Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

- Farmacologie generală –
SCOALA POSTLICEALA
DIMITRIE CANTEMIR
TG-MURES
IOAN RAD
FARMACOTOXICOLOGIE SI
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
GENERALĂ
S U P O R T D E C U R S
( t e o r i e s i l a b o r a t o r
t e h n o l o g i c )
2008
1
CUPRINS
CAPITOLUL I
FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA........................................................... 3
1.1. Aspecte introductive..........................................................................................3
1.2. Efecte secundare................................................................................................4
1.3. Efecte toxice......................................................................................................5
1.4. Reacţii adverse de tip mutagen..........................................................................8
1.5. Reacţii adverse de tip teratogen.........................................................................9
1.6. Efecte adverse de tip cancerigen......................................................................13
1.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă medicamentoasă).................13
1.8. Reacţii adverse produse de medicamente imunosupresive.............................24
1.9. Toleranţa (tahifilaxia)......................................................................................27
1.10. Farmacodependenţa (dependenţa medicamentoasă)......................................29
1.11. Intoxicaţiile medicamentoase.........................................................................32
1.12. Dopajul medicamentos...................................................................................35
1.13. Reacţii adverse rezultate la întrerupereaFarmacoterapiei..............................35
CAPITOLUL II
FARMACOEPIDEMIOLOGIA.............................................................................39
2.1. Generalităţi.......................................................................................................39
2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind
prevalenţa şi incidenţa reacţiilor adverse [9]..........................................................40
2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic.......................... 41
2.4. Formele activităţii farmacoepidemiologice.....................................................43
2.5. Sistemul de farmacovigilenţă..........................................................................45
BIBLIOGRAFIE....................................................................................................47
2
CAPITOLUL I
FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA
1.1. Aspecte introductive

Este ramura farmacologiei care studiază aspecte diverse legate de
manifestări nedorite nocive rezultate în urma administrării
medicamentelor şi numite în general reacţii adverse, dar şi alte aspecte
legate de lipsa de reactivitate sau răspuns al organismului la
administrarea substanţelor medicamentoase.
Organizaţia Mondială a Sănătăţii defineşte reacţiile adverse ca
reacţii nedorite, dăunătoare şi care apar la doze terapeutice.
Desigur, pentru apariţia reacţiilor adverse sau a altor forme de
manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, există
anumiţi factori favorizanţi, dintre care amintim:
- polimedicaţia;
- administrarea de substanţe medicamentoase cu indicaţii
terapeutice necunoscute;
- diverşi poluanţi (chimici, fizici etc.);
- stări fiziologice particulare (sarcină, alăptare, vârstă înaintată,
copii de vârstă mică etc.);
- complianţă deficitară;
- alţi factori (subnutriţia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.).
În funcţie de mecanismul incriminat în producerea lor, reacţiile
adverse pot fi de mai multe tipuri, şi anume:
- reacţii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect
farmacologic de bază;
- reacţii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;
- reacţii adverse produse prin mecanism imunologic (reacţii alergice);
- reacţii adverse produse ca urmare a unei adaptări fiziologice, şi
anume sensibilizare sau up regulation, şi desensibilizare sau down
regulation.
3
În continuare vom prezenta principalele manifestări nedorite sau

neaşteptate care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.
1.2. Efecte secundare

Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip
farmacodinamic. Intensitatea şi frecvenţa de apariţie a acestora este în
general dependentă de doză, factorul favorizant fiind supradozarea.
Ca exemple de efecte secundare amintim:
- uscăciunea gurii, datorată reducerii secreţiei salivare, provocată de
parasimpatolitice;
- hipotonicitate digestivă sau chiar constipaţie, produsă de
parasimpatolitice;
- sindrom de blocare excesivă a S.N.C. cu manifestări depresive,
produse de simpatolitice etc.;
- somnolenţă produsă de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de
exemplu hipnotice;
- sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice
prin blocarea excesivă a transmisiei neuronale dopaminergice (D 2);
- sindrom astmatic (bronhoconstricţie) provocat sau agravat de β-
adrenolitice neselective (propranolol);
- insuficienţă cardiacă produsă de medicamente cu efect inotrop
negativ, ca de exemplu: β1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale
canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil);
- aritmii rezultate prin creşterea excitabilităţii miocardului contractil
(efect batmotrop pozitiv), ca de exemplu :β1 adrenergice, glicozide
cardiotonice etc.;
- reacţia Herxheimer determinată de cantităţile mari de toxine eli-
berate prin moartea masivă a spirochetelor speciei Treponema
palidum în urma utilizării unor doze mari de atac, din antibioticul
utilizat;
- carenţe vitaminice apărute în urma tratamentului cu antibiotice cu
spectru larg de tipul Tetraciclinei şi fără un tratament auxiliar cu
vitamine din complexul B sau alte modalităţi,
4
- gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al

administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau
steroidiene în urma blocării prostaglandinelor E2 etc.
1.3. Efecte toxice

