; AI = Ea/Es;

Clasificarea liganzilor
- Liganzii se pot clasifica în 5 clase principale:
- 1.Liganzi agoniști.Prin interacțiunea cu R determină o activare a acestuia.Liganzii agoniști au
afinitate pentru R și AI.Exemple: Ach acționează agonist pe R muscarinici și nicotinici; adrenalina
acționează agonist pe R adrenergici (α 1 , 2 , 1 , 2 și 3 ); salbutamolul este agonist al R β 2 -adrenergici.
R R R R R R R R R R R R
- 2.Liganzii antagoniști.Prin cuplare cu R ,împiedică accesul agoni știlor, nu produc o activare ci o
blocare a R.Nu rezultă nici un răspuns al R. Antagoniștii au afinitate dar nu au AI.Exemple: atropina =
antagonist al R muscarinici;propranololul = antagonist al R β- adrenergici;
- 3.Liganzi agoniști parțiali.Au afinitate pentru R,în schimb,AI este prezentă dar mult mai slabă
decât în cazul agoniștilor puri.Exemplu: -blocantele în doze mici,la cei cu tonus simpatic
scăzut,acționează agonist;în doze mari au acțiune antagonistă;
- 4.Liganzi agoniști inverși.Diazepamul este o BZD cu ac țiune anxiolitică iar efectul apare datorită
unei acțiuni agoniste pe R GABA A ; există unele beta-carboline care prin acțiune pe aceeiași receptori
R R

determină efecte contrarii,neliniște etc;

- 5.Liganzi agoniști-antagoniști.Morfina este un analgezic opioid care are ac țiune agonistă pe R , și
;pentazocina ac ț ionează agonist
-ș i antagonist-.
Interacțiunea L (M)-R.Tendința unui M de a se lega (cupla) de un R este condiționată de afinitate iar
capacitatea de a activa un R este dată de eficacitate.
- Receptorii farmacologici nu sunt forma țiuni fixe;numărul lor este condiționat de prezența/absența
unui agonist/antagonist în biofază = spa țiul în care se află R;
- Dacă ligandul se găsește în concentrații crescute,timp îndelungat la nivelul biofazei,numărul R va
scădea și implicit răspunsul biologic (efectul);este vorba de procesul de desensibilizare
receptorială,hiporeglare sau down-regulation;de exemplu,scăderea numărului de R β 2 -adrenergici la
R R

nivelul bronhiilor pacienților cu astm bronșic,tratați timp îndelungat cu 2 -adrenomimetice

R R

(salbutamol,fenoterol,terbutalină etc.);
- Dacă scade concentrația de ligand în biofază,va crește numărul de R,fenomen denumit hipereglare
sau up-regulation;de exemplu,creșterea numărului de R beta-adrenergici la întreruperea bruscă a
beta-blocantelor,la pacienții cu angină pectorală;

DOZA.DEFINIȚIA DOZEI.TIPURI DE DOZĂ.RELAȚII DOZĂ-RĂSPUNS

Definiție: doza (D) este cantitatea de M care produce un anumit efect sau răspuns,la om sau animal;efectul
poate fi terapeutic (benefic) sau nedorit;
- De regulă,toate M în D mai mari decât cele terapeutice produc efecte nedorite;
- Există o D care nu produce un efect vizibil,este D subliminală;
- Dozele se clasifică în: doze terapeutice,doze toxice și doze letale
1.Doza terapeutică
- Este D care produce un efect terapeutic favorabil;
- D terapeutică poartă denumirea de D eficace (eficientă) – în cazul experimentelor pe animale;
- Există 3 dimensiuni ale D terapeutice: minime,medii și maxime;

a).D terapeutică minimă = D care produce un efect terapeutic la cca 25 % din animale sau bolnavi (DE 25);
b).D terapeutică medie = D care produce un efect terapeutic la 50 % din animale sau bolnavi (DE 50);* în
practica medicală se folose ște DE 50;
c).D terapeutică maximă = D sau cantitatea maximă de M care poate fi administrată fără să producă efecte
toxice;se mai numește D tolerată (DE 100);
2.Doza toxică
- Este întotdeauna mai mare decât D terapeutică;
- În practica medicală D toxice se măsoară prin observarea efectelor toxice;
- În practica experimentală D toxice se apreciază prin măsurarea letalită ții;
3.Doza letală
- Este D care produce moartea animalului de experiență;
- În practica medicală acest tip de D nu apare decât în cazul unor grave gre șeliterapeutice;
- Este o D care se folose ște frecvent în farmacologia experimentală;
- Letalitatea este expresia cea mai clară a toxicită ții unui M;
- D letală are și ea 3 dimensiuni: minimă (DL 25),medie (DL 50) și maximă (DL 100);de regulă se
folosește DL 50 = D letală la care mor 50 % din animalele de experiență;
Aceste tipuri de doze ne ajută să aflăm în ce măsură cre șterea D terapeutice determină apariția efectelor
toxice;există 2 mărimi care analizează relația dintre D terapeutice și cele toxice:
1.Zona maneabilă (marginea de siguranță)
ZM = Dt maximă – Dt minimă
Cu cât ZM este mai mare cu atât toxicitatea uni M este mai redusă;
2.Indicele terapeutic (IT)
La om : IT = Dtox.50 /DE 50 ,este raportul dintre aceste doze;
La animal: IT = DL 50/DE 50;
Pentru majoritatea M IT are valori peste 10; cu cât acest IT este mai mare cu atât toxicitatea M este mai
redusă;există unele M foarte active,de exemplu cardiotonicele (digoxina),care au un IT = 2-3,deci
foarte mic;
Alte tipuri de doze
1.Doza de atac (Da) = acea D care se administrează la începutul tratamentului,în cazurile M la care efectul
se instalează mai lent;exemplu,Da folosite la începutul tratamentului insuficien ței cardiace;
2.D de întreținere (Dî) = acea D,mai mică decât Da;are rolul de a menține o concentrație eficace constantă
de M în sânge;
3.Doza totală = doza care se administrează pe toată durata unui tratament;este un tip de D care se folose ște
în cazul citostaticelor;
4.Doza/zi = doza care se administrează în decursul a 24 de ore;
5.Doza/Doză = doza care se administrează o singură dată;

Exprimarea dozelor
- În general D se exprimă în grame (g) și,cel mai des,în submultipli ai gramului (mg și mcg sau µg );
- Exemple: sulfatul de magneziu ,D sunt de 10-30 g; atropina,fiole de 1 mg;diazepam,fiole de 10
mg;fenobarbital,comprimate de 15 mg și de 100 mg; dogoxina se exprimă în µg (1 comprimat are 250
g sau 0,250 mg);vitamina B12 se găsește sub formă de fiole de 50 și de 1000 g;uneori 1
R R g este
exprimat prin 1  (vitamina B12 de
R 1000
R  );
- Alte exprimări ale D sunt cele în UI = unită ți internaționale;de exemplu heparina conține 5000 UI/ml
și 25000 UI/flacon (5 ml);insulina con ține 40 UI/ml și 400 UI/flacon (10 ml);există și insuline care
conțin 100 UI/ml;penicilinele G sodică și potasică conțin 400 000 UI,1 000 000 UI și 5 000 000 UI pe
un flacon etc;
- În medicina experimentală se folosesc și exprimări în moli,moli și moli.

Calcularea dozelor la copii

1.Formula lui Young
Dc = (A / A + 12) x Da
2.Formula lui Velluda
20 ani 1/1 Da
15 ani ¾ Da
10 ani ½ Da
5 ani ¼ Da
4 ani 1/6 Da
3 ani 1/8 Da
2 ani 1/10 Da
1 an 1/12 Da .
Cel mai frecvent la copii dozele se stabilesc prin raportare greutate (mg/kg corp)

Sau prin raportare la suprafa ță (mg/m2 ).

P P

Relațiile dintre medicamente

1.Relații de indiferență
Înseamnă că în cazul co-administrării a două M nu există nici o influen ță a unuia asupra celuilalt
(farmacocinetică,dinamie etc);în realitate,rareori se întâmplă acest tip de rela ții;
2.Relații de sinergism
Înseamnă creșterea efectului unui M de către un alt M.Există sinergism de adiție (sumație) și sinergism de
potențare.
Sinergismul de adiție : Ef = (E1 + E2) (suma celor două efecte).De exemplu morfina (analgezic opioid)
administrată împreună cu petidina (tot analgezic opioid) dă na ștere la un sinergism de adiție.
Sinergismul de potențare : Ef > (E1 + E2).De exemplu,poten țarea efectului neuroleptic al clorpromazinei de
către diazepam (un anxiolitic).
3.Relații de antagonism
- Antagonism = blocarea/inhibarea efectului unui M de către alt M;
- Antagonismul este de trei tipuri: chimic,biologic și fiziologic;
3.1.Antagonismul chimic
- Se mai numește și antidotism;
- Exemple: bicarbonatul de sodiu antagonizează acidul clorhidric din stomac;chelatorii = substan țe
care fixează ireversibil alți compuși (deferoxamina fixează fierul în exces);
3.2.Antagonismul biologic
- Se realizează la nivelul receptorilor farmacologici;
- Este de două tipuri: competitiv și necompetitiv;
- a).Antagonismul competitiv – antagoniștii ocupă prin competiție receptorii,împiedică astfel accesul
agoniștilor;atropina = antagonist al receptorilor muscarinici pentru Ach;fentolamina = antagonist al
receptorilor α 1 și  2 – adrenergici ( fentolamina = - adrenolitic neselectiv);propranololul =
R R R R

antagonist al receptorilor  (1,2 ș i 3)

- adrenergici (este un - adrenolitic neselectiv)/ împiedică
efectele stimulării beta-adrenergice;
- Antagonismul competitiv poate fi reversibil sau ireversibil;
- Atropina (antagonist al receptorilor M ai Ach) poate fi îndepărtată de pe ace ști receptori dacă
administrăm Ach în exces – antagonism reversibil;
- Fenoxibenzamina (- adrenolitic neselectiv) este un antagonist ireversibil al receptorilor -
adrenergici (1 și 2);efectul este de lungă durată,dispare numai după ce se resintetizează noi molecule
de receptor;
- b).Antagonismul necompetitiv
- Se realizează prin modificări alosterice,conforma ționale ale receptorului;
- Papaverină (spasmolitic) scade/abolește contracția mn produsă de Ach sau de histamină;
3.3 Antagonismul fiziologic
- Histamina determină ↓ PA prin acțiune pe receptorii H 1 ;adrenalina antagonizează acest efect și
R R

determină  PA ,dar prin ac ț iune,pelți

a receptori ( 1 – adrenergici),complet diferiți.
R R

Relația structură – activitate farmacodinamică

1.M cu structură chimică foarte diferită și au efecte similare; C2 H 5 – O – C 2 H 5 (eterul etilic) și N2 O

R R R R R R R R R R

(protoxidul de azot);ambele sunt AG,produc narcoză;

2.M cu structură chimică foarte asemănătoare dar efecte diferite; hormonii corticosteroizi pot avea efecte
glucocorticoide – antiinflamatoare, imunosupresive etc.) sau mineralocorticoide (re ținerea apei în
organism);
3.M cu structură chimică similară dar diferită totuși prin prezența unui radical;de exemplu adrenalina și
noradrenalina;ambele au nucleu comun dar catena laterală prezintă o grupare CH 3 – (în cazul R R

adrenalinei);efectele sunt asemănătoare dar nu absolut identice;

4.Seriile omoloage.Izomerii L și D posedă activitate farmacodinamică diferită;noradrenalina (L) naturală
este de 100 de ori mai puternică decâtcea sintetică (D);

FARMACOTOXICOLOGIE GENERALĂ
Studiază efectele nedorite,secundare sau adverse ale medicamentelor.Aceste efecte se pot clasifica în 4 clase
principale: efecte adverse toxice,efecte adverse alergice,reac ții de idiosincrazie (farmacogenetice) și
reacții de rezistență.

1.Efecte adverse toxice

- De regulă apar la creșterea dozelor de M;aceste efecte toxice reproduc la o scară mult mai mare
efectele farmacodinamice normale ale M;
- La persoanele cu hiperreactivitate (condi ționată genetic sau de alte situații),chiar și dozele
terapeutice pot produce efecte toxice;digoxina poate produce o toxicitate crescută în condi ții de
hipopotasemie (chiar dacă doza este potrivită);
- Citostaticele produc efecte adverse toxice (digestive,hematologice) chiar și la doze
normale,terapeutice;
- Antibioticele aminoglicozide produc nefrotoxicitae și ototoxicitate;
- Hemoragiile consecutive supradozării heparinei sau a acenocumarolului sunt tot o expresie a
toxicității;paracetamolul produce hepatotoxicitate;
2.Efecte adverse alergice
- Efectele alergice apar independent de doză și nu sunt condiționate de efectul farmacodinamic;
- Sunt efecte adverse care apar extrem de frecvent;teoretic,efectele alergice ar trebui să apară în
legătură cu o structură proteică;
- Există puține M cu structură proteică și totuși frecvența acestor efecte alergice este una foarte mare;M
= haptenă (Ag incomplet) prin legarea de fragmente proteice ale organismului devine Ag
complet,care stimulează apari ția Ac (Ig E = reagine);în cazul readministrării M se declanșează
reacțiile alergice;
- Reacțiile alergice constau în;erupții cutanate,bronhospasm și chiar astm bronșic la
aspirină,agranulocitoză la aminofenazonă,nefrită,vasculită - prin
Mecanisme alergice.Există 4 tipuri principale de reac ții alergice,care stau la baza efectelor adverse ale
alergice ale M,astfel:

I.Reacțiile alergice de tip I (imediate,anafilactice)

- Sunt reacții mediate de Ig E (reagine);sunt cunoscute și ca ″alergii simple;
- În urma conflictului Ag-Ac de produce degranularea mastocitelor,cu eliberarea unor mediatori ai
anafilaxiei precum: histamina (autacoid/hormon local),leucotriene,SRSA (slow reacting substance of
anaphylaxis) = cistein-leucotriene,etc.
- Manifestările constau în erup ții cutanate,urticarie,bronhospasm,edem alergic și cea mai gravă
formă,șocul anafilactic;
- Anafilaxia = o formă extremă de manifestare a hipersensibilită ții imediate ( șocul anafilactic) în
care,mediatorii eliberați din bazofile sau mastocite produc bronhoconstricție,edem tisular excesiv și
colaps cardiovascular;este o stare clinică cu risc vital;penicilinele,heparinele,substan țele radiologice
de contrast,dextranii,streptokinaza etc.

II.Reacțiile alergice de tip II (citotoxice)

- Sunt reacții îndreptate împotriva unor celule ale organismului;
- În urma administrării M se produce un conflict Ag-Ac (Ig G,Ig M) care conduce la distrugerea unor
populații celulare;
- Exemple:agranulocitoza produsă de aminofenazonă,anemia hemolitică după vitamină K
sintetică,purpura trombocitopenică produsă de heparină,chinină;
- Unele boli autoimune recunosc drept mecanism acest tip de reac ții – tiroidita autoimună Hashimoto;

III.Reacțiile de tip III (prin complexe imune)

- Hipersensibilitatea de tip III se produce când Ac reac ționează cu un Ag solubil;
- Complexul ag-Ac activează complementul sau se poate ata șa de mastocite pentru a elibera mediatorii;
- Mastocitele sunt stimulate și de C3a;
- Exemple:boala serului,glomerulonefrita;
- Lupusul eritematos diseminat (boală inflamatorie autoimună) recunoa ște participarea acestui tip de
reacție alergică;

IV.Reacțiile alergige de tip IV

- Se mai numește anafilaxia tisulară;sunt reacții tardive sau întârziate;
- Prototipul acestui tip de reac ție este reacția la tuberculină (idr) = o reacție inflamatorie locală la
proteinele din culturi de bacil tuberculos,la un pacient, care a fost sensibilizat anterior,fie printr-o
infecție ,fie printr-o imunizare;
- Participă LT sensibiliazatecare eliberează diverse citokine și limfokine;
acest tip de reacții stă la baza unor boli autoimune;
- Reacția de respingere a grefei,dermatitele de contact recunsc acest tip de reacție alergică;
Există și unele reacții anafilactoide,în care,eliberarea de mediatori se produce fără participarea unui conflict
Ag-Ac.Exemple: morfina,dextranii,atropina, hidrolizatele proteice,sărurile biliare; Anafilatoxinele
- Sunt fragmentele C5a,C4a și C3a,produse în timpul activării complementului;
- Anafilatoxinele se leagă de receptori specifici de pe suprafa ța celulară și favorizează inflamația prin
stimularea chemotactică a neutrofilelor și prin activarea mastocitelor;

3.Reacții de idiosincrazie
a).Reacții inaparente
- Se referă la acele reacții care apar la prima administrare a unui M;
- De obicei reacțiile alergice apar la a doua sau a treia administrare a unui M ;
- Reacții idiosincrazice inaparente se notează,de exemplu,în cazul penicilinei;explicația ar fi o
alergizare prealabilă la mucegaiul din care se ob ține penicilina;
b).Reacții farmacogenetice
- Unii autori le consideră numai pe acestea reac ții de idiosincrazie;
- Se datorează unor modificări genetice și apar doar la anumite persoane;
- Apneea prelungită la succinilcolină (suxametoniu);
- Anemia hemolitică la primachină (antimalaric) la cei cu deficit de G6-P-DH;

4.Reacții de rezistență
- Înseamnă scăderea efectului farmacodinamic la administrarea repetată a unui M;se mai numesc și
reacții de toleranță;
- Toleranța acută (tahifilaxie) se referă la diminuarea rapidă,acută a efectului unui M la administrări
repetate;exemplu:efedrina = un adrenomimetic care favorizează eliberarea de catecolamine din
depozite și astfel ↑PA;după câteava administrări,PA va ,ca urmare a epuizării depozitelor de
catecolamine;
- Alte M care produc tahifilaxie sunt amfetamina și tiramina (prin mecanisme similare
efedrinei),serotonina etc.;tahifilaxia nu are o importan ță clinică deosebită;
- Toleranța cronică = înseamnă tot o  a efectelor unor M;este de două feluri:

1.Toleranță metabolică
- De exemplu,fenobarbitalul în administrări repetate la șobolani conduce la o ↓ a efectului hipnotic
(durata somnului),proces atribuit induc ției enzimatice;
2.Toleranța receptorială
- Este un fenomen care are loc la nivelul receptorilor farmacologici;
- Toleranța mai poate fi definită și ca nevoia de a crește dozele pentru a obține efectul inițial;
- Morfina în administrări repetate conduce la diminuarea efectului analgezic,pentru a ob ține efectul
inițial,deseori este nevoie să mărim dozele;
- Toleranța poate conduce la fenomenul de dependență (addicție);
- Dependența psihică = acea stare în care individul manifestă un impuls nestăpânit pentru
procurarea M sau drogului de care este dependent;deseori,pentru a-și atinge scopul săvârșește acte
ilegale;
- Dependența fizică = o stare gravă de dependen ță,incompatibilă cu o viață normală,în lipsa unui M
sau drog.Dacă se întrerupe administrarea drogului sau M pacientul prezintă o stare gravă =
sindromul de abstinență,care poate fi uneori letal;
- Sindromul de abstinență poate îmbrăca aspecte și simptome multiple dar este întotdeauna contrar
simptomelor provocate de drog;
- Astfel,morfina produce o stare de euforie,o plăcere introvertită;sindromul de abstinen ță se manifestă
prin neliniște,agitație,transpirații,lăcrimare,grețuri etc.;
- În cazul cocainei și a amfetaminei,euforia și plăcerea este una extrovertită ,iar sindromul de
abstinență se manifestă prin adinamie,somnolență continuă,apatie,scăderea performanțelor
intelectuale și fizice etc.
CHIMIOTERAPIA ANTIINFECTIOASA
Definiție
• Chimioterapia antiinfec țioasă = o modalitate de a combate infec țiile provocate de agenți patogeni
cu ajutorul substanțelor chimice.
• Chimioterapicele = M cu acțiune toxică specifică asupra microorganismelor patogene:
bacterii,virusuri,ricketsii,fungi,protozoare și helminți.

Chimioterapicele,în sens mai larg,includ și citotoxicele anticanceroase.

Ideal ar fi ca aceste chimioterapice să ac ționeze toxic selectiv asupra germenilor patogeni și să nu

afecteze macroorganismul.

• U Există 3 clase principale de chimioterapice:

1.Antibioticele
- Sunt substanțe naturale produse de unele microorganisme sau obținute prin procese de
semisinteză,plecând de la compușii naturali;există și antibiotice de sinteză;cele mai multe se extrag
din diverse specii de mucegaiuri – Penicillium,Streptomyces;
- Structura chimică este variabilă: aminoacizi condensați,polipeptide,sisteme inelare,aminoglicozide;
- Principalele clase de antibiotice (după structura chimică):

1.Antibiotice beta-lactamice: penicilinele,cefalosporinele,monobactamii și carbapenemele;

2.Aminoglicozide: gentamicina,streptomicina,neomicina,kanamicina etc;
3.Macrolide antibacteriene (eritromicina) și antifungice (amfotericina B și nistatina);
4.Lincosamide: clindamicina,lincomicina;
5.Glicopeptide: vancomicina,teicoplanina;
6.Polipeptide: polimixinele,bacitracina;
- Unele antibiotice precum cloramfenicolul și griseofulvina nu pot fi incluse în clasele amintite;

2.Chimioterapicele de sinteză
- Sunt substanțe folosite în tratamentul infecțiilor provocate de microbi,virusuri și alte
microorganisme;sunt obținute prin chimia de sinteză;

1.Sulfamidele și sulfonele;
2.Trimetoprimul;
3.Etambutolul,izoniazida ;
4.Chinolonele,nitrofurantoina;
- Toate grupele de mai sus sunt antibacteriene;
- 5.Altele sunt antifungice: ketoconazolalol,clotrimazolul și miconazolul;
- 6.Altele sunt antiprotozoare: metronidazolul;
3.Antisepticele și dezinfectantele
- Sunt substanțe potențial toxice care se pot folosi numai pe suprafața organismului,pe piele și mucoase.Au
un efect relativ nespecific și distrug toate sursele de agenți patogeni;
- Antisepticele se utilizează numai pe suprafa ța organismului uman sau animal;
- Dezinfectantele sunt mai toxice și se utilizează numai pe suprafața obiectelor (instrumentarul
chirurgical);
- Practic,primele două clase - antibioticele și chimioterapicele de sinteză - sunt folosite în tratamentul
bolilor infecțioase (chimioterapia antiinfecțioasă);

Generalităț i

1.Spectrul de acțiune = totalitatea germenilor pe care ac ționează antibioticele și chimioterapicele de

sinteză.Spectrul de acțiune este îngust sau larg.
2.Efectul asupra germenilor poate fi de două feluri: bactericid sau bacteriostatic.
Efectul bactericid constă în intoxicarea letală ireversibilă a germenilor microbieni.Există un efect bactericid
absolut – acțiunea are loc chiar și pe germenii aflați în repaus (polimixine) și unul degenerativ-
bactericid,care interesează populațiile microbiene ,în faza de multiplicare,cu metabolismul foarte
activ (peniciline,cefalosporine).
Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele și
cefalosporinele,polimixinele,streptomicina,gentamicina,rifampicina și bacitracina.
Efectul bacteriostatic constă în împiedicarea multiplicării germenilor.Principalele bacteriostatice sunt
tetraciclinele,sulfamidele,cloramfenicolul,eritromicina și clindamicina.
Nu există o delimitare foarte strictă între aceste două ac țiuni.Unele bacteriostatice devin bactericide la
concentrații de câteva ori mai mari decât cele minime inhibitorii.Cloramfenicolul poate acționa
bactericid asupra meningococilor iar penicilina G (benzilpenicilina) poate ac ționa bacteriostatic
asupra enterococilor.
3.Mecanismele generale de ac țiune
- Unele inhibă sinteza peretelui microbian – penicilinele și cefalosporinele,vancomicina,bacitracina și
cicloserina;
- Altele acționează asupra membranei celulei bacteriene – polimixina,colistina
nistatina și amfotericina B,imidazolii;
- Altele inhibă sinteza proteinelor bacteriene – aminoglicozidele,tetraciclinele și
cloramfenicolul,clindamicina,eritromicina și spectinomicina – toate acestea inhibă unele subunită ți
ribozomale,consecutiv,este blocată sinteza lan țurilor polipeptidice;
- Altele inhibă sinteza acizilor nucleici - trimetorpimul,sulfamidele,rifampicina,chinolonele și
izoniazida ;
4.Rezistența microbiană ,capacitatea unui microb de a rezista la ac țiunea unui chimioterapic.
a).Rezistența naturală – este un fenomen genetic,caracterizează anumite tulpini sau specii
bacteriene;de exemplu,bacilii G-negativi sunt rezintenți la benzilpenicilină;acești germeni posedă o
membrană externă puțin permeabilă pentru antibiotic;de asemenea,microbii sunt rezistenți la
acțiunea toxică a unor antibiotice polienice (antifungice),din cauză că nu conțin ergosterol –
component prezent în membrana fungilor;
b).Rezistența dobândită – este un fenomen care se produce datorită unor
mutații cromozomiale sau prin transferul de plasmide;
- Modificările sau mutațiile cromozomiale pot conduce la instalarea bruscă (dintr-o dată) sau lentă a
rezinstenței;
- Din prima categorie fac parte streptomicina,rifampicina,eritromicina, izoniazida și acidul nalidixic;în
aceste cazuri rezistanța este foarte mare și independentă de concentrația de chimioterapic;
- Din a doua categorie fac parte penicilinele (excep ție carbenicilina),cefalosporinele (pentru germenii
G-pozitivi),cloramfenicolul ,polimixinele și sulfamidele;
- Există și un grup intermediar de chimioterapice,la care rezistența se instalează printr-un număr mic
de mutații – cefalosporinele (G-negativi), tetraciclinele, aminoglicozidele;
- Rezistența cromozomială este importantă în cazul gonococilor,enterococilor, Pseudomonas și
Enterobacteriaceae;
- Plasmidele = fragmente de material genetic extracromozomial,molecule circulare de ADN din
citoplasma bacteriană;
- Ele conțin secvențe ADN care codează rezistența – factor R sau secvențe care asigură transferul
rezistenței,de la o bacterie la alta;
- Rezistența plasmidică se transmite la germenii aceleiași tulpini și mai puțin în cazul germenilor din
specii / genuri diferite;
- Rezistența plasmidică se notează în cazul penicilinelor și cefalosporinelor,a meticilinei, la
eritromicină,aminoglicozide,sulfamide și trimetorpim,tetracicline și cloramfenicol;
- Uneori are caracter de multirezistență – unele Enterobacteriaceae sunt rezistente la chimioterapice
cu structură chimică foarte diferită;
- Mecanismele responsabile pentru ineficacitatea chimioterapicelor asupra germenilor microbieni sunt:
inactivarea de către enzimele bacteriene ( peniclinele și cefalosporinele sunt inactivate de beta-
lactamază,cloramfenicolul de către acetiltransferază etc.); modificări ale
permeabilității și transportului prin membrane (unele tulpini de gonococ rezistente la
penicilină,cloramfenicol,tetraciclină și streptomicină); modificări ale receptorului pentru antibiotic
(streptomicina și receptorul de pe subunitatea ribozomală 30 S);

5.Efectele adverse
- Sunt relativ frecvente,chimioterapicele fiind deseori cauze de patologie iatrogenă;
- Efectele toxice constau în ototoxicitate (aminoglicozide și vancomicină),nefrotoxicitate
(aminoglicozide,vancomicină,polimixine și cefaloridină),neurotoxicitate (doze mari de
benzilpenicilină – convulsii),icterul (sulfamide,rifampicină,nitrofurnatoină,eritromicină
estolat),afectarea toxică a ficatului (tetracicline),afectarea toxică a sângelui
(cloramfenicol,sulfamide);multe produc reacții locale iritative,indurații,noduli,tromboflebite (iv);
- Efectele alergice sunt frecvente în cazul penicilinelor și a clindamicinei;
Relativ frecvente în cazul streptomicinei,la cefalosporine,sulfamide,acid nalidixic și unele
antituberculoase;manifestările alegice constau în erup ții cutanate,sensibilizare,febră,eozinofilie și mai
rar șoc anafilactic și boli imuno-alergice;
- Administrarea excesivă a antibioticelor cu spectru larg pe cale orală – tetracicline,cloramfenicol și
aminoglicozide – poate conduce la distrugerea florei saprofite și apariția de infecții grave: enterită
stafilococică,candidoze ;
- Colita pseudomembranoasă ,produsă de Clostridium difficile,este o consecin ță a tratamentului cu
clindamicină,lincomicină,cefalosporine etc.;
- În cazul infecțiilor polimicrobiene ,prin distrugerea speciilor sensibile este favorizată dezvoltarea de
tulpini multirezistente;
- Hipovitaminoza K și a complexului B;
- Reacția Jarisch-Herxheimer = agravarea tabloului clinic și chiar apariția stării de șoc endotoxinic;se
datorează eliberării masive de endotoxine ,prin bacterioliza intensă,în cazul folosirii unor doze mari
de antibiotice;
- Apare mai ales la începutul tratamentului unor boli precum
sifilis,bruceloză,septicemii,leptospiroză,febră tifoidă;

6.Administrarea locală a chimioterapicelor

- Poate conduce la instalarea rezistenței și la hipersensibilizare,cu apariția de reacții alergice;
- Nu este recomandabilă de rutină;
- Exemple: bacitracina + neomicina,teraciclina,eritromicina – se pot aplica local la nivel cutanat;
- Un efect local este și în cazul neomicinei pe cale orală – nu se absoarbe din tubul digestiv și de aceea
este indicată pentru sterilizarea tubului digestiv înaintea interven ții lor pe colon;

7.Administrarea profilactică a chimioterapicelor

- Este indicată în câteva situații particulare precum:
- 1.Profilaxia reumatismului articular acut;

- 2.Profilaxia malariei,tuberculozei,sifilisului,scarlatinei și tusei convulsive;

- 3.Profilaxia infecțiilor postoperatorii,în cazul intervențiilor pe colon și a celor ginecologice;
- 4.Profilaxia endocarditei la pacien ții cu valvulopatii și care sunt supuși unor manopere stomatologice
(extracții dentare);

8.Asocierea chimioterapicelor
- În general se preferă tratamentul unei infec ții cu un singur antibiotic sau chimioterapic;în practica
ambulatorie rareori este nevoie de asocieri;
- În cazul asocierilor (2 sau 3 chimioterapice) există câteva regului generale,clasice,astfel:
- 1. Chimioterapicele degenerativ-bactericide ,de tipul penicilinelor și
cefalosporinelor,streptomicinei,gentamicinei și a altor aminoglicozide se pot asocia între ele;devin
sinergice (de adiție sau de potențare);
- 2. Cele bactericide absolute (polimixinele) se pot asocia între ele însă au un
Risc foarte mare de efecte adverse grave;
- 3. Cele bacteriostatice – tetraciclinele,cloramfenicolul,eritromicina și alte
macrolide,lincomicina,clindamicina,sulfamidele și trimetoprimul – se pot asocia între ele;dau un
sinergism aditiv;uneori pot fi antagoniste;
- 4. Nu se asociază bacteriostatice cu cu cele degenerativ-bactericide;
- 5. Asocierea bactericidelor absolute cu cele bacteriostatice este imprevizibilă;
- 6. Nu se asociază chimioterapicele cu acela și profil toxic pentru organismul gazdă
(nefrotoxicitate,ototoxicitate,toxicitate hematologică);
Exemple de asocieri
- În infecții grave trebuie să acoperim un spectru antimicrobian cât mai larg,până la stabilirea
agentului patogen cauzal; Oxacilină + Gentamicină;
- În infecțiile polimicrobiene din peritonite ( prin perforația intestinală),endometrite,infecțiile
ginecologice ,se recomandă asocieri de tipul: Clindamicină/Metronidazol/Cloramfenicol/Ticarcilină
(active pe
anaerobi de tipul Bacteroides fragillis) + Gentamicină (sau alt aminoglicozid),activă pe Enterobacteriaceae;
- În infecțiile la neutropenici (cauzate de E.coli,Klebsiella,Pseudomonas aeruginosa) se preferă o
asociere de tipul: 1.Penicilină antipseudomonas + Aminoglicozid/Cefalosporină și 2.Cefalosporină +
Aminoglicozid;
- În endocardita cu Streptococcus viridans: Penicilină + Streptomicină im;în endocardita cu enterococ:
Penicilină + Gentamicină;
Completare la spectrul antimicrobian
Totalitatea germenilor sensibili la un chimioterapic reprezintă spectrul antimicrobian al acestuia.
Sensibilitatea agentului cauzal – metode difuzimetrice,metoda rondelelor;
Este importantă stabilirea prin tehnicile de dilu ție în medii lichide a chimioterapicelor,a CMI – concentrația
cea mai mică care împiedică dezvoltarea vizibilă a culturii microbiene după 18-24 de ore de incubație
și a
CMB – concentrația cea mai mică necesară sterilizării mediului (sau care scade cu 99,9 % numărul
bacteriilor);

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE
- Principalul reprezentant al acestei clase mari de antibiotice este peniclina G sau benzilpenicilina;
- Benzilpenicilina este un antibiotic natural,ob ținut din speciile de mucegai Penicillium notatum și
P.chrysogenum;
- Nucleul de bază este acidul 6-aminopenicilanic;structura de bază a peniclinelor con ține un nucleu
tiazolidinic și unul beta-lactamic;
Clasificarea antibioticelor beta-lactamice

I.Dibactami
1.1.Penicline (penami)
1.1.1.Benzilpenicilina și alte peniciline asemănătoare

1.1.2.Peniciline antistafilococice (izoxazolilpeniciline)

1.1.3.Peniciline cu spectru lărgit (aminopeniciline)
1.1.4.Peniciline antipseudomonas (carboxipeniciline,ureidopeniciline)
1.1.5.Peniciline active față de Enterobacteriaceae (amidinopeniciline)
1.2.Cefalosporine (cefeme),inclusiv compușii înrudiți – cefamicine,oxacefalosporine și carbacefeme
1.2.1.Cefalosporine de generația I
1.2.2.Cefalosporine de generația a-II-a
1.2.3.Cefalosporine de generația a-III-a
1.2.4.Cefalosporine de generația a-IV-a
1.3.Carbapenemi (imipenem și alții)
II.Monobactami (aztreonam și alț ii)
Clasificarea penicilinelor după spectrul antibacterian
1.Benzilpenicilina (penicilina G) și fenoximetilpenicilina (penicilina V) – sunt antibiotice cu spectru raltiv
îngust: coci gram-pozitiv,coci gram-negativ,bacili gram-pozitiv,actinomicete,treponeme și leptospire;
2.Peniciline antistafilococice (meticilina,oxacilina,cloxacilina,dicloxacilina și flucloxacilina) – au un spectru
similar cu al benzilpenicilinei,în plus fiind active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ (de regulă
rezistente la benzilpenicilină);
3.Peniciline cu spectru lărgit (ampicilina și amoxicilina) – sunt active pe germenii gram-pozitiv și cei gram-
negativ (inclusiv bacili gram-negativ);
4.Peniciline cu spectru lărgit active față de Ps.aeruginosa (carbenicilina,ticarcilina și piperacilina) – sunt
active pe mulți germeni microbieni,îndeosebi pe unele tulpini de Pseudomonas;
5.Peniciline cu spectru îngust (mecilinamul) – active mai ales pe bacteriile din familia Enterobacteriaceae;

PENICLINELE NATURALE
- Sunt antibiotice care se extrag din culturi de mucegaiuri,P.notatum și P.chrysogenum;
- Cele mai importante sunt benzilpenicilina (peniclina G) și fenoximetilpenicilina (penicilina V);
- Penicilina G se administrează pe cale parenterală (im,iv) iar peniclina V pe cale orală;
- Benzilpenicilina se absoarbe bine după injec ția im,se leagă în proporție variabilă de proteinele
plasmatice (30-60 %),pătrunde și în LCR dacă meningele este inflamat,realizează concentrații ridicate
în bilă,urină;
- Se metabolizează redus,se excretă în mare parte nemodificată pe cale renală – prin secreție tubulară
(80 %) și prin filtrare glomerulară – restul;
- Din cauza vitezei mari de eliminare,benzilpenicilina trebuie administrată la intervale de 4-6 ore;
- Benzilpenicilina se dozează în UI;
- 1UI = cantitatea minimă de penicilină care inhibă dezvoltarea unei tulpini standard de stafilococ
aureu suspendată în 50 ml de bulion;
- 1UI = 0,6 µg penicilină G;
- Spectrul antibacterian cuprinde coci gram-pozitivi (streptococ,pneumococ și unele tulpini de
stafilococ),coci gram-negativ (meningococ,gonococ) și bacili gram-pozitivi (bacilul difteric,bacilul
tetanic,antraxul,bacilul gangrenei gazoase,listeria );este activă față de leptospire,treponeme și
actinomicete;
- Nu este activă (în general,penicilinele naturale) pe bacilii gram-negativi,bacilul
Koch,ricketsii,virusuri,fungi și protozoare;nu este activă pe stafilococii secretori de beta-lactamază
(penicilinază);
- Mecanismul de acțiune nu este pe deplin elucidat; se consideră că benzilpenicilina (și penicilinele în
general) acționează toxic degenerativ asupra germenilor microbieni – au efect bactericid,în faza de
multiplicare logaritmică (maximum de sinteză a peretelui microbian);
- Penicilinele acționează prin legarea de unele proteine membranare specifice,inhibarea unei enzime –
transpeptidaza și activarea unor autolizine (mureinhidrolaze);
- Penicilinele prezintă o analogie (asemănăare) structurală cu por țiunea D-alanil-D-alanină a
transpeptidazei,de care se leagă covalent;aceasta conduce la inhibi ția transpeptidazei și blocarea
 formării unror legături transversale care asigură soliditatea peretelui;în continuare sunt activate unele
enzime autolitice,care favorizează liza bacteriană și,deci,efectul bactericid;
- Bacilii gram-negativi posedă o membrană fosfolipidică suplimentară,situată la exteriorul peretelui
celular;aceasta acționează cao barieră care împiedică pătrunderea penicilinei până la receptorii de pe
membrana citoplasmatică;
- Indicații terapeutice:
pneumonii,meningită,angine,erizipel,scarlatină,endocardită,peritonite,septicemii,sifilis,antrax,gangre
na gazoasă,tetatos,difterie;este eficace în unele abcese,flegmoane,otite și sinuzite– cu germeni
sensibili,este eficace pe
Pe unele tulpini de stafilococ;este eficace în asociere cu streptomicina în endocardita enterococică;
- Efectele adverse sunt frecvente,în special cele de natură alergică;
- Terenul alergic și astmul bronșic sunt factori favorizanți;
- Pot să apară la persoane cu antecedente alergice (mai frecvent) sau fără antecedente;
- Antigenitatea penicilinelor este cauzată fie de molecula de antibiotic nemodificată dar,mai ales,de
unii metaboliți,care funcționează ca haptene ce se leagă covalent de proteinele organismului;
- Determinantul antigenic major = peniciloilamida,care rezultă prin desfacerea inelului beta-
lactamic;peniciloilamida se leagă de proteinele din organism și determină cele mai frecvent
sensibilizarea pacienților;
- Determinanții antigenici minori sunt: benzilpenicilina,acidul penicilanic și acidul peniciloic
(plus alți produși de metabolism);
- Hipersensibilitatea la penicilină este dificil de diagnosticat;
- Testarea cutanată este recomandabilă în toate cazurile de antecedente alergice;
- Se administrează intradermic 0,02 ml din solu ția ce conține 100 UI/ml;
- Dacă rezultatul este negativ penicilina se poate administra,cu pruden ță;
- Reacțiile alergice constau mai frecvent în eritem cutanat,urticarie și alte erupții
cutanate,bronhospasm;
- Șocul anafilactic este o manifestare alergică extrem de gravă,cu poten țial letal;

Tratamentul alergiei la penicilină:

- 1.sistarea antibioticului;
- 2.antihistaminice,loratadină,desloratadină 10 mg po;
- 3.glucocorticoizi,în doze de 100-200 -500 mg iv (perfuzie iv);
- 4.adrenalină,0,3-0,5 ml iv (din soluția 1/10000) sau 0,1-0,3 mg sc (1/1000);
- Efectele adverse toxice sunt mai pu țin prezente;
- Benzilpenicilina în doze foarte mari,de 20-40-80 mil UI pe cale iv/zi poate produce convulsii;
- Dozele foarte mari pot fi periculoase,fie prin con ținutul mare în Na + (în cazul penicilinei G sodice),fie
P P

prin K + în cantități mari (în cazul penicilinei G potasice);

P P

- Reacția Jarisch-Herxheimer,la începutul tratamentului sifilisului,care constau în

febră,frison,mialgii,cefalee,artralgii;uneori colaps și evoluție fatală;
- Benzilpenicilina se prezintă sub formă de penicilina G sodică și potasică,flacoane de 400 000 UI,1 000
000 UI și 5 000 000 UI;
- Dozele sunt de 400 000-800 000 UI pe cale im la fiecare 4-6 ore,în infecțiile obișnuite (infecții
streptococice);
- În infecțiile grave,meningita cu pneumococ,dozele sunt de 20-40 mil UI/zi în perfuzie iv,frac ționate
la 2-3 ore interval;în meningita cu meningococ 10-24 mil UI/zi,în perfuzie iv,timp de 2 săptîmâni;în
endocardita cu Streptococcus viridans 6-10 mil UI + 1 g Streptomicină/zi,timp de 2 săptămâni;
- Fenoximetilpeniclina (penicilinaV) este o penicilină naturală care se absoarbe bine din intestin (nu
este distrusă se acidul clorhidric din stomac);
- Se administrează pe cale orală sub formă de sare potasică,comprimate de 400 000 UI;
- Este indicată în infecții mai ușoare,faringite,otite,sinuzite,la copii;
- În faringita streptococică și în scarlatină dozele sunt de 800 000 UI la fiecare 6 ore timp de 10 zile;
- Este utilă și profilactic la valvulari ,care suferă intervenții stomatologice;
- Feneticilina este tot tot o penicilină activă pe cale orală.

PENICILINE DE DEPOZIT (RETARD)

- Sunt două medicamente, procainpenicilina (Efitard) și benzatinpenicilina (Moldamin);
- Procainpeniclina este indicată ,fie în infecții ușoare,fie profilactic;
- Este eficace în uretrita gonococică necomplicată,pe cale im;
- Este potențial alergenă,atât prin penicilina G cât și prin procaină,240 mg la fiecare 600 000UI;
- Benzatinpenicilina este indicată profilactic la cei cu angine streptococice,pentru profilaxia
reumatsimului poliarticular acut,1,2 mil UI /săptămînă,timp îndelungat,chiar și un an;
- Este indicată și pentru tratamentului sifilisului,2,4 mil UI im la fiecare 4-5 zile;
- Poate produce boala serului ca efect advers;
- Ambele peniciline retard sunt contraindicate la cei cu alergie la penicilină,la copii sub 3 ani
(Moldamin);

PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE
- Sunt peniciline derivate ale acidului 6-aminopenicilanic,active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ;
- Se mai numesc peniciline de tip M pentru că primul reprezentant a fost meticilina;
- Meticilina nu se mai folosește,produce nefrită interstițială;

1.Oxacilina
- Prezintă două avantaje față de benzilpenicilină: se poate administra și pe cale orală și rezistă la
acțiunea penicilinazelor secretate de germenii microbieni;
- Spectrul de acțiune este asemănător cu al penicilinelor naturale;este activă și pe germeni care secretă
beta-lactamază;
- Indicații terapeutice:
- Pneumonii,bronhopneumonii,abcese pulmonare;
- Osteomielită;
- Endocardite;
- Furunculoză,plăgi infectate,infecții mixte;
- Efecte adverse: tuburări digestive,cu greață,vărsături și diaree;uneori rezistență încrucișată cu alte
peniciline antistafilococice;se impune pruden ță la nou-născuți,sugari și copii și în caz de afectare
hepatică;

- Este contraindicată la gravide în primele 4 luni de sarcină;

- Oxacilina se poate administra pe cale orală sau pe cale parenterală (im sau iv);
- Dozele sunt de 250-500 mg pe cale orală la fiecare 6 ore,la adult și 100-300 mg/kg/zi la copii;

2.Cloxacilina
- Are o absorbție digestivă mai bună și are un efect mai puternic asupra germenilor penicilinazo-
secretori;
- Este indicată în infecții stafilococice pulmonare,stafilococii cutanate,arsuri suprainfectae;
- Efectele adverse constau în tulburări digestive,reac ții alergice,suprainfecții cu ciuperci;
- Este contraindicată în caz de hipersensibilitate sau alergii la peniciline și cefalosporine,în caz de
nefropatii,hepatopatii și la nou-născuți;
- Se poate administra pe cale orală și pe cale parenterală (injecții im);
- Dozele la adult sunt similare cu cele ale oxacilinei,la copii doza este de 50 mg/kg/zi;

3.Dicloxacilina
- Are proprietăți similare oxacilinei și cloxacilinei;
- Se poate administra pe cale orală sau parenterală;

4.Flucloxacilina
- Are proprietăți similare cu oxacilina;

5.Nafcilina
- Absorbția pe cale digestivă este incompletă și de aceea se preferă administrarea parenterală,pe cale
im sau în perfuzie iv;
- Este foarte activă pe Stafilococul aureu penicilinazo-secretor;
PENICLINE CU SPECTRU LĂRGIT
- Sunt tot peniciline de semisinteză,active ,în mod deosebit ,pe bacilii gram-negativi;
- Se mai numesc aminopeniciline ;
- Cele mai importante sunt ampicilina și amoxicilina

1.Ampicilina
- Se absoarbe foarte bine pe cale orală,însă absorb ția este relativ lentă;
- Are o bună distribuție tisulară;se elimină pe cale renală și pe cale biliară;
- Spectrul de acțiune este unul lărgit,ceea ce înseamnă că este activă pe cocii gram-pozitiv și gram-
negativ și pe bacilii gram-pozitiv și gram-negativ;
- Sunt sensibili streptococii beta-hemolitici de grup A,streptococul
viridans,enterococul,pneumococcul,gonococcul și meningococul;este activă pe bacilul
cărbunos,clostridii,Bordetella,Salmonella,Shigella,Brucellea și Hemophillus
influenzae;totuși,germenii gram-pozitivi sunt mai puțin sensibili în comparație cu
benzilpenicilina;ampicilina este activă și pe unele tulpini de Escherichia coli;
- Indicații terapeutice:

- Infecții urinare acute cu colibacili,enterococi ,proteus;

- Cistite,pielonefrite;
- Infecții intestinale,colecistite,angiocolite;
- Bronșite cronice,bronșiectazii;
- Abcese,flegmoane,furunculi,infecții chirurgicale,piodermii;
- Sterilizarea purtătorilor de bacili tifici,75-100 mg/kg/zi,timp de câteva săptămâni;
- Este relativ bine tolerată pe cale orală;
- Efectele adverse constau îndeosebi în manifestări alergice,comune penicilinelor ,în general;poate să
producă suprainfecții cu candida;
- Este contraindicată în infecțiile cu germeni rezistenți ,la persoanele cu alergie la peniciline și la
gravide în primele 4 luni de sarcină;
- Ampicilina se poate administra pe cale orală sau parenterală;
- Dozele la adult sunt de 2-6 g/zi pe cale orală,frac ționate la 6 ore;
- La copii doza este de 100 mg/kg/zi;
- Ampicilina se poate asocia cu un inhibitor de beta-lactamază denumit sulbactam;
- Ampicilină + Sulbactam = Sultamicilina,pentru administre injectabilă (im/iv);
- Proporțiile sunt : 250/500 mg,500/1000 mg și 1000/2000 mg, sulbactam/ampicilină;
- Bacampicilina este o proampicilină,inactivă până după absorb ție și metabolizare;prin hidroliză
eliberează ampicilină;
 2.Amoxicilina
- Are structura asemănătoare cu a ampicilinei;
- Se absoarbe foarte bine din tubul digestiv și realizează concentrații crescute în urină,fiind foarte
eficace în infecțiile urinare;
- Are spectrul de acțiune și indicațiile ampicilinei;
- Asocierea cu un inhibitor de beta-lactamază dă naștere la un compus
Cu proprietăți antibacteriene marcate;
- Amoxicilina + Clavulanat de potasiu = Augmentin, Amoksiklav;
- Amoxicilină 300 mg,500 mg și 875 mg + Calvulanat de potasiu 75 mg,125 mg și 125 mg,comprimate;
sirop 312 mg/5 ml; flacoane injectabile de 600 mg (500 mg+100 mg) și de 1200 mg (1000 mg +200 mg);
- Dozele se stabilesc în funcție de severitatea infecției,de obicei ,un comprimat de 375 mg (250 mg/125
mg) la fiecare 8 ore;

PENICILINE ACTIVE FAŢĂ DE PSEUDOMONAS

- Sunt antibiotice active pe multe bacterii gram-pozitive,pe foarte mulți germeni gram-negativi și
,îndeosebi sunt active față de bacilul piocianic sau Pseudomonas aeruginosa;
- Bacilul piocianic este cauza unor infec ții intraspitalicești foarte grave,infecții la pacienții cu arsuri pe
mari suprafețe,infecții la pacienții cu imunitatea compromisă (cei care urmează chimioterapie
anticanceroasă);
- Sunt două clase de antibiotice: carboxipenicline (carbenicilina și ticarcilina) și ureidopeniciline
(azlocilina,mezlocilina și piperacilina);

1.Carbenicilina
- Este foarte activă pe germenii gram-negativi,nu se absoarbe pe cale orală;
- Sunt sensibile majoritatea tulpinilor de Klebsiella,Pseudomonas aeruginosa,Proteus,Escherichia coli;
- Indicații terapeutice: infecții în sfera genitală și urinară,artrite piogene,arsuri
infectate,septicemii,meningite și infecții cu etiologie multiplă,inclusiv cu anerobi,întraabdominale
sau ginecologice;
- Indicația principală este tratamentul infecțiilor cu Pseudomonas ;
- Dozele sunt de 100-600mg/kg/zi,în administrare injectabilă, im sau în perfuzie iv;
- În infecțiile sistemice grave sau în cele cu anaerobi dozele sunt de 20-40 g/zi,fracționate la 4-8 ore;

- În infecțiile grave cu Pseudomonas se asociază cu gentamicina 5-7 mg/kg/zi im;

- Efecte adverse: manifestări alergice cutanate;în doze mari are ac țiune antiagregantă plachetară și
prelungesc timpul de sângerare;afectarea ficatului și a rinichiului (nefrită interstițială) și convulsii –
tot la doze mari;

2.Ticarcilina
- Este mai potentă decât carbenicilina;
- Indicații terapeutice: septicemii,infecții ale pielii și țesuturilor moi,infecții urinare cu germeni
sensibili,infecții cu Pseudomonas,enterococ și germeni anaerobi,infecții respiratorii;
- Se administrează în perfuzie iv 3 g la fiecare 4 ore sau 4 g la fiecare 6 ore;
- Efectele adverse sunt cele comune penicilinelor,în doze mari,poate produce convulsii;
- În asociere cu clavulanatul de potasiu este activă pe germenii penicilinazo-

- Secretori;astfel,asocierea este utilă în infec ții nozocomiale,infecții ale oaselor și articulațiilor,infecții

severe ale pielii și țesuturilor moi,infecții urinare,intraabdominale și ginecologice;
- În infecțiile la cei cu imunitatea deprimată ca și în infecții cu Pseudomonas este eficace în asociere cu
un aminoglicozid (gentamicina);

3.Piperacilina
- Derivat piperazinic al ampicilinei;
- Are proprietăți similare carbenicilinei și ticarcilinei;
- Are un spectru sililar carbenicilinei,poten ța este superioară;
- Este mai activă față de Pseudomonas,enterococi și Klebsiella;
- Indicații terapeutice: infecții ale pielii și țesuturilor moi,infecții intraabdominale și
ginecologice,infecții ale oaselor și articulațiilor,infecții gonococice;
- Dozele sunt de 125-300 mg/kg/zi,pe cale im,frac ționat la 4-6 ore;

- Asocierea cu tazobactam o face mai activă asupra germenilor secretori de beta-

lactamază;piperacilina/tazobactam în proporțiile: 2 g/250 mg,3 g/375 mg sau 4 g/500 mg;
- Este foarte eficace în infecțiile cu Pseudomonas și la cei cu imunitatea deprimată,în asociere cu un
aminoglicozid;

5.Azlocilina
- Este similară piperacilinei;
- Este indicată în infecții grave cu Pseudomonas,septicemii cu germeni gram-negativi,infecții
urinare,infecții pulmonare și la cei cu neutropenie și imunitate compromisă;
- Este foarte eficace în asociere cu un aminoglicozid;

PENICILINE ACTIVE FAŢĂ DE ENTEROBACTERIACEAE

1.Mecilinamul
- Are un spectru relativ îngust,fiind active pe bacterii gram-negative,mai ales
Escherichia coli,Enterobacter,Salmonella,Shigella,Klebsiella etc;
- Este utilă asocierea cu alte antibiotice beta-lactamice,acțiune sinergică;
- Este indicat în infecțiile urinare cu germeni sensibili;
- Se administrează în doze de 5-10 mg/kg la fiecare 6-8 ore,pe cale im sau în perfuzie iv;

2.Pivmecilinamul
- Este un ester al mecilinamului;
- Prin hidroliză eliberează mecilinam în organism;
- Este indicat în infecții urinare și în salmoneloze.

CEFALOSPORINELE

- Sunt antibiotice din familia beta-lactaminelor;

- Structura chimică este asemănătoare cu a peniclinelor;
- Nucleul de bază este acidul 7-aminocefalosporanic;
- Cefamicinele sunt compuși naturali sau de semisinteză,care au în plus o grupare metoxi- în poziția
7;
- Oxacefalosporinele sunt compuși de semisinteză,care au un atom de oxigen în locul S din poziția 1;
- Carbacefemele au o grupare metilen în pozi ția 7;
- Toți acești compuși sunt reuniți sub denumirea de cefalosporine sau cefeme;
- Cefalosporinele naturale au efect antimicrobian redus;
- Prin diverse substituții la nivelul celor doi radicali R 1 și R 2 rezultă compuşi cu acţiune antibacteriană
R R R R

mai mare ,de cîteva sute de ori şi cu toxicitate scăzută;

- Cefalosporinele se clasifică în două moduri:

I.După calea de administrare

- I.1.Cefalosporine active pe cale orală: cefalexină,cefaclor,cefuroximă axetil;
- I.2.Cefalosporine active pe cale parenterală (injectabile): cefalotina, cefamando l,ceftazidimă
,cefoperazonă ,ceftriaxonă etc.;

II.După criteriul clinico-biologic

- II.1.Cefalosporine de generaţia I-a
- II.2.Cefalosporine de generaţia a-II-a
- II.3.Cefalosporine de generaţia a-III-a
- II.4.Cefalosporine de generaţia a-IV-a

Cefalosporinele acţionează bactericid printr-un mecanism similar penicilinelor;

Cefalosporine de generaţia I-a
- Cefadroxil,cefazolina,cefalexina,cefalotina,cefapirina și cefradina;
- Sunt foarte active asupra cocilor gram-pozitiv precum pneumococi,streptococi,stafilococi;
- Nu sunt eficace pe tulpinile de stafilococ meticilino-rezistent;
- E.coli,K.pneumoniae și Proteus mirabilis sunt deseori sensibile;
- Sunt puțin active asupra tulpinilor de Ps.aeruginosa,proteus indol-pozitiv,enterobacter,Serratia
marcescens,citrobacter și acinetobacter;
- Cocii gram-pozitiv anaerobi ,peptococcus și peptostreptococcus ,sunt sensibili; nu sunt active asupra
Bacteroides fragilis;
- Cefalexina,cefradina și cefadroxilul se absorb variabil din tubul digestiv;
- Realizează concentrații foarte ridicate în urină; în majoritatea țesuturilor , concentrațiile sunt mai
scăzute decât cele plasmatice;
- Cefalexina și cefradina se dau pe cale orală în doze de 0,25-0,5 g de patru ori pe zi (15-30
mg/kg/zi);cefadroxilul 0,5-1 g de două ori pe zi;
- Se excretă mai ales prin filtrare glomerulară și secreție tubulară;
- Probenecidul inhibă secreția tubulară și poate astfel asigura concentrații plasmatice crescute;
- În caz de insuficiență renală dozele trebuiesc reduse;
- Cefazolina este singura cefalosporină parenterală în uz (din această genera ție);

- Dozele sunt 0,5-2 g iv,la fiecare 8 ore;se poate administra și im;

- În caz de alterare a funcției renale se vor reduce dozele;

Indicații terapeutice
- Deși au un spectru antibacterian larg și o toxicitate redusă se folosesc rareori ca medicație de primă
alegere ,pentru diverse infecții;
- Cele orale sunt indicate în infecții de tract urinar,celulite și abcese ale țesuturilor moi de etiologie
stafilococică sau streptococică;
- Cefazolina este un antibiotic de ales pentru profilaxia infec țiilor chirurgicale;
- Cefazolina este de ales in infecții cu K.pneumoniae,infecții streptococice sau stafilococice la persoane
cu istoric de alergie la penicilină;
- Nu pătrunde în LCR și nu este indicată în meningită;
- Poate fi alternativă la penicilinele antistafilococice ,la pacien ții alergici la penicilină;

Cefalosporine de generaţia a-II-a

- Cefaclorul,cefamandolul,cefonicidul,cefuroxima,cefprozilul,loracarbeful și ceforanidul;
- De asemenea fac parte câțiva compuși cu asemănări structurale cefamicinelor: cefoxitina,cefotetanul
și cefmetazolul – active pe anaerobi;
- Reprezintă un grup eterogen,care prezintă deosebiri foarte mari cu privire la:
activitate,farmacocinetică și toxicitate;
- Sunt active pe germenii sensibili la cele de generația I-a; în plus asigură și o acoperire largă pe germenii
gram-negativi;
- Sunt active pe tulpinile de Klebsiella rezistente la cefalotină;
- Cefamandolul,cefaclorul,cefuroxima,cefonicidul și ceforanidul sunt eficace pe H.influenzae dar nu pe
Serratia sau B.fragilis;
- În schimb,cefotetanul,cefoxitina și cefmetazolul sunt active pe B.fragilis și unele tulpini de Serratia și
mai puțin pe H.influenzae;
- Nu sunt active pe enterococi și pe Ps.aeruginosa;
- Nu sunt indicate în infecțiile cu enterobacter,chiar dacă in vitro unele specii de enterobacter sunt
active (se selectează repede rezistență,prin secreția de beta-lactamază,mediată cromozomal;

Farmacocinetică.Doze.
- Cefaclorul,cefuroxima axetil și loracarbeful sunt eficace pe cale orală;
- Dozele sunt de 10-15 mg/kg/zi,fracționate în 2-4 doze,la adult;la copii dozele sunt 20-40
mg/kg/zi,maximum 1 g/zi;
- Majoritatea nu sunt eficace asupra pneumococilor rezisten ți la penicilină (cu excepția cefuroximei
axetil);
- Cefaclorul este extrem de sensibil la beta-lactamază,consecutiv și eficacitatea este foarte slabă;
- Pentru cele injectabile se preferă calea iv;injec ția im este dureroasă;
- Dozele și intervalul dintre acestea variază cu fiecare compus;
- Toate se elimină renal iar dozele vor fi reduse în caz de afectare renală;

Indicații terapeutice
- Infecții respiratorii (bronșite,pneumonii),sinuzite,otite – provocate de germeni care secretă
penicilinază,cum ar fi H.influenzae,Moraxella catarrhalis;
- Peritonite cu etiologie multiplă,inclusiv anaerobi (B.fragilis) – cefoxitin,cefotetan și cefmetazol;
- Cefuroxima – pneumonii cu H.influenzae și K.pneumoniae (germeni secretori de penicilinază) și
pneumococi penicilino-rezistenți;
- Cefuroxima este puțin eficace în meningite,deși traversează bariera HE;

Cefalosporine de generaţia a-III-a

- Cefoperazona,cefotaxima,ceftazidima,ceftizoxima,ceftriaxona,cefixima,cefpodo-xima
proxetil,cefdinir,cefditoren pivoxil,ceftibuten și moxalactam;
- Acoperă un spectru mare de germeni gram-negativ și pătrund în LCR;
- Sunt active pe Citrobacter,S.marcescens și Providencia – deși se pot selecta tulpini care secretă
cefalosporinază;
- Sunt eficace pe tulpini de Hemophillus și Neisseria care secretă beta-lactamază;
- Singurele eficace asupra Ps.aeruginosa sunt cefoperazona și ceftazidima;
- Unele tulpini de Serratia,providencia și citrobacter secretă cefalosporinază și astfel devin rezistente;
- Ceftizoxima și moxalactamul sunt eficace pe B.fragilis;
- Cîteva sunt active pe cale orală – cefixima,cefdinir,ceftibutenul;

Farmacocinetică.Doze.
- Pătrund foarte bine în lichidele și țesuturile organismului;
- Realizează concentrații ridicate în LCR (cu excepția cefoperazonei),sunt eficace pe foarte mulți
germeni microbieni,inclusiv gram-negativi ,cu excepția Ps.aeruginosa (în caz de meningită);
- Au un T1/2 variabil,consecutiv ,intervalul dintre doze diferă;
- Ceftriaxona (Rocephin) are un T1/2 de 7-8 ore;se poate injecta o singură dată în 24 de ore în doze
de 15-50 mg/kg/zi;o doză de 1 g/zi este suficientă pentru multe infec ții grave;în caz de meningită doza
este de 4 g/zi;
- Cefoperazona (Cefobid) are T1/2 de 2 ore;se administrează în doze de 25-100 mg/kg/zi,fracționate la
8-12 ore interval;
- Celelalte cefalosporine din generația a-III-a au un T1/2 de cca 1 oră iar dozele sunt cuprinse între 2-12
g/zi,fracționate la 6-8 ore,în funcție de severitatea infecției;
- Cefoperazona și ceftriaxona se excretă mai ales pe cale biliară (nu este nevoie să reducem dozele în
caz de suferință renală);

Indicații terapeutice
- Sunt indicate în foarte multe infecții grave;
- Totuși,tulpinile care secretă diverse beta-lactamaze pot fi insensibile;
- Vor fi evitate în infecțiile cu enterobacter,rezistența se instalează Repede (chiar dacă in vitro aceste
tulpini sunt sensibile);
- Ceftriaxona și cefotaxima – meningite cu pneumococi și meningococi,H.influenzae,bacili gram-
negativi;nu sunt indicate în meningita cu L.monocytogenes;
- De asemenea, ceftriaxona și cefotaxima sunt cele mai eficace cefalosporine asupra tulpinilor de
pneumococi-penicilino rezistente (sunt indicate ca terapie empirică în cazul infec țiilor
pneumococice);
- Meningitele cu tulpini de pneumococ puternic rezistente la penicilină necesită asocierea vancomicinei;
- Sunt indicate în infecții severe,sepsis de etiologie neprecizată – ca terapie empirică;
- La pacienți cu imunitatea deprimată sunt recomandate asocieri cu aminoglicozide;
- Septicemii,meningite,infecții osteo-articulare,penumonii,infecții urinare și ginecologice – mai ales
cele cu germeni G-negativi;
- Profilaxia infecțiilor în chirurgia cardiacă și osteoarticulară;

Cefalosporine de generaţia a-IV-a

- Cefepima este principalul reprezentant al acestei clase;
- Este mult mai rezistentă la beta-lactamaze;
- Este foarte activă pe Enterobacteriaceae,Ps.aeruginosa,Stafilococcus aureus,Streptococcus
pneumoniae;
- Sunt foarte sensibile Hemophillus și Neisseria;
- Pătrunde foarte bine în LCR;
- Are un profil farmacocinetic similar cu al ceftazidimei,se elimină pe cale renală,T1/2 = 2 ore;
- Este eficace,spre deosebire de ceftazidimă,pe streptococi-penicilino-rezistenți și în infecțiile cu
enterobacter;
- Pentru alte indicații este similară cefalosporinelor de generația a-III-a;

- infecții intraspitalicești,infecții cu bacili gram-negativi,bacterii gram-pozitive și cu Ps.aeruginosa (în

acest caz se asociază cu aminoglicozide);

Efectele adverse ale cefalosporinelor

- Majoritatea constau în reacții alergice = reacții de hipersensibilitate,similare penicilinelor:
anafilaxia,febră,erupții cutanate,nefrita,granulocitopenie și anemie hemolitică;
- Alergia încrucișată între peniciline și cefalosporine este posibilă (5-10 %);
- Pacienții cu antecedente de șoc anafilactic la penicilină nu vor primi cefalosporine;
- Toxicitatea se manifestă prin nefrită interstițială și chiar necroză tubulară – pentru aceste motive
cefaloridina a fost retrasă de pe pia ță;
- Fenomene de dismicrobism,suprainfecții cu enterococi,candida și colită
pseudomembranoasă,hipovitaminoză K (cele de genera ția a –III-a);
- Hipoprtrombinemie și sângerări (cefamandol,cefotetan,cefoperazona);
- reacții de tip disulfiram (alcoolul va fi evitat pe durata tratamentului) mai ales în cazul celor care
conțin un nucleu metiltiotetrazolic – tot acestea produc și hipoprotrombinemie;
- Iritație și durere locală în cazul injecțiilor im,tromboflebită în cazul injecțiilor iv;

MONOBACTAMII
- Au o structură monociclică,un inel monociclic beta-lactamic;
- Au o anumită rezistență față de beta-lactamaze induse de germenii G-negativi;
- Sunt activi pe germenii gram-negativi,inclusiv pe tulpini de Serratia și Pseudomonas;
- Nu sunt activi pe bacteriile gram-pozitive sau pe anaerobi;
- Aztreonamul este singurul antibiotic din această grupă;se extrage din Chromobacterium
violaceum;
- Are un spectru antimicrobian asemănător cu aminoglicozidele;
- Este indicat în meningite,septicemii,peritonite,pielonefrite cu bacili gram-negativi;
- Se administrează pe cale iv 1-2 g la fiecare 8-12 ore;
- Este bine tolerat și de pacienții alergici la penicilină;

CARBAPENEMII
- Sunt antibiotice asemănătoare celor beta-lactamice;imipenemul este un derivat de tienamicină – se
obține din Streptomyces cattleya;
- Cele mai importante sunt imipenemul,ertapenemul și meropenemul;

1.Imipenemul este activ pe germenii G-pozitivi (pneumococ,streptococ și stafilococ),G-negativi

(inclusiv Ps.aeruginosa) și anaerobi;
- Imipenemul este inactivat de dehidropeptidază, o enzimă din tubii renali;
- Din acest motiv ,în clinică se folose ște împreună cu un inhibitor al acestei enzime – cilastatinul - în
cantități egale (250/250 mg sau 500/500 mg);
- Preparatele comerciale se numesc Tienam ,Primaxin ;
P P P P

- Combinația imipenem + cilastatin este foarte eficace în: infecții respiratorii

(pneumonii,bronhopneumonii),infecții ale tractului urinar,intraabdominale,ginecologice,ale pielii și
țesuturilor moi,infecții ale oaselor și articulațiilor,septicemii;
- Se impune prudență în folosirea combinației în terapia empirică a infecțiilor grave,la pacienți care au
primit recent antibiotice beta-lactamice – există riscul unor infecții grave cu germeni rezistenți la
cefalosporine și/sau penicline;

2.Meropenemul este similar imipenemului;

- Este mult mai activ asupra germenilor G-negativi aerobi și mai puțin pe germenii G-pozitivi;nu
necesită asocierea cu inhibitorul dehidropeptidazei (nu este metabolizat de aceasta);

3.Ertapenemul (Invanz ) diferă față de imipenem și meropenem prin T1/2 plasmatic foarte
P P

mare;este suficientă o singură doză pe 24 de ore;

- Este mai puțin eficace față de Ps.aeruginosa și Acinetobacter;
- Este foarte eficace pe germeni G-pozitivi,Enterobacteriaceae și anaerobi – fapt ce-l face foarte util
în infecții intraabdominale și pelviene (peritonite,infec ții ginecologice);
- Carbapenemele pătrund bine în țesuturile și lichidele organismului,inclusiv în LCR;
- Imipenemul și meropenemul sunt indicate în infecții cu tulpini de Ps.aeruginosa rezistente la
alte antibiotice,în infecțiile cu etiologie mixtă (anaerobi + aerobi); ertapenemul nu este suficient
de activ pe Ps.aeruginosa;
- Efectele adverse cele mai frecvente (mai ales pentru imipenem) sunt: greață,vomă,diaree,erupții
cutanate și reacții la locul injecției;
- La cei cu insuficiență renală imipenemul poate cauza convulsii;ertapenemul și meropenemul mai
puțin;
- Pacienții alergici la penicilină pot să fie alergici și la carbapenemi;

INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZĂ
- Sunt 3 substanțe (acidul calvulanic,sulbactamul și tazobactamul) cu structură asemănătoare
nucleului beta-lactamic;
- Au slabă acțiune antibacteriană;
- În schimb posedă acțiune intensă asupra unor beta-lactamaze;
- Sunt foarte active pe beta-lactamazele – mediate plasmidic – care hidrolizează ceftazidima și
cefotaxima;sunt eficace pe enzimele secretate de
stafilococi,H.influenza,N.gonorrhoeae,salmonella,shigella,E.coli și K.pneumoniae;
- Sunt inactivi asupra beta-lactamazelor – mediate cromozomial-induse de bacilii G-negativi
(Enetrobacter,Acinetobacter și Citrobacter) sub tratament cu cefalosporine de generația a-II-a și a-
III-a;
- Între cei 3 inhibitori există diferențe minime în ce privește farmacologia,potența,stabilitatea și
activitatea – semnificația clinică minoră;
- Sunt disponibile în diverse combinații ,cu penicilinele specifice;

Amoxicilină + Clavulanat de potasiu;

Ampicilină + Sulbactam;

Piperacilină + Tazobactam;

Ticarcilină + Clavulanat de potasiu;

- Combinațiile de peniciline și inhibitori de beta-lactamază sunt indicate în terapia empirică a multor
infecții;
- Infecții cu etiologie mixtă (aerobă și anaerobă) precum cele intraabdominale (peritonite),infecții la
pacienți cu imunitatea compromisă;

ALTE ANTIBIOTICE CARE ACŢIONEAZĂ PE PERETELE MICROBIAN

- Sunt : vancomicina,teicoplannina,daptomicina,fosfomicina,bacitracina și cicloserina;

1.Vancomicina
- Se extrage din Streptomyces orientalis;
- Este activă aproape exclusiv asupra bacteriilor G-pozitive,îndeosebi pe stafilococi;
- Este o glicopeptidă triciclică,hidrosolubilă,GM =1500;
- Vancomicina inhibă sinteza peretelui microbian; se leagă de por țiunea terminală D-Ala-D-Ala din
structura peptidoglicanului;mai departe este inhibată transglicozilaza,alungirea peptidoglicanului și
 formarea de legături transversale;peptidoglicanul devine mai slab iar celula bacteriană mai
sensibilă;lezarea membranei celulare contribuie și ea la efectul antibacterian;
- Vancomicina este bactericidă pentru bacteriile G-pozitive ,în concentrații de 0.5-10 mcg/ml;
- Majoritatea stafilococilor patogeni,inclusiv cei penicilinazo-secretori și cei meticilino- și nafcilino-
rezistenți sunt omorâți la concentrații de 2 mcg/ml sau mai puțin;
- Este activă mai ales asupra celulelor care se multiplică intens;

- Se absoarbe slab din tubul digestiv – pe cale orală se folosește doar în caz de enterocolită cu
Cl.difficile (legată de terapia antibiotică excesivă);
- De regulă se administrează pe cale iv;
- Se distribuie pe larg în organism,realizează concentra ții ridicate în LCR;
- Se elimină 90 % prin filtrare glomerulară iar în cazul insuficienței reanale concentrațiile plasmatice
cresc foarte mult;

Indicații terapeutice
- Sepsisul (septicemiile) și endocardita,produse de stafilococi meticilino-rezistenți;
- Endocardita cu enterococ – Vancomicină + Gentamicină,la cei cu alegie la penicilină;
- Vancomicina + Cefotaxima/Ceftriaxona/Rifampicina,în meningita produsă de pneumococi (cu
tulpini extrem de rezistente la penicilină);
- Doza obișnuită este 1 g iv la fiecare 12 ore;la copii 40 mg/kg/zi,fracționată în
3-4 doze;
- Pe cale orală (colita cu Cl.difficile) 0,125 – 0,250 g la fiecare 6 ore;deoarece apar foarte repede tulpini
de enterococi rezistente la vancomicină se preferă ini țierea terapiei cu Metronidazol; vancomicina
rămâne pentru cazurile refractare;

Efectele adverse
sunt minore și apar în 10 % din cazuri;ele constau în flebită la locul injecției,febră,frison;
- Crește riscul de ototoxicitate și nefrotoxicitate în caz de asociere cu aminoglicozide;
- Sindromul ″omului roșu″ (red man syndrome) sau al ″gâtului roșu″ (red neck syndrome) – înroșirea
toracelui,gâtului și capului ,datorate eliberării de histamină; se previne prin prelungirea perioadei de
perfuzie iv;

2.Teicoplanina
- Este un antibiotic glicopeptidic cu mecanism de ac țiune și spectru antibacterian
foarte asemănătoare vancomicinei;
- Are un T1/2 lung (45-70 ore),fiind suficientă o singură doză/24 de ore;poate fi injectată im sau iv;
- Este folosită doar în Europa,în SUA nu este aprobată;

3.Daptomicina
- Este obținută din Streptomyces roseosporus;
- +
Mecanismul de acțiune nu se cunoaște precis – posibil că favorizează efluxul de K din celula
P P

bacteriană,urmat de moartea acestora;

- Spectrul de acțiune este similar vancomicinei;are și câteva aspecte particulare: efectul bactericid este
mult mai intens in vitro,este activă și pe tulpinile rezistente de enterococi și moderat rezistente de
S.aureu;
- Dozele sunt de 4 mg/kg/zi în infec țiile pielii și a țesuturilor moi,6 mg/kg/zi în endocardite și
bacteriemii – în doză unică/zi;
- Eficacitatea clinică este similară vancomicinei;
- Poate produce o miopatie iar surfactantul pulmonar exercită un efect antagonist (nu va fi folosită în
pneumonie);

4.Fosfomicina
- Sub formă de fosfomicină trometamol inhibă sinteza peretelui micobian,în etapele ini țiale ale
acestei sinteze;
- Inhibă enolpiruvat transferaza,care asigură sinteza acidului UDP-N-acetil muramic,precursor al
acidului N-acetilmuramic;
- Este activă pe germenii G-pozitivi și G-negativi;
- Se poate folosi pe cale orală sau parenterală;
- După o doză de 2 g pe cale orală,concentra țiile plasmatice maxime sunt de 10 mcg/ml;
- Se excretă major, pe cale renală; realizează concentra ții crescute la acest nivel;
- Este indicată în doză unică,de 3 g pe cale orală, în infec țiile urinare joase necomplicate,la femei; se
poate folosi în sarcină (pare a fi sigur);

5.Bacitracina
- Este un amestec de polipeptide ciclice ob ținute din Bacillus subtilis;
- Împiedică sinteza peretelui microbian prin inhibi ția unui transportor lipidic;
- Este foarte activă pe germenii G-pozitivi;nu prezintă rezisten ță încrucișată cu alte antimicrobiene;
- Este extrem de nefrotoxică pe cale sistemică;de aceea se folose ște numai topic;aplicarea topică
exercită o acțiune antibacteriană locală;
- Sub formă de unguent 500 U/g (deseori în asociere cu polimixine sau neomicină) este indicată în
infecții cutanate,infecții oculare,plăgi infectate;
- Se poate folosi și sub formă de soluție 100-200 U/ml pentru irigarea plăgilor,articula țiilor sau a
cavității pleurale;

6.Cicloserina
- Este produsă de Streptomyces orchidaceus;
- Este foarte hidro-solubilă și instabilă la pH acid;
- Inhibă multe bacterii G-pozitive și G-negative;
- Este indicată aproape exclusiv în cazurile de tuberculoză produsă de tulpini de Mycobacterium
tuberculosis rezistente la medicamentele de primă linie;
- Inhibă o enzimă alanin-racemaza care transformă L-alanina în D-alanina; în continuare, este
inhibată încorporarea D-alaninei în polimerul peptidoglicanic;
- Inhibă și D-alanil-D-alanin-ligaza;
- Se distribuie pe larg în țesuturi,se elimină în mare parte sub formă activă pe cale renală;
- Dozele sunt de 0,5-1 g/zi,fracționat în 2-3 doze;
- Toxicitatea nervos-centrală a cicloserinei se manifestă prin dureri de cap,tremor,psihoze acute și
convulsii;aceste efect pot fi evitate dacă dozele zilnice se men țin sub 0,75 g;

MACROLIDE ȘI LINCOSAMIDE

I.MACROLIDE
- Sunt un grup de compuși cu structură foarte asemănătoare,caracterizați prin prezența în structură a
unui inel lactonic de dimensiuni mari;
- De obicei conțin 14-16 atomi de C la care sunt ata șate molecule de zaharuri;

1.Eritromicina

- Este reprezentantul principal al acestei clase de antibiotice;

- Conține 2 molecule glucidice (dezosamina și cladinoza) atașate la atomul 14 al inelului lactonic
(eritronalida);
- A fost obținută prima oară în 1952 din culturi de Streptomyces erythreus;
- Este slab hidro-solubilă dar se dizolvă repede în solvenți organici;
- Este disponibilă sub diverse săruri și esteri de eritromicină;

Spectrul antibacterian:
- Este activă pe germeni G-pozitivi : pneumococi,streptococi,stafilococi și Corynebacterium;
- Mycoplasma,Legionella,Chlamydia trachomatis, C.psittaci, C.pneumoniae,Helicobacter,Listeria și
anumite micobacterii (M.kansasii, M.scrofulaceum) sunt sensibile;
- Sunt sensibile și Neisseria,Bordetella pertussis,unele richetsii,Treponema pallidum și campylobacter;
- Acționează bacteriostatic (bactericid ,la concentrații foarte ridicate) prin legarea de subunitatea 30 S
a ARN – inhibă sinteza proteică bacteriană;
- Rezistența la eritromicină este transmisă prin plasmide (scăderea permeabilității
membranei,producerea de esteraze,modificări ale site-ului ribozomal) și este încrucișată cu alte
macrolide;

Farmacocinetică;
- Eritromicina este distrusă de aciditatea sucului gastric - trebuie administrată
Sub formă de capsule sau comprimate entero-solubile;
- Esterii sunt mai rezistenți și se absorb mai bine;
- Eritromicina estolat se absoarbe cel mai bine pe cale orală;
- După 2 g pe cale orală nivelul plasmatic este de 2 mcg/ml;
- După 500 mg iv (lactobionat de eritromicină) nivelul plasmatic este de 10 mcg/ml ,după 1 oră de la
injecție;
- T ½ plasmaticeste de 1,5 ore,se elimină în cantități mari prin bilă și scaun și numai 5 % prin urină
(pentru cea orală) și 15 % (pentru cea parenterală);
- Eritromicina nu poate fi dializabilă;
- Se distribuie larg în organism cu excep ția creierului și a LCR;
- Traversează placenta și ajunge la făt,se elimină și prin laptele matern;

Indicații terapeutice
- Eritromicina este antibioticul de elecție în infecțiile cu Corynebacterium:
(difteria,sepsisul,eritrasma);
- Infecții respiratorii,neonatale,oculare sau genitale cu chlamidii;
- Pneumonia comunitară cauzată de pneumococ,mycoplasma și legionella;
- Tratamentul unor infecții cu stafilococi,pneumococi,streptococi – la pacienți alergici la penicilină;
- Selectarea unor tulpini de streptococi de grup A și pneumococi rezistente la eritromicină a făcut ca
macrolidele să nu mai fie medicamente de primă alegere în faringite,infec ții ale pielii și țesuturilor
moi,pneumonii;
- Profilaxia endocarditei la valvulari care suferă interven ții stomatologice (clindamicina este mai bine
tolerată,de preferat);
- Pe cale orală,dozele sunt de 0,250-500 mg la fiecare 6 ore sub formă de estolat sau stearat de
eritromicină;eritromicina etilsuccinat 0,4-0,6 g la fiecare 6 ore;la copii 40 mg/kg/zi;
- În pregătirea preoperatorie a colonului, eritromicină (1 g) + neomicină;
- lactobionat,în doze de 0,5-1 g la fiecare 6 ore;la copii 20-40 mg/kg/zi;
- Doze mai mari sunt recomandate în pneumonia cu Legionella;

Efecte adverse
- Tulburări gastrointestinale: grață,vomă și diaree,intoleranța GI se datorează stimulării directe a
motilității intestinale;din acest motiv,deseori eritromicina trebuie înlocuită cu alt antibiotic;
- Toxicitatea hepatică (estolatul) – hepatită acută colestatică: icter,febră și alterarea funcțională a
ficatului,probabil prin reacții de hipersensibilizare;
- Uneori reacții alergice ca febra,eozinofilie,erup ții cutanate;
- Metaboliții eritromicnei inhibă citocromul P 450 și cresc concentrațiile serice ale multor
medicamente:teofilina,anticoagulantele orale,ciclosporina,metiprednisolon;crește
biodisponibilitatea digoxinei pe cale orală;

2.Claritromicina
- Este un derivat semisintetic al eritromicinei;con ține o gupare metil în plus;
- Are spectru de acțiune similar eritromicinei;
- Este mult mai activă în afecțiunea Mycobacterium avium complex (MAC);
- Este eficace și pe M.leprae și Toxoplasma gondii;
- Stafilococii și streptococii rezistenți la eritromicină sunt rezistenți și la claritromicină;
- Are un T ½ de cca 6 ore,fiind suficiente dou ă doze pe 24 de ore;
- Dozele sunt de 250-500 mg de două ori pe zi sau 1000 mg o singură dată pe zi – în preparate cu
eliberare prelungită; la copii 7,5 mg/kg de 2 ori pe zi;
- Se metabolizează în ficat,se elimină pe cale renală și prezintă interacțiuni similare cu ale
eritromicinei;
- Avantaje: este tolerată mai bine digestiv și se administrează de mai puține ori;
- Claritromicina (500 mg) + lansoprazol (30 mg) + amoxicilina (1000 mg)

Administrată de două ori pe zi,este indicată în eradicarea infec ției cu H.pylori;

3.Azitromicina
- Este tot un derivat de semisinteză al eritromicinei;
- Spectrul de acțiune este asemănător eritromicinei;este mai pu țin activă pe stafilococi și streptococi
decât eritromicina și calritromicina;este însă mai activă pe H.influenzae și foarte activă pe chlamidii;
- Este indicată în pneumonia comunitară,faringite,infec ții ale pielii: 500 mg în prima zi apoi 250 mg
/zi,timp de 5 zile;
- Boli cu transmitere sexuală în caz de graviditate (tetraciclina este contraindicată);
- Uretrita non-gonococică necomplicată,cauzată de C.trachomatis – 1 g de azitromicină în doză
unică;
- Este indicată și în limfogranulomatoza veneriană;
- La copii în caz de otită medie,pneumonie, 10 mg/kg/zi (în prima zi), apoi
5 mg/kg/zi,următoarele zile (5 zile în total); se prezintă sub formă de tablete,suspensie orală,pulbere pentru
injecții iv;

KETOLIDE

1.Telitromicina
- Este tot un derivat de semisinteză al eritromicinei;
- Are proprietăți antibacterine similare macrolidelor;
- Este activă pe stafilococi,streptococi,pneumococ,Hemophilus,Mycoplasma, Moraxella
catarrhalis,Chlamydia și Legionella;
- Acționează la același nivel ribozomal;
- Se prezintă sub formă de tablete de 400 mg;nu există preparate injectabile;
- Este indicată în sinuzite acute (5 zile),pneumonia comunitară (7-10 zile) și exacerbările acute ale
bronșitei cronice (5 zile);
- Efectele adverse:tulburări GI,tulburări de vedere;nu se recomandă la cei cu myasthenia gravis;

II.LINCOSAMIDE
- Sunt antibiotice asemănătoare macrolidelor ,prin spectrul de ac țiune;
- Structura chimică este însă diferită;

1.Lincomicina
- Se extrage din culturi de Streptomyces lincolnensis;
- Este activă pe streptococul hemolitic și viridans,pneumococ,clostridii și pe bacilul difteric;
- Nu este eficace în infecții cu bacili G-negativi,pe gonococ și H.influenzae;
- Se poate administra pe cale orală și parenterală (im și iv);
- Inhibă sinteza proteică prin legarea de subunitatea ribozomală 50S,inhibă peptidil-transferaza și nu
se mai formează complexul ARNt-aminoacizi;

2.Clindamicina
- Este un derivat de semisinteză al lincomicinei;

- Inhibă sinteza microbiană prin legarea de subunitatea 50S,printr-un mecanism asemănător cu al

eritromicinei;
- Este activă pe streptococ,stafilococ și pneumococ;
- Sunt sensibili Bacteroides și alți anaerobi (G-pozitivi și G-negativi);
- Rezistența la clindamicină este încrucișată cu macrolidele (prin modificări ale site-ului
ribozomal,inactivarea enzimatică a clindamicinei etc.);
- Se absoarbe bine din tubul digestiv,absorb ția nu este influențată semnificativ de prezența
alimentelor;
- Sub formă de palmitat de clindamicină este indicat în pediatrie;
- Se poate administra și parenteral (im sau iv);
- Se distribuie pe larg în lichidele și țesuturile organismului,inclusiv în oase;
- La nivelul creierului și în LCR pătrunde slab (chiar dacă emningele este inflamat);
- Se leagă 90 % de proteienle plasmatice traversează placenta;
- Se metabolizează în ficat,se elimină pe cale renală și biliară;

Indicații terapeutice
- Infecții cu Bacteroides și alți germeni anerobi;
- În asociere cu aminoglicozide sau cu cefalosporine este indicată în plăgile penetrante ale
abdomenului și intestinului;
- Infecții ginecologiece,avortul septic,abcesele pelviene;
- Penumonia de aspirație;
- Profilaxia endocarditei la cei care urmează proceduri stomatologice;
- Unele infecții cu Pneumocystis,la pacienții cu SIDA,în asociere cu primachina (un antimalaric);
- Pe cale orală dozele sunt de 150-300 mg la fiecare 6 ore (adult);la copii 8-12 mg/kg/zi,fracționat în 3-4
doze;în infecții garve,pe cale iv,600-1200 mg/zi;

Efecte adverse
- Diaree (2-20 %),colită pseudomembranoasă cu Cl.difficile – se manifestă
Prin dureri abdominale,diaree,febră,prezența de mucus și sânge în scaun;poate fi letală;
- Erupții cutanate,tulburări hematologice,șocul anafilactic (mai rar);
- Potențează efectul curarizantelor (blocantele neuro-musculare);

AMINOGLICOZIDE
- Sunt : gentamicina,tobramicina,amikacina,netilmicina,kanamicina, streptomicina și
neomicina;
- Sunt antibiotice naturale sau de semisinteză care se extrag din diverse specii de actinomicete;
- Netilmicina și gentamicina se extrag din specii de Micromonospora;
- Streptomicina din Streptomyces griseus;
- Structural sunt alcătuite dintr-un aminociclitol (hexoză ,cu 6 atomi) – de obicei ,în poziție centrală –
legat glicozidic de două sau mai multe oze (zaharuri) aminate;
- Spectinomicina este un aminociclitol – nu conține și oza (zaharul) aminată;
- În cazul streptomicinei aminociclitolul = streptidina;
- Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide,inhibă sinteza proteică bacteriană,dar mecanismul nu
este pe deplin elucidat;
- Inițial,prin difuzie simplă traversează membrana externă (prin canale = porine);mai departe
aminoglicozidele traversează membrana celulară și ajung în citoplasmă (proces care se realizează în
prezența O 2 );
R R

- Acționează la nivelul subunității ribozomale 30 S și întrerup ciclul normal al activității ribozomale;

- Transportul este favorizat de penicilină sau vancomicină (antibiotice care ac ționează asupra peretelui
microbian) – așa s-ar putea explica sinergismul combina ției penicilină + aminoglicozide;
- Mecanismele prin care este inhibată sinteza bacteriană sunt:
- 1.împiedică inițierea sintezei;
- 2.citirea greșită a ARNm și incorporarea greșită a aminoacizilor ,rezultă proteine
nefuncționale,toxice;
- Rezistența se poate instala prin: inactivare enzimatică (fosforilare,acetilare),alterarea pătrunderii
aminoglicozidelor în celula bacteriană,mutații ale receptorului ribozomal 30 S (deleție/alterare);
- Aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv,majoritatea se administrează pe cale parenterală;

1.Streptomicina
- Se extrage din tulpini de Streptomyces griseus;
- Se absoarbe redus din tubul digestiv;
- Este indicată mai ales ca tuberculostatic ,în doze de 0,5-1 g/zi la adult și
7,5-15 mg/kg/zi la copii,pe cale im sau iv;
- Se folosește numai în asocieri cu alte antituberculoase,pentru a preveni instalarea rezistenței;
- Alte indicații: ciumă (pesta),tularemie,bruceloză ( 1 g/zi,im) – în asociere cu tetraciclină pe cale
orală;
- Endocardita cu enterococ – streptomicină + penicilină = o combinație foarte eficace; de
asemenea,endocardita cu streptococ viridans; gentamicina a înlocuit în bună măsură streptomicina;
- Streptomicina rămâne totuși foarte utilă în infecțiile cu enterococ – multe tulpini sunt rezistente la
gentamicină (implicit la netilmicină,amikacină și tobramicină);
- Efectele adverse constau în febră,erup ții cutanate sau alte manifestări alergice;
- Aceste manifestări survin în cazul tratamentelor prelungite sau la cei care manipulează
medicamentul – sunt expresia unei sensibilizări;
- Durere la locul injecției – nu este foarte severă;
- Afectarea perechii a VIII-a anervilor cranieni cu vertij și tulburări de echilibru – reprezintă un efect
advers grav,ototoxicitatea;
- Manifestările vestibulare pot fi ireversibile;
- Este contraindicată în sarcină – nou-născuții prezintă surditate;

2.Gentamicina
- Se extrage din Micromonospora purpurea;
- Este eficace pe germeni G-pozitivi și G-negativi;
- Este unul din cele mai eficace antibiotice asupra bacililor G-negativi;
- Are proprietățile generale ale celorlalte aminoglicozide;
- Este un antibiotic ieftin,disponibil sub formă injectabilă,în solu ții oftalmice sau pentru administrare
topică;
- Pe cale injectabilă este foarte activă pe stafilococi,bacilul coli și alți G-negativi;
- În combinație cu beta-lactamicele acționează sinergic asupra
Ps.aeruginosa,Proteus,Enterobacter,Klebsiella,Serratia și alți G-negativi – care prezintă
rezistență la numeroase antibiotice;
- La fel ca și alte aminoglicozide,nu este eficace pe anaerobi;
- Rezistența se manifestă pentru unii streptococi și enterococi;

Indicații terapeutice:
- Septicemii și pneumonii grave cu germeni G-negativi menționați mai sus;
- De regulă se asociază cu alte antibiotice ,din mai multe motive: pătrunde greu în țesuturile
pulmonare infectate,rezistența apare rapid în cazul unor infecții stafilococice;
- Dozele sunt de 3-5 (5-6) mg/kg/zi iv/im ,fracționat în 3 prize;
- Este foarte important să monitorizăm func ția renală – de exemplu în sepsis insuficiența renală apare
foarte repede;
- Gentamicina se poate folosi și topic în sol.0,1-0,3 % - arsuri infecate,plăgi,
Prevenirea infecției prin cateter iv;

Efectele adverse:

nefrotoxicitate (reversibilă); reacțiile alergice sunt neobișnuite,rare;

- Măsurarea nivelelor serice de gentamicină este foarte importantă;
- Ototoxicitate – tulburări vestibulare și pierderea auzului;

3.Tobramicina
- Are spectrul de acțiune și proprietăți farmacocinetice similare gentamicinei;
- Dozele sunt 5-6 mg/kg/zi im/iv fracționate în 3 prize;
- Prezintă câteva deosebiri față de gentamicină ,astfel: tobramicina este ceva mai activă pe
Pseudomonas; gentamicina este mai activă pe Serratia;
- În clinică pot fi folosite în mod egal (una în locul celeilalte) – totuși,gentamicina este mai ieftină;
- Este nefrotoxică și ototoxică;
- Se prezintă și sub formă de aerosoli (300 mg/5 ml) – pentru infecții Pulmonare cu Pseudomonas;
- Se impun precauții la cei afecțiuni renale,vestibulare sau tulburări de auz;

4.Amikacina
- Este un derivat de semisinteză al kanamicinei,mai puțin toxic decât aceasta;
- Este indicată în infecții cu tulpini rezistente la gentamicină și tobramicină;
- După injecția im a 500 mg (15 mg/kg/zi) la fiecare 12 ore concentrațiile plasmatice maxime sunt de 10-
30 mcg/ml;
- Unele tulpini de Mycobacterium tuberculosis multidrug-resistant (inclusiv la streptomicină) sunt
sensibile la amikacină;
- Dozele în tuberculoză sunt de 7,5-15 mg/kg/zi de 2-3 ori pe săptămână,în combina ție cu alte
antituberculoase;
- Este nefrotoxică și ototoxică – ramura auditivă este mai afectată;

5.Netilmicina

- Are proprietă similare gentamicinei și tobramicinei;

- Poate fi eficace pe unele tulpini rezistente la cele două de mai sus;

- Este indicată în aceleași infecții ca și gentamicina și tobramicina;
- Efectele adverse sunt similare aminoglicozidelor;

6.Neomicina și Kanamicina
- În prezent sunt folosite mai ales pe cale orală și topic;
- Kanamicina nu se mai folosește pe cale parenterală din cauză că au apărut alte aminoglicozide mai
eficace și mai puțin toxice;
- Neomicina nu se folosește pe cale parenterală – este extrem de toxică;
- Se pot folosi în solu ții care conțin 1-5 mg/ml pentru tratamentul infecțiilor cutanate,pentru injectarea
în articulații,cavitatea pleurală – pentru un efect local;
- Neomicina + Polimixina + Bacitracina – unguente pentru infecții cutanat;
- Neomicina 1 g pe cale orală la fiecare 6-8 ore (1-2 zile) în combinație cu eritromicina 1 g – este
indicată pentru pregătirea preoperatorie A intestinului (reduce flora aerobă intestinală);
- În coma hepatică ,1 g pe cale orală,la 6-8 ore,scade flora coliformă intestinală;
- În asociere cu scăderea ingestiei proteice, diminuă intoxica ția cu amoniac,la acești
pacienți;neomicina a fost înlocuită de lactuloză în mare măsură,este mai puțin toxică;
- Sunt puternic nefrotoxice și ototoxice – mai ales tulburări de auz;
- Surditatea poate apare mai ales în caz de func ție renală alterată și niveluri de antibiotic mult timp
cerscute;
- Injectarea intraperitoneală de kanamicină (3-5 g) poate fi cauză de bloc neuro-muscular și oprirea
respirației; calciul gluconolactat și neostigmina pot fi folosite ca antidot (antagonist);
- Aplicarea cutanată prelungită poate conduce la reac ții alergice grave;

7.Spectinomicina

- Este un aminociclitol - lipsit de oza aminată și legăturile glicozidice;

- Utilizare aproape exclusiv în gonoreea rezistentă la alte medicamente și la cei cu alergie la penicilină
(deși este activă pe mulți germeni G-pozitivi și G-negativi);
- Se absoarbe foarte rapid supă injec ția im;
- Dozele sunt de 40 mg/kg,maximum 2 g ,în doză unică;

ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE (POLIMIXINELE)

