Antiparkinsonienele

Boala Parkinson este caracterizata printr-un sindrom hiperton hipokinetic datorat dinstrugerii idiopatice a unor
neuroni dopaminergici din corpul striat.
In principal boala se manifesta prin hipertonie generalizata a musculaturii striate, hipokinezie cu pierderea
supletei miscarilor voluntare, uneori chiar cu amimie, si tremor fin al extremitatilor. Fiziopatologia bolii Parkinson este
cunoscuta din anii 1950-1960 cand s-a constatat cu claritate pierderea neuronilor dopaminergici caracteristici acestei
boli si s-a ajuns la concluzia ca intreaga simptomatologie a bolii este datorata deficitului in dopamina la nivelul
corpului striat.
Teoria este sustinuta si de faptul ca blocarea farmacologica a activitatii dopaminergice in corpul striat, de
exemplu prin medicamente neuroleptice care blocheaza receptorii doparninergici sau prin rezerpina care epuizeaza
depozitele presinaptice de dopamina, genereaza manifestari foarte asemanatoare bolii Parkinson, adica un sindrom
parkinsonian, desi neuronii dopaminergici nu sunt distrusi. In producerea bolii Parkinson si a sindroamelor
parkinsoniene sunt implicati in principal receptorii dopaminergici D2 si probabil in mult mai mica masura receptorii
dopaminergici D1 .
In mod clasic se considera ca la nivelul corpului striat exista un echilibru dinamic intre dopamina si acetilcolina
responsabil de buna desfasurare a activitatii motorii voluntare. Dezechilibrarea acestui sistem in sensul scaderii relative
a activitatii dopaminergice fata de activitatea colinergica, fie prin distrugerea neuroni1or dopaminergici fie prin
blocarea sinapselor dopaminergice, ar fi responsabila de aparitia bolii Parkinson sau sindroamelor parkinsoniene, pe
cand dezechilibrarea sistemului in sensul scaderii relative a activitatii acetilcolinei fata de activitatea dopaminergicii,
de exemplu prin distrugerea idiopatica a neuronilor colinergici cum se intiimpla in coree, ar fi responsabila de aparitia
miscarilor coreice, atetozice sau mixte, coreo-atetozice. Aceasta teorie presupune ca in abordarea terapeutica a bolii
Parkinson tinta trebuie sa fie reechilibrarea raportului intre dopamina si acetilcolina, fie prin cresterea activitatii
dopaminergice cerebrale (cresterea disponibilului de dopamina sau stimularea directa a receptorilor dopaminergici
cerebrali) fie prin scaderea activitatii colinergice (cu ajutorul medicamentelor blocante ale receptorilor colinergici). In
realitate cresterea activitatii dopaminergice este mult mai eficace in tratamentul bolii Parkinson decat sciaderea
activitatii colinergice, ceea ce ridica importante semne de intrebare privind realitatea existentei echilibrului intre
dopamina si acetilcolina, cu atat mai mult cu cat la nivelul corpului striat exista si alti neurotransmitatori printre care
acidul glutamic, GABA si unele neuropeptide. Pe de aWl parte insa, cresterea exagerata a disponibilului de dopamina
in creier poate inlocui manifestarile parkinsoniene cu manifestari coreo-atetozice.
In aceste conditii principal a modalitate de tratament al bolii Parkinson consta in cresterea activitatii
dopaminergice cerebrale. Dopamina ca atare nu se poate utiliza deoarece nu strabate bariera hemato-encefalica. pentru
a ajunge in creier. Pentru cresterea activitatii dopaminergice cerebrale se utilizeaza un precursor al dopaminei,
levodopa, medicamente care impiedica degradarea dopaminei (inhibitoare ale MAO cum ar fi selegilina si ale COMT
cum ar fi entacapona), medicamente care cresc eliberarea sinaptica de dopamina (amantadina) sau medicamente
agoniste directe ale receptorilor dopaminergici (bromocriptina). Pentru blocarea receptorilor colinergici se utilizeaza
medicamente care blocheaza cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali (ex. trixehifenidilul) dar
1
eficacitatea acestora este mai micii..
