Benzodiazepine

Descriere
Sus

Tranchilizantele au devenit la noi in tara drogul numarul doi, dupa alcool,

probabil datorita faptului ca faciliteaza depasirea situatiilor neplacute si
a stresului de la locul de munca sau din mediul familial, amelioreaza
senzatiile de frica, de neliniste si de frustrare si permit relaxarea fizica si
psihica.
Dintre tranchilizante, benzodiazepinele sunt cele mai predispuse la abuz.
Consumul cronic de benzodiazepine determina instalarea tolerantei si in
final a dependentei, atat fizice cat si psihice.
Benzodiazepinele sunt printre cele mai prescrise medicamente pe plan
mondial. Sternbach, de la Laboratoarele Roche a deschis era
benzodiazepinelor la sfarsitul anilor '50, cand a sintetizat clordiazepoxidul.
Marea majoritate a benzodiazepinelor au fost sintetizate pentru inaltul
lor potential anxiolitic. Popularitatea in lumea medicala se datoreaza
capacitatii de a atenua manifestarile date de anxietate, cu minima
interferenta cu procesele cognitive. Toate benzodiazepinele au
proprietati sedativ-hipnotice in grade variate. Benzodiazepinele au
inlocuit in mare parte barbituricele ca agenti sedativ-hipnotici, mai ales
datorita capacitatii lor foarte mici de a produce depresiafatala a
SNC.
Datorita efectelor adverse reduse si a relativei sigurante terapeutice
comparativ cu alte clase de medicamente cu actiune asupra SNC,
benzodiazepinele au tendinta de a inlocui si alte tranchilizante in
tratamentele prescrise.
Benzodiazepinele sunt de multe ori obiectul abuzurilor medicamentoase
(tot datorita incidentei scazute a reactiilor edverse severe), ceea ce
explica numarul foarte mare de intoxicatii prin supradozare,
accidentale sau voluntare.

In functie de utilizarea lor in clinica benzodiazepinele pot fi:

- anxiolitice (diazepam, clordiazepoxid, medazepam);
- hipnoinductoare (nitrazepam, flunitrazepam);
- anticonvulsivante (clonazepam, clobazam, diazepam, clorazepat);
- miorelaxante (diazepam);
- inductoare ale anesteziei (midazolam).
Durata de actiune a benzodiazepinelor poate fi:
- lunga (peste 50 de ore): diazepam, clordiazepoxid, clorazepat;
- intermediara (10-50 de ore): clonazepam, clobazam, flunitrazepam,
nitrazepam;
- scurta - intermediara (- 10 ore): lorazepam, alprazolam;
- scurta (sub 10 ore): oxazepam, temazepam.

Cuprins articol
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Descriere
Actiune toxica
Intoxicatia acuta
Intoxicatia cronica
Tratamentul intoxicatiei acute
Tratamentul intoxicatiei cronice

Actiune toxica
Sus

Efectele hipnotic, sedativ si tranchilizant al benzodiazepinelor implica

mecanismele GABA-ergice din sistemul nervos central.
Studii electrofiziologice au aratat ca benzodiazepinele faciliteaza
transmisia sinaptica GABA-ergica la nivelul scoartei cerebrale,
hipocampului, hipotalamusului, substantei nigra, scoartei cerebeloase
si maduvei spinarii.
Actiunea benzodiazepinelor se exercita asupra receptorilor membranari de
tip GABAA avand drept urmare cresterea frecventei deschiderii canalelor
pentru clor (care reprezinta portiunea efectoare a receptorilor) si
hiperpolarizare. Modificarea conformationala determinata de actiunea
benzodiazepinelor faciliteaza deschiderea canalelor pentru clor indusa de
GABA.

S-a demonstrat ca exista si locuri de legare ale benzodiazepinelor in afara

SNC, care nu sunt dependente de GABA,fiind numite receptori
benzodiazepinici de tip periferic.