Ca şi în cadrul efectelor secundare, acest tip de reacţii adverse
cresc proporţional cu doza administrată.
Acest tip de reacţii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care
sunt situate în partea stângă a curbei Gauss, obţinută în urma
înregistrării pe un grafic cartezian a modului de apariţie a efectului
farmacodinamic, ca urmare a creşterii treptate a dozelor.
Dintre factorii favorizanţi putem sublinia pe cei amintiţi la început,
la care putem adăuga substanţele medicamentoase cu toxicitate
intrinsecă mare şi indice terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice,
amonoglicozide etc.
Efectele toxice pot fi uşoare sau grave, până la efecte mortale, şi
pot fi întâlnite în funcţie de medicamentul administrat, la nivelul
diferitelor sisteme şi aparate din organism.
În continuare se va prezenta, în mod succint, modul în care diferite
clase de medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale
organismului, şi anume:
a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C.
La nivelul S.N.C. pot apărea diferite tulburări de ordin neurologic
sau psihic, în funcţie de medicamentul administrat sau de reactivitatea
individuală a pacientului tratat, şi anume:
- efecte psihice de tip psihotic, în cazul supradozării
corticosteroizilor;
- manifestări psihotice, halucinaţii, la administrarea medicamentelor
antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S);
- tulburări de memorie la pacienţii trataţi cu anticolinergice.
b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular
La acest nivel pot apărea:
- leziuni degenerative în urma administrării antibioticelor citostatice
( daunorubicina etc.);
5
- aritmii rezultate în urma administrării de cardiotonice etc.;

- leucopenie şi trombopenie după administrarea de citostatice;
- risc de tromboembolie sau tromboze datorate creşterii
coagulabilităţii sângelui în urma administrării de contraceptive
perorale;
- methemglobinemie în urma administrării de substanţe cu caracter
oxidant care transformă Fe2+ hemoglobinic în Fe3+ inactiv din punct
de vedere al legării oxigenului, ca de exemplu: paracetamol,
fenacetină etc.
- anemie megaloblastică provocată de antiepileptice de tip fenitoin
etc.
c) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator
- alveolită, fibroză pulmonară în urma administrării de citotoxice
(bleomicin, ciclofosfamidă etc.);
- sindrom astmatic etc.
d) Reacţii adverse la nivelul aparatului digestiv
- diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente
propulsive, iritante ale mucoasei tractului digestiv etc.;
- ulcer gastric provocat de medicamentele care stimulează secreţia
acidă sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene
etc.
e) Reacţii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul)
- citoliză produsă de medicamente cum sunt: rifampicina,
izoniazida, paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.;
- steatoză hepatică provocată de: tetracicline, corticosteroizi etc.;
- granulomatoză provocată de: chinidină, hidralazină etc.;
- carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni;
- sindrom de hepatită virotică produs de: IMAO, halotan etc., care
este rar întâlnit, dar letal în procent de până la 20%;
- ciroză – produsă de metotrexat administrat în cantităţi mari;
- adenom şi tromboză suprahepatică produsă de contraceptive
perorale;
- colestază intrahepatică şi icter produse de: contraceptive perorale,
estrogeni, fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizanţi
etc.;
6
- hepatită subacută şi acută cu leziuni cronice, produsă de:

paracetamol, rifampicină, izoniazidă, sulfonamide, IMAO etc.;
f) Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului
La nivelul rinichiului pot apărea diferite tipuri de reacţii adverse în
urma administrării unor medicamente, ca de exemplu:
- cristaluria în urma administrării sulfamidelor cu eliminare rapidă;
- nefropatii provocate de aminoglicozide, în special, dar şi de unele
cefalosporine, ca de exemplu: cefaloridina;
- tubulopatii cronice însoţite de poliurie provocate de: tetracicline,
săruri de litiu etc.
g) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor
g1) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul ochiului
La acest nivel s-au înregistrat efecte adverse de tip toxic cum sunt:
- glaucom, prin creşterea presiunii intraoculare în urma
administrării de glucocorticoizi;
- retinită pigmentară – provocată de neuroleptice fenotiazinice, ca de
exemplu: tioridazina, clorpromazina etc.
g2) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul urechii
- tulburarea auzului până la surditate, provocate de: aminoglicozide,
glicopeptide (vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic
în doze mari;
- tulburarea echilibrului şi vertij produse de aminoglicozide etc.
h) Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului
muscular sau ţesutului conjunctiv
- distrucţii musculare (rabdomiolize) – produse de: anestezice
generale de tip halotan, analgezice – antipiretice (paracetamol,
salicilaţi), antiinflamatoare nesteroidiene, antiinflamatoare
steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D 2 , antibiotice
(peniciline) etc.;
- miopatii fără mialgie, produse de corticosteroizi;
- miastenii – produse de polimixine, β-blocante, aminoglicozide,
benzodiazepine etc.;
- miopatii cu mialgii – produse de: fluorochinolone etc.;
- polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H 2
(ranitidina);
- tremor, produs de neuroleptice etc.;
7
- colagenoză la indivizi acetilatori lenţi datorită deficienţei de N

acetiltransferază în urma administrării de izoniazidă etc.
i) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul pielii
Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la
cele mai simple până la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza
epidermică toxică etc., unele chiar cu sfârşit letal.
Afecţiunile toxice la nivelul pielii sunt întâlnite cu frecvenţă mai
mare la persoane în vârstă şi la femei. În continuare se vor prezenta
câteva dintre reacţiile adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii,
şi anume:
a. pruritul – poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice,
opiacee, contraceptive perorale etc.;
b. erupţii cutanate care sunt de mai multe feluri şi pot fi provocate
de: contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase
cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilină, antihistamini-
ce antimalarice, fenitoină, β-adrenolitice, fenilbutazonă etc.;
c. Eritem, care este de asemenea de mai multe feluri şi poate fi
provocat de: barbiturice, acid acetilsalicilic, paracetamol,
tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoină, pirazolone, salicilaţi,
bromuri, ioduri etc.
d. Porfirie – produsă de: rifampicină, sulfamide, griseofulvină,
barbiturice, fenitoină, androgeni, estrogeni, contraceptive orale
etc.;
e. Tulburări pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice,
citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoină etc.;
f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamidă etc.), contraceptive
orale, retinol, săruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.;
g. Necroliză epidermică toxică, care poate fi produsă de
barbiturice, cloramfenicol, rifampicină, sulfamide, fenilbutazonă
etc.
1.4. Reacţii adverse de tip mutagen

Reacţiile adverse de acest tip sunt rezultat al alterării genotipului
care, mai rapid sau în timp, dau modificări fenotipice.
8
Modificările genotipului pot rezulta în urma acţiunii a diferiţi factori

din mediul extern, şi anume:
- factori fizici, ca de exemplu: radiaţiile etc.;

- factori chimici: substanţe mutagene.
Dintre farmaconii incriminaţi în producerea reacţiilor adverse de tip
mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.
1.5. Reacţii adverse de tip teratogen

Substanţele cu efect teratogen acţionează asupra dezvoltării biologice
intrauterine a fiinţei umane, afectând anumite organe, sisteme, ţesuturi
etc., în funcţie de faza de dezvoltare.
Substanţele cu efect teratogen produc malformaţii, cuvântul teraton
derivă din limba greacă şi înseamnă monstru.
Foarte multe medicamente pot produce malformaţii la făt, chiar dacă
pentru organismul matern nu sunt toxice.
Placenta este o membrană lipidică cu pori mari, care este uşor
permeabilă pentru substanţe liposolubile cu GMR<1000, dar datorită
prezenţei porilor şi a sistemelor membranare de transport activ spre făt
pot penetra şi diferite substanţe hidrosolubile polare sau disociate. Riscul
teratogen cel mai mare este în primele 3 luni, dar posibilitatea producerii
reacţiilor adverse de tip teratogen există şi în alte faze ale dezvoltării
intrauterine.
Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc în diferite
faze de dezvoltare şi anume:
a) Efecte adverse asupra gametogenezei
Gametogeneza are loc în organele sexuale masculine şi feminine.
Există puţine informaţii privind reacţii adverse produse de medicamente
care să afecteze în acest stadiu.
b) Efecte adverse asupra blastogenezei
Această etapă are loc în primele 2 săptămâni de la fecundare.
Substanţele toxice care afectează zigotul sau blastomerul în această fază
au efect letal asupra acestuia, urmând expulzarea acestuia.
9
În această perioadă se diferenţiază din celulele mugurelui