- Sunt o clasă de antibiotice cu structură peptidică (peptide bazice) foarte active asupra bacteriilor G-
negative;
- Cele mai importante sunt polimixina B și polimixina E (colistina);
- Acționează ca detergenți cationici și denaturează fosfolipidele mebranare;
- Acționează și prin inhibiția endotoxinelor bacteriene;
- Nu sunt active pe germeni G-pozitivi,proteus și Neisseria;
- Datorită toxicității ridicate ,în prezent se folosesc aproape exclusiv topic;
- Sunt indicate sub formă de creme/unguente în tratamentul unor leziuni
Cutanate infectate (asocieri);
- Polimixina B + Bacitracina + Neomicina;
- Apariția unor tulpini rezistente (la toate medicamentele cunoscute) de Ps.aeruginosa și Acinetobacter
a condus la reevaluarea Polimixinei E (colistina) ,pe cale injectabilă;

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG DE ACŢIUNE

- Spectrul de acțiune: germeni G-pozitivi și G-negativi,ricketsii,unele spirochete,chlamidii,actinomicete

și unele protozoare;

A).TETRACICLINELE

I.Tetraciclinele naturale
0T

1.Tetraciclina – se extrage din Streptomyces albo-niger

2.Clortetraciclina – se extrage din Streptomyces aureofaciens
3.Oxitetraciclina – se extrage din Streptomyces rimosus
4.Demeclociclina (Demetilclortetraciclina) – din Streptomyces aureofacines,în condi ții speciale;

II.Tetraciclinele semisintetice
0T

1.Doxiciclina
2.Minociclina
3.Tigeciclina – un compus de ultimă oră

B.FENICOLI (CLORAMFENICOLUL)
U TETRACICLINELE
- Sunt antibiotice cu spectru larg de ac țiune;
- Acționează bacteriostatic;
- Inhibă sinteza proteică bacteriană;
- Sunt active pe majoritatea bacteriilor G-pozitive și G-negative,inclusiv anaerobi;
- Sunt sensibile ricketsiile,chlamidiile,micoplasme și protozoare (amoebe);
- Eficacitatea clinică este similară pentru toate tetraciclinele;
- Tetraciclinele pătrund în interiorul germenilor prin difuzie simplă și prin transport activ (energo-
dependent);
- Se leagă reversibil de subunitatea ribozomală 30 S;
- Împiedică legarea acizilor aminați (aa) pe site-ul acceptor al complexului ARNm – ribozomi;aa sunt
aduși de ARNt;
- În final este împiedicată creșterea lanțului peptidic (proteic);
- Rezistența la tetracicline - mecanisme posibile: 1.diminuarea influxului/cre șterea efluxului;2.sinteza
unor proteine ce împiedică accesul la nivelul ribozomilor;3.inactivarea enzimatică;

Farmacocinetică:
- tetraciclinile naturale se absorb variabil din tubul digestiv,între 30 % și 70 %;doxiciclina și
minociclina 95-100 %;tigeciclina nu se absoarbe din tubul digestiv – de aceea se administrează
parenteral (iv);
- Proporția care nu se absoarbe se elimină prin materiile fecale;
- Absorbția are loc în intestinul subțire;
- Absorbția este influențată (scade) de prezența alimentelor (cu excepția doxiciclinei și a
minociclinei),cationii bivalenți (Ca2+ ,Mg 2+ ,Fe 2+ ) sau Al 3+ ; de produsele din lapte ,antiacide și pH-ul
P P P P P P P P

alcalin;
- Se leagă 40-80 % de proteinele plasmatice;
- Se distribuie pe larg în țesuturi;
- Minociclina realizează concentrații mari în lacrimi și salivă;
- Tetraciclinele trec prin placentă și se elimină prin laptele matern;
- Datorită formării de chelați cu Ca2+ (leagă calciul din intestin) tetraciclinele afectează cre șterea
P P

oaselor și a dinților;
- Se elimină prin bilă și urină;
- Concentrațiile biliare sunt mai mari decât cele plasmatice;
- Tetraciclinele eliminate biliar suferă circuitul E-H;
- În final tetraciclinele se excretă pe cale renală și digestivă (scaun);
- Doxiciclina și tigeciclina – se excretă pe cale extrarenală;
- În funcție de T1/2 tetraciclinele se împart în:
- T cu durată scurtă de acțiune (ClorT,T și OxT) – T1/2 = 6-8 ore;
- T cu durată intermediară (Demelociclina,metaciclina) – T1/2 = 12 0re;
- T cu durată lungă (doxiciclina,minociclina) – T1/2 = 16-18 ore;
- Tigeciclina are T1/2 = 36 ore;

Indicații terapeutice
- Sunt de ales în infecții provocate de Mycoplasma pneumoniae,chlamidii,richetsii și unle spirochete;
- Diverse combinații – tratamentul infecției cu Helicobacter pylori la cei cu ulcer gastric sau duodenal;
- Infecții cu chlamidii,inclusiv boli cu transmitere sexuală;

- Holera;
- În combinație cu aminoglicozide – pesta,tularemia și bruceloza;
- Uneori,în infecții cu E.histolytica sau cu Pl.falciparum;
- Exacerbări ale bronșitelor cronice,pneumonia comunitară,acnee,febra recurentă,leptospiroza,infecții
non-TBC cu Mycobacterium;
- Minociclina – 200 mg/zi,timp de 5 zile – sterilizarea purtătorilor de meningococ;efectele adverse și
selectarea tulpinilor rezistente a condus la înlocuirea acesteia cu Rifampicina;

Tigeciclina
- Sunt câteva aspecte care o fac deosebită de tetracicline,în general;
- Spectrul de acțiune este unul foarte larg: stafilococi (meticlino- și vancomicino-
rezistenți),streptococi,enterococi (vancomicino-rezistenți);enterobacteriaceae,acinetobacter-
multidrug-resistant;anaerobi G-pozitivi și G-negativi;richetsii,chlamidii,germeni atipici,micobacterii
cu multiplicare rapidă;
- Proteus și Pseudomonas sunt rezistente;
- Se administrează iv,inițial 100 mg,apoi 50 mg ,la fiecare 12 ore;
- Este aprobată pentru infecții ale pielii,infecții intraabdominale,infecții nosocomiale cu germeni multi-
drug-resistant(MDR);

Dozele sunt
- 0,25-0,5 g de 4 ori pe zi la adult;
- La copii (numai peste 8 ani) 20-40 mg/kg/zi;
- Doxiciclina (100 mg de 1-2 0ri/zi) și minociclina 100 mg de 2 ori/zi;
- Tetraciclinele nu se vor administra în sarcină și la copii sub 8 ani;
- Unele tetracicline sunt disponibile sub formă injectabilă (iv);

Efectele adverse:
- Reacțiile alergice sunt rare (erupții cutanate,febră medicamentoasă);
- Majoritatea efectelor adverse sunt de natură toxică;altele,datorită alterării florei microbiene
saprofite;
- Tulburări gastro-intestinale: greață,vomă,anorexie,diareea;
- Dismicrobism intestial - conduce la dezvoltarea unor infec ții cu tulpini de
pseudomonas,proteus,clostridii,candida,stafilococi;pacien ții prezintă prurit anal,candidoze orale sau
vaginale,enterocolite cu stare de șoc și deces;
- Se leagă de calciul din oase și dinți – la copii;
- Dacă se administrează în timpul sarcinii se depun în mugurele dentar,produce decolorarea din ților
,alterarea și displazia smalțului dentar;
- Afectează ficatul – mai ales în doze mari iv;
- Acidoză tubulară renală,retenție azotată – în cazul folosirii de preparate expirate;
- Tromboflebită (iv) ,durere foarte intensă (im);
- Fotosensibilizare (demeclociclina) și tulburări vestibulare (vertij,amețeli,G
V – mai ales,în cazul dozelor mari (200-400 mg/zi) de minociclină;

CLORAMFENICOLUL
- Este un antibiotic puternic inhibitor al sintezei proteice;
- Se leagă reversibil de subunitatea 50 S ribozomală;
- Inhibă peptidil-transferaza – prima etapă a sintezei proteice;
- Acționează bacteriostatic;
- Spectrul este unul larg (bacterii G-pozitive și G-negative,aerobe și anaerobe);
- Este eficace pe ricketsii și mai puțin pe chlamidii;
- H.influenzae,N.meningitidis și unele tulpini de Bacteroides sunt extrem de sensibile – efectul este
bactericid;
- Rezistența se datorează producerii de acetiltransferază – enzimă care inactivează cloramfenicolul;

Farmacocinetică
- Dozele sunt 50-100 mg/kg/zi;
- Se absoarbe rapid și complet după administrea orală;
- Sub formă de cloramfenicol palmitat (promedicament) se hidrolizează în organism și eliberează
cloramfenicol;
- Cloramfenicol succinat – pentru administre injectabilă;
- Se distribuie larg în toate lichidele și țesuturile organismului;
- Atinge concentrații ridicate în LCR și creier – concentrații egale cu cele plasmatice;
- Traversează ușor membranele;
- Se metabolizează îndeosebi prin glucurono-conjugare (în ficat);
- Se elimină sub formă de conjugați și în parte nemodificat pe cale renală;
- Cantități mici se elimină prin bilă și scaun;
- Dozele vor fi ajustate în caz de insuficien ță hepatică;
- În prezent cloramfenicolul este utilizat mai rar;
- Motivele sunt: toxicitatea crescută,rezisten ța microbiană,există alternative mai favorabile;
- Infecții grave cu ricketsii (tifos);
- Meningita cu meningococ – în caz de alergie la penicilină;
- Meningita cu pneumococ – rezistent la penicilină;
- Infecții occulare;
- Este ineficace în infecții cu chlamidii;

Efecte adverse
- Greață,vomă diaree – ocazional;la copii mai rar;
- Candidoză bucală sau vaginală;
- Anemia aplastică – rară,apare ca o reacție de idiosincrazie;apare mai frecvent după utilizarea
prelungită;este ireversibilă și fatală;expresia toxicită hematogene – suprimă sinteza celulelor ro șii;
- La nou-născuți procesele de glucorono-conjugare sunt insuficiente;
- Din acest motiv,cloramfenicolul,în doze de 50 mg/kg/zi,determină ″sindromul cenușiu″ –
vărsături,stare flască,hipotermie,colaps,șoc și colorația cenușie a tegumentelor – nu se va
administra la acești pacienți;eventual, reducerea dozelor;
- Inhibă enzimele microsomale responsabile de metabolizarea unor medicamente;consecutiv,cre ște
conc.plasmatică a fenitoinei,tolbutamidei,clorpropamidei și a warfarinei;
- Ca și alte bacteriostatice,cloramfenicolul,antagonizează efectul bactericid al penicilinelor și
aminoglicozidelor ;

STREPTOGRAMINELE
- Quinupristina (Streptogramina B) și Dalfopristina (Streptogramina A);
- Se combină în proporție de 30:70;
- Combinațiea este eficace pe cocii G-pozitivi – tulpini de streptococ MDR,
Stafilococi,tulpini de S.pneumoniae –rezistente la penicilină,E.facium (nu și pe E.fecalis);
- Dozele sunt de 7,5 mg/kg la fiecare 8-12 ore pe cale iv;
- Se metabolizează rapid,se elimină major pe cale digestivă;
- Inhibă CYP3A4 – responsabil de metabolizarea
waefarinei,astemizol,terfenadină,diazepamcisaprid,ciclosporină;
- Este aprobată pentru infecții cu staficlococi,tulpini de E.faecium restente la vancomicină;
- Efectele adverse – durere la locul injecției,sindrom milagie-artralgie;

OXAZOLIDINDIONE
- O nouă clasă de antibacteriene;
- Linesolida este activă pe stafilococi,streptococi,enetrococi, coci anaerobi G-pozitivi,tulpini de
Corinebacterium și Lysteria monocitogenes;
- Acționează bacteriostatic;pe streptococi efectul este bactericid;
- În vitro este eficace pe Mycobacterium tuberculosis;
- Inhibă sinteza proteică bacteriană – se leagă de subunitatea 50 S a ARN (site 23 S);
- Toxicitate hematologică ușoară și reversibilă;
- Are o Bd de 100 % după administrarea orală;
- Dozele sunt de 600 mg de 2 ori pe zi,oral sau iv;
- Este indicată în penumonii nosocomiale,infec ții cutanate (E.faecium);
- Este un chimioterapic de rezervă – pentru infecții cu bacterii G-pozitive MDR;

SULFAMIDE (SULFONAMIDE)
- Structural se aseamănă cu acidul para-aminobenzoic (PABA);
- Se obțin prin diverse substituții la nucleul de bază care este sulfanilamida;
- Acționează prin inhibiția sintezei de acizi nucleici bacterieni;
- Inhibă competitiv încorporarea PABA în acidul folic bacterian;

- Spre deosebire de mamifere ,germenii ,sensibili la sulfamide ,nu pot folosi acidul folic exogen –
trebuie să-l sintetizeze;
- Sulfamidele blochează sinteza acidului folic într-o etapă precoce – inhibă DH-pteroat- sintetaza;
- I. PABA + Pteridina (bază azotată) → ACIDUL DIHIDROPTEROIC
- II. ACIDUL DIHIDROPTEROIC + ACIDUL GLUTAMIC  ACIDUL DIHIDROFOLIC
- III. ACIDUL DIHIDROFOLIC  ACID TERAHIDROFOLIC
- Spectrul antibacterian: bacterii G-pozitive și G-negative,Nocardia,Chlamydia trachomatis și unele
protozoare;
- Sunt active și pe unele tulpini de E.coli,klebsiella,shigella,salmonella și enterobacter;
- Stimulează creșterea richetsiilor; au efect slab asupra anaerobilor;
- În asociere cu inhibitori de DHF –reductază ,acționează sinergic;
- Celulele mamiferelor (și ale unor bacterii) nu posedă enzimele care asigură sinteza folaților plecând
de la PABA;
- Deci ,aceste celule nu sunt afectate de sulfamide;
- Rezistența la sulfamide – mecansime posibile: supraproduc ție de PABA; sulfamidele au afinitate
scăzută pentru enzimele implicate în sinteză;alterarea permeabilită ții pentru sulfamide;

Farmacocinetică
- Sulfamidele se împart în 3 clase principale:

1.Sulfamide orale absorbabile (sulfizoxazol,sulfametoxazol,sulfadoxina)

2.Sulfamide orale neabsorbabile (sulfasalazina)
3.Sulfamide topice (sulfacetamida,mafenid,sulfadiazina argentică)
- Sulfamidele care se absorb se împart ,în func ție de T1/2 ,în 3 clase: cu durată scurtă,intermediară și
lungă de acțiune;
- Ele se absorb în stomac și intestin;
- Se distribuie pe larg în organism;
- Pătrund bine în țesuturile și lichidele organismului,inclusiv în creier și LCR;
- Traversează placenta și ajung la făt;
- Se leagă variabil,între 20 și 90 % ,de proteinele plasmatice;
- Concentrația plasmatică eficace este 40-100 mcg/ml;
- Concentrațiile maxime se obțin după 2-6 ore;
- Se metabolizează ,parțial,prin acetilare și glucurono-conjugare,în ficat;
- Se excretă pe cale renală,prin filtrare glomerulară;

Indicații terapeutice
- Sulfamidele sunt folosite mai rar,ca medica ție singulară;
- Foarte multe tulpini de coci G-pozitivi (streptococ,pneumococ și stafilococ),G-negativi (meningococ)
sunt rezistente în prezent;înainte aceste tulpini erau sensibile;

- Combinația TMP-SMZ este de ales în: pneumonia cu Pneumocystis jiroveci

(carinii),toxoplasmoza,nocardioză și,ocazional ,în alte infecții bacteriene;

1.Sulfamide absorbabile
- Sulfizoxazolul și SMZ – infecții urinare;
- Sulfadiazina + pirimetamina – toxoplasmoza acută; este neceesară suplimentarea cu acid folinic 10
mg/zi – pentru diminuarea efectelor supresoare asupra măduvei hematogene;
- Sulfadoxina (durată lungă) + pirimetamina = Fansidar – malarie;

2.Sulfamide neresorbabile
- Sulfasalazina (Salazopirina) – rectocolita ulcero-hemoragică,enterite și alte afecțiuni inflamatorii
intestinale,poliartrita reumatoidă;
- 3.Sulfamide topice (locale)
- Sulfacetamida sub formă de colire și unguent – conjunctivite bacteriene și trahom (adjuvant);

- Mafenidul (Sulfamylon)– în aplicații locale pe suprafețele arse; este folosit limitat pentru că se
poate absorbi;poate produce acidoză metabolică (inhibă anhidraza carbonică);
- Sulfadiazina argentică – este mai puțin toxică,este indicată în arsuri;

Efectele adverse
- Înafara sulfamidelor antibacteriene există și alte cîteva clase de medicamente cu alte utilizări clinice
precum: sulfonilureele antidiabetice,unele diuretice,diazoxidul (anti-HT) – pot produce alergii
încrucișate;
- Cele mai frecvente manifestări – febră,erupții cutanate,dermatite
exfoliative,fotosensibilitate,urticarie,grea ță,vărsături,diaree;
- Stomatite,conjuntivite,hepatita,tulburări ale hematopoezei;
- Sindrom Stevens-Johnoson – afecțiune gravă,potențial letală;constă în leziuni cutaneo-mucoase
grave;poate apare după folosirea sulfamidelor;
- Sulfamidele precipită în urină – cristalurie,hematurie;

- Pentru evitarea cristaluriei – hidratare eficientă,bicarbonat de sodiu (pentru alcalinizarea urinii);

- Nefrite alergice,nefroză;
- Tulburări hematologice – anemie aplastică sau hemolitică (la cei cu deficit de G6-P-
DH),granulocitopenie,trombocitopenie;
- Icter nuclear la nn (sunt cid în sarcină);

TRIMETOPRIMUL (TMP)
- Inhibă DHF- reductaza și împiedică sinteza ATHF;
- Efectul asupra DHF-reductaze la mamifere este de 50 000 ori mai slab;
- Rezistența se poate instala rapid,pentru foarte multe bacterii;
- Se absoarbe bine din intestin,se distribuie bine în țesuturi,pătrunde și în LCR;
- Este mai liposolubil decât SMZ (cu care se asociază în raport de 1:5);
- Realizează concentrații foarte mari în lichidul prostatic și secrețiile vaginale;

- Are eficacitate antibacteriană marcată – în infecțiile cu aceste localizări;

- Se poate administra singur,100 mg de 2 ori/zi,în infec ții ale tractului urinar;
- TMP + SMZ (1:5) – combinație extrem de eficace,în foarte multe infecții:
- 1.Pneumonii cu Pneumocystis carinii
- 2.Infecții cu Shigella
- 3.Infecții sistemice cu Salmonella
- 4.Infecții de tract urinar
- 6.Prostatite
- 7.Infecții cu tulpini de Stafilococcus aureus - M-rezistente
- 8.Infecții respiratorii cu pneumococ,Hemophillus,Moraxella catarrhalis și Klebsiella pneumoniae (nu
și Mycoplasma)
- În prezent ,cca 30 % din tulpinile de E.coli ( ITU) și unele tulpini de pneumococ – sunt rezistente la
TMP-SMZ;
- Dozele pe cale orală sunt 160/800 mg la fiecare 12 ore în ITU,prostatite;
- Se poate folosi și pentru profilaxia ITU recurente la femei;
- La copii,pentru ITU, infecții cu shigella și otite,doza este 8 mg/kg/zi TMP și 40 mg/kg/zi SMZ;
- Se poate administra și în perfuzie iv,în forme severe de pneumonie cu Pneumocystis ;
- Sepsis bacterian cu tulpini de enterobacter și Serratia –MDR (iv);
- Febră tifoidă,ITU (iv);
- Efecte adverse
- Tulburări ale măduvei hematogene;
- Febră,erupții cutanate,leucopenie,diaree,creșterea transaminazelor,hiperK și hipo Na – la cei cu SIDA
și pneumonie cu Pneumocystis;

CHINOLONE ȘI FLUORCHINOLONE

- Sunt analogi fluorurați de sinteză ai acidului nalidixic (chinolonă);

- Sunt eficace pe bacterii G-pozitive și G-negative;
- Mecanism de acțiune – inhibă topoizomeraza II (giraza,ADN-giraza) și IV;
- ADN-giraza asigură o supraspiralare a ADN bacterian,îl men ține într-o formă mai strânsă – rezultă un
ADN funcțional;
- Inhibiția subtipului IV alterează procesul de diviziune celulară;
- Acidul nalidixic (gen.I-a) este activ în ITU;
- Fluorchinolonele mai noi (ciprofloxacina,levofloxacina) au un efect antibacterian mai larg – sunt
indicate în infecții și cu alte localizări;
- Au o foarte bună acțiune pe germenii G-negativi aerobi;
- Unele au acțiune și pe cocii G-pozitivi;
- Fluorchinolonele de generație mai recentă (gen.aII-a) –
ciprofloxacina,enoxacina,lomefloxacina,levofloxacina,ofloxacina și pefloxacina – sunt foarte active pe
germenii G-negativi;
- Pe bacterii G-pozitive – eficacitate este moderată –bună;
- Ciprofloxacina este cea mai activă pe G-negativi,mai ales pe Ps.aeruginosa;
- Levofloxacin – mai ales pe S.pneumoniae;
- Gen.a-III-a – gatifloxacina,gemifloxacina și moxifloxacina – sunt active pe coci G-pozitivi
(pneumococ);
- Unele sunt active în pneumonii atipice cu mycoplasme și chlamidii,pe tulpini de legionella și
Mycobacterium;
- Se absorb bine pe cale orală;
- Se distribuie bine în țesuturi și lichide;
- Absorbția este diminuată de prezența cationilor (antiacide);
- Se elimină major prin filtrare glomerulară și secreție tubulară;

Indicații terapeutice
- Infecții urinare cu germeni -MDR,mai ales Pseudomonas;

- Boli diareice (shigella,salmonella,E.coli);

- Infecții ale țesuturilor moi,infecții osteoarticulare,infecții respiratorii și intraabdominale – cu germeni
- MDR (mai puțin norfloxacina);
- Infecții gonococice (ciprofloxacina,levofloxacina),cervicite și uretrite;
- ″Fluorchinolone respiratorii ″– levo-,gati-,gemi- și moxifloxacina - sunt indicate în pneumonii
atipice,infecții ale căilor respiratorii joase;

Efecte adverse
- Sunt foarte bine tolerate;
- Ocazional ,tulburări digestive (G,V,D);
- Cefalee,insomnie,amețeli,erupții cutanate;
- Prelungirea intervalului QT;
- Afectarea cartilagiilor – artropatii;
- Nu se vor folosi de rutină la pacien ți sub 18 ani.

ANTITUBERCULOASE – TRATAMENTUL TUBERCULOZEI

- Tuberculoza (TBC) este o boală cronică (inflama ție cronică specifică);
- Agentul etiologic este Mycobacterium tuberculosis;
- Tratamentul se face cu ajutorul unor antibiotice și chimioterapice de sinteză;
- Dificultățile apar din mai multe motive: 1.germenii se multiplică lent;2.se localizează intracelular,în
macrofage – medicamentele pătrund greu;3.peretele microbian este foarte bogat în lipide –
permeabilitatea pentru medicamente este slabă;
- Germenii microbieni dezvoltă rezistență relativ repede;
- Tratamentul necesită diverse asocieri chimioterapice;
- Este de lungă durată – luni și ani de zile;

Antituberculoasele se împart în două clase:

I.Antituberculoase majore (de primă linie)

II.Antituberculoase minore (de linia a doua)

I.ANTITUBERCULOASE MAJORE
1.Izoniazida
2.Rifampicina
3.Pirazinamida
4.Etambutolul
5.Streptomicina
- Izoniazida și rifampicina sunt cele mai eficace;
- IHN + Rifampicina –a sigură o vindecare la 95-98 % din cazuri,după 9 luni;
- Asocierea pirazinamidei în primele 2 luni reduce durata tratamentului la 6 luni;
- Înpractica clinică se preferă o asociere cvadruplă: HIN + R + P + ETB (S);

1.IZONIAZIDA

- Se mai numește hidrazida acidului izonicotinic (HIN);

- Se aseamănă structural cu piridoxina (Vitamina B 6 );
R R

- Este cel mai eficace antituberculos mai eficace - asupra germenilor sensibili;
- Este activă pe germenii extracelulari și pe cei intracelulari;cele mai sensibile sunt tulpinile de
M.tuberculosis uman,bovin și aviar;
- Este mai puțin activă pe micobacteriile atipice;
- Împiedică sinteaza acidului micolic – component esențial al peretelui microbian;
- HIN este activată de către o catalază micobacteriană;
- În continuare,forma activă a HIN formează legături covalente cu ni ște transpotori proteice bacterieni
– în final este blocată sinteza acidului micolic și moartea bacteriilor;
- Rezistența se instalează destul de repede,mai ales în cazul folosirii unui singur medicament;

Farmacocinetică
- Se absoarbe bine pe cale orală,se distribuie rapid în lichidele și țesuturile organismului;
- Atinge concentrații între 20-100 % din cele plasmatice ,în LCR și SNC;
- Se metabolizează în special prin N-acetilare,sub acțiunea N-acetiltransferazei – enzimă hepatică,cu
caracteristici genetic diferite;
- În funcție de această enzimă există 2 tipuri de acetilatori: acetilatori rapizi și acetilatori lenți;
- În cazul celor rapizi,HIN plasmatică este de 1/3-1/2 din valoarea plasmatică a celor len ți;
- Se excretă pe cale renală,sub formă de metaboli ți și ,cantități mici,sub formă nemodificată;

Indicații terapeutice
- Este indicată în tratamentul și chimioprofilaxia TBC;

- Este unul din cele mai eficace antituberculoase;

- Este indicată în TBC pulmonară și extrapulmonară (renală,genitală,peritonită și meningită TBC,TBC
osteoarticulară);
- Doza uzuală este de 5 mg/kg/zi – la un adult 300 mg/zi;
- În cazul prezenței unor tulburări de absorbție doza este de 10 mg/kg/zi;
- Uneori,în forme grave,doza este de 15 mg/kg sau 900 mg de două ori pe săptămână,în asociere cu
rifampicina,600 mg;
- Poate fi folosită pe cale orală (de regulă) sau parenterală;
- Pentru diminuarea neuropatieie asociate HIN se recomandă 25-50 mg/zi piridoxină;
- În tratamentul formelor latente de TBC poate fi folosită singură,în doze de 5 mg/kg/zi (300 mg) sau
900 mg de două ori pe săptămână;

Efecte adverse
- Erupții cutanate,febră și uneori lupus eritematos diseminat (LED);
- Neurotoxicitate și hepatotoxicitate;
- Hepatita indusă de HIN este cel mai important efect advers;
- Creșterea transaminazelor hepatice – este frecventă (10-20 %) – dar nu impune oprirea medica ției;
- Hepatita se manifestă prin: lipsa apetitului,G,V,icter,dureri în hipocondrul drept;se constată leziuni
ale celulelor hepatice și necroză;riscul hepatitei este mic sub 20 de ani însă este semnificativ crescut
(2,3 %) la cei este 50 de ani;
- Riscul este foarte mare la alcoolici;
- Neuropata periferică se observă mai ales în cazul dozelor mari de HIN și la acetilatorii lenți;
- Condițiile favirizante sunt alcoolismul,malnutriția,diabetul,uremia și SIDA;
- Afectarea nervos-centrală se manifestă prin tulburări de memorie,psihoze și convulsii;
- Administrarea de piridoxină împiedică neurotoxicitatea;
- Alte efecte: tulburări hematologice (anemie),tinitus,scăderea metabolizării fenitoinei;

2.RIFAMPICINA
- În literatura anglo-saxonă se numește rifampina;
- Este un derivat semisintetic al rifamicinei G – antibiotic ce se obține din Streptomyces mediterranei;
- In vitro este ficace asupra unor coci G-pozitivi și G-negativi,pe unele enterobacterii,micobacterii și
chlamidii;
- Face parte din clasa ansamicinelor;
- Rezistența se poate instala destul de rapid – mai ales în cazul folosirii singure;
- Inhibă sinteza ARN bacterian,prin legarea de o subunitate β a ARN-polimerazei bacteriene ADN-
dependente;
- Rifampicina acționează bactericid asupra micobacteriilor,pătrunde bine în țesuturile infectate – este
eficace pe bacteriile intracelulare și ajunge la

Nivelul abceselor și leziunilor caseoase pulmonare;

- Se absoarbe bine pe cale orală,se metabolizează în ficat și se excretă major prin bilă;suferă procesul de
circulație E-H;cantități mici se excretă prin fecale și urină;
- Se distribuie bine în țesuturile și lichidele organismului,pătrunde și în LCR dacă acesta este inflamat;

Indicații terapeutice
- Tuberculoza pulmonară și extrapulmonară;
- Se asociază de regulă cu HIN (izoniazida) la cei cu TBC activă – pentru prevenirea apariției de tulpini
rezistente;
- Doza de R este 10 mg/kg/zi (600 mg/zi);uneori 600 mg de două ori pe săptămână;
- Este eficace și în infecții cu micobacterii atipice și lepră;
- Alternativă la izoniazidă – profilaxia cazurilor de TBC latentă – ca medicație Singură,în doze de 600
mg/zi,timp de 4 luni;
- Sterilizarea purtătorilor de meningococi – 600 mg de două ori pe zit,timp de 2 săptămâni;
- La copii,în profilaxia infecției cu Hemophilus influenzae,în doze 20 mg/gk/zi timp de 4 zile;
- Eradicarea purtătorilor de stafilococi – în combinație cu alte medicamente;
- În asociere cu alte medicamente – osteomielită și endocardită cu stafilococ = infecții grave;

Efecte adverse
- Produce colorarea portocalie a urinii;
- Ocazional trombocitopenie,nefrite și erupții cutanate;
- Icter colestatic,hepatită;
- Proteinurie destul de frecvent;
- Uneori produce un sindrom ce asociază febră,frison,mialgii,anemie și
Necroză tubulară acută;
- Induce numeroase izoenzime ale citocromului P-450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4) – ceea ce
conduce la accelerarea metabolizării unor medicamente:
metadona,anticoagulante,ciclosporină,anticonvulsivante,inhibitori de revers-
transcriptază,contraceptive;rifampicina scade nivelul seric al acestor medicamente;

3.ETAMBUTOLUL
- Este un compus sintetic,hidrosolubil și termostabil;
- Se prezintă sub formă de (di)-clorhidrat de etambutol;
- Inhibă arabinozil-transferaza – aceasta este implicată în reac ția de polimerizare a arabinoglicanului –
component al peretelui micobacteriilor;
- Este activ pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis și alte mycobacterii;
- Se absoarbe bine din intestin;
- Se excretă cca 20 % prin fecale și 50 % prin urină – nemodificat;
- În caz de insuficiență renală dozele trebuie reduse;
- Concentrații le în LCR sunt foarte variabile – între 4 și 64 %,în funcție de inflamația meningelui;
- Rezistența se instalează rapid în cazul folosirii singulare a ETB;
- Este indicat în TBC,în asociere cu HIN sau R ,în doză de 15-25 mg/kg – doză zilnică;
- În meningita TBC dozele sunt mult mai mari;
- Efecte adverse
- Nevrita optică retrobulbară – efect advers important – se manifestă prin scăderea acuității
vizuale,tulburări ale vederii – dificultăți în distingerea culorilor roșu-verde;
- Tulburările de vedere apar la doze peste 25 mg/kg/zi timp de câteva luni;
- Este necesară examinarea oftalmologică periodică;
- Este contraindicat relativ la copii;

4.PIRAZINAMIDA
- Este un antituberculos de sinteză;
- Se aseamănă strucural cu nicotinamida;
- Este inactiv la pH neutru;în schimb,la pH= 5,5 inhibă bacilii tuberculoși și alte micobacterii;
- Pirazinamida pătrunde în macrofage și acționează asupra bacililor – aflați într-un mediu acid;
- Mecanismul de acțiune nu se cunoaște;
- Se absoarbe bine din intestin,are o bună distribu ție tisulară,traversează meningele inflamat;
- Se metabolizează în ficat iar metaboliții se elimină rapid pe cale renală;
- Este indicată în asociere cu HIN și R ,ca medicație de primă linie,în cure scurte de 6 luni – pentru
sterilizarea germenilor intracelulari,care sunt responsabili de reapariția bolii;

- Efectele adverse: toxicitate hepatică,G,V,febră medicamentoasă și hiperuricemie;

- Hiperuricemia apare inconstant dar poate precipita un acces de gută;

5.STREPTOMICINA
- Doza uzuală este de 15 mg/kg/zi (1 g/zi);
- Pătrunde mai puțin în mediul intracelular,dar este eficace pe bacilii tuberculo și aflați extracelular;
- Pătrunde în LCR unde atinge nivele eficace – mai ales dacă meningele este inflamat;
- Este indicată în cazurile severe de TBC,care amenin ță viața – meningita TBC și formele diseminate de
TBC;este indicată și în cazurile rezistente la alte medicamente;
- La adult doza este de 15 mg/kg/zi im sau iv;la copii (20-40 mg/kg/zi,nu mai mult de 1-1,5 g/zi);

- Este nefrotoxică și ototoxică – produce vertij și tulburări de auz –pot merge până la pierderea auzului
(surditatea)- care poate fi definitivă;
- Toxicitatea este propor țională cu doza și este mai intensă la cei în vârstă;

II.NTITUBERCULOASE MINORE (DE LINIA A-II-A)

- Se folosesc numai dacă:
- 1.cazuri rezistente la cele de linia I-a;
- 2.nu se obțin rezultate la tratamentul obișnuit;
- 3.efecte adverse toxice semnificative la celelalte medicamente;

1.ETIONAMIDA
- Se aseamănă cu izoniazida,inhibă sinteza acidului micolic;
- Este puțin hidrosolubilă ,se folosește numai pe cale orală;
- Se metabolizează în ficat;poate fi substrat pentru procesul de acetilare;
- Se administrează inițial 250 mg/zi,doza se crește progresiv până la 1g/zi;

- Această doză de 1 g/zi,eficace,este greu tolerabilă – fenomene de intoleranță digestivă,iritație

gastrică;produce și afectare neurologică;
- Dozele vor fi ajustate la 500-750 mg/zi;
- Este toxică pentru ficat;
- Fenomenele neurologice pot fi evitate prin adaos de piridoxină;

2.ACIDUL PARA-AMINOSALICILIC
- Este un compus de sinteză,analog al PABA;
- Inhibă sinteza acidului folic bacterian,asemănător cu sulfamidele;
- Acționează numai asupra Mycobacterium tuberculosis;
- Se absoarbe bine din tubul digestiv;
- Se distribuie bine în țesuturi și lichide (cu excepția LCR);
- Se excretă pe cale renală,în parte nemetabolizat și în parte acetilat;
- Dozele sunt de 8-12 g/zi la adult și 300 mg/kg/zi la copii;
- În doze mari precipită în urină – cristalurie;
- În prezent se folosește mai puțin – există alte medicamente mai bine tolerate;
- Efectele adverse constau în fenomene de irita țe gastro-intestinală,ulcer și hemoragii gastro-
intestinale,afectarea ficatului și a tiroidei;
- Reacții de hipersensibilitate – febră,dureri articulare,erup ții cutanate,hepato-
splenomegalie,adenopatie,hepatită;acestea apar după 3-8 săptămâni de folosirea a PAS;

3.CICLOSERINA
- Este un antibiotic inhibitor al sintezei peretelui microbian;
- Este activă asupra Mycobecaterium tuberculosis;
- Dozele sunt de 0,5-1 g/zi,fracționat în două prize;
- Efectele adverse cele mai grave sunt neuropatia periferică și manifestările nervos-centrale (reacții
psihotice,depresia);
- Piridoxina 150 mg/zi diminuă toxicitatea neurologică;
- Toxicitatea neurologică este favorizată de dozele mari,insuficien ță renală,alcoolism și epilepsie și
manifestări psihotice în antecedente;
- Pentru evitarea toxicității dozele trebuie ajustate la concentrații plasmatice maxime de 20-40 mcg/ml;

4.CAPREOMICINA
- Este un antibiotic obținut din Streptomyces capreolus;
- Inhibă sinteza proteică bacteriană;
- Este foarte eficace pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis,mai ales pe cele MDR;
- Este foarte eficace,pe cale injectabilă (15 mg/kg/zi),în formele de TBC rezistente;
- Tulpinile de M.tuberculosis rezistente la streptomicină și amikacină sunt sensibile la capreomicină;
- Este nefro- și ototoxică (tinitus,surditate,tulburări vestibulare);
- Pentru evitarea toxicității dozele vor fi de 1 g/zi,3 /7;

5.KANAMICINA ȘI AMIKACINA
- Kanamicina a fost folosită în unele cazuri de TBC (tulpini rezistente la streptomicină) – în prezent nu
se mai folosește;
- Amikacina a căpătat un rol tot mai însemnat – apariția tulpinilor MDR de micobacterii;
- Este activă și pe micobacterii atipice;
- Este indicată în cazurile de TBC suspecate a fi produse de tulpini MDR;

6.FLUORCHINOLONELE
- Sunt active și asupra tulpinilor de M.tuberculosis;
- Cirpofloxacina,levofloxacina,gatifloxaxina și moxifloxacina;
- Sunt eficace în asocieri,în cazul tulpinilor rezistente la medicamentele de primă linie;

7.LINESOLIDA
- În asociere cu alte medicamente,pentru cazurile de MDR;
- Deprimă măduva hematogenă,neuropatie optică și periferică ireversibilă;

8.RIFAPENTINA
- Este un analog al rifampicinei;
- Este activă pe M.tuberculosisi și M.avium;
- Inhibă la fel,ARN-polimeraza bacteriană;
- Inductor puternic al P-450;
- Toxicitatea este similară;
- Este indicată în cazuri cu tulpini –rifampicin sensibile;

9.RIFABUTINA (ANSAMICINA)
- Este un derivat de rifampicină;
- Are o eficacitate ridicată pe tulpinle de M.tuberculosis,M.avium intracelulare;

- Este indicată în locul rifampicinei la cei cu infec ție HIV;

- Este mai slab inductor enzimatic decât rifampicina;
- Este eficace în prevenirea și tratamentul infecțiilor diseminate cu micobacterii atipice la pacienții cu
SIDA (cu mai puțin de 50 celule CD4/µl);

Medicamente active pe micobacterii atipice

- Sunt așanumitele micobacterii atipice;
- Au caracteristici microbilogice diferite;
- Nu se transmit de la o persoană la alta;
- Caracteristica esențială – nu sunt sensibile la medicamentele anti-TBC;
- Eritromicina,sulfamidele și tetraciclinele (nu sunt active pe M.tuberculosis) – sunt eficace pe cele
atipice;
- Tratamentele trebuie să asocieze mai multe medicamente;
- Mycobacterium kansasii – HIN + R + ETB

- Mycobacterium avium complex este o afec țiune care acompaniază infecția cu HIV în stadiile
avansate;
- Antituberculoasele sunt puțin eficace;
- Azitromicina 9500 mg/zi) sau Claritromicina (500 mg/zi de 2 ori/zi) + ETB (15-25 mg/kg/zi);unii
autori recomandă în plus Ciprofloxacină (750 mg de 2 ori pe zi) sau Rifabutina (300 mg/zi);

ANTILEPROASE
- Mycobacterium leprae nu crește in vitro;
- Pentru cercetarea medicamentelor s-au folosit modele de animale (la care a fost injectat);

1.DAPSONA (ȘI ALTE SULFAMIDE)

- Dapsona este un compus asemănător sulfamidelor;
- Inhibă sinteza folaților;
- Rezistența apare mai ales în cazul dozelor foarte mici;
- Este necesară asocierea Dapsonă + Rifampicină + Clofazimina;
- Dapsona are un T1/2 de 1-2 zile;
- Se acumulează în piele (concentrațiile la cei infectați sunt de câteva ori mai mari),ficat,mușchi și
rinichi;
- Se excretă prin bilă și se reabsoarbe din intestin;
- Doza uzuală este 100 mg/zi la adl ți;
- Este relativ bine tolerată;
- Pot apare anemie hemolitică la cei cu deficit de G-6-P-DH,methemoglobinemie,tulburări
gastrointestinale,febră,erupții cutanate;
- Eritem nodos – dificil de diferențiat de leziunile bolii;
- Eritemul nodos răspunde la corticosteroizi și talidomidă;
2.RIFAMPICINA
- Numai în combinație cu dapsona (pentru evitarea rezistenței);

3.CLOFAZIMINA
- Alternativă la dapsonă;
- Se absoarbe variabil din intestin,se cantonează în sistemul reticulo-endotelial și în piele;
- De aici este eliberat lent;
- Este indicată în cazurile de lepră rezistente la sulfone sau la cei care nu tolerează sulfonele;
- Doza este de 100 mg/zi;
- Efectele adverse – colorarea în roșu-brun a pielii,tulburări gastrointestinale.

ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE)
- Sunt medicamente folosite în tratamentul infec țiilor produse de ciuperci patogene,mucegaiuri și
levuri;
- Multe din ele sunt benigne dar unele sunt grave – meningite,encefalite și septicemii cu Candida și
Cryptococcus;
- Numărul micozelor și severitatea acestora a crescut foarte mult – mai ales legat de progresele în
chirurgie,tratamentul neoplasmelor și terapia intensivă;
- Toate acestea sunt acompaniate de folosirea de antibiotice cu spectru foarte larg;
- Antifungicele se calsifică în 3 clase principale:
- I.Antifungice sistemice (orale sau parenterale) – pentru infecții sistemice;
- II.Antifungice sistemice (orale ) – pentru infecții superficiale (cutanate și mucoase);
- III.Antifungice locale (topice) – pentru infecții cutanate și mucoase;

I.Antifungice sistemice

1.AMFOTERICINA B
- Antibiotic polienic extras din Streptomyces nodosus;
- Are o structură de macrolidă polienică;
- Macrolid = inel lactonic mare cu peste 12 atomi de C;
- Polienic = conține multe duble legături;
- Este insolubilă în apă,se găsește ca preparat pentru injecție iv;
- Se absoarbe slab din tubul digestiv;pe cale orală este eficace numai în infecții intestinale;
- Pe cale iv se leagă 90 % de proteinele plasmatice;
- Este captată de țesuturi de unde este eliberată lent;
- Se elimină lent,pe cale renală,în câteva zile;T1/2 plasmatic este de 15 zile;
- Distribuția tisulară este bună;în LCR concentrațiile sunt reduse (2-3 % din cele plasmatice);
- Acționează asupra ergosterolului din membrana fungilor 9efect selectiv asupra fungilor);bacteriile și
celulele umane conțin colesterol în membrană;
- Alterează permeabilitatea membranei,se formează pori prin care ies ionii și proteinele intracelulare –
moartea fungilor;
- Are un spectru antifungic foarte larg;
- Este activă pe ciuperci precum Candida albicans și Cryptococcus neoformans;
- Micoze produse de Histoplasma capsulatum,Blastomyces dermatidis și Coccidioites immitis;
- Este activă pe ciuperci patogene precum Aspergillus fumigatus;
- Indicații terapeutice
- Este indicată în infecțiile sistemice grave,cu risc vital;
- Deseori este indicată ca terapie ini țială în cazul infecțiilor grave – ulterior este înlocuită de alte
antimicotice;
- Pneumonii fungice,meningite cu criptococ,sepsis datorat infec țiilor fungice;
- Se administrează în perfuzie iv,în doze de 0,5-1 mg/kg/zi,până la o doză totală de 1-2 g;
- Se poate folosi și intratecal – în caz de meningită;
- Local – în keratite și ulcere corneene micotice;injectarea intraarticulară în infecții micotice la acest
nivel;
- Irigarea vezicii urinare – candidoza urinară – este tot o indica ție locală;
- Efecte adverse
- Amfotericina B este un compus toxic;
- Unele efecte sunt legate de injectarea iv a amfotericinei B: febră,frison,cefalee,vomă,spasme
musculare și hipotensiune;
- Este necesară deseori premedicație (antipiretice,antihistaminice);
- Testarea inițială – prin administrarea a 1 mg iv – este utilă;
- Nefrotoxicitatea este foarte frecventă,azotemia crescută;
- Toxicitatea reanală ireversibilă se asociază cu dozele mari (4 g D totală);
- Se manifestă prin acidoză tubulară renală și pierderi importante de K+ și Mg 2+ ;
P P P P

- Uneori alterări ale testelor func ționale hepatice,anemie prin deficit de eritropoietină;
- Convulsii și arahnoidită,sechele neurologice,după injectarea intratecală;

2.FLUCITOZINA
- A fost descoperită ân 1957 – prin cercetări legate de descoperirea de noi antineoplazice;
- Flucitozina (5-FC) este un derivat pirimidinic asemănător cu 5-fluorouracilul – anticanceros;
- Spectrul de acțiune este mult mai îngust;
- Pe cale orală absorbția este bună,peste 90 %;
- Se leagă puțin de proteinele plasmatice,are o distribuție tisulară și lichidiană foarte bună (pătrunde și
în LCR);
- Se excretă prin filtrare glomerulară și poate fi dializabilă;
- În caz de alterare a funcției renale poate realiza concentrații toxice;
- Monitorizarea concentrațiilor plasmatice este importantă (50-100 mcg/ml sunt valori optime);
- Mecanism de acțiune: flucitozina este captară rapid de către fungi;
- Se transformă în 5-FU (5-fluorouracil),apoi într-o formă mono- și trifosfatată;
- Ulterior este inhibată sinteza de ADN și ARN;
- Celulele umane nu sunt capabile să transforme medicamentul în metaboli ții amintiți;
- Acționează sinergic cu amfotericina B;aceasta din urmă favorizează (prin leziunile membranei
fungilor) pătrunderea flucitozinei în interiorul fungilor;
- Rezistența se instalează rapid – în cazul monoterapiei;
- Indicații terapeutice
- Infecții cu Cryptococcus neoformans,unele specii de Candida și,de elecție,în cromomicoze
(cromoblastomicoză) – în asociere cu itraconazol;
- În combinație cu amfotericina B în meningita cu Cryptococus;
- Efecte adverse
- Toxicitate hematologică (anemie,leucopenie,trombocitopenia),cre șteri ale enzimelor hepatice;
- Uneori o enterocolită toxică;
- Are o fereastra terapeutică redusă – crește riscul de toxicitate la creșterea dozelor și,apariția rapidă a
rezistenței,la dozele subterapeutice;
- Măsurarea nivelului plasmatic este foarte utilă,mai ales cânde se combină cu amfotericina B
(nefrotoxică);

3.AZOLII
- Sunt compuși de sinteză care conțin fie 2 atomi de N (imidazoli) fie 3 atomi de N (triazoli);structura
de bază este un inel azolic,cu 5 atomi;
- Acționează prin legarea de fierul din structura citocromului P-450;
- Enzimele citocromului p-450 sunt responsabile de unele procese de demetilere a unor steroli,cu
formarea de ergosterol;
- Au o foarte mare afinitate pentru enzimele fungilor (comparativ cu ale celulelor umane);afinitatea
este mai mare în cazul trizolilor;
- Spectrul de acțiune este unul larg;
- Sunt activi pe Candida,Cryptococcus neoformans,micoze endemice produse de
Blastomyces,Coccidioides,Hystoplasma),dermatofite;
- Itraconazolul și voriconazolul – infecții cu Aspergillus;
- Pe unele tulpini (Pseudallescheria boydei) amfotericin B-rezistente;

1.Ketoconazolul
- Primul azol (derivat de imidazol) pe cale orală introdus în clinică;
- Are o capacitatea mai mare (față de trizoli) de a interfera cu enzimele citocromului P-450 de la
mamifere;
- Este indicat în candidoza bucală și vaginală,infecții provocate de dermatofite
(epidermofiton,tricofiton,microsporum),în infec ții cu Pitirosporum ovale;
- Candidoza muco-cutanată;
- Efectele adverse constau în greață,prurit,ginecomastie și hepatită;

2.Itraconazolul
- Este un derivat triazolic cu spectru antimicotic larg;este liposolubil;
- absorbția este favorizată de ph-ul gastric (scăzut) și de alimente;
- Scade biodisponibilitate dacă este asociat cu rifampicina;
- Afectează mai puțin (decât ketoconazolul) enzimele hepatice implicate în metabolizarea
medicamentelor;
- Pătrunde puțin în LCR;
- Este medicamentul de elecție n infecțiile produse de Hystoplasma,Blastomyces și Sporotrix;
- Este un antimicotic folosit pe larg în dermatofi ții și onicomicoze;

3.Fluconazolul
- Este extrem de hidrosolubil,are o bună biodisponibilitate pe cale orală;
- Pătrunde bine în LCR;
- Interferează mai puțin cu sistemul enzimelor microsomale hepatice;
- Are o teleranță gastro-intestinală bună;
- Poate fi folosit în doze destul de mari (pentru ultimele 2 motive) în diverse infec ții micotice;
- Dozele sunt 100-800 mg/zi,fie oral,fie iv;
- Este de ales în tratamentul și profilaxia secundară a meningiteic cu criptococ;
- Este foarte eficace în candidoza muco-cutanată;
- Nu este eficace pe aspergilu și și alți fungi filamentoși;

4.Voriconazolul
- Este cel mai nou azol introdus în practica clinică (în SUA);
- Se absoabe bine pe cale orală,are o Bd de peste 90 %,se leagă mai pu țin de proteinele plasmatice;
- Interferează foarte puțin cu enzimele microsomale ale CYP;
- Se poate administra pe cale orală și iv;
- Doza obișnuită este de 400 mg/zi;
- Efectele adverse constau în tulburări de vedere (30 % din pacien ți);
- Spectrul de acțiune este similar itraconazolului;
- Este foarte activ pe speciile de Candida;
- Este mai puțin toxic față de amfotericina B și mai eficace în infecțiile cu Aspergillus;
Alți azoli: econazolul,tioconazolul

4.ECHINOCANDINELE
- Sunt o clasă foarte nouă de antimicotice;
- Caspofungin,micafungin și anidulafungin;
- Sunt active pe candida și aspergillus dar nu și pe criptococ;
- Sunt disponibile numai preparate iv;
- Inhibă sinteza unor componente ale peretelui fungilor;
- Sunt antifungice foarte bine tolerate;
- Pot să producă uneori tulburări gastrointestinale,eritem cutanat;
- Caspofunginul – candidoza muco-cutanată diseminată;
- Micafunginul – candidoza muco-cutanată și profilaxia infecției cu candida la cei care suferă
transplant de măduvă hematogenă;
- Anidulafunginul – candidoza esofagiană,septicemia cu candida.

II.Antifungice sistemice (orale)

– pentru infecții muco-cutanate

1.Griseofulvina
- Este un antibiotic fungistatic ffoarte puțin solubil;
- Se extrage din specii de Penicillium griseofulvum;
- Este indicată numai pentru tratamentul sistemic al infec țiilor cu dermatofite;
- Dozele sunt de 1g/zi;
- Absorbția este favorizată de alimente cu conținut bogat în lipide;
- Se acumulează în straturile profunde (nou-formate) ale pielii;
- Se leagă de keratină și protejează pielea de noi infecții;
- Trebuie administrată timp de 2-6 săptămâni în cazul infec țiilor cutanate,6-8 săptămâni în cazul pielii
păroase și 4 luni în cazul onicomicozelor ;
- Efectele adverse constau în manifestări alergice similare bolii serului,,hepatită;
- Interacțiuni medicamentoase. Cu warfarina și fenobarbitalul;
- Este în mare parte înlocuită de terbinafina și itraconazol;

2.Terbinafina
- Este un compus sintetic o alilamină antimicotică;
- Se folosește pe cale orală în doze de 250 mg/zi;
- Efectul este fungicid;
- Inhibă squalen-epoxidaza – enzimă fungică;consecutiv se acumulează squalen (un sterol) care este
toxic pentru fungi;
- În doze de 1 comprimat /zi (250 mg/zi) timp de 12 săptămâni este suficientă
Pentru vindecarea onicomicozelor (90%);
- Efectele adverse sunt rare:tulburări gastrointestinale,cefalee.

III.Antifungice topice (locale)

1.Nistatina
- Este o macrolidă polienică asemănătoare amfotericinei B;
- Se extrage din Streptomyces noursei;
- Este extrem de toxică pe cale parenterală;
- Se administrează exclusiv topic,sub formă de creme,unguente și supozitoare – destinate folosirii la
nivelul pielii și a mucoaselor;
- Se prezintă și sub formă de drajeuri orale de 500 000 UI – pentru supt;
- Folosirea pe cale orală (pentru efectul local) este acompaniată de un gust neplăcut;
- Este indicată îndeosebi în infecții provocate de candida –orală,vaginală ;
- infecții intertriginoase cu candida,afte oro-faringine (micotice);

2.Azolii
- Clotrimazolul – este un antifungic folosit numai topic,îndeosebi în dermatofi ții,infecții cu
candida,pitiriasis versicolor (Malasezia furfur);
- Ketoconazolul – sub formă de cremă și șampon – în dermatita seboreică,pitiriasis versicolor;
3.Terbinafina și naftifina (alilamine) de uz topic – pitiriasis versicolor,dermatifi ții,candidoză cutanată;
4.Unguentul Whitfield (acid benzoic 2/3 și acid salicilic 1/3),iodura de potasiu,buclosamida – sunt alte
antimicotice folosite exclusiv topic.
5.Tinctura de iod,rezorcina (1-2%),permanganatul de potasiu (1/1000-1/10000),violetul de gențiană
(0,5-2%)și peroxidul de hidrogen (1-5%) = antiseptice și dezinfectante cu proprietăți antimicotice.
MEDICAMENTE ANTIPROTOZOARE

A).ANTIMALARICELE
- Malaria este o boală produsă de diverse specii de Plasmodium;
- Acestea sunt P.falciparum,P.vivax,P.malariae și P.ovale;
- Cele mai grave forme de boală,inclusiv decesul,sunt produse de P.falciparum;
- Rezistența se observă îndeosebi la P.falciparum;
- Ciclul biologic al parazitului (plasmodium)
- Vectorul acestei boli este țânțarul anofel;

- Medicamentele antimalarice se clasifică în 3 clase:

- I.Schizontocide tisulare (exoeritrocitare,hepatice)
- II.Schizontocide eitrocitare (hematice)
- III.Gametocide – distrug gameții și formele sexuate (împiedică transmiterea bolii de către țânțarul
anofel)
- Nici unul din medicamentre nu realizează tratamentul complet – distrugerea formelor hepatice
(tisulare) și a celor eritrocitare;
- Există câteva medicamente eficiente în profilaxia cauzală;

1.CLOROCHINA
- Este ( mai precis a fost) unul din cele mai folosite medicamente – pentru tratamentul și profilaxia
malariei;
- Cazurile de malarie cu p.falciparum au devenit rezistente;
- Rămâne totuși utilă în celelalte cazuri de malarie și în cazurile cu tulpini de P.falciparum sensibile;
- Este un compus sintetic – derivat de 4-aminochinolină;
- Se găsește sub formă de fosfat de clorochină – de uz oral;
- Se absoarbe aproape complet din tubul digestiv,are o bună dstribu ție tisulară;
- Are un volum aparent de distribu ție mare;
- Se excretă îndeosebi pe cale renală;
- Este foarte eficace asupra schizonților eritrocitari – când nu există rezistență;
- Este moderat eficace pe formele secuate de P.vivax,ovale și malariae;
- Nu este activă pe P.falciparum;
- Nu este eficace pe formele hepatice (exoeritrocitare) ale parazitului;
- Mecanismul este incomplet elucidat;
- Rezistența se manifestă în cazurile de malarie cu P.falciparum;
- Se semnalează rezistență și în cazurile cu P.vivax;
- Indicații terapeutice
- Cazurile de malarie,mai puțin cele cu P.falciparum;
- Febra dispare în 24-48 de ore iar paraziții dispar din sânge în 48-72 de ore;
- Este folosită și în unele regiuni (Africa) în care există cazuri de malarie cu P.falciparum;
- Nu acționează pe formele de hipnozoiți din ficat – P.vivax și P.ovale (pe acestea primachina este
foarte eficace);
- Pentru profilaxie – clorochina este de ales în regiunile cu malarie în care nu există rezisten ță la
P.falciparum;
- Clorochina mai poate fi folosită în abcesele hepatice din amebiază;
- Efecte adverse
- Este relativ bine tolerată,chiar și timp îndelungat;
- Pruritul este frecvent,G,V,dureri abdominale,anorexie,cefalee,tulburări de vdere;
- Anemie hemolitică la cei cu deficit de G-6-P-DH,tulburări de
auz,confuzie,convulsii,agranulocitoză,dermatită exfoliativă,modificări pe ECG;
- Tratamentul de lungă durată – ototoxicitate ireversibilă,retinopatie și neuropatie periferică;
- Injecția iv - hipotensiune și stop respirator;
- Contraindicații:porfiriile,psoriazis,afecțiuni ale retinei,afecțiuni hepatice și Neurologice în
antecedente;
- Este considerată sigură (fără riscuri) în sarcină și la copii;

2.CHININA ȘI CHINIDINA
- Chinina este de primă linie – malaria cu P.falciparum – cazurile severe;
- Chinina este un alacaloid extras din coaja arborelui Cinchona (din 1820);
- Se folosește ca antimalaric încă de atunci;
- Chinidina = izomerul dextrogir al chininei – este mai puțin eficace în cazurile severe de malarie cu
P.falciparum;
- Chinina se absoarbe bine din tubul digestiv,are o bună distribu ție tisulară;
- Farmacocinetica este variabilă printre indivizi (popula ții);
- Pacienții cu malarie realizează concentrații plasmatice mai crescute;
- Este eficace (schizontocidă) pe formele eritrocitare – pe toate 4 subtipurile de plasmodium;este
gametocidă pe P.ovale și vivax (nu și pe P.falciparum)
- rezistența la chinină a devenit destul de frecventă – Asia de sud-est,Tailanda;
- Indicații terapeutice
- Cazurile severe de malarie cu P.falciparum – chinina clorhidrat și chinidina gluconat,pe cale
parenterală (iv lent);
- Este absolut necesară (chinidina) monitorizarea cardiovasculară;
- Chinina sulfat pe cale orală – tratament de primă linie în cazurile de malarie cu P.falciparum
(necomplicate) și în zonele fără malarie clorochino-rezistentă;
- Chinina nueste recomandabilă profilactic (toxicitatea sa) - totuși 325 mg zilnic s-au dovedit a fi
eficace;
- Efecte adverse
- Fenomene de cinconism: tinitus,cefalee,greață,amețeli,înroșirea tegumentelor și tulburări de vedere;
- Manifestări alergice:erupții cutanate,urticarie,angioedem și brohospasm;
- Tulburări hematologice:anemie,granulocitopenie etc;

3.MEFLOCHINA
- Este eficace pe multe tulpini de P.falciparum –clorochino-rezistente;
- Este un compus cu structură asemănătoare chininei;
- Este indicată numai pe cale orală;
- Se absoarbe bine,concentrațiile eficace se obțin după 18 ore;
- Se leagă de proteinele plasmatice și se distribuie pe larg în țesuturi;
- Se elimină lent din organism,dozele pot fi ajustate săptămînal;
- Meflochina poate fi decelată în sânge la cîteva luni după oprirea terapiei;
- Acționează schizontocid hematic pe P.falciparum și vivax;
- Nu este eficace pe formele hepatice și nu este gametocidă;
- Meflochina este indicată pentru profilaxia și tratamentul cazurilor cu P.falciparum
- Efecte adverse: G,V,amețeli,tulburări de somn și de comportament;
- Dureri epigastrice,diaree,erup ții cutanate,dureri de cap;

4.PRIMACHINA
- Este medicamentul de elecție în cazul formelor dormitante (hipnozoi ți) de P.ovale și P.vivax
(eradicarea acestora);
- Este un derivat de 8-aminochinolină (compus sintetic),
- Sub formă de fosfat se absoarbe bine pe cale orală,se distribuie bine în țesuturi;
- Se metabolizează rapid și se excretă rapid pe cale renală;
- Este foarte activă pe toate tipurile de plasmodium – în etapa tisulară (hepatică);
- Este singurul medicament activ pe hipnozoi ții P.ovale și P.vivax;
- Este gametocidă pe toate 4 tipurile de plasmodium;
- Are acțiune slabă pe formele erotrocitare;
- Mecanismul nu se cunoaște;
- indicații terapeutice
- Cura radicală a malariei cu P.vivax și P.ovale;
- Chimioprofilaxia malariei cu P.falciparum și P.vivax (0,5 mg zilnic);
- În infecția cu Pneumocystis jiroveci : Primachina + Clindamicina;
- Efecte adverse
- G,dureri abdominale,cefalee;
- Unele sunt grave – tulburări hematologice (agranulocitoză),anemia hemolitică la primachină – la cei
cu deficit de G-6-P-DH,aritmii cardiace;
- Prudență și de evitat la cei cu antecedente de granulocitopenie și methemoglobinemie,la cei cu
deficit de G-6-P-DH;

5.PIRIMETAMINA ȘI PROGUANILUL
- Ambele se absorb relativ bine însă lent din tubul digestiv;
- Pirimetamina (25 mg) + Sulfadoxină (500 mg) = FANSIDAR

- Ambele acționează pe formele eritrocitare ale plasmodiului (toate cele 4 tipuri);

- Proguanilul acționează și pe formele hepatice;
- Nu au acțiune gametocidă și nici pe formele de hipnozoiți de P.vovax și ovale;
- Ambele inhibă sinteza de folați la nivelul paraziților (inhibă DHF –reducataza);
- Indicații terapeutice
- Fansidar – formele necomplicate de malarie cu P.falciparum;
- În unele țări tropicale este medicație de primă alegere;
- Se constată apariția de tulpini rezistente
Alte antimalarice sunt: AMODIACHINA – este ieftină,relativ bine tolerată și eficace pe cazurile clorochino-
rezistente de mlaria cu P.falciparum;ARTEMISINUL – acționează schizontocid eritrocitar pe toate
tipurile de plasmodium.

B).ALTE ANTIPROTOZOARE
- Eixtă câteva medicamente antiprotozoare,folosite în câteva boli – altele decât malaria;
- Este vorba de tricomoniaza,ameobiaza și lambliaza (giardiaza);

1.METRONIDAZOLUL
- Este un imidazol sintetic;
- Se poate folosi pe cale orală sau parenterală(iv - este eficace pe anaerobi);
- Se absoarbe foarte bine din intestin și are o bună distribuție tisulară;
- Este indicat (de ales) în amebiază,tricomoniază și lambliază;
- Efectele adverse: greață,gust metalic,uscăciunea gurii,dureri de cap;unele sunt mai puțin frecvente:
vomă,diaree,insomnie,vertij,slăbiciune și amețeli;produce reacții de tip disulfiram – greață și
vărsături,reacții psihotice dacă se consumă și alcool;
- Prudență la cei cu boli ale SNC,dozele vor fi ajustate la cei afectare hepatică/
Renală;
- Consumul de alcool va fi interzis;
- Este contraindicat în sarcină ;

2.TINIDAZOLUL
- Are proprietăți asemănătoare cu metronidazolul;
- Are aceleași indicații terapeutice;
- Este foarte eficace în tricomoniază ,în doză unică, 2 g pe cale orală;

3.DILOXANIDUL FUROAT
- Este indicat uneori împreună cu metronidazolul în cazurile grave de infec ții cu Entamoeba hystolitica
– forma intestinală și extraintestinală;
- Este bine tolerată: produce flatulen ță,G și erupțiile cutanate sunt rare;
- Nu se folosește în sarcină;

4.EMETINA ȘI DIHIDROEMETINA
- Emetina este un alcaloid din ipeca;
- Dihidroemetina este un derivat de semisinteză;
- În doze mici,pe cale orală,sunt expectorante,iar în doze mai mari sunt vomitive;
- Sunt eficace pe trofozoiții de E.hystolitica;
- Se vor folosi numai dacă metronidazolul este cid (acesta a înlocuit de fapt E și DHE);
- Se pot folosi sc (de preferat),im dar nu iv;
- Efectele adverse:tulburări GI (G,V și,frecvent,diaree),slăbiciune musculară;
- Unele efecte sunt grave : toxicitatea cardiacă- aritmii cardiace,IC și hipotensiune;
- Sunt cid în caz de boli renale,cardiace ,la gravide și copii – vor fi flosite numai în cazurile absolut
necesare;

5.PAROMOMICINA SULFAT
- Este un antibiotic aminoglicozid,nu se absoarbe din intestin;
- Este eficace numai în formele intestinale ale amebiazei;
- Este superioară diloxanidului în formele asimptomatice de boală;
- Nu se va folosi la cei cu leziuni ulcerative gastrointestinale;
- Este în curs de evaluare în tratamentul leishmaniozei;
 CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE DIVERSE

ANTISEPTICE ȘI DEZINFECTANTE

I.Antiseptice urinare
- Sunt medicamente active pe cale orală în infec ții urinare;
- Sunt indicate în infecțiile urinare joase;
- Sunt utile pentru combaterea bacteriuriilor persistente;

1.Nitrofurantoinul
- Acționează b-static sau b-cid pe foarte mul ți germeni G-pozitivi și G-negativi;
- Proteus și P.aeruginosa sunt rezistente;
- Este indicată în infecții urinare necomplicate – care nu răspund la TMP-SMZ și fluorchinolone;
- Se absoarbe foarte bine,se metabolizează și se excretă rapid (nu atinge concentrații eficace pentru
infecții sistemice);
- Este cid la cei cu insuficiență renală;
- Dozele sunt de 100 mg de 4 ori pe zi;
- Poate fi folosită și în ITU cronice;
- Este eficace și în prevenirea ITU recurente la femei (100 mg zilnic);

Efectele adverse: G,V,anorexie,neuropatie și anemie (deficit de G-6-P-DH);

- Antagonizează efectul acidului nalidixic;

2.Metenamina
- Se folosește ca antiseptic urinar;
- Se găsește sub formă de sare cu acidul mandelic și cu acidul hipuric;
- La pH sub 5,5 eliberează formaldehidă – are efect b-cid;
- Metenamina se folosește numai ca antiseptic urinar – împiedică dezvoltarea germenilor,nu tratează
efectiv ITU;
- Nu se vor asocia sulfamide – risc de a forma compuși insolubili cu formaldehida;

II.Antiseptice,dezinfectante, sterilizante

1.Antisepticele = substanțe folosite pentru distrugerea germenilor microbieni de pe organismul uman –

pot fi aplicate pe piele,mucoase și plăgi;
2.Dezinfectantele = substanțe chimice cu efect puternic,inhibă sau omoară toate popula țiile microbiene
– se folosesc pe obiecte,suprafe țe fără viață;
Exemple: alcoolii (etanol,izopropanol),aldedihe (formaldehida), clorhexidina, hipocloritul de
sodiu,hexaclorofenul,fenolii,oxidanți,iod,povidone etc.
3.Sterilizantele = substanțe/mijloace prin care sunt omorîte formele vegetative și sporii microbieni,dacă
sunt folosite timp suficent și la temperaturi adecvate;

1.ALCOOLII
- Sunt folsiți deseori ca antiseptice și dezinfectante – alcoolul etilic și alcoolul izopropilic;
- Au un efect rapid,omoară formele vegetative,inclusiv M.tuberculosis, majoritatea fungilor ;
inactivează virusuri lipofilice;
- Concentrațiile optime sunt 60-90 % - raportat la volum (în apă);
- Acționează prin denaturarea proteinelor;
- Nu distrug sporii (nu sunt indicați pentru sterilizare),nu inhibă virusurile hidrofilice și nu prezintă
acțiune reziduală – se evaporă complet;
- Sunt indicați pentru dezinfecția pielii – în cazurile în care apa și săpunul nu sunt eficace;
- Decontaminarea mîinilor – prevenirea transmiterii unor germeni care
produc infecții nozocomiale;
- Nu sunt eficace pe Clostridium difficile – spălarea intensă cu săpun dezinfectant este mai eficace;
- Sunt inflamabili – depozitarea în spații reci și aerisite;
- Trebuie să așteptăm să se evapore înainte de cauterizări,electrocauterizări sau chirurgie prin laser;
- Produc leziuni corneene dacă se aplică la cest nivel;

2.CLORHEXIDINA
- Este o biguanidă cationică puțin hidrosolubilă;
- Se folosește ca antiseptic;
- Este eficace pe bacterii și micobacterii ,forme vegetative,moderat eficace pe fungi și virusuri;
- Lezează membrana bacteriană și favorizează precipitarea proteinelor;
- Are o acțiune mai slabă decât alcooli însă are o remanență mai mare( în utilizare repetată are același
efect bactericid);
- Este mai activă pe cocii G-pozitivi,pe bacilii G-pozitivi și G-negativi,mai puțin;
- Este slab iritantă și alergizantă asupra pielii;
- Nuse absoarbe din tubul digestiv – în cazul ingestiei accidentale are o toxicitate redusă;
- Nu este indicată în intervențiile pe urechea medie – hipoacuzie sau surditate;

3.HALOGENII
1.Iodul
- Iodul în soluții 1 : 20 000 are un efect bactericid în 1 min și omoară sporii în 15 min;
- Tinctura de iod conține iod 2 % și iodură de sodiu 2,4 % în alcool – este cel mai activ antiseptic pe
pielea intactă;
- Produce deseori reacții de hipersensibilitate;
2.Iodoforii
- Sunt amestecuri (complexe) ale iodului cu polivinil-pirolidona (iod-povidone);
- Au acțiunile iodului – omoară formele vegetative ale bacteriilor,micobacteriilor,fungilor și virusurile
ce conțin lipide;
- Sunt eficace și pe spori – în aplicare prelungită;
- Sunt folosite ca antiseptice și dezinfectante (în acest caz conținutul de iod este mai mare);
- Soluțiile de iodofori vor fi diluate conform indicațiilor producătorului;
- Iodul este eliberat în procesul de dilu ție;
- Sunt mai puțin iritanți și produc mai puțin hipersensibiliate decât tinctura de iod;
- Acționează mai rapid și au un spectru antibacterian mai larg decât clorhexidina (efectul remanent
este însă mai mic);
3.Clorul
- Este o substanță cu proprietăți oxidante puternice;
- Se folosește ca dezinfectant universal,sub formă de hipoclorit de sodiu 5,25 %;
- În aceași concentrație se folosește ca înălbitor casnic;
- În practică se folsesc foarte multe concentrații- trebuie să verificăm foarte atent etichetele;
- Înainte de a folosi clorul,suprafe țele trebuie curățate (spălate); la fel produsele ce conțin proteine
(sînge,ser,alte materiale);
- Acidul hipocloros (HOCl) – are și el acțiune bactericidă;
- În condiții de pH crescut acesta disociază și eliberează ionul hipoclorit (OCl- ) – mai puțin activ;
P P

- În contact cu formaldehidă,hipocloritul dă na ștere la un compus carcinogen (bis-clormetil);

- În amestec cu urina, în mediu acid,solu țiile de hipoclorit eliberează clor

sub formă de gaz – efecte iritanate;

- soluțiile de hipoclorit sunt corozive pentru aluminiu,argint și oțel;
- Alte substanțe care conțin clor: dioxidul de clor și cloramina – ambele au acțiune bactericidă de
lungă durată;
4.FENOLII
- Fenolul ca atare (cel mai vechi antiseptic chirurgical) nu se mai folose ște nici măcar ca dezinfectant –
este coroziv asupra țesuturilor;dacă se absoarbe,devine toxic; este carcinogen;
- Aceste efecte diminuă prin substitu ții la inelul aromatic;
- Cei mai folosiți sunt: o-fenilfenolul,o-benzil-p-clorfenolul și p-amilfenolul terțiar;
- Deseori se folosesc în amestecuri;
- Pot produce iritații ale pielii,se pot chiar absorbi;
- Acționează prin lezarea și ruperea peretelui și membranei microbiene,
precipitarea proteinelor ,inactivarea enzimelor;
- Sunt b-cide (inclusiv pe micobacterii),fungicide,distrug virusurile ce con țin lipide;
- Se folosesc în diluții și pentru perioade de timp specificate de producător;
- Nu acționează pe spori; fenolii – dezinfectante în spitale și laboratoare,pardoseli și paturi;
- Hexaclorofenul – folosit ca dezinfectant cutanat – produce edem cerebral și convulsii la nou-născuții
prematuri;
5.DERIVAȚI DE AMONIU CUATERNAR
- Sunt detergenți cationic de suprafață;
- Acționează prin distrugerea peretelui și a membranei bacteriene,denaturare proteică;
- Sunt activi pe bacterii G-pozitive și moderat-active pe G-negativi;
- Nu acționează pe bacilul tuberculos și pe spori;

- Se folosesc ca detergenți pe suprafețe – pardosele,mese etc.;

- Clorura de benzalconiu – nu se mai folosește din cauză că în anumite soluții care o conțin s-a
observat apariția unor populații de Pseudomonas și alte bacterii G-negative;
6.ALDEHIDE
- Formaldehida și glutaraldehida – sunt indicate ca dezinfectante și sterilizante pentru echipamente
(bronhoscop,endoscop,dispozitive stomatologice);
- Acestea nu pot fi sterilizate prin căldură (umedă sau uscată);
- Acționează prin reacții de alchilare ale proteinelor și acizilor nucleici;
- Formaldehida se găsește în soluție 40 % (masă/volum) –formolul;
- Soluția de formaldehidă se folosește la dezinfectarea aparatelor de dializă,prepararea de
vaccinuri,conservarea țesuturilor;
- Formaldehida este iritantă pentru ochi și căile respiratorii,are un miros puternic ,înțepător;
- Glutaraldehida – în soluție 2 % - este bactericidă,fungicidă,eficace și pe spori;
7.PEROXIDUL DE HIDROGEN
- Peroxidul de hidrogen și acidul peracetic = compuși peroxigenați;
- Sunt extrem de eficace pe un spectru larg de bacterii,fungi,virusuri și spori– în concentrații
suficiente;
- Avantaj – compușii rezultați prin descompunere nu afectează organismul și mediul înconjurărtor;
- Sunt agenți puternic oxidanți – folosiți ca dezinfectante și sterilizante;
- Peroxidul de hidrogen (H 2 O 2 ) se prezintă sub mai multe concentra ții;
R R R R

- În concentrație de 10-25 % este eficace pe spori;

- Sub formă de vapori este indicat ca sterilizant –endoscop ;
- Acidul peracetic (CH 3 COOOH) este preparat din peroxid de hidrogen (90%),acid acetic și acid
R R

sulfuric;
- Este indicat pentru sterilizarea instrumentarului chirurgical,dentar;

8.METALE GRELE
- Mercurul și argintul – astăzi sunt mai puțin folosite ca dezinfectante;
- Mercurul sub formă de timerosal 0,001-0,004 % se folose ște pentru prezervarea
vaccinurilor,antitoxinelor și a serurilor imune;
- Sărurile anorganice de argint – puternic bactericide;
- Nitratul de argint 1 : 1000 – prevenrea oftalmiei gonococice la nou născut;
- Sulfadiazina argentică – eliberează argint cu efect bactericid – efect util în prevenirea infecțiilor la
arși.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE
- Tratamentul infecțiilor virale este dificil;
- Pentru a se replica (multiplica) virusurile împrumută anumite căi metabolice ale celulelor umane;
- Medicamentele pentru a fi eficace trebuie ,fie să împiedice pătrunderea virusurilor în celule, fie să
blocheze ieșirea acestora;
- În consecință,inhibitoarele replicării virale neselective pot interfera cu funcțiile celulelor gazdă – de
aici toxicitatea unor antivirale ;
- Primele rezultate favorabile s-au obținut prin anii 1950 – cercetarea anticanceroaselor – au fost
descoperite unele medicamente care inhibă sinteza ADN viral;
- Primele medicamente (iod-dezoxiuridina și trifluoro-timidina) manifestau o specificitate virală
scăzută (afectau și ADN celulelor umane) – sunt toxice;totuși,se folosesc în prezent ,în aplicații
topice,în keratite herpetice;
- Cercetările recente vizează descoperirea unor antivirale mai selective și lipsite de toxicitate;

Etapele replicării virale:

- 1.aderarea virusului la celula gazdă;
- 2.pătrunderea în celulă prin membrana celulei;
- 3.descoperirea și eliberarea aczilor nucleici virali;
- 4.sinteza unor proteine reglatoare – polimeraze (ADN sau ARN);
- 5.sinteza ADN sau ARN;
- 6.sinteza unor proteine structurale;
- 7.asamblarea acestor particule virale cu apari ția virusului matur;
- 8.eliberarea virusului din celulă;
I.Antivirale active pe virusuri herpetice și varicelo-zosterian
- Sunt analogi nucleozidici activi pe VH simplex și VVZ;
- Aciclovirul,valaciclovirul și famciclovirul;
- Sunt eficace pe cale orală;

1.ACICLOVIRUL
- Este un derivat guanozinic eficace pe VH simplex tipul 1 și 2,pe VVZ;
- Este activ in vitro și pe VEB (virusul Epstein-Barr),CMV (citomegalovirus);
- Pentrua fi activ se transformă într-o formă trifosfatată;
- Aciclovirul trifosfat inhibă sinteza ADN viral;
- Se poate administra pe cale orală,iv și topică – pe leziunile herpetice;
- Absorbția este bună pe cale orală,se distribuie bine în țesuturi,pătrunde și în LCR;
- Se excretă prin filtrare glomerulară și secreție tubulară;
- Este indicat în herpesul genital,herpesul oral,infec ții cu VVZ (doze mari);
- Pe cale iv – encefalita herpetică,infecții neonatale cu VH,infecții cu VVZ la cei cu imunitatea
compromisă;
- Tratamentul local este mai pu țin eficace și nu dă rezultate în herpesul genital recurent;
- Rezistența poate să apară (timidin-kinaza) – este încrucișată cu alte antivirale (din aceiași clasă);
- Efecte adverse : este bine tolerat,dar G,diareea și cefaleea pot apare;
- Perfuzia iv – nefrotoxicitate și neurotoxicitate;

2.VALACICLOVIRUL
- Este un derivat de aciclovir;
- Se transformă în organism în aciclovir ;
- Realizează concentrații plasmatice (aciclovir) mari;
- Pătrunde și în LCR;
- Indicații terapeutice: herpesul genital (primul episod și formele recurente);
- Scade durata tratamentului și diminuă durerile pacienților cu VVZ;
- Produce G,V și erupții cutanate ocazional – este bine tolerat;
- La doze mari – confuzie,halucinații și convulsii;
- La cei cu SIDA (doze mari,de 8 g/zi) – intoleranță GI,purpura trombocitopenică și sindrom hemolitic-
uremic;

3.FAMCICLOVIRUL
- Este un promedicament – după administrare orală dă na ștere la penciclovir;
- Acționează după ce suferă un proces de fosforilare;
- Acționează prin inhibiție competitivă asupra ADN-polimerazei virale;
- Este eficace in vitro pe VH-1 ,VH-2,VVZ,VEB și VHB (virusul hepatitei B);
- Forma trifosfat a penciclovirului persistă foarte mult în celulele infectate;
- Este indicat în herpesul genital (primul episod și formele recurente),infecția cu VVZ,herpesul oral;

4.TRIFLURIDINA
- Este trifluoro-timidina – un derivat pirimidinic (nucleozid) fluorurat;
- Inhibă sinteza ADN viral – VH-1,VH-2 și unele adenovirusuri;
- Se transformă într-o formă fosforilată – pentru a fi activă;
- Nu se folosește pe cale sistemică (se incorporează în ADN viral dar și în cel uman;
- Este indicată în sol 1 % în aplica ții locale ,în keratoconjunctivite (VH-1,VH-2);

II.Antivirale active pe CMV

- Infecțiile cu CMV apar îndeosebi în cazuri cu imunitatea deprimată;

1.GANCICLOVIRUL
- Este un analog de guanină (neciclic);
- Inhibă ADN-polimeraza după o activare prealabilă – se transformă într-o formă trifosfatată;
- Împiedică alungirea ADN;
- Este activ pe CMV,VH,VVZ,VEB,VHU-6 (herpes virus uman-6) și pe VHK (herpes vusrusul asociat
sarcomului Kaposi);
- Este de 100 de ori mai eficace decât aciclovirul pe CMV;
- Se poate administra pe cale iv,orală sau prin implant intraocular (în caz de rietinită cu CMV);
- Efecte adverse: mielosupresie (iv) – aceasta este amplificată de folosirea zidovudinei,azatioprinei și a
micofenolat mofetil;

- G,diaree,febră,erupții,cefalee,neuropatie periferică și dezlipire de retină;

- Rareori toxicitate nervos-centrală,hepatotoxicitate;

2.FOSCARNETUL
- Este un compus pirofosfat anorganic;
- Acționează direct – fără să sufere tri-fosforilarea – asupra ADN- și ARN-polimerazei și asupra revers-
transcriptazei HIV;
- Este activ pe VH,VVZ,CMV,VEB,VHU-6,VHK și HIV-1
- Se administrează numai iv;
- Realizează concentrații crescute în LCR,se depune în oase;
- Este indicat în retinite,esofagite și colite cu CMV;
- Se poate administra și intravitros – în retinite CMV;
- +
Efecte adverse: afectare renală,hipo- sau hipercalcemie,hipoK ,hipoMg
P P
2+
P P etc;
- Ulcerații ale penisului – prin concentrații urinare crescute mult timp;

3.CIDOFOVIRUL
- Este un analog de citozină;
- Este activ pe CMV,VH-1,VH-2,VVZ;VEB,HVU-6,VHK,adenovirus,virus polioma și papiloma virus;
- Este indicat pe cale iv în retinita CMV;
- Este nefrotoxic;

III.Antivirale active pe retrovirusuri

- Se mai numesc antiretrovirale,inhibă revers-transcriptaza;
- Primul medicament – zidovudina – a fost introdus în 1987;
- Majoritatea sunt medicamente active în infecția cu HIV;

III.A.Inhibitoare nucleozidice ale revers-transcriptazei

1.ABACAVIR
- Este un analog guanozinic,se absoarbe bine pe cale orală;
- Este eficace în infecțiile cu HIV-2 și HIV-1;
- Efecte adverse: febră,indispoziție,tulburări GI (G,V,diaree,anorexie);
- Erupții cutanate – la 50 % din pacien ți,tuse,dispenee,faringite;
2.DIDANOZINA
- Este un analog sintetic al guanozinei;
- Este indicată în infecțiile cu HIV-2 și HIV-1;
- Produce pancreatită – efect advers toxic;
3.LAMIVUDINA
- Este un analog al citozinei;
- Are acțiune anti-HIV-1,efect sinergic cu zidovudina și stavudina;
- Efectele adverse constau în cefalee,insomnie,tulburări GI,fatigabilitate;
4.STAVUDINA
- Este un analog al timidinei;
- Există multe tulpini rezistente la stavudină;
- Produce neuropatie periferică,artralgii,pancreatită,cre șterea transaminazelor;
- Acidoza lactică,steatoza hepatică – mai frcvente la stavudină;
5.ZALCITABINA
- Este un analog al citozinei;
- Efectele adverse majore - neuropatie periferică,ulcerații esofagiene;
- Unele sunt minore:cefalee,greață,erupții cutanate și artralgii;
6.ZIDOVUDINA
- Este un analog al dezoxitimidinei;
- Se absoarbe bine,are o bună distribuție tisulară,pătrunde și în LCR;
- Se metabolizează prin glucocronoconjugare în ficat se elimină pe cale renaă;
- Este primul medicament anti-retroviral intrat în clinică;
- Încetinește evoluția bolii și prelungește durata de viață a celor infectați cu HIV;
- rezistența este destul de frecventă;
- Efectele adverse – mielosupresia 9anemie macrocitară,neutropenie);
- Tulburări GI,cefalee,insomnie – dispar pe parcurs;

SINDROMUL DE IMUNODEFICIENŢĂ DOBÂNDITĂ ACUTĂ (SIDA)

ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME (AIDS)

- Este o afecțiune descoperită în anii 1980;

- În această scurtă perioadă a devenit una dintre cele mai davastatoare maladii din istoria omenirii;
- Este o boală provocată de virusul imunodeficien ței umane – HIV;
- Pe plan mondial – peste 42 mil infectați,peste 21 mil decese și peste 3 mil decese în fiecare an;
- Are o răspândire continuă și tot mai mare; în unele țări din Africa peste 30 % din populație este
infectată cu HIV;
- Virusul HIV este un retrovirus care infectează celulele sistemului imun;

- +
Sunt infectate și distruse mai ales limfocitele T,subtipul CD4 ;
P P

- Particulele virale sunt compuse din două spirale ARN aflate într-un miez proteic și acoperite de un
înveliș lipidic;
- HIV infectează celulele datorită unei glicoproteine aflate pe înveli șul lipidic– se numește gp 120 (are
120kD);
- +
HIV infectează îndeosebi LT CD4 , care exprimă pe suprafa ță niște receptori – receptori pentru
P P

chemokine (citokine cu proprietăți chemotactice);

- Acești receptori sunt CXCR4 și CCR5;
- Virusul infectează și macrofage și celule dendritice (celule provenite din măduva hematogenă,au
cîteva prelungiri subțiri – au rolul de a prezenta Ag LT;
- După legarea de receptorii celulelor,membrana virusului fuzionează cu cea a celulei și virusul
pătrunde în citoplasmă;
- Aici virusul este dezvelit de către o protează virală și eliberează ARN viral;

- Se sintetizează o copie ADN a ARN viral – cu ajutorul revers-transcriptazei;

- Acest ADN sintetizat este integrat în ADN celulei gazdă;
- ADN viral integrat este denumit provirus;
- Dacă aceste celule infectate (LT,macrofage,celule dendritice) sunt agresate – de exemplu,de un agent
microbian – ele reacționează prin producția de citokine;
- O consecință negativă a acestei reacții normale este că citokinele și însăși stimularea celulei
determină activarea provirusului – aceasta va conduce la producerea de ARN și proteine;
- Virusul este capabil să formeze miezul proteic,care migrează la nivelul membranei celulare,prime ște
învelișul lipidic de la celula gazdă – virusul este complet și pregătit să infecteze o nouă celulă;
- HIV realizează o infecție latentă a celulelor sistemului imun ; la un moment dat poate fi
reactivat,pentru a produce infecția virală efectivă;
- Odată declanșată,boala HIV produce moartea celulelor infectate (dar și a
Altor limfocite neinfectate),apare o stare de imunodeficien ță șimanifestările clinice ale SIDA.
- Infecția HIV se produce prin contact sexual,ace infectate folosite de dependenții de
droguri,transplacentar,prin sânge și derivate de sânge infectate;
- Caracteristica principală este susceptibilitatea mare la infec ții și apariția unor forme de cancer –
expresie a deficienței imune.

III.B.Inhibitoare ne-nucleotidice ale revers-transcriptazei

- Sunt medicamente care se leagă direct de revers-transcriptază;
- Împiedică sinteza ARN și ADN prin inhibiția polimerazei-ADN dependente;
- Produc diverse tulburări GI și erupții cutanate – uneori grave – sindrom Stevens-Johnson;
- Produc interacțiuni cu enzimele CYP;
- Medicamentele sunt: Delavirdin,Efavirenz și Nevirapin;

III.C.Inhibitori de proteaze
- Proteazele sunt enzime responsabile de clivarea moleculelor precursoare ale proteinelor ce formează
core-ul virusului matur (virionul) – HIV;
- Inhibiția acetor enzime conduce la apariția unor particule virale imature și lipsite de capacitate
infectantă;
- Efectele adverse sunt multiple,multe interac ționează cu enzimele CYP;
- Principalele medicamente sunt:
- 1.Amprenavirul
- 2.Indinavirul
- 3.Lopinavir/Ritonavir = o combinație 100/400 mg ale celor două medicamente;
- 4.Nelfinavirul
- 5.Ritonavirul.

IV.Medicamente active pe virusurile Influenza (antigripale)

- Sunt trei tipuri de virus influenza – A,B și C – nucelul (miezul – core) proteic;
- Virusul de tip A este cel care produce pandemii – are două subtipuri: 16 H (hemaglutinine) și 9 N
(neuraminidaze) = proteinele de suprafa ță;
- Virusul influenza A infectează atât omul cât și o serie de animale;
- Virusul influenza B – numai oamenii;
1.Amantadina și Rimantadina
- Împiedică acoperirea cu învelișul glicoproteic al particulelor virale – prin blocarea unui canal ionic
(pentru protoni) – în interiorul celulelor infectate;
- Astfel este împiedicată replicarea virală;
- Dozele vor fi reduse,la cei în vârstă,în caz de insuficien ță renală și insuficiență hepatică;
- Tratamentul cu 100 mg de 2 ori pe zi (sau 200 mg o singură doză/zi) asigură o protec ție de 70-90 %
față de îmbolnăvire;
- Produc tulburări GI,toxictate nervos-centrală (alterarea transmiterii DA-ergice);
- Manifestările nervoase : nervozitate,insomnie,cefalee;
2.Zanamivir și Oseltamivir
- Sunt inhibitori de neuraminidază;
- Împiedică transmiterea infecției virale de la o celulă la alta;
- Âmpiedică răspândirea infecției cu virus A și B;
- Trebuie administrate precoce;
- Scad durata de evoluție a bolii (gripei);

V.Antivirale active pe virusurile hepatitice B și C

- Introducerea acestor medicamente (imunosupresive) a ameliorat foarte mult prognosticul acestor
bolnavi;
- 1.Interferonul alfa

- Interferonii = citokine cu proprietă ți:

- Antivirale
 Imunomodulatoare
- Antiproliferative
- Interferonul alfa (IFN) – se leagă de receptori de pe suprafa ța celulei:
- 1.împiedică pătrunderea virusului;
- 2.împiedică procesele de transcripție,translație și sinteză a proteinelor virale;
- 3.crește activitatea fagocitară a macrofagelor;
- 4.crește activitatea LT citotoxice;
- Există Interferonul alfa 2a și Interferonul alfa 2b;
- Ambele sunt active pe VHB și VHC;
- Se administrează pe cale sc și im;
- Efectele adverse:cefalee,frison,febră,mialgii și indispoziție (30 % pacienți)
- Interferonii se prezintă sub formă de fiole de 3,6,9 și 36 mil UI;

VI.Alte antivirale

Ribavirina
- Este utilă,sub formă de nebulizare ,la copii cu infec ție severă cu virusul sincițial respirator (VSR);
- A mai fost folosit în tratamentul infec ției cu influenza A și B;
- Scade mortalitatea (pe cale iv) la cei cu febră Lassa și alte febre hemoragice;
- Pe cale inhalatorie este relativ bine tolerată;
- Produce totuși fenomene de iritație la nivelul conjunctivei și a căilor respiratorii;

ANTIHELMINTICELE
- Sunt medicamente folosite în infestațiile cu viermi (paraziți intestinali sau cu alte localizări);
- În trecut s-au folosit o serie de medicamente mai pu țin active și mai toxice;
- Antihelminticele pot fi calsificate în 3 clase principale:
- I.Antihelminitice active pe nematode
- II.Antihelmintice active pe cestode
- III.Antihelmintice active pe trematode și filarii
I.Antihelmintice active pe nematode
1.Mebendazolul (Vermox,Permax)
- Este un derivat de benzimidazol;
- Are un spectru antihelmintic larg – nematode: Trichuris trichiuria,Ancylostoma duodenale,Ascaris
lumbricoides și Enterobius vermicularis;
- Este activ și pe unii plathelminiți – Echinoccocus,tenii;
- Medicamentul este captat de către parazit și împiedică captarea glucozei;în final se produce o
degenerare a microtubulilor cu efect toxic;
- Se absoarbe slab din intestin (avantaj) iar alimentele cu grăsimi îi
Favorizează absorbția;

Indicații terapeutice
- Tricocefaloză 100 mg de 2 ori pe zi timp de 3 zile
- Ascaridioză,infecții cu Ancylostoma – aceleași doze;
- Oxiurază – 100 mg doză unică,vindecare în 90 % din cazuri;
- Este eficace în infestațiile cu etiologie multiplă;
- Toxicitatea sistemică este redusă la dozele obi șnuite;
- În doze mari (în echinococoză) – erupții cutanate,eozinofilie,febră,dureri musculare; s-au mai
semnalat: iritație gastrică,tuse,glomerulonefrită;
2.Albendazolul
- Are un spectru asemănător cu mebendazolul;
- Este activ și pe Necator americanus,cestode – Taenia solium și Taenia saginata;
- Este de ales în infestația cu oxiuri – vindecare de 100 % după o doză unică de
400 mg;
- Este eficace și în celelalte infestații,în aceași doză;
- Tratamentul în chistul hidatic durează mult,dozele sunt de 800 mg (30 de zile),vindecarea este 33-40
%;
- Rezultate favorabile – în cisticercoza cu localizare nervos-centrală;
- În doze obișnuite și timp scurt este bine suportat;
- Poate să producă tulburări GI (dureri sau jenă epigastrică,diaree,grea ță) și cefalee;
- Este contraindicat în sarcină și la cei cu ciroză hepatică;
3.Tiabendazolul
- Are un spectru antihelmintic larg;
- Este și antiinflamator,analgezic și antipiretic;
- Este și imunomodulator;
- indicația principală – strongiloidoză;
- Este activ pe helminții intestinali și față de larvele cutanate;
- Este activ și în trichineloză;
- Poate fi util în cazurile de infesta ție multiplă;
4.Levamisolul (Decaris)
- Este un derivat de aminotiazol,produce paralizia parazi ților;
- Este un antihelmintic eficace pe nematode,mai ales pe Ascaris lumbricoides;
- Are proprietăți imunomodulatoare – stimulează imunitatea;
- Are eficacitae și în poliartrita reumatoidă;
- La adult este suficientă o doză unică de 150 mg iar la copii 3 mg/kg/zi - asigură vindecarea infestației
cu Ascaris lumbricoides (90% );
- Este bine tolerat;
Alte antihelmintice: Pirviniul,Piperazina (produc paralizia parazi ților);

II.Antihelmintice active pe cestode

1.Niclosamida
- Este foarte eficace pe cestode: Taenia solium și T.saginata,Diphyllobotrium latum (protuce
botriocefaloza),Hymenolepsis nana;
- Inhibă procesele de fosforilare oxidativă – efect toxic letal asupra parazi ților;
- Viermii suferă și o acțiune a enzimelor (proteaze0 intestinale;
- Este indicată în infestațiile cu germenii amintiți mai sus;
- Este bine suportată;
2.Mepacrina
- Este un colorant acridinic de sinteză;
- A fost folosită și ca antimalaric (schizontocid hematic),
- Este indicată limitat în infestațiile cu tenii (T.solium,T.saginata) – introdusă pe sondă duodenală;

- Doza este de 800 mg/zi la adult și 15 mg/kg/zi la copii;

- Este ficace și în tricomoniază;

III.Antihelmintice active pe treamatode și filarii

1.Dietilcarbamazina
- Este eficace în infestațiile cu filarii (Oncocerca volvulus,Wuchereria)
- Este eficace numai in vivo-mecansimul nu se cunoaște;
- Este eficace și în infestațiile cu Trichinella spiralis,Tenia solium (larve);
- Efectele adverse sunt frecvente dar minore: slăbiciune,oboseală,artralgii
2.Praziquantelul
- Este eficace pe trematode și cestode;
- Produce paralizia spastică a parazi ților;
- Este foarte eficace în schizostomiază (40-60 mg/kg/zi)
- În infestațiile cu tenii – dozele sunt mai mici,de 10 mg/kg/zi;
ANTICANCEROASE (ANTINEOPLAZICE)

GENERALITĂŢI
Astăzi există cancere care se pot vindeca prin utilizarea chimioterapiei (10 tipuri), singură sau asociată cu iradierea /
intervenţia chirurgicală
Prin vindecare se inţelege dispariţia semnelor de tumoră malignă pentru mai mulţi ani (5 ani de obicei sau până la 5
ani).