Levodopa este un precursor al dopaminei. Ea se absoarbe digestiv prin intermediul unui mecanism transportor
specific. In organism sub influenta enzimei dopadecarboxilaza se transforma in dopamina. Transformarea are loc in
principal la nivelul teminatiilor sinaptice care poseda aceasta enzima. Cea mai mare cantitate din levodopa
administrata este metabolizata in periferie la nivelul sinapselor dopaminergice si adrenergice unde, in functie de
bagajul enzimatic continut de terminatiile sinaptice respective, substanta se transfonna fie in dopamina, fie dopamina
sufera in continuare transformari pana la noradrenalina sau adrenalina. Aceasta face ca numai o mica parte din
levodopa administrata, cca. 1-2%, sa ajunga in creier pentru a creste disponibilul cerebral de dopamina. Se apreciaza
ca in corpul striat al bolnavilor de boala Parkinson tratati cu levodopa cantitatile de dopamina sunt de 8-10 ori mai
mari decat in cazul bolnavilor netratati. Probabil ca in creier transformarea levodopei in dopamina are loc la nivelul
unor terminatii colinergice, avand in vedere ca neuronii dopaminergici sunt in buna parte distrusi in boala Parkinson.
Pe de alta parte fonnarea unor cantitati mari de dopamina, noradrenalina si adrenalina in periferie face la levodopa sa
prezinte importante reactii adverse sistemice de natura catecolaminergica, in principal la nivelul aparatului cardio-
vascular, cum ar fi tahicardie, aritmii cardiace, cresterea consumului de oxigen al miocardului sau hipotensiune
ortostatica, ultima produsa probabil de dopamina prin intennediul unor receptori dopaminergici din periferie.
Piridoxina este un cofactor in procesul dopadecarboxilarii levodopei favorizand transformarea acesteia in dopamina in
periferie, motiv pentru care asocierea acestei vitamine este contraindicata in cursul tratamentului cu levodopa.
Aceste inconveniente au putut fi depa~ite prin asocierea levodopei cu carbidopa sau benserazida, doua
substante care inhibii dopadecarboxilaza dar nu strabat bariera hematoencefalicii.. Benserazida si carbidopa, inhiband
dopadecarboxilaza din periferie, cresc proportia de levodopa care ajunge sa strabata bariera hematoencefalica de la 1-
2% pana la cca. 10%, ceea ce permite scaderea cantitatilor de levodopa administrate cu aproximativ 75-80%. Aceasta
pe de o parte creste eficacitatea levodopei in ceea ce priveste cresterea disponibilului cerebral in doparnina, pe de alta
parte scade frecventa si gravitatea reactiilor adverse periferice ale levodopei prin scaderea producerii in periferie de
dopamina, noradrenalina si adrenalinei La ora actuala practic levodopa in tratamentul bolii Parkinson nu se mai
utilizeaza decat in asociere fie cu carbidopa fie cu benserazida.
Levodopa (in asociere cu carbidopa sau benserazida) corecteaza toate manifestarile patologice ale bolii
Parkinson. Hipertonia si hipokinezia pot sa dispara, tremorul diminueaza foarte mult si bolnavii pot chiar sa isi reia
activitatea. Efectul devine net manifest dupa 2-3 saptamani de tratament si este maxim dupa cca. 2 luni sau mai mult.