embrionar două straturi, şi anume: endoblastul şi ectoblastul, ulterior
diferenţiindu-se şi mezoblastul.
c) Reacţii adverse asupra embriogenezei
Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intraute-
rină a embrionului cuprinsă între săptămânile 3 şi 8.
Diferitele substanţe toxice sau medicamentoase pot afecta embrio-
nul, având ca urmare:
- efect letal şi expulzarea embrionului;
- sau efect teratogen etc.
Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, în
funcţie de perioada în care afectarea poate fi maximă.
În perioada embriogenezei, din cele trei membrane se diferenţiază
diferitele organe, şi anume:
- din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele;
- din mezoblast: sistemul osos, ţesut conjunctiv, muscular, aparatul
circulator, renal etc.;
- din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc.
Afectarea maximă a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate
avea loc într-un anumit interval de timp, ca de exemplu:
- S.N.C. – între zilele 15 – 25;
- ochii – între zilele 24 – 42;
- urechile – între zilele 20 – 36;
- gonadele – între zilele 37 – 45 etc.
În continuare se vor prezenta câteva exemple de substanţe
contraindicate pentru a fi administrate femeii însărcinate datorită riscului
teratogen, şi anume:
- antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaţii cranio-
faciale;
- androgeni şi progesteroni pot duce la masculinizarea fătului
feminin;
- estrogeni care pot duce la feminizarea fătului masculin;
- glucocorticoizi care pot da: malformaţii cardiovasculare, cranio-
faciale, ale membrelor etc.;
10
- medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce

malformaţii: cardio-vasculare, cranio-faciale etc.;
- medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaţii ale
membrelor;
- litiul – malformaţii cardiace;
- tranchilizantele benzodiazepinice;
- anticoagulante cumarinice;
- derivaţi de vitamina A (izotretinoina)
d ) Efecte adverse produse în perioada fetogenezei
Fetogeneza este perioada de timp începând cu săptămâna a IX-a şi
până la sfârşitul vieţii intrauterine. În această perioadă sunt posibile ur-
mătoarele tipuri de efecte adverse:
- defecte fiziologice;
- tulburări de histogeneză ale sistemului nervos;
- malformaţii minore asupra aparatului genital extern;
- efect letal etc.
În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente
contraindicate la gravide (în timpul sarcinii), datorită potenţialului
fetotoxic, şi anume:
- neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie,
sindrom extrapiramidal, sedare etc.;
- anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect
cronotrop negativ (bradicardie), convulsii etc.;
- salicilaţi - pot produce hemoragii;
- antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism;
- antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie;
- anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii;
- β-adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie,
hipoglicemie etc.;
- cloramfenicol - sindrom cenuşiu;
- tetracicline - dentiţie anormală, colorată în galben;
- aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestată prin surdi-
tate congenitală, tulburări vestibulare etc.;
- antimalarice;
- sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate
deficitului de glucozo 6 fosfatdehidrogenază etc.
11
e ) Efecte adverse produse în perioada prenatală şi obstetricală