Tumori ale copilului:

Leucoza limfoblastică acută
 Limfomul Burkitt
 Sarcomul Ewing
 Rabdomiosarcomul
 Tumora Wilms
Cancere la adult:
 Boala Hodgkin (limfogranulomatoza malignă)
 Limfom nonhodkin
 Coriocarcinomul trofoblastic
 Cancer cu cel. germinale ale testiculelor sau ovarelor

Se pot obţine rezultate şi în alte forme de cancer:

 Cancer pulmonar (forma histologică cu celule mici)

 Leucoza mieloidă acută
 Cancerul mamar
 Tumori maligne ale ovarului (epitelioame)

Cancere rezistente:
 Melanomul malign
 Carcinomul colorectal
 Carcinomul renal
 Carcinomul pulmonar (alte tipuri histologice)

CICLUL CELULAR NORMAL

F1
R R - faza G 1 → procese metabolice premergătoare sintezei AND
R R

F2
R R - faza S → sinteza AND
F3
R R - faza G 2 pregătirea mitozei (celulele au un număr tetraploid de cromozomi)
R R

F4
R R - faza M mitoza (diviziunea celulară)
F5
R R - faza G 0 faza de repaus sau intră într-un nou ciclu
R R

 Celulele canceroase proliferează foarte intens

Alte celule care proliferează foarte intens (cel. normale) sunt:
 Celulele măduvei hematogenă
 Celulele gonadelor
 Celulele ger minative ale păr ului
 Celulele tubului digestiv
 Fracţia de creştere (FC)
 pr opor ţia sau % de celule car e pr olifer ează activ (celule car e se divid şi car e sunt potenţial
sensibile la acţiunea chimioterapicelor anticanceroase)
Timpul de dublare al tumorei = 1 - 6 luni
Tumorile cu FC mare sunt mai sensibile la chimioterapie
L. Burkitt şi coriocarcinomul trofoblast cu FC 100% sunt tratabile prin monochimioterapie
Cele mai mici cancere: 10 3 → 10 9 celule pot fi detectabile
P P P P

REZISTENŢA LA ANTINEOPLAZICE
 mutaţii la nivelul celulelor canceroase
 mecanismul r ezistenţei la metotr exat se explică prin:
 scăder ea tr anspor tului medicamentului în inter ior ul celulei
 modificar ea str ucturii medicamentului sub acţiunea enzimei dihidr ofolatr eductaza
(DHFR)
 cr eşter ea DHFR în celulele cancer oase
 scăderea captării / reţinerii medicamentului în celula canceroasă ex. Alcaloizii din Vinca Rosea,
dactinomicina
 există o pr oteină membranară - glicopr oteina P - car e pr oduce un eflux al medicamentului atât
în celulele canceroase cât şi în cele normale
 creşterea concentraţiei intracelulare a superoxiddismutazei (SOD)

IMUNITATEA ANTITUMORALĂ
 este insuficientă pentru a împiedica dezvoltarea cancerelor
 administrarea imunostimulatoarelor nu dă rezultate, cu excepţia:
 BCG - cancerul vezical
 IL-2 - r emisii în melanom şi cancer mamar

EFECTE ADVERSE
 se datorează în mare parte lipsei de selectivitate a citotoxicelor (principala clasă de antineoplazice)
 sunt în principal de natură toxică
 efecte pe măduva hematogenă:
 leucopenie - infecții sever e
 tr ombopcitopenie - hemoragii car e pot fi letale
 toxicitatea hematogenă- de obicei este r ever sibilă
 această toxicitate poate fi r edusă prin administrar ea unor factor i de cr eşter e G-CSF,
eritropoetina
 efecte pe tubul digestiv:
 Gr eaţă și vomă - pr oduse în principal prin mecanism centr al
 ex. Cisplatina produce frecvent vomă (Odansetronul= antivomitiv antiserotoninic
anti 5-HT 3 ) R R

 anor exie, modificar i ale gustului, diar ee

 stomatită, disfagie
 ulcer aţii, sânger ări digestive
 toxicitate pentru foliculul pilos
 alopecie par ţială / totală,de obicei r ever sibilă după într er uperea tratamentului
  ex. Ciclofosfamida, MTX, Vincristina, Doxorubicina, Dactinomicina
 Flebită (iv), necroză locală (nu se vor administra im., sc.)
 ex. antraciclinele, alcaloizii din Vinca Rosea, clor metina
 Dermatită (la persoanele tratate anterior cu radioterapie)
 Efecte asupra rinichiului:
 nefr otoxicitate - depuneri ale acidului ur ic r ezultat din acizii nucleici (eliberat de celulele
tumorale distruse); Allopurinol, alcalinizarea urinii, hidratarea = mijloace de prevenire a tox.
 cistita hemor agică sterilă (ciclofosfamidă şi ifosfamidă )- acroleina, pr odusă prin
metabolizarea acestora, este iritantă asupra mucoasei vezicale ; se vor administra donatori de
grupări SH (Mesna) ,hidratare adecvată – prevenirea tox.
 leziuni tubular e r enale
 ex. Cisplatina, Str eptozocina, MTX
 Toxicitate hepatică:
 Fibroză hepatică (MTX)
 Fenomene toxice (Asparaginaza, Azatioprina, Mercaptopurina)
 toxicitate cardiacă
 antraciclinele, ciclofosfamida
 toxicitate pulmonară
 Bleomicina - fibr oză inter stiţială pulmonară cr onică
 MTX - pneumonie aler gică (eozinofilie şi febr ă)
 toxicitate asupra SNC
 vincristina - neur otoxicitate limitantă de doză
 par estezii, scăder ea ROT, slăbiciune, mialgii, convulsii (rar )
 pe SNV - hipoTA or tostatică, constipaţie cr onică
 ataxie după 5-Fluor ouacil
 Dezor ientar e și somnolenţă - pr ocar bazina, ifosfamida
 alchilantele dau la femei tulbur ări ale menstuaţiei și menopauză pr ematură, iar la băr baţi
oligospermie și sterilitate

 CARCINOGENITATEA ŞI TERATOGENITATEA

 alchilantele, antraciclinele şi procarbazina sunt carcinogene şi mutagene

 MTX şi retinoizii sunt teratogene

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTICANCEROASE

U ALCHILANTELE

AZOTYPERITELE (NITROGEN MUSTARDS)


CLORMETINA (MUSTARGEN ®) P

 MELFALANUL (LEVOFALAN, ALKERAN ® ) P P

 CLORAMBUCILUL (LEUKERAN ® ) P P

OXAZOFORINELE

 CICLOFOSFAMIDA (ENDOXAN ® , CYTOXAN ® )

P P P P

 IFOSFAMIDA (IFEX ® , HOLOXAN ® )

P P P P
ETILENIMINELE

 TIOTEPA (TIOTEPA LEDERLE ® ) P P

 ALTETRAMINA (HEXASTAT)

SULFONOXIALCANII (ALKYL SULFONATE)

 BUSULFANUL (MILERAN ® , CITOSULFAN ® )
P P P P

TRIAZENELE
 DACARBAZINA (DTIC - Dome)
 PROCARBAZINA (NATULAN ® ) P P

NITROZOUREELE
 CARMUSTINA
 LOMUSTINA
 SEMUSTINA
 STREPTOZOCINA (STREPTOZOTOCIN ® , ZANOSAR ® ) P P P P

ORGANOPLATINELE
 CISPLATINA (ROMCID ® , PLATINOL ® )
P P P P

 CARBOPLATINA (PARAPLATINE)

U INTERCALANTELE
 DOXORUBICINA (ADRIAMICIN ® ) P P

 DAUNORUBICINA (CERUBIDINE ® ) P P

 EPIRUBICINA

 DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D, COSMEGEN ® ) P P

U ANTIMETABOLIŢII
 METOTREXATUL
 6-MERCAPTOPURINA (6-MP)
 TIOGUANINA
 5-FLUOROURACILUL(5-FU)
 CITARABINA

U ALCALOIZII DIN VINCA ROSEA

 VINBLASTINA
 VINCRISTINA
 VINDESINA
 VINORELBINA

U PODOFILOTOXINELE
 ETOPOSIDUL
 TENIPOSIDUL

U ALTE ANTICANCEROASE (CITOTOXICE)

 BLEOMICINA
 ASPARAGINAZA
 HIDROXIUREA (HIDROXICARBAMIDA)

U HORMONII

ACTH şi glucocorticoizi
 PREDNISONUL

ESTROGENII
 ESTRAMUSTINA

ANTIESTROGENI
 TAMOXIFENUL (NOVALDEX ® ) P P

ANDROGENII
 TESTOSTERONUL
 ESTOLACTONA
 TESTOLACTONA
ANTIANDROGENII
 CIPROTERONUL
 ANANDRONUL
 FLUTAMIDA (EULEXIN ® ) P P

 BUSERELIN (SUPREFACT ® ) P P

 LEUPROLIDE (LUPRON ® )
P P

 OCTREOTIDE ACETAT (SANDOSTATIN ® ) P P

IMUNOMODULATOARE

 IMUNODEPRIMANTE

 IMUNOSTIMULATOARE

ALCHILANTELE

AZOTYPERITELE (NITROGEN TRANSTARDS)

CLORMETINA (MUSTARGEN ®) , f. 10 mg
P P

 limfoame Hodgkiniene şi nonhodgkiniene

 doză 6 mg/m SC iv, de 2 /lună
2
P P

 se foloseşte în cura MOPP ( mustar gen, oncovin, pr ocar bazina, pr ednison)

 este consider at primul medicament anticancer os modern; este toxică,
carcinogenă; se utilizează rar

MELFALANUL (LEVOFALAN, ALKERAN ®) , cp. 2mg P P

 mecanismul de acţiune şi efectele adver se ale ciclofosfamidei

 este un der ivat aminoacid al clormetinei
 se administr ează p.o. 40-60 mg/m 1 lună, administr at zilnic sau la 5 zile
2
P P

 ar e indicaţie major ă în tratamentul paleativ al mielomului multiplu şi

cancerelor de sân şi ovar, împreună cu prednisonul şi alcaloizii din Vinca
Rosea
 alte indicații ,în doze mar i 120-180 mg/m :
2
P P

 leucoze acute
 mieloame, adenocar cinoame ovar iene
 sar comul Ewing
 uneori substituie ciclofosfamida în cancer ul de sân (pentru că nu pr oduce
alopecie)
 dă toxicitate hematologică cr escută, dar r ever sibilă

CLORAMBUCILUL cp 2 mg (LEUKERAN ® cp 5 mg) P P

 doză 20-40 mg/m /lună

2
P P

 leucoze limfoide cr onice

 limfoame cu agr esivitate scăzută
 macr oglobulinemia Waldestr om
 mielom
 alte limfoame

OXAZOFORINELE
 sunt promedicamente
 efectele şi toxicidatea lor se datorează formării unor metaboliţi activi
 ex. Acroleina, responsabilă de cistita hemoragică ce apare la ciclofosfamidă

CICLOFOSFAMIDA (ENDOXAN ® , CYTOXAN ® ) caps. 50 mg, drajeuri 50 mg

P P P P

 ar e spectr u lar g în ce pr iveşte activitatea antitumor ală

 limfom Hodgkin şi nonhodgkin
 leucoze acute limfoblastice
  mieloame
 leucoze limfoide cronice
 cancere bronşice cu celule mici
 adenocarcinoame mamare şi ovariene
 se administrează pe cale orală, im., iv.
 în limfoame CVP: ciclofosfamidă + vincristină + prednison

Efecte adverse:
 infertilitate, amenoree
 greaţă, vărsături
 afectează imunitatea umorală şi celulară (cel. B şi cel. T)
 supresia măduvei hematogene
 cistita hemoragică
 în cancerul de sân CMF: ciclofosfamidă + MTX + fluorouracil

IFOSFAMIDA (IFEX ® , HOLOXAN ® ), f. 500 mg, 1 g iv

P P P P

 metabolizar ea, T 1/2, excr eţia sunt similar e cu ale ciclofosfamidei

 este mai puţin mielosupr esivă, dar mai toxică asupr a vezicii urinar e
 tumori ale copilăr iei
 sar coame
 car cinoame embr ionar e
 cancer testicular cu celule germinative
 car cinoame plămâni, sân, ovar

ETILENIMINELE
TIOTEPA (TIOTEPA LEDERLE ® ), f. 15 mg iv
P P

 tumori maligne ale sânului şi ovar elor, limfoame

 dă gr eaţă şi mielosupr esie
 se folosește puţin astăzi
ALTETRAMINA (HEXASTAT) gel 100 mg
 se foloseşte în asociaţii
 adenocar cinoame ovariene
 cancer e br onşice cu celule mici
 dă gr eaţă, văr sături (se administr ează antiemetice)
 mielotoxicitate scăzută
 alopecie minimă sau absentă
 neur otoxicitate: depr esie, halucinaţii, polinevr ite

SULFONOXIALCANII (ALKYL SULFONATE)

BUSULFANUL (MILERAN ® , CITOSULFAN ® ), cp de 2 mg
P P P P

 se administr ează oral; doză 2-6 mg/zi

 indicaţii: leucoze mieloide cr onice, tr atamentul paleativ al leucemiei
granulocitare cronice
 efecte adver se: toxicitate hematologică, pr oducţie excesivă de acid uric (liza
celulelor tumorale) - se administrează Allopurinol

TRIAZENELE
DACARBAZINA (DTIC - Dome)
 se administrează în perf.iv, în asociaţie cu alte antineoplazice
  mecanismul de acţiune: metilarea AND sau ARN inhibiţia sintezei de
acizi nucleici şi proteine
 indicaţii: sarcoame conjunctivale în asociere cu doxorubicina; metastazele
din melanom
 la fel ca şi alţi agenţi alchilanţi, acţionează asupra celulelor, în toate fazele
ciclului celular
 în asociere cu doxorubicina + vincriastina + bleomicina
 efecte adverse: toxicitate hematogenă (leucopenie), greaţă, vărsătură

PROCARBAZINA (NATULAN ® ), caps. 50 mg

P P

 doză 100 mg/m /zi, 10-14 zile, 4 săptămâni

2
P P

 ca momoterapie în cancer ul br onhopulmonar cu celule mici; intră în cura

MOPP
Efecte adverse:
 toxicitate hematologică: leucopenie, trombocitopenie
 toxicitate nervos- centrală: somnolenţă, depresie potenţate de
alcool,IMAO, hipnotice
 leucoze după polichimioterapie cu procarbazină

nu produce alopecie (doza uzuală)

NITROZOUREELE
CARMUSTINA
 tratamentul unor tumori cerebrale
LOMUSTINA
 tratamentul recăderilor din BH

ambele indicate în: limfoame nonhodgkiniene (10-30% remisiuni), carcinom bronhopulmonar cu celule mici,
melanom, cancer renal, colorectal.

SEMUSTINA
 mielomul malign diseminat
STREPTOZOCINA (STREPTOZOTOCIN ® , ZANOSAR ® ) P P P P

 în tumor i car cinoide, insulinoame pancr eatice maligne

 la animale pr oduce DZ insulinodependent
 se administr eză iv sau intraarterial
 tr atamentul unor tumor i cer ebr ale
Efecte adverse:
 toxicitate hematologică (tr ombocitopenie) la carmustină şi lomustină
 semustina dă leucopenie, tr ombocitopenie, citoliză hepatică, colestază
 toate au toxicitate digestivă: gr eaţă, văr sături
 str eptozocina ar e toxicitate r enală acută  pr oteinur ie
 toate dau leucoze secundar e

ORGANOPLATINELE
 ca mecanism de acţiune sunt analoage (cisplatina) agenţilor alchilanţi

interferează cu funcţia AND formând punţi intra- şi inter-catenare
CISPLATINA (ROMCID ® , PLATINOL ® ), fl. 5 mg/100 ml, se administreză în perf.iv.
P P P P

CARBOPLATINA (PARAPLATINE), f. 50, 150, 450 mg

 indicaţii terapeutice:

 cc testiculare
 cc ovariene
  cc ORL
 cc bronhopulmonare
 cisplastina + bleomicina + vinblastina (etoposid) scad cc metastatic
testicular, cc ovarian cu celule germinative
Efecte adverse:
 mielosupresie - mai accentuată la carboplastină
 vomă - mai accentuată la cisplatină
 alopecie
 nefrotoxicitate şi ototoxicitate (cisplatină)
 neurotoxicitate şi neuropatie periferică (cisplatina)

INTERCALANTELE

DOXORUBICINA (ADRIAMYCIN ® ) P P

 este o antr aciclină

 mecanism de acţiune complex:

 legătură intercalantă,
 generare de radicali liberi,
 legare de topoizomeraza II,
 acţiune membranară

Indicaţii:
 leucemii acute (tratamentul de întreţinere a remisiunii lor)
 BH (produce remisiune completă): ABVD (doxorubicină + bleomicină +
vinblastină +dacarbazină)
 limfom NH
 neoplasme esofagiene, gastrice, pancreatice inoperabile
 cc testicular, ovarian, bronhopulmonar cu celule mici
 tumori pediatrice

Efecte adverse:
 mielosupresie
 vomă
 alopecie
 causticitate
®
fenomene cardiace
DAUNORUBICINA (CERUBIDINE ) P P

 se foloseşte în leucozele acute

 se asociază cu citar abina sau tioguanina
 efectele adver se similar e cu doxor ubicina
 nu este eficientă pe tumor i solide
EPIRUBICINA
 se administr eză iv, în asociaţie
 efectele adver se similar e cu doxor ubicina, mai puţin fr ecvente şi mai puţin sever e
 Indicaţii:
 cc de sân
 cc digestive
 cc bronhopulmonar
 LH şi LNH

adenocarcinom ovarian
DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D, COSMEGEN ® ) P P

 acţionează la nivelul AND-ului, r ezultând radicali liber i, r upturi cr omozomiale

 doză 1 mg/m iv, 1-2 zile, la inter val de 4 săptămâni
2
P P

 numai în asociaţie
 indicaţii:

 tumori maligne ale copilului

 cc embrionare (nefroblastom, sarcom Ewing)
 efecte adverse:
 mielosupresie
 greaţă, vărsături
 leziuni ale mucoaselor care proliferează intens
 stomatite, disfagie, diaree

ANTIMETABOLIŢII
 inhibă sinteza acizilor nucleici

METOTREXATUL (MTX)
 este antifolic
 inhibă DH-folat-reductaza
 indicaţii terapeutice:
 carcinomul trofoblastic (monoterapie)
 leucoze limfoblastice acute (asocieri)
 cancere mamare
 administrarea intratecală: localizări meningiene a leucozelor, LNH, cc
bronhopulmonar cu celule mici
Efecte adverse:
 leziuni ale mucoaselor
 necroză tubulară renală (precipită la pH acid)
 pneumonie interstiţială
 arahnoidită
 greaţă, vărsături mai puţin

 interacţiuni medicamentoase multiple

 modificarea transportului celular:
 ↓ de Asparaginază, Bleomicină, Fluorouracil, Hidroxiuree, Mercaptopurină,
Penicilină, Neomicină, Kanamicină, Corticoizi
 ↑ de Citarabicină, Daunorubicină, Alcaloizi din Vinca, insulină
 ↓ excreţia renală Cisplatina, Probenocidul, Fenilbutazona

6-MERCAPTOPURINA şi TIOGUANINA (antipurinice)

  sunt analogi structurali ai hipoxantinei şi guaninei
 se încorporează “fraudulos” în AND şi ARN
 indicaţii terapeutice:
 LMC 6-MP
 LLA (tratament de întreţinere) 6-MP

LMA - tioguanina
5-FLUOROURACILUL (antipirimidinic)
 inhibă timidilat-sintetaza şi prin aceasta influenţează calea endogenă a pirimidinelor ;
se poate încorpora “fraudulos” în structura AND
 indicaţii terapeutice:

 adenocarcinoame mamare, ovariene - tratament curativ şi paleativ


local: neoplasme cutanate
CITARABINA (antipirimidinic)
 acţionează blocând faza S a ciclului celular
 indicaţii terapeutice:

 leucoze acute ale vârstnicului

 leucoze acute şi LNH
 efecte adverse:
 toxicitate digestivă crescută
 toxicitate neurologică: cefalee, confuzie, somnolenţă
 erupţii cutanate

ALCALOIZII DIN VINCA ROSEA

 se leagă de tubulină; este inhibată polimerizarea; celulele sunt oprite în metafază
 se administrează iv, se absorb foarte puţin din tubul digestiv
 sunt foarte caustice (se vor administra strict iv)
 fac parte:
 VINBLASTINA
 VINCRISTINA
 VINDESINA
 VINORELBINA
 VINBLASTINA
 BH (ABVD)
 DOXORUBICINĂ (ADRIAMICINĂ)
 BLEOMICINĂ
 VINBLASTINĂ
 DACARBAZINĂ
 LNH
 car cinom embr ionar: (PVB)
 CISPLATINĂ
 VINBLASTINĂ
 BLEOMICINĂ
 efecte adver se:

 mielosupresie
 alopecie
 causticitate
 greaţă, vărsături mai puţin
  VINCRISTINA
 LLC, BH  cura MOPP
 LNH  cur a CHOP
 CICLOFOSFAMIDĂ
 DOXORUBICINĂ
 VINCRISTINĂ (ONCOVIN)
 PREDNISON
 nefr oblastom
 neoplasm mamar (ajuvant)
 efecte adver se:

 alopecie
 causticitate crescută
 neuropatii periferice
 mielosupresie
greţuri, vărsături
 VINDESINA
 în locul Vincr istinei

 VINORELBINA
 cc pulmonar (cu excepţia celui cu celule mici)
 BH
 cc mamar metastatic

PODOFILOTOXINELE
 ETOPOSIDUL
 TENIPOSIDUL
 inhibă topoizomer aza II r uptur i ale AND-ului şi gener ează r adicali liber i
 indicaţii terapeutice:

 cc embrionare ale testicolului (etoposidul)

 sarcoame conjunctivale
 LH şi LNH
 TU pediatrice
 neoplasm bronşic cu celule mici
 adenocarcinom mamar
 D = 200-600 mg/m 2 /cură 3-5 zile
P P

 efecte adverse:
 hipotensiune până la colaps (iv prea rapid)
 necroze tisulare prin extravazare
 greaţă, vărsătură (moderate)
 leucopenie
 alopecie 50% din cazuri
 citoliză hepatică
 tromboze venoase (etoposid)
ALTE ANTICANCEROASE (CITOTOXICE)
 BLEOMICINA
 deter mină apariţia de radicali liber i r uptur i mono- sau bicatenar e de AND
 se metabolizează r edus, se elimină r enal în mar e parte nemodificată
 indicaţii terapeutice:

 BH  cura ABVD:
 DOXORUBICINA (ADRIAMICINA), VINBLASTINA, DACARBAZINA
 tumori nehodgkiniene
 cc embrionare (testicular) - în combinaţie cu cisplatina sau vinblastina
 efecte adverse:
 nu prezintă toxicitate hematologică
 efecte digestive moderate
 alopecie inconstantă
 poate să apară fibroză pulmonară şi melanodermie
 se poate administra şi im. (nu dă necroză)

 ASPARAGINAZA (o enzimă)
 acţionează prin hidr oliza aspar aginei (acid aspartic + amoniac)
 indicaţii terapeutice:

 leucozele limfoblastice acute

 LNH forme maligne
 efecte adverse:
 leziuni în ficat:
 hipo- albuminemie, fibrinogenemie, protrombinemie
 greţuri, vărsături
 DZ insulinodependent
 reacţii alergice  şoc anafilactic
 nu dă toxicitate asupra hematopoiezei şi nu dă alopecie

 HIDROXIUREEA (HIDROXICARBAMIDA)
 inhibă sinteza dezoxiribonucleotidelor (acţionează pe ribonucleotid-difosfat-
reductază)

HORMONII ca şi anticanceroase
 din două considerente:
 există cancere hormonodependente (prostatic, uterin, mamar)
 unii hormoni pot avea efecte antineoplazice

 ACTH şi glucocorticoizi
 glucocor ticoizii (imunodepr imante) sunt în gener al contr aindicaţi în cancer e
 totuşi au efecte fa vor abile (efect cur ativ pr omt) în leucemiile acute limfoblastice la
copil
 PREDNISONUL 40-100 mg/m 2 /zi o săptămână + VINCRISTINĂ
P P

 leucoza limfocitară cronică (în fazele acute)

  mielomul multiplu
 cura MOPP
 ESTROGENII
 în neoplasmul mamar, ca medicaţie adjuvantă a tr atamentului chir urgical şi a
iradierii
 cc mamar la băr baţi (în asocier e cu orhiectomie bilater ală)
 cc de pr ostată

 ESTRAMUSTINA = ESTRADIOL + AZOTYPERITĂ

 se administrează în neoplasmul de prostată

 ANTIESTROGENI
 TAMOXIFENUL (NOVALDEX ® ) P P

 antiestrogen sintetic
 acţionează competitiv cu estrogenii endogeni pentru receptorul citoplasmatic al
acestora
 după absorţie se concentrează în organele ţintă pentru estrogeni: ovare, uter, epiteliu
vaginal, sân
 complexul medicament - receptor are activitate mică (sau nulă) estrogen - agonistă
 prezenţa receptorilor pentru estrogeni în biopsiile din cancerul de sân este un bun
predictor al răspunsului la terapia cu Tamoxifen; 60% din femeile cu tumori ER
pozitive prezintă remisie, comparat iv cu mai puţin de 10% în cazul tumorilor ER
negative.
 indicaţii terapeutice:
 neoplasm mamar metastazat sau neoperabil
 este mai eficace în cc apărute după climax
 eficienţă crescută după ovariectomie bilaterală

 ANDROGENII
 sunt indicaţi în cc de sân metastazate sau inoper abile
 fac par te:
 TESTOSTERONUL
 ESTOLACTONA
 TESTOLACTONA
 ANTIANDROGENII
 tr atamentul neoplasmului de pr ostată
 CIPROTERONUL
 ANANDRONUL
 FLUTAMIDA
 efecte adver se:

 valuri de căldură
 scăderea libidoului
 impotenţă
 FLUTAMIDA (EULEXIN ® ) P P

 este un antiandrogen nonsteroidal, acţionează competitiv cu testosteronul pentru

receptorii androgeni
  este eficace ca terapie hormonală iv în cc de prostată; este complementar castrării
farmacologice cu LEUPROLIDE = agonist al hormonului eliberator al
gonadotropinei (GnRH)
 efecte adverse:
 bufeuri de căldură
 pierderea libidoului
 impotenţă
 BUSERELIN (SUPREFACT ® ) şi LEUPROLIDE (LUPRON ® )
P P P P

 sunt analogi peptidici ai hormonului hipotalamic LH-RH (luteinizing hormone-

releasing hormone)
 expunerea cronică a hipofizei la aceşti agenţi conduce la scăderea marcată a
producţiei de testosteron şi estrogen de către gonade
 utilizarea clinică majoră este tratamentul paleativ al cancerului de prostată
Leuprolide acţionează în primele zile ca agonist potent al LH-RH (este necesar
asocierea cu Flutamidă, prin urmare creşte secreţia de testosteron)
 OCTREOTIDE ACETAT (SANDOSTATIN ® ) P P

 este un analog peptidic sintetic al hormonului somatostatin

 acţiunile sale include inhibiţia secr eţiei de hormon (de cătr e hipofiză) şi inhibiţia
celulelor insulelor pancreatice, ce secretă insulina şi glucagonul
 este folosit ca inhibitor al secr eţiei diver șilor autacoizi și hormoni peptidici secr etaţi
de tumori metastatice carcinoide (Serotonină) şi de către insulele carcinomatoase
pancreatice ( gastrina, glucagonul, insulina, VIP = vasoactive intestinal peptide)
 diar eea şi înr oşir ea asociate sindr omului car cinoid sunt amelior ate în 70-80 % la
pacienţii trataţi cu Octreotide
 efectele adver se sunt uşoar e:

 greaţa, durerea la locul injecţiei

 hipoglicemie uşoară sau hiperglicemie (ca rezultat al alterării secreţiei de
insulină, glucagon, STH)
IMUNOMODULATOARE

Medicamentele imunomodulatoare sunt studiate într-un capitol distinct de farmacologie =

IMUNOFARMACOLOGIA;
- Sunt medicamente care modulează (influențează) răspunsul imun;
• Imunomodulatoarele se împart în 2 clase:

A).Medicamente imunosupresive – suprimă/deprimă răspunsurile imune;

B).Medicamente imunostimulante (medicamente,microorganisme sau produși
biologici) – amplifică/stimulează răspunsurile imune;
•
• Indicațiile majore ale terapiei imunomodulatoare:

I.Bolile autoimune
II.Bolile imunodeficitare primare
III.Transplantul de organ
Alte indicații: unele forme de cancer,SIDA,boli inflamatoare;
• Definiții
1.Imunitatea = rezistența organismului la boli,cu deosebire la bolile infecțioase;
2.Sistemul imun = ansamblul de celule, țesuturi și molecule care asigură
apărarea/rezistența față de infecții;
3.Răspunsul imun = un ansamblu (organizat) de reac ții,ale celulelor și moleculelor
imune,îndreptate împotriva germenilor microbieni;

Rolul fiziologic esențial al sistemului imun = prevenirea infecțiilor și eradicarea acestor

infecții,odată apărute;

U Apărarea organismului se realizează prin două tipuri de imunitate:

1.Imunitatea înnăscută (nativă,naturală) = prima etapă (prima linie) a apărării împotriva

agenților patogeni (Ag);
Este compusă din:
- Factori fizici – piele,mucoase;
- Factori biochimici – complement,interferoni,lizozim;
- Factori celulari – neutrofile,macrofage,monocite ,LT, NK (natural killer);

Prima barieră în calea infecției – pielea/mucoasa intactă;

- În cazul unor leziuni ale pielii/mucoaselor – germenii patogeni pătrund în organism;
- Imediat intervin factori precum lizozimul care degradează proteoglicanii membranei
microbilor;
- Compușii care rezultă în urma acestei reacții declanșează activarea complementului
(C);
- C3b – favorizează opsonizarea bacteriilor;
- C3a și C5a – favorizează chemotactismul celuelor imune – acestea vor fi recrutate la
locul inflamației;
- Activarea C conduce în final la liza germenilor patogeni (leziuni ale membranei care
conduc la ieșirea componentelor înafara celulei microbiene);
- Apariția la locul inflamației a neutrofilelor și macrofagelor este mediată de IL-8
(citokină cu rol chemotactic),proteina chemotactică macrofagică (MCP-1) și proteina
inflamatoare macrofagică (MIP-1α) – toate acestea derivă din celulele endoteliale și
macrofagele tisulare,activate, la locul inflamației;
- Dacă aceste secven țe funcționează normal,germenii patogeni sunt înglobați și
distruși de celulele imune iar infecția este stopată/prevenită/durata scurtată;
- În plus la locul leziunii inflamatorii sunt recrutate și LTNK – acestea secretă
interferoni (INF-γ) care vor activa macrofagele tisulare și celulele dendritice;
- NK – sunt denumite natural uciga șe pentru că sunt capabile să recunoască și să
distrugă celulele infectate sau celulele tumorale,fără a fi nevoie să fie activate ,în
prealabil;

2.Imunitatea dobândită (adaptativă/specifică)

- Intervine în momentul în care imunitatea nativă nu reu șește să stăvilească infectia;are
cîteva trăsături:

1.Reacționează la o diversitate de agenți patogeni – într-un mod specific;

2.Recunoaște și face diferențierea între Ag străine -patogene (non-self) și cele ale

prorpiului organism (self );

3.Are capacitatea de a răspunde la infec ții anterioare– prin componenta de memorie a

celulelor imune;
- Imunitatea dobândită se realizează: 1.prin producția de anticorpi (Ac) = efectorii
imunității mediate umoral și 2.prin activarea limfocitelor T = efectorii imunității
mediate celular;

I.Autoimunitatea și bolile autoimune

- Autoimunitatea = un răspuns imun anormal îndreptat împotriva propriilor celule
sau țesuturi;
- Există o incapacitate a sistemului imun de a recunoa ște țesuturile/celulele ,ca fiind
proprii și nu străine;
- În mod fiziologic o serie de mecanisme de tip feedback men țin sub control reacțiile
autoimune;
- În anumite condi ții acest control se pierde și se produce o activare a LT și B;
- Bolile autoimune sunt afec țiuni complexe,care presupun participarea unor
factori genetici (MHC = sistemul major de histocompatibilitate),factori de mediu,boli
infecțioase și disfuncții reglatoare ale sistemului imun;

Boli autoimune:

1.Artrita reumatoidă
2.Lupusul eritematos sistemic ( LES)
3.Scleroza multiplă (SM)
4.Diabetul zaharat tip 1
5.Myasthenia gravis
6.Anemia hemolitică autoimună
7.Purpura trombocitopenică idiopatică
8.Polimiozita
9.Colita ulceroasă
10.Granulomatoza Wegener
11.Uveita - coroidoretinită
12.Artropatia psoriazică
13.Glomerulonefrita membranoasă

În artrita reumatoidă (poliartrita reumatoidă) se produc anticorpi IgM (factorul

reumatoid) ce vor reac ționa cu Fc a IgG ,pentru a forma complexe imune;

Aceste complexe imune vor activa cascada C și,în final, se va produce inflamația
articulațiilor și a rinichilor;
În LES se produc Ac îndrepta ți împotriva ADN,histonelor,hematiilor,plăcuțelor și a altor
componente celulare;
În SM se produc distrucții ale mielinei (ce acoperă neuronii) ,iar în DZ tip 1 ale celuelelor
β-insulare pancreatice – prin procese imune,mediate celular;
În DZ tip 1 insulele Langerhans sunt infiltrate cu LT activate (CD4T DTH );
R R

Aceste celule recunosc ca fiind proprii peptidele insulare,însă totodată ,se crede că ar
produce citokine ,care stimulează macrofagele să producă enzime cu acțiune
litică,distructivă ,asupra celulelor β-insulare;
DTH (delayed-type-hypersensitivity) = hipersensibilitatea de tip întârziat
II.Bolile imunodeficitare primare

Sunt boli caracterizate printr-un deficit imun cauzat de tulburări genetice (boli transmise
congenital), infecțiile bacteriene/virale,medicamente;
Sunt decrise până în prezent circa 70 de boli;
Unele sunt datorate alterării imunității umorale – agamaglobulinemia X-lincată,deficiența
în IgA;
Altele apar prin deficitul imunită ții mediate celular – sindromul DiGeorge;
Altele apar prin asocierea celor două tulburări – sunt mult mai grave;
Agamaglobulinemia afectează pacienții de sex masculin – există o insuficiență de maturare
a LB (pentru a produce Ac); rezultă o susceptibilitate crescută la infec ții bacteriene
recurente;

Sindromul DiGeorge – insuficienta dezvoltare a timusului,rezultă un deficit al

imunității,mediate de limfocitele T( LT DTH ,CTL); imunitatea umorală nu este
R R

afectată;
Tratamentul
U

Administrarea de imunoglobuline și tratamentul infecțiilor – în cazul afectării imunității

umorale;
În cazul afectării imunității celulare nu există un tratament farmacologic eficace;

III.Tranasplantul de organe și cancerul

În cazul transplantului de organe se produce o tendin ță de respingere a grefei;

Controlul mecanismelor imunologice implicate în respingerea grefei se realizează cu
ajutorul medicamentelor imunosupresive;
Imunosupresivele = un beneficiu terapeutic imens – pentru cei mai mulți pacienți
transplantul este unica șansă de a supraviețui;
În prezent,transplantul (datorită ciclosporinei,tacrolimus) – este de rutină;
Tratamentul imunostimulant – beneficii semnificative în unele forme de cancer;
În prezent există două subspecialită ți distincte ale imunologiei:
1.imunologia tumorală și 2.imunologia transplantului;
Cercetările actuale asupra acestor domenii sunt extrem de serioase;

A).IMUNOSTIMULATOARE
0T

- Sunt medicamente care amplifică/cresc răspunsurile sistemului imun la agresiunile

factorilor patogeni;
- Se urmărește creșterea reactivității imune a pacienților cu imunodeficiență
specifică/generalizată;
- Sunt indicate îndeosebi în bolile imunodeficitare,bolile infec țioase cronice și
cancerul;
- Levamisolul,vaccinul BCG,citokinele,peptidele,extractele din bacterii drojdii și fungi
– toate sunt capabile să crească imunitatea;
- Apariția SIDA a stimulat foarte mult cercetările privind descoperirea de noi
medicamente/agenți terapeutici,cu rol imunostimulator/imunomodulator;

1TU I.CITOKINELE

- Un grup heterogen de proteine cu proprietă ți variate;

- Unele au funcții imunoreglatoare/imunomodulatoare;
- Sunt sintetizate în limfocite;
- Unele controlează hematopoieza;
- Acționează prin intermediul unor receptori de pe suprafața/din interiorul celulelor
țintă – similar hormonilor;
- În anumite situa ții citokinele au proprietăți antiproliferative,antitumorale și
antimicrobiene;
Principalele citokine identificate până în prezent sunt:
1.Interferonul-α (IFN-). Posedă acțiuni antivirale,oncostatice (antitumorale) și activatoare
asupra celulelor NK;
2.Interferonul-(IFN- ). Are acțiuni antivirale,oncostatice și activează NK;

3.Interferonul-γ (INF- ). Are acțiuni antivirale,oncostatice.Este secretat de celule precum:

LT H 1,NK,LTC (LT citotoxice) și macrofage.Produce activarea și proliferarea acestor
R R

tipuri celulare;
4.Interleukina-1 (IL-1). Activează LT,stimulează proliferarea și diferențierea LB; este co-
factor hematopoietic;
5.Interleukina-2 (IL-2). Stimulează proliferarea LT,activează NK,LT H 1 și LAK (lymphokine-
R R

activated killer cell).

6.Interleukina-3 (IL-3). Intervine în proliferarea și diferențierea unor factori
hematopoietici;
7.Interleukina-4 (IL-4). Activează LT H 2 și CTL,stimulează LB;
R R

8.Interleukina-5 (IL-5). Stimulează proliferarea eozinofilelor,proliferarea și diferențierea LB;

9.Interleukina-6 (IL-6). Determină proliferarea cofactorului hematopoietic,a LT H 2,CTL ȘI
R R

LB;

10.Interleukina-7 (IL-7). Are rol în proliferarea LB,CTL,NK,LAK; stimulează un precursor

din timus;
11.Interleukina-8 (IL-8). Este o citokină cu ac țiune proinflamatoare,are acțiune
chemotactică asupra neutrofilelor;
12.Interleukina-9 (IL-9). Rol în proliferarea LT;
13.Interleukina-10 (IL-10). Rol în supresia LT H 1,activarea CTL,proliferarea LB;
R R

14.Interleukina -11 (IL-11). Rol în proliferarea megacariocitelor,diferen țierea LB;

15.Interleukina-12 (IL-12). Rol în proliferarea și activarea LTH 1 și CTL;
R R

16.Interleukina-13 (IL-13). Modulează funcțiile macrofagelor,proliferarea LB;

17.Interleukina -14 (IL-14). Proliferarea și diferențierea LB;
18.Interleukina-15 (IL-15). Activarea LT H 1,CTL și NK/LAK;stimulează celulele de memorie;
R R

19.Interleukina-16 (IL-16). Rol în chemotactismul LT,deprimă replicarea HIV;

20.Interleukina-17 (IL-17). Stimulează produc ția de citokine de către celulele stromale;
21.Interleukina-18 (IL-18). Efecte inductoare asupra răspunsului LT H 1;R R

22.Interleukina-19 (IL-19). Are acțiune proinflamatoare;

23.Interleukina-20 (IL-20). Favorizează diferen țierea celulelor pielii;
24.Interleukina-21 (IL-21). Stimulează proliferarea LT activate și maturarea NK;
25.Interleukina-22 (IL-22). Acțiuni modulataore (reglatoare) asupra LT H 2; R R

26.Interleukina-23 (IL-23). Determină proliferarea LT H 1 de memorie;

R R

27.Interleukina-24 (IL-24). Stimulează apoptoza celueleor tumorale și răspunsul imun al

LT H 1;
R R

28.Factorul de necroză tumorală-α (TNF- ). Are proprietăți oncostatice, proinflamatoare și

activatoare asupra macrofagelor;
29.Factorul de necroză tumorală-(TNF- ). Are acțiuni proinflamatoare, oncostatice și
chemotactice;
30.Factorul de stimulare a liniei granulocitare (Granulocyte colony-stimulating
factor,G-CSF). Stimulează producția de granulocite;
31.Factorul de stimulare a liniei granulocitar-macrofagice (Granulocyte-macrophage
colony stimulating factor,GM-CSF). Stimulează producția de
granulocite,monocite și eozinofile;
32.Factorul de stimulare a liniei macrofagice (Macrophage colony-stimulating
factor,MCSF). Rol în producția și activarea macrofagelor;
33.Eritropoietina (EPO). Stimulează producția de eritrocite (seria roșie);
34.Trombopoietina (TPO). Stimulează producția de plăcuțe/plachete/trombocite;

Ultimele citokine descoperite :

U U

Interleukina-27 (IL-27). Stimulează celulele primordiale CD4 să producă IFN-γ;

Interleukina-28 și 29 (IL-28,IL-29). Au acțiune antivirală și proprietăți similare
interferonilor;
Interleukinele-30,31 și 32 (IL-30,IL-31,IL-32).
- Primele citokine descoprite – interferonii; au urmat factorii de stimulare a coloniilor
de celule;
- Factorii de stimulare (de cre ștere) – rol în proliferarea/diferențierea celulelor
primordiale din țesutul hematopoietic;
- Ultimele descoperite au fost IL;
- Identificarea și producerea de IL – în mare parte,prin tehnici de clonare genetică;
- IFN-α este indicat (aprobat) în: neoplazii – leucemia cu celule păroase,leucemia
mieloidă cronică (LMC),melanomul malign (MM) și sarcomul Kaposi; infecții virale
cu VH tip B și C; carcinomul renal,sindromul carcinoid și leucemia limfocitară (cu
LT);
- INF-- indicat în recăderile din scleroza multiplă (SM);
- INF-- indicat în afecțiuni granulomatoase cronice;
- IL-2 – carcinomul renal metastatic,MM;
- TNF-α a fost folosit și testat în foarte multe cancere – rezultatele au fost
dezamăgitoare;
- O excepție – TNF- ,în doze mari,intraarterial,a dat rezultate foarte bune în MM ș
i
sarcomul de părți moi ale membrelor;
- Multe citokine au fost investigate ca adjuvante ale vaccinurilor: interferonii și IL
-2 –
rezultate favorabile în cazul vaccinării anti-hepatită B;
- GM-CSF (sargramostim) are un rol deosebit – contribuie la recrutarea celulelor
dendritice (prezintă Ag LT),favorizează răspunsurile imune mediate de LT;
- GM-CSF – stimulează imunitatea și favorizează regresia tumorală în MM și cancerul
de prostată;
- Totuși,citokinele sunt scumpe și nu se folosesc pe scară largă,ca adjuvante;
- Alte efecte – INF- stimulează cre ș terea nr de receptori (pe celulele ț
intă) pentru
TNF-;IL -2 – favorizează producția de TNF-;IL -12 – cea de IFN-;
- Majoritatea citokinelor au T1/2 plasmatic scurt,de câteva min; astfel sunt TNF-α,INF-
,IL
-2,G-CSF (filgrastim) și GM-CSF; se injectează sc,de obicei;
- Fiecare citokină are o toxicitate specifică; unele efecte sunt comune pentru IFN-,IFN
-
,IFN -,IL-2 și TNF- ș i constau în febră,simptome asemănătoare
gripei,indispoziție,anorexie,fatigabilitate etc;
- O idee foarte recentă sugerează folosirea unor Ac monoclonali (antagoniști ai
receptorilor pentru citokine) în șocul septic și unele boli inflamatoare (anti-IL-1,anti-
TNF-);
- Studiile clinice de faza a-III-a confirmă eficacitatea Ac monoclonali anti-TNF- în
tratamentul șocului septic cu bacteriemie;

1TU INTERFERONII

- Interferonii (IFN-, ș
i) au fost cercetaț
iși folosiț
i iniț
ial ca
antivirale;
- Posedă și proprietăți imunomodulatoare/imunostimulatoare;
- IFN se leagă de receptori de pe suprafa ța celulei și declanșează o serie de
efecte intracelulare:
1.Stimulează sinteza unor enzime;
2.Inhibă proliferarea celulară;
3.Amplifică răspunsul imun – amplifică acțiunea fagocitară a macrofagelor,crește acțiunea
citotoxică a LT;
- Interferonii sunt ob ținuți prin recombinare genetică;
- Interferonul alfa-2b (IFN-alfa 2,INTRON A) – o familie de molecule ,de mici
dimensiuni (15 000-27 000 daltoni) ,obținute pe cale naturală;
- Sunt produse /secretate ,ca răspuns la agresiunea celulară (infec ție virală/alți agenți);
- Interferonul alfa-2b este indicat în: leucemia cu celule păroase,MM,sarcomul Kaposi
(asociat SIDA),boli infecțioase,hepatita cronică B și condiloamele acuminate;

Efectele adverse
– simptome similare celor din gripă: febră,frison,cefalee;

- Interferonul gama-1b (ACTIMMUNE) este o polipeptidă recombinată;

- Stimulează fagocitoza și producerea de specii reactive ale oxigenului – toxice pentru
microorganisme;
- Este indicat pentru combaterea infec țiilor severe ce acompaniază afecțiunile
granulomatoase cronice;
- Efecte adverse: febră,slăbicune,erup ții,anorexie,tulburări GI,mialgii;
- Interferonul beta-1a (AVONEX,REBIF) = o glicoproteină recombinată; con ține 166
aa; Interferonul beta-1b (BETASERON) = proteină cu 165 aa;
- Ambele au acțiune antivirală și imunomodulatoare;
- Sunt indicate pentru tratamentul recăderilor și episoadelor acute ale SM
(exacerbările);
- Mecanismul de acțiune în SM este neclar;
- Efectele adverse – simptome asemănătoare gripei;

1TU II.LEVAMISOLUL

- Inițial,a fost sintetizat pentru efectul antihelmintic;

- Ulterior s-a demonstrat că amplifică imunitatea mediată de LT;
- De fapt ″reface″ funcțiile imune deprimate ale LT și B,macrofage și monocite;
- Potențează efectele limfokinelor și a factorilor chemotactici asupra
limfocitelor,granulocitelor și macrofagelor;
- Crește nr de LT la cei cu boală Hodgkin;
- Are eficacitate în poliartrita reumatoidă;
- Este eficace în asocire cu 5-FU în cancerul colo-rectal (după rezecția chirugicală)-
posibil, prin activarea macrofagelor ,care vor distruge celulele tumorale reziduale;
- Produce agranulocitoză - ocazional,însă cu evoluție fatală;

1TU III.BACILUL CAMETTE-GUERIN (BCG)

- Bacillus Calmette-Guerin (BCG) este o tulpină vie atenuată de

Mycobacterium tuberculosis bovis; inițial a fost folosită pentru imunizarea în TBC;

- Prin injectare produce o reac ție locală granulomatoasă;
- Este indicat ca terapie imunostimulantă,nespecifică ,în cancerul in situ al vezicii
urinare;
- Este eficace doar în administrare intravezicală – se menține 2 ore intravezical;
- Acționează prin activarea macrofagelor care vor crește efectul antitumoral al celulelor
NK;
- Muramil-dipeptida = cel mai mic compus activ ,izolat din peretele tulpinii BCG;
- În Japonia a fost folosit cu succes un preparat similar,[Lys 18 ]-muramyl dipeptide
P P

,pentru accelerarea refacerii măduvei hematogene ,afectate de chimioterapia

anticanceroasă;

1TU III.TALIDOMIDA

- Este un medicament cu certe proprietă țiteratogene;

- Administrat la gravide ,pentru efectul anxiolitic și antivomitiv ,a produs grave
malformații la nn (focomelie amelie etc);
- Nu va fi folosită decât sub controlul strict al speciali știlor;
- Este absolut contraindicată la gravide și la femei care vor deveni gravide în timpul
tratanmentului;
- Este utilă în eritemul nodos la pacien ții cu lepră și în caz de mielom multiplu;
- Mecanismul de acțiune nu este precizat;
 1TU IV.ALTE IMUNOSTIMULATOARE

- 1.Isoprinosina este folosită în afec țiuni caracterizate prin imunodeficiență – în unele

țări din Europa (în SUA nu este aprobată);
- 2.Timozina = un compus ce con ține o serie de hormoni proteici proveniți din timus;
este eficace în sindromul DiGeorge;
- 3.Polidinul = un amestec de 13 tulpini bacteriene omorâte prin căldură;
- Crește nr limfocitelor circulante,stimulează producția de interferon,activează C
seric,stimulează proliferarea și diferențierea LB,stimulează producția de IgA și IgG
serice,a IgA secretorii,cre ște capacitatea de fagocitoză a macrofagelor;
- Este indicat în afecțiuni acute ale căilor respiratorii,infecții din sfera ORL,complicații
infecțioase ale astmului;
- Crește rezistența la infecții;
- 4.Bronhodinul = conține 9 tulpini; este tot un imunostimulant polimicrobian;
- Are proprietăți similare polidinului;
- Este indicat în profilaxia și tratamentul infecțiilor căilor respiratorii;
- 5.Broncho-vaxomul = imunomodulator polimicrobian (7 tulpini);
- Are proprietăți similare bronhodinului;
- Se administrează pe cale orală,are indicațiile bronhodinului;

B).IMUNODEPRIMANTE (IMUNOSUPRESOARE)

- Sunt medicamente indicate în două situa ții clinice importante: 1.prevenirea

respingerii grefei (transplantul de organe) și 2.tratamentul bolilor autoimune;
- Actualmente se pot transplanta: măduvă osoasă,rinichi,ficat,cord,plămâni,
pancreas,piele etc;
I.Inhibitori de calcineurin-fosfatază

1TU 1.CICLOSPORINA (SANDIMMUNE)

- Este o polipeptidă ce con ține 11 aa și care se extrage dinTrichoderma polysporum (o

ciupercă);
- Este un deprimant puternic al imunității celulare și umorale;
- Este imunosupresivul de ales în cazurile de transplant (în combina ție cu
glucocorticoizii ,rezultatele sunt mai bune,scade doza de ciclosporină);
- Poliartrita reumatoidă,uveită,LES,artropatia psoriazică – boli autoimune;
- Se administrează pe cale orală sau iv;

- Acționează prin legarea de o proteină citosolică cu formarea unui complex M-Pr;

- Aceste complex inhibă calcineurin-fosfataza ceea ce conduce la scăderea sintezei de
citokine: IL-2,IL-3,IL-4,IFN-γ și TNF-.
- Se absoarbe lent și incomplet pe cale orală;
- Se metabolizează sub ac țiunea CYP3A;
- Prin metabolizare se pierde efectul imunosupresiv;
- Se excretă îndeosebi prin bilă și fecale;
- Este indicată în transplantul de rinichi,ficat și inimă și în bolile autoimune de mai
sus;
- În combinație cu prednisonul doza poate fi redusă la ½;
- Se poate asocia cu tacrolimus;
- Efecte adverse: nefrotoxicitate (75 % din bolnavi), HTA,hiperglicemie,
hipelipidemie,afectarea ficatului ,hirșutism,hiperplazie gingivală;
- Interacțiuni medicamentoase multiple;
- Unele deprimă CYP (cresc concentra țiile de ciclosporină): blocante ale canalelor de
calciu (verapamil,nicardipină),antibiotice (eritromicina), antimicotice
(fluconazol,ketoconazol),inhibitori de HIV-protează (indinavir) și alte medicamente
(metilprednisolon,alopurinol,metoclopramid);
- Altele stimulează CYP: antibiotice (nafcilina,rifampicina),antiepileptice
(fenitoina,fenobarbital) și altele (octreoctidul,ticlopidina);

1TU 2.TACROLIMUS (PROGRAF)

- Este un antibiotic macrolidic;

- Acționează prin inhibiția calcineurin-fosfatazei;
- Se poate administra pe cale orală și iv;
- Farmacocinetica prezintă varia ții individuale mari;
- Se metabolizează sub ac țiunea CYP 3A,se elimină major prin materiile fecale;
- Are aceleași indicații ca și ciclosporina – în cazul transplantului;
- Dozele sunt mai mari în cazul copiilor;
- Efecte adverse: nefrotoxicitate,afectare nervos-centrală (tremor,cefalee, tulburări
motorii,convulsii)tulburări GI,HTA,hiperK + ,hiperGlic și DZ;
P P

- Deprimă funcția celulelor beta-insulare pancreatice;

- Risc crescut de infecții și cancere secundare (la fel ca și în cazul altor
imunosupresive);
- Nefrotoxicitatea este mult mai mare în cazul folosirii împreună cu ciclosporina;
- Interacțiunile medicamentoase sunt aceleași (CYP3A);
II.Medicamente antiproliferative și antimetaboliți

1TU 1.SIROLIMUS (RAPAMUNE)

- Se mai numește Rapamycina;

- Este o lactonă ciclică de dimensiuni mari;
- Se extrage din Streptomyces hygroscopicus;
- Inhibă activarea LT și sinteza IL-2,activarea receptorilor pentru factori de cre ștere ai
LT;
- Sirolimus se leagă de o proteină și rezultă un complex;
- Complexul astfel format se leagă de o protein-kinază (mammalian target of
rapamycin,mTOR),enzimă esențială pentru ciclul celular;
- Este împiedicată trecerea din faza G 1 în faza S;
R R

- Se absoarbe rapid pe cale orală ,se leagă 40 % de albumina plasmatică;

- Se metabolizează sub ac țiunea CYP3A4;
- Este indicat pentru prevenirea respingerii grefei,în asociere,cu inhibitori de
calcineurin-fosfatază și glucocorticoizi;
- Efecte adverse: crește Colest și TG (proprțional cu doza) la cei cu transplant renal;
- Alte efecte adverse: deprimarea măduvei hematogene (anemie,L-penie,T-
penie),hipo/hiper K 1+ ,febră și tulburări GI;
P P

- Vindecarea plăgilor se face cu întîrziere;

- Crește riscul de infecții și neoplasme (limfoame,mai ales);
- Se recomandă profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis carinii și a infecției cu CMV;
- Nu se va administra concomitent cu ciclosporina;
- Interacțiunile medicamentoase sunt multiple (CYP3A4);
- Dozele inițiale sunt de 1 mg/m2 /zi,la cei peste 13 ani și care au sub 40 de kg;
P P

1TU 2.EVEROLIMUS

- Este înrudit structural cu sirolimus,are acelea și indicații clinice;

- Farmacocinetic se comportă diferit;
- Toxicitatea și interacțiunile medicamentoase sunt similare cu ale sirolimus;
- Accentuează toxicitatea renală în asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfatază;

1TU 3.AZATIOPRINA (IMURAN )

- Este un antimetabolit purinic,derivat imidazolil al 6-mercaptopurinei (6-MP);

- Se transformă în 6-MP sub acțiunea glutationului;
- Ulterior dă naștere la metaboliți precum 6-Tio-IMP (inozin monofosfat) → 6-Tio-
GMP  6 -Tio-GTP,care se incorporează fraudulos în ADN;
- În final este inhibată proliferarea celulară și sunt alterate o serie de funții ale
limfocitelor;
- Se absoarbe bine pe cale orală;
- Se metabolizează prin oxidare și metilare în ficat și/sau eritrocite;
- Azatioprina – primul imunosupresiv folosit în transplantul renal (1961);
- Este indicată ca adjuvant în prevenirea rejetului de grefă și în cazurile severe de
poliartrită reumatoidă;
- Efecte adverse: deprimarea măduvei hematogene,hepatotoxicitate,alopecie,
tulburări GI;
- Risc crescut de infec ții (varicela,VH simplex) și neoplazii;
- Se vor evita inhibitori de xantin-oxidază precum allopurinolul;
- Xantin-oxidaza degradează metaboli ții azatiprinei;
- Dacă se asociază cu allopurinolul dozele de azatioprină vor fi reduse (25-33 %);
- Cel mai bine să nu se asocieze aceste medicamente;
 1TU 4.MICOFENOLATUL MOFETIL (CELLCEPT)

- Este un promedicament – se transformă prin hidroliză în acid micofenolic (MPA);

- MPA inhibă selectiv,necompetitiv și reversibilinozin monofosfat
dehidrogenaza(IMPDH);
- IMPDH asigură sinteza de novo a guaninei;
- MPA inhibă unele func ții limfocitare – sinteza Ac,adeziunea și migrarea L;
- MPA suferă procesul de glucuronoconjugare ,apoi se excretă renal;

- Este indicat pentru prevenirea rejetului de grefă în asociere cu glucocorticoizi și

inhibitori de calcineurin-fosfatază;
- Nu se asociază cu azatioprina;
- Efectele adverse constau în tulburări hematologice și GI – leucopenie,diaree,voma;
- Interacțiuni medicamentoase: antiacidele îi scad absorbția,colestiramina afectează
circuitul E-H,aciclovirul și ganciclovirul interferează cu secreția tubulară a
glucuronidului MPA etc;

1TU 5.ALTE ANTIPROLIFERATIVE ȘI CITOTOXICE

- Foarte multe anticanceroase citotoxice au ac țiune imunodeprimantă;

- Ciclofosfamida (CYTOXAN),talidomida,clorambucilul (LEUKERAN) și
metotrexatul (MTX);
- MTX – tratamentul respingerii de grefă,poliartrita reumatoidă,psoriazis și unele
forme de cancer (neoplazii);
- Ciclofosfamida și clorambucilul – sindromul nefrotic la copil,multe afec țiuni
maligne;
- Ciclofosfamida – forme severe de LES,alte vasculite,precum ,granulomatoza Wegener;

1TU III.GLUCOCORTICOIZII

- Hormoni glucocorticoizi – secretați de CSR (corticosuprarenală);

- Principalele efecte: antiinflamatoare,imunosupresive,antialergice;
- Hidrocortizonul (cortizolul),cortizonul,prednisonul,metilprednisolonul,
triamcinolonul,dexametazona și betametazona;
- Cele mai folosite sunt prednisonul și metilprednisolonul;
- Sunt indicați singuri/asociere în bolile autoimune și în prevenirea respingerii grefelor
de transplant;
- Sunt benefici pentru combaterea inflamației ce acompaniază transplantul (asocieri
cu ciclosporina);

- Indicații terapeutice: boli autoimune (poliartrita reumatoidă,LES,psoriazis și

dermatomiozita);
- Astmul și alte afecțiuni alergice;
- Boala inflamatorie intestinală (ileita terminală = boala Crohn și rectocolita
ulcerativă);
- Afecțiuni inflamatorii oftalmologice,afecțiuni hematologice autoimune;
- Puseurile acute ale SM;
- Glomerulonefrită;
- Trombocitopenia idiopatică;
- Anemia hemolitică;
- Polimialgia reumatică;
- Efecte adverse – mai ales în administrare cronică – întîrzierea cre șterii la
copii,necroza osoasă,cataractă,HTA,suprainfec ții,ulcere GI,hiperglicemie și chiar
diabet zaharat steroidic,osteoporoză etc.;
- Pe termen scurt – în administre acută – sunt foarte bine tolera ți;
- De exemplu,metilprednisolonul,pe cale iv,în doze foarte mari,este foarte eficace în
respingerea acută a grefei și în puseurile acute ale unor boli autoimune (SM);
- Acționează asupra unor receptori intracelulari,consecutiv ,scad producția de IL-1 și
IL-6 (citokine proinflamatoare) și inhibă activarea LT citotoxice;scade și
chemotactismul monocitelor și neutrofilelor;
- Deprimă mai ales imunitatea celulară;

IV.Anticorpii folosiți ca imunosupresoare

1TU 1.GLOBULINA ANTI-TIMOCITARĂ

- Imunoglobulină purificată obținută din serul hiperimun de la cai;

- Imunizarea serului de cal se face prin injectarea repetată de limfocite provenite din
timusul uman;
- Este indicată singură sau în combina ție cu azatioprina și corticosteroizii în
Profilaxia respingerii grefei renale;

1TU 2.MUROMONAB-(CD3)

- Este o IgG purificată = anticorp monoclonal;

- Se obține prin imunizarea șoarecelui;
- Este indicat în prevenirea rejetului de grefă hepatică și renală;
- Împiedică activarea LT prin legarea de o glicoproteină CD3 de pe suprafa ța LT;
- Efecte adverse:febră,edem pulmonar,cefalee,vomă fenomene anafilactice;

1TU 3.DACLIZUMAB

- Este o IgG ce ac ționează antagonist asupra receptorului CD25 al IL-2;

- Efectul imunosupresiv se datorează împiedicării activării limfocitelor;
- Este indicat în prevenirea respingerii grefei renale;
- Se asociază cu ciclosporina și glucocorticoizii;

1TU 4.RITUZUMAB

- Acționează printr-un efect litic asemănător complementului;

- Se leagă de receptorul CD20 de pe limfocitele B normale sau maligne;
- Este indicat în recăderile din limfoame non-Hodgkiniene;

1TU 5.INFLIXIMAB,ETANERCEPT ȘI ADALIMUMAB

- Împiedică legarea TNF-α de receptorii acestuia;

- Sunt suprimate citokine precum IL-1 și IL-6 cu rol în migrarea și activarea
leucotitelor;
- Infliximab – bola Crohn și poliartrita reumatoidă;
- Etanercept – poliartrita reumatoidă la adult și artrita reumatoidă juvenilă;
- Adalimimab – poliartrita reumatoidă;
FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Definitie
SNV (SN autonom în literatura anglo-saxonă) este acea porțiune din SNC și SN periferic care
reglează funcția organelor interne.Acestea au o activitate autonomă și involuntară.SNV este în strânsă
legătură cu SN somatic (sistemul somato-senzorial sau SN al vieții de relație).Exemplu: fuga =
fenomen al vieții de relație; aceasta se acompaniază de creșterea PA,tahicardie și redistribuirea
sângelui spre musculatură,acestea fiind fenomene vegetative.Numai din rațiuni didactice SNV va fi
tratat ca parte distinctă de SNC.

SNV are trei mari componente:

• 1.SNV colinergic (parasimpatic)

• 2.SNV adrenergic (simpatic)
• 3.SNV enteric (enteral).Acesta din urmă este reprezentat de neuronii și fibrele nervoase din pereții
tubului digestiv și care ,pe lângă NT obișnuiți,mai au și alți NT speciali,precum VIP,substanța P.

• Neurotransmițător (NT).Este o substanță endogenă care asigură transmiterea influxului nervos la

nivelul sinapselor neuronale din SNC și SN periferic și la nivelul sinapselor neuro-efectoare.Ex:
acetilcolina,dopamina
• Modulator. Este o substanță care nu are rol de NT dar care reglează cantitatea de NT eliberată.
• Autacoid.Se mai numește hormon local și este o substanță secretată de către un țesut,cu efecte
asupra țesuturilor aflate în vecinătate.Ex: histamina,serotonina,prostaglandinele.
• Hormon.Este o substanță endogenă secretată de țesuturi specializate și care pătrunde în sânge și
apoi acționează asupra altui organ,la distanță de locul secreției.Uneori această distanță este foarte
mare,de exemplu,hormonii gonadotropi secreta ți de hipofiză.Aceștia acționează asupra gonadelor.

SISTEMUL NERVOS VEGETATIV COLINERGIC (PARASIMPATIC)

• Se definește ca fiind totalitatea formațiunilor anatomice care au drept NT acetilcolina (Ach).Acestea

sunt:

• 1. fibrele postggl. parasimpatice (n.vag);

• 2. fibrele preggl. ale ggl.vegetativi;
• 3. fibrele preggl.ale MSR;
• 4. fibrele n.motori;
• 5. unii neuroni din SNC și din pereții t.digestiv.

Sinteza acetilcolinei

Ach este un ester al colinei și al acidului acetic.

I. Co A + acetat = Acetil Co A (în mitocondrii)
II. Acetil Co A + colina = Ach + Co A.
Ach este captată rapid în veziculele colinergice.Din aceste vezicule Ach este eliberată în spa țiul sinaptic.Ach
acționează apoi asupra receptorilor colinergici.O parte este metabolizată sub ac țiunea
colinesterazelor (Ach-aza și pseudocolinesteraza).
Efectele Ach sunt de 2 tipuri: muscarinice (M) și nicotinice (N)
A. Efectele muscarinice ale Ach:
- mioză (contracția fibrelor circulare iriene);
- spasm de acomodare (contracția m.ciliari);
-↓ presiunea intraoculară (relaxarea canalelor lui Schlemm).

Dacă se administrează iv se produce o scădere marcată a PA,prin efecte cardiace și vasculare.

a).Efecte cardiace (negativează toate proprietă țile miocardului):

- Efect inotrop negativ;
- Efect cronotrop negativ;
- Efect dromotrop negativ,etc.
Asupra excitabilității,Ach are un efect batmotrop pozitiv la nivel atrial (aritmii cardiace).

b).Efecte vasculare.Ach acționează pe receptorii M endoteliali,apoi este stimulată NOS (nitric oxid
sintetaza).NOS asigură descompunerea L-Argininei în NO și citrulină.
NO stimulează G-ciclaza,care favorizează transformarea GTP în GMPc.GMPc acționează asupra unor
proteinkinaze (PK),care favorizează expulsia Ca 2+ din mn vasculară. P P

Alte efecte muscarinice:

- contracția mn (bronhii,tub digestiv,ureter,vezica urinară etc.);
- relaxează sfincterele și favorizează peristaltismul;
• Stimulează secrețiile exocrine (salivară,lacrimală,sudoripară,gastrică).
• Asupra SNC: o reacție de trezire,de desincronizare pe EEG - unde frecvente și cu amplitudine redusă.
Receptorii muscarinici (M).Sunt identifica ți 5 tipuri de receptori muscarinici:: M 1 ,M 2 ,M 3 ,M 4 și M 5 . R R R R R R R R R R

Receptorii M1: - localizați în SNC (cortexul cerebral,hipocamp,striat),ggl.vegetativi,glandele exocrine

(salivare,gastrice),nervi enterici;
- efectorii: activarea PLC care transformă PINZ în IP 3 și DAG,creșterea Ca2+ ,depolarizare și
R R P P

excitație;sunt cuplați cu proteina G q/11 ; R R

- crește activitatea cognitivă (învățarea și memoria),activitate pro-convulsivantă,scade

eliberarea de dopamină, crește depolarizarea ggl.vegetativi.
Receptorii M2: - sunt prezenți în special în SNC,inimă,mn,terminații vegetative;
- inhibiția adenilat-ciclazei (AC) cu scăderea AMPc,favorizează expulsia K + prin canalele de P P

K cu hiperpolarizare și inhibiție,inhibiția canalelor de Ca2+ -volataj dependente (VOC);sunt cuplați

+
P P P P

cu proteinele G i /G o . R R R R

• Receptorii M 3 : - răspândiți pe larg în SNC (mai puțin decât alte tipuri);

R R

• - sunt prezenți mai ales în mn și glande; de asemenea în inimă;

• - efectorii : stimularea fosfolipazei C (PLC),cre șterea IP3 și a DAG,care va conduce la
R R

creșteri ale Ca 2+ și ale protein-kinazei C (PKC);depolarizare și excitație;stimularea fosfolipazei D2

P P R R

(PLD 2 ) și a PLA 2 ;creșteri ale acidului arahidonic;sunt cuplați cu proteina G q/11 ;

R R R R R R

• - acțiuni:contracția mn (în special a vezicii urinare);crește secreția salivară,crește

ingestia alimentară și adipozitatea,inhibă eliberarea de dopamină,se sintetizează NO.
• Receptorii M 4 : - sunt exprimați mai ales în SNC,îndeosebi în lobul frontal anterior;
R R

• 2+
- efectorii :inhibiția AC,scăderea AMPc,activarea canalelor de K ,inhibiția canalelor
+
P P

de Ca P P -voltaj dependente (VOC),hiperpolarizare și inhibiție;sunt cuplați cu proteina Gi /G o ; R R R R

• - acțiuni:inhibă eliberarea de NT în SNC și periferie,analgezie și activitate
cataleptică,este favorizată eliberarea de dopamină.
• Receptorii M 5 : - sunt exprimați în cantități mici în SNC și periferie;sunt mai ales în neuronii
R R

dopaminergici din aria tegmentală ventrală și substantia nigra;

- efectorii:similar cu M 1 și M 5 ;
R R R R

- acțiuni: mediază arterilodilatația cerebrală?,favorizează eliberarea de DA.

• Structural,toți receptorii muscarinici aparțin familiei de receptori în serpentină,au GM de 80 000
daltoni și sunt cuplați cu proteinele G.

B).Efectele nicotinice ale Ach:

- creșterea PA,vasoconstricție și stimularea inimii;
- apnee urmată de polipnee și hiperpnee;
- scăderea motilității organelor ce conțin mn;
- fibrilații,fasciculații și contracții musculare;
- asupra SNC,tremor,iar în doze mari,convulsii.
Receptorii nicotinici (N): sunt receptori cupla ți cu canale ionice;sunt de trei tipuri:
1.Receptorii N M : localizați la nivelul joncțiunii n-m (postsinaptic);
R R

• efecte excitatoare;depolarizarea plăcii terminale,contrac ția musculaturii striate;

• - mecanismul molecular: crește permeabilitatea pentru Na+ și K + ; P P P P

• - agoniști : Ach,nicotina,succinilcolina;
• - antagoniști : atracurium,vecuronium,d-tubocurarina,pancuronium,α - conotoxina și  -
bungarotoxina ( -btox);
2.Receptorii N G : - localizați în ggl.vegetativi și MSR;
R R

- excitație,depolarizare;descărcări ale neuronilor postganglionari;secreția de catecolamine;

- mecanism molecular: identic cu N M ; R R

- agoniști : Ach,nicotina,DMPP (dimetil-fenil-piperazinum);

- antagoniști : trimetafanul,mecamilamina.
3.Receptorii N N : - localizați pre- și postsinaptic în SNC;excitație pre- și postsinaptică; control al eliberării
R R

presinaptice de mediator (NT);există două subtipuri

- același mecanism efector ca și N M și N G (pentru cei α-btox-insensibili) și creșterea
R R R R

2+
permeabilității pt.Ca (în cazul celor α-btox-sensibili).
P P

- agoniști : citizina și anatoxina A pt primul subtip;anatoxina A pt al doilea;

- antagoniști: mecamilamina,dihidro-β- eritrodina pt primul subtip și  - bungarotoxina și 
- conotoxina ,pentru cel de-al doilea subtip.

MEDICAMENTELE CARE ACȚIONEAZĂ ASUPRA SNV:

• COLINOMIMETICE : M-COLINOMIMETICE (MUSCARINICE)
N-COLINOMIMETICE (NICOTINICE)
• COLINOLITICE : M-COLINOLITICE (ANTIMUSCARINICE)
N-COLINOLITICE (ANTINICOTINICE)
• INHIBITORI DE COLINESTERAZĂ (ANTICOLINESTERAZICE).
M-COLINOMIMETICE.Se împart în esteri ai colinei și ne-esteri ai colinei.
Esteri ai colinei:

1.METACOLINA (Acetil-
-metilcolina)
- Are efecte asemănătoare cu ale Ach,durata de acțiune mai lungă;
- Nu se folosește în terapie ci numai în scop dg (testarea reactivității bronșice,testarea capacității
secretorii a pancreasului).

2.CARBACOLUL (Carbaminoil-colina)
• - durată mai lungă de acțiune,efecte similare Ach;
• - are și efecte nicotinice (N);
• - eliberează Ach din terminațiile colinergice (de aceea acțiunile sale pot fi numai în parte
antagonizate de atropină);efectele se sumează inhibitorilor de Ach-E;
• - indicații: limitat în glaucom,atonie vezicală,pareze intestinale postoperatorii;
• - efecte adverse: hipersalivație,tulburări vizuale,crampe abdominale,tensiune vezicală;
• -contraindicații: hipertiroidism,astm bronșic,cardiopatie ischemică,boala ulceroasă.

3.BETANECOLUL
- are efecte care se sumează cu cele ale inhibitorilor de Ach-E;
- este indicat în glaucom,pareze intestinale postoperatorii,atonie gastrică,reten ție urinară,disfagia din
sclerodermie.
Ne-esteri ai colinei (3 alcalozi principali:pilocarpina,muscarina și arecolina;au cam aceleași acțiuni ca și
esterii prezentați mai sus).

1.PILOCARPINA
- Este singurul alcaloid folosit în terapie;
• - crește foarte puternic secreția salivară și sudorală (dacă este administrată injectabil);
• - este indicată în glaucom cu unghi închis (dilată canalele lui Schlemm) și pentru stimularea secreției
salivare (efect sialagog);
• - se administrează sub formă de instila ții conjunctivale,în conc de 0,25;o,5;1 și 4 %;
• - este cid. administrarea sistemică.
2.MUSCARINA
- este un alcaloid toxic cu importan ță experimentală și toxicologică.
3.ARECOLINA
- are numai o importanță experimetală;produce convulsii clonice de origine corticală.
4.OXOTREMORINA
- este o substanță de sinteză.Reproduce o parte din simptomele bolii Parkinson
(tremor,ataxie,spasticitate),la animalul de experien ță.
U Proprietățile farmacologice ale agoniștilor muscarinici (esteri și alcaloizi naturali)

1.Agonist M 2.Sensib.la AchE 3.Ap.c-v 4.Ap.g-int. 5.V.U. 6.Ochi 7.Antag Atr. 8.Act.N
Ach +++ ++ ++ ++ + +++ ++
Metacolina + +++ ++ ++ + +++ +
Carbacol - + +++ +++ ++ + +++
Betanecol - +/- +++ +++ ++ +++ -
Muscarina - ++ +++ +++ ++ +++ -
Pilocarpina - + +++ +++ ++ +++ -

N-COLINOMIMETICE
Sunt medicamente stimulante ganglionare.Dintre acestea fac parte:nicotina,lobelina și
tetrametilamonium.Primele două sunt alcaloizi naturali și se extrag din Nicotiana tabacum
și,respectiv,Lobelia inflata.

1.NICOTINA.
- semnificația medicală derivă din toxicitatea ei și capacitatea de a produce dependență;
- efectele farmacologice constau în efecte stimulatorii și inhibitorii;
- de exemplu,nicotina crește frecvența cardiacă prin stimulare simpatică sau prin deprimare a
ggl.parasimpatici cardiaci; poate să scadă frecven ța cardiacă,prin paralizie simpatică sau stimularea
ggl.parasimpatici cardiaci.

• Efectele asupra chemoreceptorilor carotidieni și aortici,asupra centrilor nervoși - afectează frecvența

cardiacă;la fel ca și reflexele compensatorii,produse de modificările PA de către nicotină.În
sfârșit,nicotina determină eliberarea de adrenalină din MSR,care va crește FC și PA.
• Efecte asupra SN periferic:
• În doze mici,stimulează direct celulele ggl și favorizează transmisia ggl;
• În doze mari,stimularea inițială este repede urmată de un blocaj ggl;
• Și la nivelul MSR acționează bifazic: în doze mici stimulează eliberarea de CA iar în doze mari previne
eliberarea acestora,ca urmare a stimulării nervilor splahnici;
• La nivelul j n-m efectele sunt similare celor de la nivel ggl;cu unele excep ții,faza de depolarizare este
mascată de paralizie;în fazele tardive,nicotina produce bloc neuromuscular ,prin desensibilizarea
receptorilor.
• Efecte asupra SNC: nicotina stimulează puternic SNC;la doze mici produce analgezie u șoară;la doze
mari tremor urmat de convulsii,la doze excesive (toxice).Ac țiunea principală constă în stimularea
respirației (la doze mari prin efect asupra centrilor bulbari iar în doze mici prin stimularea
chemoreceptorilor carotidieni și aortici).
• Stimularea SNC este urmată de deprimare iar decesul survine prin insuficien ță respiratorie- avînd o
etiologie dublă: paralizia centrală și blocarea periferică a musculaturii respiratorii;
• Nicotina are efect vomitiv (prin mecanism central și periferic);
• Ap.cardiovascular: crește FC și PA;se datorează stimulării ggl simpatici,a MSR și eliberării de CA din
terminaţiile simpatice;contribuie la efectul simpaticomimetic al nicotinei şi stimularea
 chemoreceptorilor carotidieni şi aortici,care, reflex,vor determina vasoconstricţie,tahicardie şi
creşteri ale PA.
• Efecte asupra tubului digestiv:creşte tonusul tractului gastro-intestinal;greaţă,vomă şi
diaree,ocazional,după absorbţia sistemică a nicotinei (la cei care n-au fost expuşi anterior la
nicotină).
• Produce stimularea secreţiilor salivară şi bronşică iniţial,după care,determină inhibiţie.
• Farmacocinetică: se absoarbe rapid pe cale respiratorie,prin mucoasa bucală şi prin piele;intoxicaţiile
severe se produc prin absorbţie percutană;este o bază putenică şi absorbţia din stomac este slabă.În
schimb absorbţia intestinală este foarte bună.Ţigaretele conţin 6-11 mg nicotină şi eliberează 1 până la
3 mg sistemic.
• Nicotina este disponibilă sub forma cât0rva preparate folosite pentru prevenirea sindromului de
abstinenţă:Nicorette (gumă de mestecat),Nicoderm (plasture sau patch transdermal) şi Nicotrol NS
(spray nazal) sau inhaler.Primele două preparate se folosesc pentru a asigura un nivel sanguin
constant de nicotină,dar mai mic decât în cazul fumatului.Eficacitatea acestora este bună dacă se
asociază şi un tratament psihologic,motivaţional.
• Se metabolizează în ficat (principal),plămâni şi rinichi;Se excretă sub formă de metaboliţi şi
,parţial,sub formă nativă,pe cale renală.Excreţia renală scade în cazul alcalinizării urinii.Se excretă şi
prin laptele femeilor care alăptează (uneori cantităţile sunt mari, de 0,5 mg / l la cele care fumează
intens).
• Intoxicaţia acută cu nicotină.Se produce prin ingestia accidentală de spray insecticid care conţine
nicotină sau la copii,prin ingerarea de produse din tutun.Fumul de tutun conţine 1%-2%
nicotină;doza letală la adult este de 60 mg.Debutul este rapid:greaţă,salivaţie,dureri
abdominale,vărsături,diaree,transpiraţii reci,cefalee,ameţeli,tulburări de vedere şi de auz,stare
confuzională şi slăbiciune accentuată;stare de prostraţie;PA scade marcat,respiraţie dificilă,puls
slab,rapid şi neregulat;în final se produce colaps ,urmat de convulsii.
• Tratament:se provoacă vărsături sau lavaj gastric;se vor evita soluţiile alcaline;cărbune
activat;asistarea respiraţiei şi tratamentul socului.

2.TETRAMETIL AMONIUL (TMA) şi 1,1-DIMETIL-4-FENILPIPERAZINUM IODAT (DMPP) produc

stimulare ggl,neurmată de blocaj.DMPP este de 3 ori mai puternic şi ceva mai selectiv decât nicotina.

M-COLINOLITICELE
.Sunt medicamente antagoniste ale receptorilor M.Se clasifică în:
a).Medicamente naturale: atropina şi scopolamina; sunt alcaloizi naturali şi neselectivi;
b).Medicamente semisintetice : derivaţi ai alcaloizilor naturali,diferă de compuşii naturali prin
farmacocinetică şi durata de acţiune;
c).Medicamente sintetice:unele manifestă selectivitate pe un anumit tip de receptor M.Dintre acestea fac
parte:homatropina şi tropicamida- au o durată mult mai scurtă de acţiune decât
atropina;metilatropina,ipratropium şi tiotropina-nu traversează membrana H-E;ipratropium şi
tiotropina sunt folosite în BPOC;dintre compuşii sintetici cu oarecare selectivitate amintim
pirenzepina,folosit ca antiulceros şi tolterodina şi oxybutynin,folosite în caz de incontinenţă urinară.
Toţi antagoniştii muscarinici împiedică efectele Ach prin blocarea mAchR la nivelul mn,
• inimii,glandelor,ggl periferici şi SNC.De regulă ,produc şi un uşor antagonism asupra nAchR.De
obicei,antagoniştii derivaţi de amoniu cuaternar produc un grad mai mare de blocaj al nAchR şi
interferează astfel cu transmisia ggl sau neuromusculară.

a).M-colinolitice naturale.
1.ATROPINA.
 Se găsește în plante din familia Solanaceae (Atropa belladonna- mătrăguna,Datura stramonium-
laurul și Hyoscyamus niger- măselarița).Atropina este un ester al acidului tropic cu tropina
(tropanol)- bază azotată.În planta proaspătă se găsește sub formă de l-hyoscyamină care prin
conservare se transformă în compusul racemic d,l- hyoscyamină=atropina.

Atropina este insolubilă în apă în schimb sărurile (sulfatul) sunt foarte hidrosolubile.Se absoarbe bine
din tubul digestiv,după administrarea injectabilă sau la nivel ocular.Pătrunde bine în toate țesuturile.

U Efecte farmacologice:
Efecte oculare:- midriază (prin relaxarea musculaturii circulare iriene)
- cicloplegie sau paralizia acomodării (prin relaxarea m.ciliar)
- creșterea presiunii intraoculare (prin închiderea canalelor lui Schlemm)

Reflexul pupilar la lumină este abolit,vederea de aproape este afectată,obiectele sunt percepute neclar
și mai mici decât în realitate.Tulburările de vedere durează până la 7 zile.Celelalte efecte ale atropinei
diminuă foarte repede.

Unele specii de animale (iepurii ) au o esterază care metabolizează foarte rapid atropina (protec ție
față de efectele toxice ale acesteia).

Efecte cardiovasculare:
- la doze mici (0,4 – 0,6 mg) produce o bradicardie u șoară și trecătoare (nu
`apare după injectarea iv)- efectul se datorează stimulării vagale prin
mecanism central ;

- la doze mari de atropină se constată tahicardie- prin blocarea receptorilor

M 2 de la nivelul NSA (nodul sino-atrial).Frecvența cardiacă de repaus crește cu
R R

35-40 b/min după 2 mg im,la adultul tânăr (la aceste persoane există un tonus
vagal important).La pacienții în vârstă și la copii atropina poate să nu producă
accelerarea ritmului cardiac.Adsea produce aritmii cardiace,însă fără simptome
cardiovasculare.

- în doze terapeutice atropina poate antagoniza o serie de reflexe vagale

cardio-inhibitoare (care pot produce chiar și asistolă): inhalarea de vapori
iritanți,stimularea snisului carotidian,presiunea globilor oculari,stimularea
peritoneală.

Prin înlăturarea influențelor vagale asupra inimii atropina facilitează conducerea A-V.Atropina
scurtează perioada refractară a NAV și poate crește frecvența ventriculară la cei cu FiA sau FlA (efect
nedorit).În caz de BAV gr.II (de tip Wenckebach)-prin mecanism vagal,cum ar fi intoxicația
digitalică,atropina poate ameliora gradul de bloc.La unii pacien ți cu BAV complet (gr.III) poate
accelera ritmul idioventricular.Atropina poate să asigure o ameliorare clinică semnificativă la cei cu
IMA inferior prin faptul că previne instalarea unei bradicardii sinusale sau nodale severe sau chiar a
unui bloc A-V.

Atropina are efecte minime asupra presiunii arteriale.În doze toxice produce vasodilata ție cutanată
marcată cu înroșirea pielii (mecanism compensator prin care se pierde căldura acumulată prin
inhibiția transpirației).

Efecte nervos-centrale (asupra SNC): - la doze terapeutice (0,5-1 mg) produce o excitație ușoară.În
doze mari determină fenomene de excitație marcată cu neliniște,iritabilitate,dezorientare,halucinații
sau delir.Dacă dozele se mențin crescute stimularea nervos-centrală este urmată de deprimare fapt ce
conduce la colaps circulator și insuficiență respiratorie,după o perioadă de paralizie și comă.
 Efecte asupra respirației:- atropina (și alcaloizii din belladonna) inhibă secrețiile din tractul
respirator (nas,faringe,bronhii etc) cu uscăciunea mucoasei.Efectul este marcat în cazul
hipersecreției;din acest motiv sunt folosite atropina și scopolamina pentru a preveni efectul iritativ (și
secreția excesivă) al unir anestezice generale inhalatorii precum eterul dietilic.Atropina inhibă
bronhoconstricția provocată de histamină,bradikinină și eicosanoide.Pe acest considerent sunt
indicate unele medicamente anticolinergice în tratamentul astmului bron șic (fie în criză,fie de
fond,singure sau asociate beta 2 – adrenomimeticelor).
R R

Efecte gastrointestinale: - antagonizarea receptorilor muscarinici de la acest nivel conduce la un efect

antispastic și de scădere a secreției acide gastrice- efecte utile în anumite afecțiuni intestinale și în
boala ulceroasă.Atropina scade motilitatea și secrețiile tubului digestiv.Efectele sunt mai complexe la
nivelul intestinului întrucât din plexurile enterice sunt elibera ți și alți NT (5-HT,dopamina),pe lângă
Ach.Există și o transmitere non-colinergică.Asupra vezicii și căilor biliare atropina are un efect
spasmolitic;acest efect nu este suficient pentru a antagoniza spasmul provocat de opioide.

Efecte asupra secrețiilor exocrine: scade secreția salivară (M3 ) cu tulburări de vorbire și de
R R

înghițire,scade secreția lacrimală și sudorală.Se produce uscăciunea gurii.

Alte efecte ale atropinei: relaxează mn a vezicii urinare cu reten ție de urină,relaxează ureterul.

Efectele atropinei în funcție de doză:

La 0,5 mg:- o ușoară deprimare cardiacă,ușoară uscăciune a gurii,inhibiția transpirației;

La 1 mg:- uscăciunea gurii accentuată,sete,accelerarea bătăilor inimii,dilatarea moderată a pupilei;

La 2 mg:- frecvența cardiacă crescută marcat,palpitații,uscăciunea gurii foarte marcată,pupile

dilatate,vederea de aproape tulburată;

La 5 mg:- toate semnele de mai sus sunt accentuate,dificultă ți de vorbire și de înghițire,neliniște și

oboseală;dureri de cap,piele caldă și uscată;dificultăți de micțiune și scăderea peristaltismului
intestinal;

La 10 mg și mai mult:- toate semnele și simptomele de mai sus sunt extrem de accentuate;pulsul este
slab și rapid;irisul este obliterat;vederea este extrem de tulburată;pielea este înroșită,uscată și
fierbinte;ataxie, neliniște și excitație;halucinații și delir,comă.

Indicații terapeutice:
- ca spasmolitic în diverse colici,în spasme pe mn a tubului digestiv,a căilor biliare
și ureterului;în boala ulceroasă și în astmul bronșic mai puțin (predomină efectele
adverse ale atropinei);

- în anesteziologie și intervenții chirurgicale,pentru antagonizarea reflexelor

bradicardizante și depresoare,pentru efectul antiemetic și de scădere a secrețiilor
din tractul respirator;

- în oftalmologie pentru efectul midriatic de durată (în irite,prolaps irian);mai rar

pentru examenul fundului de ochi;

- în cardiologie,în caz de bradicardie,BAV de diverse grade,IMA inferior;

 - ca antidot în intoxicația cu ciuperci care conțin muscarină și în intoxicația cu
compuși organofosforici (în acest caz dozele pot fi uneori mult mai mari decât cele
obișnuite- se ajunge și la 1oo de fiole de 1 mg și chiar mai mult,doza totală).

Preparate.Doze.

Atropina se prezintă sub formă de fiole de sulfat de atropină de 1 mg și de 0,25 mg;tablete de 0,4 și 0,6
mg și soluție oftalmică de diverse concentrații: o,5%,1% și 3%.

2.SCOPOLAMINA.

Este l-hyoscina,un alcaloid care se extrage din Hyoscyamus niger și Scopolia japonica.Este tot un
ester,însă al acidului tropic cu scopina (bază azotată).Farmacocinetica este aproape identică cu a
atropinei.Se aseamănă cu atropina și în privința efectelor farmacodinamice.Deosebirile cele mai
importante se referă la efectele asupra cordului și SNC.Asupra inimii produce bradicardie în toate
cazurile,chiar și la doze mici.Asupra SNC scopolamina produce o stare de liniștire, somnolență,
oboseală, amnezie și diminuarea somnului REM (rapid eye movement).Indicațiile terapeutice sunt
similare cu ale atropinei.Scopolamina este indicată și ca adjuvant al anestezicelor și ca medicație
preanestezică (în asociere cu morfina și hidromorfonul).Mai este indicată și în răul de mișcare
datorită unui efect asupra nucleilor vestibulari din trunchiul cerebral.Efectele adverse periferice sunt
similare cu ale atropinei.Alte efecte adverse constau în sedarea avansată,uneori precedat de vertij și
incoordonare motorie.

Scopolamina se prezintă sub formă de fiole de de bromhidrat de scopolamină de 0,25 mg /1 ml.

b).M-colinolitice de semisinteză

1.METILATROPINA.Este un derivat de atropină cu structură de amoniu cuaternar.Nu pătrunde în SNC și

acționează exclusiv periferic ca spasmolitic.
2.HOMATROPINA.Este tot un derivat de atropină,ac țiunile sunt asemănătoare cu ale atropinei însă mai
reduse.Este mai puțin toxică,durata de acțiune este de 12-24 ore.Este folosită în oftalmologie pentru
efectul midriatic și examinarea fundului de ochi.
3.BUTILSCOPOLAMINA.Este un derivat de amoniu cuaternar al scopolaminei care pătrunde foarte greu în
SNC.Nu trece prin bariera H-E și prin cea oculară rămânând la periferie.Pe primul plan se situează
efectul spasmolitic și de diminuare a secrețiilor exocrine.Are o acțiune slabă ganglioplegică și
curarizantă
Indicații terapeutice: ulcer duodenal,ulcer gastric,colecistită acută și cronică,diskinezii
biliare,colici,dismenoree,constipație cronică,boala de altitudine și de mișcare.Se asociază de multe ori
cu analgezice.
Se prezintă sub formă de Scobutil + , comprimate de 10 mg,fiole de 10 mg/1 ml și supozitoare de 10 mg
P P

pentru adulți;pentru copii există supozitoare de 7,5 mg.Preparatul Scobutil compus + conțne 20 mg
P P

bromură de N-butilscopolamină + 2,5 g noraminofenazonă.

c).M-colinolitice de sinteză

1. IPRATROPIUM BROMIDE (ATROVENT)

- Este un derivat de amoniu cuaternar ob ținut prin introducerea unei grupări izopropil la atomul de N
al atropinei;există un preparat asemănător,oxitropium bromide,un compus de amoniu
cuaternar,derivat de scopolamină.Cel mai recent compus al acestei clase de medicamente este
tiotropium bromide (SPIRIVA)-un compus cu durată lungă de ac țiune.Ipratropium blochează toate
 tipurile de receptori M,în schimb,tiotropium manifestă o anumită selectivitate pe receptorii M 1 și M 3 R R R R

.
- Ipratropium determină bronhodilata ție,tahicardie și inhibiția secrețiilor,la fel ca și atropina (în
administrare parenterală).
- Ipratropium și tiotropium sunt lipsite de efecte asupra SNC,în schimb,determină o inhibiție mai
accentuată asupra transmisiei ganglionare (față de atropină).
- Sunt foarte eficace în afecțiuni ale căilor respiratorii precum ,BPOC.
• Avantajul lor față de atropină constă în efectul minim asupra clearance-ul muco-ciliar,în
administrarea pe cale inhalatorie.
• Sunt mai puțin eficace la pacienții astmatici,unde se preferă agoniștii β 2 –adrenergici.Se folosesc pe
R R

cale inhalatorie,adesea în combinație cu ultimele, deși nu s-a dovedit clar sinergismul acestei asocieri.
• Ipratropium se folosește în astmul bronșic,mai puțin în criza de astm,sub formă de aerosoli;crește
vâscozitatea secrețiilor traheo-bronșice.

2. PROPANTELINA BROMIDE (PRO-BANTHINE)

- Este un antagonist neselectiv al receptorilor M;este un compus de sinteză;are o durată de ac țiune
similară cu a atropinei.La doze mari produce bloc la nivel ganglionar iar în doze toxice determină
blocarea joncțiunii neuro-musculare.
- Are un efect antispastic și antisecretor asupra secreției gastrice;se folosește în ulcerul gastric și
duodenal.

3.PIRENZEPINA (GASTROZEPIN)
- Este un medicament cu structură triciclică,asemănătoare cu a imipraminei.
- Prezintă o anumită selectivitate pe receptorii M 1 ,mai mare decât pentru receptorii M 2 și M 3
R R R R R R

.Afinitatea pentru receptorii M 1 și M 4 este similară.

R R R R

- Telenzepina este un analog al pirenzepinei;are o poten ță mai mare ca și aceasta și aceeași selectivitate
asupra receptorilo M 1 .Ambele medicamente sunt folosite în tratamentul bolii ulceroase în
R R

Europa,Japonia și Canada;în SUA nu sunt disponibile curent.Incidența efectelor adverse,la doze

terapeutice de pirenzepină,este scăzută (uscăciunea gurii,tulburări de vedere,efecte nervos-
centrale).Relativa selectivitate asupra receptorilor M 1 a pirenzepinei constituie un avantaj fa ță de
R R

atropină.
- Multe studii clinice relatează aceeași eficacitate a pirenzepinei (100-150 mg/zi) în UG și UD ca și
antagoniștii receptorilor H 2 (cimetidina și ranitidina);este eficace și în prevenirea recurențelor
R R

ulceroase.Pirenzepina inhibă mai ales secreția gastrică produsă prin stimulare nervoasă (receptorii M 1 R R

din ganglioni).

4.CICLOPENTOLATUL (CYCLOGYL) și TROPICAMIDA (MYDRIACYL) sunt folosite în oftalmologie;

sunt de preferat atropinei și scopolaminei,în administrare topică,sub formă de colire,din cauaza
duratei scurte de acțiune.
- Sunt folosite pentru obținerea midriazei și a cicloplegiei; midriaza este necesară pentru examinarea
retinei și a fundului de ochi și pentru tratamentul iridociclitelor și a keratitelor; cicloplegia este
necesară pentru tratamentul iridociclitelor și a coroidititelor și pentru măsurarea precisă a
tulburărilor de refracție.
d).Alți antagoniști ai receptorilor muscarinici (M-colinolitice)

1.METHSCOPOLAMINE. Se prezintă sub formă de methscopolamine bromide (PAMINE); este un derivat

de amoniu cuaternar al scopolaminei lipsit de afectele acesteia asupra SNC;se folose ște mai ales în
afecțiuni gastrointestinale;este mai slabă decât atropina,are o absorbție scăzută și o durată mai lungă
de acțiune (6-8 ore).

2.HOMATROPINE METHYLBROMIDE
-Este un derivat de amoniu cuaternar al homatropinei;acțiunea antimuscarinică este mai slabă decât a
atropinei; efectul blocant asupra ganglionilor este de 4 ori mai mare.Se găse ște sub forma unei
combinații cu hidrocodona (HYCODAN),cu efect antitusiv.Este folosită ca medicație antispastică în
afecțiuni ale tubului digestiv și ca tratament adjuvant al bolii ulceroase.

3.GLICOPIROLATUL (ROBINUL)
- Pe cale orală inhibă motilitatea gastrointestinală iar pe caler parenterală antagonizează stimularea
vagală din cursul anesteziei și a intervențiilor chirurgicale.

4.DICYCLOMINE HYDROCHLORIDE (BENTYL),FLAVOXATE HYDROCHLORIDE URISPAS),

OXYBUTYNIN CHLORIDE (DITROPAN) și TOLTERODINE TARTRATE (DETROL) sunt amine
terțiare;TROSPIUM CHLORIDE (SANCTURA) este o amină cuaternară;toate sunt folosite pentru
proprietățile antispastice.Au și o acțiune directă asupra musculaturii netede,cu relaxarea acesteia.În
doze terapeutice au un efect spasmolitic asupra tractului gastrointestinal,căilor biliare,ureterului și
uterului.

5.MEPENZOLATUL (CENTIL).Este o amină cuaternară cu efecte periferice similare cu ale atropinei.Este

indicat ca medicație adjuvantă bolii ulceroase și ca antispastic în afecțiuni gastrointestinale.

II.B.N-COLINOLITICE
Sunt medicamente care antagonizează efectele nicotinice ale Ach sau care blochează cele 3 tipuri de
receptori nicotinici.Receptorii nicotinici se găsesc la nivel neuronal (SNC)-receptorii N N ,la nivelul
R R

ganglionilor vegetativi-receptorii N G și la nivelul joncțiunii neuro-musculare-receptorii N M

R R R R

.Medicamentele se împart și ele în 3 clase,în funcție de receptorii pe care-i antagonizează.Cele mai

importante sunt cele care blochează receptorii jonc țiunii n-m (blocante neuro-
musculare,miorelaxante periferice,curarizante) și cele care blochează receptorii de la nivelul
ganglionilor vegetativi (ganglioplegice).