Eficacitatea este apreciata la aproximativ 50-80% din bolnavii tratati. Efectul se datoreaza indiscutabil cresterii
disponibilului de dopamina in corpul striat cu stimularea receptorilor dopaminergici si reluarea controlului fin al
miscarilor voluntare. Efectul levodopei este antagonizat in mod specific de medicamentele neuroleptice. Dupa cativa
ani de tratament efectul levodopei diminueaza progresiv si poate chiar sa dispara, probabil prin continuarea
distrugerilor de neuroni doparninergici cerebrali. Medicamentul nu incetineste in nici un fel procesul de distrugere a
neuronilor dopaminergici caraeteristic bolii Parkinson. Aceasta diminuare progresiva a eficacitatii medicamentului
datorata progresiei bolii impune adesea cresterea progresiva a dozelor de levodopa, ceea ce se asociaza cu cresterea
frecventei si gravitatii reactiilor adverse. Uneori, in fazele avansate ale bolii dupa o ameliorare spectaculoasa a
simptomatologiei produsa de administrarea fiecarei doze de medicament urmeaza in scurt timp o revenire, de
asemenea spectaculoasa, a manifestarilor caracteristice acestei boli. Fenomenele se petrec ca si cum ar functiona un
2
sistem de cuplare si decuplare aItemativa a bolnavului la boala sa, motiv pentru care aceste manifestari sunt cunoscute
in literatura anglo-saxona prin expresia manifestari "on-off' (ca si cum s-ar cupla si s-ar decupla un intrerupator). De
obicei aceste manifestari "on-off' dispar prin administrarea mai frecventa a medicamentului in sensul cresterii
numarului de doze fara sa se creasca doza totala pe 24 de ore. 0 ameliorare a acestor fenomene se poate obtine de
asemenea daca se asociaza la levodopa medicamente care prelungesc durata de viata a dopaminei prin impiedicarea
eliminarii acesteia din fanta sinaptica.
Reactiile adverse ale levodopei sunt de tip toxic si sunt datorate stimularii exagerate a receptorilor dopaminergici
periferici sau centrali. Reactiile adverse periferice, reprezentate in special prin fenomene catecolaminergice cum ar fi
hipotensiunea ortostatica, tahicardia, aritmiile, cresterea consumului de oxigen al miocardului, sunt putin frecvente in
cazul asocierii levodopei cu carbidopa sau benserazida, dar pot fi prezente. Reactiile adverse nervos centrale sunt
manifestari in oarecare masura inverse efectelor produse de medicamentele neuroleptice (a se vedea 13.
Antipsihoticele).
Cele mai frecvente sunt greturile si varsaturile. Sunt dependente de doza si nu pot fi tratate prin medicamente
antivomitive deoarece majoritatea medicamentelor antivomitive blocheaza receptorii dopaminergici din creier
antagonizand efectul antiparkinsonian al levodopei. Dozele mari de levodopa, intalnite mai ales la bolnavii in stadii
avansate de boala, pot produce miscari coreo-atetozice sau chiar tulburari psihotice. Medicamentul este contraindicat la
bolnavii cardiaci, hepatici, renali, psihotici. Este contraindicat de asemenea la bolnavii cu melanom caruia ii
favorizeaza dezvoltarea.
Selegilina este un medicament care inhiba monoaminoxidaza B (MAOB ), enzima responsabila de degradarea
dopaminei in creier. Inhiband MAO B selegilina creste disponibilul de dopamina in corpul striat, ceea ce face ca
medicamentul sa aiba efect anti parkinsonian. Eficacitatea selegilinei este apreciata ca fiind mai mica decat eficacitatea
levodopei in tratamentul bolii Parkinson, selegilina fiind eficace in principal in formele usoare si moderate de boala si
mai putin in stadiile avansate ale bolii, dar selegilina potenteaza efectul antiparkinsoniuan al levodopei, atat in ceea ce
priveste intensitatea cat si durata acestuia. Pe de alta parte insa exista unele studii care arata ca efectul selegilinei se
metine pe o perioada de timp mult mai lunga (mai multi ani) decat efectul levodopei. Aceasta a permis lansarea unei
ipoteze conform careia distrugerea neuronilor dopaminergici cerebrali ar fi datoratii in boala Parkinson produsilor de
metabolism ai dopaminei si din aceste considerente, selegilina, care impiedica metabolizarea dopaminei, ar incetini
evolutia bolii. Nu exista insa argumente suficient de convingatoare pentru aceasta teorie.
Selegilina este un medicament bine suportat prezentand aproximativ aceleasi reactii adverse ca si levodopa dar
mai putin intens exprimate. La doze care depasesc 10 mg pe zi selectivitatea selegilinei pentm MAO B dispare,
medicamentul putand inhiba si MAO A si putand prezenta toate inconvenientele caracteristice antidepresivelor IMAO.