Medicamentele care pot produce tulburări în această perioadă sunt
substanţele medicamentoase cu efect ocitocic şi tocolitic.
Suferinţele produse în această perioadă pot afecta fetusul imediat
sau tardiv.
Dintre medicamentele stimulante ale motilităţii uterine care pot
produce accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, naştere prematură,
amintim: ocitocina, ergometrina, prostaglandine, β1-adrenolitice
neselective (propranolol), purgative de contact (antrachinona etc.),
parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc.
Dintre medicamentele inhibitoare ale motilităţii uterine, care pot produce
accidente obstetricale, ca iniţierea naşterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice
(izoxuprina), β2-adrenomimetice (salbutamol etc.), antiinflamatoare
nesteroidiene blocante ale sintezei prostaglandinei PGT 2 (indometacin,
fenilbutazonă etc.), anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de
magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc.
f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor
Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mamă şi
care sunt eliminate prin secreţia lactată.
Pentru a ajunge în laptele matern substanţele medicamentoase tre-
buie să traverseze bariera sânge/lapte, care este o membrană semiper-
meabilă lipidică cu pori mari, permiţând astfel pătrunderea multor sub-
stanţe nedisociate atât lipo- cât şi hidrosolubile.
Datorită pH-ului laptelui matern de ~ 7, în lapte se pot concentra
substanţe bazice.
Reacţiile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism,
şi anume:
- ca efect secundar al acţiunii farmacodinamice principale;
- mecanism toxic;
- mecanism imunoalergic etc.
Există medicamente care, în timpul administrării lor trebuie
întreruptă alăptarea, şi anume:
- antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul,
aminoglicozide, metronidazol (tulburări neurologice, deprimare
medulară);
- antitiroidiene – pot produce hipotiroidism;
12
- antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic),

care pot produce: acidoză, hemoragii, tulburări respiratorii,
convulsii etc.;
- analgezice-antipiretice derivaţi de anilină (paracetamol), care pot
produce methemglobinemie;
- anticoagulante orale – pot provoca sângerări;
- glucocorticoizi – pot produce insuficienţă corticosuprarenală şi
încetinirea creşterii;
- opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependenţă etc.;
- purgativele antrachinonice pot produce diaree;
- sedativele pot da somnolenţă;
- antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee,
stimularea secreţiilor bronşice etc.;
În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente care pot
suprima lactaţia, şi anume:
- alcaloizii din ergot (bromocriptina);
- contraceptive orale;
- estrogeni;
- diuretice (furosemid) datorită hipohidremiei;
- parasimpatolitice produc hiposecreţie exocrină etc.
1.6. Efecte adverse de tip cancerigen

Există substanţe care pot induce proliferarea şi dezvoltarea celu-
lelor canceroase. Timpul de latenţă pentru apariţia tumorilor poate
fi uneori de 20 – 30 de ani.
Dintre substanţele cu potenţial cancerigen amintim: amine
aromatice, nitrozamine, rezultate în urma transformării aminofena-
zonei în pH-ul acidului gastric, azocoloranţi, aflatoxine produse de
mucegaiuri, substanţe alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice
conţinute în fumul de ţigară sau în gudronul de cărbune etc.
1.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic

(intoleranţă medicamentoasă)
Intoleranţa este un gen de reacţie adversă caracterizată printr-un
răspuns farmacodinamic anormal atât din punct de vedere calitativ,
13
cât şi cantitativ, având la bază un deficit enzimatic, care poate

caracteriza un individ sau chiar colectivităţi.
Acest tip de reacţii adverse pot avea două tipuri de etiologii:
- congenitală (înnăscută)
- sau dobândită etc.
1.7.1. Intoleranţa congenitală
Acest tip de intoleranţă apare la prima doză administrată dintr-un