A).BLOCANTE NEURO-MUSCULARE (CURARIZANTE)

Transmiterea impulsului nervos de la nerv la mu șchi se face cu ajutorul Ach.Blocantele n-m interferează cu
funcția de NT a Ach la nivelul plăcii neuro-motorii terminale producînd paralizia musculaturii
striate.Paralizia este precedată de relaxare care se explică prin blocarea transmiterii colinergice la
nivelul fusurilor musculare.Structural,curarizantele sunt în majoritate compu și biscuaternari de
amoniu,având o distanță între cele două grupări de circa 14 A.

Se împart în două clase: - curarizante antidepolarizante și

- curarizante depolarizante

I.Curarizante antidepolarizante (nedepolarizante)

Produc un bloc nedepolarizant prin antagonizarea competitivă a receptorilor N M . R R

Principalele indicații sunt: - relaxarea musculară în chirurgie ;

- tratamentul tetanosului;
 - repunerea de luxații;
- laringoscopie;
- prevenirea rupturilor musculare din electro șoc.
În doze mici,sunt indicate pentru diagnosticul cazurilor incerte de myasthenia gravis.
Paralizia produsă de curarizantele antidepolarizante este de două tipuri:
• 1.paralizie tip Magendie,în care stimulii voluntari nu mai produc contrac ția musculaturii însă
stimularea electrică a nervului produce contrac ție;
• 2.paralizie tip Claude Bernard, în care nici stimularea electrică nu mai produce contrac ția
musculară.

Paralizia musculaturii se produce într-o anumită succesiune,astfel:

- inițial sunt paralizați mușchii mici ai ochilor și pleoapei (ptoză palpebrală);
- m.mimicii;
- m.gâtului;
- m.membrelor superioare;
- m.membrelor inferioare;
- m.abdominali;
- m.intercostali;
- în final,este paralizat diafragmul,cu apnee,oprirea respirației și moarte,în lipsa aparatului de
respirație artificială.

1.D-TUBOCURARINA
Este un alcaloid cu structură benzilizochinolinică ciclică ob ținut din curara.Curara este un drog extras din
diverse specii de plante precum Chododendron și Strychnos.Există mai multe tipuri de curare în
funcție de proveniența plantelor din care se extrag (din Amazonia,Asia,Afica sau Australia).Cei mai
puternici alcaloizi sunt toxiferinele ,obținute din Strychnos toxifera.
Derivatul sintetic metocurine (anterior denumit dimetil tubocurarina ) are o potență de 3 ori mai mare.
D-Tubocurarina acționează competitiv,are o durată lungă de acțiune,de circa 1-2 ore iar debutul ac țiunii se
produce în 4-6 min.Nu se absoarbe din tubul digestiv și se administrează numai parenteral,pe cale
iv.Produce hipotensiune arterială (prin blocaj ganglionar și prin eliberarea de histamină) și
bronhoconstricție (prin eliberare de histamină).Astăzi se folosește rar.
ALCURONIUM este un derivat semisintetic cu proprietă ți similare și efecte adverse mai puțin exprimate.

2.GALLAMINA (FLAXEDIL)
Este un compus de sinteză cu proprietă ți asemănătoare d-tubocurarinei;efectul se instalează lent,are o
durată lungă de acțiune,acțiunea curarizantă este mai slabă.Produce ca efect advers tahicardie prin
efect M-colinolitic.Seexcretă 100% pe cale renală (este contraindicat la cei cu func ție renală deficitară.

3.ATRACURIUM (TRACRIUM)
Are structură benzilizochinolinică;efectul se instalează în 2-4 minute și durează 30-60 min (durată
medie).Produce hipotensiune tranzitorie prin eliberare de histamină.Se metabolizează prin
degradarea spontană chimică (non-enzimatică,metabolizare Hofmann) a nucleului
benzilizochinolinic și prin hidroliza porțiunii esterice sub acțiunea esterazelor plasmatice.Se excretă
pe cale renală.Metabolizarea este încetinită de acidoză.Se utilizează foarte des.
CISATRACURIUM este izomer al atracurium,similar cu acesta; nu produce eliberare de histamină.

4.DOXACURIUM (NUROMAX)
Este similar ca structură chimică cu atracurium,efectul se instalează în 4-6 min și durează 90-120 min
(durată lungă); se elimină pe cale renală.
5.MIVACURIUM (MIVACRON)
Este similar ca structură chimică,efectul se instalează rapid,în 2-4 min;
Durata de acține este scurtă,12-18 min (în medie 15 min).Este metabolizat rapid de către colinesterazele
serice;este un medicament nou.La cei cu suferin ță hepatică sau care care au o deficiență genetică a
colinesterazelor acțiunea este de lungă durată.
6.PANCURONIUM (PAVULON)
Este un aminosteroid (primul din această serie) foarte des utilizat.Efectul se instalează relativ rapid (4-6
min,după alții,în 2-3 min),are o durată de acțiune lungă,120-180 de min.Se elimină pe cale
renală.Produce tahicardie dar nu și hipotensiune.
7.PIPECURONIUM (ARDUAN)
Este similar ca structură cu pancuronium,debutul acțiunii în 2-4 min,durata este lungă,de 80-100 min.
8.VECURONIUM (NORCURON)
Este un aminosteroid cu durată medie de ac ține (60-90 min),efectul se instalează
în circa 2-4 min.Se metabolizeaă în ficat și se excretă pe cale renală.Efectele adverse sunt reduse,foarte
utilizat.Ocazional,paralizie prelungită prin ac țiunea metabolitului activ.
9.ROCURONIUM (ZEMURON)
Este similar cu vecuronium; efectul se instalează rapid,în 1-2 min;durata de acțiune este intermediară,de 30-
60 min.

II.Curarizante depolarizante (acetilcolinomimetice)

Acționează prin depolarizarea prelungită a membranei.Ele se fixează pe receptorii N M de la nivelul plăcii
R R

terminale și îi activează,producând depolarizarea membranei,ce se manifestă inițial prin fasciculații

musculare.Prelungirea depolarizării produce un fenomen de autoblocaj al membranei.Acest bloc prin
depolarizare prelungită este poten țat de către anticolinesterazice care favorizează acumularea de Ach
și deci depolarizarea.Curarizantele depolarizante au în general molecula mică-leptocurare.
1.SUCCINILCOLINA (MYORELAXIN)
Se mai numește suxametoniu și este o substanță înrudită chimic cu Ach.Efectul se instalează foarte
rapid,în circa 1 min,durata de ac țiune ultrascurtă,între 3-8 min.Este metabolizată rapid de către
colinesteraza plasmatică. Deficitul genetic de pseudocolinesterază poate avea consecin țe grave,doze
foarte mici de curarizant putând provoca apneea prelungită.Paralizia musculaturii striate la om este
precedată de fasciculații musculare, în primele secunde după administrarea iv.
Succinilcolina se utilizează în intervenții chirurgicale de scurtă durată,cu scopul de a obține o relaxare
musculară bună,de câteva min,cum ar fi de exemplu: repunerea de luxa ții,fracturi,endoscopii.Este
indicată mai ales pentru efectuarea intuba ției oro-traheale (IOT)-relaxează musculatura laringelui,
suficient pentru ca să poată fi introdusă canula în trahee. Administrată în perfuzie iv poate fi folosită
pentru intervenții de lungă durată.

Efecte adverse: - hiperpotasemie: înainte de paralizie apar contracții fine ale musculaturii striate (fibrilații și
fasciculații),ceea ce favorizează,eliberarea de cantități importante de K + ; hiper K + este dăunătoare
P P P P

pentru inimă,poate genera aritmii cardiace; succinilcolina este contraindicată la pacien ții arși sau al
cei cu traumatisme severe;
- apneea prin supradozare;
- creșterea presiunii intraoculare (efect agonist asupra receptorilor N de la nivelul mușchilor
extrinseci ai globului ocular);
- bradicardie trecătoare (prin acțiune M-colinomimetică),urmată de tahicardie și HTA
ușoară (prin stimulare ganglionară);
Doze: - pentru efect de scurtă durată : - 0,1-0,2 mg/kg iv - produce relaxarea pentru 1-3 min,fără afectarea
respirației;
- 0,3-0,4 mg/kg iv - relaxarea completă pentru 3-5 min ,fără afectarea
respirației;
 - 0,5-1 mg/kg iv produce relaxare totală 5-10 min, necesitând respirație
artificială.
- pentru curarizare de durată (metodă adjuvantă a anesteziei generale în unele interven ții chirurgicale)
se poate folosi în perf.iv ,solu ție care conține 2 mg/ml;doza este cuprinsă între 0,5-5 mg/min.

Supradozarea sau intoxicația cu succinilcolină (și alte curarizante depolarizante) este mult mai gravă
decât în cazul celei cu curarizante nedepolarizante - efectul acestora din urmă poate fi înlăturat cu ajutorul
anticolinesterazicelor,care vor favoriza acumularea de Ach,iar aceasta va înlătura,prin
competiție,curarizantul nedepolarizant.Succinilcolina nu are antagonist specific.

III.ANTICOLINESTERAZICE (INHIBITORII COLINESTERAZELOR)

Aceast grupă cuprinde o serie de medicamente,insecticide și substanțe toxice,capabile să blocheze
colinesterazele,enzime care catalizează inactivarea prin hidroliză a Ach.Colinesterazele se împart în:
colinesteraze adevărate- Acetil colinesteraza (AchE) și pseudocolinesteraze- Butirilcolinesteraza.
Efecetele farmacologice și toxice ale anti-ChE se datorează acumulării de Ach la nivelul sinapselor
colinergice.Sunt reproduse mai întâi efectele muscarinice și apoi cele nicotinice.Pentru că aceste
medicamente reproduc efectele Ach ele se mai numesc și colinomimetice indirecte.Se împart în două
categorii:
a).Anticolinesterazice reversibile - cu durată de acțiune de câteva ore și
b).Anticolinesterazice ireversibile - cu durata acțiunii de câteva zile,săptămâni sau luni.
a).Anticolinesterazice reversibile

1.FIZOSTIGMINA (EZERINA)
Este un alcaloid care se extrage din semințele de Physostigma venenosum.Are o structură de amoniu ter țiar
cu o grupă carbamat având o bună penetrabilitate în SNC.Ac țiunea blocantă se datorează carbamilării
reversibile a centrului esterazic al enzimei (colinesterazele au 2 centri : unul anionic și unul
esterazic).Reproduce în principal efectele M ale Ach.Durata ac țiuni este de 2-6
ore.Efectele sunt similare Ach la nivelul ochiului,respira ției și aparatului c-v.Ezerina produce
mioză,scăderea presiunii intraoculare,stimulează mn gastrointestinală, a căilor biliare și urinare;stimulează
secrețiile exocrine.Este indicată mai ales în glaucom cu unghi închis (dificultatea scurgerii umorii apoase
prin canalele lui Schlemm);efectul este promt și reprezintă un tratament alternativ față de pilocarpină.Se
prezintă sub formă de colir 0,5 % și unguent oftalmic 0,25 %.Datorită toxicității mari ,fizostigmina nu se
administrează pe cale generală decât ca antidot în intoxica ția acută cu atropină,sub formă de salicilat de
ezerină,0,25-0,5 mg; maxim 1 mg odată și maxim 3 mg /zi.

2.NEOSTIGMINA (PROSTIGMINA,NEOEZERINA,MIOSTIN + ) P P

- Este un compus de sinteză,derivat de amoniu cuaternar posedând și o grupare carbamat,care inhibă

ambele colinesteraze.Inhibiția are loc la nivelul centrului esterazic și a centrului anionic.Prin
acumularea de Ach endogenă se reproduc mai ales efectele M ale Ach și mai puțin cele N.
Efectele sunt mai de durată ca ale ezerinei.Are o penetrabilitate redusă la nivel ocular și la nivelul SNC (de
aici și efectele mai reduse asupra ochiului și a creierului).
Acțiunile farmacologice: - stimulează motilitatea tubului digestiv (por țiunea inferioară a
esofagului,stomac,intestin subțire și gros);
- favorizează eliminarea urinii prin contrac ția mușchiului detrusor al vezicii și relaxarea sfincterului
vezical;
- stimulează contracția musculaturii striate prin activarea receptorilor N de la nivelul joncțiuniii n-m;
- efectele cardiovasculare sunt reduse.
Indicațiile terapeutice: - tratamentul intoxicației cu curarizante antidepolarizante;
- pareze și paralizii ale tubului digestiv după intervenții chirurgicale;
 - myasthenia gravis (boală autoimună, caracterizată prin slăbiciunea extremă a musculaturii
striate;primul semn care apare este căderea pleoapelor (ptoză palpebrală).Boala se explică prin
apariția unor autoanticorpi care distrug receptorii N de la nivelul plăcii neuromusculare a
musculaturii striate.Administrarea de neostigmină creează un surplus de Ach care duce la restabilirea
activității contractile a musculaturii striate.
Contraindicații: ileus mecanic,astm bronșic,hipotensiune arterială,epilepsie.Nu se asociază cu alte
colinomimetice.Se impune prudență în asocierea cu barbiturice și morfină pentru că potențează
efectele acestora.
Preparate.Doze.Preparatul Miostin + se prezintă sub formă de comprimate de 15 mg și fiole de 0,5
P P

mg.Dozele pe cale orală sunt 15-30 mg/zi iar pe cale injectabilă (sc,im sau iv foarte lent) ½-2 fiole pe
zi (0,25-1 mg/zi) - în myasthenia gravis.
Ca anticurarizant se administrează 0,5-2 mg,precedat de 1 mg atropină,pentru contracararea efectelor M-
colinomimetice.

3.PIRIDOSTIGMINA (MESTINON)

Are structură similară cu a neostigminei.Este un compus cu efecte mai slabe dar cu durată de ac țiune mai
lungă.Se folosește în myasthenia gravis și ca anticurarizant.

4.EDROFOLNIUL (TENSILON)

Acționează predominant asupra musculaturii striate.Acțiunea sa este folosită pentru diagnosticul

myastheniei gravis.Efectul se datorează blocării centrului anionic,de aceea este de scurtă durată.

5.DEMECARIULSe folosește în aplicații locale ca antiglaucomatos.

b).Anticolinesterazice ireversibile
Sunt esteri organici ai acidului fosforic,compu și organofosforici,care acționează prin fosforilarea
centrului esterazic al colinesterazelor,blocându-l ireversibil.Compușii organofosforici (COP) sunt
foarte toxici pentru că pătrund cu u șurință în creier (unde Ach are funcții importante,iar restabilirea
activității enzimatice se face numai după sinteza de noi molecule de enzime.Din acest motiv se
folosesc limitat.Există un număr mic de medicamente organofosforice utilizate în aplicare locală
pentru tratamentul glaucomului.Acestea au un efect promt și de durată lungă.Așa sunt
diizopropilfluorofosfatul și ecotiofatul.

Utilizarea cea mai frecventă a COP este ca insecticide în spa ții deschise- grădini,livezi,nici într-un caz
în camere și spații inchise.

Exemple de COP: parationul,malationul și tetraetilpirofosfatul.Mai există și un grup de

substanțe care fac parte din gazele toxice de luptă: sarinul,somanul și tabunul.

Utilizarea nerațională a insecticidelor duce la intoxicații grave care pot fi chiar mortale.Aspectul cel
mai grav îl reprezintă intoxicația cu substanțe toxice de luptă (gaze neuroparalizante).În cazul
intoxicațiilor cu insecticide organofosforice toxicul se absoarbe pe cale cutanată,digestivă și
respiratorie.

Simptomatologia constă în așa numita ″criză colinergică″.Simptomele variază cu doza și calea de

absorbție.

După expunerea locală la vapori sau aerosoli sau după inhalarea acestora ,primele semne care apar
sunt cele respiratorii și oculare. Semnele oculare cuprind: mioză accentuată,dureri oculare,congestia
conjunctivei,diminuarea vederii.Simptomatologia respiratorie constă în: rinoree,hiperemia căilor
respiratorii superioare,bronhoconstricție și hipersecreție traheo-bronșică.Simptomele gastrointestinale
 (după ingestia toxicului) constau în anorexie,greață,vărsături,crampe abdominale și diaree.În cazul
absorbției pe cale cutanată a toxicului lichid se constată hipersudorație localizată și fasciculații
musculare în vecinătătatea de contact.

Intoxicația severă se manifestă prin: hipersalivație excesivă (extremă),transpirație intensă,incontinență de

fecale și urină,lăcrimare,bradicardie și hipotensiune.

Efectele nicotinice la nivelul joncțiunii n-m se traduc prin fatigabilitate și slăbiciune

generalizată,mișcări și contracturi involuntare,fasciculații diseminate și în cele din urmă,paralizie;
paralizia respiratorie reprezintă cea mai gravă consecin ță.

Efectele asupra SNC constau înt-un spectru foarte larg de semne și simptome:
confuzie,ataxie,tulburări de vorbire,pierderea reflexelor,respira ție Cheyne-Stokes,convulsii
generalizate,comă și paralizie respiratorie centrală.Acțiunea asupra centrilor cardiovasculari din bulb
determină hipotensiune.

Decesul poate surveni după 5 min și până la 24 de ore după expunerea la toxic,în funcție de
doză,cale,substanță sau alți factori.Principala cauză de deces o reprezintă insuficiență respiratorie de
obicei acompaniată de o deprimare cardiovasculară secundară.

Efectele periferice muscarinice și nicotinice precum și efectele nervos-centrale contribuie la

compromiterea funcției respiratorii.Aceste efecte constau în laringospasm, bronhoconstricție,
creșterea secrețiilor salivare și traheobronșice, afectarea mușchilor intercostali și a
diafragmei;deprimarea respirației,prin mecanism central.Presiune arterială scade marcat până la
colaps; apar aritmii cardiace.Toate aceste simptome sunt consecin ța hipoxemiei și adesea se remit
sub ventilație pulmonară asistată (respira ție artificială).

În caz de supraviețuire pot persista luni de zile simptome reziduale care constau în
iritabilitate,oboseală,pierderea memoriei,pareze/paralizii ale extremită ților (o neurotoxicitate
tardivă).

Tratamentul : - îndepărtarea toxicului și împiedicarea absorbției acestuia (decontaminarea cutanată,lavaj

gastric,cărbune activat);
- respirație artificială,bronhoaspirație;
- injectarea iv de atropină în doze mari (mult mai mari decât în cazurile obi șnuite-
se ajunge și la 100-200 mg,doza totală);
- reactivatori de colinesterază pe cale iv ,care îndepărtează toxicul de pe
colinesterază:
Obidoxima (Toxogonin,Pirangyt) și Pralidoxima (PAM).Toxogoninul se administrează în doză de 250
mg iv; doza se poate repeta după 1-2 ore;la copii doza este de 4-8 mg/kg/doză (odată);
- administrarea de anticonvulsivante: Diazepam iv și,la nevoie,Tiopental iv;
- oxigenoterapie,cardiotonice.

• *Completare la N-colinolitice.

B.GANGLIOPLEGICELE
Principalele ganglioplegice sunt: hexametoniul,mecamilamina și trimetafanul
Ganglioplegicele sunt medicamente care blochează transmiterea impulsului nervos la nivelul ganglionilor
vegetativi.La acest nivel există atât receptori M cât și receptori N;importanță mai mare o au cei
N.Sunt blocați atît ganglionii vegetativi simpatici cît și cei parasimpatici.
Totuși,la doze mai mici,sunt afectați în primul rând ganglionii parasimpatici.Din punct de vedere terapeutic
mai importante sunt efectele blocării ganglionilor vegetativi simpatici.Aceasta duce la scăderea tensiunii
arteriale.Se produce vasodilata ție arteriolară (vase de rezistență) și la nivel venos (vase de capacitanță).Este
scăzută și activitatea cardiacă și debitul cardiac.TA scade mai ales în ortostatism.Scade fluxul sanguin
splahnic,central și renal.Scade și secreția glandelor salivare.În cazul organelor cu inervație preponderent
colinergică ganglioplegicele produc midriază,cicloplegie,tahicardie,scăderea motilită ții tubului
digestiv,retenție urinară și xerostomie (uscăciunea gurii).

Ganglioplegicele au o utilizare limitată din cauza efectelor adverse foarte numeroase: hipoTA ortostatică
brutală (care poate conduce la lipotimie și colaps),ischemia unor teritorii,tulburări de
micțiune,retenție urinară,pareze intestinale și tulburări de ejaculare.

Singurele indicații sunt urgențele hipertensive (cu excepția HTA din feocromocitom).Ele produc a șa numita
hipoTA controlată – în cazul
• Unor intervenții chirurgicale din neurochirurgie și chirurgia plastică unde nu se poate realiza
hemostaza chirurgicală.
• Unele au importanță mai mult istorică: așa sunt derivații de metoniu (pentametoniul și hexametoniul-
ambele sunt formate din două grupări amoniu între care există 5 și,respectiv,6 grupări metilenice).
Altele care au fost abandonate sunt mecamilamina și pepmpidina.

Singurul ganglioplegic utilizat în practica medicală este trimetafanul camsilat.Se administrează în

perfuzie iv; are un efect foarte promt și care durează numai cât timp se realizează perfuzia.La câteva
minute după încetarea perfuziei valorile tensionale revin la valorile ini țiale.Este indicat în urgențe
hipertensive cum este anevrismul disecant de aortă.Mai este indicat pentru realizarea hipoTA
controlate ,în cazul unor intervenții chirurgicale,pentru evitarea hemoragiilor.

Se prezintă sub forma preparatului Arfonad  fiole 1/1000.Se administrează în perfuzie iv 0,3-0,6 mcg/min.
P P
FARMACOLOGIA SNV ADRENERGIC 
•  SNV  se împarte în două părți principale: 
 
I.SNV  colinergic (parasimpatic) 
II.SNV adrenergic (simpatic) 
• Ambele porțiuni ale SNV își au originea în nuclei din SNC;de la acești nuclei pleacă fibre 
eferente preganglionare,fie din trunchiul cerebral,fie din măduva spinării și care se termină 
în ganglionii vegetativi; 
• Fibrele preganglionare simpatice părăsesc SNC prin nervii spinali toracali și lombari 
(simpaticul toraco‐lombar);cele mai multe fibre simpatice se termină în lanțurile 
ganglionare simpatice,situate paravertebral;de la acest nivel pleacă fibrele postganglionare 
care vor inerva organe/țesuturi; 
• Fibrele preganglionare parasimpatice părăsesc SNC prin unii nervi cranieni precum ,nervul 
III (oculomotor),nervul VII (facial),nervul IX (glosofaringian ) și ,mai ales,nervul X (vag) și 
prin rădăcinile nervilor sacrați 3 și 4; 
 
Majoritatea acestor fibre se termină în ganglioni situați în pereții unor organe interne;de aici 
pleacă fibre postganglionare către țesuturile/celulele efectoare; 
 
Sistemul nervos vegetativ enteric,considerat a III‐a porțiune a SNV,este alcătuit dintr‐o rețea 
neuronală foarte bine organizată ,dispusă de‐a lungul pereților tubului digestiv; exemple: 
plexurile mienterice (Auerbach) și plexurile submucoase (Meissner); 
 
Farmacologia SNV adrenergic 
SNV adrenergic = toate formațiunile anatomice care au NT catecolaminele naturale: adrenalina 
(A),noradrenalina (NA) și dopamina (DA); 
1.Fibrele postganglionare simpatice – eliberează NA ca NT; 
2.Ganglionii vegetativi simpatici – au drept NT tot NA; 
3.Medulosuprarenala (MSR) = un ganglion vegetativ modificat – secretă un amestec de A (85 %) și  
NA (15 %) la nivelul celulelor cromafine;aceste celule sunt echivalentul neuronilor simpatici 
postaganglionari; 
 
NA are rol în special de NT în domeniul adrenergic ( NT al neuronilor simpatici 
postganglionari); 
 
În condiții de stimulare simpatică excesivă (în caz de stres,frică,anxietate) MSR secretă 
cantități importante de catecolamine,îndeosebi adrenalină ,la om; 
 
4.Paraganglionii și organul lui Zuckerkandl – secretă un amestec de A și NA; 
5.Neuroni adrenergici din SNC și intestin – secretă NA și DA; 
6.Celulele cromafine dispuse difuz ,în tot organismul,de‐a lungul nervilor – secretă îndeosebi A; 
 
Catecolaminele naturale.Sinteza,eliberarea și metabolizarea CA naturale 
 
Sinteza CA naturale pornește de la un aminoacid= tirozina; 
 
Printr‐o succesiune de reacții în final se ajunge la adrenalină – vezi slide‐ul  
 
În majoritatea terminațiilor neuronale simpatice sinteza se oprește la NA = produsul final al 
sintezei sau principalul NT adrenergic; 
 
În MSR și în anumite zone din creier NA este transformată în A; 
 
În neuronii dopaminergici sinteza se oprește la dopamină (DA); 
 
Catecolaminele odată sintetizate sunt depozitate în veziculele adrenergice; 
 
Prin pătrunderea ionilor de Ca2+ prin canalele voltaj‐dependente (VOC,voltage operated 
channels) în terminațiile neuronale se produce migrarea veziculelor cu NT înspre 
membrana presinaptică;mai departe,printr‐un proces de exocitoză,similar eliberării Ach,NA 
(NT principal al SNV adrenergic) și celelalte catecolamine sunt eliberate în spațiul sinaptic; 
 
După eliberarea CA acestea vor acționa asupra receptorilor adrenergici postsinaptici sau 
presinaptici; 
 
Catecolaminele eliberate suferă un proces de recaptare neuronală;acest proces este mult mai 
amplu ,comparativ cu recaptarea Ach;catecolaminele recaptate sunt apoi reciclate; există și 
un proces de recaptare extraneuronală; 
 
Metabolizarea catecolaminelor are loc sub acțiunea a două sisteme enzimatice majore: 1.MAO = 
monoaminooxidaza și 2.COMT = catecol‐O‐metiltransferaza; 
 

Eliberarea catecolaminelor 
‐ Este un proces complex ,parțial elucidat la nivelul terminațiilor neuronale;impulsul nervos 
este acompaniat de o depolarizare a membranei neuronale și de deschiderea canalelor de 
Ca2+ ‐ voltaj dependente,urmat de eliberarea de NA la nivelul terminațiilor 
simpatice;blocarea acestor canale (de tip N) determină scăderea TA (hipotensiune),prin 
inhibiția eliberării de NA; 
‐ La nivelul MSR eliberarea este declanșată de acțiunea Ach asupra receptorilor N de pe 
celulele cromafine;consecutiv se produce o depolarizare și pătrunderea Ca2+ întracelular; 
urmează un proces de exocitoză prin care adrenalina și celelalte molecule 
(ATP,neuropeptide,cromogranine) conținute în veziculele de depozit sunt eliberate 
înafara celulelor; 
 
Cele 2 enzime sunt distribuite larg în diverse țesuturi,inclusiv în creier;ambele se află în 
concentrații ridicate în ficat și rinichi;distribuția intracelulară este diferită; MAO se află pe 
 suprafața externă a mitocondriilor iar COMT în citosol;COMT este prezentă foarte 
puțin/deloc în terminațiile simpatice; 
 
1.MAO (monoaminooxidaza) metabolizează catecolaminele cu formarea de aldehide ,acid 3,4 
dihidromandelic și acid vanilmandelic,care se vor elimina prin urină; MAO pariticipă și la 
metabolizarea unor amine simpaticomimetice și a serotoninei; 
 
2.COMT (catecol‐O‐metil transferaza) produce metoxilarea grupărilor OH din ciclul fenolic și 
astfel transformă A și NA în metanefrină și respectiv normetanefrină ;adrenalina se mai 
numește epinefrină iar noradrenalina norepinefrină,în literatura anglosaxonă și cea 
americană; 
 
În final prin urină se elimină acid vanilmandelic,metanefrină și normetanefrină,mici cantități de 
CA nemetabolizate și compuși conjugați cu acidul glucuronic și acidul sulfuric; 
 
NA (NE) eliberată acționează asupra receptorilor adrenergici.Receptorii adrenergici se împart în 
două clase principale: 
1.Receptorii alfa‐adrenergici (α‐adrenergici) 
2.Receptorii beta‐adrenergici ( ‐adrenergici) 
 
1.Receptorii α­adrenergici se împart la rîndul lor în două  tipuri,fiecare cu 3 subtipuri astfel:  1 ‐ 
adrenergici ( 1A,1B și 1D) și  2 – adrenergici ( 2A,2B și 2C) 
2.Receptorii  ­adrenergici se împart și ei în 3 clase:  1,  2 și  3. 
 
Structural,toți receptorii adrenergici (  și  ) aparțin clasei receptorilor în serpentină (GPCR); 
aceștia sunt cuplați cu proteinele G și traversează de 7 ori membrana celulară; 
 
Receptorii  ‐adrenergici (toate subtipurile) recunosc același mecanism efector;acționarea lor 
conduce la stimularea AC cu creșterea AMPc intracelular; 
 
Receptorii  1‐adrenergici ( 1A,1B ȘI 1D) sunt cuplați cu fosfatidilinozitolul,care sub acțiunea 
fosfolipazei C (PLC) se transformă în inozitoltrifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG). Acest 
sistem (cascadă) este cuplat cu proteina Gq . 
 
Receptorii  2‐adrenergici ( 2A,2B și 2C) recunosc un mecanism efector diferit de al receptorilor 
1,astfel: este inhibată AC,sunt activate canalele de K  și sunt blocate canalele de Ca . 
+ 2+

 
Localizarea tisulară și efectele receptorilor adrenergici 
 
Receptorii α1‐adrenergici sunt localizați,preponderent postsinaptic,în: 
‐ Musculatura netedă (mn) vasculară (responsabili de contracția acesteia); 
‐ Musculatura netedă genito‐urinară (contracție); 
‐ Ficat (glicogenoliză,gluconeogeneză); 
‐ Musculatura netedă intestinală (hiperpolarizare și relaxare); 
‐ Inimă (creșterea forței contractile,efect aritmogen); 
‐ Au ca agonist specific fenilefrina iar ca antagonist prazosinul;  
 
Receptorii  2‐adrenergici sunt localizați în: 
‐ Celulele insulare  ‐pancreatice (scade secreția de insulină); 
‐ Plăcuțele sanguine (stimulează agregarea plăcuțelor); 
‐ Terminații nervoase (diminuă/scade eliberarea de NA),mai ales presinaptic; 
‐ Musculatura netedă vasculară (contracție); 
‐ Au ca agonist specific clonidina iar antagonist yohimbina; 
 
Receptorii β1‐adrenergici sunt localizați în: 
‐ Inimă (crește forța de contracție, frecvența cardiacă și viteza conducerii prin NAV); 
‐ Celulele aparatului juxtaglomerular (crește secreția de renină) 
‐ Au ca agonist specific dobutamina iar ca antagonist metoprololul; 
 
Receptorii  2‐adrenergici sunt localizați în: 
‐ Musculatura netedă vasculară,bronșică,genito‐urinară și gastrointestinală (relaxare); 
‐ Musculatura striată (produc glicogenoliză și favorizează captarea K+); 
‐ Ficat (glicogenoliză,gluconeogeneză); 
‐ Au ca agonist specific terbutalina; 
 
Receptorii β3‐adrenergici sunt localizați în țesutul adipos (favorizează lipoliza); 
 

Localizarea și efectele subtipurilor receptorilor adrenergici 
 
1.Receptorii  1A sunt localizați în inimă,ficat,cortex cerebelos,prostată,plămîni, canalul deferent și 
vase sanguine.Este principalul subtip responsabil pentru constricția mn din artere și vene; 
 
2.Receptorii  1B sunt prezenți în rinichi,splină,plămîni,cortexușl cerebral și vase 
sanguine.Favorizeazăcreșterea și dezvoltarea morfologică a inimii împreună cu  1A. 
 
3.Receptorii  1D se găsesc în plăcuțele sanguine,cortexul cerebral,prostată,hipocamp,aortă și vase 
coronare.Este principalul subtip care produce vasoconstricția aortei și a vaselor coronare. 
 
4.Receptorii  2A sunt prezenți la nivelul plăcuțelor,cortexului cerebral,locus coeruleus,măduva 
spinării,neuronii simpatice și ganglionii vegetativi.Sunt principații receptori presinaptici 
(autoreceptori) de la nivelul varicozităților nervilor simpatici.Este principalul receptor care 
mediază efectele  2‐agoniste: Efectul antinociceptiv,sedarea,hipotensiunea și hipotermia. 
 
5.Receptorii α2B sunt prezenți în ficat,rinichi și vase sanguine (vasoconstricție). 
 
 
6.Receptorii  2C sunt prezenți îndeosebi în cortexul cerebral.Mediază transmisia dopaminergică 
și are rol inhibitor la nivelul MSR. 
 
7.Receptorii  1 sunt localizați în inimă,rinichi,adipocite și alte țesuturi.Este principalul receptor 
responasbil de efectele inotrop‐pozitiv și cronotrop ‐pozitiv. 
 
8.Receptorii  2 sunt localizați în inimă,musculatura netedă bronșică,vasculară și 
gastrointestinală.De asemenea sunt prezenți în glande,leucocite și celule hepatice.Este 
principalul receptor responsabil de relaxarea musculaturii netede. 
 
9.Receptorii  3 sunt localizați în țesutul adipos,tractul gastrointestinal și alte țesuturi.Este 
principalul receptor responabil pentru efectele metabolice. 
 

CATECOLAMINELE NATURALE 
 
1.ADRENALINA (SUPRARENYN®) 
‐ În literatura anglosaxonă se numește epinefrină: 
‐ Acționează agonist pe toate tipurile de receptori adrenergici (  și  ); 
‐ Se află în cantități foarte mari în MSR;de asemenea,se mai găsește în SNC și în celulele 
cromafine din diverse țesuturi; 
‐ Pe cale orală adrenalina are o biodisponibilitate redusă (se metabolizează intens la prima 
trecere prin ficat); 
‐ Se administrează parenteral,pe cale sc (de regulă) și pe cale iv și mai rar im; 
‐ Adrenalina este unul din cele mai puternice vasoconstrictoare cunoscute; 
 
Efectele farmacodinamice ale adrenalinei  
‐ Vasoconstricție cutanată,mucoasă,în teritoriul splahnic și renal;efectul este mai intens 
asupra arteriolelor mici; produce și venoconstricție (efecte  1); 
‐ Efect cronotrop‐pozitiv ,crește forța de contracție,crește debitul‐bătaie și crește debitul 
cardiac (efecte  1); 
‐ Intensifică fluxul coronarian; 
‐ Crește excitabilitatea inimii (efect batmotrop‐pozitiv) cu potențial aritmogen crescut; 
‐ Crește PA sistolică iar PA diastolică poate scădea ,datorită vasodilatației în teritoriul 
muscular (efect β2); consecutiv scade și rezistența periferică ; 
‐ Bronhodilatație ,relaxarea mn intestinale și a miometrului(efecte  2); 
‐ Intensificarea lipolizei,creșteri ale glicemiei și acidului lactic;efectul asupra secreției de 
insulină este complex (predomină efectul inhibitor) 
‐ Contracția mușchilor pilomotori,crește agregarea plachetară,crește consumul de 
oxigen,stimulează respirația prin mecanism central; 
‐ Relaxează mușchiul detrusor al vezicii urinare și contractă sfincterul vezical; 
‐ Efectele adrenalinei asupra SNC sunt complexe; 
 
Indicații terapeutice 
‐ Anafilaxia și șocul anafilactic – după medicamente,diverse alergene; 
‐ Reacții de hipersensibilitate,urticarie,boala serului,edemul angioneurotic; 
‐ Astmul bronșic și starea de rău astmatic – atunci cînd nu avem la îndemînă alte 
bronhodilatatoare mai selective (β2‐adrenomimetice); 
‐ Oprirea hemoragiilor – în aplicații locale; 
‐ Stopul cardiac și alte situații clinice care presupun resuscitarea cardiorespiratorie; 
‐ În asociere cu unele anestezice locale,pentru prelungirea efectului acestora,în stomatologie; 
‐ În alte forme de șoc (nu este de primă alegere) – pentru acțiunea de creștere a PA la acești 
pacienți; 
 
Efecte adverse.Precauții. 
‐ La doze terapeutice: neliniște,palpitații,paloare,tahicardie,aritmii benigne,cefalee 
pulsatilă,vertij,tremor; 
‐ La doze mari: creșteri ale PA care pot conduce la hemoragie cerebrală,edem 
 
Pulmonar acut,agravarea anginei pectorale la cei cu suferință cornariană,aritmii ventriculare cu 
risc vital (fibrilația ventriculară);Se impun precauții legate de viteza perfuziei iv,patologia 
asociată etc; 
 
Preparate.Mod de administrare.Doze. 
‐ Adrenalina se prezintă sub formă de fiole de 1mg/1ml (1:1000),clorhidrat de adrenalină; 
‐ Dozele sunt de 0,3‐0,5 mg pe cale sc; 
‐ În cazuri severe,urgențe cu risc vital (șocul anafilactic) ,adrenalina se administrează pe cale 
iv;dozele sunt 0,3‐0,5 ml din soluția 1:10 000;se poate repeta la 2‐3 min;de asemenea se poate 
administra în perfuzie iv continuă,în doze de 1‐4 mcg/min; 
‐ Se poate administra și pe cale inhalatorie,prin nebulizare (alte doze); 
 
 
2.NORADRENALINA (LEVOPHED®,NORARTRINAL+) 
 
‐ Este tot o catecolamină naturală,cu structură asemănătoare adrenalinei; 
‐ În literatura anglosaxonă se numește norepinefrină; altă denumire este cea de 
levarterenol; 
‐ Este principalul NT (mediator) eliberat din terminațiile simpatice postganglionare; 
‐ Se găsește în cantități crescute în aceste terminații simpatice,în MSR și în unii neuroni; 
‐ Este secretată în proporție de 10‐2o % de către MSR; 
 
Efectele farmacodinamice: 
‐ Sunt în bună măsură aceleași cu ale adrenalinei; 
‐ Și NA și A acționează agonist asupra receptorilor adrenergici; 
‐ Eficacitatea este aproximativ egală asupra receptorilor β1; NA acționează puternic agonist 
asupra receptorilor α‐adrenergici ( 1 și  2) și are acțiuni relativ slabe pe receptorii  2; 
‐ NA se deosebește de adrenalină prin cîteva acțiuni precum: efectul bronhodilatator este mai 
slab,acțiunea vasoconstrictoare este mai puternică și mai de durată iar asupra inimii nu 
produce tahicardie ci bradicardie; 
 
Farmacocinetica : 
 
NA nu se absoarbe pe cale orală iar pe cale sc absorbția este lentă ;se administrează în perfuzie iv 
,de regulă;se metabolizează sub acțiunea MAO și COMT; principalii metaboliți sunt 
normetanefrina și acidul vanilmandelic; 
‐ Acidul vanilmandelic se găsește în cantități crescute în urină în caz de feocromocitom 
(tumoră a MSR care secretă cantități excesive de catecolamine);clinic pacienții prezintă 
valori crescute ale PA (TA) ‐ HTA paroxistică; 
 
Indicații terapeutice: 
‐ Pacienți în stare de șoc cu hipotensiune severă;este esențial să creștem PA la acești pacienți 
în vederea asigurării perfuziei adecvate a creierului; 
‐ În cazuri de șoc traumatic sau șoc hemoragic,în șocul cardiogen ‐ numaidacă nu avem la 
îndemînă dopamină (nu produce vasoconstricție periferică,crește debitul cardiac (DC) și 
ameliorează circulația renală); 
‐ În intervenții chirurgicale care vizează ablația feocromocitomului (pentru evitarea prăbușirii 
tensionale provocate de îndepărtarea tumorii); 
‐ Sîngerări difuze – în aplicații locale; 
 
Efecte adverse.Precauții.Contraindicații 
‐ Sunt în general aceleași ca și la adrenalină; 
‐ Produce creșteri marcate ale PA și HTA severă (monitorizare strictă); 
‐ Necroză locală în cazul extravazării tisulare; 
‐ La doze mari,excesive,pe lîngă HTA ,produce cefalee intensă,fotofobie,senzație de opresiune 
toracică,sudorație,vomă; 
‐ Hemoragie cerebrală; 
‐ Este contraindicată în caz de BAV,aritmii ventriculare,hipertiroidism,HTA ,sarcină și 
ateroscleroză; 
 
Preparate.Mod de administrare.Doze 
 
NA se găsește sub formă de bitartrat de noradrenalină (Norartrinal+),sol. 2:1000 și 4:1000 
(2mg/ml și respectiv 4 mg/ml).Preparatele comerciale de import conțin ,fie 8 mg/4 ml, fie 16 
mg/8 ml într‐o fiolă.Se administrează în perfuzie iv continuă cu ajutorul seringii 
automate,în doze de 2‐4 mcg/min. 
 
 
3.DOPAMINA (INTROPIN®) 
 
‐ Este o catecolamină naturală (3,4‐dihidroxifenil‐etilamina),precursoare a NA și A; 
‐ Are acțiuni asemănătoare într‐o oarecare măsură cu NA și A dar are și cîteva acțiuni 
proprii,caracteristice; 
‐ Se găsește în cantități crescute în plămîni,ficat,rinichi și mai ales în unele regiuni ale SNC 
precum,substanța neagră,mezencefal,nucleul caudat‐putamen,globul pallidus și 
formațiunea reticulată; rolul central al DA va fi studiat pe larg la tratamentul bolii 
Parkinson; 
‐ DA acționează asupra receptorilor adrenergici (α și  ) dar și asupra unor receptori 
dopaminergici; 
‐ Receptorii DA‐ergici centrali sunt de 5 tipuri,grupați în două familii: familia receptorilor 
D1(D1 și D5) și familia receptorilot D2(D2,D3 și D4); 
‐ Efectorii familiei D1 sunt: creșterea AMPC și hidroliza fosfatidilinozitolului iar pentru 
familia D2: scăderea AMPc,deschiderea canalelor de K+ și scăderea curentului de Ca2+ prin 
canalele voltaj‐dependente; 
‐ Dopamina periferică este sintetizată la nivel renal și are un efect diuretic și natriuretic; 
‐ Efectele periferice ale DA,în special cele cardiovasculare,diferă ,în funcție de doză; 
‐ La doze mici,de circa 2‐5 mcg/kg/min produce vasodilatație mezenterică și renală – efect 
mediat de receptorii tip D1 periferici;consecutiv ,crește fluxul sanguin renal,crește rata 
filtrării glomerulare,diureză crecută și eliminarea de sodiu; 
‐ Aceste acțiuni sunt benefice în caz de insuficiență cardiacă congestivă (DC scăzut) și funcție 
renală alterată; 
‐ La doze ceva mai mari (medii),de 5‐10 mcg/kg/min ,are un efect inotrop‐pozitiv ,prin acțiune 
pe receptorii β1‐adrenergici cardiaci; tahicardia este mai puțin exprimată ca în cazul NA; 
‐ La doze foarte mari,de peste 10‐20 mcg/kg/min ,dopamina produce acțiuni vasoconstrictoare 
,prin acțiune pe receptorii  1‐adrenergici; 
 
Indicații terapeutice: 
 
‐ ICC severă la cei cu oligurie; 
‐ Șocul cardiogen,șocul septic,șocul traumatic și șocul hipovolemic – ameliorează 
hemodinamica alterată a acestor pacienți; 
 
Efecte adverse.Precauții.Contraindicații 
 
‐ Greață,vomă,tahicardie,diureri anginoase,aritmii cardiace,cefalee,HTA și vasoconstricție 
periferică; 
‐ Necroză locală în caz de extravazare; 
 
Preparate.Mod de administrare.Doze 
‐ Dopamina se găsește sub formă de clorhidrat de dopamină pentru administrare în perfuzie 
iv,fiole de 50 mg/10 ml sau 200 mg/10 ml; 
‐ Se începe cu 2‐5 mcg/kg/min,doze care pot fi crescute pînă la 20‐50 mcg/kg/min,în funcție 
de situația clinică și efectul dorit; 
‐ În timpul perfuziei pacienții vor fi monitorizați cardiovascular,va fi urmărită perfuzia 
organelor vitale (creierul‐status mental,rinichi‐debit urinar); 
‐ Fenoldopamul = agonist al receptorilor periferici D1; are acțiuni vasodilatatoare asupra 
arteriolelor mezenterice,renale și coronare;efectul este rapid și foarte util în cazul crizelor 
hipertensive severe și a HTA maligne; 
‐ Dopexamina = analog sintetic al DA cu acțiune agonistă pe receptorii D1 și D2 periferici și 
asupra receptorilor β2‐adrenergici;este foarte utilă în caz de ICC ‐ crește debitul/bătaie și 
scade rezistența vasculară periferică; 
 

MEDICAMENTE CARE INFLUENȚEAZĂ COMPONENTA ADRENERGICĂ A 

SNV 
CLASIFICARE 
 
I.ADRENOMIMETICE – imită efectele A și a catecolaminelor  
1.DIRECTE ‐ acționează direct asupra receptorilor adrenergici 
2.INDIRECTE – acționează prin eliberarea de CA din depozite 
3.MIXTE – acționează prin ambele mecanisme 
 
II.ADRENOLITICE – antagonizează receptorii adrenergici 
1.ALFA‐ADRENOLITICE – neselective și selective 
2.BETA‐ADRENOLITICE – neselective și selective 
 
III.NEUROSIMPATICOLITICE – produc ″paralizia″ sistemului simpatic (adrenergic) prin 
mai multe mecanisme: împiedicarea eliberării de NA,depleția depozitelor de NA,  
fals mediator chimic  ,distrugerea neuronilor 
IV.BLOCANTE ALE BIOSINTEZEI CA 
 
V.INHIBITORI AI METABOLIZĂRII CA (IMAO,ICOMT) 
 

I.1.ADRENOMIMETICE DIRECTE 
 
În această clasă intră catecolaminele naturale (A,NA și DA) dar și cîteva adrenomimetice 
vasoconstrictoare (NA,fenilefrina,etilefrina,metoxamina și nafazolina) și adrenomimetice 
bronhodilatatoare și tocolitice  
 
I.1.1.Adrenomimetice vasoconstrictoare 

‐ Sunt medicamente cu acțiune predominantă α1‐adrenergică și produc vasoconstricție; 
‐ Nu au acțiune semnificativă asupra inimii și SNC; 
‐ După aplicațiile terapeutice se împart în 2 clase: a) cu acțiune generalizată (sistemice) și b) 
cu acțiune locală; 
a).Vasoconstrictoare sistemice 
‐ Sunt indicate îndeosebi în stările de hipotensiune după rahianestezie și în asociere cu anestezice 
locale,în locul adrenalinei; 
‐ Cele mai importante sunt: noradrenalina,fenilefrina,metoxamina, metaraminolul și 
etilefrina 
 
1.FENILEFRINA(Neo‐Synephrine®) 
‐ Este un compus de sinteză cu acțiune  1‐agonistă; 
‐ La doze mari acționează și asupra inimii (acțiune  ‐agonistă,‐mimetică); 
‐ Este o amină simpaticomimetică cu efect vasoconstrictor de durată; 
‐ Produce bradicardio prin mecanism reflex ‐ efect util în unele cazuri de tahicardie 
paroxistică atrială; 
‐ Este indicată ca vasoconstrictor asociat anestezicelor locale,decongestiv și midriatic; 
‐ Nu se metabolizează sub acțiunea COMT (acțiunea este de durată); 
 
2.METOXAMINA și 3.METARAMINOLUL 
 
‐ Sunt adrenomimetice cu proprietăți  ‐agoniste pure; 
‐ Au efecte asemănătoare fenilefrinei,durata de acțiune de circa 60 min; 
‐ Sunt indicate în combaterea hipotensiunii ce acompaniază rahianestezia; 
‐ Fenilefrina,metoxamina și metaraminolul au potență mai redusă decît noradrenalina ,însă 
durata de acțiune este mult mai lungă; 
 
4.ETILEFRINA (EFFORTIL®) 
‐ Este o amină simpaticomimetică de sinteză; 
‐ Are acțiuni  ‐ și  ‐adrenomimetice aceasta din urmă fiind pe primul plan; 
‐ Produce creșteri ale DC și tahicardie; 
‐ Deosebirea față de adrenalină constă în faptul că este activă și pe cale orală,durata de 
acțiune mai lungă (9 ore) iar efectele sunt mai puțin brutale; 
‐ Este indicată în hipotensiunea ortostatică,stările de șoc și colaps de diverse etiologii; 
b).Vasoconstrictoare cu acțiune locală 
‐ Produc vasoconstricție locală,îndeosebi în aplicare la nivelul mucoasei nazale; 
‐ Sunt eficace ca decongestive ale mucoasei nazale în rinite,inclusiv cele de natură alergică; 
 
 
1.NAFAZOLINA (PRIVINE® ,RINOFUG+) 
‐
Este o amină simpaticomimetică cu structură imidazolinică; 
‐ Are proprietăți predominant α‐adrenomimetice; 
‐ Efectul este mai slab însă mai de durată decît în cazul adrenalinei; 
‐ Efectul principal constă în vasoconstricție la locul de aplicare; 
 
Indicații terapeutice 
‐ Rinite acute seroase,rinite alergice,sinuzite,epistaxis (ca vasoconstrictor și decongestiv al 
mucoasei nazale); 
‐ Preparatul comercial Proculin (clorhidrat de nafazolină,tetraborat de sodiu,acid boric,apă 
distilată ) este indicat în conjunctivite; 
 
Efecte adverse.Contraindicații 
 
‐ Tulburări trofice și chiar necroza mucoasei nazale,perforație de sept; 
‐ Efectele se datorează vasoconstricției prelungite; 
‐ Se poate și absorbi la nivelul mucoasei nazale – apar efecte cardiovasculare: creșteri ale 
TA,crize anginoase; 
‐ La nonu‐născut și sugar poate produce somnolență,deprimarea respirației,hipotermie și 
chiar exitus; 
‐ Este contraindicată la nou‐născut și sugari,rinite atrifuce,glaucom,alergie la 
medicament,hipertiroidism,HTA și cardiopatie ischemică; 
 
Preparate.Doze. 
‐ Preparatul Rinofug+ se prezintă sub formă de flacon de 10 ml sol 1 % clorhidrat de 
nafazolină; 
‐ La adulți și copii de peste 7 ani 1‐2 pic de 2‐3 ori pe zi,max 10 zile – instilații nazale; 
‐ Preparatul Nafadecol,sol oftalmică izotonă – conține clorhidrat de nafazolină și clorură de 
dequaliniu;se folosește în conjunctivite,blefaroconjunctivite și  
iritații conjunctivale – instilații conjunctivale 2 pic. de 2‐3 ori pe zi; 
 
2.OXYMETAZOLINA (AFRIN),spray nazal 0,05 % și pic. oftalmice 0,025 %; 
 
3.TERAHYDROZOLINA (TYZINE),pic.nazale 0,1 % și oftalmice 0,05 %; 
 
4.XYLOMETAZOLINA(OTRIVIN) pic. nazale și spray 0,1 %; 
‐ Sunt alte adrenomimetice vasoconstrictoare folosite local; 
‐ Sunt indicate în instilații nazale/conjunctivale  în rinite /conjunctivite; 
 
I.1.2.Adrenomimetice bronhodilatatoare și tocolitice 

‐ Sunt cîteva medicamente eficace în astmul bronșic și în combaterea contracțiilor uterine 
(efect tocolitic,de relaxarea amusculaturii uterine); 
‐ Tot aici va fi tratată și izoprenalina,adrenomimetic cu acțiune pe receptorii β‐adrenergici 
(ambele tipuri); 
1.IZOPRENALINA (ISUPREL®,BRONHODILATIN+,NOVODRIN®) 
‐ Este o catecolamină sintetică cu acțiuni beta‐agoniste pure ( nu are acțiuni alfa‐adrenergice); 
‐ Se mai numește isoproterenol; 
‐ Acțiunile β1‐adrenergice constau în: efect cronotrop‐pozitiv (crește frecvența 
cardiacă),efect inotrop‐pozitiv,crește consumului energetic al inimii,efecte 
aritmogene,stimularea glicogenolizei hepatice,relaxarea musculaturii netede intestinale; 
‐ Acțiunile  2‐adrenergice: bronhodilatație (2‐10 ori mai intensă decît în cazul 
A),vasodilatație intensă și scăderea rezistenței periferice (TA nu se modifică proporțional 
,datorită efectului inotrop‐pozitiv),tremor al musculaturii striate,relaxarea musculaturii 
uterine; 
 
Farmacocinetică: 
Se absoarbe bine după administrarea parenterală și sub formă de aerosoli,absorbția 
sublinguală este limitată și inegală; 
 
Indicații terapeutice: 
‐ Astmul bronșic – tratamentul crizelor,sub formă de aerosoli; 
‐ Profilaxia astmului bronșic – perlingual; 
‐ Bradicardie excesivă și BAV – ca medicație de necesitate ,pînă la implantul de pacemaker; 
‐ Tahicardie ventriculară ‐ ″ torsades de pointes  ; 
‐ Utilizarea în tratamentul astmului bronșic este din ce în ce mai scăzută datorită efectelor 
adverse cardiace (palpitații,tahicardie,aritmii ) și pentru că în prezent există alte 
medicamente simpaticomimetice mai eficace; 
Efecte adverse.Contraindicații. 
‐ Palpitații,tahicardie,cefalee,înroșirea feței; 
‐ Fenomene de ischemie miocardică și aritmii cardiace – mai ales la cei cu suferință 
coronariană; 
‐ S‐au semnalat și cazuri de moarte subită după izoprenalină; 
‐ Efectele adverse apar mai puțin dacă este administrată sub formă de aerosoli; 
 
Preparate.Mod de administrare.Doze.Izoprenalina se prezintă sub formă de fiole de 1 ml care 
conțin 0,2 mg (200 mcg) clorhidrat de izoprenalină – este  
indicată în cardiologie; sub formă de tablete de 10 mg și soluție 0,5 % pentru aerosoli poate fi 
folosită în terapia astmului bronșic; 
Izoprenalina este de fapt o catecolamină sintetică ,cu proprietăți bronhodilatatoare;ea nu este 
însă de primă alegere ca medicație antiastmatică;în prezent există cîteva medicamente cu 
acțiune beta2‐adrenergică selectivă ,mult mai eficace și mai folosite ca antiastmatice: 
salbutamolul,terbutalina,pirbuterolul,fenoterolul etc; 
 
2.SALBUTAMOLUL (VENTOLIN®) 
‐ Denumirea americană este cea de albuterol; 
‐ Este un beta2‐adrenomimetic cu acțiune bronhodilatatoare; 
‐ Se prezintă sub formă de spray pentru administrarea sub formă de aerosoli și sub formă de 
sol 0,5 % pentru nebulizare;este disponibil și sub formă de tablete; 
‐ Este indicat în tratamentul crizei de astm bronșic; 
‐ Este unul din cele mai folosite antiastmatice; este foarte eficace în criza de astm bronșic – 
debutul acțiunii este rapid; 
 
2.TERBUTALINA (BRETHINE®) 
‐ Este tot un beta2‐adrenomimetic folosit ca antiastmatic; are o acțiune rapidă și este eficace 
în urgență,în criza de astm bronșic; 
‐ Se folosește pe cale inhalatorie,injectabilă și pe cale orală; 
‐ Este eficace și ca tocolitic –relaxează musculatura netedă uterină și previne nașterea 
prematură; 
 
3.ORCIPRENALINA (ALUPENT®) 
‐ Denumirea americană este cea de metaproterenol; 
‐ Este mai puțin slectiv decît terbutalina și salbutamolul; 
‐ Este indicată tot ca bronhodilatator în terapia astmului bronșic; 
Alte beta2‐adrenomimetice sunt : bitolterolul (Tornalate®),pirbuterolul (Maxair®) și 
salmeterolul (Serevent®) 
‐ Salmeterolul se folosește doar ca medicație profilactică,nu este util în urgențe; 
‐ Se combină deseori cu fluticasona: Salmeterol + Fluticasona ; preparatul comercial se 
numește Seretide®; 
 

I.1.3.Adrenomimetice beta­selective 

Din această subclasă fac parte: Izoprenalina (acțiune beta‐agonistă,β1 și  2) și dobutamina (acțiune 
1‐agonistă) 
 
1.DOBUTAMINA (DOBUTREX®) 
‐ Este tot o catecolamină sintetică;acționează relativ selectiv asupra receptorilor  1 cardiaci; în 
doze mari are acțiune și pe receptorii  ‐adrenergici; 
‐ Este un derivat al dopaminei; 
‐ Nu eliberează NA din terminațiile simpatice și nu are acțiune pe receptorii dopaminergici; 
‐ Efectele farmacologice sunt mai complexe; 
‐ Are un efect inotrop‐pozitiv puternic,fără să creacă semnificativ frecvența cardiacă 
(cronotropismul); 
 
Indicații terapeutice: 
‐ Tratamentul de scurtă durată al insuficienței cardiace (IC); 
‐ IC după intervenții pe cord; 
‐ ICC la cei cu infarct miocardic acut; 
‐ Șocul cardiogen; 
‐ Avantajul dobutaminei constă în creșterea randamentului inimii – crește debitul/bătaie și 
debitul cardiac ,fără să crească semnificativ frecvența cardiacă și implicit consumul de 
oxigen al inimii; 
 
Efecte adverse 
‐ Creșterea alurii ventriculare (AV) la cei fibrilație atrială; 
‐ Creșteri ale PA și a frecvenței cardiace – la unii pacienți; 
‐ Mărirea zonei de infarct; Dobutamina se prezintă sub formă de fiole de 50 ml care conțin 
250 mg;pentru creșterea DC se administrează în doze de 2,5‐10 mcg/kg/min,cu ajutorul 
seringii automate;viteza de infuzie se stabilește în funcție de parametrii hemodinamici 
(debit cardiac,index cardiac,debit‐bătaie); 
 
I.2.ADRENOMIMETICE INDIRECTE 
‐ Sunt medicamente care produc ,fie eliberarea de NA (uneori și DA),fie inhibă recaptarea 
NA; din prima categorie fac parte amfetamina și tiramina iar din a doua ,cocaina;  
‐ Nu acționează asupra receptorilor adrenergici; 
 
1.AMFETAMINA (BENZEDRINA) 
‐ Este o amină simpaticomimetică înrudită structural cu catecolaminele; 
‐ Efectele sale sunt similare cu ale A însă efectele centrale sunt mai exprimate; 
‐ Se folosește îndeosebi ca substanță de abuz; 
‐ Amfetamina pătrunde bine la nivelul creierului,fiind un puternic stimulant al SNC; 
‐ În doze terapeutice înlătură senzația de oboseală psihică și fizică,crește atenția și produce o 
stare de bună dispoziție; 
‐ Produce euforie,scade necesarul de somn și are acțiune anorexigenă (diminuă apetitul) prin 
acțiune pe centrul sațietății; 
‐ Efectele periferice sunt mediate în bună măsură prin eliberarea de CA și se traduc prin 
creșteri ale TA; 
 
2.METAMFETAMINA 
‐ Este N‐metilamfetamina; 
‐ Are acțiuni similare cu ale amfetaminei,efectele centrale fiind mai intense decît ale 
amfetaminei; 
 
3.FENMETRAZINA 
‐ Are acțiuni similare cu ale amfetaminei; 
‐ Se folosește ca anorexigen ca substanță de abuz de către toxicomani/eufomani; 
 
4.METILFENIDATUL și 
 5.PEMOLINUL  
‐ Sunt medicamente cu acțiuni similare amfetaminei,cu oarecare eficacitate în cazul 
tulburărilor de atenție la copii; 
Amfetamina și substanțele înrudite au indicații terapeutice limitate la: 
 
1.Tratamentul narcolepsiei = crize de somn apărute în plină zi;amfetamina stimulează reacția 
de veghe sau de trezire; 
 
2.Sindromul hiperkinetic la copii – se asociază cu un deficit de atenție și uneori de memorie la 
acești copii;denumirea actuală este cea de Sindrom ADHD = attention deficit 
hyperactivity disorder; 
În trecut s‐au folosit în tratamentul obezității – scad senzația de foame prin stimularea centrului 
sațietății; 
Amfetamina este o substanță de abuz – este luată fără indicație medicală de către 
studenți/toxicomani/sportivi ,pentru creșterea performanțelor psihice/fizice; 
‐ Pentru indicațiile terapeutice amfetamina se eliberează din farmacii pe rețetă cu timbru sec; 
 
6.TIRAMINA 
‐ Este un produs de metabolizare al tirozinei în organism; 
‐ Se găsește în cantități crescute în brînzeturi fermentate,berea și vinul roșu; 
‐ Pe cale orală tiramina are o biodisponibilitate redusă,se metabolizează masiv la prima 
trecere prin ficat sub acțiunea MAO; 
‐ Pe cale parenterală acționează ca adrenomimetic indirect,prin eliberarea de NA din 
depozite; 
‐ Efectele sale sunt similare cu ale NA; 
‐ Importanța tiraminei apare îndeosebi în cazul folosirii de IMAO în tratamentul depresiei; 
‐ Efectele tiraminei vor fi mult amplificate și se produc creșteri marcate ale TA; 
‐ Pacienții tratați cu IMAO trebuie să evite alimentele care conțin tiramină; 
‐ Altfel pot să apară complicații grave legate de creșterea TA,inclusiv hemoragie cerebrală; 
 

I.3.ADRENOMIMETICE MIXTE 
 
1.EFEDRINA  
‐ Este un medicament care se extrage din diverse plante precum Ephedra vulgaris și Ephedra 
equisetina; 
‐ Se folosește de peste 2000 de ani în medicina chineză; 
‐ În 1924 a fost folosită ca primul medicament simpaticomimetic pe cale orală; 
‐ Există plante care conțin foarte mulți alcaloizi cu acțiune similară efedrinei; 
‐ Are structură fenilizopropilaminică; 
‐ Are acțiuni similare adrenalinei însă acțiunea presoare este mai slabă dar mai de durată 
decît a A; 
‐ Se elimină în bună măsură nemetabolizată pe cale renală; 
 
7.COCAINA 
‐ Este un anestezic local cu acțiuni simpaticomimetice periferice; 
‐ Este tot un medicament simpaticomimetic cu acțiune indirectă; 
‐ Inhibă recaptarea NA din terminațiile simpatice; 
‐ Pătrunde ușor în SNC și produce efecte asemănătoare cu ale amfetaminei; 
‐ Efectele asupra SNC sunt mai intense și mai de scurtă durată; 
‐ Euforia și starea de bună dispoziție se datorează inhibiției recaptării DA în anumiți neuroni 
din ″centrii plăcerii″ din creier; 
‐ Datorită acestor efecte cocaina este folosită ca substanță de abuz; 
‐ Poate fi fumată,injectată sau prizată (aspirată prin fosele nazale); 
‐ Efectele asupra SNC sunt mult mai complexe și se presupune că există și alte mecanisme 
care explică apariția euforiei și a dependenței de cocaină (înafara teoriei dopaminergice); 
‐ Pătrunde bine în SNC,fiind un stimulant al SNC; 
‐ Are efect bronhodilatator – probabil prin acțiune pe receptorii beta‐adrenergici; 
 
Indicațiile terapeutice 
‐ Astmul bronșic,profilaxia crizelor,tratament de fond; 
‐ Decongestiv al mucoasei nazale în sol 1 %; 
 
Efecte adverse.Contraindicații.În caz de supradozaj produce nervozitate, vertij, cefalee, 
palpitații, tahicardie,greață,vomă.Este contraindicată în: HTA,stări de hiperexcitabiliate ale 
SNC,hipertiroidism,cardiopatie ischemică; 
 
Preparate.Doze.Efedrina se găsește sub formă de comprimate de 50 mg și fiole de 1 ml 1 % și 5 
%.Se găsește și sub formă de sol 1 %, destinată rinitelor și afecțiunilor congestive ale 
mucoasei nazale; 
 
Pseudoefedrina= izomer al efedrinei,folosit ca decongestiv în diverse combinații; 
 

II.ADRENOLITICE  
 
– sunt medicamente care antagonizează receptorii adrenergici; se mai numesc simpaticolitice ;se 
împart în două clase principale: Alfa ‐adrenolitce și Beta‐adrenolitice; 
II. 1. Alfa‐adrenolitice – se împart în două clase: 
Alfa ‐ adrenolitice neselective – blochează ambele tipuri de receptori alfa; 
Alfa –adrenolitice selective – îndeosebi alfa1‐adrenolitice; 
 
II.1.1. Alfa – adrenolitice neselective 
‐ Antagonizează ambele tipuri de receptori alfa (α1 și   2); 
 
1.FENOXIBENZAMINA (DIBENZYLINE) 
‐ Acțiunea  pe receptorii  1    2; are o anumită selectivitate  1; 
‐ Se leagă covalent de receptori iar efectul durează foarte mult timp (de ordinul orelor și chiar 
mai mult); 
‐ Împiedică și recaptarea NA în terminațiile adrenergice; 
‐ Antagonizează și o serie de receptori M ai Ach,histaminei (H1) și serotoninei; 
‐ Diminuă efectul vasoconstrictor indus de catecolamine; 
‐ Se absoarbe bine din tubul digestiv însă farmacocinetica nu este foarte bine studiată; 
 
Efectele adverse 
‐ Hipotensiune posturală și tahicardie reflexă; 
‐ Senzația de nas înfundat și tulburări de ejaculare; 
‐ Sedare /somnolență,slăbiciune, greață și vomă– pătrunde în SNC; 
‐ Întrucît este un medicament cu acțiune alchilantă efectele adverse nu sunt încă foarte bine 
evaluate (mecanism similar anticanceroaselor); 
 
Indicații terapeutice 
‐ Sindrom de ischemie periferică; 
‐ Glaucom acut – în unele cazuri; 
‐ Sindromul carcinoid; 
‐ Fenoxibenzamina se prezintă sub formă de capsule de 10 mg și fiole de 100 mg; 
‐ Dozele pe cale orală sunt 10‐20 mg/zi,doze care se cresc progresiv pînă la maxim 100 mg/zi; 
 
2.FENTOLAMINA (REGITIN®) 
‐ Este un alfa‐adrenolitic puternic,cu acțiune egală pe cele două tipuri (α1 =  2); 
‐ Este un derivat de imidazolină; 
‐ Produce scăderea TA și a rezistenței vasculare periferice; 
‐ Produce tahicardie reflexă,mediată de baroreceptorii vasculari (carotidieni) și stimularea 
simpatică a inimii; 
‐ Antagonizarea  2 conduce la o eliberare crescută de NA din terminațiile simpatice; 
‐ Are și unele acțiuni agoniste pe receptorii muscarinici și histaminici H1 și H2; 
‐ Farmacocinetica este doar parțial cunoscută; se absoarbe limitat după administrarea pe cale 
orală; 
‐ Se administrează de regulă pe cale iv; 
 
Efectele adverse   
 
       ‐ sunt consecința stimulării cardiace (mai ales după injecția iv): 
‐ Tahicardie severă; 
‐ Aritmii cardiace; 
‐ Ischemia miocardică; 
‐ Cefalee,tahicardie și congestie nazală,agravarea ulcerului – după folosirea pe cale orală; 
 
Indicații terapeutice: 
‐ Tratamentul feocromocitomului – pre și mai ales intraoperator; 
‐ Diagnosticul de feocromocitom; 
‐ Disfuncții erectile la bărbați; 
‐ În prezent fentolamina este folosită limitat iar în unele țări a fost retrasă de pe piață 
(Germania); 
 
 
3.TOLAZOLINA(PRISCOLINE®) 
‐ Este similară fentolaminei,are structură imadazolinică și are proprietățile fentolaminei; 
‐ Este folosită limitat în hipertensiunea pulmonară la nou‐născuți cu detresă 
respiratorie,afecțiuni vasospatice periferice; 
 
4.ALCALOIZII DIN ERGOT  
‐ Sunt o serie de alcaloizi extrași din secara cornută (Claviceps purpurea); 
‐ Alcaloizii = derivați ai acidului lisergic; 
‐ Sunt de două feluri: alcaloizi aminoacizi (polipeptidici) – cu proprietăți miotonice și alfa‐
adrenolitice și alcaloizi amidici (aminoalcoli) – cu proprietăți miotonice; 
 
I.Alcaloizi aminoacizi (polipeptidici) 
 
1.Ergotamina 
‐ Acțiunile sale sunt complexe și includ: acțiune alfa‐adrenolitică,acțiune vaso –constrictoare , 
stimularea contracțiilor uterine (efect ocitocic); 
‐ Este indicată în tratamentul migrenei – are acțiune preventivă asupra atacului de migrenă; 
‐ Se poate administra pe cale orală,sublinguală,pe cale nazală și sub formă de supozitor; 
‐ Se combină deseori cu cafeina (100 mg cafeină + 1 mg tartrat de ergotamină) – preparatul 
autohton se numește Cofedol; este indicat în migrenă; 
‐ Efectul vasoconstrictor este de lungă durată – atenție la repetarea dozelor; 
‐ Nu se vor depăși 6 mg pentru un atac de migrenă și nu mai mult de 10 mg pe săpătmînă; 
‐ În cazuri severe se pot administra 0,25‐0,50 mg iv sau im; 
‐ Dihidroergotamina este mai eficace în cazurile intratabile de migrenă; 
 
2.Ergotoxina este un amestec a 3 alcaloizi: ergocornina,ergocriptina și ergocristina;are 
proprietăți similare ergotaminei,efectul vasoconstrictor mai puțin exprimat; 
 
4.Dihidroergotoxina 
‐ Are properietăți alfa‐adrenolitice marcate iar efectele miotonice sunt slabe/nule; 
‐ Este indicată în tratamentul spasmelor vasculare cerebrale,ameliorează tulburările 
circulatorii cerebrale; 
 
II.Alcaloizi miotonici 
1.Ergometrina 
‐ Se mai numește ergonovină sau ergobazină; 
‐ Are acțiuni ocitocice nete,crește intensitatea și frecvența contracțiillor uterine; 
‐ Are și acțiune vasoconstrictoare marcată; 
‐ Este și midriatic; 
‐ Este indicată în special pentru orpirea hemoragiilor postpartum și postabortum; 
‐ Preparatul Ergomet+ se prezintă sub formă de fiole de 0,2 mg maleat de ergometrină; 
 
2.Metilergotamina 
‐ Este uncompus de semisinteză; 
‐ Are proprietăți similare cu ergometrina; 
‐ Este indicată în hemoragii postapartum,după dezlipire de placentă,meno‐metroragii severe; 
 
II.1.2. Alfa‐adrenolitce selective 
‐ Cele mai importante din punct de vedere terapeutic sunt cele α1‐adrenolitice; 
‐ Acțiunea  1    2; 
‐ Cele mai importante sunt: prazosinul,terazosinul,doxazosinul și tamsulosinul; 
 
1.PRAZOSINUL(MINIPRESS®) 
‐ Este un  1‐adrenolitic cu selectivitate foarte crescută; 
‐ Este indicat în tratamentul HTA; 
‐ Deoarece are afinitate extrem de scăzută pentru receptorii α2 prazosinul este lipsit de 
tahicardie – ca efect secundar; 
‐ Produce relaxarea musculaturii netede din arteriole și vene ,prin blocarea receptorilor  1; 
‐ Se absoarbe bine pe cale orală, se metabolizează intens în ficat,are un T1/2 de 3 ore; 
 
2.TERAZOSINUL(HYTRIN®) 
‐ Este un  1‐adrenolitic folosit în HTA și adenomul de prostată (hiperplazia benignă de 
prostată) – pentru combaterea tulburărilor de micțiune; 
‐ Se metabolizează și mai intens în ficat; 
‐ Are un T1/2 de 9 – 12 ore; 
 
3.DOZAXOSINUL(CARDURA®) 
‐ Are un T1/2 de 22 de ore; 
‐ Este indicat în adenomul de prostată; 
 
4.TAMSULOSINUL(FLOMAX®) 
‐ Este un α1‐adrenolitic cu structură diferită de a celorlate medicamente amintite; 
‐ Are un T1/2 de circa 9‐15 ore; 
‐ Este mai activ asupra  1A și  1D,fiind foarte eficace în combaterea tulburărilor de micțiune ce 
acompaniază adenomul de prostată; 
‐ Se pare că subtipul  1A este principalul subtip responsabil de contracția musculaturii netede 
de la nivelul prostatei; 
‐ Efectele asupra vaselor (arteriole și vene) sunt mai reduse. 
 
Alte alfa‐adrenolitice 
 
1.YOHIMBINA 
‐ Este un alcaloid cu structură indolică; 
‐ Este un  2‐adrenolitic; 
‐ S‐a folosit pentru îmbunătățirea funcției sexuale la bărbați;nu sunt dovezi prea clare privind 
eficacitatea yohimbinei; 
‐ Antagonizează acțiunea de scăderea a TA a clonidinei,care are acțiune α2‐ agonistă ( atenție 
la asocieri); 
 
2.URAPIDILUL 
‐ Este un α1‐antagonist (efectul principal),are slabe acțiuni  1‐antagoniste  și slabe acțiuni 
agoniste pe receptorii  2 și 5‐HT1A; 
‐ Este indicat ca medicație antihipertensivă și în adenomul de prostată – în Europa; 
 
3.LABETALOLUL(TRANDATE®) 
‐     Are acțiuni antagoniste asupra receptorilor  1 și   ; 
‐ Este indicat în urgențele hipertensive; 
Unele neuroleptice au pe lîngă acțiunea antagonistă asupra receptorilor dopaminergici și acțiuni 
alfa‐adrenolitice (hipotensiune); 
 

Indicațiile terapeutice generale ale alfa­adrenoliticelor 

 
1.Feocromocitomul 
2.Urgențele hipertensive; 
3.Tratamentul de fond al HTA 
4.Boli vasculare periferice (sindrom Reynaud) 
5.Supradozaj de vasoconstrictoare locale (fentolamina injectată local) 
6.Adenomul de prostată (tulburările de micțiune) 
7.Unele cazuri de disfuncție erectilă (fentolamina) 
 
II.2.Beta‐adrenolitice – sunt medicamente care antagonizează sau blochează receptorii beta‐
adrenergici,se împart în două clase: neselective și selective; 
Împiedică acțiunea catecolaminelor la nivelul acestor receptori; 
Unele au și acțiune parțial agonistă sau activitate simpaticomimetică intrinsecă (ASI); 
 
II.2.1.Beta‐adrenolitice neselective 
‐ Sunt medicamente care antagonizează toate tipurile de receptori β‐adrenergici ( 1 și  2); 
‐ Dintre acestea fac parte: propranololul,pindololul,oxprenololul,nadololul și două preparate 
mai noi,carteololul și carvedilolul; 
 
1.PROPRANOLOLUL (INDERAL) 
‐ Este cel mai studiat beta‐adrenolitic;este foarte liposolubil; 
‐ Are o foarte largă utilizare clinică;este lipsit de ASI; 
‐ Se absoarbe bine însă se metabolizează extensiv la prima trecere prin ficat; 
 
Efecte farmacodinamice:  
‐ Efect cronotrop‐negativ,scade forța de contracție a inimii și reduce debitul cardiac;produce 
coronaroconstricție; 
‐ Produce scăderea TA (mecanismul precis nu se cunoaște); 
‐ Efectele asupra inimii sunt mai accentuate în condițiile unui tonus simpatic crescut;scade 
tahicardia produsă de emoții,efort fizic,scade TA și nevoile de oxigen ale inimii; 
 
Indicații terapeutice 
‐ Cardiopatia ischemică,mai ales angina pectorală stabilă; 
‐ Aritmii cardiace,mai ales cele induse de excesul de catecolamine ; 
‐ HTA; 
‐ Hipertiroidism și sindromul cardiac hiperkinetic; 
‐ Anxietate; 
‐ Migrenă; 
 
Efecte adverse.Precauții.Contraindicații. 
‐ Poate precipita o IC latentă; 
‐ Bradicardie accentuată și chiar BAV; 
‐ Fenomene de rebound – la oprirea bruscă a terapiei – crize anginoase,aritmii 
cardiace,infarct miocardic și chiar moarte subită; (up regulation); 
‐ Bronhospasm și declanșarea unei crize de astm bronșic la cei cu astm sau alte afecțiuni 
bonhopulmonare spastice; 
‐ Agravează hipoglicemia indusă de insulină; 
‐ Manifestări nervos‐centrale:coșmaruri,insomnie,depresie; 
‐ Este contraindicat în bradicardii,BAV,astm bronșic,IC și API; 
Propranololul se prezintă sub formă de comprimate de 10 și 40 mg și fioole de 5 mg/5 ml;există și 
preparate retard de 160 mg; 
2.PINDOLOLUL (VISKEN) 
 
‐ Se absoarbe bine din tubul digestiv,se metabolizează în ficat; 
‐ Se leagă 50 % de proteinele plasmatice; 
‐ Este moderat liposolubil; 
‐ T1/2 este de circa 3‐4 ore; 
‐ Nu are ASI,este neselectiv; 
‐ Are în bună măsură proprietățile farmacologice ale propranololului; 
 
3.NADOLOLUL 
‐ Se absoarbe lent și incomplet din tubul digestiv (circa 30 %); 
‐ Este neselectiv,este slab liposolubil; 
‐ Are un T1/2 de 14‐24 ore (se poate administra în doză unică pe zi); 
‐ Nu prezintă ASI și nici ASM; 
 
4.CARVEDILOL 
‐ Este un beta‐adrenolitic neselectiv,are și acțiune α1‐blocantă; 
‐ Este un medicament de generație mai recentă; 
‐ Inhibă formarea de radicali liberi consecutiv peroxidării lipidice; 
‐ Împiedică proliferarea celuelor musculare netede; 
‐ Datorită acestor ultime efecte carvedilolul este eficace în ICC; 
 
II.2.2.Beta‐adrenolitice selective (cardioselective) 
‐ Sunt medicamente cu acțiune selectivă asupra receptorilor β1‐cardiaci; 
‐ Au avantajul acestei selectivități și teoretic pot fi folosite și în astmul bronșic; 
‐ Au foarte multe acțiuni comune cu ale beta‐adrenoliticelor neselective; 
 
1.ATENOLOLUL (TENORMIN®) 
‐ Este un  1‐adrenolitic cardioselectiv util la pacienții care prezintă  afecțiuni bronhospastice 
și în care ,cele neselective sunt contraindicate; 
‐ Este indicat în angina pectorală de efort și de repaus,infarctul miocardic,HTA; 
‐ Este de ales la pacienții cu diabet zaharat și boli vasculare spastice; 
 
3.METOPROLOLUL (LOPRESSOR®) 
‐ Are proprietățile beta1‐adrenoliticelor în general; 
‐ S‐a dovedit a fi unul din medicamentele care scad semnificativ mortalitatea la cei care au 
suferit un IMA; 
 
4.ESMOLOLUL (BREVIBLOC®) 
‐ Este un medicament cu durată ultrascurtă de acțiune; 
‐ Se metabolizează rapid,sub acțiunea unor esterze plasmatice;are un T1/2 de circa 9 min; 
‐ Este indicat în urgențe pentru controlul unor aritmii ventriculare; 
‐ Se folosește pe cale iv; 
 
5.BISOPROLOLUL (ZEBETA®) și 5.BETAXOLOLUL (KERLONE®) 
‐ Sunt tot beta1‐adrenolitice cardioselective; 
‐ Sunt lipsite de ASI și au durată lungă de acțiune; 
 
Principalele indicații terapeutice ale beta‐adrenoliticelor (beta‐blocante): 
• Hipertensiunea arterială (HTA) 
• Cardiopatia ischemică (Angina pectorală stabilă,Angina instabilă,Infarctul miocardic acut) 
• Aritmiile cardiace (Extrasistole atriale,TPSV,Fibrilație atrială) 
• Cardiomiopatia hipertrofică obstructivă (propranolol) 
• Insuficiența cardiacă (carvedilol,metoprolol,bisoprolol) în stadiile inițiale 
• Glaucomul (timolol,betaxolol,carteolol) 
• Hipertiroidismul (propranolol) 
• Migrena (propranolol,nadolol,metoprolol,timolol) 
• Ciroza hepatică – unele scad fluxul sanguin și presiunea în vena portă. 
 

III.NEUROSIMPATICOLITICE 
‐ Se mai numesc simpaticoplegice; 
‐ Se împart în două clase: periferice și centrale 
‐ Despre cele centrale vom vorbi la capitolul Antihipertensive; 
‐ Dintre simpaticoplegicele periferice  sunt de menționat 3 medicamente: bretiliul (va fi 
detaliat la medicația antiaritmică),guanetidina și rezerpina; 
 
1.GUANETIDINA(ISMELIN) 
‐ Este un compus de sinteză,derivat de amoniu cuaternar; 
‐ Pătrunde foarte slab în creier; 
‐ Produce o adevărată ″simpatectomie farmacologică ″– explică și efectele adverse marcate: 
hipotensiune ortostatică,tulburări de ejaculare,diaree; 
‐ Este folosită în cazurile de HTA severă și rezistentă la alte tratamente; 
‐ Inhibă eliberarea de NA din terminațiile simpatice periferice; 
‐ Efectul de scădere a TA a guanetidinei depinde de recaptarea NA; 
‐ Medicamente precum cocaina,amfetamina,antidepresive triciclice și neuroleptice 
fenotiazine antagonizează acțiunea guanetidinei; 
‐ Are un T1/2 lung de circa 5 zile,efectul maximal se instalează după 2 săptămîni de tratament; 
‐ Efectele adverse: hipotensiune posturală,creșterea motilității intestinale,tulburări legate de 
funcția sexuală; 
‐ Alte medicamente cu acțiuni guanetidin‐like: guanadrel,betanidina și debrisoquina; 
 
2.REZERPINA (HIPOSERPIL,RAUNERVIL) 
‐ Este un alcaloid care se extrage din rădăcinile de Rauwolfia serpentina (o plantă din India); 
‐ Produce depleția depozitelor de NA,DA și serotonină în neuronii periferici și 
centrali;interferează cu mecanismul de recaptare a acestora (ATP,Mg2+); 
‐ Produce și depleția de CA din celulele cromafine ale MSR; 
‐ Acțiunea periferică explică efectul antihipertensiv ,favorabil,al rezerpinei; 
‐ Este indicată în tratamentul HTA; 
‐ Pătrunde bine și în creier; 
‐ Depleția aminelor  din veziculele de depozit determină sedare,depresie și simptome 
parkinsoniene; 
 
 
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

 
 
În afara acetilcolinei (Ach) și a catecolaminelor (CA) mai există o serie de alți neurotransmițători 
(NT) cu funcții complexe, în special la nivelul SNC. Pe lângă aceștia mai există o serie de 
hormoni locali (autacoizi). Există și unele substanțe care au atât rol de NT cât și de hormon 
local (serotonina).  
 
Neurotransmițătorii sunt de două tipuri:   ‐ NT aminoacizi (excitatori și inhibitori) și 
                                                                        ‐ NT polipeptide (opioide și neopioide).  
 

A).  Neurotransmiţători aminoacizi 
     I.  AMINOACIZI EXCITATORI (EAA) 
Sunt aminoacizi (AA) care produc depolarizare neuronală urmată de excitație,  fie prin pătrunderea 
ionilor de Ca2+ prin canalele de Ca2+ anexate receptorilor (ROC‐ receptor operated channels), 
fie prin pătrunderea Na+  prin canalele de Na+ . Principalii EAA naturali sunt: acidul L‐
glutamic, acidul L‐aspartic, acidul homocisteic, acidul cistein‐sulfonic și acidul chinolinic. Mai 
există și alți compuși naturali dar care nu se găsesc în organismul mamiferelor. Aceștia sunt: 
acidul kainic, acidul quisqualic și acidul ibotenic.  
 
Cei mai importanți sunt acidul L‐glutamic și acidul L‐aspartic.  
 
1. ACIDUL L‐ GLUTAMIC 
 
Acidul L‐ glutamic și acidul L‐ aspartic se găsesc în concentrații crescute în creier; ambii AA au 
efecte excitatorii puternice la nivelul neuronilor din oricare regiune a SNC. Se admite în 
prezent că acidul L‐ glutamic este principalul NT excitator de‐a lungul întregului SNC. Acidul 
L‐ glutamic nu este un AA esențial (se poate sintetiza în organism).  
 
În ultimii ani au fost clonați, identificați și caracterizați din punct de vedere farmacologic o serie de 
receptori ai acidului L‐glutamic.  
 
Receptorii pentru glutamat se clasifică în două categorii: 
 
1. R eceptori ionotropi (ligand‐gated ion channels) și 
2. Receptori metabotropi (G‐protein‐coupled receptors, GPCR) 
 
Nu se cunoaște cu precizie numărul subunităților care formează ansamblul receptorilor ionotropi și 
nici așezarea intramembranară a acestor subunități.  
 
1. Receptorii ionotropi sunt clasificați mai departe, în funcție de agoniștii care acționează asupra 
fiecărui subtip, astfel: 

  1
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

a). Receptori NMDA (N‐ metil‐D‐aspartat)  
b). Receptori non‐ NMDA 
Receptorii non‐NMDA cuprind: 
- Receptorii pentru AMPA (α‐amino‐3‐hidroxi‐5‐metil‐4‐izoxazol‐propionic acid)  și receptorii 
pentru acid kainic (kainat, KA); 
 
În prezent nu sunt identificați antagoniști ai receptorilor non‐NMDA.  
 
Receptorii NMDA joacă un rol foarte important în procesele de neuroplasticitate de la nivelul 
sinapselor neuonale; se crede că aceste fenomene ar sta la baza proceselor de învățare și de 
memorie.  
 
Receptorii NMDA sunt blocați (antagonizați) selectiv de câteva substanțe: 
- Ketamina (anestezic general iv‐ produce anestezia disociativă); 
- Fenciclidina (PCP‐ o substanță halucinogenă, ″angel dust ); 
- Dizocilpina, dextrometorfan (analgezic opioid), Mg2+ .  
 
Aceste substanțe își exercită efectele prin pătrunderea în interiorul canalelor ionice și blocarea 
acestora.  
Receptorii ionotropi sunt complexe supramoleculare, alcătuite din 3 componente (unități): 
1. ‐ unitatea de recunoaștere ‐ pe care se fixează ligandul (ag/antag); 
2. ‐ unitatea modulatoare ‐ care potențează sau inhibă activitatea receptorului;această 
subunitate are mai multe situs‐uri de legare pentru: 
                      ‐ poliamine = spermina și spermidina – provin din metabolismul ornitinei; 
                      ‐ glicina; 
                      ‐ Mg2+ , Zn2+ .  
3. ‐ un canal ionic ( de tip lent) ‐ având o permeabilitate crescută pentru ionii de Ca2+ și mai 
puțin pentru Na+ și K+ .  
Rolurile acidului glutamic: 
‐ rol de excitotoxină în toate celulele neuronale, de la MS până la cortexul cerebral;acidul 
glutamic produce depolarizarea membranei neuronale cu apariția potențialelor de acțiune; 
 
‐ menținerea concentrațiilor optime de K+  în sânge și țesuturi; în lipsa acidului glutamic 
țesutul nervos pierde K+; 
 
‐ rol energetic ‐ prin transformarea în acid‐α‐cetoglutaric, care intră în ciclul acizilor 
tricarboxilici (Krebs); 
 
‐ detoxifierea organismului ‐ prin fixarea unei molecule de NH3 se transformă în glutamină; 
*acidul glutamic = substanță amoniofixatoare; 
 
‐ rol plastic ‐ prin faptul că intră în compoziția glutationului; 

  2
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

 
‐ contribuie la procesele de γ‐ glutamilare a unor aminoacizi sau amine precum,  DOPA, 
tiramina, DA și serotonina;prin acest mecanism este favorizat transportul acestor substanțe 
la nivel tubular renal, prin capilarele cerebrale și plexurile coroide; 
 
‐ participă la biosinteza ACTH,  ‐endorfina, Met‐enkefalina, Leu‐enkefalina și  ‐MSH.  
Unele medicamente manifestă proprietăți antiepileptice prin blocarea receptorilor ionotropi 
(canalul ionic);efectul este demonstrat numai pe modele animale iar testarea clinică nu a fost 
făcută încă; 
 
În condițiile unei stimulări excesive și intense a receptorilor ionotropi se produc leziuni biochimice 
neuronale care vor conduce în final la moarte celulară.  
 
Acidul glutamic acționează ca o excitotoxină și favorizează pătrunderea Ca2+ în interiorul celulelor 
neuronale.  
 
2. Receptorii metabotropi sunt cuplați cu proteinele G; acționează indirect asupra canalelor ionice 
(prin intermediul acestor proteine G);în continuare  sunt cuplați, fie pozitiv cu fosfolipaza C, 
cu producerea de IP3 și eliberarea de Ca2+ , fie negativ, cu adenilatciclaza. În funcție de tipul 
de sinapse,  receptorii metabotropi pot determina un efect stimulator(postsinaptic) sau 
inhibitor(inhibiție presinaptică). Au o acțiune modulatoare sinaptică.  
 
Plasticitatea sinaptică este un termen care descrie modificările de durată de la nivel sinaptic. 
Acesta vor da naștere la procese fiziologice neuronale (învățarea și memoria) sau tulburări 
patologice (epilepsia, durerea cronică și dependența de medicamente și droguri).  
 
Potențarea de lungă durată (LTP, long‐term potentation) se definește ca o creștere prelungită 
(long‐lasting), ore‐in vitro și zile sau săptămâni‐in vivo a transmisiei sinaptice la anumite 
nivele, după o stimulare de scurtă durată, de regulă, de 100 Hz /1s. Invers se întâmplă în 
cazul unei stimulări de joasă frecvență, cu un stimul de lungă durată (un ″tren″ de stimuli); 
apare deprimarea de lungă durată (long‐term depression, LTD).  
 
LTP apare numai dacă celula postsinaptică este depolarizată, în condițiile unei stimulări 
rapide;blocarea receptorilor AMPA previne LTP , iar a celor metabotropi scade durata LTP.  
 
Pentru realizarea LTP este necesară pătrunderea Ca2+ și activarea proteinkinazei C, care produce 
fosforilarea receptorilor AMPA; 
 
LTP este deprimată de medicamente care blochează sinteza sau efectele NO ori ale acidului 
arahidonic.  
 
Receptorul NMDA împreună cu canalul ionic aferent‐participant la LTP‐ prezintă două caracteristici: 
este blocat de Mg2+ și prezintă o permeabilitate crescută pentru Ca2+. În condiții de repaus 
canalul NMDA este blocat de Mg2+ . Depolarizarea postsinaptică prelungită, prin activarea 

  3
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

continuă a receptorilor AMPA de către glutamat, îndepărtează blocul produs de Mg2+ și astfel 
se va produce activarea receptorilor NMDA, ce va permite pătrunderea Ca2+ în celulă. La 
creșterea [Ca2+ ]i contribuie și receptorii metabotropi (ai EAA). Creșterea  Ca2+  i în celula 
postsinaptică determină activarea proteinkinazei (PK), fosfolipazei (PL) și NOS (nitric oxid 
sintetazei), care vor acționa împreună și vor facilita transmisia mediată de receptorii AMPA 
(mecanismul nu este pe deplin lămurit). În faza inițială (faza de inducție) a LTP, fosforilarea 
receptorilor AMPA crește sensibilitatea lor la glutamat;ulterior, în faza de menținere, 
cantități tot mai mari de receptori AMPA sunt mobilizate la nivelul membranei 
postsinaptice;în continuare sunt activate tot mai multe căi și mediatori care la rândul lor vor 
produce modificări structurale neuronale și în final acestea vor conduce la creșterea 
numărului de contacte sinaptice.  
Deși LTP este clar un fenomen sinaptic legătura sa cu învățarea și memoria rămâne controversată. 
Există totuși anumite dovezi în sensul unei legături între aceste fenomene. Astfel, aplicarea 
unui antagonist al receptorilor NMDA la nivelul hpocampului alterează procesul de învățare 
la șobolani. De asemenea, saturarea LTP prin stimularea electrică a hipocampului alterează 
capacitatea șobolanilor de a învăța (urma) un labirint.  
 
Mai mult, au fost decelate modificări similare LTP după învățarea a ocupa un anumit loc. Se 
preconizează astfel descoperirea unor medicamente, care prin amplificarea LTP, să 
amelioreze procesele de învățare și memorizare. LTP este doar una din manifestările 
plasticității sinaptice, prin care, legăturile neuronale răspund la schimbări ale activității 
sistemului nervos.  
 
Antagoniștii receptorilor pentru glutamat 
 
Cercetarea acestor antagoniști a pornit de la necesitatea unei mai bune înțelegeri a funcțiilor 
diferitelor tipuri de EAA și cu scopul descoperirii de noi medicamente pentru tratamentul 
epilepsiei și a afecțiunilor neurodegenerative. Mulți compuși sunt foarte utili în practica 
experimentală, in vitro. Nu pătrund prin bariera H‐E  și nu sunt eficace în administrare pe 
cale sistemică.  
 
De exemplu, receptorii NMDA, pentru a fi activați, necesită prezența glicinei la nivelul unui site 
specific;prin blocarea acestui site se realizează antagonizarea receptorului. Prin acest 
mecanism  
acționează acidul kinurenic și analogul acestuia acidul‐7‐cloro‐kinurenic.  
 
Un alt site de blocare este canalul ionic. La acest nivel acționează ketamina și fenciclidina. Dintre 
compușii mai noi și mai potenți amintim dizocilpine, remacemide și memantine.  
 
Potențialul terapeutic al antagoniștilor pentru glutamat ar putea fi folosit pentru diminuarea 
leziunilor cerebrale consecutive AVC, traumatismelor craniocerebrale, în tratamentul 
epilepsiei a, dependenței de droguri și a schizofreniei. Trialurile cu antagoniști NMDA și 
blocanți ai canalelor ionice nu au condus la rezultate pozitive ci dimpotrivă, se constată o 
incidență crescută a halucinațiilor. Utilitatea lor rămâne a fi evaluată. Antagoniștii site‐ului 

  4
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

pentru glicină par să fie ceva mai promițători. În ce privește antagoniștii receptorilor AMPA 
aceștia produc deprimarea SNC, deprimarea respirației și incoordonare motorie. Au o 
margine de siguranță scăzută.  
 
Agoniști pentru glutamat și modulatori 
 
Pentru toți receptorii (NMDA, AMPA, KA și metabotropi) agonistul endogen este glutamatul (acidul 
glutamic). Pentru NMDA funcționează ca modulator glicina. Alți agoniști sunt reprezentați de 
către NMDA (pentru NMDA), AMPA și acidul qusqualic (pentru AMPA) acidul kainic și acidul 
domoic (pentru KA).  
 
Ciclotiazida, piracetamul și aniracetamul modulează pozitiv receptorii AMPA;ultimele două sunt 
folosite în tratamentul demenței.  
Dintre EAA glutamatul, aspartatul și acidul homocisteic sunt principalii NT excitatori rapizi din SNC. 
În continuare, un scurt rezumat al EAA.  
• ‐ Acidul glutamic ia naștere din acidul α‐cetoglutaric , care provine din ciclul acizilor 
tricarboxilici, sub acțiunea GABA aminotransferazei.  
• ‐ Există 4 tipuri principale de receptori ai EAA: NMDA, AMPA, kainat și metabotropi.  
• NMDA, AMPA și KA sunt receptori ionotropi, acționați prin canale pentru cationi;receptorii 
metabotropi sunt GPCR și acționează prin intermediul unor mesageri secunzi intracelulari. 
Fiecare clasă prezintă mai multe subtipuri moleculare.  
• Canalele asociate receptorilor NMDA au o permeabilitate crescută pentru Ca2+ și sunt blocate 
de Mg2+ .  
• Receptorii AMPA și KA sunt responsabili pentru transmisia rapidă excitatorie;receptorii 
NMDA sunt responsabili pentru efectele excitatoare lente și, datorită controlului asupra 
intrării Ca2+ , joacă un rol extrem de important în plasticitatea sinaptică (ex. long‐term 
potentation).  
    ‐  Antagoniștii competitivi ai NMDA cuprind AP5 (acidul 2‐amino‐5‐fosfopentanoic) și alți compuși 
experimentali; receptorul NMDA, activat prin canal ionic, este blocat de dizolcipine și de 
unele medicamente psihotomimetice, precum ketamina și fenciclidina.  
    ‐ CNQX (6‐cian‐7‐nitroquinoxaline‐2, 3‐dionă) este un antagonist selectiv al receptorilor AMPA.  
    ‐ Receptorii NMDA necesită concentrații scăzute de glicină ca și co‐agonist al glutamatului. Acidul 
7‐clorokinurenic blochează această acțiune al glicinei.  
     ‐ Activarea receptorilor NMDA este crescută de unele poliamine endogene precum 
spermina;aceasta acționează ca modulator la nivelul unui site,  care la rândul lui este blocat 
de ifenprodil.  
• Activarea receptorilor NMDA prin pătrunderea de cantități mari de Ca2+ conduce la moarte 
celulară prin excitotoxicitate.  