Intoxicatia acuta
Sus

Benzodiazepinele fac parte din categoria celor mai prescrise

medicamente, datorita efectelor anxiolitice, hipnotice, anticonvulsivante si
relaxante ale musculaturii striate. De aici rezulta si relativ frecventa
incidenta a intoxicatiilor acute cu benzodiazepine.
Benzodiazepinele sunt rareori cauzatoare de deces. Nu s-a stabilit
inca o doza letala pentru benzodiazepine (doze de 2 g duc doar la
deprimarea moderata a respiratiei).
Manifestarile clinice sunt de intensitate moderata:
- sedare, somnolenta,
- diplopie,
- dizartrie,
- ataxie,
- deprimare intelectuala.
Benzodiazepinele cu durata scurta de actiune au toxicitate mai crescuta.
Copii si batranii sunt mai susceptibili la actiunile deprimante ale acestor
compusi. Asocierea cu alte deprimante poate agrava aspectul clinic.

Intoxicatia cronica
Sus

Consumul cronic de benzodiazepine creste o data cu varsta, fiind frecvent

asociat cu cel de alcool si tutun.
Tendinta de a lua benzodiazepine intr-un cadru neterapeutic pentru
cautarea unui efect psihic resimtit ca agreabil este foarte mica (in
comparatie cu alti agenti psihoactivi) in cazul persoanelor in buna stare de
sanatate psihica. Exista insa indivizi la care exista pericolul unei utilizari
neadecvate, cu tendinta de a creste doza pentru cautarea unui efect psihic
resimtit ca agreabil. Dintre acestia fac parte alcoolicii si toxicomanii care
manifesta tendinta de a evada din realitatea vietii. In cazul nevropatilor si
psihopatilor, benzodiazepinele pot crea o veritabila dependenta, inclusiv

psihica la subiectii cu personalitate slaba sau prost structurata.

Efectul placut direct sau indirect (consecutiv calmarii unor simptome
neplacute, ca de exemplu anxietatea) indeamna la repetarea administrarii,
ducand in cele din urma, prin intarirea repetata a conditionarii, la
invatarea comportamentului ce caracterizeaza dependenta. La aceasta
poate contribui si o reactivitate individuala particulara, care determina un
raspuns mai intens la efectul favorabil (sau aparent favorabil) al
medicamentului si creeaza o impresie pregnanta de satisfactie, crescand
astfel efectul de reintarire.
Abuzul de benzodiazepine are de obicei origine extramedicala (relativ
putini pacienti in tratament cu benzodiazepine folosesc abuziv
medicamentul). Conform definitiei date de Landry si colaboratorii, abuzul
de benzodiazepine este acea utilizarea de benzodiazepine care cauzeaza
tulburari si disfunctii la pacienti in buna stare fizica, psihologica,
emotionala sau sociala. Tulburarile si disfunctiile merg de la medii pana la
grave si sunt adesea autolimitante.
O mentiune speciala trebuie facuta pentru flunitrazepam (Rohypnol),
benzodiazepina cu actiune hipnotica. Cunoscut sub denumirea de "valium
mexican" (sau "R-2") flunitrazepamul determina o simptomatologie de
circa 10 ore, caracterizata prin sedare usoara, ameteli, confuzie, tulburari
vizuale, si un grad de amnezie, ceea ce face ca acest medicament sa fie
frecvent utilizat in scopul violului. Din acest motiv Rohypnolul, aprobat la
inceputul anilor '90 in SUA, a fost interzis in 1996 in urma semnalarii unui
numar important de cazuri de viol in care acesta fost utilizat pentru a
anihila rezistenta victimelor.
Consumul repetat de benzodiazepine produce toleranta, dependenta
psihica moderata, iar la doze mari se poate instala dependenta fizica.
Mai caracteristice sunt tulburarile de coordonare motorie (traduse si prin
mers ebrios) datorate actiunii miorelaxante.
Conform DSM IV dependenta de benzodiazepine este "un cluster de
simptome cognitive, comportamentale si fiziologice indicand ca individul
continua sa foloseasca substanta in ciuda problemelor pe care le dezvolta
aceasta".