medicament sau după primele administrări. Cauza determinantă este o
enzimopatie (deficit enzimatic) care se datorează unei anomalii genetice
(genă absentă). Această deficienţă enzimatică poate fi latentă mult timp,
declanşarea intoleranţei manifestându-se în momentul în care se
administrează un medicament care este biotransformat de către enzima
deficitară sau absentă.
În ultimii ani a apărut o nouă ştiinţă numită farmacogenetica,
ştiinţă care studiază aceste aspecte cu determinare genetică.
Când există un teren pentru manifestări idiosincrazice, pot fi
evidenţiate două tipuri de manifestări, şi anume:
- manifestări farmacocinetice;
- manifestări farmacodinamice etc.
1.7.1.1. Manifestări idiosincrazice de tip farmacocinetic
Manifestările farmacocinetice vizează devierea de la traseul normal
pe care medicamentul îl are în organism, cu afectarea uneia sau mai
multor etape farmacocinetice. Consecinţele acestor manifestări pot fi
datorate tipului de distribuţie respectiv metabolizare (rapidă sau lentă) şi
modului de eliminare. Acest tip de manifestări sunt de două feluri şi
anume:
- farmacoterapice, care pot conduce la ineficienţă terapeutică, când
medicamentul se administrează la subiecţi metabolizatori rapizi;
- farmacotoxicologice, când medicamentul se administrează la
subiecţi metabolizatori lenţi, când creşterea concentraţiei
plasmatice poate atinge niveluri superioare domeniului terapeutic
etc.
În continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii
responsabile de reacţii adverse de tip idiosincrazic cu manifestări
farmacocinetice, şi anume:
14
a. Deficit de pseudocolinesterază
Această enzimă este biosintetizată în ficat şi este întâlnită în
plasmă. Enzima are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt
suxametoniul etc. Datorită structurii anormale a enzimei, capacitatea de
metabolizare a acestei substanţe este mică, conducând la creşterea dozei
plasmatice de suxametoniu până în domeniul toxic. Acest deficit
enzimatic este întâlnit cu frecvenţă crescută în ţări din Asia Mică, de
exemplu: Iran, Irak etc.
b. Tulburări de acetilare
N-acetiltransferaza hepatică prezintă mai multe forme polimorfe
care diferă în privinţa vitezei cu care se acetilează diferitele medicamente
în procesul biotransformărilor. Din acest punct de vedere, persoanele
care prezintă anomalii genetice de acest tip se pot încadra în două grupe,
şi anume:
- persoane la care acetilarea se face rapid;
- persoane la care acetilarea se face lent etc.
Distribuţia celor două categorii este dependentă şi de apartenenţa
rasială, procentul primei categorii fiind mai ridicat la rasa galbenă,
ajungând până la 90 % în Japonia sau 95 – 100 % la eschimoşii
canadieni.
Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de
exemplu: izoniazida, hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona,
sulfazolina etc.
Timpul de înjumătăţire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 – 3 ori
mai mare la acetilare lentă, conducând la concentraţii plasmatice de până
la 10 ori mai mari la această categorie de persoane. Datorită acetilării
lente, procentul de izoniazidă nemetabolizată este de aproximativ 10 ori
mai mare la acetilatorii lenţi decât la cei rapizi.
Această anomalie de biotransformare are următoarele consecinţe
farmacologice:
- dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria
acetilatorilor rapizi;
- la acetilatorii lenţi, izoniazida şi alte medicamente din această categorie produc
reacţii adverse puternice.
15
În continuare se vor prezenta câteva din reacţiile adverse prezente la indivizii

acetilatori lenţi, după administrarea unor medicamente, ca de exemplu:
- la izoniazidă în urma asocierii cu rifampicina poate să apară
hepatita iatrogenă, neuropatii periferice, sindrom de lupus
eritematos etc.;
- la fenelazină, reacţii hepatice şi la nivelul S.N.C.;
c. Tulburări de oxidare
Şi acest gen de tulburări idiosincrazice sunt rezultat al
polimorfismului unor sisteme enzimatice dependente de citocromul
P450.
Această enzimopatie tip cu oxidare lentă este întâlnită la europeni
în procent de 9 – 10 %.
Dintre tulburările enzimatice cu repercusiuni asupra oxidării
amintim cele determinate de:
c.1. Existenţa de forme polimorfe ale hidroxilazelor
Datorită existenţei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime,
persoanele la care există această anomalie pot fi împărţite în trei grupe
din punct de vedere al vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite
substanţe medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, şi anume:
- metabolizatori lenţi;
- metabolizatori intermediari;
- metabolizatori rapizi etc.
Enzima implicată în metabolismul substanţelor amintite este 4-
hidroxilaza.
Există medicamente asemănătoare debrisoquinului din punct de
vedere al polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de
exemplu:
- β-adrenolitice (metoprolol, timolol);
- antidepresive triciclice (amitriptilina etc.);
- sparteina etc.
Există medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin în ce
priveşte enzimele oxidative implicate în metabolizare, ca de exemplu:
fenitoina, warfarina, tolbutamida etc.
c.2. Polimorfismul alchilazelor
16
Există subiecţi la care metabolizarea unor medicamente ca

paracetamolul devine anormală, conducând la o creştere exagerată a
methemoglobinei.
1.7.1.2. Manifestări idiosincrazice de tip farmacodinamic