  5
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

• Receptorii metabotropi sunt GPCR, conduc la creșterea de IP3 și eliberarea intracelulară de 
Ca2+ . Participă și ei parțial la procesele de plasticitate sinaptică și excitotoxicitate. Se cunosc 
agoniști și antagoniști specifici.  
• Încă nu există antagoniști ai EAA disponibili pentru folosirea clinică.  
 
2. ACIDUL L‐ASPARTIC 
 
Are aproximativ aceleași funcții ca și acidul L‐glutamic și stimulează aceeași receptori.  
 

II. AMINOACIZI INHIBITORI (IEE) 
 
1. ACIDUL GAMA –AMINOBUTIRIC (GABA) 
Acidul gama‐aminobutiruc (GABA) este principalul NT inhibitor la nivelul creierului;la nivelul 
măduvei spinării și trunchiului cerebral, NT inhibitor este reprezentat mai ales de glicină.  
Sinteza, depozitarea (stocarea) și funcțiile GABA 
 
GABA se găsește în special în țesutul cerebral;  în alte țesuturi ale mamiferelor se află în cantități 
infime (urme). Se găsește în cantități importante mai ales în sistemul nigro‐striatal (10 
μmol/g țesut) și în cantități mai mici, de 2‐5  mol/g, de‐a lungul întregii substanțe cenușii.  
 
GABA provine din acidul glutamic. Acesta în prezența GAD (glutamic acid decarboxylase) se 
transformă în GABA.  GAD se găsește numai în neuronii cerebrali în care se sintetizează 
GABA. Marcarea imunohistochimică a GAD este folosită ca mijloc de descriere a căilor GABA‐
ergice din creier. GABA în prezența GABA‐transferazei, care asigură transferarea unei gupări 
amino la acidul  ‐cetoglutaric (cu producerea de acid glutamic), se transformă în 
semialdehida succinică;aceasta dă naștere la 
acid succinic (în prezența unei DH‐aze);acesta intr în ciclul Krebs. GABA‐transferaza este 
inhibată de către vigabatrin, un medicament antiepileptic. GABA se recaptează în cantități 
importante la nivel neuronilor GABA‐ergici și la nivelul astrocitelor, cu ajutorul unor 
transportori specifici. Recaptarea neuronală și astrocitară reprezintă principala cale de 
încetare a acțiunii GABA după ce a fost eliberat. Procesul de transaminare contribuie mai 
puțin la terminarea acțiunii GABA. Transportul GABA este inhibat de guvacine și acidul 
nipecotic.  
 
GABA funcționează ca NT inhibitor în diverse căi ale SNC. Produce hiperpolarizarea membranei 
neuronale cu fenomene de inhibiție. GABA este eliberat în special la nivelul interneuronilor 
(cu dimensiuni reduse);este eliberat și la nivelul fasciculelor GABA‐ergice lungi ce leagă 
cerebelul de corpul striat (tractul cerebelo‐striatal).  
 

  6
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

Distribuția extrem de largă a GABA și faptul că toți neuronii sunt receptivi (sensibili) la efectele sale 
inhibitoare ne conduce la ideea că GABA acționează ubiquitar la nivelul SNC. Se apreciază că 
GABA funcționează ca NT în aproximativ 30 % din toate sinapsele SNC.  
 
Receptorii GABA‐ergici. Structură și farmacologie 
 
Împreună cu glutamatul și alți câțiva NT din SNC, GABA acționează asupra a două tipuri de 
receptori: 
1. GABAA  = receptor ionotrop, ligand‐gated channel 
2. GABAB  = G‐protein‐coupled receptor (GPCR) 
Recent a fost identificat și subtipul de receptori GABAC , foarte asemănători ca structură și funcție 
cu GABAA . Importanța lor funcțională nu este precizată.  
 
1. Receptorii GABAA aparțin aceleiași clase structurale ca și nAchR. Ei sunt structuri pentamerice 
alcătuite din 3 tipuri de subunități diferite (α,  ,  ).  
 
Fiecare subunitate poate exista în 3 până la 6 subtipuri moleculare astfel încât receptorii pot să 
îmbrace o multitudine de variante ‐ de aici rezultă heterogenitatea (tipică) foarte mare a 
receptorilor pentru NT.  
 
Sunt complexe supramoleculare care au atașate canale pentru Cl‐ și sunt localizați la nivelul 
interneuronilor, în tot SNC;sunt localizați preponderent postsinaptic și dau naștere la un 
potențial postsinaptic inhibitor, canalul ionic fiind permeabil selectiv pentru Cl‐ . Creșterea 
permeabilității membranare pentru Cl‐ conduce la hiperpolarizarea celulei și scăderea 
excitabilității.  
 
2. Receptorii GABAB sunt localizați pre ‐ și postsinaptic și sunt foarte strâns înrudiți (seamănă) cu 
receptorii metabotropi pentru glutamat. Ei au fost clonați în anul 1997 și foarte curând s‐a 
arătat că ei funcționează ca un dimer alcătuit din 2 subunități diferite. Ei acționează prin 
inhibiția canalelor de Ca2+ ‐ volatage‐gated calcium channels (diminuă eliberarea de NT) și 
prin deschiderea canalelor de K+ (scăzând astfel excitabilitatea postsinaptică). Toate aceste 
acțiuni sunt consecința inhibiției adenilatciclazei.  
 

Medicamente care actionează asupra receptorilor GABA 

 
Receptorii GABAA  

- Se aseamănă cu receptorii NMDA iar medicamentele acționează la niveluri diferite: 
- Situsul de legare a GABA; 

  7
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

- Unul sau mai multe situsuri modulatoare; 
- Un canal ionic; 
Asupra receptorilor GABAA acționează câteva medicamente cu acțiune nervos‐centrală. Dintre 
acestea cele mai importante sunt: benzodiazepinele, barbituricele, unele anestezice generale 
și unii 
neurosteroizi.  Agoniștii receptorilor GABAA sunt GABA și muscimolul. Acesta din urmă 
provine din unele ciuperci halucinogene, este un puternic agonist al receptorilor GABAA și 
produce hiperpolarizarea neuronilor GABA‐ergici.  
 
Antagoniștii sunt reprezentați de bicuculină (antagonist competitiv) și picrotoxină (antagonist 
necompetitiv). Bicuculina este o substanță naturală cu efect convulsivant și care acționează 
prin blocarea potențialului sinaptic inhibitor din majoritatea sinapselor SNC. Nu are aplicații 
terapeutice ci numai în medicina experimentală. Picrotoxina este o substanță convulsivantă 
ce acționează prin blocarea canalului de Cl‐ atașat receptorului GABAA . Astfel este blocat 
efectul postsinaptic inhibitor al GABA. Nu are importanță terapeutică (nu se folosește clinic).  
 
Benzodiazepinele (BZD), medicamente cu efecte sedative și anxiolitice puternice potențează 
efectele GABA asupra receptorilor GABAA . Ele au o afinitate crescută pentru un situs accesor 
(″receptorul BZD″) de pe GABAA de o manieră în care este facilitată legarea GABA iar efectele 
sale agoniste sunt crescute. Cercetările asupra receptorilor GABAA recombinați au arătat că 
există o mică zonă a subunității γ care asigură sensibilitatea la BZD. Mutațiile care interesează 
această regiune influențează activitatea acestui situs și sensibilitatea la BZD. În acest sens 
există niște cercetări efectuate pe animale transgenice care nu au subunitatea respectivă a 
receptorului GABAA . Rezultatele ne arată că efectele anxiolitic și sedativ al BZD recunosc 
acțiuni la nivele moleculare diferite. Acest fapt are importanță deosebită în ce privește 
descoperirea și ameliorarea unor medicamente anxiolitice. BZD sedative precum diazepamul 
sunt agoniste (cresc, amplifică acțiunea GABA);flumazenilul este un analog al diazepamului, 
cu proprietăți antagoniste (poate produce și convulsii); 
 
Modulatorii stimulează și ei activitatea GABA însă locul de acțiune este mai puțin bine definit decât 
în cazul BZD. Sunt cunoscuți ca ″modulatori ai canalului″ și cuprind alte deprimante ale SNC 
cum ar fi barbituricele și neurosteroizii. Aceștia din urmă sunt compuși înrudiți cu hormonii 
steroizi însă nu acționează asupra receptorilor intracelulari cunoscuți. În mod surprinzător, 
aceștia cuprind metaboliți ai progesteronului și ai androgenilor, sintetizați în sistemul nervos 
și care au anumite funcții fiziologice. Un neurosteroid sintetic este alphaxolone, conceput ca 
un medicament anestezic. Un alt modulator endogen al transmisiei GABA‐ergice este o 
peptidă = diazepam‐binding inhibitor (DBI), care se află în creier și alte țesuturi;rolul fiziologic 
este neclar.  
 
Receptorii GABAB  B

Sunt localizați preponderent presinaptic și împiedică pătrunderea Ca2+ în treminațiile 
presinaptice;consecutiv, este inhibată eliberarea de NT; 

  8
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

Odată cu recunoașterea importanței GABA ca NT inhibitor s‐a încercat descoperirea unro substanțe 
cu efecte asemănătoare GABA (‐like) și care ar putea fi eficace în tratamentul epilepsiei și a 
altor afecțiuni convulsivante. Întrucât GABA nu pătrunde prin bariera H‐E s‐au sintetizat 
compuși mai liposolubili cum ar fi baclofenul (în 1972). Spre deosebire de GABA, baclofenul 
are o slabă acțiune inhibitoare postsinaptică și care acțiune nu este antagonizată de către 
bicuculină. Aceste constatări au permis identificarea receptorilor GABAB , a căror agonist 
specific este baclofenul. Baclofenul este un medicament miorelaxant central. Este indicat în 
diverse afecțiuni spastice ale musculaturii striate.  
 
Antagoniștii competitivi ai GABAB sunt faclofenul și alți compuși, unii cu penetrabilitate crescută la 
nivel central (de ex. , CGP 35348); 
Experimentele pe animale au arătat că acești compuși au efecte slabe asupra SNC, în contrast cu 
efectele puternice convulsivante a antagoniștilor GABAA . Principalul efect observat a fost 
paradoxal, unul antiepileptic pe un model animal de convulsii‐absențe;se notează și o 
creștere a performanțelor cognitive. Rămâne de văzut dacă acești compuși vor avea o 
valoare clinică semnificativă.  
 
γ‐HYDROXYBUTIRATE (GHB) 
 
Este un compus colateral în cadrul sintezei GABA la nivelul creierului. Medicamentul sintetic a fost 
folosit din anii 1960 de către sportivi (în special  culturiști ‐pentru acțiunea de eliberare a 
hormonului de creștere, STH) și de către participanți la petreceri‐ pentru efectul dezinhibitor 
și euforizant. Împreună cu alte substanțe de abuz produce activarea așa‐numitului  sistem 
de recompensă  iar folosirea sa în prezent este ilegală în majoritatea țărilor. Proprietățile 
farmacologice ale GHB nu sunt foarte clar înțelese;se crede că prin transformarea în parte în 
GABA ar stimula receptorii GABAB ;ar putea și să acționeze asupra unor situsuri specifice 
pentru GHB, puțin cunoscute.  
 
2. GLICINA (GLICOCOLUL) 
 
Se găsește în concentrații crescute mai ales la nivelul substanței cenușii din măduva spinării (MS).  
Este un NT inhibitor. Glicina are două funcții importante: 
- prin acțiunea modulatoare la nivelul site‐ului specific de la nivelul complexului 
supramolecular al receptorilor ionotropi NMDA glicina are un efect pro‐excitator, potențează 
acțiunea receptorilor NMDA; 
- aplicată la nivelul interneuronilor și motoneuronilor medulari produce hiperpolarizare și 
inhibiție sinaptică.  
Stricnina este o substanță toxică, cu efect convulsivant la nivel medular. Acționează prin blocarea 
efectului inhibitor al glicinei, blochează receptorii acesteia de la nivelul motoneuronilor 
medulari.  
Glicina asigură transmisia de la nivelul celulelor Renshaw către motoneuronii medulari;în mod 
normal, celulele Renshaw temperează descărcările neuronale ale motoneuronilor.  
 

  9
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

β‐Alanina are o distribuție și proprietăți farmacologice similare cu ale glicinei însă acțiunea sa nu 
este antagonizată de stricnină.  
Efectul inhibitor al glicinei este distinct de rolul facilitator de la nivelul receptorilor NMDA. Numai 
efectul medular al glicinei este antagonizat de către stricnină nu și cel facilitator de la nivelul 
receptorilor NMDA.  
 
Receptorul pentru glicină este asemănător cu GABAA ; este un receptor multimeric cuplat cu 
canalul de Cl‐ . Mutațiile survenite la nivelul acestora sunt asociate unor boli neurologice 
congenitale (înăscute), acompaniate de pasticitate musculară și hiperexcitabilitate reflexă. 
Nu există medicamente care acționează specific asupra transmisiei glicinergice deși există 
multe medicamente (BZD, anestezice generale) care stimulează GABAA și acționează la fel 
asupra receptorilor pentru glicină.  
 
‐ Toxina tetanică este o toxină bacteriană asemănătoare cu toxina botulinică. Toxina tetanică 
acționează prin împiedicarea eliberării de glicină la nivelul interneuronilor din MS și produce 
hiperexcitabilitate reflexă puternică , cu spasme puternice ale musculaturii și încleștarea 
gurii; 
 
Rezumat 
- GABA este principalul NT inhibitor la nivelul creierului;este prezent în mod uniform pe toată 
întinderea acestuia;în țesuturile periferice este prezent foarte puțin; 
- GABA provine din glutamat, în prezenta GAD ;încetarea acțiunii sale se realizează prin 
recaptarea neuronală și mai puțin prin dezaminare, în prezența GABA‐transaminazei; 
- Există două tipuri de receptori ai GABA:GABAA și GABAB ; 
 
GABAA sunt localizați predominant postsinaptic, sunt cuplați cu canalele de Cl‐ ;deschiderea 
acestor canale scade excitabilitatea membranei neuronale;muscimolul este agonistul specific 
al GABAA iar bicuculina, o substanță cu acțiune convulsivantă, este antagonist specific; 
Alte medicamente care acționează asupra GABAA și asupra canalului de Cl‐ sunt: 
        ‐ BZD tranchilizante, acționează asupra unui site accesor și facilitează acțiunea GABA; 
        ‐ substanțe convulsivante precum picrotoxina, care blochează canalul pentru Cl‐ ; 
        ‐ neurosteroizi, precum metaboliții endogeni ai progesteronului, alte deprimante ale 
SNC, cum ar fi barbituricele și anestezicele generale care favorizează acțiunea GABA‐ergică.  
 
GABAB , cuplați cu proteinele G, inhibă sinteza de AMPc. Determină inhibiție pre‐ și 
B

postsinaptică;împiedică deschiderea canalelor de Ca2+ și crește conductanța pentru K+ 
;baclofenul este un agonist al receptorilor GABAB , folosit în tratamentul unor afecțiuni 
musculospastice;până în prezent nu există antagoniști ai GABAB cu aplicații clinice.  
 
Glicina este un NT inhibitor localizat în special la nivelul MS;acționează asupra unui receptor 
specific asemănător structural și funcțional cu receptorul GABAA ;stricnina, o substanță 

  10
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

convulsivantă, acționează ca antagonist competitiv al glicinei;toxina tetanică acționează prin 
interferarea cu eliberarea glicinei.  

B. NT polipeptide (opioide și neopioide) 
 
Polipeptidele opioide vor fi tratate la capitolul Analgezice opioide. În continuare vor fi prezentate 
cei mai importanți NT neopioizi.  
 
1. SUBSTANȚA P 
Este o undecapeptidă (este alcătuită din 11 aminoacizi) prezentă în cantități crescute la nivelul 
substanței gelatinoase din coarnele posterioare ale MS. Sinteza ei are loc la nivelul 
ganglionilor spinali. Se mai găsește și la nivelul creierului și a tubului digestiv. Substanța P 
mediază transmiterea sensibilității dureroase prin aferențele nociceptive. Fibrele aferente 
nemielinizate conțin câteva neuropeptide, în special substanța P și calcitonin gene‐related 
peptide (CGRP ). Acestea sunt eliberate ca mediatori la nivelul terminațiilor periferice și 
centrale și au un rol foarte important în medierea și fiziopatologia durerii. La nivel periferic 
favorizează inflamația prin acțiune asupra vaselor și celulelor sistemului imun;este un 
mecanism cunoscut sub denumirea de inflamație neurogenă. Substanța P, CGRP și NGF 
(factorul de creștere nervoasă) sunt implicate și în mecanismele de facilitare centrală a 
sensibilității dureroase (hiperalgezia).  
 
2. NEUROPEPTIDUL Y 
Se găsește în cantități mari în hipocamp, neocortex, sistemul limbic și în majoritatea neuronilor 
care secretă noradrenalină;se eliberează împreună cu aceasta. Se crede că facilitează sau 
potențează acțiunea catecolaminelor. Funcționează ca și co‐transmițător. Este alcătuit din 36 
de aminoacizi.  
 
3. SOMATOSTATINA 
Este secretată de către celulele D ale insulelor pancreatice. Este produsă și de către hipotalamus. 
La nivel central inhibă eliberarea de hormon de creștere. La nivelul pancreasului inhibă 
eliberarea de insulină și glucagon.  
 
Octreotidul este un analog sintetic al somatostatinei cu durată lungă de acțiune;este indicat pentru 
tratamentul unor tumori secretante de hormoni, precum, glucagonul, VIP și tumori 
carcinoide, diverse adenoame hipofizare. Este indicat și în tratamentul acromegaliei 
(hipersecreție de STH) și în sângerările prin varice esofagiene.  
 

  11
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

AUTACOIZI (HORMONI LOCALI) 
Sunt substanțe biologic active denumite și hormoni locali. Acționează în vecinătatea locului de 
secreție spre deosebire de hormoni, care acționează la distanță. De exemplu ACTH este 
secretat de către adenohipofiză și acționează asupra corticosuprarenalei.  
I. HISTAMINA 
Histamina este o amină biogenă, derivat de imidazol. Provine din histidină care în prezența histidin‐
decarboxilazei dă naștere la histamină. Histamina se găsește în bazofile și mastocite. 
Histamina este prezentă în multe țesuturi,  
 
în concentrații crescute fiind în plămâni și piele. În concentrații foarte mari se află în tubul digestiv 
(intestin). Concentrațiile din mastocite sunt de o, 1‐0, 2 pmol/cel iar din bazofile de 0, o1 
pmol/cel. Histamina se află și în celule non‐mastocitare precum ″histaminocitele  din stomac 
și în neuronii histaminergici din creier. În mastocite și bazofile histamina se află în niște 
granule intracelulare. În aceste granule histamina formează complexe cu o proteină acidă și 
cu o heparină cu greutate moleculară mare denumită macroheparină.  
 
Metabolizarea histaminei: 
- acetilare (histamina secretată de flora microbiană intestinală)‐proces de importanță minoră; 
- dezaminare oxidativă, în prezența diaminooxidazei (DAO , histaminaza)‐rezultă acid 
imidazolacetic , care se elimină ca atare și combinat cu riboza; 
     ‐ metilare în prezența N‐metiltransferazei ;rezultă metilhistamina.  
Compușii rezultați sunt oxidați și transformați în acid imidazolacetic și acid metilimidazolacetic , 
care sunt eliminați prin urină.  
Eliberarea histaminei recunoaște două căi: 
- calea imunologică (alergică) ;H este eliberată din mastocite, printr‐un proces de exocitoză, 
în timpul reacțiilor inflamatoare și alergice. Se produce o interacțiune a fragmentelor C3a și 
C5a ale complementului cu receptorii specifici de pe suprafața celulară și un conflict Ag‐Ac 
(IgE). La fel ca și în alte procese secretorii, eliberarea H este declanșată de creșterea Ca2+ 
citosolic.  
- calea neimunologică (nealergică); nu necesită prezența ionilor de Ca2+ iar compușii 
deplasează histamina din granule = este o reacție histamino‐eliberatoare. De 
exemplu:morfina, atropina, dextranii, tubocurarina.  
 
Efectele farmacologice ale histaminei. Receptorii histaminei.  
 
Histamina acționează asupra unor receptori specifici care fac parte din suprafamilia receptorilor 
GPCR. Se cunosc în prezent 4 tipuri de receptori histaminergici: H1 , H2 , H3 și H4.   
 
Receptorii H1 : ‐ sunt cuplați cu proteina Gq/11 și calea PLC‐IP3  ‐ Ca2+ ;mai pot participa PKC, eNOS (și 
alte enzime Ca2+ ‐calmodulin dependente) și PLA2  ; 
 

  12
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

Receptorii H2 : ‐ sunt cuplați cu proteina Gs , este activată adenilatciclaza (AC) și crește sinteza de 
AMPc;în continuare este activată calea proteinkinazei A (PKA); 
 
Receptorii H3 și H4 : ‐ sunt cuplați cu proteina Gi/o și inhibă AC;stimularea receptorilor H4 este 
responsabilă și de eliberarea Ca2+ din depozite, în anumite celule.  
 
Histamina produce contracția mn de la nivelul intestinului și a bronhiilor (prin acțiune asupra 
receptorilor H1);asupra mn din vasele mici , relaxare.  
 
Histamina stimulează secreția acidă gastircă prin acțiune asupra receptorilor H2 . Unele efecte , 
precum vasodilatația, sunt mediate prin stimularea ambilor receptori , H1 și H2 .  
 
Histamina produce edem local și stimulează terminațiile nervoase senzitive.  
 
Receptorii H3 și H4 sunt prezenți mai ales în SNC ‐ în ganglionii bazali, hipocamp și cortex. 
Receptorii H3 funcționează ca autoreceptori la nivelul neuronilor H‐ ergici (similar cu 
receptorii α2 – adrenergici presinaptici). Inhibă eliberarea histaminei și modulează eliberarea 
altor NT. Antagoniștii receptorilor H3 favorizează trezirea în timp ce agoniștii acestora 
favorizează somnul. Receptorii H4 sunt prezenți la nivelul celulelor sistemului imun cum ar fi 
eozinofilele și neutrofilele. Sunt prezenți și în tractul gastrointestinal și în SNC.  
 
Activarea receptorilor H4 de pe eozinofile determină modificări în ce privește chemotactismul 
și creșterea nr (up‐regulation) de molecule adezive, precum CD11b/CD18. De asemenea, este 
crescută și expresia moleculei intercelular‐adezive (ICAM)‐1. Eliberarea histaminei din 
mastocite favorizează recrutarea de eozinofile prin acțiune asupra receptorilor H4 . De aici și 
eficacitatea unor antagoniști ai receptorilor H4 ca medicamente antialergice și 
antiinflamatoare.  
 
Datorită prezenței unor subtipuri diferite ale receptorilor H pe celule învecinate rezultă uneori 
efecte complexe, adesea contrare, la nivelul unor țesuturi luate în ansamblu. Astfel, 
stimularea receptorilor H1 endoteliali conduce la activarea căii Gq ‐PLC‐IP3 , stimularea 
producției de NO de către eNOS și relaxarea celulelor mn din vecinătate. Stimularea 
receptorilor H1 de pe celulele mn va determina la fel o eliberare a Ca2+ , dar aceasta va 
determina contracție.  stimularea receptorilor H2  de pe aceleași celule mn va conduce, prin 
intermediul proteinei Gs , la creșterea AMPc, activarea PKA și relaxare.  
 
Intoxicația acută cu histamină (prin ingestie) 
 
Histamina poate produce o intoxicație acută în urma ingestiei de pește alterat. Acesta conține 
cantități crecute de histidină, care , în prezența histidin‐decarboxilazei bacteriene, se 
transformă în histamină (în cantități foarte mari). Ingestia de pește este urmată de grețuri, 
vărsături, dureri de cap, congestia feței și transpirații. Toxicitatea histaminică (cefalee 
acompaniată de alte simptome) survine și după consumul de vin roșu de către persoane cu 

  13
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

capacitate scăzută de a metaboliza histamina. Simptomele toxicității histaminice pot fi 
suprimate prin administrarea de antagoniști ai receptorilor H1 .  
 
Efectele histaminei 
 
Aparatul c‐v:  histamina produce vasodilatație arterială ( pe vasele de rezistență), crește 
permeabilitatea capilară și scade presiunea arterială. În unele teritorii vasculare produce 
venoconstricție, favorizînd extravazarea plasmatică și formarea de edem, înaintea capilarelor 
și a venulelor postcapilare.  
 
Vasodilatația: cel mai important efect (vascular) al histaminei la om;este consecința acțiunii asupra 
receptorilor H1 și H2 . Receptorii H1 manifestă o afinitate foarte crescută pentru histamină iar 
vasodilatația se produce prin intermediul NO endotelial. Efectul este rapid și de scurtă 
durată. În schimb, acționarea receptorilor H2 (calea AMPc‐PKA din mn) determină o 
vasodilatație, care se instalează lent , dar este mai de durată. Asupra unor vase histamina 
produce constricție. Astfel sunt venele de la nivelul pielii și  musculaturii striate, arterele 
coronare mari. La cîine,  histamina produce constricția venelor hepatice.  
 
Creșterea permeabilității capilare este mediată de receptorii H1 . Se produce o creștere a 
extravazării proteinelor plasmatice în spațiul extracelular,  creșterea cantității de limfă și 
apariția edemului local. Creșterea permeabilității rezultă, în special, datorită acțiunii 
histaminei asupra venulelor postcapilare. Histamina determină contracția celulelor 
endoteliale și separarea lor (distanțarea acestora). Prin urmare, membrana bazală va fi 
expusă și foarte permeabilă pentru lichide și proteine. Spațiile dintre celulele endoteliale 
permit și trecerea unor celule circulante recrutate de către țesuturi în timpul proceselor 
declanșate de către mastocite. Recrutarea leucocitelor circulante este mediată de către 
receptorii H1 , histamina producând exprimarea selectinei P (o moleculă ce favorizează 
aderarea) la nivelul celulelor endoteliale.  
 
Tripla reacție (efect) a lui Lewis 
 
Dacă se injectează histamină sc se observă un fenomen caracteristic denumit tripla reacție 
(răspuns, efect) și care constă în: 1). ‐ o pată (punct) roșie care se extinde câțiva mm în jurul 
injecției, apare în câteva secunde și devine maximă în câteva minute;2)‐ o pată eritematoasă 
(roșu‐aprins, ″în flacără″), de cca 1 cm în jurul petei inițiale și care se instalează mai lent;3)‐ o 
veziculă ce apare în 1‐2 min, pe aceeași zonă, a petei roșii inițiale. Reacția inițială(1) este 
consecința efectului vasodilatator direct al histaminei (acțiune asupra receptorilor H1 și 
eliberare de NO), eritemul în flacără se datorează histaminei eliberate reflex, prin stimulare 
neuronal‐axonală, cu apariția vasodilatației indirecte, iar zona elevată (vezicula) este 
rezultatul creșterii permeabilității capilare și a edemului local.  
 
Histamina produce vasoconstricția vaselor mari la unele specii. De exemplu, la rozătoare produce 
vasoconstricția arteriolelor, acompaniată de vasodilatație vaselor foarte mici;rezistența 

  14
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

vasculară totală este crescută și crește presiunea arterială. De asemenea produce și 
constricția unor vene și  artere coronare mari (H1 ).  
 
Inima. Histamina afectează contractilitatea și activitatea electrică a inimii.   
 
Histamina crește forța de contracție a miocardului atrial și ventricular prin favorizarea influxului de 
Ca2+ . Crește viteza descărcărilor inimii prin accelerarea depolarizării diastolice la nivelul NSA. 
Încetinește conducerea A‐V, crește automatismul iar în doze mari produce aritmii cardiace. 
Cu excepția încetinirii conducerii A‐V (mediate H1 ), toate efectele sunt în mare măsură 
atribuite receptorilor H2 și acumulării de AMPc.  
 
Șocul histaminic. Histamina în doze mari, sau în cazul eliberării ei în timpul reacțiilor anafilactice 
sistemice, determină o scăderea marcată a PA. Vasele mici fiind dilatate acestea vor 
sechestra cantități mari de sânge, va crește permeabilitatea iar plasma va extravaza în spațiul 
interstițial. Similar cu șocul traumatic sau chirurgical aceste efecte scad volumul sanguin 
efectiv, scad întoarcerea venoasă și determină o scăderea marcată a debitului cardiac.  
 
Efecte asupra mn extravasculare 
 
Histamina contractă mn din diverse țesuturi și mai rar produce relaxare. Contracția se datorează 
stimulării H1 iar relaxarea, în mare parte, se datorează stimulării H2 . Efectele sunt variabile în 
funcție de specie și chiar și printre subiecții umani. Mn bronhiolară a cobaiului este extrem 
de sensibilă. Histamina în doze mici provoacă o bronhoconstricție puternică la cei cu astm 
bronșic și alte boli pulmonare;la oamenii normali efectul este mult mai slab. Deși există o 
predominanță H1  a influențelor bronhospastice la om este prezentă și o componentă 
bronhodilatatoare H2 . Astfel, bronhospasmul indus de histamină in vitro poate fi potențat 
prin antagonizarea receptorilor H2 . La pacienții astmatici bronhospasmul indus de histamină 
poate fi acompaniat de o componentă reflexă, care ia naștere în urma stimulării aferențelor 
vagale.  
Histamina contractă uterul la anumite specii;la om efectul este neglijabil, uterul fiind gravid sau nu. 
Asupra mn intestinale efectul H diferă 
 
în funcție de specie și porțiune;de regulă produce contracție. Vezica urinară, ureterul, vezica 
biliară, irisul și multe alte preparate de mn sunt puțin și inconstant influențate de histamină.  
 
Secrețiilor exocrine : histamina are o importanță fiziologică esențială;ea reglează secreția acidă 
gastrică  
prin receptorii H2 .  
 
Alte efecte (terminații nervoase, durere, prurit , acțiuni indirecte) ale H: 
- H stimulează terminațiile nervoase senzitive; 
- Eliberarea la nivel cutanat produce prurit; 

  15
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

- La nivelul dermului produce durere, uneori , acompaniată de prurit; 
- Acțiunile stimulatoare asupra unor terminații nervoase, inclusiv asupra aferențelor și 
eferențelor vegetative, contribuie la producerea componentei ″în flacără  a răspunsului 
trifazic și la efectul indirect al H asupra bronhiilor și a altor organe.  
 
Receptorii pentru H de la nivelul neuronilor periferici sunt de tipul H1 .  
 
Indicațiile terapeutice ale histaminei 
- Cura de desensibilizare nespecifică, se administrează cantități mici de H pe cale intradermică; 
- Testarea cutanată în cazul alergiilor; 
- Testarea reactivității bronșice la pacienții astmatici; 
- Testarea capacității secretorii a stomacului:H crește volumul, aciditatea și activitatea peptică 
a sucului gastric (în caz de achilie gastrică H este ineficace);testarea este grevată de efecte 
adverse precum bonhospasmul și hipotensiunea arterială; 
- Determinarea timpului de circulație braț‐față (se administrează H iv și se observă înroșirea 
feței).  
În general H este folosită, limitat, în scop diagnostic.  
 
Din punct de vedere clinic o mare importanță au antagoniștii histaminergici, în special antagoniștii 
H1 și H2 . Antihistaminicele H2 vor fi detaliate la farmacologia bolii ulceroase.  
 

Antagoniștii receptorilor H1 (antihistaminice H1 ) 
 
I. Antihistaminice de generația I‐a 
A. Dibenzoxepine triciclice 
 
Doxepină clorhidrat (SINEQUAN) 
B. Etanolamine 
 
1Carbinoxamină maleat (RONDEC) 
2. Clemastină fumarat (TAVIST, TAVEGYL) 
3. Difenhidramină clorhidrat (BENADRYL) 
4. Dimenhidrinat (DRAMAMINE) 
 
C. Etilendiamine 
1. Pirilamina maleat (POLY‐HISTINE‐D) 
2. Tripelenamina clorhidrat (PBZ) și Tripenelamina citrat (PBZ) 
 
D. Alchilamine 

  16
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

1. Clorfeniramina maleat (CHLOR‐TRIMETON) 
2. Bromfeniramina maleat (BROMPHEN) 
 
E. Piperazine 
1. Hidroxizina clorhidrat (ATARAX) 
2. Hidroxizina pamoat (VISTARIL) 
3. Ciclizina clorhidrat (MAREZINE) și Ciclizina lactat (MAREZINE) 
4. Meclizina clorhidrat (ANTIVERT) 
 
F. Fenotiazine 
Prometazina clorhidrat (PHENERGAN, ROMERGAN) 
 
G. Piperidine 
1. Ciproheptadina clorhidrat (PERIACTIN) 
2. Fenindamina tartrat (NOLAHIST) 
 
II. Antihistaminice de generația a‐II‐a 
 
A. Alchilamine 
Acrivastina (SEMPREX‐D) 
 
B. Piperazine 
Citirizina clorhidrat (ZYRTEC) 
 
C. Ftalazinone 
Azelastina clorhidrat (ASTELIN) 
 
D. Piperidine 
1. Levocabastina clorhidrat (LIVOSTIN) 
2. Loratadina (CLARITIN) 
3. Desloratadina (CLARINEX, AERIUS) 
4. Ebastina (EBASTEL) 
5. Mizolastina (MIZOLLEN) 
6. Fexofenadina (ALLEGRA, TELFAST) 
Efectele farmacologice ale anti‐H1  
‐ Relaxează mn, mai ales cea de la nivelul căilor respiratorii;la cobai, de exemplu, efectul letal al 
histaminei;H produce asfixie chiar și în doze foarte mici;efectul poate fi antagonizat de către 
anti‐H1 ;acestea asigură supraviețuirea animalelor chiar și în cazul unor doze letale multiple 
(sute) de H. La cobai sunt eficace și față de bronhospasmul prin mecanism alergic. La om nu 
se întâmplă acest lucru întrucât bronhospasmul la om este cauzat mai ales de leucotriene și 
PAF.  
- La nivel vascular antagonizează atât efectul vasoconstrictor cât și cel (mai ales) vasodilatator 
al H (mediat de receptorii H1 de pe celulele endoteliale și eliberare de NO);există și o 

  17
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

vasodilatație reziduală datorată activării receptorilor H2 – poate fi suprimată de către anti‐H2 
.  
- Scad permeabilitatea capilară și formarea de edem; 
- Diminuă pruritul și eritemul (″în flacără  )din cadrul efectului trifazic al H; 
- Diminuă secrețiile salivară, lacrimală și alte secreții exocrine (mai puțin cea gastrică);efectele 
antimuscarinice ale unor anti‐H1 contribuie la scăderea secrețiilor glandelor cu inervație 
colinergică, în special din căile respiratorii; 
- Manifestările anafilactice și alergice sunt numai în parte antagonizate de anti‐H1 ;astfel, 
pruritul și edemul sunt antagonizate eficient, în schimb, hipoTA este mai puțin influențată de 
anti‐H1 .  
- Asupra SNC au efecte stimulatoare sau deprimante;manifestările excitatoare ocazionale 
constau în neliniște, stare de agitație, insomnie. Fenomenele de excitație nervos‐centrală sub 
forma convulsiilor reprezintă manifestarea caracteristică în cazul intoxicațiilor, în special la 
copii.  
- De obicei anti‐H1 la doze terapeutice produc o deprimare a SNC. Manifestările constau în 
somnolență, reacții întârziate, atenția diminuată. Unele anti‐H1 au o tendință mai exprimată 
de a produce deprimarea SNC, aceasta variind și în funcție de reactivitatea individuală la 
medicament. Etanolaminele (difenhidramina) au un efect sedativ pronunțat.  
- Anti‐H1 de generația a‐II‐a (non‐sedative) precum loratadina, cetirizina și fexofenadina nu 
traversează bariera H‐E la doze terapeutice astfel încât nu produc deprimare nervos‐centrală.  
- Din cauza sedării, majoritatea anti‐H1 pot fi administrate fără riscuri doar seara la 
culcare;chiar și în aceste cazuri pacienții acuză o stare de ″mahmureală″, acompaniată de o 
stare de sedare la trezire, cu sau fără tulburări psihomotorii.  
- Unele anti‐H1 sunt foarte eficace în combaterea ″răului de mișcare″;acest efect favorabil a 
fost observat inițial în cazul dimehidrinatului și ulterior după difenhidramină (nucleul activ a 
dimenhidrinatului), derivați piperazinici și prometazină.  
- Multe anti‐H1 prezintă proprietăți anticolinergice prin acțiune asupra receptorilor 
muscarinici;prometazina manifestă cea mai intensă acțiune antimuscarinică și este cel mai 
eficace antihistaminic față de kinetoze ( răul de mișcare ). Întrucât scopolamina previne în 
mare măsură răul de mișcare este foarte posibil ca efectul acesteia să se datoreze 
antagonizării receptorilor H1 .  
- Unele anti‐H1 au proprietăți anestezice locale iar câteva sunt mai puternice decât 
procaina;prometazina (PHENERGAN) este foarte eficace ca anestezic local;totuși dozele 
necesare pentru anestezia locală sunt mult mai mari decât cele necesare antagonizării 
receptorilor H1 (câteva ordine mărime).  
 
Farmacocinetica antihistaminicelor H1  

  18
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

 
Anti‐H1 se absorb bine din tubul digestiv, conc. pl. max. se obține după 2‐3 ore iar efectul durează 
4‐6 ore;unele au durată foarte lungă de acțiune (12‐24 h) ‐ meclizina, cetirizina, 
fexofenadina, azelastina, loratadina, desloratadina;  
- Realizează concentrații crescute la nivelul pielii unde de altfel persistă timp îndelungat, chiar 
și după scăderea valorilor plasmatice;efectul unora durează 6‐36 de ore după tratament. De 
aici rezultă că dozele și schemele de tratament trebuie să fie flexibile și atent stabilite.  
 
Doxepinul este un antidepresiv triciclic și unul dintre cele mai puternice anti‐H1 disponibile (de 
circa 800 de ori mai potent decât difenhidramina);este foarte eficace în tratamentul 
urticariei cronice, în cazul ineficienței altor antihistaminice.  
Anti‐H1 suferă un proces de metabolizare extensivă, procesele de metabolizare‐eliminare‐excreție 
fiind mai rapide la copii decât la adulți și la cei cu suferință hepatică;enzimele responsabile 
aparțin familiei citocromului P‐450 (CYP).  
Există 2 medicamente ce aparțin generației a‐II‐a de anti‐H1 – terfenadina și astemizolul ‐ ambele 
sunt metabolizate de enzimele CYP. În cazul unor afecțiuni hepatice sau în cazul administrării 
de medicamente ce inhibă CYP3A pot apare aritmii grave, cu risc vital, precum torsades de 
pointes.  
 
Ambele au fost retrase de pe piață încă din anii 1998‐1999;terfenadina a fost repede înlocuită de 
un metabolit al său, fexofenadina. Aceasta nu are toxicitatea terfenadinei, nu este sedativă 
dar prezintă proprietățile antialergice ale compusului parental. Un alt medicament recent 
introdus și care urmărește aceleași principii este desloratadina, metabolit activ al loratadinei. 
Cetirizina, loratadina și fexofenadina se absorb foarte bine și se excretă în mare măsură 
nemetabolizate. Cetirizina și loratadina se excretă mai ales prin urină pe când, fexofenadina, 
prin materii fecale.  
 
Efecte adverse  
 
‐ Principalul efect advers al anti‐H1 de generația I‐a este sedarea. Aceasta influențează negativ 
activitățile zilnice. Ingestia de alcool sau a altor deprimante ale SNC amplifică sedarea și 
scade performanțele motorii. Alte efecte advrese nervos‐centrale constau în amețeli, tinitus, 
oboseală, incoordonare, fatigabilitate, vedere neclară diplopie,  euforie,  nervozitate,  
insomnie și tremor.  
- Alte efecte adverse constau în tulburări gastrointestinale: lipsa apetitului, greață, vărsături, 
jenă epigastrică și consipație sau diaree.  
- Unele efecte se datorează acțiunilor antimuscarinice. Astfel sunt uscăciunea gurii și a 
tractului respirator (pasageră), retenția urinară și disuria;ele nu sunt prezente în cazul celor 
de generația a‐II‐a.  
- Anti‐H1 pot să producă reacții alergice, mai ales în administrare topică. Astfel de manifestări 
sunt dermatita alergică, febra și fotosensibilitatea. Foarte rar apar leucopenia, agranulocitoza 
sau anemia hemolitică. Unele anti‐H1 (azelastina, hidroxizina) au efecte teratogene în 

  19
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

experimente pe animale;altele (clorfeniramina, citirizin, adifenhidramina) nu sunt 
teratogene.  
- Traversează placenta și deci se impun precauții (se vor evita) în caz de graviditate sau la 
femei care urmează să devină însărcinate.  
- Se excretă și prin laptele matern și pot produce ‐ cele de generația I‐a – iritabilitate, 
toropeală sau deprimare respiratorie la sugar.  
 
Intoxicația acută cu antihistaminice H1
 
Tabloul clinic este dominat de efectele stimulatoare asupra SNC. Acestea constau în halucinații, 
fenomene de excitație, ataxie, incoordonare motorie, atetoză și convulsii. Pupilele în 
midriază  fixă, înroșirea feței împreună cu tahicardia sinusală, retenția urinară, uscăciunea 
gurii și febră alcătuiesc un sindrom foarte asemănător cu cel prezent în intoxicația cu 
atropină. Evoluția este spre comă profundă cu colaps cardiorespirator și moarte în decurs de 
2‐18 ore. Tratamentul este simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale.  
1. DOXEPINUL ( dibezoxepine triciclice, derivat de) 
‐ Este comercializat ca antidepresiv triciclic;are acțiune anti‐H1 puternică, produce o stare de 
toropeală și efecte anticolinergice. Este mult mai bine suportat de pacienții cu depresie. La 
cei fără depresie, chiar și 
în doze mici (20 mg), este greu tolerabil, din cauza dezorientării și a stării confuzionale .  
 
2. DIFENHIDRAMINA (etanolamine) 
Este puternic sedativă și are efecte antimuscarinice marcate. Aproape 5o % din cei ce folosesc 
acest medicament prezintă somnolență. Efectele gastrointestinale sunt reduse.  
 
3. CLORFENIRAMINA (alchilamine) 
Sunt printre cele mai puternice antihistaminice. Au tendință scăzută de a produce toropeală, în 
comparație cu alte antihistaminice, și sunt foarte indicate ca tratament diurn (în timpul 
zilei);totuși, mulți pacienți se plâng de sedare. Prezintă efecte stimulatoare asupra SNC mai 
frecvent decât alte clase.  
 
4. HIDROXIZINA (piperazine de generația I‐a) 
 
Este un compus cu durată lungă de acțiune folosit frecvent în afecțiuni alergice ale pielii;efectul 
puternic deprimant asupra SNC contribuie la acțiunea antipruriginoasă intensă. Clorciclizina 
este cel mai vechi din această clasă, are durată lungă de acțiune și o incidență scăzută a 
somnolenței. Ciclizina și meclizina au fost folosite inițial pentru combaterea răului de mișcare 
deși mai eficace sunt prometazina și difenhidramina (dimenhidrinatul).  
 
5. CETIRIZINA (piperazine de generația a‐II‐a) 
Este singurul reprezentat al acestei clase, are efecte anticolinergice minime, pătrunde în cantități 
reduse la nivelul creierului însă senzația de toropeală apare ceva mai des decât la alte 
medicamente (ce aparțin aceleiași generații).  

  20
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

 
6. PROMETAZINA (fenotiazine) 
 
Cele mai multe anti‐H1 din această clasă prezintă acțiune anticolinergică marcată. Prometazina are 
un efect sedativ intens, se folosește alături de celelalte medicamente congenere, îndeosebi 
ca antiemetice.  
 
7. CIPROHEPTADINA (piperidine de generația I‐a) 
Este singurul medicament care posedă efecte antihistaminice și antiserotoninice. La fel ca și 
fenindamina determină toropeală și ambele au acțiuni anticolinergice importante.  
 
8. TERFENADINA (piperidine de generația a‐II‐a) 
Terfenadina și astemizolul au fost retrase de pe piață. Medicamentele folosite curent din această 
clasă sunt loratadina, desloratadina și fexofenadina. Au acțiune înalt selectivă asupra 
receptorilor H1 , efectele anticolinergice sunt absente și pătrund foarte puțin la nivelul 
creierului. Luate împreună aceste efecte explică incidența scăzută a efectelor adverse.  
 
Indicațiile terapeutice ale anti‐H1  
- Tratamentul reacțiilor alergice acute precum rinita, urticaria și conjunctivita; 
- În astmul bronșic au o utilizare limitată; 
- În cazul reacțiilor anafilactice sistemice, în care mai participă și alți autacoizi pe lângă 
histamină, este indicată adrenalina (anti‐H1 au un rol adjuvant);adrenalina este indicată și în 
cazul angioedemului unde edemul laringian poate conduce la moarte; 
- Tratamentul alergiilor respiratorii, mai ales a celor sezonire (polinoze, febra fânului), în care 
sunt ameliorate simptome ca strănutul, rinoreea și mâncărimea nazală, oculară și de la 
nivelul gâtului; 
- Există câteva preparate de uz topic foarte eficace în caz de rinite și conjunctivite: 
levocabastina (LIVOSTIN), azelastina (ASTELIN), ketotifenul (ZADITOR) și olopatadina 
(PATANOL);sunt disponibile sub formă de spray nazal și soluții oftalmice; 
‐ Sunt cercetate în prezent și proprietățile antiinflamatoare ale anti‐H1 (histamina producând 
eliberarea unor citokine inflamatoare și a unor eicosanoide);deși anti‐H1 prezintă acțiuni 
antiinflamatoare in vitro și în cazul unor modele experimentale animale (rozătoare), dozele 
sunt cu mult mai mari decît cele folosite de obicei iar eficacitatea clinică urmează să fie 
dovedită.  
- Sunt eficace și în unele dermatoze;cele mai bune rezultate sunt obținute în urticarie;este 
ameliorat mai ales pruritul și mai puțin eritemul și edemul;în cazul urticariei cronice sunt mai 
puțin eficace; 
- Sunt foarte eficace asupra pruritului care acompaniază dermatitele atopice, dermatitele de 
contact, înțepăturile de albină; 

  21
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

- Sunt eficace fie în aplicare locală fie sistemică;doxepinul este mai eficace decât alte 
antihistaminice în tratamentul pruritului; 
- Foarte multe reacții alergice medicamentoase, precum urticaria, mâncărimea și angioedemul 
reacționează favorabil;manifestările din boala serului răspund doar la tratamentul intensiv; 
febra și artralgiile de natură alergică sunt puțin influențabile.  
- Nu sunt foarte eficace în cazul răcelii obișnuite, chiar dacă, medicamentele mai vechi, cu 
acțiuni reduse anticolinergice, pot să scadă rinoreea;efectul favorabil este contrabalansat de 
efectul sedativ.  
- Răul de mișcare, vertijul și sedarea. Deși pentru combaterea răului de mișcare cel mai eficace 
este scopolamina (oral, parenteral sau transdermal) există și câteva antihistaminice eficace în 
cazul unor afecțiuni. Acestea sunt dimenhidrinatul, ciclizina și meclizina. Prometazina este 
mai puternică și mai activă iar efectul antiemetic contribuie semnificativ la ameliorarea 
simptomatică;în schimb, sedarea este supărătoare;este recomandabilă administrarea 
medicamentului cu o oră înaintea producerii (anticipate) răului de mișcare.  
- Meclizina și dimenhidrinatul sunt eficace în afecțiuni vestibulare precum sindromul Meniere 
și alte cauze de vertij; 
- Unele antihistaminice sunt folosite ca hipnotice;astfel este difenhidramina care intră în 
compoziția unor preparate destinate tratamentului insomniei; 
- Unele antihistaminice sunt anxiolitice ușoare (hidroxizina, difenhidramina).  
Receptorii H3 . Liganzii receptorilor H3  
 
Descrierea și localizarea receptorilor H3 la nivelul diverselor tipuri celulare, inclusiv neuronii 
histaminergici cerebrali a fost posibilă prin folosirea unui agonist H3 (R‐α‐metilhistamina) și a 
unui antagonist specific (tioperamida). Receptorul H3 este cuplat cu o proteină G‐sensibilă la 
toxina pertusis, are 7 anse helicoidale și prezintă numeroase izoforme.  
 
Receptorii H3 sunt localizați la nivelul corpului sau dendritelor neuronilor histaminergici din nucleul 
hipotalamic tuberomamilar. Activarea receptorilor H3 scade descărcările neuronale, prin 
scăderea conductanței pentru Ca2+  și astfel, scade eliberarea histaminei din terminațiile 
acestor neuroni. Astfel, liganzii agoniști ai H3 deprimă transmiterea neuronală la nivelul 
creierului iar antagoniștii H3 cresc această neurotransmisie. Receptorii H3 funcționează ca 
heteroreceptori presinaptici la nivelul unor neuroni din creier, cum ar fi neuronii 
noradrenergici, serotoninergici, GABA‐ergici și glutamatergici și din periferie, precum fibrele 
senzitive C.  
 
În celule enterocromafine ale stomacului receptorii H3 inhibă eliberarea de histamină (indusă de 
gastrină) și, astfel, scade secreția de acid clorhidric mediată de H2 . Efectul este însă redus 
pentru a justifica descoperirea unor medicamente în acest sens.  
 

  22
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

Agoniștii inverși/antagoniștii H3 produc la animalul de experiență o reacție de trezire marcată, pe 
seama somnului cu unde lente, subliniind rolul esențial al regiunii hipotalamusului posterior 
în procesul de vigilență și trezire. De asmenea, produc ameliorarea atenției și învățării, efecte 
atribuite stimulării excesive de către histamina endogenă a H1 corticali. Acest fapt ar putea 
face posibilă folosirea aacestor medicamente în tratamentul somnolenței patologice diurne 
sau pentru tulburările cognitive ușoare. Aceste medicamente posedă și o activitate 
antiepileptică, pe modele experimentale, efect care nu este acompaniat de sedare (avantaj).  
 
Antagoniștii H3 deprimă ingestia alimentelor, intensifică mișcarea și cresc anxietatea. Recent, 
experimente asupra șoarecilor transgenici (H3 – receptor knock‐out) au arătat, în mod 
neașteptat, animale obeze, cu activitate locomotorie redusă și anxietate scăzută. Explicația 
acestor efecte ar putea fi intervenția unor mecanisme compensatoare la șoarecii knock‐out.  
 
Antagoniștii H3 mai vechi, precum impromidina și burimamida, prezintă efecte mixte, din cauza 
existenței unei acțiuni agoniste asupra receptorilor H2  .  
 
Primul antagonist selectiv al receptorilor H3 este tioperamida;se folosește experimental. Mai există 
și alți câțiva compuși, derivați de imidazol, cu proprietăți antagoniste‐H3 . Astfel 
sunt:clobenpropit, ciproxifan și proxifan.  
Receptorii H4 . Liganzii receptorilor H4 
 
Se aseamănă structural cu receptorii H3  și sunt acționați de unii agoniști H3 însă cu afinitate mai 
scăzută. Tioperamida prezintă activitate antagonistă H4 . Sunt cuplați cu proteina Gi/0 , se 
produce scăderea AMPc și, prin activarea fosfolipazei C, creșterea Ca2+ intracelular. Întrucât 
receptorii H4 sunt prezenți mai ales la nivelul mastocitelor, bazofilelor și eozinofilelor (mai 
puțin la nivel intestinal), există o preocupare crescută privind rolul receptorilor H4 în 
procesele inflamatoare. Receptorii H4 sunt responsabili pentru chemotactismul mastocitelor 
(indus de histamină), producția de LTB4 și recrutarea de neutrofile‐indusă de zymosan. Există 
deja un puternic și foarte selectiv antagonist (JNJ7777120) al receptorilor H4 . Antagoniștii 
receptorilor H4 ar putea furniza noi mijloace terapeutice pentru afecțiunile inflamatoare, în 
care, mastocitele și eozinofilele au un rol esențial, cum ar fi rinita alergică, astmul bronșic și 
artrita reumatoidă.  
 
Deși există antagoniști ai receptorilor H3 și H4 încă nu sunt disponibile medicamente în practica 
clinică. Luând în considerare acțiunile și funcțiile receptorilor H3 la nivelul SNC, anti‐H3 ar 
putea fi utilizate pentru ameliorarea atenției și a învățării, stimularea trezirii și ca 
medicamente antiepileptice.  Deoarece receptorii H4 au o localizare particulară, la nivelul 
celulelor cu origine hematopoietică, antagoniștii acestor receptori ar putea constitui o 
alternativă în tratamentul unor afecțiuni inflamatoare precum astmul bronșic, rinita alergică 
și artrita reumatoidă.  
 

  23
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

II. SEROTONINA 
 
Serotonina (5‐hidroxitriptamina, 5‐HT) are atât rol de hormon local cât și de neurotransmițător. 
Principalele funcții sunt: 
- Rol reglator asupra mn de la nivelul aparatului c‐v și a tractului g‐i; 
- Crește agregarea plachetară; 
- Rol de NT la nivelul SNC.  
Se găsește în concentrații crescute în celulele enterocromafine dseminate pe toată întinderea 
tubului digestiv, granulele de depozit ale plăcuțelor și la nivelul întregului SNC. Deși 
serotonina este implicată în reglarea mai multor procese fiziologice și în tulburările acestora, 
mecanismul și locul de acțiune nu sunt precis conturate.  
Prin studii farmacologice și tehnologia clonării ADN au fost identificați până în prezent 14 subtipuri 
de receptori 5‐HT.  
Page și colaboratorii săi au izolat și descris pentru prima oară o substanță cu acțiune 
vasoconstrictoare eliberată de plăcuțele din cheagul sanguin. Aceasta a fost denumită 
serotonină și s‐a dovedit a fi identică cu substanța indol, izolată anterior de Erspamer din 
celulele enterocromafine.  
Descoperirea proceselor de biosinteză și de degradare a serotoninei, cercetarea efectului presor al 
5‐HT au condus la ideea că simptomele pacienților cu sindrom carcinoid (tumoră a celulelor 
enterocromafine) sunt consecința unei hipersecreții, excesive, a 5‐HT.  
Pacienții cu sindrom carcinoid excretă zilnic, cantități mari, de sute de mg, sub formă de 5‐HT și 
metaboliți ai acesteia. Acești pacienți manifestă deseori un comportament psihotic, similar 
celui produs de dietilamida acidului lisergic (LSD).  
Pe la mijlocul anilor 1950 s‐a sugerat rolul de NT al 5‐HT la nivelul SNC al mamiferelor.  
Serotonina (5‐HT) mai este denumită și 3‐(β‐aminoetil)‐5‐hidroxiindol. Foarte asemănătoare 
structural serotoninei este melatonina (5‐metoxi‐N‐acetiltriptamina), o indolamină, prezentă 
în epifiză (glanda pineală).  
 
Sinteza și metabolizarea 5‐HT 
 
Sinteza  
 
. 5‐HT provine dintr‐un aminoacid esențial, triptofanul. Acesta este transportat activ la nivelul 
creierului cu ajutorul unei proteine cărăuș (carrier), care transportă și alți aminoacizi, fie 
neutri, fie cu lanțul ramificat.  
Triptofanul în prezența triptofan‐hidroxilazei se transformă în L‐ 5‐ hidroxitriptofan (în prima 
etapă). Triptofan‐hidroxilaza este o oxidază cu funcție mixtă  ce necesită prezența oxigenului 
molecular (O2 ) și a pteridinei reduse (tetrahidrobiopteridina) ca și cofactori. Triptofan‐
hidroxilaza de la nivelul creierului nu este saturată în funcție de substrat. Prin urmare, 
concentrația triptofanului din creier influențează sinteza de serotonină.  
În etapa a‐II‐a 5‐hidroxitriptofanul  în prezența L‐aromatic‐aminoacid‐decarboxilazei  se transformă 
în serotonină (5‐hidroxitriptamină , 5‐HT).  

  24
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

Cercetările cu ajutorul clonării ADN au arătat că există o singură genă responsabilă pentru sinteza 
decarboxilazelor care transformă L‐dopa și 5‐hidroxitriptofanul. Acesta din urmă nu poate fi 
pus în evidență în creier din cauza transformării rapide în 5‐HT.  
Serotonina este stocată sub formă de granule în vezicule de depozit, cu ajutorul unui transportor 
vezicular. Din aceste vezicule 5‐HT este eliberată prin exocitoză, la nivelul neuronilor 
serotoninergici. Serotonina se recaptează neuronal cu ajutorul unui transportor specific. 
Transportorii sunt localizați în membrana terminațiilor axonilor serotoninergici (unde se 
încheie acțiunea sinaptică a 5‐HT) și în membrana plăcuțelor (unde captează 5‐HT din sânge). 
La nivel plachetar recaptarea reprezintă singura modalitate prin care plăcuțele primesc 5‐HT 
întrucât ele nu posedă enzimele necesare sintezei acesteia.  
 
Metabolizarea  
 
se face, în principal, prin dezaminare oxidativă, în prezența monoamio‐oxidazei (MAO). Rezultă un 
compus intermediar: 5‐ hidroxiindolacetaldehida. Aceasta se transformă în acid‐5‐
hidroxiindolacetic (5‐HIAA), în prezența unei aldehid‐DH.  
O altă cale de metabolizare este reducerea acetaldehidei la un alcool, 5‐hidroxitriptofol, proces 
nesemnificativ. 5‐HIAA este transportat activ din creier (înafară) printr‐un proces influențat 
de probenecid‐un inhibitor nespecific. Întrucât 5‐HIAA reprezintă aproape 100 % din 5‐HT 
metabolizată cerebral procentul de 5‐HT care suferă transportul activ se apreciază prin rata 
de creștere a 5‐HIAA după administrarea de probenecid.  
5‐HIAA provenit din metabolizarea cerebrală și periferică a 5‐HT se excretă pe cale renală, 
împreună cu cantități mici de 5‐hidroxitriptofol‐sulfat sau glucuronoconjugați. Valorile 
normale ale 5‐HIAA excretat zilnic sunt cuprinse între 2 și 10 mg. Cantități foarte crescute 
sunt prezente în urina pacienților cu sindrom carcinoid malign, fapt ce poate fi folosit ca test 
diagnostic de mare încredere (acuratețe).  
Ingestia de alcool etilic dă naștere la cantități crescute de NADH (nicotinamid‐adenin dinucleotid 
redus), care deviază 5‐hidroxi‐indol‐acetaldehida dinspre calea oxidativă spre calea 
reducătoare. Astfel va crește excreția metabolitului alcool al serotoninei (5‐hidroxitriptofol) 
și va scădea cea a 5‐HIAA.  
Există 2 izoforme ale MAO (funcție de subtrat și inhibitor specific): MAOA și MAOB ; 
- MAOA metabolizează 5‐HT și noradrenalina;inhibitorul acestei enzime este clorgilina; 
- MAOB acționează preferențial asupra unor substrate precum feniletilamine și 
benzilamine;inhibitorul relativ specific este reprezentat de selegilină, în doze mici; 
- Dopamina și triptamina sunt metabolizate de ambele izoenzime; 
- Neuronii conțin ambele tipuri de MAO,  pe membrana externă a mitocondriei. MAOB este 
preponderentă în plăcuțele sanguine, care conțin cantități apreciabile de 5‐HT.  
Rolul fiziologic al serotoninei. Receptorii serotoninei.  
Receptorii serotoninei aparțin familiei de receptori pentru neurotransmițători. Se recunosc în 
prezent 4 tipuri (familii) principale de receptori pentru 5‐HT, notați de la 5‐HT1 la 5‐HT4 . 
Receptorii familiilor 5‐HT1 , 5‐HT2 și 5‐HT4‐7 aparțin suprafamiliei de receptori cuplați cu 

  25
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

proteinle G (GPCR). Receptorul 5‐HT3 este cuplat cu canalele ionice pentru Na+ și K+ și are o 
topografie membranară asemănătoare cu a receptorului nicotinic pentru Ach.  
 
I. Receptorii 5‐HT1 (subfamilia) 
- Sunt 5 subtipuri și toți acționează prin inhibiția AC; 
- Receptorul 5‐HT1A acționează și prin activarea canalelor de K+ și inhibiția canalelor de Ca2+ ‐ 
voltaj dependente;această proprietate este comună receptorilor cuplați cu proteinele Gi /Go 
– sensibile la toxina pertussis.  
- Subtipul 5‐HT1A este prezent în nucleii rafeului median (NRM) din trunchi unde are acțiuni 
inhibitoare. Este un autoreceptor somatodendritic localizat pe corpul celular al neuronilor 
serotoninergici.  
- Un alt subtip, 5‐HT1D , funcționează ca autoreceptor inhibitor (inhibă eliberarea de 5‐HT) la 
nivelul axonilor terminali. La fel acționează și subtipul 5‐HT1B la șobolan. Receptorul 5‐HT1D 
este prezent în cantități mari la nivelul substanței negre și a nucleiilor bazali, fiind 
responsabili de descărcările neuronilor ce conțin dopamină și implicit de eliberarea de 
dopamină din axonii terminali.  
 
II. Receptorii 5‐HT2 (A, B, C ) 
 
‐ Sunt 3 subtipuri de receptori ce aparțin acestei subfamilii. Ei sunt cuplați cu fosfolipaza C, sub 
acțiunea căreia iau naștere 2 mesageri secunzi: diacilglicerolul (DAG) și inozitoltrifosfatul (IP3 
). DAG participă la activarea proteinkinazei C iar IP3 mobilizează Ca2+ din depozitele 
intracelulare; 
- Receptorii 5‐HT2 sunt cuplați cu unele proteine G – insensibile la toxina pertussis, cum ar fi 
proteinele Gq și G11 ; 
- Receptorii 5‐HT2A sunt răspândiți pe larg în SNC, în special în terminațiile serotoninergice. 
Densități crescute se observă în cortexul somatosenzorial din lobul prefrontal și parietal, în 
nucleul claustrum și în plăcuțele sanguine. Receptorii 5‐HT2A din tractul gastrointestinal sunt 
localizați la nivelul musculaturii netede; 
- Receptorii 5‐HT2B au fost identificați la nivelul regiunii fundice a stomacului; 
- Receptorii 5‐HT2C sunt prezenți în concentrații foarte crescute la nivelul plexurilor coroide ‐ 
țesut epitelial care reprezintă sediul principal al sintezei LCR. Receptorii 5‐HT2C au rol în 
comportamentul alimentar și în susceptibilitatea la convulsii.  
 
C. Receptorul 5‐HT3  
 
‐ Este un receptor unic, singurul receptor pentru NT cu structură monoaminică și care funcționează 
ca receptor cuplat cu canale ionice, operate (acționate) de liganzi; 
- Activarea acestor receptori determină o depolarizare rapidă; 

  26
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

- Sunt localizați la nivelul terminațiilor parasimpatice din tubul digestiv cum ar fi aferențele 
vagale și splahnice. De asemenea sunt prezenți la nivelul SNC în special în nucleul tractului 
solitar (NTS) și area postrema. Ambele localizări, digestivă și nervos centrală, ale receptorului 
5‐HT3 explică efectul vomitiv al stimulării receptorului. Pe aceste considerente de ordin 
anatomic au fost concepute unele medicamente antiemetice, antagoniste ale receptorilor 5‐
HT3 .  
 
D. Receptorii 5‐HT4  
- Sunt distribuiți pe larg în întreg organismul;la nivelul SNC se găsesc în neuronii tuberculilor 
quadrigemeni și din hipocamp;se mai găsesc și în neuronii plexurilor mienterice, musculatura 
netedă și celule secretorii ale tubului digestiv; 
- Se consideră că sunt responsabili pentru inducerea secrețiilor digestive de către alimente și 
pentru favorizarea reflexelor peristaltice; 
- Sunt cuplați cu proteina Gs , activarea AC și creșterea AMPc intracelular. Acest efect ar putea 
explica folosirea benzamidei (medicament cu acțiune prokinetică) în unele afecțiuni g‐i; 
 
Pe lângă aceste tipuri principale de receptori pentru serotonină mai sunt descrise câteva subtipuri, 
recent clonate: 5‐HT6 , 5‐HT7 și 5‐HT5 .  
- Subtipurile 5‐HT6 și 5‐HT7 sunt cuplați cu activarea AC ;există variante multiple ale subtipului 
5‐HT7 . Întrucât nu există agoniști și antagoniști ai acestor noi receptori, funcțiile lor nu sunt 
clar conturate.  
- Există câteva dovezi care susțin participarea receptorilor 5‐HT7 la relaxarea musculaturii 
netede gastrointestinale și vasculare.  
- Clozapina, un medicament antipsihotic atipic, manifestă o afinitate crescută pentru cele 
două subtipuri de receptori (6 și 7 );nu se cunoaște dacă există o legătură între aceasta și 
eficacitatea antipsihotică a clozapinei, în comparație cu medicamentele antipsihotice 
convenționale (obișnuite).  
- Au mai fost identificați și două subtipuri ale receptorului 5‐HT5 : 5‐HT5A și 5‐HT5B ;subtipul 5A 
inhibă AC.  
 
Efectele serotoninei. Localizările acțiunilor 5‐HT 
 
A). Celulele enterocromafine 
- Sunt prezente în mucoasa tubului digestiv. Densitatea cea mai mare este la nivelul 
duodenului.  
- Aceste celule sintetizează 5‐HT din triptofan. Ele stochează 5‐HT și alți autacoizi, precum 
substanța P (o peptidă cu acțiune vasodilatatoare) și unele kinine.  

  27
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

- Eliberarea de 5‐HT este crescută prin acțiune mecanică, cum ar fi ingestia de alimente sau 
soluții saline hipertone;de asemenea, prin stimularea aferențelor vagale.  
- 5‐HT stimulează motilitatea digestivă prin intermediul rețelei neuronale mienterice situate 
între straturile musculaturii netede.  
- Secreția excesivă de 5‐HT (și a altor autacoizi) din cadrul sindromului carcinoid conduce la 
alterări semnificative și multiple din partea  sistemului cardiovascular, gastrointestinal și a 
SNC. Sinteza crescută de 5‐HT conduce la deficit de triptofan și niacină (pelagra).  
 
B). Plăcuțele sanguine 
- Plăcuțele sanguine nu sintetizează serotonina ci o captează din sânge și apoi o depozitează în 
granule, prin transport activ, similar cu captarea și stocarea NA în terminațiile simpatice.  
- Principalele funcții ale plăcuțelor constau în aderarea, agreagarea și formarea trombilor‐ 
necesari opririi sângerării, în cazul unei leziuni endoteliale. Prin contactul plăcuțelor cu 
endoteliul lezat, ele eliberează mediatori, care favorizează agregarea plachetară și, secundar, 
eliberează 5‐HT. Aceasta se leagă de receptorul plachetar 5‐HT2A și determină o agregare 
slabă a plachetelor;această acțiune este puternic accentuată în prezența colagenului. Dacă 
leziunea vasculară este profundă și astfel este expusă și mn, serotonina manifestă un efect 
vasoconstrictor direct, contribuind astfel la hemostază. Acest efect este accentuat de alți 
autacoizi eliberați local, precum Tx A2 , kininele și peptidele vasoactive. Serotonina poate să 
producă și efecte opuse adică să elibereze NO și să antagonizeze efectul vasoconstrictor 
propriu sau a altor autacoizi eliberați.  
 
C). Aparatul c‐v 
- Serotonina produce vasoconstricție în teritoriul splahnic, renal, pulmonar și cerebral; 
- La nivelul inimii produce efecte diverse, ca o consecință a acțiunii pe mai multe tipuri de 
receptori. Astfel sunt efectele inotrop și cronotrop pozitiv, efecte ce pot fi diminuate, prin 
stimularea concomitentă a terminațiilor nervoase de la baro‐ și chemoreceptorii 
sinocarotidieni și cardioaortici. Prin acțiune pe nervul vag serotonina poate declanșa   
reflexul Bezold‐Jarisch, cu bradicardie extremă și hipotensiune.  
 
D). Aparatul gastrointestinal (GI) 
- Serotonina secretată de celulele enterocromafine reprezintă cea mai importantă rezervă din 
organism și sursa pentru 5‐HT circulantă. Din aceste celule 5‐HT ajunge în vena portă și apoi, 
suferă procesul de metabolizare în ficat, sub acțiunea MAOA . 5‐HT care scapă oxidării 
hepatice este preluată de endoteliul capilarelor pulmonare și apoi inactivată de MAO. 5‐HT 
eliberată prin acțiune mecanică sau stimulare vagală reglează activitatea GI. Motilitatea 
gastrică și intestinală poate fi stimulată sau inhibată, prin acțiune pe cel puțin 6 subtipuri de 
receptori.  

  28
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

- Serotonina enterală este eliberată de Ach,  prin stimularea nervilor simpatici, creșterea 
presiunii intraluminale și scăderea pH. Consecutiv, se declanșează contracțiile peristaltice.  
E). Sistemul nervos central 
Serotonina are roluri multiple la nivelul SNC astfel: 
- Rol în fiziologia somnului; 
- Percepția senzorială; 
- Activitatea motorie; 
- Cunoașterea (funcția cognitivă); 
- Dispoziția și afectivitatea; 
- Reglarea temperaturii; 
- Nocicepția și fiziopatologia durerii; 
- Apetitul și comportamentul alimentar; 
- Comportamentul sexual; 
- Reglarea unor hormoni.  
 
Receptorii pentru 5‐HT sunt prezenți prin mai multe subtipuri în același neuron conducând astfel la 
o mare diversitate în privința acțiunilor nervos‐centrale.  
Neuronii serotoninergici își au corpul celular în NRM din TC;de aici sunt trimise proiecții în tot 
creierul și la nivelul măduvei spinării. 5‐HT acționează la nivel central atât ca NT cât și ca 
neuromodulator.  
În terminațiile serotoninergice sunt prezente toate proteinele necesare sintezei 5‐HT din triptofan. 
Serotonina este rapid preluată în vezicule, care îi conferă protecție față de MAO. După 
eliberarea în spațiul sinaptic, în urma unui impuls nervos,  5‐HT este captată în terminațiile 
presinaptice cu ajutorul unui transportor (cărăuș)‐dependent de Na+ . Recaptarea 
presinaptică reprezintă un important mecanism prin care își încheie acțiunea 5‐HT. 
Cantitățile care nu suferă recaptarea sunt inactivate rapid de către MAO, prezentă în 
structurile postsinaptice și în jurul neuronilor.  
 
1. Aspecte electrofiziologice 
Studiile de electrofiziologie arată că serotonina eliberată poate avea efecte excitatoare și 
inhibitoare directe, asupra aceluiași preparat, însă în momente diferite. Astfel, în neuronii din 
hipocamp, produce hiperpolarizare prin acțiune pe receptorii 5‐HT1A , urmată de depolarizare 
lentă, prin acțiune pe receptorii 5‐HT4.  
Acțiunea asupra receptorilor 5‐HT1A conduce la creșterea conductanței pentru K+ și 
hiperpolarizarea membranei.  
În regiuni precum cortexul prefrontal, nucleul accumbens și nucleul motor al facialului (nervul 
cranian VII), prin acțiune asupra receptorilor 5‐HT2A , serotonina scade conductanța pentru K+ 

  29
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

și determină o depolarizare lentă. În paralel, poate interveni și un alt mecanism, care 
stimulează curentul de Ca2+ , cu creșterea excitabilității neuronale și favorizarea acțiunilor 
glutamatului (AA excitator).  
Receptorii 5‐HT3 sunt cuplați cu canale ionice selective pentru cationi (Na+ și K+ ), încorporate în 
structura lor. Prin creșterea simultană a conductanței pentru Na+ și K+ se produce o 
depolarizare rapidă. Acest subtip funcționează similar cu nAchR (receptorul nicotinic pentru 
acetilcolină). Receptorii 5‐HT3 sunt descriși în SNC, ganglionii simpatici, fibrele parasimpatice 
și simpatice primare și neuronii enterici.  
2. Influențele serotoninei asupra comportamentului 
a). Ciclul somn‐veghe 
‐ Primele cercetări au fost efectuate pe pisici. Majoritatea studiilor au arătat că depleția 
serotoninei prin administrarea de p‐ clorfenilalanină (un inhibitor al triptofan hidroxilazei) 
determină insomnie. Acest efect este antagonizat prin administraea de 5‐hidroxitriptofan, 
precursor al serotoninei. În schimb,  administrarea de L‐ triptofan sau agoniști neselectivi ai 
5‐HT accelerează instalarea somnului și prelungește durata totală a somnului. Antagonștii 5‐
HT pot să crească sau să diminue somnul cu unde lente (efecte explicate prin acțiunile opuse 
ale diverselor subtipuri de receptori).  
La om și la animalele de experiență s‐a constat o creștere a somnului cu unde lente după 
ritanserină – un antagonist selectiv al receptorilor 5‐HT2A/2C .  
 
b). Agresivitatea şi impulsivitatea 
Cercetările de laborator şi cele asupra ființei umane au arătat rolul esențial al 5‐HT în 
comportamentul agresiv şi impulsiv. Studiile arată o relație directă între valorile scăzute ale 
5‐HIAA în LCR şi comportamentul agresiv, violent şi impulsiv. Există de asemenea o asociere 
între aceste valori scăzute ale 5‐HIAA şi acțiunile sau comportamentul suicidar violent însă nu 
şi cu ideea de suicid în sine.  
Animalele de laborator precum şoarecii, care nu prezintă receptorul 5‐HT1B (knock‐out), manifestă 
o agresivitate extremă. Aceasta sugerează fie rolul acestui subtip de receptor în căile 
neuronale implicate în agresivitate fie un rol direct în medierea comportamentului agresiv.   
 
c). Anxietatea şi depresia 
Efectele inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI‐ selective serotonin reuptake inhibitors) 
în anxietate şi afecțiunile depresive explică participarea 5‐HT în medierea neurochimică a 
acestor afecțiuni. Cu toate acestea, medicamentele cu eficacitate clinică asupra anxietății 
depresiei, din această categorie, prezintă o diversitate de efecte în cadrul modelelor animale 
ale acestor afecțiuni. De exemplu, buspirona, un anxioloitic eficace, agonist parțial 5‐HT1A , 
nu scade anxietatea, în cadrul experimental care investighează BZD anxiolitice. Totuşi, 
buspirona şi alți agonişti 5‐HT1A sunt eficace în alte teste comportamentale animale utilizate 
pentru evaluarea efectului anxiolitic.  
 
I. Agoniştii receptorilor pentru 5‐HT 
 
Agoniştii serotoninei au structură chimică diferită şi proprietăți farmacologice diverse. Agoniştii 
selectivi ai 5‐HT1A au fost foarte utili în elucidarea funcțiilor acestui receptor la nivel cerebral, 

  30
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

fapt ce a condus la descoperirea de noi medicamente în tratamentul anxietății cum ar fi 
buspirona, gepirona şi ipsapirona. Agonistul selectiv 5‐HT1D sumatriptan are o acțiune unică, 
în sensul că produce vasoconstricție pe vasele intracraniene. Sumatripanul este primul 
medicament din această clasă folosit pentru combaterea crizelor acute de migrenă. Alte 
medicamente ale acestei clase sunt: zolmitriptan (ZOMIG), naratriptan (AMERGE) şi 
rizatriptan (MAXALT)‐ toate fiind selective asupra receptorilor 5‐HT1D şi 5‐HT1B . Unii agonişti 
ai receptorilor 5‐HT4 sunt folosiți pentru tratamentul unor afecțiuni ale tractului GI.  
 
Agoniştii 5‐HT şi migrena 
- Durerea de cap de tipul migrenei afectează 10 ‐20 % din populației; 
- Migrena este un sindrom neurologic cu manifestări foarte diverse. Acestea includ: migrena 
fără aură (migrena obişnuită) şi migrena cu aură (migrena clasică, tipică). Ultima formă are 
câteva subtipuri: migrena cu aură tipică, migrena cu aură prelungită, migrena fără durere de 
cap şi migrena cu aură cu debut acut. Mai există şi alte forme rare de migrenă. Aura poate să 
apară neacompaniată de cefalee. Aura poate să preceadă cu 24 de ore debutul durerii şi 
deseori este însoțită de fotofobie, hiperacuzie, poliurie, diaree şi tulburări ale apetitului şi 
afectivității. O criză de migrenă sau atacul de migrenă poate dura câteva ore sau zile. Între 
aceste atacuri pot exista intervale lungi fără durere. Frecvența crizelor este foarte variabilă, 
de la 1‐2 pe an până la 1‐4 pe lună.  
 
Tratamentul migrenei comportă dificultăți legate de reactivitatea individuală, insuficienta 
cunoaştere a fiziopatologiei acestui sindrom etc. Eficacitatea medicației antimigrenoase 
depinde de prezența/absența aurei, durata crizei, intensitatea şi severitatea acesteia precum 
şi de factorii genetici şi de mediu. O caracteristică fiziopatologică‐imprecis definită, a 
migrenei este “răspândirea depresiei”=spreading depression (SD);este vorba de un impuls 
nervos care naşte dintr‐un focar de vasoconstricție, care apoi se transformă în vasodilatație. 
Aceste fenomene, vasoconstricția urmată de vasodilatație (SD) sau chiar vasodilatația singură 
nu pot explica edemul local şi durerea focală, deseori prezente la pacienții cu migrenă.   
Întrucât serotonina este considerat principalul mediator implicat în patogenia migrenei agoniştii 5‐
HT au devenit principalul mijloc terapeutic al durerii de cap de tipul migrenei. Există câteva 
dovezi care vin din cercetările  experimentale şi clinice: 
- concentrațiile plasmatice şi din plăcuțe ale 5‐HT variază în funcție de fazele atacului 
migrenos; 
- concentrațiile urinare ale 5‐HT şi ale metaboliților săi sunt crescute în timpul majorității 
crizelor de migrenă; 
- Migrena poate fi precipitată de medicamente care acționează prin eliberare de amine 
biogene, inclusiv serotonina, din depozite intracelulare;astfel sunt rezerpina şi fenfluramina 
Noile tratamente ale migrenei, care includ toxina botulinică şi unele antiepileptice de ultimă oră 
presupun mecanisme distincte, probabil, fără legătură cu 5‐HT.  
 
Triptanii:agonişti ai receptorilor 5‐HT1  

  31
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

Apariția acestor medicamente (sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan etc) a reprezentat un veritabil 
progres în cercetarea clinică şi preclinică a migrenei. Sunt medicamente eficace în migrena 
acută. În plus, diminuă semnificativ greața şi voma care însoțesc migrena.  
 
Acțiunile farmacologice 
Triptanii par a acționa aproape exclusiv asupra subfamiliei receptorilor 5‐HT1. Ei sunt mult mai 
selectivi, comparativ cu alcaloizii din secara cornută, asupra acestor receptori. Acționează 
îndeosebi asupra subtipurilor 5‐HT1D şi 5‐HT1B . Asupra altor tipuri au afinitate redusă sau 
nulă. Foarte important, triptanii sunt inactivi asupra receptorilor α1 şi  2 –adrenergici,  ‐
adrenergici, dopaminergici, muscarinici şi ai celor pentru BZD. Ultimele informații ne arată că 
receptorii cel mai probabil a fi implicați în mecanismul de acțiune antimigrenos sunt 
subtipurile 5‐HT1B şi/sau 5‐HT1D  
 
Farmacocinetică 
 
După administrarea sc sumatriptanul atinge conc. pl. max.  în cca. 12 min iar Bd este de aprox. 
97%;pe cale orală, conc. pl. max. se obține în 1‐2 ore iar Bd este în jur de 14‐17 %. T1/2 este 
de 1‐2 ore, este metabolizat de către MAOA iar metaboliții se elimină pe cale renală.  
Zolmitriptanul are o Bd orală de 40%, conc. pl.  se obține în 1, 5‐2 ore;metabolitul activ N‐desmetil 
are o afinitate de câteva ori mai mare pentru receptorii 5‐HT1B și 5‐HT1D decât medicamentul 
nativ.  
Naratriptanul are un T1/2 de 6 ore, Bd este de 70% pe cale orală și are cea mai lungă durată de 
acțiune dintre triptani. Se excretă 50 % nemetabolizat prin urină.  
Rizatriptanul are o Bd orală de circa 45 %, se metabolizează prin dezaminare oxidativă sub 
acțiunea MAOA . Triptanii se leagă de proteinele plasmatice între 14‐30 %.  
 
Efecte adverse. Contraindicații 
- Spasm pe arterele coronare, ischemie miocardică tranzitorie, aritmii atriale și ventriculare, 
infarct miocardic, mai ales la pacienții care prezintă factori de risc pentru boala coronariană 
ischemică.  
- Efectele adverse sunt minime în cazurile acute de migrenă;după in jectarea sc pacienții acuză 
durere, senzație de arsură;după administrarea pe cale nazală sub formă de spray se notează 
un gust amar. Pe cale orală triptanii pot fi cauză de parestezii, astenie și fatigabilitate, 
înroșirea feței, senzație de presiune, strângere și durere la nivelul capului, gâtului, toracelui și 
a mandibulei. Alte efecte adverse constau în toropeală, amețeli, grețuri și sudorație.  
- Sunt contraindicați la cei cu istoric de boli arteriale spastice, cardiopatie ischemică, afecțiuni 
vasculare cerebrale și periferice.  
- Sunt contraindicați la cei cu HTA necontrolată și la cei ce folosesc IMA.  
- Naratriptanul este contraindicat la cei cu afectare renală sau hepatică severă.  
 
Tratamentul migrenei 

  32
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

 
Triptanii sunt eficace în tratamentul acut al migrenei, cu sau fără aură;nu sunt indicați în profilaxie. 
Tratamentul se va începe cât mai repede după apariția crizei de migrenă.  
Durerea de cap dispare după 6 mg sumatriptan sc, la cca. 70 % din pacienți;pe cale orală dozele 
sunt 25‐100 mg, doze care se pot repeta după 2 ore, până la o doză totală de 200 mg pe 24 
ore. Pe cale nazală dozele sunt de 5‐20 mg, sub formă de spray. Zolmitriptanul se va 
administra în doze de 1, 25‐2, 5 mg pe cale orală;se poate repeta după 2 ore până la o doză 
totală de 10 mg pe 24 de ore. Rizatriptanul se va administra în doze de 5‐10 mg.  
 
II. Antagoniștii receptorilor pentru 5‐HT 
- Alcaloizii din ergot și compușii înrudiți sunt antagoniști neselectivi ai receptorilor 5‐HT;dintre 
aceștia, metergolina se leagă preferențial de receptorii familiei 5‐HT2 .  
- Antagoniștii receptorilor 5‐HT3 sunt folosiți în tratamentul unor afecțiuni gastrointestinale. 
Astfel sunt odansetronul (ZOFRAN), dolasetronul (ANZEMET) și granisetronul (KYTRIL) 
folosiți în combaterea vomei produse de anticanceroase.  
- Ketanserina (SUFREXAL) acționează puternic antagonist pe receptorii 5‐HT2A , mai puțin pe 
receptorii 5‐HT2C . Nu are efect pe receptorii 5‐HT3 , 5‐HT4 sau pe receptorii familiei 5‐HT1. În 
schimb, ketanserina are o mare afinitate asupra receptorilor α‐adrenergici și histeminergici 
H1.  
- Ketanserina scade TA la cei cu HTA comparabil cu  ‐adrenoliticele sau  diureticele. Efectul 
interesează atât venele cât și arterele și se datorează blocării receptorilor α1‐adrenergici. Nu 
produce efecte adverse semnificative.  
- Ritanserina are structură asemănătoare ketanserinei, este mai selectiv asupra receptorilor 5‐
HT2A , are afinitate mai scăzută asupra receptorilor  1‐adrenergici;acționează antagonist și pe 
receptorii 5‐HT2C .  
- Antipsihoticele atipice. Clozapina (CLOZARIL) este un antagonist al receptorilor 5‐HT2A/2C , 
antipsihotic atipic;efectele extrapiramidale sunt mai reduse comparativ cu neurolepticele 
clasice;are o eficiență mai mare în reducerea simptomelor negative ale schizofreniei;are 
afinitate crescută și pe receptorii dopaminergici.  
- O modaliate eficace de tratament antipsihotic este asocierea în aceeași moleculă a două 
acțiuni farmacologice:una blocantă 5‐HT2A/2C iar cealaltă antagonistă pe receptorii D2. 
Risperidona este un astfel de medicament. În doze mici risperidona atenuează simptomele 
negative ale schizofreniei și are efecte extrapiramidale reduse. Acestea din urmă sunt mai 
pregnante în cazul unor doze mai mari de 6 mg/zi.  
Alte antipsihotice atipice precum quetiapina (SEROQUEL) și olanzapina (ZYPREXA) acționează pe 
mai multe tipuri de receptori. Efectul antipsihotic se datorează însă tot unei acțiuni asupra 
receptorilor pentru serotonină și dopamină (antagonist).  
Metisergidul este un alcaloid din ergot cu efect antagonist asupra receptorilor 5‐HT2A și 5‐HT2C . 
Inhibă acțiunile vasoconstrictoare ale serotoninei și cele pe mn din alte țesuturi 
extravasculare. Deși este derivat din ergot metisergidul are o slabă acțiune vasoconstrictoare 

  33
ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI  AUTACOIZI ‐ Conf. univ. Dr. Ioan Magyar 

și ocitocică. Este indicat în profilaxia migrenei și a altor dureri de cap cu mecanism vascular, 
precum sindromul Horton.  
- Nu este eficace în tratamentul episodului acut de migrenă. Metisergidul este eficace și în 
sindromul carcinoid, pentru combaterea diareeii și a malabsorbției. Nu este eficace și față de 
kininele eliberate în cadrul sindromului carcinoid. Pentru tratarea malabsorbției asociate 
acestei afecțiuni este preferabil octreotidul acetat (SANDOSTATIN), un analog al 
somatostatinului. Sandostatinul inhibă secreția tuturor mediatorilor secretați în sindromul 
carcinoid.  
- Efectele adverse constau în tulburări GI cum ar fi arsurile epigastrice, diareea, crampele, 
greața și vărsăturile, tulburări ischemice periferice (parestezii, furnicături  și dureri ale 
extremităților, dureri lombare și abdominale). Efectele nervos‐centrale constau în toropeală, 
senzație de zăpăceală, slăbiciune , nervozitate, insomnie, convuzie, excitație, halucinații și 
chiar episoade psihotice. Alte efecte, observate după tratamente îndelungate constau în 
fibroză cu diverse localizări.  
- Ciproheptadina (PERIACTIN) este un alt antagonist al 5‐HT;se aseamănă structural cu 
antagoniștii H1 ‐derivați de fenotiazină. Are și efecte antihistaminice‐H1. Acționează asupra 
receptorilor 5‐HT2A și blochează acțiunile serotoninei asupra mn. Mai posedă și o slabă 
activitate anticolinergică, este un deprimant ușor al SNC.  
- Este eficace în afecțiunile alergice cutanate, mai ales cele acompaniate de prurit;efectul nu 
are legătură cu acțiunea antagonistă asupra 5‐HT. Unii medici o recomandă pentru 
combaterea efectelor adverse din sfera sexuală la cei care folosesc inhibitori selectivi ai 
recaptării serotoninei (SSRI) precum fluoxetina și sertralina în tratamentul depresiei.  
- Efectele adverse constau în somnolență și toropeală;la copii se observă o creșterea mai 
rapidă – interferează cu mecanismele reglatoare ale secreției STH.  
 
 

  34
ANESTEZICE GENERALE (NARCOTICE)

Medicamentele ce acționează asupra SNC se împart în:

‹ medicamente inhibitoare (deprimante)

¾ Anestezice generale
¾ Hipnotice, sedative,tranchilizante
¾ Neuroleptice
¾ Antidepresive
¾ Anticonvulsivante (antiepileptice)
¾ Analgezice narcotice
‹ medicamente excitatoare (stimulante)
Anestezicele generale fac parte din clasa deprimantelor SNC - sunt cele mai puternice
deprimante
Sunt substante care produc o stare de inhibitie sau de deprimare puternică/marcată a
SNC, stare care se numeste anestezie generală sau narcoză.Se mai numesc si narcotice
Anestezia generala se caracterizeaza prin:
‹ pierderea cunostintei si somn profund (bolnavul nu poate fi trezit decat la stimuli
foarte puternici) ţ
‹ analgezie
‹ amnezie retrograda
‹ pierderea sau diminuarea unor reflexe
‹ relaxarea musculaturii striate
‹Anestezia generala mai poate fi considerata si o „comă reversibila”.

‹Termenul de anestezie se referă la absența sau dispariția sensibilității (dureroasă,

termică, tactilă), spontan sau voluntar.

‹O alta definitie: abolirea reversibila a sensibilității prin folosirea medicamentelor

anestezice.
‹Anestezia generală (narcoza) mai poate fi considerată şi o “comă reversibilă”
‹Toate aceste fenomene apar în grade variabile, în funcţie de substanţa folosită,astfel:
¾ Halotanul produce somn profund, analgezie relativă, iar relaxarea musculaturii striate
este redusă;
¾ Eterul produce somn profund, deprimarea puternica a musculaturii striate iar
reflexele sunt mai putin deprimante;

¾ Protoxidul de azot determina o pierdere superficiala a cunostinței cu somn

 superficial, analgezie foarte bună si nu deprimă ci dimpotrivă,determină contractura
musculaturii striate;
Anestezia generală este un proces complex, care evoluează in mai multe faze:

‹ Faza I-a (de analgezie inițială, de beție, Rausch)

‹ Faza a II-a (de excitatie, agitație, delir)

‹ Faza a III-a (chirurgicala), evolueaza in patru planuri:

¾Planul 1 (somn superficial)
¾Planul 2 (somn profund)

¾Planul 3 (se caracterizează prin paralizia mușchilor intercostali inferiori, are

loc o relaxare musculara marcată, incepe paralizia diafragmului)

¾Planul 4 (paralizia m.intercostali si a diafragmului completă, dispare reflexul

corneean, midriază extremă, circulația deprimată)

Planul 3 si 4 (planul de alarmă)

‹ Faza a IV-a (toxica)

Mecanismele de acțiune ale anestezicelor generale sunt explicate prin mai multe

teorii,aplicate la nivel celular sau molecular și la nivelul întregului

organism,astfel:
¾ Mecanisme la nivel celular sau molecular
¾ Mecanisme la nivelul intregului organism sau fiziologice
‹ Mecanismele moleculare au fost explicate, in principal,prin trei teorii:

¾ Teoria lipidică a lui Meyer și Overton

¾ Teoria clatraților sau a microcristalelor, a lui Pauling si Miller

¾ Teoria modernă sau a volumului critic

‹ Mecanismele fiziologice sunt explicate prin două teorii
¾ Teoria clasică
¾ Teoria modernă

‹ Conform teoriei moderne, anestezicele generale acționează prin deprimarea

formațiunii reticulate (FR) din trunchiul cerebral, care este o aglomerare mare

de neuroni și în care ,viteza de conducere este mult mai mică decît in alte

formațiuni.

‹ FR cuprinde trei căi neuronale principale:

¾ SRAA (sistemul reticulat ascendent activator) care face legatura intre trunchiul

cerebral, hipotalamus si cortex, si este responsabilă de menținerea stării de veghe a

creierului
¾ SRFD (sistemul reticulat facilitator descendent), intre trunchiul cerebral si măduva

spinarii, menține tonusul musculaturii striate

¾ SRID (sistemul reticulat inhibitor descendent), acționeză contrar SRFD

‹ Inițal,anestezicele generale inhibă SRAA (pierderea cunostinței, amnezie, o

parte din analgezie), apoi acționeaza asupra formațiunilor descendente.

‹ Sunt afectate si alte căi neuronale; astfel,analgezia inițială este explicată si

printr-un efect asupra substanței gelatinoase din coarnele posterioare ale

maduvei, iar fenomenele de excitație sunt explicate prin deprimarea celulelor

Golgi II si a altor neuroni cu funcții inhibitoare.

Indicații terapeutice

‹ AG sunt indicate sunt indicate în principal, pentru efectuarea intervențiilor

chirurgicale, apoi in tratamentul unor intoxicații cu cu substanțe excitatoare ale

SNC (stricnina, picrotoxina = substanțe convulsivante), în unele situații clinice

cu tonus muscular crescut patologic precum tetanosul

 Efectele anestezicelor generale asupra aparatelor și sistemelor

‹ Aparatul cardio-vascular
9 efect deprimant direct asupra inimii, aritmii cardiace, mai ales in faza de delir si la
anestezicele care contin halogeni
9 sensibilizeaza cordul la efectul aritmogen al catecolaminelor (sincopa adrenalino-

cloroformica, de fapt este un episod de fibrilație ventriculara)

9 hipercapnia favorizează aritmiile in timpul narcozei

9 hipotensiune prin efect vasodilatator direct
‹ Aparatul respirator
9 produc o deprimare progresivă in functie de doză, care poate merge pînă la apnee

toxică și stop respirator ( la doze foarte mari de anestezic), hipersecreție traheo-

bronsică, spasm laringian

‹ Aparatul digestiv: AG afecteza in grade variabile funcția ficatului (cloroformul,

halotanul), unele scad fluxul sangui hepatic,produc stază gastrică și meteorism:

‹ Aparatul renal:produc oligurie si dificultate in micțiune

Incidente. Accidente

‹ Unele efecte se datorează efectului iritant al AG și constau in:

9 voma
9 bronhoreea
9 Hipersalivația

9 lăcrimarea
9 sincopa respiratorie

9 aspirația conținutului gastric in căile respiratorii

9 caderea limbii in faringele posterior

Complicatiile anesteziei

‹ Constau în apariția:

9 bronhopneumoniei
9 oliguriei
9 scaderea peristaltismului intestinal

9 mai rar, hiperpirexie și convulsii

‹ Anestezia generală este caracterizata de doua mărimi:

¾ Promptitudinea (rapiditatea anesteziei)

¾ Profunzimea (puterea/potența anestezică)

‹ Promptitudinea (rapiditatea)

9 Este dată de coeficientul de partiție sînge/gaz anestezic sau de raportul dintre

concentrația alveolară si concentrația sanguina a anestezicului, in condiții de

echilibru
 9 Cu cat acest coeficient de partiție este mai mic cu atît anestezia se produce mai

repede sau cu cît solubilitatea anestezicului in sînge este mai redusă, cu atît anestezia
este mai promtă
9 Invers, un anestezic general foarte solubil in sînge, se distribuie in intreg organismul

si in creier vor ajunge cantități reduse

‹ Profunzimea

9 Este dată de așa-numitul MAC (minimum alveolar concentration). Cu cat MAC este

mai mic cu atat profunzimea narcozei este mai mare.

9 MAC se definește ca fiind cantitatea de anestezic general (lichid volatil sau

gazos),in % față de presiunea atmosferică,necesară ,pentru a produce inhibiția

mișcărilor involuntare la 50% din subiecți, după o incizie standard.