Cumularea conduce la fenomenele toxice ale supradozarii, din cauza

depasirii capacitatii de biotransformare si a eliminarii lente.Toleranta si
dependenta sunt incrucisate pentru toti compusii apartinand acestei grupe
chimice. Dependenta de benzodiazepine este actualmente considerata un
dezavantaj important al tratamentului indelungat. Ea apare dupa cateva
saptamani de tratament si in general este benigna, dar poate imbraca
aspecte severe in conditiile tratamentului de lunga durata. Separarea
dependentei psihice de cea fizica este uneori greu de facut. In cazul
benzodiazepinelor, ambele tipuri de dependenta coexista.
Dependenta psihica este definita ca o stare psihologica alterata care
conduce la administrarea continua a benzodiazepinelor pentru a preveni
aparitia sindromului de abstinenta.
Exista doua tipuri de dependenta psihica:
- dependenta dozei crescute (tipul dependentei barbiturice);
- dependenta dozei scazute (apare in cazul dozelor terapeutice).
Sindromul de abstinenta poate determina adesea folosirea cronica. O
discontinuitate in administrarea benzodiazepinelor permite
antagonistilor endogeni sa interactioneze cu receptorii hipersenzitivi.
Interactiunea acestora cu receptorii benzodiazepinelor produce anxietate.
In general, numarul cazurilor de dependenta este mic in comparatie cu
numarul mare de pacienti care folosesc aceste medicamente. Doar o mica
parte din pacientii tratati cu benzodiazepine si care au indicatii medicale
justificate dezvolta comportament compulsiv de consum (desi se poate
dezvolta toleranta si dependenta fizica la administrarea regulata pe
perioade lungi).
Toleranta la benzodiazepine este partiala:
- se instaleaza destul de rapid pentru efectele sedative (somnolenta,
diminuarea atentiei) si ataxice;
- mai lent si mai neregulat pentru efectul antiepileptic;
- toleranta pentru efectul anxiolitic si hipnotic nu a fost dovedita.
In consecinta, in terapeutica dozele sunt rareori crescute.Toleranta are
mecanism farmacodinamic implicand desensibilizarea receptorilor pentru
GABA, spre deosebire de barbiturice la care toleranta are un mecanism
farmacocinetic (autoinductie enzimatica).

Simptomele sindromului de abstinenta sunt de obicei minore,

comparativ cu cele produse in cazul alcoolului si barbituricelor. Ele sunt in
general opusul efectelor primare ale substantelor:
- tulburari de somn,
- anxietate,
- tensiune musculara,
- disfunctii neurovegetative,
- in cazurile grave pot sa apara episoade epileptice (acestea pot interveni
la oprirea brusca a unui tratament prelungit si regulat cu benzodiazepine).
In functie de tipul de benzodiazepina simptomele apar dupa una pana la
mai multe zile de la oprirea administrarii si pot persista timp de cateva zile
sau saptamani.
La intreruperea brusca a medicatiei, sindromul de abstinenta incepe
dupa 2-3 zile, in cazul compusilor cu timp de injumatatire
scurt (oxazepam, lorazepam, triazolam, etc.) si dupa 1 - 3 saptamani,
pentru cei cu timp de injumatatire lung (diazepam, nitrazepam, etc).
Simptomele constau in:
- anxietate, agitatie,
- tulburari de somn,
- iritabilitate,
- cefalee,
- tremor, tresariri musculare, mialgii,
- sudoratie, diaree.
In cazul tratamentului prelungit cu doze mari pot aparea (la intrerupere):
- stari confuzionale,
- delir si alte manifestari psihotice,
- convulsii.
Intreruperea brusca a administrarii benzodiazepinelor dupa tratament
prelungit cu doze medii determina un sindrom de abstinenta de mica
intensitate, uneori greu de distins de anxietatea care a impus tratamentul
cu astfel de medicamente. Unii bolnavi manifesta:
- cefalee,
- scadere ponderala,
- inapetenta,
- greturi, voma,
-tremuraturi,
- insomnie, anxietate.

Mijloacele vizand impiedicarea sau diminuarea aparitiei acestor simptome

constau in scaderea gradata a dozei si cresterea intervalului de timp intre
prize.
Prescrierea benzodiazepinelor la subiecti comportand un risc ridicat de
dependenta psihica si fizica (alcoolici, toxicomani), trebuie facuta cu o
mare rezerva.