Selegilina se utilizeaza fie in formele usoare si moderate de boala ca tratament de prima intentie, in ideea
incetinirii evolutiei bolii, fie se asociaza ulterior la levodopa cand efectul acesteia incepe sa diminueze, pentm
potentarea efectului levodopei.
Bromocriptina este un compus asemanator chimic cu alcaloizii ergotoxinici (din secara cornuta) care este un
agonist al receptorilor dopaminergici in special al celor de tip D2. Are proprietati antiparkinsoniene asemanatoare
levodopei, dar de mai mica intensitate. Reaetiile adverse sunt de asemenea asemanatoare levodopei, dar mai putin
exprimate. In periferie poate sa produca hipotensiune ortostatica prin stimularea receptorilor dopaminergici dar
3
reactiile adverse cardiace sunt mult mai rare. Bromocriptina se utilizeaza mai putin in tratamentul bolii Parkinson.
Medicamentul se utilizeaza de obicei in endocrinologie pentm scaderea secretiei de prolactina (invers decat in cazul
neurolepticelor care blocheaza receptorii dopaminergici si prin acest mecanism cresc secretia de prolactina, stimularea
acestor receptori scade secretia hormonului).
Entacapona este un alt medicament utilizat in tratamentul bolii Parkinson care inhibia COMT crescand astfel
disponibilul de dopamina in fanta sinaptica.
Se apreciaza ca efectul sau este asemanator bromocriptinei si se foloseste limitat, in asociere la levodopa, in
special pentru ameliorarea fenomenelor de tip "on-off'. Reactiile adverse sunt asemanatoare levodopei.
Amantadina este o amina triciclica care are efect antparkinsonian probabil prin cresterea eliberarii de dopamina
in fanta sinaptica. Efectul anti parkinsonian este de mai mica intensitate decat efectul levodopei iar reactiile adverse
sunt asemanatoare levodopei dar mai putin intens exprimate. Eficacitatea este considerata relativ slaba si diminueaza
progresiv dupa cateva luni de tratament. In afara de efectul anti parkinsonian si independent de acesta amantadina are
de asemenea proprietati antivirale.
Anticolinergicele utilizate ca antiparkinsoniene sunt medicamente care blocheaza cu oarecare selectivitate
receptorii muscarinici cerebrali. Eficacitatea lor este mai mica decat in cazul levodopei. Ele influenteaza in principal
hipertonia, mai putin tremorul si aproape deloc hipokinezia. Utilizarea lor in boala Parkinson este limitata De obicei se
folosesc ca adjuvante la medicatia dopaminergica daca se considera necesara o scadere suplimentara a hipertoniei.
Principala utilizare a acestor medicamente o constituie tratamentul manifestarilor extrapiramidale produse de
medicamentele neuroleptice, deoarece efectul lor antiparkinsonian nu presupune diminuarea efectului neuroleptic asa
cum s-ar intampla daca manifestarile extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice ar fi tratate cu
medicamente dopaminergice. Reactiile adverse ale acestor medicamente sunt cele caracteristice atropinei cum ar fi
constipatia, uscaciunea gurii, tahicardia, agravarea glaucomului, favorizarea globului vezical la bolnavii cu adenom de
prostata, etc. cel mai utilizat medicament anticolinergic in boala Parkinson este trihexifenidilul (romparkin).
Alte anticolinergice utilizate in tratamentul bolii Parkinson si sindroamelor parkinsoniene sunt benzotropina si
difenhidramina. In afara de anticolinergicele propriu-zise pot avea acelasi tip de efecte antiparkinsoniene si unele
antidepresive triciclice care prezinta proprietati antimuscarinice, cum ar fi, de exemplu, imipramina. Este posibil ca in
cazul unar antidepresive triciclice, pe langa blocarea receptorilor muscarinici, sa intervina de asemenea cresterea
disponibilului sinaptic in dopamina prin impiedicarea recaptarii neurotransmitatorului din fanta sinaptiea. Asocierea de
astfel de antidepresive in tratamentul bolii Parkinson, daca bolnavii parkinsonieni prezinta si fenomene depresive, este
considerata in general bine venita.