Exemple: MAC = 105 pentru protoxid de azot (N2O)

MAC = 0,75 pentru halotan și

MAC = 1,40 pentru izofluran

AG se clasifica în:

‹ AG inhalatorii
¾ lichide volatile
¾ gaze

‹ AG neinhalatorii (in special,intravenoase)

¾ barbiturice
¾ benzodiazepine
¾ opioide
¾ alte anestezice iv

AG INHALATORII – LICHIDE VOLATILE

‹ HALOTANUL (Fluothane®)
9 este o hidrocarbură puternic halogenată

9 se prezintă ca un lichid incolor care nu este inflamabil si nici explozibil și care se

conservă in sticle inchise si colorate

9 efectul halotanului se instaleaza rapid;de la faza de inducție pînă la faza chirurgicală

trec circa 10 min

9 analgezia este slabă fiind necesare analgezice suplimentar
9 relaxarea musculară este imcompletă fiind necesară asocierea de curarizante

9 produce un somn suficient de profund pentru intervenții chirurgicale

9 reflexele viscerale sunt păstrate în majoritate

Avantaje:
• nu este iritant pentru căile respiratorii

• nu produce spasm laringian, hipersecreție traheo-bronsică, hipersecreție salivară

• reflexele faringiene si laringiene dispar precoce, voma este rară, trezirea placută
• are efect bronhodilatator marcat
Dezavantaje:
• relaxează musculatura uterină (la peste 0,5% din cazuri relaxarea uterină duce la
hemoragii pospartum)
• deprimă contractilitatea miocardului
• determină hipotensiune arterială
• relativ frecvent produce aritmii cardiace, legate mai ales de hipoxia si hipercapnia
care rezulta prin deprimarea respiratorie
• rareori produce hepatită
• foarte rar produce un sindrom de hipertermie malignă cu frisoane si hiperpirexie (se
adm. Dantrolen)
9 se adm. în combinație cu O2 20%

9 concentratia halotanului pentru inductie este de 2-4%, iar pentru faza chirurgicala de

1-2%; daca se asociază și alte anestezice atunci este suficient 0,5-1%

9 se asociaza frecvent cu protoxidul de azot (pentru analgezie foarte bună) și cu eterul

dietilic (pentru o relaxare musculară foarte buna)

9 pînă de curand a reprezentat standardul sau etalonul,cu care se comparau celelalte
anestezice inhalatorii
9 astazi etalonul este izofluranul

‹ ENFLURANUL (Ethrane®)

9 este un lichid volatil, un eter puternic halogenat, cu proprietăți asemănătoare

halotanului

9 are un miros ușor de eter

9 in combinatie cu O2 100% ,MAC-ul este de 1,68%, pe jumatate ca potență față de

halotan (0,75%) ţ

9 in combinație cu N2O 70 % ,valoarea MAC-ului devine 0,6 %

9 anestezia poate fi indusă folosind enfluran 3-5 % si menținută cu o concentratie de

0,4-0,3%
9 coeficientul de solubilitate/partiție sange-gaz este de 1,8 → enfluranul este relativ

insolubil in sînge → inducția ca și revenirea din anestezie sunt relativ rapide

9 produce uneori excitație motorie cu aparitia convulsiilor, mai ales in condiții de

anestezie profundă (peste 2 MAC) sau cand PaCO2 scade sub 30 mmHg, in urma

hipervențilatiei

9 copiii au o sensibilitate cerebrală mai mare, concentrațiile mari de anestezic, la care

se asociaza
9 hipocarbia pot induce crize epileptice generalizate de tip grand mal

9 relaxarea musculară este bună, inducția mai scurtă; deprimă mai putin miocardul

,comparativ cu halotanul
9 h-TA este mai exprimată decît după halotan si izofluran, fiind insotita de tahicardie
compensatorie
9 se metabolizeaza foarte redus (cca. 2,5%), iar riscul de hepatită este scăzut
9 enfluranul si halotanul sunt anestezice volatile de preferat în administrare repetată,
datorită metabolizarii hepatice reduse

‹ IZOFLURANUL (Isoflurane®)
9 este izomerul enfluranului

9 se prezintă ca un lichid clar, incolor, cu miros ințepător de eter

9 este stabil la lumina UV, nu este inflamabil in combinatie cu O2 si cu protoxidul de

azot (N2O)
9 este mai puternic decît enfluranul, deși are aceeași afinitate fațã de lipide

9 are un coeficient de solubilitate sînge-gaz redus (de 1,4),ceea ce îi conferă o inducție

si o trezire rapidă

9 Potențează efectul relaxantelor musculare, atît depolarizante cît si nedepolarizante;

blocajul neuro-muscular este mai profund la cei anesteziati cu izofluran, decît la cei cu
halotan

9 deprima cordul proporțional cu doza

9 deprima respiratia mai puternic decît halotanul si mai puțin decît enfluranul

9 are miros neplăcut, dar toxicitate redusă si este si astăzi cel mai folosit anestezic
general volatil

‹ DESFLURANUL (Suprane®)

9 structural, se diferențiază de izofluran doar prin inlocuirea unui atom de Cl cu unul de

F
9 are o solubilitate în sînge foarte redusă, coeficientul sînge-gaz fiind de 0,42; este

anestezicul volatil cel mai puțin solubil

9 MAC-ul scade cu vîrsta, cu reducerea temperaturii si in cazul asocierii altor

deprimante ale SNC
9 accentueaza blocul neuro-muscular produs de curarizante

‹ SEVOFLURANUL (Sevofrane®)
 9 are un coeficient de partiție sînge-gaz de 0,6 ,ceea ce ii confera o inducție și o trezire

rapidă
9 are efect bronhodilatator, nu irită căile aeriene

9 poate fi folosit ca si halotanul, ca agent unic, pentru inducția anesteziei la copii

‹ METOXIFLURANUL (Penthrane®)
9 nu se mai foloseste in calitate de anestezic general, pentru ca este foarte toxic pentru

rinichi – eliberează fluor din molecula sa și determina nefropatie

9 are o latențã foarte indelungată

9 se utilizeaza exclusiv ca și analgezic obstretical

‹ AG volatile care au fost folosite:

9 Eterul etilic
9 Cloroformul

AG INHALATORII – GAZE

‹ PROTOXIDUL DE AZOT
9 se mai numeste oxid azotos (N2O)
9 este un gaz anorganic incolor, inodor, mai greu decat aerul si care se conserva in
butelii, la 50 atm.
9 astăzi, este singurul anestezic gazos in uz
9
se asociază cu O2 in diverse proportii, in functie de scopul urmarit: ca analgezic se
administreză 70% N2O + 30-40%O2, iar ca anestezic general 80% N2O + 20% O2

9 sau 85% N2O + 20% O2, in ultima situație administrarea se face sub presiune

(baronarcoză)
9 oxigenul din molecula sa nu se desprinde
9 nu este inflamabil si nici explozibil

9 este un anestezic general cu potență slabă( MAC de 104),cu un coeficient de

solubilitate sînge-gaz scazut, de 0,47, ceea ce-i permite egalizarea rapida a presiunii

partiale din țesuturi cu cea alveolară

9 este un analgezic foarte puternic, apropiat de morfină

9 efectul este foarte rapid, somnul este superficial si puțin profund

9 relaxarea musculaturii striate este absentă, mușchii mimicii sunt contractati dand

nastere la asa-numitul „risus sardonicus”si de aceea se mai numeste si gazul ilariant

9 se utilizează in combinatie cu alte anestezice cum ar fi halotanul; N2O asigura o mai
bună
9 analgezie si reduce valoarea MAC-ului anestezicului halogenat cu care se asociază
9 se mai poate folosi pentru analgezie in chirurgia dentara, pe masca nazală
9 a mai fost utilizat si pentru analgezia obstreticală, in proportie egala cu oxigenul

‹ CICLOPROPANUL
9 este o hidrocarbura ciclică
9 produce anestezie generală rapidă, profundă si cu trezire rapidă

9 este puțin toxic pentru ficat si alte organe

9 are cateva dezavantaje pentru care astazi nu se mai folosește:

• creste tonusul adrenergic (cresc catecolaminele in sînge)

• produce aritmii cardiace

• necesită o instalație speciala

• este foarte scump si este explozibil

AG NEINHALATORII (IN SPECIAL, INTRAVENOASE)
9 sunt medicamente din diverse clase si care in administrare iv., produc foarte rapid o
anestezie generală si de scurta durată
9 majoritatea nu au efect analgezic, iar relaxarea musculara este slaba
9 Indicatii:
• interventii chirurgicalede mică amplitudine ,cu durata mai mica de 30 min.
• practicarea unor manevre anesteziologice legate de anestezia prin inhalatie (IOT)
– (narcoza de baza)
• inductia anesteziei, in tratamentul unor intoxicatii ale SNC care determina
convulsii (stricnina) si al contracturilor din tetanos
9 Avantaje:
• anestezia este simplă

• sunt puțin toxice

9 Dezavantaje:
• anestezia generală este superficială si de scurtă durată, nu se pot retrage dupa voie
(spre deosebire de anestezicele inhalatorii la care,daca dorim,putem intrerupe
anestezia,prin suprimarea mastii)

I.BARBITURICE / TIOBARBITURICE (conţin sulf în structură)

 

9 sunt derivaţi ai acidului barbituric cu durată scurtă de acţiune

9 acţionează prin scăderea vitezei de disociere a GABA de pe receptorul său şi
prelungesc durata deschiderii canalelor pentru Cl- de la nivelul receptorilor pentru
GABA (ac. -aminobutiric, un AA cu rol de neurotransmiţător inhibitor) ţ
9 fac parte: Tiopentalul, Tiobutabarbitalul, Metohexilatul, Hexobarbitalul

‹ TIOPENTALUL (Pentothal®, Nesdonal®), fl. de 0,5g şi 1g

9 este analogul sulfurat al pentobarbitalului
9 se prezintă sub formă de pulbere uscată de culoare gălbuie, cu gust amar şi miros de
usturoi

9 se găseşte sub formă de sare de sodiu în flacoane de 0,5 g și 1 g

9 administrarea unui bolus iv de 300 mg produce pierderea cunoştinţei în 10-20 de sec.,

care durează 2-10 min
9 produce o anestezie superficială, analgezia este complet absentă, relaxarea musculară
este slabă
9 Indicaţii:
• inducţia anesteziei;
• tratamentul stării de rău epileptic atunci când alte anticonvulsivante nu sunt
eficace;
• prudenţă în caz de hipovolemie şi stările de şoc
9 Efecte adverse:
• deprimă respiraţia → apnee <30 sec (deprimarea respiratorie este proporţională
cu doza)

• deprimă aparatul cardiovascular → ↓TA (produce vasodilatație şi deprimă

contractilitatea miocardului)
• produce necroză locală la administrarea paravenoasă
9 Doze:
• 3-5 mg/kg la adulţi, în medie 4 mg/kg
• la copii 6mg/kg;
• la vârstnici 2,5-3 mg/kg.

‹ TIOBUTABARBITALUL
9 este tot un tiobarbituric
9 se prezinta sub forma unei sari sodice
9 are proprietătile si utilizările tiopentalului

‹ METOHEXITALUL(Brevital®)
9 are durata de actiune foarte scurta
9 potenta este mai mare decat a tiopentalului
9 doza pentru inductie este de 50-120 mg
9 sunt mai frecvente unele efecte adverse cum ar fi:
• miscări involuntare
• tuse
• strănut
• sughit
• laringospasm

‹ HEXOBARBITALUL
9 se foloseste rareori astazi, din cauza fenomenelor de agitatie psiho-motorie care apar
imediat dupa administrare

II.BENZODIAZEPINE (BZD)
9 sunt medicamente cu efecte anxiolitice, hipnotice, anticonvulsivante iar unele dintre ele
au şi proprietăţi anestezice generale
9 produc sedare marcată şi oarecare relaxare musculară
9 fac parte: Diazepamul, Midazolamul

‹ DIAZEPAMUL(Valium®),f. 10 mg/2ml
9 se administreză iv lent
9 după o doză de 5 mg iv produce somnolenţă şi pierderea cunoştinţei în 1-2 minute
9 nu are efect analgezic, relaxează musculatura voluntară spastică, influenţează puţin
circulaţia, deprimă moderat respiraţia
9 injectarea iv rapidă poate cauza apnee trecătoare
9 sol. de diazepam este iritantă pentru venă şi poate provoca durere şi flebită locală
9 Doze:
• 0,2-0,6 mg/kg → anestezie
 • 0,1-0,2 mg/kg → sedare
• 10-20 mg iv →status epilepticus

‹ MIDAZOLAMUL (Dormicum®),f. 5 mg/1ml

9 este o BZD de 3-4 ori mai puternică decât diazepamul, raportat la greutate
9 injecţia este mai puţin iritantă
9 este indicat ca medicaţie preanestezică şi pentru inducţia anesteziei
9 este o substanţă hidrosolubilă, nu necesită solvent special (ca diazepamul), produce o
anestezie foarte bună
9 fenomenele de excitaţie care apar după trezire sunt mult mai reduse ca în cazul
diazepamului
9 pentru inducţie se administreză 0,1-0,3 mg/kg iv lent
9 un mare avantaj al BZD este că avem la îndemînă un antidot,în cazu supradozării sau în

cazul intoxicațiilor

9 acesta este Flumazenil (Anexate®), o BZD cu structură modificată care acţionează

antagonist la nivelul receptorilor pentru GABA şi accelerează revenirea din deprimarea
produsă de diazepam şi alte BZD

III.OPIOIDE

9 se mai numesc analgezice opioide, analgezice majore sau analgezice narcotice

9 se folosesc deseori pentru suplimentarea analgeziei în cadrul anesteziei generale
9 în doze mari pe cale iv produc o stare asemănătoare anesteziei generale
9 fac parte: Morfina, Fentanilul, Alfentanilul, Sufentanilul,Remifentanilul

‹ MORFINA(Vendal®, Skenan®),f. 20 mg/1ml

9 în doze de 1-2 mg/kg iv lent, în cca. 20 min., produce o analgezie puternică şi pierderea
cunoştinţei
9 se foloseşte numai în unele situaţii speciale, cum ar fi catastrofele naturale şi în caz de
război,atunci când nu avem alte anestezice generale la îndemână
9 deprimă foarte puternic respiraţia şi necesită prezenţa aparatului de respiraţie artificială
9 deprimarea poate fi redusă când se folosesc doze mici, în asociere cu BZD şi protoxidul
de azot, în cadrul anesteziei echilibrate

‹ FENTANIL (Fentanyl®, Leptanal®),Fiole de 0,5 mg/10 ml

9 este un analgezic opioid înrudit chimic cu petidina (mialginul)
9 acţionează asupra unor receptori opioizi care sunt răspândiţi la nivelul SNC - substanţa
cenuşie periapeductală din TC şi nucleii rafeului median din porţiunea ventromedială a
TC; este puternic agonist al receptorilor opioizi µ şi δ

9 administrat în bolus de 0,1 mg iv are un efect analgezic puternic, similar cu 1-2 mg/kg
iv de morfină, efect care durează 30 min. (de 130 × mai puternic decât morfina)
9 Doze:
• 1-2 µg/kg iv efect analgezic;
• 3-8 µg/kg iv pentru inducţie, în asociere cu alte anestezice
9 deprimarea respiratorie este marcată, fiind proporţională cu doza şi durează mai mult
decât analgezia
9 un efect advers nedorit - rigiditatea muşchilor abdominali şi intercostali, cu dificultăţi
de respiraţie (mai frecvent după adm. iv rapidă, la bătrâni şi în asociere cu protoxidul de
azot) ţ
9 suferă fenomenul de circulaţie entero-hepatică → al doilea vârf plasmatic la 45-120
min. de la injectare → durată mai lungă a deprimării respiratorii
9 se utilizează în preanestezie în doze de 50-100 µg iv, cu 45 min. îaintea inducţiei
9 în doze mici de 5 µg/kg Fentanil + un neuroleptic butirofenonic - Droperidolul =
neuroleptanalgezia (NLA), caracterizată prin: sedare şi analgezie foarte puternică, fără
pierderea cunoştinţei
9 Fentanil + Droperidol + Tiopental = narco-neuroleptanalgezia, iar dacă se asociază cu
N2O şi un curarizant = neuroleptanestezia
9 în doze mari, de 20-100 µg /kg Fentanil + curarizant, se foloseşte pentru “ anestezia
analgezică”, în intervenţii chirurgicale majore şi în chirurgia cardiacă

‹ ALFENTANILUL (Alfentanyl®, Rapifen®)

9 produce o analgezie mai rapida si de durata mai scurta decat fentanilul; are potenta mica
9 preoduce rigiditate musculară

9 este util in intervențiile de scurtă durată

9 Doze:
• 500 µg, in ½ minut; se poate suplimenta cu cate 250 µg
• La pacientii aflati pe aparatul de ventilatie mecanica, dozele pot fi crescute pana
la 30-50 µg/kg.

‹ SUFENTANIL (Sufentanyl®)
9 are o potenta superioara fentanilului ca analgezic
9 produce o analgezie marcată in doze de pana la 8 µg/kg; dozele mai mari produc
anestezie
9 produce rigiditate musculară, deprimarea respiratorie este marcata la doze mari
9 se poate folosi pentru suplimentarea analgeziei in cursul anesteziei cu N2O, in doze de
0,75-1,5 µg/kg, inaintea IOT, apoi cate 10-50 µg iv

IV.ALTE ANESTEZICE INTRAVENOASE

9 fac parte:
‹ Ketamina
‹ Etomidatul
‹ Propofolul

‹ KETAMINA(Ketalar®, Ketanest®,Calypsol®, Narkamon®),f. 500 mg/10ml

9 este un compus de sinteză înrudit cu petidina
9 acţioneză prin blocarea unor receptori NMDA (N-metil-D-aspartat) pentru acidul
glutamic, mai ales de la nivelul scoarţei cerebrale şi a sistemului limbic
9 se presupune că antagonizeză și receptorii opioizi µ şi κ

9 administrată iv produce somn superficial, analgezie foarte bună şi foarte puternică, ochii
rămân deschişi, bolnavul prezintă hipertonie musculară cu mişcări tonico-clonice ale
extremităţilor
9 produce “anestezie disociativă”, bolnavul este desprins de mediu, prezintă somn
superficial şi analgezie foarte bună
9 determină stimularea inimii şi a circulaţiei, cu tahicardie, ↑ DC şi a TA
9 ↑ fluxul sanguin cerebral cu ↑ presiunii intracraniene (ketamina este contraindicată la
pacienţii cu sindrom de HIC
9 nu deprimă respiraţia, voma şi greaţa sunt rare, ↑ tonusul uterin
9 principalul efect advers nedorit - tulburările psihice care apar postoperator, la 30% din

pacienți

9 acestea constau în: stări onirice, halucinaţii, delir, confuzie, excitaţie, tulburări de
comportament,stări care pot să dureze de la câteva ore la câteva săptămâni
9 Diazepamul administrat cu 5 min. înainte ketaminei ↓ semnificativ apariţia acestor
tulburări psihice
9 se administrează în doze de 2 mg/kg iv în intervenţii de scurtă durată şi care nu necesită
relaxare musculară
9 de asemenea, se foloseste pentru inductia anesteziei inaintea altor anestezice generale,
pentru suplimentarea unor anestezice mai slabe, ca N2O

9 nu este recomandata in interventiile pe faringe si laringe (reflexele sunt menținute

active)

‹ ETOMIDAT (Hypnomidate®),f. 20mg/10ml

9 Doze:
• 0,2-0,4 mg/kg
9 este un derivat de imidazol care produce foarte rapid un somn anestezic superficial, cu
durată de cca. 5 minute
9 pentru analgezie este necesară asocierea unui analgezic opioid
9 are minimă influenţă hemodinamică
9 deprimarea respiratorie este mai puţin exprimată decât la barbiturice
9 frecvent în cursul anesteziei apar mişcări involuntare care pot fi antagonizate,parţial,
prin diazepam

9 deprimă funcția corticosuprarenalei →↓sinteza de cortizol

9 ↓ sinteza de colesterol
9 greaţă, vomă, în asociere cu opioide
9 tromboză venoasă
9 este indicat pentru inducţie, în condiţiile NLA sau a anesteziei generale cu AG
inhalatorii
9 se asociază cu analgezice, curarizante şi/sau anestezice generale inhalatorii

‹ PROPOFOL (Diprivan®),f. 200 mg/20ml

9 are proprietăţile similare /generale ale anestezicelor iv
9 în doze de 2 mg/kg iv induce anestezia foarte repede, în cca. 30 sec.; revenirea este mai
rapidă decât în cazul Tiopentalului
9 ↓ presiunea arterială
9 este o substanţă foarte liposolubilă, se prezintă sub formă de emulsie sau suspensie
foarte fină
9 se foloseşte pentru inducţia şi pentru menţinerea anesteziei, inclusiv în condiţii
ambulatorii, fiind avantajos datorită efectului foarte scurt
 
 HIPNOTICE. SEDATIVE. TRANCHILIZANTE
 

‹ HIPNOTICE
Se mai numesc si somnifere sau soporifice – induc / favorizează instalarea somnului;
9 sunt medicamente folosite in tratamentul tulburărilor de somn sau a insomniilor;

9 insomniile pot fi de adormire sau de inductie,în care bolnavul adoarme greu și de

mentinere,în care bolnavul adoarme dar se trezeste des in cursul somnului;

9 hipnoticele grăbesc adormirea, prelungesc durata somnului si raresc/abolesc trezirea;
9 insomniile mai pot fi de tip primar - există o tulburare primară din partea SNC sau

de tip secundar - apar consecutiv suferinței altor organe;de exemplu,insomnia din

insuficienta cardiaca;
Fiziologia somnului
9 Somnul este un proces activ;
9 Exista doua categorii de somn:
•Somnul cu unde rapide (paradox)

¾recunoaste o transmitere noradrenergică și este rezultatul unor stimuli ce

pleacă din locus coeruleus spre scoarta;

• Somnul cu unde lente (ortodox)

¾este rezultatul unor impulsuri care pleacă din nucleii rafeului median și

care au drept NT serotonina (5-HT) ţ;

9 pe EEG apar unde frecvente, insoțite de miscări rapide ale globilor oculari (REM),în

somnul paradox si unde mari si lente, insotite de miscari lente ale globilor oculari, in
somnul ortodox;
9 somnul incepe cu somnul cu unde lente care este intrerupt de puseuri de somn rapid
(paradox); in aceste puseuri apar visele;
9 hipnoticele nu actioneaza asupra mecanismului de producere a somnului ci asupra
SRAA;
9 inhibă SRAA si astfel apare somnul;
9 Locus coeruleus = nucleu reticular pontin;este interconectat la centrul lui Jouvet =
centrul somnului paradoxal;
 Somnul paradoxal este somnul profund iar traseul EEG este asemnător stării de veghe (

de aceea se numește paradox);

9 unele hipnotice, in doze mici au efect sedativ, care inseamnă o stare de linistire din

partea SNC; dacă se cresc ușor dozele apare somnolența;

9 este dificilă separarea intre efectul sedativ si cel hipnotic, de multe ori
medicamentele se numesc sedativo-hipnotice;

9 prin inhibiția SRAA sunt blocate impulsurile care asigura starea de veghe si astfel

rezultă un somn pasiv;

9 majoritatea hipnoticelor prelungesc somnul cu unde lente în detrimentul somnului cu
unde rapide;

Indicatii terapeutice:
• in tratamentul insomniilor;
• in doze mici se pot folosi ca si sedative;

• in tratamentul convulsiilor și epilepsiei;

• unele se folosesc pentru relaxarea musculaturii striate, altele pentru relaxarea

musculaturii netede (efect spasmolitic) ţ;

Clasificare:

I.Hipnotice barbiturice = sunt derivați ai acidului barbituric sau de malonil-uree;ele se

clasifică dupa durata de actiune în 4 clase:

• Barbiturice cu durată lungă de acțiune (8-12 ore): barbitalul,fenobarbitalul;

• Barbiturice cu durată intermediară de acțiune (4-8 ore): Amobarbitalul;

 • Barbiturice cu durată scurtă de acțiune (2-4 ore):ciclobarbitalul,pentobarbitalul;

• Barbiturice cu durată de acțiune ultrascurtă (20-30 min): tiopentalul;

1.FENOBARBITALUL(LUMINAL®,GARDENAL®)

- Este un hipnotic cu durată lungă de acțiune;

- Este indicat în insomniile de menținere;

- Are acțiune inductoare enzimatică puternică – fenobarbitalul este un inductor

enzimatic tipic;favorizează propria metabolizare dar și a altor medicamente și

substanțe endogene (bilirubina);

- Radicalul fenil îi conferă acțiune anticonvulsivantă;

- Este indicat în epilepsia grand mal;

- Stări de hiperbilirubinemie și icter nuclear la nou născut;

- Are și acțiune coleretică și colagogă,este și spasmolitic;

- Se metabolizează în ficat prin hidroxilare;se elimină prin urină,circa 20-30 % sub

formă nemetabolizată;

- În prezent se folosește mai rar în calitate de hipnotic- produce o stare de bumăceală

la trezire;

Mecanism de acțiune: fenobarbitalul (și toate barbituricele) acționează asupra receptorilor

pentru GABA,răspîndiți în tot SNC;ele cresc durata de deschidere a canalului de Cl-

atașat receptorului pentru GABA;

Se prezintă sub formă de comprimate de 15 mg și 100 mg și fiole de 2 ml soluție uleioasă

(100 mg/ml) – nu se administrează iv;

Barbituricele acționează la nivelul unor site-uri multiple – aceasta fiind și explicația pentru

care ele pot produce o anestezie generală deplină;de altfel ele sunt mai puternic
deprimante ale SNC comparativ cu BZD;
2.PENTOBARBITALUL (NEMBUTAL®)

- Are durată scurtă de acțiune;

- Poate fi folosit în insomnia de inducție;

- Este indicat în narcoanaliză;

- De asemenea,în medicina experimentală,pentru a produce narcoză la animalele de

experiență;

- Se prezintă sub formă de capsule de 50 și 100 mg,supozitoare de 30,

60,120 și 120 mg;sub formă injectabilă,50 mg/ml (preparate din SUA);

3.CICLOBARBITALUL(CICLOBARBITAL+)
- Este indicat în insomnia de adormire;
- Se prezintă sub formă de comprimate de 200 mg;

- Dozele sunt 1-2 comprimate (200-400 mg) la adulți și 50-100 mg la copii,seara la

culcare;
4.AMOBARBITALUL (AMITAL+,DORMITAL+)

- Are durată intermediară sau medie de acțiune;

- Dozele sunt de 100-200 mg seara la culcare;

- Amitalul se prezintă sub formă de comprimate de 300 mg iar dormitalul de 100 mg;

- Preparatul american Amytal® se prezintă sub formă de pulbere 250 și 500 mg pentru

preparare de injecții;
II.Hipnotice benzodiazepinice
‹ Au o structură alcătuită dintr-un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu care

conține N în pozițiile 1 și 4;

‹ Sunt medicamente folosite pe scară largă în clinică;

‹ BZD sunt medicamente cu acțiune:

‹ - sedativo-hipnotică;
‹ - anxiolitică sau tranchilizantă;
‹ - miorelaxantă centrală;
‹ - anticonvulsivantă/antiepileptică
‹ - unele produc anestezie generală,pe cale iv;

‹ Mecanismul de acțiune: BZD acționează asupra receptorului GABAA pentru

GABA;BZD potențează inhibiția GABA-ergică în foarte multe regiuni din SNC

(axul cerebro-spinal): măduva spinării,hipotalamus,hipocamp,substantia

nigra,cortexul cerebral și cortexul cerebelos;

‹ Interacțiunea BZD cu receptorul pentru GABA conduce la o creștere a conductanței

canalelor de Cl asociate receptorului GABA;

‹ Pătrunderea clorului în celule – hiperpolarizare neuronală/inhibiție;

‹ BZD cresc probabilitatea de deschidere a acestor canale de Cl;

BZD sunt superioare barbituricelor în calitate de hipnotice;
BZD produc un somn mai apropiat de somnul fiziologic;

1.NITRAZEPAMUL(NUMBON®)
- Este un hipnotic indicat în insomnia de adormire,de inducție;

- Dozele sunt 5-10 mg cu ră înainte de culcare;

- Dozele sunt mai reduse la persoanele în vîrstă;
2.FLUNITRAZEPAMUL (ROHYPNOL®)

- Are proprietăți similare cu nitrazepamul

- Dozele sunt de 1-2 mg pentru inducerea somnului;

- Alte indicații: preanestezie pe cale im și pentru inducția anestezică,pe cale iv;

3.FLURAZEPAMUL (DALMANE®)
- Are unefect hipnotic mai de durată;
- Dozele sunt de 15-30 mg seara la culcare;

- Are și acțiune miorelaxantă;

- Produce sedare diurnă semnificativă și scăderea capacităților profesionale;

4.TRIAZOLAMUL (HALCION®)

- Este un hipnotic cu acțiune rapidă și de scurtă durată;

- Dozele sunt de 0,25-0,50 mg;

- Produce cefalee destul de des;

III. Hipnotice cu altă structură

1.ZOLPIDEMUL(STILNOX®,SANVAL+)

- Este un derivat de imidazopiridină cu acțiune hipnotică;

- Ameliorează calitatea somnului fără să modifice semnificativ stadiile;

- deși are structură diferită de BZD mecanismul de acțiune este similar;

- Acționează la nivelul receptorilor GABA pentru BZD,subtipul ω1;

- Acțiunile sale pot fi antagonizate de flumazenil (la fel ca și BZD);

- Este relativ bine suportat;

- Dozele mari pot produce stare confuzională la bătrîni;

- Are slabe acțiuni miorelaxante și anticonvulsivante;

- La doze mari suprimă somnul REM;

- În doze foarte mari și în combinație cu alcoolul deprimă respirația;

- Riscul de producerea adependenței este mai mic comparativ cu BZD;

- Pentru efectul hipnotic este suficient 1 comprimat de 10 mg seara la culcare;

- Dozele vor fi mia reduse la pacienții în vîrstă;

2.ZOPICLONA(IMOVANE®)

- Este o ciclopirolonă cu acțiune hipnotică,sedativă,tranchilizantă, miorelaxantă și

anticonvulsivantă;
- acționează la fel ca și BZD,prin potențarea inhibiției GABA-ergice;

- Doza este de 7,5 mg (un comprimat) seara la culcare;

Există cîteva medicamente care nu se mai folosesc în prezent
1.CLORALHIDRATUL

- Este hipnotic și anticonvulsivant;

- se transformă în organism în tricloretanol și apoi acid tricloracetic;

- Acidul tricloracetic este un compus toxic pentru ficat,stomac și cord (produce aritmii

cardiace);
2.TRICLOFOSUL
- Este similar cloralhidratului,un metabolit al acestuia;
- Este relativ mai bine suportat

- Se folosește rar,sub formă de sirop,1-2 g;

3.GLUTETIMIDA

- Are acțiuni farmacologice similare barbituricelor;

- Este un hipnotic cu efect rapid și de scurtă durată;

- Are acțiuni anticolinergice și inductoare enzimatice;

 - Prezintă risc crescut de dependență;

SEDATIVE

- Sunt medicamente care în doze mic produc o stare de liniștire din partea SNC;

- La doze mari devin hipnotice

- Primele sedative au fost bromurile;

- Acțiunea sedativă se explică prin întărirea inhibiției corticare și scăderea

excitabilității acesteia;

- Acșionează prin înlocuirea Cl de către Br în lichidele din organism;

- În doze mari bromurile vor conduce la creșteri ale acidului bromhidric în stomac;

- Un regim hipoclorurat va accentua efectele adverse,toxice ale bromurilor iar unul

hiperclorurat va scădea toxicitatea acestora;
Înafara bromurilor,în calitate de sedative se mai folosesc:

1.Sulfatul de magneziu - are și acțiune coleretică și purgativă

2.Valeriana officinalis

3.Extraveralul +
– conține 50 mg extract de valeriană,30 mg extract de crategus și 20 mg

fenobarbital;
4.Leonurus villosus
Multe din sedative sunt indicate în diverse nevroze vegetative (stări de
nervozitate,agitație sau anxietate asociate de către bolnavi unor suferințe organice);

TRANCHILIZANTE

‹ Denumirea vine de la cuvîntul tranquille = liniștire

‹ Se mai numesc anxiolitice – înlătură teama și frica ce acompaniază anumite stări

patologice (nevroze cu anxietate)

În calitate de tranchilizante se folosesc cîteva BZD și alte medicamente:

1.DIAZEPAMUL(DIAZEPAM+,VALIUM®)

‹ Are toate proprietățile BZD

‹ Se metabolizează în ficat sub acțiunea enzimelor microsomale (N-dezalchilare și

hidroxilare alifatică) –faza I (metaboliții sunt activi) și apoi prin glucuronoconjugare

– glucuronizii se elimină pe cale renală;

‹ Metaboliții fazei I au acțiune prelungită;

‹ T1/2 plasmatic pentru diazepam este de 1-2 ore iar pentru metaboliți de 20-80 de ore;
 ‹ Indicații terapeutice: nevroze cu anxietate,insomnii acompaniate de anxietate,cura de

dezintoxicare la alcoolici,pavorul nocturn;

2.MEDAZEPAMUL (RUDOTEL®,GLORIUM®,ANSILAN®)
‹ Dozele sunt de 5-10 mg de 2-3 ori pe zi în diverse stări de anxietate;
3.ALPRAZOLAMUL (XANAX®)

‹ Este o BZD cu acțiune anxiolitică și antidepresivă (pe primul plan);

‹ Este indicat în nevroze cu componentă anxioasă,stări de panică;

‹ Se prezintă sub formă de comprimate de 0,25 și 0,50 mg;soluție 0,1/ml și 1 mg/ml de

uz oral;
4.BROMAZEPAMUL(CALMEPAM®,LEXOTANIL®)
‹ Este indicat ca tranchilizant/anxiolitic,1,5-3 mg de 2-3 ori pe zi;
5.CLORAZEPATUL DIPOTASIC (TRANXENE®)

‹ Are proprietăți similare diazepamului;

‹ Acțiunea este de lungă durată;

‹ Se prezintă sub formă de comprimate de 5 și 10 mg;

‹ Se poate administra și parenteral,25-50 mg im/iv,în cazuri de urgență;

Înafara BZD mai există cîteva anxiolitice:

1.MEPROBAMATUL(MILTOWN®)

‹ Are acțiune anxiolitică;

‹ Produce toleranță și dependență,se utilizează mai rar;

2.HIDROXIZINA(ATARAX®)

‹ Are acțiuni sedative,anxiolitice,antihistaminice H1,antiemetică;

‹ Este indicată în afecțiuni cutanate pruriginoase acompaniate de simptome psiho-

afective importante;

‹ Se găsește sub formă de comprimate și capsule de 10,25,50 și 100 mg;suspensie 10

mg/5 ml și 25 mg/5 ml;forme injectabile 25 și 50 mg/ml;

3.BUSPIRONA(STRESSIGAL,BUSPAR)

‹ Are acțiuni anxiolitice;

‹ Profilul farmacologic este diferit de acelorllate anxiolitice menționate;

‹ Acțiunea anxiolitică este lipsită de sedare și de acțiune euforică;

‹ Nu are acțiunile hipnotice,anticonvulsivante sau miorelaxante ale BZD;

‹ Este indicată în anxietatea cronică;

 ‹ Acționează agonist parțial pe receptorii 5-HT1A și asupra D2 din SNC;

Indicații terapeutice generale ale medicamentelor sedativo-hipnotice:

1.Stări de anxietate (combaterea acestor stări)

2.Tratamentul insomniilor

3.Sedarea pacienților în cazul unor intervenții chirurgicale

4.Epilepsia și convulsiile

5.Anestezia echilibrată (pentru inducția iv a anesteziei generale)

6.Tratamentul sisndromului de abstinență la alcoolici

7.Relaxarea musculară în afecțiuni neuromusculare

8.Tratamentul unor afecțiuni psihiatrice

 
 NEUROLEPTICE (ANTIPSIHOTICE)
Neuroleptic înseamnă paralizia transmiterii prin anumite sinapse neuronale;

Se mai numesc și neuroplegice,antipsihotice sau tranchilizante majore;

Sunt indicate în:

- schizofrenia

- parafrenia și paranoia

- episodul maniacal

- sindromul Gilles de La Tourette (ticuri faciale și vocale cu debut în copilărie și

evoluție progresivă;prezintă miscări dezordonate,ecolalie,coprolalie și emit zgomote

bizare;

Ecolalie = tendința de a repeta cuvinte auzite

Coprolalie = vorbire cu expresii pornografice și obscene;

Neurolepticele (NL) atenuează simptomele psihotice precum: - halucinațiile

- delirul
- autismul
- comportamentul maniacal

Autismul este greu de influențat,de regulă se obțin efecte favorabile doar cu ajutorul

NL incisive,dezinhibitoare;
Efectele NL diferă la pacienți,indivizi normali sau animale;

1.La omul sănătos: încetinire psihomotorie,o stare de normalizare/liniștire

emotivă,ataraxie;

2.La pacientul psihotic: atenuarea/dispariția fenomenelor psihotice,ataraxie,fenomene

vegetative și endocrine complexe,tulburări extrapiramidale;

3.La animalele de experiență: antagonizarea fenomenului de roadere forțată după

amfetamină,scăderea toxicității de grup după amfetamină;

Alte efecte ale NL: unele sunt puternic sedative,potențează acțiunea deprimantă a altor

medicamente (hipnotice,anestezice generale etc),antagonizează/împiedică

apariția psihozelor produse de halucinogene (mescalina,LSD = dietilamisa

acidului lisergic),hipertermia/hipotermia;
Efecte adverse: sunt multiple,uneori grave;apar după tratament îndelungat;
1.Tulburări extrapiramidale:
-distoniile musculare acute (spasme tonice,grimase faciale,crize

oculogire,scolioză,scoaterea limbii),la copii și adulți tineri;cedează la oprirea

 terapiei și la antiparkinsoniene anticolinergice;

-acatisia (agitație motorie,tendință la mișcare permanentă);cedează parțial la

antiparkinsoniene anticolinergice;
- sindrom parkinsonian (tremor,rigiditate,hipokinezie,facies imobil);apare mai ales
la vîrstnici;cedează la antiparkinsoniene anticolinergice;

-diskineziile tardive (diskinezii faciale,mișcări de mestecare,mișcări coreo-

atetozice);apar după luni/ani de tratament;sunt complicații grave;nu dispar/pot fi

chiar agravate de antiparkinsoniene;

2.Tulburările endocrine:crește secreția de prolactină,scade secreția de STH;

3.Alte efecte adverse:hipertermia malignă,hipotensiune ortostatică,depuneri pigmentare

în cornee și cristalin,cardiotoxicitate,icter colestatic,fenomene anticolinergice

(uscăciunea gurii,tulburări de vedere,dificultăți de micțiune);

Mecanismul de acțiune:NL acționează prin antagonizarea unor receptori dopaminergici din

creier,tipul D2;

Receptorii pentru DA sunt de 5 tipuri și sunt grupați în două familii: familia D1(D1 și D5) și
 familia D2(D2,D3 și D4);

D1 se află în corpul striat și neocortex;

D5 se află în hipocamp și hipotalamus;

Efectorii pentru familia D1 sunt:↑AMPc, hidroliza PIP2,mobilizarea Ca2+ din

depozite,activarea PKC

D2 se află în striat,hipofiză și substantia nigra (pars compacta);

D3 se află în tuberculul olfactiv,n.accumbens,hipotalamus;

D4 se află în cortexul frontal,mezencefal,măduva spinării;

Efectorii pentru familia D2:↓ AMPc (prin inhibiția AC), curentului de K+ și curentului de

Ca2+ -voltaj dependent;

Există mai multe căi DA-ergice în creier:
1.calea mezencefal-sistemul limbic (n.accumbens) – prin blocarea receptorilor D2 din
aceste căi se explică efectul antipsihotic al NL;
2.calea nigro-striatală – blocarea receptorilor dopaminei este responsabilă de efectele
extrapiramidale ale NL;
3.neuronii din trigger-ul vomei ( o zonă chemoceptoare din apropierea centrului vomei

din bulb) – acțiunea antiemetică a NL;

4.neuronii din eminența mediană a hipotalamusului – acțiunile endocrine ale NL;

Alte efecte ale NL se explică prin acțiuni asupra receptorilor muscarinici,ai histaminei și
 serotoninei;

Clasificarea NL
I.După efectul asupra psihozelor se împart în:
1.NL inhibitoare sau antiproductive
2.NL activatoare sau incisive
II.După structură se împart în 4 clase:
1.NL fenotiazine
- Fenotiazine alifatice:clorpromazina,levomepromazina
- Fenotiazine piperidinice:tioridazina,periciazina
- Fenotiazine piperazinice:trifluoperazina,flufenazina
2.NL tioxantenice: clopentixolul,flupentixonul, clorprotixenul,tiotixenul
3.NL butirofenonice:haloperidolul,droperidolul,pimozidul
4.NL cu structură diversă:sulpirida,clozapina,olanzapina, risperidona,ziprazidona

NL fenotiazinice
1.CLORPROMAZINA(CLORDELAZIN+,PLEGOMAZIN®)
- este primul medicament folosit ca antipsihotic
- este indicat în psihoze,îndeosebi în schizofrenie
2.LEVOMEPROMAZINA(NOZINAN®)
- are efecte similare clorpromazinei,efectul sedativ mai mare,este un antipsihotic relativ slab;
3.TIORIDAZINA (MELLERIL®)

- este un derivat piperidinic cu acțiune antipsihotică similară clorpromazinei;

- este sedativă și anxiolitică;

- indicații: psihoze,nevroze cu anxietate;

4.FLUFENAZINA(MIRENIL®)

- este o piperazină cu potență mare,antipsihotic foarte activ;

- efectele adverse sunt reduse;

5.PIPOTIAZINA (PIPORTIL®)
- este o fenotiazină piperidinică
- este un antipsihotic cu acțiune intensă;

- este indicată în autism,halucinații,delir și agitația maniacală;

NL tioxantenice

- sunt asemănătoare ca acțiuni farmacologice cu NL fenotiazinice;

- sunt antipsihotice foarte active,ceva mai bine suportate;

Sunt indicate în: - psihoze
- stări delirante cronice

- stări de agitație și agresivitate

- insomnii severe la bolnavii psihotici

Se pot administra pe cale orală și pe cale injectabilă;

NL butirofenonice
1.HALOPERIDOLUL(HALDOL®)

- este un antipsihotic cu acțiuni marcate,cu potență ridicată;

- este indicat în halucinații și stări de agitație maniacală;

- are și acțiune antivomitivă și anxiolitică

- efectele adverse extrapiramidale și anticolinergice sunt frecvente;

Alte NL butirofenonice și înrudite: benzperidolul,droperidolul (se asociază cu fentanilul în

NLA),penfluridolul,pimozidul;

NL cu structură diversă.NL de dată recentă

1.CLOZAPINA (LEPONEX®)
- este un NL atipic,eficace în cazurile rezistente la alte NL;
- efectele adverse extrapiramidale sunt foarte reduse (avantaj);
- poate produce agranulocitoză;

- produce agravarea glaucomului și retenție de urină;

- acționează prin antagonizarea unor receptori ai familiei D2 și pe receptorii 5-HT2A;

2.LOXAPINA (LOXITANE®)

- are prorpietăți antipsihotice marcate;

- este ușor sedativă și hipotensoare,fenomenele extrapiramidale sunt prezente;

3.RISPERIDONA(RISPOLEPT®)

- are acțiuni antagoniste asupra receptorilor :5-

HT2A,(serotonină),D2(dopamină),α1(adrenergici) și H1(histamină);
- este și slab antimuscarinică;

- simptomene extrapiramidale sunt marcate,are acțiune sedativă moderată;

- poate produce hiperprolactinemie;

- este indicată în schizofrenie;
- are o eficacitate crescută,este bine tolerată;
- dozele sunt între 2-8 mg/zi;
4.OLANZAPINA(ZYPREXA®)
- este tot un NL recent,cu eficacitate crescută;

- dozele obișnuite sunt de 5-10 mg/zi;

- efectele adverse sunt reduse;

5.ZIPRASIDONA(GEODON®)

- este un antagonist dopaminergic și serotoninergic de dată recentă;

- are și acțiuni agoniste pe receptorii 5-HT1A;

- are și proprietăți antidepresive;

- produce alungirea intervalului QT pe ECG;

6.ARIPIPRAZOLUL(ABILIFY®)

- are acțiuni parțial agoniste pe receptorii D2;

- acționează agonist 5-HT1A și antagonist 5-HT2A;

NEUROLEPTICE
Alte NL

Există cîteva NL,derivați de benzamidă,precum metoclopramida și cisaprida,folosite

îndeosebi în afecțiuni digestive;

Ele au acțiuni antiserotoninergice și antagoniste ale receptorilor D2 periferici;

Unele NL au acțiune antiemetică mai pronunțată:

1.Proclorperazina(Emetiral+)

- este o fenotiazină cu proprietăți antivomitive;

- este indicată în tratamentul vomei din sarcină,uremie,intoxicații medicamentoase,după

citostatice,voma postoperatorie;
2.Tietilperazina(Torecan®)
- este tot o fenotiazănă;
- este indicată exclusiv ca antiemetic;

- are acțiune inhibitoare și asupra nucleilor vestibulari - este eficace în vomele din kinetoze

(răul de mișcare);

 
ANTIDEPRESIVE
Se mai numesc timoleptice;
Sunt medicamente folosite în tratamentul depresiei;

Asupra psihicului normal au o influență redusă,cel mult o stare de disforie;

Depresia este o boală psihică caracterizată prin:

- apatie și interes scăzut față de mediu

- senzație de autoacuzare

- anorexie și scădere ponderală

- sentimente de tristețe,oboseală

- capacitate de concentrare scăzută

Unele simptome pot îmbrăca manifestări extreme care merg pînă la suicid;în SUA,40
000 sinucideri/an (70% D);
Depresia se poate manifesta izolat sau poate fi precedată/urmată de o stare de manie
(insomnie,fugă de idei,grandomanie,supraapreciere) – în cadrul psihozei maniaco-depresive
sau psihoza bipolară (ciclotimică);

Depresia se explică patogenetic prin disfuncții ale sistemelor monoaminergice din creier –

noradrenalina (NA) și serotonina(5-HT)

CLASIFICAREA ANTIDEPRESIVELOR (4 CLASE)

I.ANTIDEPRESIVE TRICICLICE (ADT)
 I.A. Amine terțiare

1.AMITRIPTILINA (ELAVIL)
2.CLOMIPRAMINA (ANAFRANIL)
3.DOXEPINA (SINEQUAN)
4.IMIPRAMINA (TOFRANIL)
5.TRIMIPRAMINA (SURMONTIL)
I.B. Amine secundare
1.AMOXAPINA (ASENDIN)
2.DESIPRAMINA (NORPRAMIN)
3.MAPROTILINA (LUDIOMIL)
4.NORTRIPTILINA (PAMELOR)
5.PROTRIPTILINA (VIVACTIL)
II.INHIBITORI SELECTIVI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI
1. R,S-CITALOPRAM
2. S-CITALOPRAM
3. FLUOXETINA (PROZAC)
4. FLUVOXAMINA (LUVOX)
5. PAROXETINA (PAXIL)
6. SERTRALINA (ZOLOFT)
7.VENLAFAXINA (EFFEXOR)
III.INHIBITORI DE MAO (IMAO)
1.FENELZINA (NARDIL)
2.TRANILCIPROMINA (PARNATE)
3.SELEGILINA (ELDEPRYL)
IV.ANTIDEPRESIVE ATIPICE
1.ATOMOXETINA (STRATTERA)
2.BUPROPIONUL (WLLBUTRIN)
3.DULOXETINA (CYMBALTA)
4.MIRTAZAPINA (REMERON)
5.NEFAZODONA (SERZONE)
6.TRAZODONA (DESYREL)

I.ANDIDPRESIVELE TRICICLICE (ADT)

- se mai numesc antidepresive tipice
- au structură asemănătoare cu a NL

- se împart în amine terțiare și amine secundare

- aminele terțiare se transformă în organism în amine secundare – acestea sunt mai active
- după unii autori aminele terțiare sunt promedicamente

- efectul andidepresiv se explică astfel: ADT inhibă receptarea NA și a 5-HT în terminațiile

presinaptice;în continuare se acumulează NA și 5-HT în spațiul sinaptic iar apoi vor fi

acționați receptorii centrali ai NA și cei ai 5-HT (în administrare acută);

Efectele cronice ale acumulării de NA se explică prin desensibilizarea receptorilor β-

adrenergici centrali (receptori inhibitori);

Eficacitatea terapeutică se datorează și creșterii neurotransimisiei serotoninergice;

Unele medicamente – maprotilina și amoxapina – sunt compuși cu structură heterociclică (nu

sunt ADT,dar au acțiuni similare acestora);

ADT sunt indicate în:

- depresia endogenă sau depresia majoră
- depresia care acompaniază lăuzia
- depresia din parkinsonism

- depresii din boli infecțioase

- tulburări de panică
- enurezis nocturn la copii peste 6 ani
- nevralgia de trigemen (împreună cu carbamazepina)
- profilaxia crizelor de migrenă
În prezent ADT nu mai sunt de primă alegere
Farmacocinetică: ADT sun medicamente liposolubile,se absorb bine din din tubul digestiv,se

metabolizează la prima trecere prin ficat;aminele terțiare se transformă în amine

secundare;mai departe suferă un proces de hidroxilare sub acțiunea oxidazelor microsomale

hepatice;metaboliții suferă apoi procesul de conjugare

Cu acidul gluccuronic;compușii astfel rezultați se elimină pe cale renală;ADT au T1/2

cuprins între 8-89 ore;

Efecte adverse: sedare (blocarea receptorilor H1) sau fenomene de excitație și

insomnie,hipotensiune marcată (acțiune α1-adrenolitică asupra vaselor) cu tahicardie

refelexă,tulburări de vedre și agravarea glaucomului,uscăciunea gurii (xerostomie),tulburări

de micțiune și retenție urinară,constipație – toate aceste,prin blocarea unor receptori

muscarinici ai Ach; ADT au acțiuni stabilizante de membrană puternice,similare chinidinei –

încetinesc conducerea la nivelul inimii,produc aritmii ventriculare grave;ADT scad pragul

pentru convulsii iar la doze toxice produc convulsii,cu evoluție potențial letală;maprotilina

are un potențial proconvulsivant crescut;amoxapina are acțiuni antagoniste asupra

receptorilor dopaminergici – tulburări extrapiramidale,ginecomastie,sindrom NL malign;

Interacțiuni medicamentoase:fenotoina,aspirina și fenotiazinele pot deplasa ADT de pe

proteinele plasmatice și cresc concentrațiile plasmatice ale ADT – efecte adverse

toxice;antipsihoticele,inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei,metilfenidatul și

contraceptivele orale inhibă metabolizarea ADT – efecte adverse toxice;

1.IMIPRAMINA

Preparatul autohton se numește Antideprin+;

Se transformă în organism în dezipramină,metabolit activ;

Este indicată în tratamentul depresiilor,enurezis nocturn;
2.AMITRIPTILINA

Este un compus triciclic cu acțiuni antidepresive marcate;

Are acțiuni sedative,anticolinergice (anti-M) și alfa1-adrenolitice;

Inhibă recaptarea 5-HT în măsură mai mare comparativ cu NA;

3.MAPROTILINA
Inhibă recaptarea mai ales a NA;
 Este de ales în stările de depresie însoțite de agitație;

Are efect sedativ marcat;

4.TRIMIPRAMINA

Are acțiuni andidepresive,sedative și anxiolitice marcate;

Produce efecte adverse anticolinergice (anti-M) și hipotensiune ortostatică;

5.CLOMIPRAMINA

Împiedică recaptarea serotoninei preponderent și mai puțin pe cea a NA;

În doze mari are acțiune cardiotoxică

Eficacitatea ADT este similară,alegerea unuia sau altuia dintre medicamente depinde de

efectele adverse și toleranța acestora,durata de acțiune;

Intoxicația acută cu ADT

- este potențial letală

- 2 g de imipramină pot produce decesul

- clinic:inițial,o stare de excitație,neliniște,apoi mioclonii,convulsii tonico-clonice;ulterior

apare coma,deprimarea respirației,hipoxie,deprimarea reflexelor, hipotensiune marcată;sunt

prezente semne anticolinergice:midriază,piele roșie și uscată,retenție urinară,tahicardie/alte

aritmii cardiace;

- toxicitatea cardiacă și hipotensiunea sunt dificil de tratat;

- pacienții prezintă risc crescut de aritmii grave;

- Tratament: trebuie început foarte repede în ED;

- spălătura gastrică/lavajul gastric;
- cărbunele activat;
- dializa este ineficace;
- bicarbonat pe cale iv;

- fenitoina și lidocaina – tratamentul aritmiilor ventriculare;

- dacă există QT prelungit pe ECG poate apare torsada vîrfurilor – sulfat de

magneziu iv,izoprenalina perf iv,cardiostimuarea atrială (pacing atrial);

- hipotensiuenea – noradrenalină perf iv și repleție volemică;

- glucozizii cardiotonici și antiaritmicele IA sunt cid;

- ventilație asistată la nevoie;

Revenirea din comă se face treptat,în circa 3 zile;starea de excitație și delirul pot să reapară;

Supraveghere atentă cîteva zile – risc de apariție a aritmiilor cardiace cu potențial letal;

II.INHIBITOARE SELECTIVE ALE RECAPTĂRII SEROTONINEI (ISRS)

- unii autori le numesc și pe acestea atipice;

- împiedică recaptarea selectivă a serotoninei;

- sunt compuși de dată mai recentă;

- produc mai puțin efecte anticolinergice și au o cardiotoxicitate mai scăzută – comparativ

cu ADT;

- trebuie folosite totuși cu prudență;

- primul medicament aprobat de FDA în tratamentul depresiei majore – fluoxetina,în 1987;

- principalele ISRS: fluoxetina,sertralina,fluvoxamina, paroxetina și citalopram;

- ISRS – un progres în tratamentul depresiei;

- au afinitate scăzută/nulă pe receptorii muscarinici, histaminergici sau beta-adrenergici;

- sunt bine tolerate de cardiaci și de cei în vîrstă - foarte sensibili la acțiunile

anticolinergice și hTA ortostatică provocate de ADT;

- acțiunea principală – modularea neurotransmisiei serotoninergice în creier;

- creșterea disponibilului de serotonină – stimularea unor autoreceptori 5-HT1A,fapt care va

conduce la desensibilizarea lor și din nou la creșteri ale eliberării de serotonină;

- la începutul tratamentului unii pacienți pot prezenta fenomene de agitație și anxietate –

dozele vor fi ajustate;

1.FLUOXETINA (PROZAC)
- Este foarte eficace în depresia majoră;
- Nu prezintă efectele adverse ale ADT;

- Concentrațiile eficace sunt atinse în 4-6 săptămîni;

- Se metabolizează în ficat prin demetilare;

- Metabolitul activ are un T1/2 lung;
- Inhibă puternic unele izoenzime ale citocromului P450;

- Consecutiv,scade metabolizarea ADT și a unor antiaritmice precum propafenona

(clasa IC);

Indicații terapeutice:depresie,bulimia nervoasă,tulburări de panică,dureri asociate

neuropatiei diabetice;
Efecte adverse: insomnie,tremor scădere ponderală,tulburări în sfera sexuală,convulsii (în
caz de supradozare);
 2.SERTRALINA (ZOLOFT)
- Are un T1/2 de circa 25 ore;

- Este suficientă o singură doză/zi,dimineața – pentru a evita insomnia;

- Se metabolizează în ficat;

- Inhibă la fel ca și fuloxetina citocromul P 450 2D6;

- Atenție la asocieri cu ADT,propafenonă;

3.PAROXETINA (SEROXAT)
- Are un T1/2 de circa 21 ore;

- Se leagă puternic de proteinele plasmatice – atenție în cazul administrării și a

warfarinei (anticoagulante orale);

- Inhibă izoenzimele P 450 (2D6);
- Tratamentul va fi întrerupt treptat
4.CITALOPRAMUL
- Are un T1/2 de circa 35 de ore;
- Se leagă circa 80 % de proteinele plasmatice;

- Are acțiunile farmacolocgice ale clasei din care face parte;

- Indicațiile sunt aceleași – tratamentul depresiei;

III.INHIBITORII MAO
- Sunt 3 medicamente IMAO aprobate pentru tratamentul depresiei:

izocarboxazidul,fenelzina și tranilcipromina;
 - IMAO au aceeași eficacitate ca și ADT și ISRS;

- Au două dezavantaje majore: hepatotoxitatea și crizele hipertensive,periculoase - în

relație cu consumul unor alimente;

- Din acest motiv,nu sunt de primă alegere în tratament de lungă durată;

- Selegilina – foarte eficace ca antidepresiv și lipsită de

Cele două efecte adverse majore;

- MAO este o enzimă mitocondrială prezentă în creier,ficat,intestin;

- Se prezintă sub două izoforme: MAO-A și MAO-B;

- MAO-A metabolizează îndeosebi NA și 5-HT în creier;

- MAO-B metabolizează mai ales dopamina centrală;

- Ambele enzime sunt inhibate de cele 3 medicamente: izocarboxazid,fenelzina și

tranilcipromina;

- Acțiunea antidepresivă este legată mai ales de inhibiția MAO-A;

- Moclobedina și clorgilina – au acțiune pe MAO-A;

 - IMAO au acțiuni stimulante,similare amfetaminei;

- Sunt indicate la cei care nu răspund la ADT;

- Sunt hepatotoxice;

- Impun restricții alimentare – alimebntele bogate în tiramină vor fi restricționate;

- Tiramina este metabolizată în mod normal de către MAO-A ăn uscoasa intestinală și

de ambele izoenzime,MAO-A și MAO-B în ficat;

- Dacă sunt inhibate ambele izoenzime se produc creșteri ale tiraminei circulante;

- Consecutiv va apare o stimulare adrenergică excesivă,creșteri ale NA și ale valorilor

TA – crize hipertensive,AVC;
- Alte efecte adverse: tulburări de ejaculare,uscăciunea gurii,hipotensiune

ortostatică,slăbiciune și creștere în greutate;

- Nu se vor asocia cu ISRS (venlafaxina) – stimulare excesivă a receptorilor pentru 5-

HT din trunchi și măduvă = sindrom serotoninic: tulburări psihice și neurologice

(tremor,mioclonii),cardiovasculare (colaps);poate fi letal;

- Intoxicația cu IMAO: agitație,halucinații,hipereflectivitate, febră și

 convulsii;tratamentul dificil;

IV.ANTIDEPRESIVE ATIPICE
1.MIRTAZAPINA (REMERON)

- Crește neurotransmisia mediată de NA și 5-HT;

- blochează receptorii presinaptici α2 – astfel este favorizată eliberarea de NA;

- crește și eliberarea de serotonină;

- are acțiuni antagoniste pe receptorii histaminergici,5-HT2A,5-HT2C și 5-HT3;

- afinitate scăzută pe receptorii muscarinici și 1;

- nu inhibă recaptarea NA și a serotoninei;

- produce sedare și creștere ponderală;

- se va administra seara la culcare;

- efecte nesemnificative pe citocromul P 450;
2.BUPROPIONUL (WELLBUTRIN)
- Este un andidepresiv cu profil farmacologic particular;

- Slab inhibitor al recaptării neuronale a NA și 5-HT;

- Este relativ bine tolerat;

- Nu se cunoaște foarte clar cum se produce acțiunea antidepresivă;

 - Insomnie,neliniște;la doze mari – convulsii;

- Este contraindicat în caz de convulsii în antecedente;

3.TRAZODONA (DESYREL)
- Blochează recaptarea serotoninei;
- Antagonist pe receptorii 5-HT2;

- Este lipsită de acțiunile antimuscarinice ale ADT dar produce efect alfa-adrenolitic;

- Efectele adverse: amețeli,sedara avansată,greață și hipotensiune ortostatică;

Alt efect advers – priapismul;

Se vor folosi doze scăzute – pentru a evita sedarea;
4.NEFAZODONA (SERZONE)
Are structură asemănătoare trazodonei;

Este mai puțin sedativă;

Mecanismul de acțiune este similar trazodonei;

Nu produce creștere ponderală și nici tulburări sexuale;

ALPRAZOLAMUL (XANAX)

Este o BZD și are toate proprietățile acestora;

Are acțiune antidepresivă importantă;

Este indicată în depresiile acompaniate de anxietate;

 Medicamente antimaniacale
CARBONATUL DE LITIU
- Este indicat în tratamentul stărilor de manie;
- Efectul antimaniacal se instalează după cîteva zile de tratament;
- În episodul acut se administrează un NL de tipul haloperidolului sau un anxiolitic
puternic precum lorazepamul;
- Tratamentul trebuie supraveheat atent;

- Afectează rinichiul și glanda tiroidă;

 
 ANTIEPILEPTICE
Antiepilepticele se mai numesc anticonvulsivante.Sunt medicamente folosite în

tratamentul epilepsiei și a altor forme de convulsii.

Epilepsia nu este o entitate unică.În cadrul epilepsiei sunt înglobate o serie de tulburări

convulsive recurente,caracterizate prin descărcarea bruscă,excesivă și dezordonată a neuronilor

cerebrali.Sunt menționate până în prezent peste 40 de tipuri de epilepsie. Nu se cunoaște

etiologia epilepsiei.

Convulsiile epileptice produc deseori alterări ale stării de conștiență cu accidente,tulburări în

procesul de educație și dificultăți în inserția socio-profesională.

Tratamentul urmărește rărirea/dispariția crizelor și este de lungă durată.Complianța pacienților

reprezintă și ea o problemă (durata lungă a tratamentului,efectele adverse etc).

1.Epilepsia majoră (grand mal)

‐ Pierderea cunoștinței și căderea pacientului;

1 

 
‐ Convulsii tonico-clonice,care constau în contracții (faza tonică) ale musculaturii întregului

corp,ce alternează cu perioade de relaxare (faza clonică);durează de obicei 1-2 minute;

‐ Se acompaniază de emisie de fecale și urină.

2.Epilepsia minoră (petit mal)

‐ Absențe de scurtă durată,neacompaniate de convulsii;

3.Epilepsia psiho-motorie

‐ Se caracterizează prin tulburări de comportament și dromomanie.

Epilepsia mai poate fi clasificată și astfel:

1.Epilepsie cu caracter localizat (focală,parțială)- convulsii ″jacksoniene″

2.Epilepsie cu caracter generalizat

Alte convulsii (înafara celor din epilepsie):
‐ Convulsiile febrile la copii;
‐ Convulsii după TCC;

‐ Convulsiile din meningite și meningo-encefalite;

‐ Convulsiile din tumorile cerebrale.

Terminologie
Convulsia este un termen care înseamnă alterarea tranzitorie a comportamentului ,datorită

2 

 
 descărcărilor ritmice,sincrone și dezordonate ale unor populații neuronale din creier.

Epilepsia înseamnă o tulburare din partea creierului,caracterizată prin apariția imprevizibilă și

periodică a convulsiilor.

Medicamentele antiepileptice recunosc 3 mecanisme principale de acțiune:

- Blocarea sau închiderea canalelor de Na+ - mai precis,este vorba de favorizarea și

menținerea în stare inactivată a canalelor de Na+ ;prin acest mecanism scade frevența

descărcărilor neuronale;astfel acționează

fenitoina,carbamazepina,topiramatul,lamotriginul,acidul valproic și zonisamida.

‐ Favorizarea inhibiției GABA-ergice; unele medicamente scad metabolizarea GABA

(valproatul,vigabatrinul și tiagabinul); altele acționează la nivelul receptorilor GABAA și

favorizează pătrunderea Cl- în interiorul neuronilor (BZD,barbiturice).

3 

 
‐ Blocarea canalelor de Ca2+ - împiedicarea activării canalelor de Ca2+ - voltaj dependente
(VOC=voltage operated channels),subtipul T.

Dintre acestea fac parte etosuximida și valproatul – medicamente eficace în epilepsia minoră.

Medicamentele antiepileptice se clasifică în mai multe clase:

I.Hidantoinele antiepileptice
1.Fenitoina (Dilantin)

Se mai numește difenilhidantoina și are structură asemănătoare cu a barbituricelor;

Este indicată în epilepsia majoră la adulți și copii peste 5 ani,crizele jacksoniene (crize

focale);
Nu este indicată în epilepsia minoră – o poate agrava;

Acționează prin blocarea canalelor de Na+ -voltaj dependente,prelungește starea inactivă a

acestora și scade conductanța pentru ionii de Na+ ;

Fenitoina are acțiune anticonvulsivantă fără să producă o deprimare semnificativă din

partea SNC (nu determină sedare);

Fenitoina inhibă metabolizarea unor medicamente precum warfarina (anticoagulant oral) iar

coadministrarea fenitoinei și warfarinei poate conduce la accidente hemoragice;

4 

 
 Fenitoina acționează inductor enzimatic asupra CYP3A4,enzimă responsabilă de

metabolizarea contraceptivelor orale;co-administrarea fenitoinei cu aceste medicamente

favorizează metabolizarea acestora și consecutiv,apariția unei sarcini nedorite;alte antiepileptice

induc sinteza citocromului CYP3A4 și cresc metabolizarea contraceptivelor

orale(primidona,oxcarbazepina și fenobarbitalul);

Efectele adverse (la conc.pl.de peste 20 mcg/ml):ataxie,vertij,tulburări gastro-intestinale,

hipeplazie gingivală la copii,osteomalacie,anemie megaloblastică,tulburări vizuale

nistagmus,confuzie mintală.Sunt semnalate și tulburări endocrine precum inhibiția eliberării

ADH și a insulinei.

- Osteomalacia (cu hipocalcemie și creșteri ale fosfatazei alcaline) este consecința tulburărilor

metabolismului vitaminei D,acompaniate de scăderea absorbției intestinale a Ca2+ ;

5 

 
- Hipertrofia gingivală apare la peste 20 % din pacienții copii și adolescenți (se produc tulburări

în metabolismul colagenului);

- Interacțiuni cu alte antiepileptice: fenitoina scade concentrația plasmatică a carbamazepinei,

acidului valproic și clonazepamului;o crește pe cea a fenobarbitalului;

2.Mefenitoina și Etotoina sunt mai puțin folosite.

II.Barbiturice și dezoxibarbiturice

1.Fenobarbitalul (Luminal)

‐ Este un hipnotic cu durată lungă de acțiune (cca 8 ore) și are proprietăți de inductor

enzimatic;

‐ Este indicat în epilepsia majoră și uneori în epilepsia minoră;este eficace și în cazuri de

convulsii parțiale;

‐ Fenobarbitalul este unul din cele mai eficace medicamente antiepileptice,are toxicitate

6 

 
 scăzută și este ieftin;

‐ În prezent,datorită efectului sedativ și a tulburărilor de comportament la copil,fenobarbitalul

nu mai este un medicament de primă alegere;

‐ Se metabolizează în ficat,în principal sub acțiunea CYP2C9;

‐ Concentrațiile plasmatice eficace sunt de 10-35 mcg/ml;

‐ Acționează prin creșterea duratei de deschidere a canalului de Cl- atașat receptorului

GABAA - potențează inhibiția GABA-ergică;

‐ Efectele adverse constau în sedare,supărătoare la începutul tratamentului,erupții

cutanate,nistagmus și ataxie (în doze mari).La copii produce uneori iritabilitate și

hiperactivitate iar la persoane în vârstă ,agitație și stare confuzională;

7 

 
‐ Alt efect advers constă în hipoprotrombinemie și hemoragii la nou-născuții din mame care

au primit fenobarbital în timpul sarcinii;

‐ Anemie megaloblastică prin deficit de folați și osteomalacie-care se tratează cu doze mari

de vitamina D,la fel ca și în cazul fenitoinei.

2.Mefobarbitalul (Mebaral)

- Este N-metilfenobarbitalul.Se metabolizează prin N-demetilare în REN hepatic și dă naștere la

fenobarbital.

‐ Proprietățile farmacologice,indicațiile terapeutice și efectele adverse sunt cele ale

fenobarbitalului.Nu prezintă avantaje.

3.Primidona (Mysoline)
- Este un compus cu structură asemănătoare fenobarbitalului;

‐ Se transformă în organism,parțial,în fenobarbital;

‐ Este indicată în toate formele de epilepsie,cu excepția celei minore;

‐ Efectele adverse sunt similare cu ale fenobarbitalului.

III.Iminostilbeni
1.Carbamazepina (Tegretol,Carbatrol,Finlepsin)
‐ A fost introdusă ca medicament anticonvulsivant în SUA din anul 1974;

8 

 
‐ Este folosită încă din anii 1960 în tratamentul nevralgiei de trigemen și în nevralgia din

teritoriul gloso-faringian;

‐ Este indicată în epilepsia majoră,convulsiile parțiale simple și complexe;

‐ Acțiunea anticonvulsivantă se explică prin încetinirea revenirii din starea inactivată a

canalelor de Na+ -voltaj dependente;

‐ Deși efectele carbamazepinei se aseamănă cu cele ale fenitoinei,la animale și la om,există și

câteva deosebiri,astfel:carbamazepina este eficace la pacienții cu psihoză bipolară (psihoza

maniaco-depresivă) și are și un efect antidiuretic-se observă o scădere a nivelului plsmatic

de ADH;

‐ Toxicitatea carbamazepinei.Efectele adverse.În cazul intoxicației acute cu carbamazepină

pacientul prezintă stupoare sau comă,iritabilitate crescută,convulsii și deprimare

9 

 
 respiratorie.În tratamentul de durată se semnalează toropeală și somnolență,

vertij,ataxie,diplopie și vedere încețoșată.Crește frecvența crizelor convulsive,în special în

cazul dozelor mari,excesive.Alte efecte adverse sunt: greață,vărsături,tulburări

hematologice (anemie aplastică,agranulocitoza) și fenomene de hipersensibilitate

(dermatită,eozinofilie,splenomegalie și limfadenopatie).O complicație tardivă a

tratamentului cu carbamazepină este retenția hidrică,cu scăderea osmolarității și a Na+

plasmatic,îndeosebi la pacienții în vârstă și cu afecțiuni cardiace;

‐ Nu există o relație liniară între dozele de carbamazepină și concentrațiile plasmatice

,carbamazepina având un profil farmacocinetic complex.Concentrațiile plasmatice

10 

 
 terapeutice se situează între 6 și 12 mcg/ml;efectele adverse din partea SNC apar la valori

peste 9 mcg/ml;

‐ Fenobarbitalul,fenitoina și valproatul cresc metabolizarea carbamazepinei prin inducerea

citocromului CYP3A4;
‐ Carbamazepina accentuează metabolizarea fenitoinei;

‐ Carbamazepina poate să scadă concentrația plasmatică a câtorva antiepileptice,precum:

valproatul,lamotriginul,tiagabinul și topiramatul;

‐ Scade concentrația plasmatică și eficacitatea haloperidolului;

‐ Metabolizarea carbamazepinei este inhibtă de către

propoxifen,eritromicină,cimetidină,fluoxetină și izoniazidă.

2.Oxcarbazepina (Trileptal)
‐ Este analogul ceto- al carbamazepinei;
‐ Este un promedicament,se transformă într-un metabolit activ,iar acesta,mai departe,suferă
un proces de glucuronoconjugare;se elimină pe cale renală;

‐ Este mai slab inductor enzimatic pentru acidul valproic și fenitoină (cresc nivelele

11 

 
 plasmatice);nu induce nici enzimele responsabile de propria metabolizare;induce totuși

CYP3A și scade nivelul plasmatic al contraceptive lor orale.

IV.Derivați de acizi grași

1.Acidul valproic (Depakine,Depakene,Convulex)

‐ Este un acid organic simplu,acidul n-dipropilacetic;

‐ Mecanismul de acțiune este mai complex;la doze terapeutice inhibă descărcările neuronilor

corticali și din măduva spinării (de la șoarece) printr-un mecanism similar fenitoinei și

carbamazepinei – întârzierea revenirii din starea inactivă a canalelor de Na+ -voltaj

dependente;la nivelul neuronilor izolați din ganglionul nodos,acidul valproic scade curentul de

calciu,prin inhibiția canalelor de Ca2+ -subtipul T (transient);acest ultim efect este similar

celui observat în cazul etosuximidei asupra neuronilor talamici.Ambele acțiuni fac din acidul

valproic un medicament eficace în crizele de epilepsie majoră asociate cu cele minore

12 

 
 (absențe),în convulsiile tonico-clonice generalizate și parțiale,în crizele jacksoniene și în

epilepsia psihomotorie;

Acidul valproic crește și cantitatea de GABA;in vitro,crește activitatea GAD (glutamic acid

decarboxilaza) și favorizează sinteza GABA ; scade metabolizarea GABA prin inhibiția

GABA-T și a SSDH (succinic semialdehid dehidrogenaza);

Efecte adverse:- tulburări gastrointestinale (16 % din pacienți)-anorexie,greață și vomă;tulburări

din partea SNC-sedarea,ataxia și tremorul- apar neregulat și dispar la scăderea dozelor;cresc

transaminazele hepatice la 40 % din pacienți;rareaori poate produce o hepatită fulminantă cu

evoluție mortală (în special la copii sub 2 ani și care primesc mai multe medicamente

anticonvulsivante).

‐ Există o slabă corelație între concentrațiile plasmatice și eficacitate;acidul valproic este

13 

 
 eficace la concentrații plasmatice cuprinse între 30 și 100 mcg/ml;se leagă 90 % de

albuminele plasmatice;

‐ Acidul valproic inhibă metabolizarea fenitoinei și a fenobarbitalului – acestea reprezintă

substratul pentru CYP2C9;inhibă UGT (uridin difosfat glucuronil-transferaza) și consecutiv

metabolizarea lamotriginului și a lorazepamului.

‐ Acidul valproic este eficace asupra convulsiilor tonico-clonice,a celor mioclonice,asupra

convulsiilor parțiale și asupra absențelor.

‐ Doza uzuală este 15 mg/kg,se crește treptat,la intervale de o săptămână,cu 5-10 mg/zi,până la

maxim 60 mg/kg zilnic.

V.Succinimidele antiepileptice
‐ Sunt antiepileptice indicate aproape exclusiv în epilepsia minoră;
1.Etosuximida (Zarontin,Suxinutin)
- Este un anticonvulsivant cu spectru îngust,fiind eficace,îndeosebi,în crizele minore;
- Scade curentul de Ca2+ la nivelul neuronilor din talamus;

‐ Se absoarbe bine dint ubul digestiv,concentrația plasmatică maximă se obține după 3 ore;

14 

 
‐ Se leagă în proporție scăzută de proteinele plasmatice;

‐ În terapia de lungă durată concentrațiile din LCR devin egale cu cele plasmatice;

‐ Se excretă în proporție de 25 % nemodificată,iar restul sub formă de metaboliți inactivi,pe

cale renală;

Efectele adverse constau în tulburări digestive (greață,vomă,anorexie) și din partea SNC

(toropeală,letargie,euforie,amețeli,dureri de cap);s-au semnalat și simptome parkinsoniene și

fotofobie;alte efecte adverse sunt cele de natură alergică,idiosincrazică (erupții

cutanate,leucopenie,eozinofilie,anemie aplastică,pancitopenie etc);

‐ Concentrațiile plasmatice eficace sunt situate între 40-100 mcg/ml;

Dozele sunt de 250 mg/zi,la copii între 3-6 ani,de 500 mg/zi la copii mai mari și adulți;dozele se

cresc cu 250 mg la intevale de o săptămînă,până la controlul crizelor sau apariția toxicității

15 

 
(efecte adverse);dozele pot fi fracționate,pentru evitarea sedării excesive.

VI.Benzodiazepinele antiepileptice

- BZD sunt medicamente folosite îndeosebi ca sedative,tranchilizante (anxiolitice) și hipnotice;

‐ Foarte multe BZD posedă acțiuni anticonvulsivante însă doar două sunt aprobate în SUA

pentru tratamentul de durată al unor forme de convulsii;este vorba de clonazepam

(Klonopin,Rivotril) și clorazepatul dipotasic (Tranxene);diazepamul (Valium,Diastat) și

lorazepamul (Ativan) sunt indicate mai ales în tratamentul stării de ″rău epileptic″ - status
epilepticus;
‐ Efectele anticonvulsivante (la animale):BZD sunt foarte eficace în prevenirea convulsiilor

provocate de pentetrazol și mai puțin asupra celor induse prin electroșoc; clonazepamul nu

influențează deloc convulsiile prin stimulare electrică;

‐ Mecanismul acțiunii anticonvulsivante (la fel ca și alte acțiuni ce apar la doze non-sedative) se

explică prin creșterea inhibiției sinaptice GABA-ergice;BZD acționează asupra unui subtip al

16 

 
 receptorilor GABAA și cresc probabilitatea de deschidere (nu durata acesteia)a canalelor de

Cl- atașate receptorului GABA (la concentrații terapeutice);

‐ În doze foarte mari,diazepamul și multe alte BZD scad descărcările neuronale similar

fenitoinei,carbamazepinei și acidului valproic;

‐ Se absorb bine după adminsitrarea orală,sunt medicamente foarte liposolubile și se leagă în

proproție crescută de proteinele plasmatice;diazepamul (99 %) iar clonazepamul (85 %);

Metabolizarea BZD:diazepamul dă naștere la N-desmetil-diazepam,care mai departe se

transformă în oxazepam (prin hidroxilare);clonazepamul suferă îndeosebi un proces de

reducere cu producerea unor derivați 7-amino- ;lorazepamul se metabolizează mai ales prin

glucuronoconjugare;compușii rezultați sunt eliminați pe cale renală.

17 

 
Efecte adverse: sedarea,toropeala și letargia – sunt principalele efecte adverse ale tratamentului

îndelungat (la 50 % din pacienți);

‐ Incoordonarea motorie și ataxia sunt destul de frecvente;

‐ Alte efecte: amețeli,dizartrie,hipotonie; la copii - tulburări de comportament,precum:

agresivitate,iritabilitate,hiperactivitate și dificultăți de concentrare;

‐ Întreruperea bruscă a medicației poate să exacerbeze convulsiile și poate precipita instalarea

unui status epilepticus;

‐ Deprimarea respiratorie,mai ales,după injectarea iv a diazepamului,clonazepamului sau

lorazepamului și dacă anterior au fost administrate alte anticonvulsivante sau deprimante ale

SNC.

1.Clonazepamul (Rivotril,Klonopin).Este indicat pe cale orală în crizele minore și în convulsiile

18 

 
 mioclonice la copii;poate să apară toleranța,în 1-6 luni – unii pacienți nu mai reacționează

oricât s-ar crește dozele;

2.Diazepamul (Valium).Este indicat pe cale iv în status epilepticus;dezavantajul constă în durata

scurtă de acțiune;nu este eficace ca anticonvulsivant pe cale orală;

3.Lorazepamul (Ativan).Este indicat în status epilepticus,are un efect mai rapid și mai de durată

decât diazepamul;
4.Clorazepatul dipotasic (Tranxene) este eficace în anumite asocieri, pentru tratamentul unor

convulsii parțiale;dozele sunt de 22,5 mg/zi la adulți,în 3 prize și 15 mg/zi la copii,în 2

prize;nu este recomandat sub 9 ani.

VII.Antiepileptice de ultimă oră

1.Lamotriginul (Lamictal)

- Inițial a fost folosit ca medicament antifolic- pe baza unei idei greșite și anume cã scãderea

folatului,ar fi eficace în prevenirea sau combaterea convulsiilor;ulterior s-a demonstrat cã

acțiunea anticonvulsivantã nu are legãturã cu efectul antifolic;

19 

 
‐ Este un antiepileptic cu spectru larg,indicat ca monoterapie în crizele majore sau ca medicație

adjuvantă în crizele parțiale sau care devin generalizate ;lamotriginul este aprobat de FDA din

1994;
‐ Experimental,lamotriginul blochează descărcările neuronale repetitive la nivelul măduvei

spinării (la șoarece);încetinește revenirea din starea inactivă a canalelor de Na+ ,printr-o

acțiune similară fenitoinei și carbamazepinei (efectul lamotriginului pe convulsiile parțiale și

pe cele generalizate secundar);

‐ Este eficace pe un spectru mai larg decât al fenitoinei și carbamazepinei - se presupune

participarea și a altor mecanisme - incomplet elucidate .Un mecanism posibil ar fi inhibiția

eliberării de glutamat (experimental,pe șobolani tratați cu veratridină – o substanță cu acțiune

activatoare asupra canalelor de Na+ ) la nivel sinaptic,printr-un efect pe canalele de Na+ .

- Lamotriginul se absoarbe complet din tubul digestiv.Administrarea concomitentă de

fenobarbital,fenitoină și carbamazepină conduc la scăderea concentrației plasmatice a

lamotriginului;
‐ Se metabolizează mai ales prin glucuronoconjugare.Acidul valproic îi scade marcat
20 

 
 concentrația plasmatică (inhibiția glucuronoconjugării);

‐ Lamotriginul este indicat ca monoterapie și terapie asociată în convulsiile parțiale și cele

secundar-generalizate ;în convulsiile tonico-clonice la adulți;în sindromul Lennox-Gastaut la

copii și la adulți.Este vorba de o boală cu debut în copilărie și care se manifestă prin convulsii

polimorfe (tipuri variate),retard mintal și rezistență la terapia anticonvulsivantă;

‐ Efectele adverse constau în amețeli,ataxie,vedere încețoșată ,vedere dublă,greață,vomă,rush

(mai frecvent la copii ).Apar mai ales în cazul asocierii lamotriginului cu alte
anticonvulsivante.
2.Levetiracetam (Keppra)

‐ Este un medicament cu un profil farmacologic nou;inhibă convulsiile tonico-clonice parțiale și

cele generalizate secundar;

‐ Experimental,este ineficace asupra convulsiilor induse prin electroșoc sau pentetrazol;

21 

 
‐ Mecanismul de acțiune nu este precizat;trialurile clinice au arătat un efect superior (în asociere

cu alte anticonvulsivante) asupra convulsiilor parțiale și refractare;

‐ Dovezile sunt insuficiente în ce privește eficacitatea ca monoterapie în cazul epilepsiei

parțiale sau generalizate;

‐ Este bine tolerat,s-au semnalat mai frecvent somnolență,astenie și amețeli.

3.Tiagabinul (Gabitril)
- Este un derivat de acid nipecotic aprobat de FDA din anul 1998 pentru tratamentul convulsiilor

parțiale la adulți,în asociere cu alte medicamente;

‐ Inhibă transportorul GABA (GAT-1) și scade recaptarea neuronală și glială a GABA;

‐ Crește durata curentului sinaptic inhibitor la nivelul neuronilor CA 1 din hippocamp;

‐ Este eficace ca tratament asociat asupra convulsiilor parțiale,cu sau fără generalizare

22 

 
 secundară;
‐ Nu este dovedită eficacitatea ca monoterapie asupra noilor cazuri diagnosticate sau asupra

epilepsiei refractare (parțiale sau generalizate);

‐ Efectele adverse constau în amețeli,somnolență și tremor.

4.Topiramatul (Topamax)

‐ Scade curentul de Na+ la nivelul celulelor granulare ale cerebelului;acționează prin prelungirea

stării inactive a canalelor de Na+ similar cu fenitoina;

‐ Pe deasupra,topiramatul crește curentul de K+ cu hiperpolarizare;crește inhibiția GABAA

postsinaptică și scade activitatea receptorilor AMPA și kainat (KA) pentru glutamat;

‐ Are și acțiune inhibitorie slaba asupra anhidrazei carbonice;

‐ Este un anticonvulsivant cu spectru larg,inhibă convulsiile provocate prin electroșoc și

pentetrazol;

‐ Studiile clinice arată o eficacitate similară cu a valproatului și a carbamazepinei la copii și

23 

 
 adulți cu epilepsie parțială și epilepsie generalizată (epilepsie minoră și majoră)- pe cazuri nou

diagnosticate;

‐ Este eficace și ca monoterapie în cazuri refractare de epilepsie minoră și convulsii tonico-

clonice generalizate;

‐ Topiramatul este mai eficace decât placebo asupra convulsiilor tonico-clonice la pacienții cu

sindrom Lennox-Gastaut;
‐ Recent,în anul 2006,s-a subliniat eficacitatea topiramatului în tratamentul migrenei.
5.Felbamatul (Felbatol)

- A fost introdus în tratamentul convulsiilor parțiale în anul 1993 (FDA);

‐ Apariția a cel puțin 10 cazuri de anemie aplastică la cei care au primit felbamat a condus la

retragerea imediată a medicamentului de pe piață totodată fiind sistată și producerea lui.

6.Zonisamida (Zonegran)

‐ Acționează prin scăderea curentului de Ca2+ prin canalele tip T și împiedică decărcările

neuronale repetitive de la nivelul MS,printr-o acțiune similară fenitoinei și carbamazepinei

24 

 
 (crește durata stării inactive a canalelor de Na+ );

‐ Este eficace asupra convulsiilor parțiale și a celor tonico-clonice generalizate secundar;

‐ Experimental,zonisamida nu inhibă convulsiile prin pentetrazol și astfel nu are eficacitate

clinică pe convulsiile mioclonice;

‐ Fenobarbitalul,fenitoina și carbamazepina scad raportul concentrație plasmatică/doză de

zonisamidă,pe când,lamotriginul,crește acest raport;

‐ Zonisamida este eficace ca medicație adjuvantă în cazuri refractare de convulsii parțiale;ca

monoterapie,pe cazuri noi de epilepsie refractară,nu s-a dovedit eficace;

‐ Este bine tolerată,produce totuși somnolență,ataxie,nervozitate și oboseală;se semnalează și

apariția calculilor renali (1 %),posibil,în legătură cu acțiunea inhibitorie asupra anhidrazei

carbonice.
7.Gabapentinul (Neurontin)

25 

 
‐ Este un analog al GABA,conceput ca agonist-GABA;este foarte liposolubil și pătrunde ușor

prin bariera H-E;

‐ Este eficace experimental pe convulsiile prin electroșoc și pentetrazol,similar cu acidul

valproic dar diferit de fenitoină și carbamazepină;

‐ Mecanismul acțiunii anticonvulsivante nu se cunoaște;

‐ În ciuda analogiei GABA-agoniste,administrarea de gabapentin,prin iontoforeză ,la nivel

neuronal,nu produce efecte similare GABA;

‐ Este eficace asupra convulsiilor parțiale,cu sau fără generalizare secundară,în acociere cu alte

medicamente anticonvulsivante;

‐ Gabapentinul mai este indicat în migrenă,dureri cronice și psihoza bipolară.

8.Vigabatrinul (Sabril)

‐ Acționează prin blocarea metabolizării GABA,inhibă GABA-transaminaza;

‐ La om crește concentrația de de GABA în LCR;deși are un T1/2 scurt efectul este de lungă

durată (formează legături covalente cu enzima GABA-T iar inactivarea este ireversibilă);

26 

 
‐ Este relativ lipsit de efecte adverse;produce somnolență și,ocazional,tulburări psihice și de

comportament,depresie (alterări ale dispoziției,afectivității);

‐ Este eficace la pacienții care nu răspund la tratamentul obișnuit;

‐ Este un medicament eficace pe toate tipurile de convulsii.

VIII.Alte antiepileptice
1.Acetazolamida (Ederen)
‐ Este un inhibitor de anhidrază carbonică (AC),eficace în crizele minore; nu este un
medicament de primă alegere;
2.Sultiamul
- Este tot un inhibitor de AC folosit limitat,în asociere cu alte antiepileptice.
 

27 

 
 ANTIPARKINSONIENE

- Sunt medicamente folosite în tratamentul bolii Parkinson și a sindromului

Parkinson,două afecțiuni ale sistemului extrapiramidal (SEP) cu patogenie întrucâtva

diferită;

Boala Parkinson (BP) este o afecțiune neurologică progresivă cu afectare musculară care se

caracterizează prin: tremor,rigiditate,hipokinezie și akinezie,anomalii de postură și de mers

(bolnavul are o poziție ″în semn de întrebare );etiologia este necunoscută și apare la

pacienți peste 50 de ani;

Sindromul Parkinson (parkinsonism) apare de regulă iatrogen,în legătură mai ales cu

folosirea NL;

‐ Structurile anatomice implicate în patogenia acestor afecțiuni sunt: substanța neagră (din

TC),nucleul caudat-putamen și globul pallidus,ultimii făcând parte din nucleii

subcorticali ;

1.Substanța neagră este un nucleu din TC, alcătuit din două părți: 1.1.Pars compacta (Pc),cu

transmisie DA-ergică
 1.2.Pars reticulata (Pr),cu transmisie Ach-ergică

2.Corpul striat face parte din ganglionii bazali și este alcătuit din doi nuclei:

2.1. Nucleul caudat

2.2.Nucleul lenticular

Nucleul lenticular este alcătuit din putamen (la bază) și globul pallidus (la vârf).

Între acești nuclei există câteva căi neuronale astfel:

I.Substanța neagră (Pc) → Corpul striat (Nucleul caudat-putamen),calea nigro-striată,cu

transmisie DA-ergică,inhibitorie ( - );

II.Nucleul caudat-putamen → Substanța neagră (Pr),cu transmisie Ach-ergică ,excitatoare

(+);

III.Nucleul caudat-putamen → Globul pallidus,având transmisie GABA-ergică și prin

substanța P inhibitorie ( - );

BP se caracterizează prin pierderea progresivă a neuronilor DA-ergici din Pc a substanței

negre;simptomele apar când se pierd 70-80 % din acești neuroni;în lipsa

 tratamentului,BP evoluează în 5-10 ani spre o stare de rigiditate și akinezie care fac

imposibilă deplasarea;
Pierderea acestor neuroni conduce la scăderea efectului de ″frână fiziologică pe care-l
exercită DA asupra corpului striat (N.C-P);

Tratamentul farmacologic al BP vizează fie creșterea conținutului în DA la nivelul creierului

(pentru potențarea efectului inhibitor) fie scăderea transmiterii Ach-ergice (excitatoare);

Receptorii pentru DA sunt clasificați pe baza proprietăților structurale și farmacologice în 2

clase sau familii principale:

I.Familia D1( fac parte subtipurile D1 și D5);stimulează sinteza de AMPc și hidroliza PINZ;

II.Familia D2(fac parte subtipurile D2,D3 și D4);inhibă producerea de AMPc,scad pătrunderea

Ca2+ prin canalele de Ca2+ - voltaj-dependente (VOC=voltage operated channels) și

activează canalele de K+ -receptor dependente (ROC=receptor operated channels);

Distribuția anatomică și expresia acestor 5 subtipuri de receptori este foarte diferită la nivelul

creierului,astfel:

D1 – se găsesc în cantități mari în striat și neocortex;

D2 – se găsesc abundent în striat,SN (Pc),hipofiză;

D3 – se află mai ales în n.accumbens,tuberculul olfactiv și hipotalamus;

D4 – se află în mare parte extra-striatal,în: cortexul frontal,trunchiul cerebral și creierul

mijlociu;

D5 – se găsește în hipocamp și hipotalamus;

Subtipurile D1 și D2 ale receptorilor dopaminergici sunt în strânsă legătură cu BP și

tratamentul farmacologic al acesteia.

Structural,toți receptorii DA aparțin familiei de receptori în serpentină,având 7 segmente

transmembranare,fiind cuplați cu proteinele G (GPCRs=G-protein coupled receptors).

A.Medicamente care cresc cantitatea de DA

1.Levodopa (L-DOPA,LARODOPA,L-3,4-dihidroxifenilalanina)
‐ Este precursor al dopaminei;

‐ DA nu străbate bariera H-E și deci nu poate fi folosită în tratamentul BP;

- Levodopa ca atare este inactivă iar eficacitatea terapeutică (ca și efectele adverse) derivă

din metabolizarea sa,prin decarboxilare,cu producerea de DA;

‐ Se absoarbe bine din tubul digestiv cu ajutorul sistemului de transport al aminoacizilor
aromatici;
‐ Concentrațiile plasmatice maxime se obțin după 0,5-2 ore;

‐ Aminoacizii din alimentație interferează cu absorbția levodopa;

‐ Absorbția este influențată de pH-ul sucului gastric,de viteza de golire a stomacului;

‐ Trecerea prin bariera H-E se realizează tot cu ajutorul unor sisteme de transport pentru aa
aromatici;

‐ În SNC se transformă prin decarboxilare în DA,proces care are loc în terminațiile

neuronilor DA-ergici din striat;

‐ DA rezultată este cea care asigură eficiența terapeutică în BP;

‐ DA eliberată în spațiul sinaptic suferă un proces de recaptare neuronală sau este

metabolizată de cele 2 sisteme enzimatice:MAO și COMT;

‐ Din cauza decarboxilării masive în periferie la nivelul creierului ajung cantități foarte mici

de levodopa (sub 1-3 %);

‐ Astfel,în practica clinică,levodopa se administrează în combinație cu inhibitori ai

 decarboxilazei periferice precum carbidopa și benserazida;

‐ DA rezultată prin decarboxilarea periferică determină greață,vomă,hipotensiune

ortostatică,aritmii cardiace;
‐ Eficacitatea terapeutică a levodopa scade cu timpul;în stadiile incipiente ale BP se produce

o ameliorare a tremorului,rigidității și bradikineziei;

‐ Administrarea concomitentă de levodopa cu inhibitori neselectivi de MAO (fenelzina și

tranilcipromina) poate produce crize hipertensive și hiperpirexie (cu risc vital);vor fi

sistate aceste IMAO cu cel puțin 14 zile înaintea levodopei;

‐ În schimb poate fi folosită în combinație cu inhibitori selectivi de MAO-B precum

selegilina;

‐ Întreruperea bruscă a tratamentului cu levodopa (ca și cu alți agoniști DA-ergici) poate

precipita apariția unui sindrom neuroleptic malign.

‐ Preparatele comerciale conțin 25 mg/100 mg sau 50 mg/200 mg carbidopa/levodopa și 50

mg/200 mg benserazidă/levodopa ;

2.Agoniști DA-ergici

- Una din alternativele tratamentului cu levodopa este folosirea unor medicamente cu acțiune

agonistă asupra receptorilor DA din striat;

- Acțiunea lor nu depinde de starea funcțională a neuronilor nigro-striatali și nu necesită

metabolizarea prealabilă pentru acțiune.Au o durată lungă de acțiune.

‐ Pentru tratamentul pe cale orală al BP sunt disponibile 4 medicamente agoniste ale

receptorilor dopaminergici:două mai vechi- BROMCRIPTINA (PARLODEL) și

PERGOLIDUL (PERMAX) și douã mai noi (compuși mai selectivi)- ROPINIROLUL

(REQUIP) și PRAMIPEXOLUL (MIRPEX).

‐ Bromcriptina și pergolidul sunt derivați din ergot și au aceleași acțiuni terapeutice și

 efecte adverse;bromcriptina are acțiune puternic agonistă pe receptorii clasei D2 și acțiune

parțial-antagonistă pe subtipul D1;pergolidul acționează agonist pe ambele clase;

‐ Ropinirolul și pramipexolul au acțiune selectivă pe receptorii clasei D2 (în special pe

subtipurile D2 și D3) și mai puțin sau deloc asupra clasei D1 ;

‐ Toți acești agoniști DA-ergici se absorb bine pe cale orală,au acțiuni asemănătoare și

durată lungă de acțiune (8-24 de ore);

‐ Ameliorează simptomatologia BP iar ca efecte adverse pot produce fenomene

confuzive,halucinații și hipotensiune ortostatică;

‐ Apomorfina este un agonist DA-ergic cu afinitate crescută pentru D4 și moderată pentru

D2,D3 și D5;se administrează pe cale sc,este puternic emetică.Apomorfina este indicată ca

″terapie de salvare″ în anumite cazuri de BP (pacienți care nu răspund bine la terapia DA-

ergică).Este utilă administrarea unui antiemetic- trimetobenzamida,300 de mg de 3 ori pe

 zi.Este contraindicată administrarea de odansetron (și a altor antagoniști ai 5-HT3)

împreună cu apomorfina (hipotensiune marcată și pierderea conștienței).Alte efecte

adverse grave ale apomorfinei: prelungirea intervalului QT,halucinații,diskinezie și

tulburări de comportament.Tratamentul cu apomorfină va fi monitorizat strict.Doza

inițială-test va fi de 2 mg.

3.Amantadina (Symmetrel,Viregyt)

‐ Este un medicament antiviral folosit pentru tratamentul și profilaxia gripei A;

‐ Nu se cunoaște care din acțiunile amantadinei este responsabilă de afectul favorabil în BP;

‐ Modifică eliberarea de DA în striat și are și efecte anticolinergice;

‐ Blochează receptorii NMDA pentru acidul glutamic

‐ Eficacitatea amantadinei în BP este slabă;este indicată în formele ușoare de BP și ca

terapie adjuvantã a levodopa la cei cu evoluție ondulantã și diskinezie;

‐ În doze de 100 mg de 2 ori pe zi este bine tolerată;

‐ Efectele adverse constau în amețeli,fenomene anticolinergice,tulburări de somn,greață și

vomă – în general sunt de intensitate slabă.