Tratamentul intoxicatiei acute

Sus

Tratamentul intoxicatiei acute cu benzodiazepine este in

principal suportiv.
In cazul unei supradoze acesta include:
- oxigenoterapie;
- perfuzie endovenoasa cu dextroza sau tiamina daca apar semnele de
hipoxemie, alterarea statusului mental,hipoglicemie sau malnutritie.
Decontaminare digestiva prin inducerea vemei sau prin spalatura
gastrica este eficienta in primele ore de la ingestie. Tot in aceiasi perioada
de timp se ia in considerare administrarea orala sau pe sonda nasogastrica
a unei singure doze de carbune activ (cu masurile de protectie pentru
mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii).
Masurile de eliminare activa sunt ineficiente.
Flumazenilul este antagonistul benzodiazepinelor, legand situsurile
complexului clor-GABAA, ceea ce conduce la reversibilitatea efectelor
deprimante asupra SNC (efecte caracteristice benzodiazepinelor si
drogurilor asemanatoare, ca de ex. zolpidem).
Securitatea folosirii flumazenilului pare a fi limitata, acesta fiind utilizat
doar in cazul intoxicatiei acute cu benzodiazepine (ex. la copii dupa o
supradoza sau dupa consumul controlat al benzodiazepinelor pentru
sedare). Durata de actiune a flumazenilului este insa scurta, necesitand
repetarea dozelor. Doza initiala este de 0.3 mg i.v., doza ce poate fi
repetata la 1 minut, fara a depasi 2 mg in total.
Riscurile administrarii de flumazenil depasesc beneficiile in multe cazuri:
- in cazul inducerii de catre flumazenil a sindromului de retragere la

benzodiazepine,
- la pacientii cu toleranta farmacodinamica si convulsii, care au luat de
asemenea si antidepresive ciclice favorizand convulsiile).
In cursul detoxifierii pot aparea simptomele de abstinenta (retragere), dar,
in majoritatea cazurilor, ele sunt moderate. Daca reapare anxietatea,
poate fi prescrisa buspirona (mai putin eficienta ca o benzodiazepina
pentru tratarea anxietatii). Unii specialisti au recomandat, in cursul
detoxifierii, substitutia cu o benzodiazepina cu timp de injumatatire lung.
Naloxonul se administreaza daca apare insuficienta (colapsul)
respiratorie.

Tratamentul intoxicatiei cronice

Sus

Consumatorii abuzivi de benzodiazepine in doze mari necesita de obicei

detoxifiere spitalizata. Frecvent, abuzul de benzodiazepine este parte a
dependentei combinate (politoxicomanii) implicand alcool, opioide si
cocaina.
Tratamentul dependentei de benzodiazepine trebuie inceput cu evaluarea
afectiunilor psihice asociate. Se practica o testare toxicologica amanuntita,
tinand cont de frecventa asociere alcool-sedative, etc, si se determina
doza de benzodiazepine necesara stabilizarii (din anamneza, examenul
clinic sau cel toxicologic).
Detoxifierea impune trecerea spre administrarea de benzodiazepine cu
actiune lunga (diazepam, clordiazepoxid), ulterior scazandu-se cu 30%
doza in primele doua zile si cu 10% in urmatoarele.
Riscul de folosire si dependenta fizica obliga la evitarea administrarii
prelungite a benzodiazepinelor tranchilizante si hipnotice. In general se
recomanda ca durata tratamentului sa nu depaseasca cateva saptamani.
Se prefera administrarile intermitente si folosirea dozelor mici. Un
tratament de 4 saptamani sau mai mult nu trebuie incetat brusc, ci
progresiv (diminuarea dozelor prin paliere succesive, intervale prelungite
intre prize), cu scopul de a distinge veritabilele simptome de abstinenta de
tulburarile patologice initiale care ar putea sa reapara. Daca administrarea
s-a facut continuu cateva luni, dozele se scad cu cate 1/8 la flecare 2

saptamani, pana la suprimare dupa 6-12 saptamani.

Dupa detoxifiere, prevenirea recaderilor necesita un program de reabilitare
similar tratamentului alcoolismului. Nu s-a gasit medicatie utila in
reabilitarea (recuperarea) consumatorilor abuzivi de sedative dar, desigur
tulburarile psihice de tip depresiv sau schizofrenic necesita medicatie
specifica.