B.Medicamente anticolinergice

‐ Antagoniștii receptorilor muscarinici sunt folosiți în BP înainte de descoperirea levodopa;

‐ Acționează la nivelul receptorilor M de la nivelul neostriatului;

Principalele medicamente antiparkinsoniene anticolinergice sunt:

1.Trihexifenidilul (Artane)
‐ Dozele sunt cuprinse între 2-4 mg de 3 ori pe zi;
2.Benztropina mesilat (Cogentin)
- Dozele sunt de 1-4 mg de 2ori pe zi;
3.Difenhidramina clorhidrat (Benadryl)

‐ Este și antagonist al receptorilor H1;

‐ Dozele sunt de 25-50 mg de 3-4 ori pe zi;

Toate aceste medicamente au eficacitate antiparkinsoniană modestă și sunt utile în stadiile

inițiale ale BP sau ca terapie adjuvantă medicației DA-ergice;

Efectele adverse mai importante sunt sedarea și confuzia mintală;alte efecte adverse derivă

din acțiunile antimuscarinice:retenție urinară,vedere încețoșată și

 cicloplegie,constipație;se impun precauții în cazul pacienților cu glaucom cu unghi

închis.

C.Inhibitori selectivi ai MAO-B

MAO (monoaminooxidaza) este o enzimă responsabilă de metabolizarea monoaminelor;

există 2 izoenzime MAO:MAO-A și MAO-B;

‐ Ambele sunt prezente în periferie (sunt responsabile de metabolizarea oxidativă a

monoaminelor din intestin);
‐ În striat este prezentă MAO-B;este responsabilă de metabolizarea oxidativă a DA din
creier;
‐ Selegilina este un inhibitor selectiv al MAO-B;în doze mici,de 10 mg/zi exercită o

inhibiție ireversibilă a izoenzimei;

‐ Spre deosebire de IMAO neselectivi (fenelzina,tranilcipromina,izocarboxazid),selegilina

nu inhibă metabolizarea periferică a catecolaminelor și poate fi folosită împreună cu

levodopa;de asemenea,nu are potențialul letal al IMAO neselectivi la cei care consumă

alimente (brânzeturi,vin roșu) ce conțin tiramină;totuși,la doze de peste 10 mg inhibă și

MAO-A;

‐ Beneficiul terapeutic al selegilinei este totuși modest;se presupune că efectul favorabil în

BP se datorează blocării metabolizării DA în striat;

‐ Se apreciază că selegilina ar pute avea și efecte neuroprotective,prin faptul că scade

metabolizarea DA și astfel va reduce stresul oxidativ – un aspect patogenetic al BP;

‐ Este bine tolerată în fazele inițiale ale bolii;

‐ Produșii de metabolism (amfetamina,metamfetamina) determină anxietate și insomnie;

‐ Rasagilina este un compus înrudit,mai bine tolerat (nu produce metaboliții selegilinei);

‐ Asocierea selegilinei (și a IMAO neselective) cu meperidina (petidina) determină apariția

unei stări de stupoare,acompaniate de rigiditate,agitație și hipertermie – mecanismul nu

este cunoscut;
D.Antiparkinsoniene de ultimă oră
‐ Sunt reprezentate de inhibitorii COMT;

‐ COMT metabolizează atât levodopa cât și DA ,prin transferul unei grupări CH3- (metil) de

la un donor = S-adenosin-L-metionona către cele două substanțe;compușii rezultați sunt

 inactivi;aceștia sunt 3-O-metil-DOPA (din levodopa) și 3-metoxitiramina (din DA);

‐ Levodopa administrată pe cale orală se metabolizează masiv sub influența L-aromatic

acid-decarboxilazei (AAD) cu producerea de DA periferică;folosirea concomitentă de

carbidopa împiedică transformarea levodopa în DA,în schimb,crește fracția de levodopa

supusă metabolizării prin COMT;

‐ Efectul principal al inhibitorilor COMT este acela de împiedicare a transformării levodopa

în 3-O-metil DOPA,cu creșterea T1/2 plasmatic și a cantității de levodopa care va ajunge în

creier;

Dintre aceste medicamente fac parte Tolcapone (TASMAR) și Entacapone (COMTAN);

‐ Sunt indicate la pacienții care nu răspund la tratamentul obișnuit;

‐ Este necesară monitorizarea funcției hepatice ,pentru că produc hepatotoxicitate;

‐ Efectele adverse sunt cele observate în cazul levodopa/carbidopa și constau

în:greață,hipotensiune ortostatică,vise colorate,confuzie și halucinații;

‐ Entacapone este disponibil și în combinație cu levodopa/carbidopa.

 
 TRATAMENTUL BOLII ALZHEIMER

‐ Boala Alzheimer (BA) este o afecțiune neurologică degenerativă;

‐ Initial a fost denumită demența presenilă;

‐ Este o demență care apare cu vîrsta,având o prevalență în creștere,de la 5 % la 65 ani,la peste

90 % la vârsta de 95 ani;

‐ Demența Alzheimer nu are cauze / antecedente precum: accidentul vascular cerebral

(AVC),traumatismul cranio-cerebral sau alcoolul;

‐ Leziunile microscopice constau în depozite extracelulare de amiloid-placa amiloidă și

conglomerate de neurofibrile intracelulare,în special, în neuronii colinergici din cortexul

frontal bazal (nucleul amigdalian);

‐ Este caracteristică pierderea neuronilor colinergici din porțiunea bazală a cortexului frontal;

- BA se caracterizează printr-o scădere a activității colin-acetil –transferazei,scăderea Ach și a

Ach-E la nivelul hipocampului și cortexului;aceste aspecte nu se observă și în depresie sau în

schizofrenie;

1 

 
‐ Pierderea acestor neuroni colinergici explică mare parte tulburările de memorie și de învățare

care acompaniază BA;

‐ Principalele medicamente folosite în BA sunt inhibitorii de colinesterază;

‐ Inițial au fost încercați precursori ai Ach cum ar fi,colina și fosfatidil colina

(lecitina).Rezultatele au fost nesemnificative.

În prezent,sunt aprobate de FDA 4 medicamente inhibitoare ale AchE:
1.Tacrine (COGNEX)

‐ Are acțiune reversibilă de scurtă durată,inhibă ambele ChE (Ach E și Butiril-

colinesteraza);este primul anti-ChE eficace în BA;

‐ Efectele adverse:crampe abdominale,greață,vomă,anorexie,diaree -

apar la cca.1/3 din pacienți;este hepatotoxic – transaminaze crescute la 50 % din pacienți. Din

aceste motive se folosește limitat.

2.Donezepil (ARICEPT)
- Este un inhibitor selectiv al AchE din SNC,efectul durează 24 de ore;

‐ Produce o ameliorare a performanțelor cognitive la cei cu BA;

‐ Se administrează într-o singură doză pe zi.

3.Rivastigmina (EXCELON)

2 

 
‐ Are o acțiune lentă și reversibilă,inhibă ambele ChE (AchE și BchE),efectul durează 8 ore;

‐ Efectele adverse sunt reduse,dozele se cresc progresiv.

4.Galantamina (RAZADYNE)
- Este un inhibitor reversibil,neselectiv;
‐ Stimulează receptorii nicotinici ai Ach printr-un mecanism alosteric;
‐ Durata efectului este de cca.8 ore iar efectele adverse sunt reduse.
Alte medicamente
1.Memantina (NAMENDA)
‐ Este un antagonist al receptorilor NMDA pentru glutamat;

‐ Scade rata de declin a funcțiilor cognitive la pacienții cu BA;

‐ Nu se știe dacă este vorba doar de o ameliorare simptomatică sau de un efect favorabil cert

în BA,prin scăderea excitotoxicității neuronale.

3 

 
ANESTEZICE LOCALE

Anestezia locală = o stare caracterizată prin dispariția sensibilității dureroase într-o arie

limitată a corpului;
Anestezicele locale sunt medicamente care blochează conducerea impulsurilor senzoriale
din periferie către SNC;

Nu produc pierderea conștienței;

În concentrații mari abolesc și activitatea motorie;

Mecanism de acțiune: molecula de anestezic local împiedică pătrunderea Na+ în celulă,prin

blocarea canalelor de Na+ la nivelul porții interne; astfel este împiedicată producerea

și propagarea PA la nivelul fibrelor nervoase;

Cele mai sensibile sunt fibrele mici,subțiri și nemielinizate,care conduc sensibilitatea

dureroasă,termică și vegetativă;

Fibrele motorii,avînd diametru mare,sunt mai puțin sensibile la anestezicele locale;

 Primele abolite sunt senzațiile vegetative,apoi sensibilitatea dureroasă,termică,tactilă și

proprioceptivă;

Anestezicele locale pot acționa sub o formă ionizată sau neionizată,sub formă bazică

sau acidă;

Sunt mai active sub forma neionizată și bazică;

Sunt indicate pentru efectuarea unor intervenții chirurgicale de mică amploare: sutura

unor plăgi,incizia unui abces sau flegmon,extracții dentare și alte proceduri

stomatologice;

Alte indicații: mialgii,artralgii,nevralgii și paralizii spastice;

Se pot aplica pe piele sub formă de creme și unguente,pe mucoase sub formă de loțiuni și

spray,pe cale intrarectală;

Pe cale injectabilă - administrare foarte frecventă;

Tehnici de anestezie locală:

1.anestezia de suprafață – aplicarea pe tegumente și mucoase;

 2.anestezia de infiltrație – prin injectarea anestezicului în țesuturi,strat cu strat;

3.anestezia de conducere – prin injectarea anestezicului în jurul unui trunchi nervos

mare;

Aceste ultim tip de anestezie se mai numește anestezie regională și este de mai multe

feluri:
- anestezia tronculară
- anestezia plexulară
- anestezia spinală = rahianestezia
- anestezia epidurală sau peridurală: de scurtă durată sau continuă

Alte tehnici de anestezie locală: anestezia osoasă,anestezia endovenoasă,intraarterială și

anestezia simpatică;
Anestezicele locale se clasifică în două clase majore:
I. Anestezice locale cu structură amidică
II.Anestezice locale cu structură esterică

I.Anestezice locale cu structură amidică

1.LIDOCAINA (XYLOCAINE)
2.MEPIVACAINA (CARBOCAINA,ISOCAINA)
3.BUPIVACAINA (MARCAINE)
4.LEVOBUPIVACAINA (CHIROCAINE)
5.ETIDOCAINA (DURANEST)
6.PRILOCAINA (CITANEST)
7.ROPIVACAINA (NAROPIN)
8.CINCHOCAINE (DUBUCAINE)

1.LIDOCAINA (XYLOCAINE,XILINA)
Este un anestezic local amidic folosit pe scară largă;
Efectul se instalează rapid,durata este medie;

Pătrunde bine în țesuturi;

În comparație cu procaina acționează mai rapid,efectul este mai intens și mai de durată;
Se poate folosi în anestezia de contact,de infiltrație și de conducere;

Este un anestezic local bine tolerat;

Are proprietăți antiaritmice marcate în admistrare iv fiind indicată în aritmii ventriculare;

Efecte adverse :somnolență,amețeli;alergia este rară;în caz de supradozare produce

tremor,neliniște,convulsii,comă,deprimare respiratorie și hipotensiune;

2.MEPIVACAINA (CARBOCAINE)

-Efectul apare în 2-3 min iar durata de acțiune este mai lungă decît a lidocainei;

-Nu este eficace în aplicare topică;

-A fost folosită pe larg în obstetrică;în prezent se folosește mai rar;

-Efectele adverse sunt comune anestezicelor locale amidice;

3.BUPIVACAINA (MARCAINE)

- Are o durată foarte lungă de acțiune,de regulă 4-8 ore;uneori,efectul durează și 24 de ore;

-Poate fi folosită cu succes în rahianestezie în cazul intervențiilor obstetricale – efect

favorabil asupra durerilor din timpul nașterii și influență minimă asupra musculaturii
abdominale (la concentrații mici,de 0,125 %);

-În concentrații mari este cardiotoxică,deprimă inima și produce colaps cardiovascular;

-Este de ales în cazurile în care se urmărește un efect prelungit și cu blocaj motor redus;

4.LEVOBUPIVACAINA (CHIROCAINE)
-Este izomerul levo- al bupivacainei;

-Are durată lungă de acțiune;

-Este introdus mai recent;

-Produce mai puțin cardiotoxicitate și deprimare asupra SNC față de amestecul racemic;

5.ROPIVACAINA (NAROPIN)

-Este un anestezic local cu durată lungă de acțiune;

-Este similară bupivacainei;

-Necesită concentrații mai mari pentru a obține același grad de bloc;

-Ete mai puțin cardiotoxică – avantaj;

6.PRILOCAINE (CITANEST)
-Efectul se instalează mai lent decît în cazul lidocainei;
-Durata de acțiune este similară acesteia;

-Nu produce vasodilatație;

-Se folosește pe larg,însă nu în obstetrică,pentru că produce methemoglobinemie la nou-

născut;

II.Anestezice locale cu structură esterică

1.PROCAINA (NOVOCAINA)
2.TETRACAINA (PONTOCAINE)
3.BENZOCAINA
4.COCAINA
5.CLORPROCAINA (NESACAINE)

1.PROCAINA
-Este esterul acidului para-aminobenzoic (PABA);

-Se scindează rapid în organism sub acțiunea esterazelor plasmatice;

-Nu este eficace în aplicare topică;

-Se folosește în anestezia de infiltrație,tronculară (blocajul unui trunchi nervos) și spinală

(rahi-);

-Debutul acțiunii este lent,durata scurtă,de circ a 1 oră;

-Se poate asocia cu adrenalina și cu fenilefrina în proceduri stomatologice;

-Alte efecte: efect trofic metabolic (combaterea senescenței),efect vasodilatator,favorabil în

endarterita obliterantă,boală Reynaud și degerături;

-Efecte adverse – sunt mult mai prezente decît în cazul amidelor (lidocaina);ele constau în

reacții alergice,efecte nervos-centrale(tremor,neliniște,anxietate,convulsii,urmate de

deprimare respiratorie),cardiovasculare (bradicardie,↓DC,vasodilatație și colaps

cardiovascular);

Este primul anestezic local sintetic;în prezent se folosește mai rar;

2.TETRACAINA (AMETHOCAINE)

-Efectul se instalează lent și este de durată;

-Este indicată în anestezia spinală și de contact – anestezia corneei,a mucoasei nazale și

faringiene;
3.BENZOCAINA
-Este esterul PABA cu etanolul;

-Se mai numește anestezină;

-Are un efect de lungă durată;

-Se folosește în aplicații locale pe tegumente sau mucoase lezate;

4.COCAINA
-Se extrage din frunzele de Erytroxylon coca;

-Este un anestezic local cu proprietăți distincte – produce vasoconstricție în aplicare topică;

-Are o durată de acțiune de circa 2 ore,în funcție de doză și concentrație;

-Este indicată în anestezia topică a ochiului,în intervenții chirurgicale în sfera ORL -

timpan,mucosa nazală și faringiană;

-Are acțiuni simpaticomimetice – stimulează aparatul c-v:tahicardie și hipertensiune;

-În doze toxice deprimă miocardul;

-Se absoarbe foarte bine prin mucoase;

-Are efecte stimulatoare asupra SNC: euforie,stare de excitație;în caz de intoxicație produce

convulsii urmate de deprimare nervos-centrală;

Efecte adverse ale anestezicelor locale

- Majoritatea efectelor adverse sunt de natură cardiovasculară și nervos-centrală;

- Cocaina este singurul care se manifestă diferit – produce îndeosebi euforie –

 substanță de abuz;

- Alergia este rară în cazul anestezicelor amide (lidocaină,bupivacaina etc);

Alte tehnici de anestezie locală
- Refrigerarea – kelen = clorură de etil;
- EMLA = Eutectic mixture of local anesthetics;
- este o tehnică de anestezie topică,pe pielea intactă;
- cremă: lidocaină 2,5 % + prilocaină 2,5 %;
- este utilă în cazul recoltărilor de grefă cutanată;
TAC = tetracaină + adrenalină + cocaină;

- este utilă în cazul unor plăgi minore – în departamentul de urgență cu profil

pediatric;

- concentrațiile de adrenalină și cocaină vor fi foarte mici – pentru diminuarea

riscului de convulsii;
 
ANALGEZICE ANTIPIRETICE

1 

 
  

 
2 

 
  

3 

 
  

- Sunt un grup heterogen de medicamente cu proprietăți analgezice,antipiretice și

antiinflamatoare;unele au și acțiune antireumatică;

- Se mai numeesc și nesteroidiene – pentru a fi deosebite de medicamentele antiinflamatoare din

clasa glucocorticoizilor – care au structură steroidică;

4 

 
 - Mecanismul de acțiune: inhibă ciclooxigenaza (COX) = enzimă care asigură sinteza

prostaglandinelor,prostacilinei și tromboxanului;

Din acidul arahidonic;

- Acidul arahidonic se mai numește acid eicosatetranoic iar prostaglandinele (PG) se mai

numesc eicosanoide;

- Acidul arahidonic (AAH) naște din fosfolipidele membranare sub acțiunea fosfolipazei C;

- AAH poate urma 2 căi:

- calea COX - PG
- calea lipoxigenazei – leucotriene (LT)

COX există sub 2 izoforme: COX-1 = izoforma constitutivă și COX-2 = izoforma inductibilă

COX-1 – responsabilă de producția bazală de PG,prostaciclină (PGI2) și TxA2;

Principalii produși finali ai căii COX sunt:

TxA2 – sinetizat de plăcuțele sanguine;

PGI2 – sintetizată de celulele endoteliului vascular;

PGD2 – sintetizată de mastocite;
5 

 
 PGE2 – sintetizată în vase,tub digestiv și alte țesuturi;

Indicații terapeutice ale unor eicosanoide

1.la copii cu persistența canalului arterial – menținerea deschisă a acestuia pînă la corecția

chirurgicală – analogi de PGE1(Prostin VR Pediatric);

2.profilaxia leziunilor ulceroase la cei sub tratament cu AINS – analog de
PGE1(Misoprostol,Cytotec);

3.afecțiuni ginecologice – inducerea avortului și favorizarea golirii uterului în caz de moarte

fetală – analog sintetic de PGE2(Prostin E2,Dinoprostone);

4.hipertensiunea pulmonară primară – analog sintetic al PGI2(Epoprostenol);
5.glaucom – analog al PGF2(Latanoprost);

Clasificarea analgezicelor antipiretice și antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

I.D.de acid salicilic (salicilați)

II.D.de p-aminofenol (anilină)

III.D.de pirazolon și pirazolidindionă

IV.Acizi indolacetici și analogi

6 

 
 V.Acizi arilalifatici (arilpropionici și arilacetici)

VI.Fenamați

VII.Oxicami
VIII.Coxibi (Inhibitori selectivi de COX-2)

I.D.de acid salicilic

1.ACIDUL ACETILSALICILIC
- Este unul din cele mai folosite medicamente în practica medicală;
- A fost introdus în tratament prin 1895;
- Aspirina este denumirea populară;
- Este un ester al acidului acetic cu acidul salicilic;

În doze de 300-500 mg are efect analgezic – în dureri moderate,somatice și viscerale

(cefalee,artralgii,mialgii,dismenoree);

Efect antipiretic – aceleași doze;

În doze mari 4-6 g/zi,fracționate în 3-4 prize,are efect antiinflamator;aceste doze sunt greu

tolerate;de aceea sunt preferate alte medicamente cu acțiune antiinflamatoare;

În doze mici,de 165-325 mg/zi,are acțiune antiagregantă plachetară – inhibă COX plăcuțelor și

7 

 
scade producția de TxA2;

În doze mari are și acțiune uricozurică – favorizează eliminarea urinară a uraților;

Indicații terapeutice:

- ca medicație analgezică;

- antiagregant plachetar – profilaxia IMA,a accidentelor tromboembolice;

- rareori ca antiinflamator;

- mai puțin ca antipiretic;

- tratamentul cronic este asociat cu ↓ riscului (pînă la de cancer colorectal și de boală

Alzheimer;
Farmacocinetică
- se absoarbe bine din tubul digestiv;
- se leagă 50-90 % de proteinele plasmatice;
- are afinitate crescută pentru acestea – poate deplasa unele medicamente de pe proteinele
plasmatice;ex.anticoagulantele orale,anticonvulsivante,antidiabetice orale;

- metabolizare – inițial se transformă în salicilat și acid acetic;salicilatul poate urma mai multe

8 

 
căi metabolice: conjugare cu acidul glucuronic și cu glicina,oxidare;

Efecte adverse: epigastralgii,pirozis,vărsături,agravarea ulcerului,microhemoragii

digestive,alergii și chiar un astm bronșic aspirinic;întîrzie travaliul și favorizează închiderea

canalului arterial;în administrare prelungită – salicilism = amețeli,cefalee,tulburări de auz și de

vedere,tulburări nervos-centrale;

Intoxicația acută:tulburări neuropsihice,halucinații,convulsii,stare de comă,colaps

vascular;alcaloză respiratorie inițial apoi acidoză metabolică și respiratorie;Tratament: spălătură

gastrică,alcalinizarea urinii,simptomatice,iar la nevoie,respirație artificială;

2.DIFLUNISALUL

- Are efect analgezic și antiinflamator mai intens;

3.SALICILATUL DE SODIU

- Se folosește limitat în prezent;

9 

 
 - Are acțiunile aspirinei;

4.SALICILATUL DE METIL
- Este indicat local în artralgii,mialgii;

- Se va evita aplicarea pe suprafață mare – risc de absorrbție și intoxicație;

5.ACIDUL SALICILIC

- Are acțiune keratolitică – util în dermatologie;

II.D.de p-aminofenol
1.PARACETAMOLUL (TYLENOL,EFERALGAN)
- Denumirea americană este de acetaminofen;

- Este indicat ca analgezic și antipiretic;

- În doze mari – hepatită toxică,necroză hepatică;

Îndeosebi în intoxicații;

Tratamentul :spălătura gastrică,susținerea funcțiilor vitale,administrarea de donatori de grupări

SH: N-acetilcisteina;

Intră în foarte multe asocieri sau combinații antinevralgice;ex.Fasconal P conține:

- paracetamol 200 mg
- acid acetilsalicilic 200 mg
- cafeină 25 mg
10 

 
 - fosfat de codeină 10 mg
- fenobarbital 25 mg
2.FENACETINA

- Este slab analgezic și antipiretic;

- produce nefrită interstițială în administrare abuzivă cronică;

- Prin metabolizare dă naștere la mici cantități de paracetamol;

- Se folosește doar în diverse combinații antinevralgice;

III.D.de pirazolonă și pirazolidindionă

1.FENAZONA
2.AMINOFENAZONA
3.METAMIZOLUL SODIC
4.FENILBUTAZONA

IV.Acizi indolacetici și analogi

1.INDOMETACINA
2.SULINDACUL
3.KETOROLACUL
V.Acizi arilalifatici
1.IBUPROFENUL
2.KETOPROFENUL
3.FLURBIPROFENUL
4.KETOPROFENUL
5.DICLOFENACUL

11 

 
 VI.Fenamații

1.ACIDUL FLUFENAMIC
2.ACIDUL MEFENAMIC
3.ACIDUL NIFLUMIC
VII.Oxicamii
1.PIROXICAMUL
2.TENOXICAMUL
3.MELOXICAMUL
VII.Coxibii
1.CELECOXIB (CELEBREX)
2.ROFECOXIB (VIOXX)
3.VALDECOXIB
4.ETORICOXIB

- Sunt considerate medicamente care produc mai puțin efectele adverse ale AINS obișnuite;

- Au aceleași indicații terapeutice: poliartrita reumatoidă,accesul de gută,osteoartrite etc.

12 

 
 FARMACOLOGIA COAGULĂRII
HEMOSTAZA = oprirea spontană a sângerării în urma lezării vaselor sanguine.
Mecanismele hemostazei: trombogeneza,coagularea și fibrinoliza.
A).TROMBOGENEZA
- primul răspuns hemostatic = spasmul vascular – vasoconstricția;
- în câteva secunde,colagenul expus prin leziunea endotelială determină aderarea plăcuțelor
sanguine;
- în continuare,are loc agregarea plăcuțelor între ele;
- mai departe,plăcuțele își pierd membrana și formează o masă gelatinoasă,printr-o metamorfoză
vâscoasă;
- acest dop ,alcătuit din plăcuțe ,asigură o oprire rapidă,de scurtă durată a sângerării;
- pentru ca efectul hemostatic să fie de durată este nevoie de o cimentare sau întărire a acestui
dop – cu ajutorul fibrinei;fibrina apare ca urmare a unor stimuli locali (colagenul,unele substanțe
eliberate din plăcuțe);
- Ulterior,cu vindecarea leziunii,agregatul plachetar și cheagul de fibrină sunt lizate /degradate;
- Trombina locală favorizează eliberarea de ADP (inductor puternic al agregării plachetare) și
derivați ai acidului arahidonic (provenit din membrana plăcuțelor) cum ar fi PGI2,TxA2; se
eliberează și serotonină (5-HT) din plăcuțe;
- TxA2 favorizează trombogeneza și determină vasoconstricție;
- 5-HT stimulează agregarea plachetară și produce vasoconstricție;
- PGI2 – sintetizată de endoteliul vascular,are acțiune antiagregantă plachetară;
Plăcuțele sanguine (trombocitele) = elementul central al hemostazei normale și a bolilor
tromboembolice;
- Trombii sunt de 2 tipuri:trombul alb și trombul roșu;
1.Trombul alb
- Inițial ia naștere în artere (în vase cu presiune crescută),mecanismul este cel descris mai
sus,prin aderarea plăcuțelor la suprafața anormală (patologică) a endoteliului;trombul crește
prin agregarea plăcuțelor fapt care stînjenește circulația și scade fluxul sanguin arterial;
- Această stare declanșează formarea de fibrină și apariția unui tromb roșu,în jurul trombului alb;
2.Trombul roșu
- Se formează fie după mecanismul de mai sus,în jurul trombului alb,fie de novo,în vene (vase de
capacitanță,cu presiune scăzută);
- Inițial,trombul roșu se formează la fel ca în artere,prin aderarea plăcuțelor;foarte rapid se
declanșeză procesele de coagulare cu apariția unui cheag de fibrină în care sunt înglobate și
hematiile – este coada trombului;
- Coada se poate rupe foarte ușor și astfel se produce trombembolia pulmonară;
- Astfel de trombi se nasc în caz de tromboză venoasă profundă (TVP),la nivelul venelor
pelvisului și a membrelor inferioare;
- Deși toți trombii au o structură mixtă,în trombii arteriali predomină plăcuțele iar în cei venoși
predomină fibrina;
- Trombii arteriali determină ocluzia arterială ischemică iar trombii venoși produc embolia la
distanță;
B).COAGULAREA SÂNGELUI
Definiție: coagularea este un ansamblu de procese sau reacții proteolitice în care un factor
(zimogen) activat favorizează transformarea altui factor din forma inactivă în cea
 activă;unele sunt procese enzimatice altele ne-enzimatice.În procesul de coagulare intervin
13 factori – proteine și glicoproteine – activați secvențial,în cascadă.
Coagularea se desfășoară în 3 etape principale:
I.Formarea complexului protrombinazic
- Elementul central este factorul Xa (Stuart-Power)
a).calea intrinsecă
- Pe această cale coagularea este activată (inițiată) prin contactul sângelui cu materiale încărcate
electronegativ (structuri subendoteliale,LPZ bacteriene,endotoxine,plăcuțe activate);
- Factorul XII (în contact cu suprafață negativă) devine F XIIa;
F XIIa favorizează transformarea F XI în F XIa;
F XIa asigură activarea F IX în F IXa;
F IXa asigură activarea F VIII în F VIIIa;
Factorii IXa și VIIIa asigură transformarea F X în F Xa;
• În calea intrinsecă toate reacțiile se realizează cu participarea unor factori ce se află
exclusiv în plasmă.
b).calea extrinsecă
- Este mult mai rapidă;
- Coagularea este inițiată de interacțiunea dintre factorul tisular (FT)= o lipoproteină tisulară
provenită din unele celule și factorul VII;
- Complexul FT – F VII determină activarea F X,rezultă F Xa;
II.Transformarea protrombinei în trombină
- În această etapă are loc transformarea proteolitică a protrombinei (F II) în trombină (F IIa)
sub acțiunea complexului protrombinazic;acesta este format din F Xa,F
Va(proaccelerina),fosfolipidele și ionii de Ca2+(factorul IV).
III.Transformarea fibrinogenului în fibrină
- În această etapă are loc transformarea fibrinogenului (F I) în fibrină insolubilă,sub acțiunea
proteolitică a trombinei (F IIa).
Fibrina este apoi consolidată sau stabilizată prin formarea de legături covalente încrucișate –
fenomenul de transglutamilare – proces catalizat de F XIIIa(acesta la rândulă său este
activat de către trombină=F IIa).
În final,rezultă cheagul de fibrină sau trombul roșu.În ochiurile rețelei de fibrină sunt înglobate
hematiile și plăcuțele sanguine.
- Amplificarea procesului de coagulare este asigurată de activarea suplimentară a F V și F
VIII de către trombină.
- Coagularea poate fi inhibată de către o proteină plasmatică denumită antitrombină
(AT).Heparina acționează anticoagulant prin cuplarea cu antitrombina III (AT III).
- Odată cheagul format acesta poate fi lizat prin intervenția sistemului fibrinolitic
plasminogen – plasmină;
C).SISTEMUL FIBRINOLITIC
- Coagularea sângelui și trombogeneza trebuie să fie niște procese limitate,cu scopul opririi
sângerării (hemostaza posttraumă,chirugicală),fără extinderea și diseminarea coagulărării
sau să fie afectată circulația sanguină ;
- Plasma conține niște proteaze inhibitoare care inactivează rapid factorii coagulării și astfel
aceștia vor evita (vor scăpa de) locul agresiunii vasculare;
- Cele mai importante proteaze inhibitoare sunt: α1- antiproteaza, α2- macroglobulina, α2-
 antiplasmina și antitrombina.
- Dacă acest sistem este depășit apare CID (coagularea intravasculară diseminată);
- CID apare în caz de leziuni tisulare masive,liza celulară din neoplazii și boli
maligne,urgențele obstetricale și sepsisul bacterian;
- Înafara acestor inhibitori ai factorilor de coagulare mai intervine și sistemul
fibrinolitic.Plasminogenul inactiv se transformă în plasmină. Activatorii plasminogenului se
nasc în urma leziunilor tisulare;
- Plasmina remodelează trombul și limitează extensia trombozei prin degradarea fibrinei;
- Sistemul fibrinolitic are o importanță fiziologică și terapeutică deosebită,astfel:
- Favorizarea (creșterea) fibrinolizei reprezintă o terapie esențială în IMA și embolia
pulmonară;
- Scăderea fibrinolizei protejează cheagul de liză,scade sângerarea și ameliorează insuficiența
hemostatică;
• Heparina (anticoagulant direct) și anticoagulantele orale (indirecte) nu interferează cu
sistemul fibrinolitic.
Plasmina este o protează nespecifică.Ea descompune cheagul de fibrină dar și alte proteine
plasmatice,inclusiv câțiva factori ai coagulării.Tratamentul cu trombolitice (fibrinolitice)
conduce la dizolavarea atât a trombilor patologici cât și a celor de la nivelul leziunii
vasculare.Astfel apare hemoragia (efect advers major).
Există medicamente care favorizează coagularea sângelui și oprirea sângerării (hemostatice –
locale sau sistemice) și medicamente care împiedică coagularea
(anticoagulante,antitrombotice).
Medicamentele care controlează și asigură fluidizarea sângelui se împart în 3 clase principale:
• ANTICOAGULANTE
• ANTIAGREGANTE PLACHETARE
• TROMBOLITICE
I.ANTICOAGULANTE
- Medicamentele anticoagulante se împart în 2 clase: A.Anticoagulante directe – acționează direct
asupra unor factori ai coagulării; se mai numesc și anticoagulante
parenterale,injectabile;B.Anticoagulante indirecte (orale,cumarinice) – interferează cu
sinteza unor factori ai coagulării.Acționează ca antivitamine K.
A).ANTICOAGULANTE DIRECTE (PARENTERALE)
1.Heparina
- Heparina este un polimer alcătuit din resturi de acid glucuronic,acid iduronic și
glucozamină sulfatate;
- Este un glicozaminoglican prezent în granulele secreteroii ale mastocitelor.GM a heparinei
este cuprinsă între 5000 și 30 000 daltoni,cu omedie de 12 000 daltoni.
- Heparina se extrage fie din mucoasa intestinală porcină ,fie din plămânii de bovine;
- Preparatele comerciale de heparină au o compoziție heterogenă (mai sunt prezenți cantități
mici din alți glicozaminoglicani); în ciuda acestei heterogenități,acțiunea biologică a
heparinelor este similară;
- 1 mg heparină este echivalent cu 150 UI iar 1 UI (USP)= cantitatea de heparină care
împiedică coagularea a 1 ml de plasmă de oaie,timp de 1 oră,după adăugarea a 0,2 ml CaCl2
1%.
- Heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) se obțin din heparina standard
 (nefracționată) prin diverse tehnici; au o GM de 1000-10 000 D,cu o medie de 4500 D – sau
echivalentul a 15 unități de monozaharid; acțiunea biologică se apreciază prin acțiunea anti-
F Xa,mediată de AT;
- Heparina acționează prin cuplarea cu antitrombina (AT) = o polipeptidă glicozilată
sintetizată în ficat.AT inhibă activarea unor factori ai coagulării precum trombina,F X și F
IX;
- Heparina cu GM sub 5400 D (18 unități monozaharid) nu asigură efectul anticoagulant,
adică inhibiția trombinei de către AT.
- Heparia are și acțiuni antiagregante plachetare ,în doze mari;
- Favorizează eliberarea lipoprotein-lipazei în circulație și clarifică (limpezește) plasma
hiperlipemică;
- Indicații terapeutice: tromboza venoasă profundă,trombembolismul pulmonar,angina
pectorală instabilă,IMA,angioplastaia coronariană și implantul de stent;
- HGMM sunt indicate ca tratament profilactic și curativ în trombembolia
pulmonară,tromboza venoasă,angina instabilă.Avantajul HGMM constă în profilul
farmacocinetic deosebit – nu necesită monitorizare strictă,se administrează sc și pot fi
folosite ambulator;
- Heparina poate fi folosită și în timpul sarcinii;
- Heparina se administrează pe cale iv sau sc;nu se absoarbe din tubul digestiv;este
metabolizată de sistemul reticulo-endotelial;
- În trombembolia pulmonară se administrează 5000 U heparină bolus iv,continuat cu perfuzie
iv,1200-1600 U/oră,cu seringa automată;
- Monitorizarea se face prin măsurarea aPTT;efectul anticoagulant se poate considera
terapeutic dacă timpul de coagulare este de 1,8-2,5 ori mai mare decât valorile normale;
- HGMM se administrează pe cale sc,în 1-2 doze;au efect minim asupra testelor de coagulare
și nu necesită monitorizare;
- Principalele HGMM sunt: enoxaparina (LOVENOX),dalteparina (FRAGMIN),tinzaparina
(INNOHEP),ardeparina (NORMIFLO),nadroparina (FRAXIPARINA) și reviparina
(CLIVARINE);
- Fondaparinux – este un medicament de sinteză cu structură pentaza-haridică,folosit în doză
unică în profilaxia trombozei la cei care urmează intervenții chirurgicale ortopedice;este
indicat și în tratamentul emboliei pulmonare și a trombozei venoase profunde;
- Efectele adverse: principalul efect advers este sângerarea;efectul anticoagulant dispare în
câteva ore de la sistarea heparinei;în cazul sângerărilor masive datorate heparinei folosim
un antidot – sulfatul de protamină = un amestec de polipeptide bazice izolate din lichidul
seminal de somon;dozele sunt minime,1 mg de protamină sulfat pentru fiecare 100 U
heparină;se folosește frecvent pentru neutralizarea efectului anticoagulant al heparinei în
cazul chirurgiei cardiace și a procedurilor vasculare.
- Trombocitopenia indusă de heparină (prin mecanism alergic),creșterea transaminazelor
hepatice,osteoporoza și inhibiția sintezei de aldosteron din CSR (hiperkaliemie);

Alte anticoagulante directe (parenterale)

1.Lepirudina (Refludan)
- Este un derivat recombinat al hirudinei = inhibitor al trombinei prezent în glandele salivare
ale lipitorilor;
- Este indicată pe cale iv în caz de trombocitemie indusă de heparină;
- aPTT trebuie să fie de 1,5- 2,5 mai mari decât VN;nu există antidot pentru leprudină;
2.Bivalirudina (Angiomax)
- Este un compus sintetic cu 20 aa;inhibă direct trombina printr-un mecanism similar
lepirudinei;
- Este indicată pe cale iv,ca alternativă la heparină,la cei ce urmează angioplastie coronariană;
3.Argatroban
- Compus sintetic cu structură asemănătoare L-argininei;
- Are acțiune rapidă și este indicat pe cale iv în caz de trombocitopenie indusă de heparină;
4.Danaparoidul (Orgaran)
- Este un amestec de glicozaminoglicani ne-heparinici obținut din mucoasa intestinală
porcină;GM medie este de 55 000 D;
- Este indicat în profilaxia trombozei venoase profunde;favorizează inhibiția F Xa de către
AT;este eficace și în caz de trombocitopenie;
5.Drotrecogin alfa (Xigris)
- O variantă recombinată de proteină C reactivă umană cu acțiune anticoagulantă;acționează
proteolitic inactivând F Va și F VIIIa ;
- Este indicat la cei cu sepsis sever în primele 48 de ore de la debutul disfuncției de organ
(șoc,hipoxemie,oliguri);
- Are și efecte antiinflamatoare;
- Riscul major constă în sângerare.

B).ANTICOAGULANTE ORALE (CUMARINICE,INDIRECTE)

1.Warfarina
- Este un compus de sinteză cu acțiune anticoagulantă orală folosit îndeosebi în SUA;
- Se folosește ca sare sodică,se absoarbe complet din tubul digestiv (are o Bd de 100 %);se
leagă peste 90 % de albuminele plasmatice și are un T1/2 de 36 de ore (lung);
- Warfarina și celelate anticoagulante orale acționează prin inhibiția (γ-carboxilarea )
protrombinei,a factorilor VII,IX și X și a unor proteine anticoagulante endogene (proteinele
C și S).Vor rezulta molecule inactive biologic.
- Acest prosces de carboxilare este cuplat cu procesul de inactivare ( prin metabolizare
oxidativă) a vitaminei K;anticoagulantele orale previn transformarea vitaminei K din forma
epoxid (inactivă) în forma redusă sau hidrochinonică (activă);
Efecte adverse.Toxicitatea warfarinei.
- Warfarina traversează placenta și produce tulburări hemoragice la făt;are și efecte
teratogene și produce malformații congenitale – anomalii ale oaselor și scheletului;nu se
administrează în sarcină;
Dozele de warfarină se stabilesc în funcție de timpul de protrombină (timpul Quick);pentru
eficacitatea anticoagulantă trebuie menținută o activitate a protrombinei de 25 % față de
normal;
- Terapia anticoagulantă orală se conduce în prezent după așa numitul INR= international
normalized ratio;
- Se determină TQ la pacientul aflat sub terapie anticoagulantă și se raportează la valoarea
normală,valoarea martor;INR trebuie să fie cuprins între 2-3;
- Interacțiuni medicamentoase:sunt deosebit de importante,în special cele care conduc la un
 afect anticoagulant marcat,cu risc de sângerare;
De exemplu fenilbutazona și sulfinpirazona produc hipoprotrombinemie și inhibă funcțiile
plachetare;metronidazolul,fluconazolul și cotrimoxazolul inhibă metabolizarea S-
warfarinei; amiodarona,disulfiramul și cimetidina inhibă metabolizarea ambilor izomeri ai
warfarinei;aspirina crește efectul warfarinei prin acțiunea antiplachetară;afecțiunile
hepatice conduc la scăderea sintezei factorilor de coagulare; cefalosporinele de gen.III-a
inhibă flora intestinală care secretă vitamină K și inhibă (la fel ca warfarina) vitamina K-
epoxid reductaza; barbituricele și rifampicina induc sinteza enzimelor care metabolizează
warfarina și scad acțiunea anticoagulantă; colestiramina leagă warfarina la nivel intestinal
(scade absorbția);
- În prezența vitaminei K (crește sinteza factorilor de coagulare) scade efectul anticogulant al
warfarinei;diureticele clortalidona și spironolactona (prin concentrarea factorilor de
coagulare) reduc și ele acțiunea anticoagulantă;
- Există unele medicamente care nu afectează acțiunea anticoaulantă:
etanolul,fenotiazinele,BZD,opioidele,paracetamolul și multe antibiotice.
Tratamentul sângerării: oprirea medicației,vitamină K1 (fitomenadionă), plasmă proaspătă
înghețată,concentrat de complex protrombinic și factor VIIa.

II.ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Funcțiile plachetare se află sub controlul a 3 clase de compuși,astfel:

1.Unii sunt sintetizați înafara plăcuțelor și acționează asupra receptorilor membranari:
catecolaminele,colagenul,trombina și prostaciclina ;
2.Alții sunt sintetizați în interiorul plăcuțelor și acționează tot asupra receptorilor membranari:
ADP,PGD2,PGE2 și serotonina;
3.Alții sunt compuși sintetizați în interioul plăcuțelor și acționează tot în interiorul acestora:
PG,TxA2,AMPc, GMPc și calciul ionic.
Medicamentele antiagregante plachetare recunosc mai multe mecanisme de acțiune astfel:
aspirina inhibă metabolismul PG (COX),altele inhibă ADP (clopidogrel,ticlopidina) iar
altele blochează receptorii glicoproteici IIb/IIIa de pe plăcuțe (abciximab,tirofiban).
1. Acidul acetilsalicilic
- Aspirina acționează antiagregant plachetar prin inhibiția ireversibilă a COX
plachetare,consecutiv scade (este inhibată) producția de TxA2;
- În doze mari inhibă și prostaciclina endotelială (efect nefavorabil pentru antiagregarea
plachetară);
- Dozele recomandate pentru efectul antiagregant plachetar sunt de 75-325 mg/zi;
- Indicațiile terapeutice :boala coronariană ischemică,API,IMA,
profilaxia accidentelor trombo-embolice la cei cu FiA,la cei care urmează angioplastie
coronariană și bypass Ao-coronarian;
- concentrația plasmatică eficace este < 20µg/ml;
- dozele mici (antiagregante) sunt relativ bine suportate; riscul hemoragic crește odată cu
asocierea anticoagulantelor și a tromboliticelor;
- este contraindicată în caz de alergie severă,sângerări gastro-intestinale recente,ulcerul activ;
2.Clopidogrelul și ticlopidina
- Ambele medicamente blochează ireversibil receptorii plachetari pentru ADP;nu
 influențează metabolismul prostaglandinelor;
- Sunt eficace în prevenirea accidentelor trombotice la cei cu AIT,AVC constituit,API;
- Au indicație majoră la cei care urmează angioplastie coronariană și implant de stent;
- Efecte adverse – ticlopidina:greața,dispepsia,diareea (20 %),hemoragia (5 %) și leucopenia
(1 %);uneori purpură trombocitopenică;ticlopidina este utilă la cei care nu tolerează
aspirina;doza este de 250 mg de 2 ori pe zi;
- Clopidogrelul (Plavix) are mai puține efecte adverse,rareori neutropenie; uneori purpură
trombocitopenică;este preferabil ticlopidinei;doza de întreținere este de 75 mg/zi;durata
efectului antiplachetar este de 7-10 zile.
Blocante ale receptorilor GP IIb/IIIa
- Sunt indicate la cei cu sindrom coronarian acut;
- Complexul glicoproteic IIb/IIIa este un receptor pentru fibrinogen, vibronectină ,
fibronectină și factorul von Willebrand;activarea acestui receptor reprezintă calea
comună,finală,pentru agregarea plachetară.Există cca 50 000 de receptori pe suprafața
plăcuțelor.Pacienții lipsiți de acești receptori prezintă hemoragii iar afecțiunea se numește
trombastenia Glanzmann.
1.Abciximab
- Este un anticorp monoclonal,antagonist GP IIb/IIIa pentru vibronectină;este indicat în caz
de sindrom coronarian acut și la cei care urmează angioplastie coronariană;
2.Eptifibatide
- Este un analog al unei secvențe terminale din lanțul delta al fibrinogenului (porțiune care
asigură legarea acestuia de receptor);
3.Tirofibanul
Toate medicamentele acestei clase sunt antagoniste ale receptorilor GP II b/IIIa și se folosesc pe
cale parenterală.

III.TROMBOLITICE (FIBRINOLITICE)

Toate medicamentele trombolitice favorizează (catalizează) transformarea unui precursor inactiv

denumit plasminogen într-o serin-protează denumită plasmină.
Ele creează o stare litică sistemică,generalizată ,ceea ce face să fie lizați atât trombii hemostatici
(fiziologici,protectivi) cât și cei patologici;
Sunt medicamente indicate în special în tratamentul de urgență al IMA și a emboliei
pulmonare.Alte indicații: TVP a membrelor inferioare,tromboflebita ascendentă ilio-
femurală.
1.Streptokinaza
- Este o proteină sintetizată de unele tulpini de streptococi;
- Asigură transformarea plasminogenului inactiv în plasmină;
- Se administrează în perfuzie iv 1,5 mil UI în 100 ml ser fiziologic,timp de 30-60 min;
- Rata de succes este de cca 65 % dacă tromboliza se inițiază în primele 3 ore de la debutul
simptomelor;
- Pacienții care au anticorpi față de streptococ pot prezenta febră,reacții alergice și rezistență
la tratament.
2.Anistreplaza (APSAC,complexul activator SK – anisoilat)
- Este un complex alcătuit din plasminogen uman purificat și SK bacteriană.Complexul este
acetilat pentru a conserva site-ul său enzimatic activ.
- Se administrează pe cale iv;are o mare selectivitate mai mare pentru plasminogenul din
compoziția cheagului decât față de cel din plasmă;
- Doza este de 30 U în 5 ml soluție salină,bolus iv în 4-5 min,ideal,în primele 6 ore de la
debutul infarctului;
3.Alteplaza (t-PA,Activase,Actilyse)
- Este o serin-protează ce conține 527 de aa; are acțiune activatoare slabă asupra
plasminogenului în absența fibrinei;
- În schimb,produce activarea plasminogenului legat de fibrina din compoziția
cheagului.Rezultă un efect limitat la tromb și astfel este evitată activarea și fibrinoliza
sistemică;
- Este un medicament produs prin tehnologia ADR recombinat;
- Este foarte eficace asupra trombilor din IMA (are un efect litic);
- În IMA se recomandă protocolul accelerat:
- Doza totală este de 100 mg (2 flacoane a câte 50 mg) în decurs de 90 min;
- Inițial se dă un bolus iv de 15 mg;acesta este urmat de o perfuzie iv 0,75 mg/kg în decurs de
30 min (nu > 50 mg) și apoi 0,5 mg/kg (nu > 35 mg) în următoarele 60 min.
4.Reteplaza (Retevase,Rapilysin) și Tenekteplaza
- Sunt variante recombinate ale t-PA disponibile pentru tromboliza iv;
- Nu prezintă avantaje în ce privește eficacitatea și toxicitatea față de t-PA;
- Reteplaza se administrează în dublu bolus iv de 10 U la 30 min interval;
- Tenekteplaza se administrează în blous iv unic de 0,5 mg/kg.
Complicațiile terapiei trombolitice
- Hemoragia reprezintă principala complicație.Ea se explică prin 2 acțiuni:1). liza fibrinei din
″trombul fiziologic” - de la nivelul leziunii vasculare și 2).o stare litică sistemică ce duce la
sinteza generalizată de plasmină,care la rândul ei va produce o fibrinoliză sistemică și la
distrugerea unor factori de coagulare precum F V și F VIII.
- În ce privește complicațiile hemoragice după SK și t-PA,majoritatea trialurilor clinice
subliniază că acestea se datorează heparinei asociate trombolizei;
- Ultimele trialuri arată că heparina nu conferă nici un avantaj față de tromboliuză + aspirină;
- Cea mai gravă complicație este hemoragia cerebrală (AVC hemoragic);
Contraindicațiile terapiei trombolitice
1).Intervenții chirurgicale în ultimele 10 zile inclusiv biopsia de organ; puncționarea de vase
necompresibile,traumatisme severe,resuscitare cardio-pulmonară;
2).Sângerări gastro-intestinale importante în ultimeele 3 luni;
3).Istoric de HTA necontrolată terapeutic (valori ale TA diastolice > 110 mm Hg);
4).Sângerare activă sau tulburări hemoragice;
5).Accident cerebro-vascular în antecedente sau tumori cerebrale;
6).Disecția acută de aortă;
7).Pericardită acută.
 FARMACOLOGIA APARATULUI RESPIRATOR
I.ANTITUSIVE
II.EXPECTORANTE.MUCOLITICE
III.ANTIASTMATICE

ANTITUSIVE (BEHICE)
- sunt medicamente care impiedica reflexul de tuse;
- majoritatea inhiba centrul tusei din bulb;
- sunt indicate pentru combaterea tusei uscate,neproductive si iritative;
- sunt contraindicate in prezenta secretiilor in caile aeriene;
1.CODEINA
- este un alcaloid fenantrenic care se gaseste in opiu;
- principala actiune – actiunea antitusiva;
- deprima centrul tusei;
- are si actiune analgezica slaba;
- la doze mai mari deprima respiratia;
- efectele adverse constau in greturi,varsaturi,sedare/somnolenta,constipatie;
- se impune prudenta la copii sub 5 ani – risc de convulsii prin favorizarea unor reflexe
medulare;
- codeina este indicata pentru combaterea tusei uscate,iritative si chinuitoare din afectiuni
respiratorii (bronsite,pneumonii),insuficienta cardiaca;
- este antitusivul etalon;
- prudenta la copii sub 5 ani/se va evita;
- fosfat de codeina ,comprimate de 15 mg;
- la adulti 1-2 compr.de 4-6 ori pe zi;
- la copii 0,2-03 mg/kg de 3-4 ori/zi;
2.CODETILINA
- se mai numeste etilmorfina sau dionina;
- este un compus de sinteză;
- este indicata ca antitusiv;
- are proprietati similare codeinei;
- are un efect limfagog = in aplicare sub forma de instilatii conjunctivale atrage limfocitele la
nivel ocular;
3.DEXTROMETORFANUL
- compus de sinteza cu actiune antitusiva;
- nu deprima respiratia si nu produce dependenta;
4.CLOFEDANOLUL (CALMOTUSIN)
- compus de sinteza;
- are actiune mai slaba insa mai de durata decît codeina;
- dozele sunt de 25 mg de 3-4 ori pe zi sub forma de sol.interna 5 %;
5.OXELADINA (PAXELADINE)
- este un antitusiv de sinteza cu actiune centrala;
- este lipsita de actiunile opioidelor (deprimarea respiratiei,dependenta,sedarea,constipatia);
6.LEVOPROPOXIFENUL
- opioid de sinteza cu actiune antitusiva;
 EXPECTORANTE.MUCOLITICE
Expectorante
- sunt medicamente care favorizează eliminarea secretiilor traheo-bronsice,cresc cantitatea si/sau
le fluidifica;
- actionează prin stimularea glandelor mucoasei respiratorii sau prin fluidificarea directa a
secretiilor;
- sunt indicate pentru favorizarea eliminarii secretiilor viscoase prezente in diverse afectiuni
bronhopulmonare (bronsite,traheobronsite,BPOC);
1.SARURILE DE AMONIU
- stimuleaza reflex secretiile bronsice prin actiune iritanta la nivelul mucoasei gastrice;
- favorizeaza eliminarea secretiilor din caile aeriene;
- in cantitati mari produc greta si voma;
- se administreaza pe cale orala;
- clorura de amoniu,carbonatul si acetatul de amoniu;
- clorura de amoniu este si diuretica ,are si proprietati acidifiante;
2.IODURA DE POTASIU SI IODURA DE SODIU
- actiunea expectoranta se datoreaza unei actiuni
Indirecte,reflexe (iritatia mucoasei gastrice) si unei actiuni directe,prin eliminrea la nivelul
mucoasei bronsice (dupa absorbtia din intestin);
- sunt indicate in bronsite,bronsiectazii,astm bronsic;
- efectele adverse: tulburari ale gustului,anorexie,G,V;in administrare cronica produc fenomene
de iodism (catar oculo-nazal,eruptii acneiforme,afectarea glandei parotide);interfereaza cu
functia tiroidei;
3.ALCALOIZII DIN IPECA
- emetina = principalul alcaloid;
- in doze mici este expectoranta,prin actiune reflexa;
- in doze mari are actiune emetica (vomitiva);
- se poate folosi ca sirop de ipeca,infuzie de ipeca sau tinctura de ipeca,pe cale orala;
- nu se foloseste alcaloidul pur ci numai in diverse combinatii expectorante,sub forma de potiuni
expectorante;
4.Plantele care contin saponine
- Poligala senega si siberica
- Althaea officinalis
- Speciile pectorale: florile de nalba,de luminarica,fructele Anason,radacina de licviritie;
- se folosesc sub forma de infuzii sau decoct in diverse potiuni expectorante;
- alte plante folosite in ceaiuri pectorale: frunzele de potbal (Tusilago),de
patlagina(Plantaginis),florile de tei (Tiliae) si florile de soc (Sambucci);
- saponinele sunt substante tensioactive;
- in cantitati mari produc G,V,dureri abdominale,diaree;
5.Oleurile volatile
- sunt substante insolubile in apa;
- sunt solubile in alcool,eter sau solventi organici;
- se absorb rapid prin mucoase si prin piele;
- au actiuni expectorante,antiseptice si anestezice locale;
- au miros caracteristic,placut;
- stimuleaza secretiile gastrice,au actiuni coleretice,antispastice si diuretice;
- Oleuri eterice: camforul,oleul de anis,eucaliptolul,gomenolul,balsamul de Tolu,oleul de
cimbru,creozotul;acesta din urma se se obtine din distilarea gudroanelor de fag;

Mucolitice
- sunt medicamente care produc fluidificarea secretiilor;
- actioneaza prin ruperea/desfacerea legaturilor care asigura coeziunea macromoleculelor
proteice din compozitia mucusului;
1.ACETILCISTEINA (ACC-200,FLUIMUCIN)
- favorizeaza desfacerea legaturilor disulfhidrice din structura mucusului;
- fluidifica mucusul si scade viscozitatea secretiilor bronsice;
- consecutiv,este stimulata expectoratia;
- este indicata ca mucolitic si expectorant in afectiuni bronhopulmonare cu secretii viscoase si
aderente (bronsite cronice,BPOC,mucoivscidoza,infectii bronhopulmonare);
- favorizeaza bronhospasmul (este contraindicata in criza de astm bronsic);
- in doze mari poate inunda căile respiratorii 9prin fluidificarea excesiva a secretiilor);
- o indicatie majora - intoxicatia acuta cu paracetamol;
- N-acetilcisteina = donator de grupari SH;
- se poate administra pe cale orala,parenterala sau sub forma de aerosoli;
2.MESNA (MISTABRON)
- are actiune mucolitica mai intensa si mai de durata;
- este indicata in afectiuni bronhopulmonare cu secretii viscoase si aderente;
- actioneaza prin mecanism similar acetilcisteinei;
- este indicata si pentru profilaxia cistitei hemoragice sterile provocate de acroleina (metabolit al
ciclofosfamidei)- functioneaza tot ca donator de grupari SH (inactiveaza acroleina);
- pentru efectul mucolitic se administreaza sub forma de aerosoli sau instilatii pe sonda
endotraheala;
- nu este indicata la pacientii anergici,care nu pot expectora (risc de inundare a cailor aeriene);
3.BROMHEXINUL (BISOLVON)
- stimuleaza activitatea enzimelor care hidrolizeaza mucopolizaharidele din structura mucusului;
- este indicat ca mucolitic si expectorant in bronsite acute si cronice,bronsiectazii,BPOC;
4.AMBROXOLUL (MUCOSOLVAN)
- este un compus de sinteza;
- reszulta si din metabolismul bromhexinei;
- scade viscozitatea secretiilor;
- stimuleaza secretia de surfactant pulmonar – este util in sindromul de detresa respiratorie la nn;

ANTIASTMATICE
- astmul bronsic – astma (ασθμα) = respiratie dificilă;
- este o afectiune caracterizata prin obstructie recurenta si reversibila a căilor respiratorii;
- exista o hiperreactivitate bronsica (sensibiliate crescuta la stimuli) acompaniată de fenomene
inflamatorii la nivelul cailor respiratorii;
- criza de astm bronsic: wheezing (respiratia suieratoare),dispnee expiratorie (expir
prelungit),senzatia de sufocare;
- exista astm extrinsec (alergic) si astm intrinsec (infectios);patogenia lor este diferita;
- in astmul alergic criza este declansata de expunerea la un alergen;
- bronhospasmul este declansat de substantele eliberate in urma conflictului alergen-Ig E;
- IgE fixate pe mastocite determina degranularea acestora si eliberarea de histamina,cisteinil-
leucotriene (LTC4 si LTB4),prostaglandine (PGD2);
- obstructia bronsica este rezultanta a 3 factori:
- contractia mn bronsice (bronhospasmul);
- hipersecretia de mucus;
- edemul mucoasei;
Medicamentele antiastmatice sunt indicate in tratamentul profilactic si curativ al astmului
bronsic;
I.Adrenomimetice bronhodilatatoare
1.ADRENALINA
- este indicata in situatii de urgenta,in criza de astm bronsic;
- nu este de prima alegere decit in starea de rau astmatic si atunci cind nu avem la indemina alte
adrenomimetice beta 2 –selective;
- se poate administra pe cale injectabila sau inhalatorie;
- la copii este foarte eficace pe cale inhalatorie;
2.IZOPRENALINA
- este o catecolamina sintetica cu actiuni beta 1 si beta 2 -Adrenergice;
- se poate folosi sub forma de aerosoli in criza de astm bronsic;
- produce tahicardie,palpitatii,tremor;
- agraveaza cardiopatia ischemica;
3.ORCIPRENALINA
- are efecte similare izoprenalinei dar de durata mai lunga;
- este bine tolerata pe cale inhalatorie;
- efectele adverse cardiace sunt mai reduse;
4.TERBUTALINA (BRICANYL)
- este un beta 2-adrenomimetic cu eficacitate crescuta in astmul bronsic;
- se poate administra pe cale inhalatorie 1-2 puf de 0,25 mg,in criza de astm bronsic;
- se poate administra si injectabil;
5.FENOTEROLUL (BEROTEC)
- este tot un beta 2-adrenomimetic antiastmatic;
- se foloseste pe cale inhalatorie;
6.SALBUTAMOLUL (VENTOLIN)
- are actiune relativ lunga,de 2-4 ore;
- este un beta 2 adrenomimetic;
7.BITOLTEROLUL
- se foloseste pe cale inhalatorie;
8.SALMETEROLUL (SEREVENT)
- efectul se instaleaza lent si este de durata;
- este indicat in tratamentul de fond al astmului; bronsic,pentru profilaxia crizelor;
- aerosoli care contin 25 mcg/doza;

II.Anticolinergice bronhodilatatoare
1.BROMURA DE IPROTROPIU
- are un efect bronhodilatator moderat;
- este indicat pe cale inhalatorie in astmul bronsic,BPOC;
- se poate asocia cu fenoterolul in compusul Berodual;
- bromura de ipratropiu se gaseste sub forma de aerosoli,20 mcg/doza;
- se administreaza 1-2 pufuri de 3 ori/zi;

III.Bronhodilatatoare musculotrope
1.TEOFILINA
- este un alcaloid derivat de metilxantina;
- are actiuni bronhodilatatoare,stimuleaza cordul si SNC;
- teofilina se combina cu etilendiamina si da nastere la aminofilina;
2.AMINOFILINA
- efectul bronhodilatator rezulta din actiunea relaxanta asupra mn bronsice;
- inhiba fosfodiesteraza si creste AMPc;
- inhiba si receptorii pentru adenozina;
- are un IT mic,efectul terapeutic se obtine la valori plasmatice de 10 mcg/ml;
- toxicitatea se manifesta la valori de peste 20 mcg/ml;
- se administreaza pe cale orala in tratamentul de fond;
- in criza de astm se administreaza pe caleiv in doze de 5 mg/kg lent iv;
- toxicitatea se manifesta prin palpitatii,aritmii cardiace,insomnie,nervozitate si convulsii la doze
excesive;
- folosirea pe cale iv este contraindicata in caz de IMA,epilepsie,alergie la teofilina;

IV.Glucocorticoizii in astm bronsic

- au un efect antiinflamator marcat;
- scad edemul si secretia bronsica;
- sunt indicati in cazurile rezistente la alte medicamente;
- mecanism de actiune: favorizeaz[ sinetza de lipocortina (anexina 1),care la rindul ei inhiba
fosfolipaza A2,enzima care asigura sinteza de acid arahidonic din fosfatidele membranare;
- consecutiv nu se vor mai produce prostaglandine si ,mai ales leucotriene;
Corticosteroizi pe cale orala: Prednison,Prednisolon, Metilprednisolon si Triamcinolon
-sunt indicati in formele refractare la celelalte antiastmatice;
- se administreaza pe cale orala in tratamentul de fond al astmului bronsic;
Corticosteroizi injectabili: Hidrocortizon sodiu hemisuccinat (hemisuccinat de
hidrocortizon),Metilprednisolon (Depo-Medrol im;Solu-Medrol iv);exista preparate cu actiune
retard (Triamcinolon acetonid);
Corticosteroizi inhalatori: Triamcinolon acetonid (Azmacord),Beclometazona dipropionat
(Beclovent),Fluticasona (Flovent),Budesonida (Pulmicort) si Flunisolida (Aero Bid);
Corticoizii pe cale inhalatorie sunt bine suportati,sunt indicati pentru profilaxia si evitarea
exacerbarilor acute ale astmului bronsic;
Preparatele injectabile sunt foarte bine tolerate,sunt indicate in criza de astm bronsic pe
cale iv;
Corticosteroizii pe cale orala,in tratament de lunga durata, conduc la multiple efecte
adverse: fragilitate capilara,retentia hidrosalina,hiperglicemie,ulceratii si singerari
gastroduodenale,osteoporoza,afectarea musculara,catracta subcapsulara,deprimarea functiei CSR
si insuficienta CSR;

V.Inhibitorii degranularii mastocitelor

1.Cromoglicatul sodic (Intal)
- impiedica declansarea crizelor de astm alergic,a celor induse de frig,effort sau de substante
iritante;
- imiedica degranularea mastocitelor (efect antialergic) si are si actiune antiinflamatoare;
- este indicat in profilaxia crizelor de atsm bronsic,este eficace la copii cu bronsita astmatiforma;
- impiedica eliberarea de histamina,leucotriene si PAF (factorul activator al plachetelor);
- se administreazaa sub forma de aerosoli sau pulbere pe cale inhalatorie (cu un dispozitiv
special)
2.Ketotifenul (Zaditen)
- impiedica eliberarea de histamina si sinteza de leucotriene;
- inhiba bronhospasmul indus de PAF;
- are si actiuni antagoniste asupra receptorilor H1;
- esteficace in astmul alergic (extrinsec);in cel intrinsec si cel indus de exercitiu nu este ficace;
3.Nedocromilul
- este indicat pe cale inhalatorie in tratamentul astmului bronsic;
- este eficace sin in rinite si conjunctivite alergice in aplicatii locale;

VI.Antagonisti ai leucotrienelor
- au aparut prin anii 90;
- unele sunt antagoniste ale receptorilor pentru leucotriene (cisteinil-leucotriene= componente ale
SRSA- Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis);sunt cuprinse LTC4,LTD4 si LTE4
- aceste leucotriene sunt principalele responasabile de bronhospasm la om (histamina joaca un
rol secundar);
- dovezi mai noi arata ca sunt implicate si in secretia de mucus si cresterea permebilitatii la nivel
microvascular;
- Montelukastul (Singulair) si Zafirlukastul (Accolate) = antagonisti ai receptorilor pentru
CysLT;
- Zileutonul (Zyflo) = inhibitor al 5-lipoxigenazaei,enzima responsabila de sinteza de
leucotriene;
- sunt indicate pe cale orala in tratemntul cronic si pentru profilaxia astmului;
- nu sunt eficace in episoadele acute;
- dispepsia (zileuton),se impun precautii in cazul asocierii zileuton cu warfarina,terfenadina
(cresc concentratiile plasmatice ale acestora);
- zileutonul contraindicat la cei cu afectare hepatica si cei ce consuma alcool;
- montelukastul si zafirlukastul sunt bine tolerate;
- rareori vasculita acuta,eozinofilie si agravarea simptomelor pulmonare (sindrom Churg-Strauss)
dupa antagonisti ai receptorilor pentru CysLT;
Salmeterol/Fluticasona (Advair Diskus,Seretide) contine 100 mcg,250 si 500 mcg
fluticasona+50 mcg salmeterol;

Medicamente antiastmatice
SALBUTAMOL (ALBUTEROL in SUA)
- aerosol 90 mcg/puf; sol. 0,5 % pentru nebulizare;
SALBUTAMOL/IPRATORPIUM
• 3 mg salbutamol + 0,5 mg ipratropium sol.pentru nebulizare;
ADRENALINA (EPINEFRINA in SUA)
• 1 mg si 10 mg pe un ml,sol pentru nebulizare;
• 1:10 000 (0,1 mg/ml) si 1:1000 (1 mg/mil),sol injectabila;
SALMETEROL (SEREVENT)
• Aerosol 25 mcg/puf (60 si 120 de doze);
MNETLUKAST (SINGULAIR)
- tablete de 10 mg
ZAFIRLUKAST (ACCOLATE)
- tablete de 10 si 20 mg
ZILEUTON (ZYFLO)
- tablete de 600 mg

FARMACOLOGIA APARATULUI RENAL

I.DIURETICE
- sunt medicamente care favorizeaza eliminarea unor cantitati crescute de urina;
- cele mai importante sunt cele care asigura o eliminare crescuta de sare (diuretice saluretice);
- cu exceptia apei toate diureticele actioneaza asupra nefronului;
- apa are si ea un efect diuretic insa prin inhibitia secretiei de hormon antidiuretic
(ADH,vasopresina);
- sunt indicate in tratamentul starilor edematoase:
- edemul cardiac
- edemul renal
- ascita
- anasarca
- edemul endocrin
- edemul din graviditate
- o alta indicatie a diureticelor – tratamentul HTA;
I.1.Diuretice tiazidice
- sunt sulfamide heterociclice,derivati de benzotiadiazina;
- au efect diuretic moderat si de lunga durata,
- favorizeaza eliminarea unui volum mare de urina,cu continut crescut de Na+,Cl-,K+ si Mg2+ ;
- mecanism de actiune: tiazidele inhiba reabsorbtia NaCl din lumen la nivelul portiunii
ascendente,corticale,a ansei Henle;sediul este la nivelul jonctiunii acestei portiuni cu tubul
contort distal;
- blocheaza activitatea unui transportor Na+/Cl+ ;
- inhibă procesul de dilutie al urinii;
- favorizeaza reabsorbtia Ca2+ in tubul contort distal (diureticele de ansa inhiba reabssorbtia Ca2+
in ansa Henle);

- tiazidele sunt utile si in tratamentul litiazei renale produse de Hipercalciurie;

Diuretice tiazide si tiazid-like

1.CLOROTIAZIDA (DIURIL) – are o potenta relativa de 0,1 iar doza este de 0,5-1
g/zi,fractionat in doua prize;
2.HIDROCLOROTIAZIDA (HYDRODIURIL,NEFRIX)- potenta 1,25-100 mg/zi (doua
prize);
3.HIDROFLUMETIAZIDA (SALURON) – potenta = 1;doza 25-100 mg pe zi,fractionat in
doua doze;
4.BENDROFLUMETIAZIDA (NATURETIN)- potenta= 10; 2,5-10 mg/zi,in doza unica;
5.METICLOTIAZIDA (ENDURON) – potenta = 10;doza = 2,5-10 mg in doza unica pe zi;
6.POLITIAZIDA (RENESE) – potenta = 25,doza = 1-4 mg in doza unica;
7.TRICLORMETIAZIDA (METAHYDRIN) – potenta = 25,doza = 2-8 mg,priza unica;
8.CLORTALIDONA (HYGROTON) – potenta = 1;doza = 50-100 mg in priza unica;
9.INDAPAMIDA (TERTENSIF,LOZOL) – potenta = 20; 2,5-10 mg in doza unica;
10.METOLAZONA (ZAROXOLYN) – potenta = 10;doza = 2,5-10 mg in priza unica;
11.QUINETAZONA (HYDROMOX) – potenta = 1;doza= 50-100 mg in priza unica;
Ultimele 4 sunt tiazid-like;
Tiazidele si tiazid-like sunt indicate in tratamentul edemelor din insuficienta cardiaca si
ciroza hepatica,afectiuni renale cronice,HTA;
Efectele adverse: hipopotasemia, hiperglicemie, eruptii alergice, hiperuricemia,
hipercolesterolemia;
Hidroclorotiazida (Nefrix) este printre cele mai folosite diuretice tiazidice;
Efectul maxim apare dupa 2-4 ore,dureaza 8-12 ore;
In tratament cronic dozele sunt de 25-50 mg la 2-3 zile;
I.2.Diuretice de ansa
Sunt diuretice cu actiune intensa;
Actioneaza asupra portiunii ascendente a ansei Henle;
Inhiba reabsorbtia NaCl;
1.FUROSEMIDUL (LASIX) – potenta = 1;doza = 20-80 mg in priza unica sau fractionat in
doua prize;
2.BUMETANIDA (BUMEX) – potenta = 40;doza = 0,5-2 mg in priza unica;
3.ACIDUL ETACRINIC – potenta = 0,7;doza = 50-200 mg in priza unica sau divizat in doua
prize;
Furosemidul (Furantril,Salurex)
- este un diuretic de ansa care favorizeaza eliminarea unei urini bogate in Na,Cl,K,Mg si Ca;
- este ficace in conditiile unei filtrari glomerulare scazute;
- favorizeaza si eliminarea H,rezulta o urina acida;
- produce si venodilatatie si scade presarcina;
- indicatii terapeutice:edeme grave si care nu raspund la tiazide,insufcienta renala cu
oligurie,ICC,HTA,EPA,intoxicatii medicamentoase;
- efecte adverse: tulburari electrolitice si acido-bazice,eruptii cutanate,eruptie cutanata;nu se va
asocia cu aminoglicozide si cisplatina (ris c de oto- si nefrotoxicitate);
- se prezinta sub forma de comprimate de 40 mg si fiole de 20 mg;dozele sunt 40-80 mg pe cale
orala;in cazuri de urgenta se foloseste pe cale iv,20-40 mg odata;
III.Diuretice antialdosteronice
- se mai numesc diuretice care economisesc K+;
- actionează prin antagonism competitiv asupra receptorilor pentru aldosteron (spironolactona)
sau prin actiune asupra unor canale de Na+ de la nivelul tubului colector (triamterenul si
amiloridul);
- spironolactona determina diminuarea metabolitilor activi intracelulari ai aldosteronului;
- aldosteronul favorizează rabsorbția Na+ în schimb cu K+ (crete secretia acestuia) in tubul
colector;
- deși mecanismul de acțiune este diferit toate cele 3 medicamente produc modificări similare
asupra electroliților in urină;
1.SPIRONOLACTONA (ALDACTONE)
- are structura asemănătoare aldosteronului;
- efectul diuretic este slab și este condiționat de prezența aldosteronului;
- efectul diuretic se instalează după 3-4 zile de tratament;
- crește raportul Na+/K+ în urină;
- consecința este reținerea K+ în organism;
- metaboliții activi sunt canrenona și acidul canrenonic;
Indicații terapeutice:
- Hiperaldosteronism primar și secundar (edeme);
- Ciroza hepatică
- Insuficiența cardiacă congestivă
- sindromul nefrotic
Asocită cu tiazide este foarte eficace în tratamentul unor edeme întrucît corecteză hipoK+
indusă de acestea;
• Dozele sunt 10-50 mg de 4 ori pe zi inițial;
2.Canrenoatul de potasiu – are proprietațile spironolactonei; sepoate administra injectabil;
3.AMILORIDUL
- are acțiuni contrarii aldosteronului (nu pe receptorii Acestuia);
- este indicat în asociere cu diuretice tiazideice sau cu furosemidul;
- efectele adverse constau în slăbiciune,parestezii,crampe musculare,tulburări digestive;
- prudență (evitare) la cei cu insuficiență renală cronică,stări de acidoză;
4.TRIAMTERENUL
- are prorpietăți similare amiloridului
Triamterenul și amiloridul acționează indiferent dacă este prezent sau nu aldosteronul;
- sunt eficace și la pacienții adrenalectomizați;

IV.Diuretice osmotice
- produc eliminarea unei urini foarte apoase;
1.MANITOLUL
- este un diuretic osmotic care produce o urină abundentă și apoasă;
- este indicat în perfuziie iv în concentrații de 20 sau 15 % în tratamentul edemului
cerebral,insuficiența renală acută,intoxicații cu medicamente nefrotoxice;
Efectele adverse: greață,vomă,cefalee,durere toracică,hiponatremie;
Manitolul în exces produce încărcare lichidiană și poate decompensa un cord insuficient
sau poate chiar să producă edem pulmonar acut (se distribuie strict intravascular);
V.Inhibitori ai anhidrazei carbonice
- sunt medicamente care produc o urină alcalină,bogată în bicarbonat și scad rezervele de
bicarbonat ale organismului;
- scad producția ionilor de H+,nu se mai produce schimbul cu ionii de Na+,care rămîn în lumen;
- consecutiv apa este menținută,atrasă în lumenul tubular și astfel apare diureza;
- sediul acțiunii – tubul contort proximal;
1.ACETAZOLAMIDA
- are acțiuni diuretice slabe,antiulceroase,antiglaucomatoase și anticonvulsivante (antiepileptic);
- este indicat ca diuretic;
- în hiperfosfatemii severe;
- pentru alcalinizarea urinii;
- efecte adverse: acidoza metabolică hipercloremică,litiază renală,nefrită interstițială (prin
mecanism alergic);
- scade eliminarea urinară de amoniac (nu se va administra în ciroza hepatică);
Combinații de diuretice
ALDACTAZIDE
Spironolactonă 25 mg + Hidroclorotiazidă 25 mg
Doza este de 1-4 comprimate pe zi
DYAZIDE
Triamteren 50 mg + Hidroclorotiazidă 25 mg
• Doza este de 1-4 comprimate pe zi
MODURETIC
Amilorid 5 mg + Hidroclorotiazidă 50 mg
• Doza este de 1-2 comprimate pe zi

Compoziția (pattern-ul) electrolitică urinară după diverse tipuri de diuretice

Diuretice NaCl Na HCO3 K+
1.I de AC + +++ +
2.D de ansă +++ - +
3.Tiazide ++ +/- +
4.D tiazide + +++++ + ++
D de ansă
5.D ec.de K + - -
 Sistemul Digestiv 
 
A) ANTIULCEROASE 
 Sunt medicamente folosite în tratamentul ulcerului gastric şi duodenal  
Se clasifică în 4 clase principale: 
I.Inhibitoare ale secreţiei sucului gastric  
II.Antiacide  
III.Protectoare ale mucoasei gastrice şi duodenale  
IV.Medicamente folosite pentru eradicarea infecţiei cu H.pylori  
 
I. Inhibitoare ale secreţiei sucului gastric.    
l.1. Inhibitoare ale receptorilor histaminergici H 2   
1.CIMETIDINA (Cimetidina +, Histodil®, Tagamet®) cp 200 mg,  
     Doza: 800 mg/zi, seara la culcare.  
- Este  un  derivat  de  imidazol, antagonist al receptorilor H2 şI care inhibă puternic secreţia
gastrica, mediată de histamină.  
- Scade atât secreţie bazală, cât şi cea stimulata. Parţial, este inhibată şi secreţia indusă prin
mecanism vagal (colinergic) şi gastrinic. Are o biodisponibilitate după administrarea orala de 
cca. 62%, concentraţia plasmatică maximă se obţine după 1-2 ore.  
Indicatii terapeutice 
- Ulcerul gastric şi duodenal  
- Sindromul Zollinger‐Ellison  
- Esofagita de reflux  
- Profilaxia ulcerului în caz de tratament cu AINS 
- Ulceraţiile şi hemoragiile provocate de stres  
2. RANITIDINA (Ranitidină +,Ulcoran®, Zantac®) – cps 150 mg; 
   Doza:300 mg/zi, în priză unică, seara la culcare + preparate injectabile de 150 mg/ fiolă. 
- Este  mai puternică  decat  Cimetidina, o doză de 300 mg de ranitidină scade secreţia gastrică
acidă cu 75% la 24 de ore comparativ cu 50%, după 800 mg de cimetidina.  
- mai bine suportată, efectele adverse sunt similare, dar cu o frecvenţă mai redusă.  
- Asupra citocromului P 450 are un efect redus.  
3.  FAMOTIDINA  (Famotidin  +,  Quamatel®)‐  cp de 20 mg şi  40  mg  ,  fiole cu pulbere liofilizată
pentru injecţii, de 20 mg; 40 mg/zi  
- Are proprietăţi asemănătoare cimetidinei şi ranitidinei, dar cu o potentă mai mare.  
4. NIZATIDINA (Axid®) cp 150 mg şi 300 mg şi fiole 400 mg 
- Este un antihistaminic H 2 cu potentă similară ranitidinei, cu o biodisponibilitate superioară
(cca. 90%).  
5.  ROXATIDINA  (Roxane®  75,150).  Se administrează pe cale orală în doze de 150 mg/zi în 1-2
prize, în tratamentul ulcerului activ. Se prezintă sub formă de capsule de 75 mg şi 150 mg. 
 
I.2. Anticolinergice.  
- Sunt medicamente care inhibă secreţia bazală de acid clorhidric  
- Efectul acestor medicamente este mai intens asupra volumului secreţiei, aciditatea fiind mai
puţin influenţată.  
- sunt  mai puţin utilizate în tratamentul ulcerului - atropină scade aciditatea numai la doze
 mari, toxice  
1.PROPANTELINA (Propantelina+, Neopepulsan®) – dj. 15 mg;  
       Doza: 60 mg/zi, fracţionată în 4 prize.  
- anticolinergic cu structură de amoniu cuaternar  
- Efectele inhibitorii asupra secreţiei gastrice şi asupra motilităţii gastro-intestinale se datoresc
acţiunii antimuscarinice selective şi ganglioplegice la nivelul plexurilor intramurale 
2. PIRENZEPINA (GASTROZEPIN®) cp 25 mg; Doza: 50 mg de 2 ori pe zi, în ulcerul activ şi 150-
200 mg/zi, în tratamentul sindromului Zollinger-Ellison.  
- compus de sinteză cu structură asemănătoare cu a antidepresivelor triciclice şi cu efect
anticolinergic selectiv, asupra receptorilor muscarinici M1; 
- scade aciditatea gastrică cu 24% şi volumul secreţiei cu până la 50%, în 24 de ore 
- Absorţia digestivă este mai redusă (cca. 20-30%), trece puţin prin bariera hemato-encefalică şi
este lipsită de efecte nervos — centrale; are un T1/2 de cea. 11 ore, fiind suficiente 2
administrări pe zi. 
Indicatii terapeutice: 
- Este indicată, în afară de ulcer şi în esofagita de reflux şi în sindromul Zollinger-Ellison
(în doze mai mari) 
- Este contraindicată în caz de glaucom cu unghi închis şi adenom de prostată.  
 
I.3. Inhibitoare ale anhidrazei carbonice  
ACETAZOLAMIDA 
- Sulfamidă heterociclică cu proprietăţi antiulceroase, efect diuretic slab, efect antiglaucomatos
şi antiepileptic. 
- Preparatul  comercial  Ulcosivanil®  conţine 400 mg Acetazolamidă împreună cu bicarbonat de
sodiu şi de potasiu şi citrat de sodiu.    
Efecte adverse: parestezii ale extremităţilor, astenie şi somnolenţă, rareori reacţii alergice. 
 
I.4.   Inhibitoare   ale   pompei   de   protoni   (ATP‐aza   H+/K+ dependentă) 
1.OMEPRAZOLUL (OMERAN®, LOSEC®) ‐ cps eneterosolubile de 20 mg;  
Doza:  20 mg/zi, timp de 4 săptămâni  in  ulcerul  duodenal  si  timp  de  4‐6  saptamani  in  ulcerul 
gastric. 
- Este un derivat de benzimidazol cu efect inhibitor marcat asupra secreţiei gastrice acide. 
- Acţionează prin inhibiţia pompei de protoni, enzimă din celulele parietale gastrice care asigură
efluxui de H+ în lumenul gastric şi influxul ionilor de K+ în interiorul celulelor.  
- În doză de 20 mg/zi poate reduce aciditatea gastrică cu până la 100%, după 4 zile de tratament    
Indicatii terapeutice 
- formele de ulcer datorate agresiunii clorhidropeptice, cum este ulcerul duodenal  
- esofagita de reflux  
- sindromul Zollinger‐Ellison  
Efecte adverse: 
- secreţie crescută de gastrină (prin reducerea acidului clorhidric din stomac)  
- diminuarea metabolizării unor medicamente (inhibiţia citocromului P 450) 
2. LANSOPRAZOLUL (LANZAP®) cps enterosolubile 
- Doza: 30 mg în doză unică pe zi şi 120 mg/zi în sindromul Zollinger-Ellison. 
- Proprietati asemanatoare Omeprazolului 
- Este  indicat în ulcerul gastric şi duodenal - mai ales formele rezistente la antihistaminice
H2, în esofagita de reflux şi în sindromul Zollinger-Ellison  
3.  PANTOPMZOLUL  (CONTROLOC  ®).  Este  un  inhibitor  al  pompei  de  protoni  cu  proprietăţi
asemănătoare omeprazolului. Este indicat în tratamentul ulcerului gastric şi duodenal şi în
esofagita de reflux. 
 
II. ANTIACIDELE  
- Sunt medicamente care neutralizează aciditatea sucului gastric şi sunt indicate ca adjuvante
în tratamentul ulcerului gastric şi duodenal  
- 2 clase: neutralizante (nesistemice) si alcalinizante (sistemice)  
- Unele antiacide au efect laxativ — aşa sunt compuşii pe bază de magneziu, iar altele au efect 
constipant ‐ astfel sunt compuşii pe bază de aluminiu. 
- Se folosesc de regulă, asociate între ele, sub formă de comprimate, pulberi sau  suspensii  
1.HIDROXIDUL DE ALUMINIU 
- Antiacid nesistemic cu acţiune slaba si lenta  
- Are efect de neutraliazare şi asupra acizilor biliari din bila care refuleaza din duoden în stomac  
 Efecte  adverse:  Tratamentul  îndelungat  poate  fi  cauză  de  deficit  fosfatic  cu  osteoporoză, 
creşterea calciului urinar şi litiază renala  
2. HIDROXIDUL DE MAGNEZIU  
- Antiacid cu acţiune intensă, rapida  si  de  scurta  durata.  Are  efect  laxativ,  scade 
biodisponibilitatea digoxinei si a tetraciclinei. 
3. OXIDUL DE MAGNEZIU  
‐     Se mai numeşte magnesia  usta,  se administreaza in doze de 250 mg‐1g/zi. 
4. TRISILICATUL DE MAGNEZIU 
 ‐  Are un efect antiacid mai slab, dar de durata mai lunga. Se administrează 0,5-2 g odată.  
5. CARBONATUL DE CALCIU 
 ‐ Antiacid cu efect puternic şi de durata. În doze mari, de peste 8 g/zi, produce hipercalcemie. Se
administrează în doze de 1-2 g/zi. 
6. BICARBONATUL DE SODIU 
    ‐ Produce alcaloză metabolică în cazul folosirii timp îndelungat. Produce alcalinizarea urinii.  
    ‐ Datorită conţinutului în sodiu este contraindicat la hipertensivi, la cei cu insuficienţă cardiacă
şi cu insuficienta renala.  
    ‐  Indicat pentru combaterea acidităţii gastrice, în situaţii acute, pe perioade de tratament.
Dozele sunt de 0,5-4 g odată. 
 
III. PROTECTOARE ALE MUCOASEI GASTRICE ŞI DUODENALE.  
1.SUCRALFATUL (SUCRALIN®) cp 1g 
Doza: de 4 ori pe zi, cu 1/2 oră înaintea meselor  
- compus care contine în structură zaharoză sulfatată şi conjugată cu hidioxid de aluminiu  
- Formează un gel protector la nivelul mucoasei gastrice şi duodenale, atenuează inflamaţia
şi favorizează vindecarea leziunilor ulceroase 
- Produce destul de frecvent constipaţie   
2. SĂRURILE DE BISMUT 
 ‐  Administrate timp îndelungat, provoacă o encefalopatie toxică bismutică manifestată prin
mioclonii, confuzie mintală, tulburări de mers.  
SUBCITRATUL DE BISMUT COLOIDAL (DE‐NOL ®)cp 300 mg; Doza: 600 mg de 2 ori pe zi. 
- Acţionează şi prin stimularea producerii de prostaglandine şi prin îmbunătăţirea funcţiei
protectoare a mucusului 
3. ANALOGI AI PROSTAGLANDINELOR: 
1. MISOPROSTOLUL (CYTOTEC®) 
- Derivat de sinteză al PGE1  
- Actioneaza prin scăderea secreţiei acide şi printr-un efect citoprotector   
- indicat în tratamentul ulcerului gastric şi duodenal şi la cei cu leziuni gasrto-duodenale
produse de antiinflamatoarele nesteroidiene  
- Se administrează pe cale orală, în doze de 0,2 mg de 4 ori pe zi.  
- Produce foarte frecvent diaree   
2. ENPROSTILUL  
‐   Derivat de sinteză al PGE2 cu proprietăţi asemănătoare misoprostolului, 
- Helicobacter  pylori  este  un  bacii  gram‐negativ prezent în mucusul gastric şi care este
incriminat în patogenia bolii ulceroase şi a adenocarcinomului gastric  
- Tratamentul actual al ulcerului gastric şi duodenal presupune obligatoriu câteva asociaţii
chimioterapice, cu scopul de a eradica bacilul H.pylori şi a grăbi astfel vindecarea bolii
ulceroase. 
Scheme de tratament: 
A)  PEPTOBISMOL  (o  sare  de  bismut)  (600  mg  x  3/zi)  +    METRONIDAZOL  (3  x  250  mg/zi)  + 
TETRACICLINĂ (4 x 500 mg/zi) - asigură o sterilizare în proporţie de 90% din cazuri,
după o săptămână de tratament; 
B) RANITIDINĂ (2 x  150 mg/zi)  + METRONIDAZOL (3 x  250 mg/zi)  + AMOXICILINĂ (2 x
750 mg/zi) - asigură o sterilizare în 89% din cazuri după 2 săptămâni de tratament; 
C) OMEPRAZOL (40 mg/zi) sau LANSOPRAZOL (30 mg/zi) + AMOXICILINĂ (2 x 1000 mg/zi) 
sau  CLARITROMICINĂ  (2  x  500  mg/zi)  ‐asigură o dispariţie a bacteriei în 90% din
cazuri, după o săptămână de tratament; 
 D)  AMOXICILINĂ  (2  x  1000  mg/zi)  +  CLARITROMICINĂ  (2  x  500  mg/zi)  + 
METRONIDAZOL (2 x 250 mg/zi) + OMEPRAZOL (40 mg/zi) - asigură un succes de 95-98%
în eradicarea H.pylori, după o săptămână de tratament. 
 
B) ANTIVOMITIVE 
‐  Împiedică vărsăturile de diverse cauze cum ar fi: vărsăturile postoperatorii şi postanestezice,
cele din gastroenterite, din boala de iradiere şi cele cauzate de diferite medicamente (morfina şi
alte opioide, citostatice, digitoxină, tetracicline etc.  
1.CLORPROMAZINA (CLORDELAZIN®, LARGACTIL®) 
‐  Este indicată ca antivomitiv pe cale orală, în doze de 10-50 mg de 3 ori/zi sau pe cale
intrarectală, sub formă de supozitoare, în doze de 25-100 mg de 2 ori/zi. Acţionează prin
blocarea receptorilor dopaminergici D2 de la nivelul trigger-ului vomei din bulb. 
2.PROCLORPERAZINA (EMETIRAL®). 
3.TIETILPERAZINA (TORECAN®). Este folosită exclusiv ca şi antiemetic, în doze de 10 mg de 3 ori
pe zi, pe cale orală sau sub formă de supozitoare, în aceleaşi doze.  
4.HALOPERIDOLUL Este un neuroleptic butirofenonic activ ca antiemetic, inclusiv în vărsăturile
provocate de citostatice.  
5.METOCLOPRAMIDA  (CERUCAT®,  METOCLOPRAMID®)  cp 10 mg şi fiole de 10 mg/2 ml; 
Doza:de 5‐10 mg de 3 ori/zi 
 ‐  derivat de benzamidă cu structură asemănătoare cu a procainei Are un 
 ‐  acţionează atât la nivel central - la nivelul trigger-ului vomei - cât şi periferic, prin stimularea
motilităţii gastro-intestinale.     
    Indicaţii  terapeutice:  voma din boala de iradiere, din uremie, gastrită, ulcer, neoplasme
gastrice şi intestinale, voma post anestezică sau provocată de diverse medicamente.  
    Efecte adverse: somnolenţă, nervozitate şi unele reacţii distonice-reversibile.  
6. DOMPERIDONA (MOTILIUM®), cp 10 mg; Doza: 10‐20 mg de 3‐4 ori pe zi. 
- Derivat de benzimidazol cu proprietăţi antiemetice şi prokinetice asemănătoare
metoclopramidei. 
- Acţionează prin inhibarea receptorilor dopaminergici de la nivelul trigger‐ului vomei.  
- Este activă în vomele provocate de levodopa (antiparkinsonian)  şi în cele provocate de
unele anticanceroase - mai slab 
7. ODANSETRONUL (ZOFRAN®) cp 4 mg şi 8 mg şi fiole de 4 mg/1 ml şi 8 mg/2 ml.  
     Doza: iv lent, 8-10 mg înaintea administrării citostaticelor. Se poate administra şi pe cale orală,
pentru profilaxia vomelor postoperatorii, în doze de 8 mg, cu 2 ore înaintea operaţiei
(anesteziei).  
- Antagonist selectiv al receptorilor serotoninergici 5‐HT3  
- Are şi efecte anxiolitice şi antipsihotice. 
 
 C)SPASMOLITICE 
 ‐  medicamente  care  combat  spasmului  musculaturii  netede  de  la  nivelul  tractului  gastro‐
intestinal, al căilor biliare, urinare şi de la nivelul aparatului genital feminin. 
1.ATROPINA
   ‐ Alcaloid natural care se extrage din Atropa belladona şi care a fost tratat pe larg la capitolul
M-colinolitice. Este indicată ca şi spamolitic în diverse colici abdominale, în injecţii
subcutanate, în doze de 0,5-1 mg (0,5-1 ml din soluţia 1‰). 
2. BUTILSCOPOLAMINA (BUSCOPAN®, SCOBUTIL+)  
  ‐Derivat de semisinteză al scopolaminei cu structură de amoniu cuaternar, indicat ca spasmolitic
în diverse afecţiuni spastice gastro-intestinale şi în dismenoree.  
 ‐  Lipsit de efectele centrale ale scopolaminei iar efectele periferice sunt asemănătoare cu ale
atropinei. În colicile intense se poate administra sub forma preparatului Scobutil compus*, care
conţine 20 mg bromură de butilscopolamină + 2,5 g metamizol sodic (algocalmin), în injecţii im
sau iv. 
 3.PAPAVERINA (PAPAVERINA+) cp 50 mg şi fiole 40 mg/1ml (fiole 4%, de 1 ml).  
    Doza: Pe cale orală :100 mg de 3 ori pe zi, iar în caz de urgenţă se poate administra IM, 40 mg, 
o data, maxim de 2‐3 ori/zi. 
    ‐  Alcaloid cu structură benzilizochinolinică obţinut din opiu, cu proprietăţi relaxante asupra
musculaturii netede şi efect vasodilatator.  
‐ Are şi un efect blocant asupra canalelor de calciu (nespecific).  
‐    Spasmolitic relativ slab, se foloseşte totuşi, în  tratamentul spasmelor şi colicilor intestinale,
biliare şi ureterale şi în dismenoree  
 Efecte  adverse:  congestia feţei, tahicardie, somnolenţă. În administrare intravenoasă poate
produce aritmii şi bloc atrioventricular.  
4. DROTAVERINA (NO‐SPA) cp 40 mg şi fiole de 40mg/2 ml 
   ‐  Spasmolitic musculotrop, are şi efect  vasodilatator;  este indicată în afecţiuni spastice
digestive şi biliare şi în boli vasculare spastice.  
 Farmacologia bolii aterosclerotice 
Ateroscleroza 
• Este un sindrom ce afecteaza arterele, caracterizat printr‐un raspuns inflamator cronic la 
nivelul peretilor arteriali, in mare parte datorat acumularii de macrofage si promovat de 
LDL. 
• Reprezinta una dintre cele mai frecvente cauze de deces (IMA) sau invaliditate (AVC) 
Factori de risc 
- Se poate realiza un beneficiu clinic prin influentarea factorilor de risc. De exemplu, 
medicamentele care reduc valorile LDL‐colesterolului, in trialurile clinice, au demonstrat o 
scadere a incidentei IMA si AVC.  
- Majoritatea factorilor de risc produc o disfunctie endoteliala. Endoteliul normal produce 
oxidul nitric (NO) si alti mediatori care asigura protectia fata de placa de aterom; se crede ca 
majoritatea factorilor de risc metabolic determină disfunctie endotelială 
Aterogeneza= formarea placii de aterom. 
- Este un proces patologic multifactorial; terapia ar trebui indreptata spre toti factorii de risc 
influentabili  
- Masuratorile angiografice constata o regresiune a placii aterosclerotice  ‐ survine in timpul 
terapiei hipolipemiante agresive 
Ateromul este o leziune focalala nivelul intimei arterelor mari si medii. Evolutia bolii se intinde 
pe durata a zeci de ani, timp in care ,leziunile sunt de cele mai multe ori silentioase clinic 
- Aparitia simptomelor  semnaleaza un stadiu avansat al bolii sau instalarea trombozei 
Stadiile aterogenezei 
Stadiile aterogenezei 
- Disfunctia endoteliala apare odata cu alterarea biosintezei prostaglandinei I2 (PGI2, 
prostacilina) si a oxidului nitric (NO).  
- Lezarea (injuria) endoteliului disfunctional favorizeaza adeziunea monocitelor 
- Celulele endoteliale leaga LDL; cand sunt activate (de ex. prin injurie) aceste celule, 
impreuna cu monocitele/macrofagele atasate de endoteliu produc radicali liberi, care vor 
oxida LDL si vor determina peroxidarea lipidica si distrugerea receptorilor responsabili 
pentru eliminarea sau indepartarea normala a LDL (receptor‐dependenta) 
- Macrofagele incarcate cu LDL oxidate devin “celule spumoase”si migreaza subendotelial; 
conglomerarea de celule spumoase impreuna cu limfocitele T constitue stria grasoasa, care 
precede ateromul. 
- Placutele, macrofagele si celulele endoteliale elibereaza citokine si factori de crestere; 
aceasta determina proliferarea musculaturii netede si dispunerea pe componentele retelei 
tisulare; urmeaza aparitia unei portiuni fibroase dense, la exteriorul retelei tisulare si care 
acopera un miez alcatuit din lipide si resturi necrotice; aceasta structura constituie placa 
aterosclerotica. 
- Placa se poate rupe si astfel se dezvaluie terenul sau substratul pe care se va dezvolta 
tromboza; susceptibilitatea placii la ruptura este data de prezenta unui numar mare de 
macrofage, in schimb, musculatura neteda vasculara si proteinele matriceale o stabilizeaza. 
Transportul lipidelor in sange 
Transportul lipidelor in sange 
- Lipidele si colesterolul sunt transportate prin sange sub forma unor complexe 
macromoleculare formate din lipide si proteine, cunoscute ca lipoproteine. Aceste 
 lipoproteine contin un miez central lipidic si hidrofob (trigliceride sau colesterol) imbracat 
(ambalat) intr‐un invelis mai hidrofil, alcatuit din fosfolipide, colesterol liber si, atasate de 
acestea, niste apolipoproteine. 
- Exista 4 clase de lipoproteine, diferite prin proportia relativa a miezului lipidic si prin tipul de 
apoproteina. De asemenea, ele difera in ce priveste dimensiunea si densitatea; ele se
clasifică se clasifica in: 
• Lipoproteine cu densitate crescuta (HDL) 
• Lipoproteine cu densitate scazuta (LDL) 
• Lipoproteine cu densitate foarte scazuta (VLDL) 
• Chilomicroni 
- Fiecare clasa de lipoproteine are un rol specific in ce priveste transportul lipidelor si in acest 
sens exista cai diferite, pentru lipidele exogene si cele endogene. Colesterolul si 
trigliceridele exogene sunt absorbite din tractul intestinal prin vasele limfatice. De aici ajung 
in plasma sub forma chilomicronilor (diametru 100‐1000nm) iar prin capilare vor ajunge la 
nivelul tesutului muscular si adipos. 
- La acest nivel se produce hidroliza miezului de trigliceride sub actiunea lipoprotein‐lipazei, 
iar acizii grasi care rezulta vor fi preluati de catre tesuturi. In urma acestui produs rezulta 
asa numitele “ramasite” ale chilomicronilor (30‐35 nm), care mai au inca o cantitate 
completa de colesterol esterificat. 
- Resturile de chilomicroni trec in ficat, se leaga de receptorii de pe hepatocite si urmeaza un 
proces de edocitoza. In interiorul celulelor hepatice este eliberat colesterolul, care poate 
urma mai multe cai. Astfel, el poate fi stocat, poate fi oxidat si transformat in acizi biliari sau 
poate fi secretat nemodificat prin bila. Alternativ, poate sa intre in sistemul endogen de 
transport lipidic, adica prin VLDL. 
- Prin sistemul endogen, colesterolul si trigliceridele nou‐sintetizate sunt transportate de la 
ficat catre tesutul muscular si adipos sub forma de VLDL (30‐80 nm); la acest nivel, 
trigliceridele vor fi, de asemenea, hidrolizate si vor da nastere la acizii grasi liberi, care 
patrund in tesuturi, dupa cum s‐a aratat mai sus. In timpul acestui proces, lipoproteinele 
devin mai mici (20‐30 nm) desi au o cantitate completa de colesterol esterificat iar in final se 
transforma in LDL, ceea ce va constitui o sursa de colesterol pentru cateva procese, cum ar 
fi: incorporarea in membranele celulare, sinteza de hormoni steroizi si sinteza acizilor biliari. 
Celulele preiau LDL printr‐un proces de endocitoza mediata de receptorii LDL, ce recunosc 
apolipoproteinele LDL. Unele medicamente (mai ales statinele) scad concentratiile de LDL 
circulante prin stimularea sintezei acestor receptori in hepatocite. Colesterolul se poate 
intoarce din tesuturi in plasma sub forma particulelor HDL (7‐20 nm).  
- Colesterolul este esterificat in interiorul particulelor HDL cu ajutorul acizilor grasi liberi (cu 
catena lunga) iar acest colesterol esterificat este transferat ulterior catre particulele VLDL 
sau LDL cu ajutorul unei proteine de transfer prezente in plasma. Un subtip al LDL, 
lipoproteina(a), care se asociaza cu ateroscleroza (se gaseste in leziunile aterosclerotice), 
contine o apoproteina unica, apo(a). Lipoproteina(a) este similara ca structura cu 
plasminogenul. Astfel, lipoproteina (a) inhiba competitiv legarea plasminogenului de 
receptorii sai de pe celulele endoteliale. Plasminogenul, in mod normal, reprezinta 
substratul pentru activatorul plasminogenului.  
- Acesta este secretat şi legat de celulele endoteliale,dînd naştere enzimei fibrinolitice
 denumită plasmină.Efectul legării lipoproteinei(a) va conduce la o cantitate mai scăzută de
plasmină,fibrinoliza va fi inhibată iar procesul de tromboză va fi intensificat (promovat).LDL
pot să activeze şi plăcuţele şi astfel să se producă,în continuare,un efect trombogenic  
Dislipidemia  
Dislipidemia  
- Limitele normale ale colesterolului plasmatic total prezintă variaţii în ce priveşte diferite
populaţii (spre exemplu, 25-30% din populaţia de vârstă medie din UK au colesterolul seric > 
6, 5 mmol/l, în contrast cu alte ţări precum China).Există o progresiune liniară (un
paralelism) în ceea ce priveşte asocierea unui risc crescut cu valori mari ale LDL-C şi
concentraţii scăzute ale HDL-C. 
- Dislipidemia poate fi primară sau secundară. Formele primare sunt tulburări determinate
genetic şi se clasifică în 6 fenotipuri, potrivit cu tipul de lipoproteine crescute 
(Frederickson). Această clasificare are implicaţii prognostice şi terapeutice dar nu este şi una
diagnostică.  
- Un risc deosebit de mare de a dezvolta o cardiopatie ischemică prezintă cei cu
hiperlipoproteinemia tipul 7/a, cauzată de un defect genetic al receptorilor LDL;aceasta este
cunoscută ca hipercolesterolemia familială, iair indivizii heterozigoţii cu această boală au
valori serice ale colesterolului cuprinse între 9‐11 mmol/1.  
- Formele secundare de dislipidemie sunt o consecinţă a altor condiţii patologice, cum ar fi 
diabetul zaharat, alcoolismul, sindromul nefrotic,  insuficienta renală cronică,
hipotiroidismul, afectiuni hepatice, consumul unor medicamente cum ar fi izotretinoinul (un 
izomer al vitaminei A folosit pe cale orală şi topic în acneea severă) şi inhibitorii de protează
folosiţi în tratamentul infectaţilor cu HIV.  
 
Medicamente hipolipemiante 
Medicamente hipolipemiante 
 
- Principalele clase de hipolipemiante sunt: 
A) Statinele : inhibitori de HMG-CoA reductază (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A
reductază)  
B) Fibratii 
C) Răşini schimbătoare de ioni (leagă acizii biliari);  
D) Alte medicamente. Acidul nicotinic (sau derivaţi) şi probucolul .Uleiul de peşte poate să scadă
trigliceridele plasmatice dar poate creşte colesterolul. 
 
A) STATINELE (INHIBITOARE DE HMG-CoA REDUCTAZĂ)  
- HGM-CoA reductază este o enzimă care asigură sinteza colesterolului într-o etapă
incipientă;ea catalizează conversia HMG‐CoA la acid mevalonic.  
- SIMVASTATINA, LOVOSTATINA şi PRAVASTATINA ‐ sunt inhibitori specifici,competitivi şi
reversibili ai acestei enzime,avînd o K; = aprox.lmmol/l.In urma acestei inhibiţii scade
sinteza hepatică de colesterol,ceea ce va conduce la creşterea sintezei de receptori pentru
LDL şi o intensificare a eliminării (captării) LDL.  
- FLUVASTATINA (LESCOL) cps 20, 40 mg; XL 80 mg 
- ATORVASTATINA (LIPITOR) tb 10, 20, 40 si 80 mg ‐ determină inhibiţia de lungă durată a
HMG-CoA reductazei. Efectele sale asupra accidentelor coronariene şi cu privire la 
raportate. 
supravieţuire n-au fost raportate. 
‐ Există câteva trialuri clinice randomizate şi controlate placebo 
placebo care s‐au efectuat pentru a 
evalua efectele inhibitorilor de HMG‐CoA reductaza asupra morbidităţii şi mortalităţii.
evalua efectele inhibitorilor de HMG‐CoA re
Rezultatele s-au dovedit pozitive. 
1).The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4s).Acest studiu a inclus 444 pacienţi cu boală
cardiacă ischemică şi a căror colesterol plasmatic a fost de 5,8‐8,0 mmol/l;LDL‐C seric a
simvastatină cu 35%.Tratamentul continuu,în medie 5,4 ani,a condus la
fost scăzut de către sim
scăderea cu 30% a riscului de deces,evaluat printr‐o reducere cu 40% a morţii de cauzcauză
ariană. 
coronariană. 
2).The West of Scotland Coronary Pravastatin Study (WOSCOPS).Acest studiu randomizat a 
cuprins peste 6500 de bărbaţi sănătoşi,cu vârsta între 45‐65 de ani,care au primit placebo 
sau pravastatină;tratamentul cu pravastatină a redus cu 26% LDL-C,mortalitatea globală cu
22% şi riscul de accident coronarian sau de deces prin boală coronariană cu 31%.   
3) The Cholesterol and Recurrent Events („CARE") Trial.în acest studiu au fost incluşi peste
4000 de pacienţi care s-au refăcut (vindecat) după un infarct miocardic şi a căror colesterol
plasmatic a fost mai mic de 6,2 mmol/l.Aceşti pacienţi au primit placebo sau
pravastatină.Pravastatina a scăzut LDL-C cu 28%,riscul pentr boală coronariană sau pentru
infarct miocardic recurent cu 24% şi riscul de AVC cu 31%. 
4) The Heart Protection Study. Acest studiu a arătat că simvastatina (40 mg zilnic) ameliorează
simptomatologia şi parametrii paraclinic,evaluate la o populaţie largă,considerată la risc
înalt. La aceşti pacienţi,inclusiv cei cu valori normale/scăzute ale LDL-C,simvastatina s-a
dovedit deosebit de sigură. 
Alte efecte ale statinelor 
Alte efecte ale statinelor 
- ameliorarea funcţiei endoteliale;
- diminuarea inflamaţiei vasculare;
- creşte numărul de vase de neoformaţie în ţesutul ischemic;
- cresc celulele primordiale endoteliale circulante; 
- stabilizează placa aterosclerotică
- acţiune antitrombotică;
- amplifică fibrinoliza;
- apoptoza oateoclastelor şi o creştere a sintezei de osteoblaste;
- inhibă migrarea celulelor germinativă în timpul dezvoltării (fetale);
- deprimă imunitatea. 
Farmacocinetică 
Farmacocinetică 
- Statinele se administrează pe cale orală,seara,înainte de culcare. Se absorb bine,apoi sunt
preluate de ficat-locul lor de acţiune,şi unde suferă o metabolizare semnificativă,înainte de a
pătrunde în circulaţia sistemică. Simvastatina este o lactonă inactivă — un promedicament;se
metabolizează în ficat la forma activă,care corespunde α-hidroxilării sau oxidării acizilor
graşi. 
Efecte adverse  
Efecte adverse  
- Inhibitorii de HGM-CoA reductază sunt bine toleraţi;unele efecte adverse sunt moderate:
tulburari gastro-intestinale, creşteri ale enzimelor hepatice,insomnie,erupţii cutanate. Efectele
adverse grave sunt rare,principale fiind miozita severă (rabdomioliză) şi angioedemul. 
Indicaţii terapeutice: 
terapeutice: 
- prevenirea secundară a infarctului miocardic şi a AVC la pacienţii cu ateroscleroză
simptomatică(de ex.angina,atacul ischemic tranzitor după IMA sau AVC) 
- prevenirea primară a aterosclerozei la pacienţii aflaţi la un risc înalt,datorită colesterolului
seric crescut şi,mai ales,dacă există şi alţi factori de risc (pentru ateroscleroză); 
- atorvastatina scade colesterolul seric la pacienţii cu hipercolesterolemie familială
homozigotă; 
- dislipidemia severă,rezistentă la medicaţie (hipercolesterolemia familială heterozigotă).Se
adaugă statinelor o răşină schimbătoare de ioni.  
 
B) FIBRAŢII 
   Fibraţii sunt derivaţi ai acidului fibric.Dintre aceştia cei mai importanţi şi disponibili sunt:  
- BEZAFIBRATUL 
- CIPROFIBRATUL 
- GEMFIBROZILUL 
- FENOFIBRATUL 
- CIPROFIBRATUL 
   Toate aceste medicamente determină o scădere accentuată a VLDL şi deci a trigliceridelor
circulante,o scădere moderată (10%) a LDL şi o creştere de aprox.10% a HDL  
Mecanism de actiune 
Mecanism de actiune 
- Fibraţii acţionează agonist la nivelul receptorului alfa-activat de către proliferatorul
peroxisomic (PPARalfa receptor ce aparţine superfamiliei receptorilor nucleari; acesta
stimulează degradarea |3-oxidativă a acizilor graşi.  
- Stimulează lipoprotein-lipaza şi,de aici înainte,creşte hidroliza trigliceridelor si in particulele
de chilomicroni şi VLDL şi astfel se eliberează acizii graşi liberi,utilizaţi fie pentru
depozitarea în ficat,fie pentru procese metabolice la nivelul musculaturii striate.  
- Posibil să scadă şi producţia hepatică a VLDL şi să  să intensifice captarea LDL de către celulele
hepatice.  
Indicaţii terapeutice: 
terapeutice: 
- dislipidemia mixtă( valori serice crescute ale trigliceridelor şi colesterolului),cu condiţia ca
acestea să nu se datoreze consumului excesiv de a
cesiv de alcool .Fenofibratul are şi acţiune
uricozurică,ceea ce‐l face ut
uricozurică, face util în cazurile în care coexistă hiperuricemia şi dislipidemia
mixtă. 
- pacienţi cu HDL scăzute şi cu risc înalt de boală ateromatoasă (adesea pacienţi cu diabet
zaharat tip 2) 
- în combinaţie cu alte medicamente hipolipemiante,la pacienţii cu dislipidemie
tratament. In acest caz există un ris
severă,rezistentă la tratament.  risc crescut de rabdomioliză. 
ză.  
Efecte adverse 
Efecte adverse 
- Miozita – apare rar însă poate fi severă (rabdomioliză) şi conduce la mioglobinurie şi
insuficienţă renală acută. Survine,mai ales,la pacienţii cu alterarea funcţiei renale,datorită
unei legări mai reduse de proteinele plasmatice şi a unei metabolizări-eliminări alterate a
medicamentului.  
- Determină diverse simptome gastrointestinale,de intensitate moderată  
- Clofibratul predispune la litiază biliară iar folosirea sa este limitată la pacienţii cu suferinţă
biliară sau la cei care au suferit colecistectomie.  
 
C) RĂŞINI SCHIMBĂTOARE DE IONI 
   COLESTIRAMINA şi COLESTIPOLUL sunt răşini schimbătoare de ioni.  
- Administrate pe cale orală,aceste medicamente sechestrează acizii biliari în intestin şi
astfel,se previne reabsorţia şi recirculaţia hepatică a acestora.  
- Rezultatul este o scădere a absorbţiei colesterolului exogen şi o creştere a metabolismului
colesterolului endogen,cu formarea de acizi biliari în ficat. Aceasta conduce la o expresie 
crescută a receptorilor LDL pe celulele hepatice şi,de aici înainte,o eliminare mai accentuată
a LDL din sânge şi o scădere a concentraţiei LDL-C plasmatice  
Indicaţii terapeutice: 
terapeutice: 
- Ca o suplimentare la tratamentul cu statine,în cazul unui răspuns terapeutic
insuficient,precum la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă; 
- Hipercolesterolemia, în cazul în care statinele sunt contraindicate; 
- În situaţii clinice fară legătură cu ateroscleroză,cum ar fi: pruritul la pacienţii cu obstrucţie
biliară parţială,diareeea prin acizi biliari (cauzată de neuropatia diabetică). 
Efecte adverse 
Efecte adverse 
- Toxicitatea lor sistemică este scăzută  
- Sunt frecvente tulburările gastro-intestinale cum ar fi  greaţa,balonarea,constipaţia sau
diareea sunt frecvente şi depind de doză.  
- Răşinile interferează cu absorbţia vitaminelor lipo-solubile şi cu unele medicamente precum
clorotiazida,dogoxina şi warfarina. Din acest motiv,aceste medicamente vor fi luate cel puţin
cu 1 oră înainte sau 4‐6 ore după răşini,  
 
D)ALTE MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE  
 
1)Acidul nicotinic (niacina ) 
- Acipimox este un derivat de acid nicotinic, folosit în doze mult mai mici şi având mai puţine
efecte adverse semnificative deşi nu este clar dacă aceste doze recomandate sunt la fel de
eficace ca şi dozele standard de acid nicotinic.  
- Inhibă sinteza (producţia) hepatică de trigliceride şi secreţia VLDL,ceea ce conduce indirect la
o scădere moderată a LDL şi o creştere a HDL.  
Efecte adverse: înroşirea feţei cu senzaţie de căldură,palpitaţii şi tulburări gastro-intestinale.
Efecte adverse:
Inroşirea feţei este asociată (consecinţa) producţiei de prostaglandină D2 şi poate fi diminuată
prin administrarea unei tablete de aspirină cu 30 minute înainte de acidul nicotinic. Dozele foarte
mari pot să determine tulburări funcţionale hepatice,alterări ale toleranţei la glucoza şi pot
precipita guta.  
2)PROBUCOLUL  
‐  scade concentraţiile plsamatice,
plsamatice, atât ale LDL
atât ale LDL cât şi ale HDL. Poziţia sa (locul său) în cadrul
terapiei nu este foarte clar stabilită deoarece are proprietăţi distinctivele ar putea să fie
prelungirea potenţialului de
favorabile (acţiuni antioxidante) sau negative (scăderea HDL şi prelung
acţiune la nivelul inimii).  
acţ
- are proprietăţi farmacocinetice neobişnuite: este puternic lipofilic şi cea mai mare parte a
medicamentului circulant este asociată cu LDL 
- Rămâne în ţesutul grăsos câteva luni după ce medicamentul este întrerupt.Efectul maxim
asupra colesterolului plasmatic apare numai după 1‐3 luni de tratament.  
- Probucolul va fi evitat la pacienţii cu interval Q-T prelungit pe ECG.  
3) EZETIMIBE (ZETIA) 
- Medicament nou 
- Inhiba absorbtia intestinala a fibrosterolilor si a colesterolului 
- Efectul principal este scaderea LDL 
- Absorbtia colesterolului este scazuta in doze de 5‐20 mg 
- De regula este suficienta o singura doza de 10 mg/zi 
- Scade LDL la pacientii cu hipercolesterolemie primara cu 18%, cu o crestere minima a HDL‐
colesterolului 
- Actioneaza sinergic cu staminele – scade LDL‐colesterolul cu peste 25% mai mult decat 
staminele singure 
 
TERAPIA COMBINATA 
A)  FIBRATI + RASINI schimbatoare de ioni.     
 ‐ Combinatie utila, uneori la pacientii cu hiperlipidemie familiala mixta, care sunt intoleranti la 
Niacina. Poate creste riscul de colelitiaza 
B)  STAMINE + RASINI 
- Este o combinatie extrem de sinergica, utila in hipercolesterolemia familiala; Pravastatina, 
Atrovastatina si Lovastatina vor fi administrate cu o ora inainte sau 4 ore dupa rasini 
(pentru a asigura absorbtia lor) 
C) Niacina + Rasini  
- Este utila pentru controlul valorilor VLDL in timpul terapiei cu rasini a 
hiperlipoproteinemiei combinate + alte tulburari care impiedica cresterea LDL si VLDL 
- Hipercolesterolemia familiala heterozigota 
D) Niacina + Statine 
- Hipercolesterolemia familiala 
- Hiperlipoproteinemia familiala combinata 
E) Statine + Ezetimibe 
- Hipercolesterolemia familiala 
- Uneori, hipercolesterolemia familiala monozigota 
 
 
 FARMACOLOGIA PANCREASULUI ENDOCRIN 
INSULINA 
‐ Insulina este principalul hormon care controlează metabolismul intermediar; 
‐ Efectul principal – scăderea glucozei sanguine; 
‐ Secreția scăzută sau absența insulinei conduce la DZ,boală cu incidenta crescută în țările 
dezvoltate,epidemică chiar; 
Istoricul descoperirii insulinei 
‐ Descoperirea insulinei este atribuită lui Banting si Best; 
‐ Totuși,cîteva evenimente,care au condus la aceasta,trebuie menționate,astfel: 
1.Paul Langerhans (student german la Medicină) notează în anul 1869 că pancreasul conține 2 
tipuri de celule: celule acinare (secretă enzime digestive) si celule insulare (cu alte funcții); 
2.Minkowski și von Mering au arătat in 1889 că absența pancreasului (extirparea chirurgicală) 
la cîine  determină un sindrom similar DZ la om; 
Au urmat foarte multe încercări de a extrage substanța pancreatică resposabilă de 
controlul glucozei sanguine; 
3.Gurg Zuelzer (un internist din Berlin) a încercat pe la inceputul anilor 1900 să trateze pacienți 
cu DZ (aflați în stare gravă,pe moarte) cu extract de pancreas; evoluția a fost favorabilă pentru 
moment,insă pacientii intrau din nou in coma,iar cînd extractul a fost retras  aceștia au decedat; 
4.E.L.Scott (student la Universitatea din Chicago) a încercat izolarea principiului activ prin 1911; 
acesta a folosit un extract alcoolic (nu foarte diferit de cel folosit ulterior de Banting si Best) în 
tratamentul cîinilor cu diabet; rezultatele au fost promițătoare dar întrucît nu a beneficiat de 
metode precise de dozare a glicemiei profesorul său a considerat aceste experimente 
neconcludente; 
5.Nicolae Paulescu ,fiziolog romîn,prin experimentele sale (între 1916‐1920) a constatat că 
injectarea de extract pancreatic la cîine a redus glucoza si corpii cetonici in urina cîinilor cu 
diabet; deși el a publicat rezultatele cercetărilor sale,valoarea lor a fost apreciată  abia după 
cîțiva ani; 
Premilu Nobel pentru Medicină și Fiziologie a fost atribuit mai apoi lui Banting (chirurg) și 
MacLeod (profesor de fiziologie la Toronto) în anul 1923;Banting a anunțat că împarte premiul 
cu Best ,student în anul IV la medicină și cu care a efectuat cercetările sale;cei doi au obținut un 
extract pancreatic cu care au reușit să scadă concentrațiile plasmatice  ale glucozei la cîinii cu 
diabet; 
• Insulina este o proteina simplă alcatuită din 51 aa,aranjați in 2 lanțuri polipetidice: Aα ,avînd 
21 aa și Bβ,avînd 30 aa; 
Insulina umană are o GM= 5808; 
• Cele 2 lanțuri sunt legate prin punți di‐sulfidice; 
• Insulina este secretată de celule insulare β (B)‐pancreatice din insulele Langerhans; aceste 
insule mai conțin alte 3 tipuri celulare: celule α (A) – secretă glucagon;celule D – secretă 
somatostatin și celule PP ‐ secretă polipeptide pancreatice; 
Sinteza si eliberarea insulinei 
•  Ca și alți hormoni insulina se află inițial sub formă de precursor (pre‐proinsulina),sub forma 
unui singur lanț polipeptidic mare,la nivelul RER; 
• Precursorul este transportat în aparatul Golgi unde suferă o primă scindare proteolitică cu 
 punerea in libertate a proinsulinei; 
• Proinsulina sub actiunea unei proteaze dă naștere la insulina + peptidul C (connecting 
peptide); peptidul C asigura plierea corectă  acelor 2 lanțuri si menținerea punților bi‐sulfidice; 
• Ambele,insulina si peptidul‐C sunt stocate in granulele celulelor β‐insulare ; ele sunt secretate 
si eliberate impreuna prin exocitoza; 
• Funcția peptidului –C nu este foarte clară;poate fi dozată ca indicator al producției endogene 
de insulină; 
• Insulina este eliberată ca raspuns la variațiile concentrațiilor plasmatice ale glucozei (glicemia); 
• Glucoza intră in celulele β‐insulare cu ajutorul unui transportor Glut;glucoza este rapid 
fosforilata in G‐6‐fosfat;se produce și o crestere  a ATP –ului intracelular; 
• G‐6‐P determină un influx de Ca 2+,care conduce la fuzionarea granulelor secretorii cu 
membrana celulara; insulina este eliberată mai apoi printr‐un proces de exocitoză; 
• Insulina este secretată continuu (secreția bazală)la valori scăzute în perioadele 
interdigestive,dar și ca raspuns la creșterea glucozei sanguine; 
• Secretia de insulina este modulată de foarte mulți factori: gastrina,secretina si colecistokinina 
stimuleaza secretia;aminoacizii (arginina,leucina),acizii grași,sistemul colinergic si unele 
medicamente (sulfoniluree) cresc secreția de insulină;adrenalina si SNV simpatic inhibă 
eliberarea insulinei;adrenalina crește glucoza sanguină prin efect α2 (inhiba eliberarea 
insulinei) si β2 (stimularea glicogenolizei musculare si hepatice); 
• SNV colinergic (vagul) stimulează secreția de insulina; 
• Concentrația plasmatica a insulinei 20‐50 pmoli/l; 
• Valoarea este scazută la cei cu DZ insulino‐dependent și foarte crescută la cei cu insulinom 
pancreatic; 
Efectele insulinei 
1.Metabolismul glucidic 
- inhibă glicogenoliza și gluconeogeneza în ficat; 
- stimulează sinteza de glicogen;
‐ crește utilizarea glucozei (favorizează glicoliza);
‐ crește captarea musculară a glucozei;
2.Metabolismul lipidic 
‐ crește captarea glucozei și în țesutul adipos;intensifică metabolismul glucidic la acest
nivel;rezultă glicerol care mai apoi este esterificat cu ajutorul acizilor grași,rezultînd trigliceride; 
‐ crește sinteza acizilor grași în țesutul adipos și în ficat; 
- inhibă lipoliza prin inactivarea (defosforilarea) lipazei;
3.Metabolismul protidic 
‐ crește captarea aa și stimulează sinteza proteică în mușchi; 
‐ scade catabolismul protidic și oxidarea aa în ficat; 
Alte efecte ale insulinei 
- favorizează trecerea în mediul intracelular a K+,Ca2+ și a fosfatului anorganic; datorită acestei
acțiuni insulina este indicată în tratamentul hiperkaliemiei (Insulină + glucoză iv);
- este un hormon anabolic,stimulează proliferarea celulară și creșterea somatică și viscerală
inclusiv în viața fetală;
Mecanismul de acțiune 
‐ insulina acționează asupra unor receptori specifici; receptorul este un complex glicoproteic 
transmembranar  cu dimensiuni mari; 
- receptorul este compus din 2 subunități α situate  strict extracelular și 2 subunități   
transmembranare cu acțiune tirozin-kinazică;
‐ legarea insulinei de subunitatea  determină fosforilarea subunităților  ; 
‐ acestea vor conduce la fosforilarea altor proteine intracelulare țintă;
DIABETUL ZAHARAT 
- DZ este o boală metabolică ce se caracterizează prin:
1.Hiperglicemie (creșterea glucozei sanguine) 
2.Glicozurie (glucoza în urină)
3.Poliurie (consecința diurezei osmotice provocate de prezența glucozei în urină);poliuria
conduce la deshidratare și sete,fapt ce va conduce la 
4.Polidipsie (ingestie crescută de apă)
Deficitul de insulină conduce la slăbirea și emacierea organismului (catabolism proteic
crescut,sinteza scăzută);
Complicațiile DZ 
‐ unele sunt acute: cetoacidoza diabetică,coma hiperglicemică,coma hipoglicemică,coma
diabetică hiperosmolară;
‐ altele sunt cronice: macroangiopatia diabetică (ateroscleroză accelerată la pacienții
diabetici),microangiopatia diabetică (afectează vasele mici ale retinei și rinichilor ); 
DZ este de două tipuri:
• DZ tip 1 (diabet zaharat insulino‐dependent,DZID sau diabet cu debut juvenil) 
• DZ tip 2 (diabet zaharat non‐insulino‐dependent,DZNID sau diabet cu debut la maturitate) 
 
Caracteristici                      DZ tip 1                   DZ tip 2 
1.Debut (vîrsta)         de obicei < 30 ani de regulă  40 ani  
2.Modul de debut                brusc                       progresiv 
3.Stare nutriție                adesea slab             adesea obez 
4.Simptome             polidipsie,‐fagie,‐urie     asimptomatic 
 
5.Cetoacidoza     prezentă absentă
6.Insulina endogenă absentă variabil
7.Terapia insulinică obligatorie uneori
8.ADO                       ineficace,de obicei    eficace,adesea 
9.Dieta                   cu insulină cu/fără ADO
 
 
 
Medicamentele antidiabetice.Tratamentul DZ 
 
Medicamentele antidiabetice se împart în două clase:
I.Insulina 
II.Antidiabeticele orale (ADO) 
 
I.Insulina.Tipuri de insuline 
‐ insulina este esențială și indispensabilă în tratamentul  pacienților cu DZ tip 1 (de obicei 
tineri,adolescenți și uneori copii); 
- insulina este indicată și la pacienții cu DZ tip 2 (în cazul unor afecțiuni intercurente,intervenții 
chirurgicale etc); 
Clasificarea insulinelor 
A).Insuline cu durată scurtă de acțiune (0‐8 ore) 
1.Lispro (Humalog) 
‐ are un debut al acțiunii la 10‐20 min,efectul maxim la 1‐2 h și durata de 2‐4 h; 
2.Insulina aspartat (Novalog) 
‐ debut 10‐20 min,maxim 1 h,durata 3‐5 h 
3.Insulina regular 
‐ 30‐60 min,2‐3 h și 5‐7 h 
4.Promt Insulin Zn Suspension (Semilente) 
‐ 30‐60 min,2‐3 h și 5‐7 h 
B).Insuline cu durată intermediară (2-16 ore)
1.Isophane Insulin Suspension (NPH,Neutral Protamine Hagedorn) 
‐ 1‐2 h,5‐7 h și 13‐18 h 
2.Insulin Zn Suspension (Lentă)
‐ 1‐3 h,4‐8 h și 13‐20 h 
C).Insuline cu durată lungă (4-36 ore)
1.Extended Zn Suspension (Ultralentă)
‐ 2‐4 h,8‐14 h și 18‐36 h 
2.Insulin Glargine (Lantus) 
- 2-4 h,fără vîrf ,durata pînă la 24 h.
Farmacocinetică
- insulina este distrusă în tubul digestiv;
‐ din acest motiv se administrează numai pe cale parenterală;
‐ calea obișnuită este cea subcutană;
‐ în situații de urgență (coma hiperglicemică,cetoacidoza diabetică) se administrează pe cale iv;
‐ se poate absorbi și pe cale pulmonară sub formă de aerosoli (o cale de perspectivă);
- se metabolizează în ficat și rinichi; 
‐ principalele aspecte farmacocinetice  ale insulinelor au fost prezentate mai sus; 
- în trecut s-a folosit insulină de origină animală,bovină sau porcină;
- în prezent,insulina folosită este cea umană,obținută prin tehnologia ADN recombinat; 
- dozarea se face în unități de acțiune; 
- principala problemă în tratamentul cu insulină – fluctuațiile mari ale concentrațiilor acesteia și 
implicit ale glucozei sanguine; 
‐ pentru corectarea acestor probleme au fost produse tipurile de insuline menționate mai sus 
9cu acțiune scurtă,intermediară și lentă);
‐ se pot face combinații între acestea; 
‐ de exemplu,combinarea Insulinei Glargine cu Insulina cu acțiune scurtă va reduce riscul de
hipoglicemie nocturnă;
‐ în prezent sunt disponibile (nu pe scară foarte largă) pompe care reglează cantitatea de insulină
injectată după un senzor glucidic (care detectează glicemia);
Efectele adverse 
‐ hipoglicemia este printre cele mai notabile  
- este foarte frecventă;
- dacă durează prea mult timp se instalează leziuni grave,ireversibile,ale creierului;
- tratamentul hipoglicemiei – băuturi dulci,1-2 cuburi de zahăr;
- în coma hipoglicemică – glucoză 20 % sau 33 % iv sau glucagon im; 
- hipoglicemia provocată de insulină poate da naștere la un efect de
rebound,adică,hiperglicemie,prin eliberarea de hormoni contrareglatori (″efect Somogyi″); 
- de obicei apare o hiperglicemie înaintea micului dejun după un atac hipoglicemic nesesizat în 
timpul somnului,fapt ce poate preta la greșeli terapeutice; 
‐ este bine de știut acest efect pentru a nu crește,ci mai degrabă să scădem dozele de insulină
seara;
Indicațiile terapeutice ale insulinei 
‐ 1.DZ tip 1 – de obicei se asociază o insulină cu durată intermediară (isophan insulina),pentru a
asigura un nivel bazal redus de insulină,cu una cu durată scurtă (insulină
solubilă,ordinară,regular),înainte de masă;
‐ 2.Tratemntul de urgență al cetoacidozei diabetice‐ numai insulină solubulă pe cale iv;
‐3.Majoritatea pacienților cu DZ tip 2, în cele din urmă,vor necesita insulină;
-4.Tratamentul de scurtă durată al pacienților cu DZ tip2 în timpul afecțiunilor intercurente 
(operații,infecții,infarct miocardic); 
‐ 5.În timpul sarcinii,pentru diabetul de sarcină,necontrolat prin dietă;
‐ 6.Hiperkaliemia (tratamentul de urgență)- insulină + glucoză iv,pentru a scădea K+ din sînge și 
a‐i favoriza trecerea în mediul intracelular; 
 
II.Antidiabetice orale (ADO) 
‐ se mai numesc medicamente hipoglicemiante orale; 
‐ principalele ADO sun t biguanidele (metforminul),sulfonilureele (glibenclamid) și glitazonele 
antidiabetice (rosiglitazone);acarboza este un inhibitor de α-glucozidază;
A).Biguanide 
- scad glucoza sanguină;
‐ mecanismul este complex și incomplet elucidat; 
‐ metforminul – principalu reprezentant‐ scade glicemia,scade LDL și VLDL; 
‐ este indicat la pacienții cu DZ tip 2,obezi,singur sau în combinație cu sulfonilureele,gltazone 
sau insulina; 
- efectele adverse constau în tulburări digestive (anorexie,greață,diareea),acidoza lactică;
- este contraindicat în sarcină,afecțiuni renale și hepatice severe; 
- interferează cu absorbția vitaminei B12 (în administrare îndelungată);
B).Sulfonilureele 
- efectul hipoglicemiant a fost observat întîmplător ,după o sulfamidă,folosită pentru tratarea
febrei tifoide;
‐ primele folosite au fost tolbutamida și clorpropamida, 
- clorporpamida nu mai este folosită în prezent – produce un efect de tip dislfuram (înroșirea 
feței),hiponatremie și intoxicație cu apă (efecte similare ADH);
- tolbutamida mai este utilă;
‐ din cele de genrația aII‐a fac parte glibenclamida (Maninil),glipizida (Minidiab) și Glimepirida 
(Amaryl); 
‐ mecanismul principal – stimulează celulele β-insulare să producă insulină;
‐ acționează asupra unor receptori KATP de pe suprafața acestor celuele  ‐insulare; 
- blochează aceste canale KATP și împieică pătrunderea K+ în celulă,produc depolarizare și
pătrunderea Ca2+ și secreția de insulină; 
- stimulează pofta de mîncare și creșterea ponderală;
‐ glibenclamidul este de evitat la cei cu suferință renală,la pacienții vîrstnici; 
‐ hipoglicemia apare ca efect advers frecvent; 
C).Alte medicamente care stimulează secreția de insulină
‐ repaglinide și nateglinide acționează ca și sulfonilureele; 
- blochează canalele KATP de pe celulele β‐insulare; 
- sunt medicamente de dată recentă;
D).Glitazonele antidiabetice 
‐ se mai numesc tiazolidindione; 
- ciglitazona – un analog al clofibratului – a scăzut glicemia (efect descoperit întîmplător);
- afectează toxic ficatul;
‐ rosiglitazona (Avandia) și pioglitazona sunt mai bine tolerate; 
‐ mecanismul de acțiune - se leagă de un receptor nuclear denumit receptorul activator  al 
proliferatorului peroxizomal (PPARγ); 
- acest receptor mediază cîteva efecte asupra metabolismului lipidic și glucidic (crește captarea  
acizilor grași și a glucozei în țesuturi);  
‐ produc creștere ponderală și retenție hidrică;
- sunt contraindicate în sarcină și la femei care alăptează;
Acarboza 
‐ inhibitor de α-glucozidază intestinală;
- este indicată la pacienții cu DZ tip 2; 
‐ întîrzie absorbția hidraților de carbon și astfel scade glicemia postprandială;
- efectele adverse constau în balonări,diaree,flatulența,dureri abdominale; 
GLUCAGONUL 
‐ este cele de‐al doilea hormon secretat de pancreas; 
‐ este secretat mai ales de celulele A‐ insulare; 
‐ este un polipeptid ce conține 21 aa; 
‐ principalul stimul endogen al secreției de glucagon este concentrația plasmatică a aa,îndeosebi
a l-argininei;
‐ secreția este stimulată și de glicemia scăzută și de scăderea plasmatică a acizilor grași; 
‐ adrenalina și stimularea simpatică crește secreția; 
- somatostatinul inhibă secreția de glucagon; 
‐ acțiunile sale sunt într-o oarecare măsură similare cu acțiunile β ale adrenalinei (îndeosebi cele 
metabolice); 
‐ efectele sale metabolice sunt contrare celor ale insulinei; 
‐ este indicat  pentru tartamentul hipoglicemiei la pacienții în comă;
‐ se poate administra im,sc sau iv; 
‐ avantaj – poate fi administrat și de personal nemedical (soția pacientului),pe cale im;glucoza 
nu poate fi administrată decît iv,deci necesită personal medical;
- altă indicație – intoxicația acută cu beta-adrenolitice; 
SOMATOSTATINUL 
‐ este secretat de celulele D ale insulelor Langerhans; 
‐ este secretat si de catre hipotalamus,somatostatinul fiind factor ul inhibitor ale eliberarii de 
STH; 
 
‐ inhibă eliberarea de insulină si glucagon; 
‐ octreoctidul = analog actapeptidic al somatostatinului; 
‐ este indicat in tratamentul unor tumuri gastro‐entero‐pancreatice (VIP‐om,tumori carcinoide) 
secretante și a acromegaliei,adenoame hipofizare; 
‐ alta indicație – oprirea sîngerărilor din varicele esofagiene; 
 
FARMACOLOGIA CORTICOSUPRARENALEI 
CORTICOSUPRARENALA (CSR) 
‐ este parte a glandei suprarenale,glanda situata la nivelul polului superior al rinichilor; 
‐ alaturi de CSR mai face parte si medulosuprarenala (MSR); 
‐ CSR are 3 zone concentrice: 
‐ 1.z.glomerulara – secreta aldosteron= hormon mineralocorticoid cu rol in reglarea 
metabolismului Na si apei; 
‐ 2.z.fasciculata – secreta glucocorticoizi = hormoni cu efecte multiple 
(antiinflamator,imunosupresiv etc); 
‐ 3.z.reticulata – secreta hormoni sexuali  androgeni 
‐ mineralocorticoizii (aldosteronul este principalul hormon endogen) regleaza  echilibrul hidro‐
electrolitic; 
‐ glucocorticoizii au actiuni asupra metabolismului glucidic si protidic; principalele efecte pentru 
care sunt utilizati in practica medicale sunt cele antiinflamatoare si imunosupresive; 
‐ scaderea sintezei de glucocorticoizi dtermină boala Addison (slabiciune musculară,scăderea 
TA,anorexie,scădere ponderală,hipoglicemie si depresie); 
‐ boala Addison – prin mecanism autoimun sau prin tbc renala; 
‐ insuficiența CSR poate apărea și ca o consecință a tratamentului prelungit cu glucocorticoizi 
exogeni; 
‐ excesul de glucocorticoizi – sindromul Cushing; 
‐ hipersecretia de mineralocorticoizi – hiperaldosteronism primar  sau  sindrom Conn (cauză de 
HTA) si hiperaldosteronism secundar,prin actiune excesiva a SRAA (afecțiuni renale,ciroza 
hepatică,insuficența  cardiacă congestivă); 
GLUCOCORTICOIZII 
Mecanismul de actiune 
‐ efectele gluccorticoide sunt rezulatatul (in mare parte) interactiunii glucocorticoizilor cu niste 
receptori intracelulari; 
‐ acesti receptori controleaza transcriptia genica; 
‐ dintre acestia mai fac parte si receptorii pentru: 
‐ mineralocorticoizi 
‐ steroizii sexuali 
‐ hormonii tiroidieni 
‐ vitamina D si acidul retinoic 
‐ prin interactiunea dintre corticosteroizi si receptorii intracelulari se formeaza complexe care 
apoimigreaza la nivelul nucleului; 
‐ la nivel nuclear aceste complexe se leaga de anumite portiuni ale AND; 
‐ mai departe se produce supresia sau stimularea unor procese de transcriptie genica; 
‐ glucocorticoizii induc sinteza anexinei ‐1 (denumita anterior lipocortina ‐1)‐ efectul 
antiinflamator 
‐ anexina ‐1 inhiba fosfolipaza A 2; 
Efectele glucocorticoizilor 
‐ hiperglicemie 
‐ balanta negativa a calciului – osteoporoza; 
‐ efecte antiinflamatoare si imunosupresive; 
‐ deprima fenomenele inflamatorii acute (eritem,caldura,durere,tumefiere) si cronice  (reactii 
proliferative); 
‐ deprima activitatea limfocitelor T ajutatoare; 
‐ deprima activitatea fibroblastelor; 
‐ scad activitatea osteoblastelor si cresc activitatea osteoclastelor – osteoporoza 
‐ efecte asupra mediatorilor inflamatori: 
1.scaderea productiei de eicosanoide 
2.scadera sintezei de citokine (IL‐1,IL‐2,IL‐3,IL‐4,IL‐5,IL‐6,IL‐8,TNF‐γ,GM CSF 
3.scaderea concentratiilor plasmatice ale fractiilor complementului 
4.scade sinteza de NO,scade eliberarea de histamina din bazofile,scade productia de IgE 
Efecte adverse 
‐1.hematologice (leucocitoza,limfopenie,eozinopenie,alterarea raspunsului inflamator) 
‐2.digestive (ulcer peptic,pancreatita,greata,voma) 
‐3.metabolice (hiperglicemie,hiperlipidemie,obezitate) 
‐4.musculo‐scheletale (miopatie,insuficienta cresterii,osteoporoza) 
‐5.oculare (cataracta subcapsulara) 
‐6.nervos‐centrale (insomnie,depresie,nervozitate,psihoze) 
‐7.hidro‐electrolitice (retentie de Na+ ,pierdere de K+ ,balanță negativă a Ca2+, hipertensiune) 
‐8.endocrine (supresia axului HHC hipotalamo‐hipofizo‐corticosuprarenalian,antagonizarea 
insulinei,tiroidei) 
‐9.cutanate (subțierea pielii,purpura,echimoze,acnee,hirsutism) 
‐10.facies cushingoid,obeziatate tronculara,sindrom de abstinenta 
Indicatii terapeutice 
1.afectiuni alergice:  edem angioneurotic,astmul,intepaturi de albine,dermatita de 
contact,reactii postmedicamentoase,rinita alergica,boala serului,urticaria 
2.boli vasculare (boli ale colagenului): arterita,LES,polimiozita,artrita reumatoida,arterita 
temporala 
3.oftalmologie: uveita,conjunctivita alergica,coroidita,nevrita optica 
4.gastroenterologie: boala inflamatoria a intestinului= ileita terminala (boala Crohn) si 
rectocolita ulcerohemoragica 
5.hematologie: anemia hemolitica autoimuna,leucemia,purpura trombocitopenica idiopatica 
6.inflamatii sistemice: sindromul de detresa respiratorie acuta (ARDS= acute respiratory 
distress syndrome) 
7.osteoarticulare: artrite,bursite,tenosinovite 
8.neurologice: edemul cerebral (dexametazona),scleroza multiplă 
9.transplantul de organ ‐ prevenirea respingerii grefei 
10.pulmonare: astmul bronșic,pneumonia de aspiratie,sarcoidoza 
11.renale: sindromul nefrotic 
12.cutanate:dermatita atopică,neurodermita,micosis fungoides,pemfigus,dermatita seboreica; 
13.tiroidiene: tiroidita subacuta,exoftalmia maligna; 
Sinteza indicatiilor terapeutice 
I.terapia de substitutie a bolii Addison (insuficienta CSR) 
II.tratament antiinflamator/imunosupresiv: astmul bronsic,afectiuni inflamatorii ale 
pielii,ochilor,nasului (eczeme,conjunctivite,rinite alergice) – aplicare topica,reactii alergice 
severe,boli autoimune si cu manifestari inflamatorii (artrita reumatoida,boli de colagen,boala 
inflamatorie intestinala,anemia hemolitica,purpura trombocitopenica idiopatica), prevenirea 
respingerii de grefă; 
III.afectiuni neoplazice: boala Hodgkin,leucemia  acută limfoblastică;
Glucocorticoizi cu potență mică: cortizonul și hidrocortizonul 
Glucocorticoizi cu potență medie: prednisonul,prednisolonul,metilprednisolonul și 
triamcinolonul 
Glucocorticoizi cu potență mare: dexametazona și betametazona 
 
Glucocorticoizii pot fi administrați pe mai multe căi: 
 ‐ calea orală (per os) – prednisonul 
 ‐ calea parenterală (im sau iv)– 
hdrocortizonul,metilprednisolonul,betametazona,dexametazona 
 ‐ calea cutanată (topică) – fluocinolonul,flumetazona,triamcinolonul 
 ‐ calea inhalatorie (aerosoli) – beclometazona  
- alte căi – injectarea intraarticulară,infiltrații periarticulare,injectarea intralezională ;
 
Glucocorticoizi de uz oral și parenteral 
1.BETAMETAZONA (CELESTENE,CELESTONE),tablete 0,6 mg și sirop 0,6 mg/5 ml;sol injectabilă
(im,iv,intralezional sau intraarticular) 4 mg/ml;
2.CORTIZON (CORTIZON ACETAT),tablete 5,10 și 25 mg;sol injectabilă 50 mg/ml;
3.DEXAMETAZONĂ ACETAT – susp.injectabilă im,intralezional sai intraarticular 8 mg/ml și 
16 mg/ml; 
4.DEXAMETAZONĂ SODIU FOSFAT 24 mg/ml,sol injectabilă iv;
5.HIDROCORTIZONUL (CORTIZOL) ,tablete de 5,12 și 20 mg; 
6.HIDROCORTIZON ACETAT sol injectabilă (intralezional sau intraarticular)
7.HIDROCORTIZON SODIU HEMISUCCINAT,sol injectabilă im sau iv,flacon de 100,250,500 și 
1000 mg; 
8.METILPREDNISOLON SODIU SUCCINAT (SOLU‐MEDROL),flacon injectabil de 125,250 și 500 
mg; 
9.METILPREDNISOLON ACETAT (DEPO‐MEDROL) Sol injectabilă 20,40 și 80 mg (im,intralezional 
și intraarticular); 
10.PREDNISOLON,tablete 5 mg,sirop 5 și 15 mg/5 ml; 
11.PREDNISOLON ACETAT ,25 și 50 mg sol injectabilă (intaarticular,țesuturi moi); 
12.PREDNISOLON SODIU FOSFAT,sol inj. 20 mg/ml (im,iv și intraarticular sau intralezional) 
13.PREDNISON,tablete de 1 mg,2,5 mg,5 mg,10 mg,20 și 50 mg;sirop 1,5 mg/ml; 
14.TRIAMCINOLON (KENACORT),tablete de 4 și 8 mg; 
15.TRIAMCINOLON ACETONID,sol inj.,10 și 40 mg (im,intraarticular sau intralezional);mai exista 
și sub forma de triamcinolon diacetat sau hexacetonid,sol. inj.; 
Există (înafara celor menționate mai sus) cîteva preparate cortizonice de uz topic: flumetazona 
pivalat,fluocinolona acetonid,fluocortolona și mometazona (Elocom); 
Medicamentele glucocorticoide pot fi administrate și la nivel ocular,nazal sau în conductul 
auditiv extern,sub formă de picături (oto gutae,rino gutae etc);
 
MINERALOCORTICOIZII 
‐ sunt secretați de zona glomerulară (zona externă) a CSR;
‐ acțiunea principală – cresc reabsorbția Na+ la nivel tubular (distal) și favorizează excreția de K+ 
și H+; 
‐ secreția excesivă de mineralocorticoizi – sindromul Conn (retenție marcată de Na+ și
apă,creșterea lichidului extracelular,hipo K+,alcaloză și hipertensiune); 
‐ secreția și sinteza aldosteronului sunt reglate de compoziția electrolitică a plasmei și de 
angiotensina II; 
‐ hiponatremia și hiperkaliemia stimulează celulele glomerulare ale CSR să producă aldosteron;
- angiotensina II favorizează sinteza și eliberarea de aldosteron; 
‐ mecanismul de acțiune: aldosteronul se leagă de niște receptori intracelulari ,similar 
glucocorticoizilor; 
- receptorii pentru aldosteron se găsesc în mai puține țesuturi țintă – rinichi,vezică urinară,colon;
‐ interacțiunea ligand‐receptor favorizează transcripția ADN‐ului proteinelor specifice,cu 
creșterea timpurie a numărului de canale de sodiu (în membrana apicală a celulelor tubulare
renale) și,mai tîrziu,a moleculelor de ATP-ază Na+/K+ - dependentă,în membrana bazo-laterală a
acestor celule; 
‐ spironolactona = diuretic antialdosteronic; 
‐ spironolactona are și unele acțiuni antagoniste asupra receptorilor pentru androgeni și 
progesteron – de aici și efectele adverse precum impotența,ginecomastia; 
‐ emplerenona – mecanism similar, efecte adverse mai reduse; 
‐ mineralocorticoizii sunt indicați în terapia de substituție,în cazul insuficientei secreții; 
‐ principalul medicament cu acțiuni mineralocorticoide este Fludrocortizonul; 
Există și cîteva medicamente inhibitoare ale secreției de glucocorticoizi: 
1.METIRAPONA 
- interferează sinteza hidrocortizonului și a corticosteronului; 
‐ efect advers – crește sinteza de ACTH în sînge; 
- metirapona este indicată pentru testarea secrețieie de ACTH,unele cazuri de sindrom Cushing; 
2.TRILOSTANUL 
‐ inhibă o cale metabolică (cea a 3β‐ dehidrogenazei); 
‐ este indicat în sindromul Cushing și hiperaldosteronismul primar; 
3.KETOCONAZOLUL 
- un antifungic,care în doze mari inhibă sinteza corticosteroizilor;
‐ este indicat în sindromul Cushing; 
4.AMINOGLUTETIMIDA 
‐ are aceleași indicații ca și metirapona; 
 
FARMACOLOGIA GLANDEI TIROIDE 
TIROIDA.HORMONII TIROIDIENI.MEDICAMENTE ANTITIROIDIENE 
Tiroida este o glandă endocrină situată în regiunea cervicală anterioară;
Poziția sa anatomică și modificările morfologice ale glandei au făcut ca ea să fie printre primele
glande endocrine cercetate;
Tiroida secretă 3 hormoni:1.TRIIODOTIRONINA (T3) sau LIOTIRONINĂ
      2.TETRAIODOTIRONINA (T4) sau LEVOTIROXINĂ
                                          3.CALCITONINA 
Primii doi hormoni(T3 șiT4) conțin iod în structură și sunt esențiali pentru procesele de creștere 
și dezvoltare și pentru metabolosimul energetic al organismului; 
Calcitonina  este un hormon secretata de celulele parafoliculare și are un rol important în 
reglarea metabolismului calciului; 
În continuare,cînd vorbim de hormonii tiroidieni,ne vom referi la T3 și T4; 
Sinteza și eliberarea hormonilor tiroidieni 
• Sinteza se produce în celulele foliculare ale glandei; 
• Fiecare folicul tiroidian este alcătuit dintr-un singur strat de celule;
• Aceste celule delimitează o cavitate plină cu un coloid ce conține o glicoproteină,de
dimensiuni mari,denumită tiroglobulină (115 resturi de tirozină);
Sinteza ,stocarea și eliberarea hormonilor tiroidieni se produce în cîteva etape: 
1.captarea de către celulele foliculare a iodului ionic (I‐) ; 
         2.oxidarea iodului ionic și iodarea resturilor de tirozină ale tiroglobulinei; 
3.secreția hormonilor tiroidieni; 
În jurul foliculilor tiroidieni există o rețea capilară foarte densă (fluxul sanguin al tiroidei
fiind foarte ridicat);
Iodul ionic este captat prin intervenția a două sisteme transportoare – este un proces
energodependent,se face împotriva gradientului de concentrație (25:1 ,în mod normal); 
Procesul de oxidare și incorporarea iodului în tiroglobulină are loc sub acțiunea unei 
peroxidaze și necesită prezența peroxidului de hidrogen (H2O2) ca agent oxidant; oxidarea 
iodului ionic și încorporarea în tiroglobulină - 
Înseamnă transformarea iodului în iod organic;
Iodarea resturilor de tirozină în poziția 3 conduce la monoiodotirozină (MIT)iar în poziția
5 la diiodotirozină (DIT);
Aceste molecule se cuplează apoi în perechi,fie MIT cu DIT pentru a forma triodotironina 
(T3),fie 2 molecule de DIT pentru a forma tetraiodotironina (T4); 
 Celulele foliculare captează tiroglobulina iodată;
Mai apoi enzime proteolitice lizozomale acționează asupra tiroglobulinei cu eliberea T3 și 
T4 în plasmă; 
‐ iodul organic din sînge se află 90 % în T4 și 5 % în T3; 
‐ ambii hormoni sunt transportați sub formă legată,mai ales de către unele globuline;în proporție
mică sunt legate și de albumină;
- levotiroxina:VN: 4,5-11 mcg /100 ml; 1-2 ng/100 ml formă liberă;
‐ liotironina: VN: 60-180 ng/100 ml; forma liberă 1,5 ng/100 ml;
‐ metabolizarea are loc în ficat: reacții de deiodare,dezaminare oxidativă și conjugare;metaboliții
se elimină prin bilă în intestin; 
‐ o parte din conjugați sunt hidrolizați și reabsorbiți prin circulația enterohepatică;
‐ procesele de captare a iodului,sinteza și eliberarea hormonilor tiroidieni se află sub influența
TSH (tirotropina sau tirotrofina),factor hipofizar,care la rîndul lui este controlat de către TRH
(protirelină sau hormonul de eliberare a tirotrofinei),hormon hipotalamic; 
‐ nivelul sanguin al hormonilor acționează asupra hipofizei printr-un mecanism de feedbach
negativ;
- scăderea iodului tiroidian favorizează iodocaptarea iar adminsitrarea de iod în exces
inhibă captarea;
Efectele hormonilor tiroidieni: 
- stimulează creșterea și dezvoltarea (direct și prin eliberarea de STH) 
‐ maturarea SNC; 
- favorizează creșterea oaselor; 
- stimulează metabolismul energetic- efect calorigen;
- stimulează inima cu tahicardie și DC crescut; 
- stimulează SNC cu iritabilitate,anxietate; 
Receptorii hormonilor tiroidieni: hipofiză,ficat,miocard,rinichi,musculatura striată;
O serie de receptori aparțin famiei de receptori nucleari (la fel ca și cei pentru steroizi);alții 
sunt prezenți la nivelul mitocondriilor;alții sunt prezenți pe membrana celulară;
Tulburările glandei tiroide conduc la două afecțiuni principale:hipertiroidismul și 
hipotiroidismul; 
1.Hipertiroidismul (hiperfuncția tiroidiană)
‐ boala Basedov‐Graves (gușa toxică difuză),boală autoimună,la tineri;exoftalmie; 
‐ gușa toxică nodulară,la persoane în vîrstă;
‐ simptomele constau în: nervozitate,neliniște, 
Pierdere în greutate,apetit crescut,intoleranță la căldură,tremor,tahicardie;
2.Hipotiroidismul (insuficiența tiroidiană)
‐ tiroidita subacută Hashimoto;
‐ tiroidectomia; 
‐ tratamentul hiperfuncției tiroidiene cu radioiod; 
Cele două forme: mixedemul la adult (anorexie,sensibilitate la frig,metabolism redus,bradipsihie)
și cretinismul la copil (întîrzierea mintală și deficitul creșterii); 
Hormonii tiroidieni – medicație de substituție în hipotiroidism; 
1.LEVOTIROXINA SODICĂ (EUTHYROX)
- este indicată și hipotiroidism ca terapie de substituție; 
- are T1/2 lung,este suficientă o singură doză/zi;
‐ în scop supresiv – pentru deprimarea secreției de TSH după tiroidectomia subtotală (gușa
nodulară);
2.LIOTIRONIA SODICĂ
‐ are potență mai mare,efectul este mai rapid,dar de durată mai scurtă comparativ cu
levotiroxina; 
- este sarea sodică a izomerului levo a T3; 
- nu este indicat în teraăpia de substituție; 
‐ se folosește singur în cîteva situații speciale:1.terapia inițială în mixedem; 
                          2.coma mixedematoasă
                          3.supresia de scurtă durată a TSH la cei ce urmează a fi operați (cancer tiroidian) 
3.LIOTHRIX 
‐ amestec în proprție de 4 : 1 (T4 și T3) 
‐ terapia de substituție la pacienți cu hipotiroidism; 
ANTITIROIDIENE 
I.TIOAMIDE 
- interferează cu sinteza a hormonilor tiroidieni;
‐ sunt indicate în tratamentul bolii Basedov‐Graves și alte forme de tireotoxicoză cu hiperuncție
tiroidiană;
‐ sunt eficace mai ales la tineri; 
‐ efectele adverse. Hipotiroidism,erupții cutanate,purpură,tulburări hematologice
(leucopenie,agranulocitoză); 
1.PROPILTIOURACILUL 
2.METILTIOURACILUL 
3.TIAMAZOLUL 
4.CARBIMAZOLUL 
II.IODUL ȘI IODURILE 
‐ iodurile în doze mici suplinesc lipsa iodului din alimente și apă;
‐ sunt indicate pentru profilaxia și tratamentul gușii endemice (sare iodată,iodura de potasiu);
- tratamentul pe termen scurt la cei cu hipertiroidism – pentru pregătirea tiroidectomiei; 
‐ sefolosesc doze mari ,peste 6 mg/zi; 
‐ mecanismul de acțiune: iodurile în exces inhibă mecanismul transportor care asigură
iodocaptarea tiroidiană,împieidcă sinteza iodotirozinelor și mai ales eliberarea hormonilor 
tiroidieni; 
‐ soluția Lugol forte conține iod 5 % și iodură de potasiu 10 % în apă;
- iodurile sunt indicate pentru pregătirea tiroidectomiei;
‐ tratamentul cazurilor severe de hipertiroidism,cu complicații cardiace; 
RADIOIODUL 
‐ este indicat în tratamentul hipertiroidismului; 
‐ se folosește soluția orală de iodură de sodiu care conține un izotop radioactiv al iodului I131; 
- se acumulează în tiroidă și emite raze X și beta; 
‐ are un T1/2 de 8 zile; 
- se produce iradierea locală a tiroidei;
‐ sunt afectate toxic celulele foliculare; 
‐ poate produce fenomene de hipotiroidism; 
‐ este contraindicat la femeile gravide; 
 FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR DE ABUZ

‐ Există foarte multe medicamente care pot produce fenomene de toleranță și dependență –

psihică și fizică.Dintre acestea fac parte opioidele,BZD,psihostimulantele etc;

‐ De asemenea,există o serie de substanțe folosite de indivizi pentru obținerea euforiei și a altor

stări asociate cu plăcerea;

‐ Dintre acestea,unele sunt legale și sunt printre cele mai folosite droguri ne-medicale (non-

terapeutice):cafeina,tutunul și alcoolul;

‐ Altele sunt ilegale și interzise în majoritatea țărilor.Astfel sunt:

cannabis,cocaina,anxiolitice,analgezice,stimulante ale SNC,psihedelice,heroina și

inhalantele;
1 

 
‐ Consumul acestor droguri constituie o problemă socială extrem de serioasă,este dăunător

pentru individ și comunitate.Astfel,alcoolul produce alterări psihice și ciroză hepatică,fumatul

este factor de risc pentru foarte multe boli (neoplazii-pulmonare,laringiene,de vezică etc.,boli

cardiovasculare-IMA,arteriopatie obliterantă),risc de infecții (HIV),risc crescut de supradozaj

și intoxicație acută (narcotice) și comportament criminal- individul va face orice pentru a-și

satisface nevoia de consum.

Principalele medicamente și droguri de abuz sunt:

I.Analgezice narcotice (opioide): morfina,heroina;ambele au capacitate crescută de a produce

dependență.

II.Deprimante ale SNC : etanolul,barbiturice,glutetimida,anestezice,metaqualona și

solvenții;barbituricele,alcoolul și solvenții produc dependență puternică iar celelalte mai

moderată.

III.Anxiolitice:BZD,au capacitate moderată de a produce dependență.

2 

 
IV.Simulante psihomotorii: amfetamina (puternică),cocaina (foarte puternică),cafeina (slabă) și

nicotina (foarte puternică).

V.Droguri psihotomimetice (psihedelice): LSD =dietilamida acidului lisergic (slabă sau

absentă),mescalina (slabă sau absentă),fenciclidina (moderată) și cannabis (slabă).

Definiții

1.Dependența de droguri (addicția)

Se definește ca fiind acea stare în care individul simte nevoia imperioasă de a consuma un drog

sau medicament,consum care excede (depășește) alte nevoi,deseori ,cu consecințe sau

efecte adverse importante.Dependența implică o stare de dependență psihică și fizică.

2.Abuzul de droguri (substanțe) = termen mai general,care înseamnă folosirea repetată a

oricărei substanțe ilegale sau care are efecte dăunătoare pentru individ,inclusiv folosirea

3 

 
 acestora în sport;drug abuse și substance abuse;

3.Toleranța înseamnă scăderea efectului farmacologic al unui medicament sau drog la repetarea

administrării sale; pentru obținerea efectului inițial este necesară creșterea dozei;adesea se

acompaniază de o stare de dependență (este posibil ca la baza ambelor fenomene să fie

același mecanism- sau mecanisme înrudite).Toleranța este de mai multe feluri: înăscută și

dobîndită.Toleranța dobândită are o mulțime de forme: farmacocinetică (de distribuție sau

de metabolism),farmacodinamică,toleranță învățată (comportamentală sau

condiționată),toleranță acută,toleranță inversă și toleranță încrucișată.

4.Sindromul de abstinență Se mai numește și sindromul de retragere sau de întrerupere (sevraj)

4 

 
 a administrării drogului.Este alcătuit dintr-o serie de efecte adverse (o stare psihică și fizică

neplăcută) fizice și psihice care apar la oprirea drogului și care durează câteva zile sau

câteva săptămâni.

Mecanismul de producere a dependenței (fiziologic)

Caracteristic pentru toate substanțele de abuz și care produc addicție sau dependență este faptul

că ele activează căile așa-numitului ″sistem de recompensă″.Astfel

opioidele,nicotina,amfetamina,etanolul și cocaina activează căile dopaminergice

mezolimbice,care merg,prin fasciculul din porțiunea internă a emisferelor cerebrale,de la

aria tegmentală ventrală (VTA)- mezencefal,la nucleul accumbens și regiunea limbică.

Chiar dacă principalul loc de acțiune se află în alte porțiuni din creier,toate aceste droguri

5 

 
 favorizează eliberarea de DA din nucleul accumbens.Unele substanțe stimulează

descărcările populației neuronale A 10 din VTA,altele,precum amfetamina și

cocaina,eliberează DA sau inhibă recaptarea acesteia.

Efectul hedonist (de plăcere) rezultă din activarea acestor căi,mai degrabă decât din alte

efecte,precum dezinhibiția sau vioiciunea,ale acestor droguri sau medicamente.

Implicarea acestor căi DA-ergice în mecanismele dependenței și a sistemului de

recompensă,asociate cu consumul de droguri,a condus la cercetări asupra receptorilor DA,în

vederea găsirii unor mijloace terapeutice eficace la acești pacienți.În acest sens,antagoniștii

receptorilor D2(antipsihoticele,NL) nu s-au dovedit eficace în tratarea addicției;în schimb,se

pare că receptorii D3 ar putea avea un rol semnificativ.Un rol important în mecanismele care

condiționează comportamentul addictiv îl au și 5-HT,acidul glutamic și GABA.

Mecanismele biochimice ale dependenței

6 

 
‐ Opioidele și cocaina au fost cercetate extensiv;

‐ Ambele clase de droguri,în administrare cronică,stimulează activitatea AC în anumite regiuni

ale creierului precum nucleul accumbens;în continuare va crește AMPc și implicit activitatea

unor protein kinaze-AMPc-dependente;acestea vor activa canalele ionice,diverse enzime și

factori transcripționali;

‐ Unul din factorii transcripționali este o proteină-c AMP-dependentă;aceasta crește în nucleul

accumbens în urma expunerii îndelungate la opioide și cocaină;animalele transgenice,lipsite

de această proteină,manifestă un sindrom de abstinență mai redus.

‐ Toleranța și dependența sunt astfel explicate prin modificări adaptative la nivelul

receptorilor,transportorilor,mesagerilor secunzi etc .- în cazul fenomenelor de durată relativ

scurtă,de zile,săptămâni.

7 

 
Fenomenele de ″craving″= dorința nestăpânită de a consuma drogul și recăderile în starea de

dependență- fenomene specifice addicției la om sunt încă insuficient elucidate la nivel

biochimic.

‐ Adenozina este și ea implicată în dependența de droguri;

‐ Retragerea opioidelor,a cocainei sau a alcoolului determină creșteri ale adenozinei,în parte și

prin conversia cantităților mari de AMPc în adenozină.

‐ Prin acțiune asupra receptorilor presinaptici A1 adenozina inhibă eliberarea acidului glutamic

la nivelul sinapselor excitatoare.Astfel,adenozina contracarează hiperexcitabilitatea neuronală

ce acompaniază sindromul de abstinență;de aici și posibilitatea folosirii agoniștilor adenozinei

în tratarea dependenței.

8 

 
 CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII

Definiții-terminologie

1.Convulsiile

- Termenul de convulsie se referă la alterarea temporară a comportamentului,activității motorii și

a celei vegetative,datorită descărcărilor dezordonate,sincrone și ritmice a unor populații

neuronale din creier;

2.Epilepsia

- Se definește ca fiind o tulburare a activității cerebrale caracterizată prin apariția periodică și

imprevizibilă a convulsiilor;
3.Status epilepticus (SE)

‐ Este o stare în care convulsiile durează cel puțin 30 de minute,fără intervale libere;în practica

medicală,chiar și o durată de 10 minute a convulsiilor trebuie considerată și tratată ca SE;

Epidemiologie

‐ Prevalența convulsiilor este de 4,4 la 1000 la copii cu vârsta 0-9 ani și de 6,6 cazuri la 1000 la

9 

 
 cei cuprinși între 10-19 ani;convulsiile febrile sunt o entitate distinctă având o incidență de 3-

4% în pediatrie;
Convulsiile în pediatrie pot fi abordate printr-o evaluare rapidă,care să răspundă la câteva
întrebări,astfel:
1.Este vorba de prima convulsie?
2.Sunt convulsii la un pacient cunoscut cu epilepsie?
3.Sunt prezente convulsiile febrile?
4.Sunt convulsiile prezente la nou-născut?
5.Este vorba de spasme infantile?
6.Sunt convulsii ce acompaniază TCC?
6.Este vorba de status epilepticus?
Etiologia convulsiilor

‐ Convulsiile pot fi primare (idiopatice)- datorită unor leziuni neurologice și secundare- datorită

unor tulburări metabolice,structurale,inflamatorii sau afecțiuni sistemice;

‐ Convulsiile primare la copii reprezintă 25-50 % (în funcție de sursele citate);convulsiile care

recunosc drept cauze tulburări metabolice precum,hipoglicemia,hipocalcemia și

dezeechilibrele hidro-electolitice se pot trata prin corectarea acestor tulburări;

‐ Convulsiile pot complica afecțiuni precum LED,leucemia,siclemia,malformațiile arterio-

venoase sau neoplasme;

10 

 
‐ De asemenea,convulsiile apar și după aplicarea locală de lindan și N,N-dietil-m-toluamida;

‐ Alte situații în care apar convulsiile la copii sunt intoxicațiile cu diverse toxice și

medicamente:camforul,teofilina,izoniazida,antidepresivele

triciclice,petidina,ciclosporina,metilfenidatul,plumbul și mercurul;

‐ Meningitele bacteriene,encefalitele virale,abcesele cerebrale și encefalopatia produsă de

micoplasme sunt acompaniate de convulsii;

Diagnosticul paraclinic al convulsiilor
1.Electroencefalograma (EEG)
‐ Reprezintă o metodă foarte eficace pentru diagnosticul SE neacompaniat de convulsii
(diagnostic subclinic al SE);

‐ Este foarte utilă la cei cu stare de comă,la nou-născuți (este dificilă detectarea clinică a

convulsiilor) și pentru monitorizarea continuă a tratamentului antiepileptic agresiv;

2.Imagistica în diagnosticul convulsiilor

‐ La nou-născuți și copii mici este foarte utilă ultrasonografia cerebrală;prin această metodă pot

fi diagnosticate hemoragiile cerebrale (intraparenchimatoase,intraventriculare),malformațiile

11 

 
 ,edemul cerebral și hidrocefalia;

‐ Tomografia computerizată (CT) este necesară pentru diagnosticul leziunilor traumatice și a

altor leziuni morfologice;

‐ Rezonanța magnetică nucleară (RMN)- în cazul leziunilor evolutive,în cazul

AVC,neoplasme,encefalomielite parainfecțioase;

‐ Angiografia RMN- în caz de malformații vasculare,AVC;

‐ Ultrasonografia Doppler transcranial-afecțiuni vasculare obstructive;

Clasificarea convulsiilor epileptice

A).Convulsii parțiale (convulsii care debutează focal)

I.Convulsii parțiale cu simptomatologie simplă (fără tulburări de conștiență)

- cu simptome motorii (convulsiile Jacksoniene);

- cu simptomatologie senzorială sau somatosenzorială;
- cu simptome vegetative;
- forme combinate (mixte,amestecate);

12 

 
 II.Convulsii parțiale cu simptomatologie complexă (sunt prezente tulburări ale conștienței)

- numai cu alterarea conștienței;

- cu simptomatologie cognitivă;
- cu simptomatologie afectivă
- cu simptomatologie psihosenzorială;
- cu simptomatologie psihomotorie;
- forme combinate;

III.Convulsii parțiale generalizate secundar

B).Convulsii generalizate (bilaterale,simetrice,fără debut local)

I. Absențe (petit mal)

II. Mioclonii epileptice bilaterale

III.Spasme infantile
IV. Convulsii tonice
V. Convulsii clonice
VI. Convulsii tonico-clonice (grand mal)
VII.Convulsii atone
VIII.Convulsii akinetice
C).Alte convulsii epileptice (neclasificate)

Evaluarea copiilor cu convulsii în urgență (nn,SE,prima convulsie)

I.Evaluarea clinică: anamneză (istoric),examenul clinic,examenul neurologic;

II.Investigații de laborator (analize,teste,proceduri): glicemie,Na+,K+,Cl-,CO2,calciul și

magneziul plasmatic,ureea sanguină,examenul de urină;

13 

 
* În funcție de vîrstă și starea la prezentare se vor lua în considerare următoarele: evaluare

toxicologică,amoniacul seric,testele funcționale hepatice,gazele sanguine (SE,stare mentală

modificată),teste sanguine pentru infecțiile cu virus herpetic și citomegalovirus;EEG în

cazul nou-născuților,puncția lombară în caz de meningită;

III.Evaluare imagistică: CT cranian în caz de traumă sau alterarea stării de conștiență;RMN în

caz de suspiciune de tulburări displazice la nivelul creierului,radiografia toracică,evaluarea

oaselor (dacă se suspectează abuzul,agresiunea);

1.Primele convulsii (apariția pentru prima oară a convulsiilor)

‐ Nu se impune tratamentul imediat decât în cazul în care copilul se află în SE sau convulsiile

reapar în departamentul de urgență (ED,CPU);

‐ Medicul se va preocupa mai întâi de stabilirea cauzei convulsiilor;

‐ Se va trece la algoritmul de evaluare prezentat mai sus;

‐ Factorii de risc: istoric familial (sau rude) de convulsii,existența unor afecțiuni

neurologice,istoric de traumă,convulsii focale sau convulsii cu durată de peste 2 minute;

14 

 
‐ Pacienții trebuie internați și evaluați conform algoritmului de mai sus;

- Un copil care prezintă prima convulsie focală și se suspectează ori se dovedește a avea o

afecțiune neurologică sau sistemică drept cauză se va interna;se va efectua un examen

neurologic;

‐ Copii care prezintă o primă convulsie,pasageră,non-focală și care se remite spontan,examenul

neurologic,probele de laborator și examenul radiologic sunt normale (la nivel de CPU,ED)

poate fi externat și urmărit prin evaluare neurologică periodică;

‐ EEG poate fi efectuată ambulator;

‐ Tratamentul antiepileptic poate sau nu să fie inițiat în CPU,în funcție de recomandarea

specialistului neurolog.

2.Managementul convulsiilor la copilul epileptic- dificultăți

15 

 
- Apariția convulsiilor recurente la copilul cunoscut cu epilepsie denotă un dezechilibru a

proceselor de excitație-inhibiție,cu scăderea consecutivă a pragului convulsivant;

‐ Este posibil să nu controlăm pe deplin criza convulsivă;

‐ Un copil cu retard mintal,afectare neurologică importantă (paralizie) și având convulsii

parțiale complexe,cu sau fără generalizare secundară este predispus la crize convulsive

recurente;
‐ Cel mai frecvent sunt întâlnite convulsiile tonico-clonice generalizate (epilepsia grand

mal),care necesită tratament de urgență în CPU,ED;

‐ Cele mai obișnuite cauze ale insuccesului terapeutic sunt reprezentate de: concentrații

plasmatice scăzute ale medicamentelor antiepileptice,schimbări ale mediului,evoluția

progresivă a bolii cauzale etc.;

‐ Un traumatism cranian poate favoriza declanșarea convulsiilor;

16 

 
‐ Convulsiile pot apare chiar și în condițiile unor concentrații plasmatice eficace;

1.Scăderea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor antiepileptice

- complianța scăzută- mai ales la copii aflați în pre- și adolescență;apoi,din cauza dozelor

fracționate în 3 prize;

‐ infecțiile acute virale sau bacteriene,acompaniate sau nu de febră;deseori,apariția convulsiilor

premerge apariția unor boli precum varicela sau otita medie

‐ Interacțiunile medicamentoase,inducția enzimatică (favorizarea metabolizării prin hidroxilare

a fenitoinei de către barbiturice);

2.Schimbări ale mediului

‐ Tulburări ale somnului datorate călătoriilor,vacanțelor,petreceri etc;

‐ Ocupația,stresul emoțional,examenul clinic favorizează convulsiile;

17 

 
‐ Consumul de alcool scade pragul convulsivant și accentuează ne-complianța;

‐ Folosirea de medicamente și droguri (ilegale) precum:

NL,lindan,teofilina,fenciclidina,LSD,ciclosporina,izoniazida,antidepresive triciclice,anestezice
generale (Ethrane),stimulante etc.
3.Factori ce complică managementul epilepsiei

‐ Toxicitatea fenitoinei;în doze mari,toxice,fenitoina crește frecvența

convulsiilor;carbamazepina și alte antiepileptice,în doze terapeutice,pot produce

inconstant,rareori,o creștere a frecvenței convulsiilor;tiagabinul și gabapentinul cresc

convulsiile mioclonice;
‐ Folosirea fenitoinei în cazul convulsiilor mioclonice;
‐ Osteomalacia cu hipocalcemie-induse de antiepileptice-apare după 5-7 ani de tratament

antiepileptic,crește frecvența convulsiilor;

‐ Down-regulation receptorilor pentru BZD cu scăderea eficacității acestora (clonazepam);

‐ Hiponatremia indusă de carbamazepină și oxcarbazepină;

18 

 
4.Evoluția procesului patologic cauzal

‐ Astfel de afecțiuni sunt: encefalita subacută focală (Rasmussen),neoplasme,malformații

arterio-venoase și boli degenerative;

Abordarea copilului epileptic cu convulsii recurente

‐ Asigurarea permeabilității căilor respiratorii și evaluarea funcțiilor vitale;

‐ Dacă este prezentă febra se va căuta sursa infecției;

‐ Se vor determina concentrațiile plasmatice ale antiepilepticelor,precum

fenobarbital,fenitoină,carbamazepină și acid valproic;se vor doza electroliții din

sânge,calciul,glicemia și hemoleucograma;se va institui o perfuzie (linie) iv;

Tratament

19 

 
‐ Tratamentul anticonvulsivant trebuie inițiat cât mai repede;

‐ În cazul pacientului compliant se recomandă fenitoină sau fenobarbital per os (dacă poate

înghiți) sau pe cale iv;

‐ Dacă pacientul este cunoscut necompliant iar concentrațiile plasmatice sunt sub-terapeutice se

recomandă o Da = cu dublul dozei zilnice uzuale;

‐ Se urmărește pacientul și se apreciază dacă există o tendință de creștere a frecvenței crizelor-

în acest caz se ia în considerare asocierea altor medicamente;

‐ Dacă este vorba de o singură criză epileptică copilul va fi monitorizat activ ,inclusiv

concentrațiile plasmatice de antiepileptice;

‐ Dacă crizele convulsive devin repetitive,recurente,este obligatorie asocierea și a altor

antiepileptice,în Da corespunzătoare;

‐ Înaintea adăugării altor medicamente,examenul și consultul neurologic sunt esențiale;

‐ Convulsiile tonice,clonice sau cele tonico-clonice recurente necesită Da potrivite,pentru

atingerea unor concentrații plasmatice eficace;astfel,fenobarbitalul și fenitoina pot fi

20 

 
 administrate pe cale im și iv;valproatul (Depacon,Depakine) pe cale iv;

‐ Pe cale intrarectală (forme lichide),concentrațiile eficace ale unor antiepileptice precum

valproat,fenobarbital,fenitoină,carbamazepină și primidonă se obțin după cca 4 ore;

‐ Folosirea unor D mari de primidonă,carbamazepină,topiramat și tiagabin conduce la

fenomene toxice nervos-centrale:confuzie,sedare excesivă și ataxie;lamotriginul prezintă risc

crescut de reacții cutanate severe (rash)- din acest motiv nu este recomandat în cazurile de

urgență din CPU,ED;levetiracetamul și zonisamida nu sunt pe deplin evaluate în cazurile de

urgență ;

‐ Convulsiile care debutează focal,sunt parțiale sau parțial complexe (epilepsia de lob

temporal,psihomotorie) necesită minime modificări ale tratamentului de fond;

‐ Copiii cu absenţe generalizate (petit mal) ajung rareori în CPU,ED- acest tip de convulsii nu
21 

 
 este sesizat de părinţi;în cazul unor leziuni datorate acestor absenţe iar copilul este adus la
CPU,ED,măsurarea concentraţiilor plasmatice este foarte utilă;se pot adăuga alte medicamente
precum: lamotrigin (Lamictal),etosuximida (Zarontin), acid valproic (Depakote),clonazepam
(Klonopin) sau acetazolamidă (Diamox);
Recomandări
‐ Deseori copiii cu epilepsie pot fi trimişi acasă după ce pediatrul sau neurologul modifică
schema de tratament;

‐ Este important să se sublinieze importanţa complianţei și să se trateze infecțiile și alți factori

precipitanți;

3.Convulsiile febrile
‐ Reprezintă una din formele prticulare de convulsii din copilărie;

‐ Deși pot îmbrăca aspecte diferite (tonice,clonice,tonico-clonice) convulsiile febrile se

deosebesc de alte afecțiuni convulsivante;

‐ Convulsia febrilă este acompaniată de febră însă fără să existe dovezi care să ateste prezența

unei infecții intracraniene sau o altă cauză bine definită;de obicei survin între 6 luni și 5 ani;

În mod caracteristic,convulsiile febrile durează sub 15 min.și nu sunt urmate de deficit neurologic

focal postcritic;

22 

 
‐ EEG nu decelează de obicei activitate epileptogenă și deseori există antecedente de convulsii

similare;

‐ Temperatura crește peste 38,8 °C la debutul afecțiunii și de câteva ori pe parcursul evoluției

bolii;
‐ 3-4 % din copiii mici prezintă convulsii febrile;

‐ 30-40 % prezintă recurențe ale convulsiilor,îndeosebi la cei sub 1 an;

Evaluarea convulsiilor febrile

- Necesită o maximă atenție până la stabilirea dacă afecțiunea cauzală este una curabilă,ușoară;

‐ Este esențială identificarea cauzei febrei și excluderea unor afecțiuni grave

precum:meningita,encefalita,sepsisul microbian,intoxicațiile sau unele afecțiuni neurologice;

‐ Infecțiile tractului respirator superior,gastroenteritele și infecțiile tractului urinar pot fi însoțite

de convulsii febrile;

‐ Se va determina glicemia,se va efectua puncția lombară (dacă este probabilă meningita);

23 

 
‐ Copilul sub 18 luni,dacă nu are o stare clinică toxică,statusul mental este nealterat și nu a

urmat terapie anterioară cu antibiotice,nu necesită puncție lombară;

Tratament

- Identificarea cauzei febrei reprezintă ținta principală;

‐ Se va scădea febra cu paracetamol (acetaminofen) 10-15 mg/kg corp,la 4 ore interval,până la o

Dt=600 mg;ibuprofen 10 mg/kg la fiecare 8 ore până la o Dt=40 mg/kg;spălarea cu un burete
cu apă are un efect favorabil (nu cu alcool!);
‐ Convulsia febrilă simplă nu necesită terapie anticonvulsivantă obligatorie (se vor lua în calcul
efectele adverse);
‐ În cazul în care copilul prezintă convulsii repetate cu febră sau având febră anterior,se

recomandă fenobarbital în Da=15 mg/kg iv,urmat de 4-6 mg/kg/zi,până la obținerea unor

concentrații plasmatice de 15-5o mcg/ml;

‐ Profilaxia cronică cu anticonvulsivante,fenobarbital sau acid valproic, este indicată în

cazurile:1).convulsii febrile prelungite sau focale;2).deficit neurologic preexistent;3).debut sub

6 luni;4).convulsii repetate în cadrul aceleiași boli;5).convulsii anterioare non-febrile;6).peste

3 crize convulsive în decurs de 6 luni;

‐ Diazepamul,pe cale orală sau intrarectală,are un efect preventiv asupra convulsiilor

febrile;dozele sunt de 0,2-o,5 mg/kg per os,la fiecare 8 ore, în timpul afecțiunii febrile;cca 40

24 

 
 % din copii prezintă efecte adverse precum letargie,ataxie și iritabilitate.

Recomandări

‐ Copiii cu un acces de convulsii febrile simple nu trebuie internați;

‐ Se vor interna în caz de recurență a convulsiilor febrile sau în cazul unor convulsii febrile

complexe;
4.Convulsiile la non-născut
‐ Sunt dificil de recunoscut;

‐ Toate cazurile de convulsii vor fi considerate ca având risc de boală neurologică și risc de

epilepsie;

‐ Convulsia în sine este mai puțin importantă însă poate fi marca unei afecțiuni cauzale precum

infecția,boală metabolică sau malformație a SNC;

‐ Apar mai frecvent convulsiile multifocale sau fragmentare;

‐ Uneori se manifestă doar prin simptome vegetative:modificări ale pupilei,apnee sau tulburări
cardiace;
‐ Insuficienta dezvoltare a creierului împiedică propagarea rapidă a undelor

epileptogene;afecțiunile specifice sunt encefalopatia hipoxică ischemică,erori înăscute de

metabolism etc);
‐ Cauze de convulsii extra-neurologice:sepsis,boli cardiace,hipoxia,

25 

 
 apneea,hipoglicemia,tulburări electrolitice (hipocalcemia) și unele afecțiuni metabolice

ereditare complexe;

- Infecțiile SNC:meningite și encefalite virale și microbiene

(Listeria,herpes,toxoplasmaza,citomegalovirus,rubeola);
‐ Hemoragia cerebrală perinatală;
Evaluarea

‐ Asigurarea permeabilității căilor respiratorii,oxigenarea eficace,circulația și identificarea

factorilor de risc perinatali;

‐ Aflarea vârstei gestaționale la naștere,dacă au existat complicații la naștere,infecții perinatale

la mamă,ruptura prematură a membranei;

‐ Nou-născuții cu hiperglicemie fără cetoză pot prezenta convulsii imediat după naștere;

‐ Puncția lombară este indicată în caz de meningită;

‐ CT este utilă în caz de hemoragie cerebrală;

Tratament
‐ Glucoză 10 % 5 mg/kg dacă este prezentă hipoglicemia;

‐ Calciu gluconolactat (10 %) 200-500 mg/kg/zi,fracționat în 4 prize,dacă este prezentă

hipocalcemia;
‐ Sulfatul de magneziu 25-50 mg iv sau im;se va repeta la fiecare 4-6 ore,3 doze,pentru

26 

 
 corectarea deficitului de magneziu;
‐ Fenobarbital 20 mg/kg la un ritm de 1 mg/kg/min,apoi 3-4 mg/kg/zi;
‐ Fosfenitoin 20 mg/kg în ritm de 3 mg/kg/min,apoi 4-8 mg/kg/zi divizat în 2 doze,iv sau per

os.Se continuă cu D de menținere de 8-12 mg/kg/zi,fracționat în 2 prize.

‐ Lorazepam 0,1 mg/kg în 2 min,se poate repeta de 2 ori,la interval de 10 min,dacă este nevoie;
‐ Midazolam 0,2 mg/kg în 2 min;în caz de convulsii refractare se poate continua cu perfuzie iv
continuă în D=0,04-0,5 mg/oră;

‐ Pentobarbital (alternativă la midazolam în perfuzie);bolus iv inițial de 5 mg/kg,continuat cu

perfuzie iv 0,5-3 mg/kg/oră;

5.Spasmele infantile
‐ Reprezintă o formă particulară de convulsii;

‐ Debutează de regulă între 3 și 9 luni dar și mai târziu,la 18 luni;

‐ Copilul prezintă și o întârziere a dezvoltării;

‐ Spasmele sunt scurte,de mică amploare și de regulă durează 0,5 secunde;deseori sunt

acompaniate de flexia sau extensia trunchiului și capului;

‐ Apar ca episod unic sau repetat,câte 5-20 în același timp,de câteva ori pe zi;

‐ Retardul mental este prezent în 85 % din cazuri;

‐ Se constată modificări EEG în toate cazurile de spasme infantile;

27 

 
‐ Cauzele:traumatisme craniene anterioare,hipoxia,infecții,afecțiuni metabolice,diverse

neuropatii;

‐ Diagnosticul diferențial se face cu miocloniile benigne,diskineziile datorate refluxului gastro-

esofagian,ticurile;
Evaluarea
‐ Examinarea neurologică;

‐ Examinări paraclinice (electroliți,glucoză sanguină,hemoleucogramă),puncția lombară;

‐ În cazul unei valori a glucozei din LCR sub 60 % din cea plasmatică se suspectează o
tulburare în transportul glucozei (cauză a spasmului);
Tratament

‐ ACTH este considerat și în prezent cel mai eficace în spasmele infantile;folosirea sa este

grevată totuși de efecte adverse;

‐ Se recomandă astfel topiramat,în doze de 30-40 mg/kg;alte antiepileptice utile

sunt:clonazepamul,acidul valproic și vigabatrinul;

6.Convulsiile și TCC

a).Convulsiile postraumatice imediate

‐ Se datorează unei depolarizări neuronale traumatice;
‐ Convulsiile prezintă un risc scăzut de a deveni recurente,înafara unor TCC penetrante,cu

28 

 
 afectare serioasă a creierului și cu stare de comă;

‐ În CPU,ED este prioritară decelarea fracturilor cu înfundare,a hemoragiilor sau hematoamelor

intracraniene;
‐ Măsuri de combatere a edemului cerebral,oxigenarea eficace,ventilarea artificială,tratamentul

stării de șoc;

‐ Anticonvulsivante: fosfenitoina 20 mg/kg,în ritm de 3 mg/min;

‐ Pentru neurolog și neurochirurg este important să nu se folosească anticonvulsivante sedative

(fenobarbital,diazepam);
‐ Tratamentul ulterior a acestor cazuri nu presupune folosirea de

anticonvulsivante;excepție,pacientul cu convulsii în antecedente sau istoric familial de

epilepsie;
b).Convulsiile postraumatice precoce
‐ Apar în prima săptămână după traumă;
‐ Epilepsia apare la 20-25 % din cazuri;

‐ Convulsiile sunt rezultatul unor contuzii și dilacerări cerebrale focale,la care se asociază

hipoperfuzie cu ischemie și alterări ale metabolismului cerebral;

‐ Evaluarea urmărește prezența hemoragiei,hematoamelor intracerebrale sau a unor disfuncții

metabolice (hiponatremia);

29 

 
‐ Fosfenitoina în Da de 20 mg/kg;

‐ Consultul neurologic și neurochirurgical reprezintă priorități;

c).Convulsiile postraumatice tardive

‐ Apar la peste o săptămână și sunt semnalate chiar și după 10 ani;

‐ Apariția convulsiilor este consecința unor modificări structurale cerebrale (atrofie,tulburări

vasculare,anomalii ale ramificațiilor dendritice etc),care la rândul lor,implică modificări ale

NT la nivel cerebral;

‐ Dintre aceste convulsii 40 % sunt de tip focal sau convulsii parțiale iar 50 % sunt convulsii de

lob temporal (zonă predilectă pentru leziunile traumatice,proprietățile epileptogene ale acestei

regiuni);

‐ Riscul de reapariție a convulsiilor este foarte mare,de 70 %;necesită tratament

anticonvulsivant permanent;
‐ Riscul de convulsii tardive este mai mare în caz de fracturi cu înfundare,amnezie de peste 24
de ore după traumă,leziunea (penetrarea) durei,hemoragia intracraniană,epilepsia precoce

postraumă și prezența corpilor străini în țesutul cerebral;

30 

 
‐ Managementul în CPU,ED:stabilizarea funcțiilor vitale (respirația,circulația),fosfenitoină (de

elecție),examinarea imagistică în vederea identificării unei leziuni curabile neurochirurgical;

‐ Este necesar tratament anticonvulsivant de lungă durată.

7.Status epilepticus (SE)

- SE înseamnă convulsii continue timp de cel puțin 30 min;

Clasificarea SE

A).Convulsii primare generalizate,grand mal (continue și discontinue)

- convulsii (stare) tonico-clonice

- status mioclonic
- status clonico-tonic

B).Status convulsiv generalizat secundar (continuu și discontinuu)

- status tonico-clonic cu debut parțial

- status tonic

C).Status parțial simplu

- status parțial motor (inclusiv epilepsia parțială continuă)

31 

 
 - status parțial senzorial

- status parțial cu simptome vegetative

- status parțial cu simptome cognitive

- status parțial cu simptome afective

D).Status parțial complex

E).Staus absențe (petit mal)

‐ Aproximativ 10 % din copiii cu epilepsie prezintă SE;

‐ SE se asociază cu o morbiditate și mortalitate ridicate;

‐ Tratamentul acestor convulsii este deseori dificil;

‐ La cei fără afecțiuni neurologice sechelare durata medie este de 1 oră și 30 min;la cei care

decedează durata medie a stării de grand mal este de 13 ore;

‐ Experimental (pe modele animale) se constată leziuni neurologice definitive în

32 

 
 hipocamp,nuceul amigdalian,cerebel,talamus și straturile corticale mijlocii,după 60 min de

activitate convulsivantă;
‐ Moartea neuronilor cerebrali rezultă din nevoile metabolice cerscute,ca urmare a descărcărilor
excesive,continue;

‐ Leziunile neuronale sunt accentuate de creșteri ale calciului,acidului arahidonic,prostaglandine

și leucotrine;acestea cresc edemul și favorizează moartea celulară;

‐ La acestea se adaugă creșteri ale AMPc,eliberarea crescută de

prolactină,STH,ACTH,cortizon,insulină,glicogen și catecolamine (A și NA)- toate acestea

favorizează leziunile celulare;

‐ Ulterior se constată acidoză lactică,presiunea LCR crescută,hiperglicemie urmată de

hipoglicemie,hipertermie,deshidratare,stare de șoc;

‐ Contracția musculaturii conduce la rabdomioliză,mioglobinurie și insuficiență renală acută;

Evaluare și tratament

33 

 
1.Identificarea tipului de SE și stabilirea medicației adecvate;SE tonico-clonic generalizat

răspunde foarte bine la diazepam sau fenitoină;

2.Identificarea și tratarea promptă a cauzei declanșatoare a SE (infecția

cerebrală,trauma,tulburările electrolitice,hipoglicemia etc)

3.Controlul rapid al SE (oprirea crizei) pentru a evita instalarea unor leziuni neuronale
definitive,ireversibile;

4.Tratament medical complex pentru prevenirea complicațiilor convulsiilor sau a consecințelor

terapiei antiepileptice (deprimarea respirației,tulburări de ritm,pneumonia de

aspirație,șocul,mioglobinuria);

Tratamentul SE tonico-clonic continuu

1.Asigurarea funcțiilor vitale de bază,menținerea PA,respirație,puls;

2.Analize de urgență,inclusiv concentrațiile plsmatice de anticonvulsivante,asigurarea uni cateter

iv pentru administrarea de lichide;

3.Glucoză 10 % 5 mg/kg în caz de hipoglicemie;
4.Lorazepam 0,1 mg/kg iv până la o doză totală de 8 mg sau până la primele semne de deprimare

34 

 
 a respirației;alternativ se poate folosi diazepam 0,2 mg/kg iv în 2 min,cu repetare la 15 și la

30 min,dacă este necesar; Dt= 2,6 mg/kg;

5.Fosfenitoină 20 mg/kg iv,în ritm de 3 mg/kg/min,în timp ce sunt administrate BZD;

6.Fenobarbital 20 mg/kg iv,în ritm de 2 mg/kg/min,în caz de ineficiență a fosfenitoinei;

7.În cazul persistenței convulsiilor se suplimentează fenobarbitalul cu 10 mg/kg,până la obținerea

unor valori plasmatice de 60 mcg/ml;

8.Dacă nu obținem oprirea convulsiilor se recurge la tiopental (Nesdonal) (pentobarbital în

SUA);tratamentul se începe cu 2 mg/kg bolus iv,urmat de 1-2 mg/kg/oră (menținere) în

unitatea de TI;eficacitatea se urmărește inclusiv prin obținerea unor trasee EEG;

Dozele unor antiepileptice în cazul SE la copii

1.Diazepam,iv
‐ D de încărcare de o,2 mg/kg;se poate repeta de 3 ori;ritmul este de 1 mg/min;D maximă

estede 5 mg pentru vârsta 0-2 ani și 10 mg pentru cei ≥ 2 ani;

2.Diazepam,gel pentru administrare intrarectală

- 0,5 mg/kg (0-5 ani),0,3 mg/kg (6-12 ani),0,2 mg/kg( >12 ani);nu se repetă;dacă o singură doză
nu este eficace se recurge la un alt medicament;
3.Lorazepam,iv
‐ D de încărcare de o,1 mg/kg,se poate repeta de 4 ori;inervalul este de peste 2 min;D
maximă este de 0,4 mg/kg;
35 

 
4.Midazolam,iv
‐ D de încărcare de 0,2 mg/kg,iv;se poate repeta o singură dată,ritmul peste 2 min;D maximă
0,4 mg/kg;
‐ Perfuzie continuă,0,04-0,05 mg/kg/oră până la oprirea convulsiilor;
5.Fenobarbital,iv
‐ D de încărcare de 20 mg/kg,ritmul de 1 mg/kg/min;D maximă= 400 mg;
6.Fosfenitoină,iv

- 20 mg/kg (D de încărcare) urmat de 3 mg/kg/min,până la obținerea nivelelor plasmatice

eficiente;

7.Acidul valproic (valproat)

‐ 10-30 mg/kg,pe cale iv,în 15 min;
8.Tiopental
‐ 5 mg/kg,pe cale iv;perfuzie continuă 0,5-3,o mg/kg/oră,până la oprirea crizei;
9.Propofol
- 1 mg /kg,perfuzie iv continuă 3-7 mg/kg/oră,nu prezintă eficacitate mai mare decât
fenobarbitalul;

36