Reacţiile adverse de acest tip au manifestări farmacotoxicologice
care pot fi de două feluri:
- reacţii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului
respectiv;
- reacţii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate
prin frecvenţă şi intensitate crescută chiar la administrarea unei
doze mici dintr-un anume medicament etc.
În continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implică
manifestări de ordin farmacodinamic.
a) Reacţii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-
fosfat dehidrogenază (G-6-PD)
Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaţii polimorfe ale acestei
enzime.
Incidenţa indivizilor având această enzimopatie este mai ales în zona în
care este răspândită malaria, apariţia acestei deficienţe poate fi o
modalitate de apărare împotriva parazitului. În deficienţă enzimatică,
cantitatea de glutation redus este mică, rolul enzimei este menţinerea
concentraţiei normale în hematii. În deficienţa de glutation redus este
defavorizată dezvoltarea protozoarului, dar totodată se reduce şi
rezistenţa eritrocitului la substanţele oxidante care vor produce hemoliza
accentuată, cum ar fi:
- antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin
etc.
Acest deficit enzimatic este întâlnit la aproximativ 3 % din
populaţia globului.
Hemoliza rezultată în deficit enzimatic poate fi redusă sau de
proporţii, rezultând anemie gravă, uneori chiar cu consecinţe letale.
Manifestarile clinice a deficienţelor ar fi următoarele:
- anemie acută hemolitică;
- anemie cronică;
- icter fiziologic provocat la nou-născut etc.
17
b) Reacţii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de

uridin-difosfat-glucuroniltransferază (UDP-glucuroniltransferaza)
Deficienţa acestei enzime afectează atât biotransformarea prin
glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, având
consecinţe creşterea concentraţiei plasmatice şi apoi icter, cât şi a unor
substanţe medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare
a stadiului II de metabolizare a metaboliţilor rezultaţi în urma metaboliză-
rilor din stadiul I.
Substanţele medicamentoase care suferă glucuronoconjugare sunt:
sulfamide, barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretiece,
hormoni steroizi etc.
c) Acatalazia
Eritrocitele conţin catalazo-enzime care catalizează reacţii de
transformare a apei oxigenate (H2O2) în apă.
Din punct de vedere al procentului în care se găseşte enzima la
diferite persoane, există:
- indivizi acatalazici;
- indivizi hipocatalazici;
- indivizi normali etc.
La persoanele care manifestă acest deficit enzimatic, în urma
contactului dintre apa oxigenată şi sânge nu rezultă efervescenţă.
Răspândirea acestei afecţiuni este mică, fiind întâlnită în unele ţări ca:
Elveţia, Japonia etc.
d) Reacţii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADH-
methemoglobin-reductază
În lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la
hemoglobină, consecinţele fiind creşterea methemoglobiei la valori cu 20 –
50 de ori mai mult decât la indivizii normali. Frecvenţa enzimopatiei este
mică, şi anume la aproximativ 1 % din persoane.
Substanţele medicamentoase puternic oxidante sunt
methemoglobinizate, iar prin deficit enzimatic, chiar la doze uzuale
terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca rezultat
scăderea capacităţii de oxigenare a ţesuturilor, deoarece methemoglobina
nu transportă oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea,
cianoza etc.
18
Dintre methemoglobinizante amintim: derivaţi de anilină din

categoria analgezice-antipiretice (paracetamol, fenacetină), sulfamide,
antimalarice etc.
e) Reacţii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de
inducţie de δ-ALA sintetaza hepatică
Excesul enzimei este determinat genetic şi este responsabil de
apariţia porfiriilor hepatice acute.
Aceste suferinţe sunt rezultat al dereglării metabolismului
porfirinic, iar ca manifestări pot fi (ca rezultat al acumulării acestora în
ficat): diferite tulburări gastro-intestinale dureroase sau diferite tulburări
neurologice (nevrite periferice), tulburări psihice, fotodermatoze cutanate
etc.
Substanţele medicamentoase care produc inducţia acestei enzime
pot da la doze uzuale terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de
medicamente inductoare enzimatice sunt:
- alcool etilic;
- hipnotice barbiturice, glutetimida etc.;
- sulfamide, antidiabetice (tolbutamid);
- benzodiazepine (clordiazepoxid);
- anticonvulsivante (fenitoina);
- analgezice-antipiretice (aminofenazona);
- contraceptive orale;
- antimicotice (griseofulvina) etc.
f) Hemoglobinopatii
Hemoglobina normală este formată din 4 lanţuri peptidice:
- 2 lanţuri α
- 2 lanţuri β
Există hemoglobinopatii în care apar hemoglobine anormale cu
toate implicaţiile fiziologice şi fiziopatologice care derivă din această stare
patologică, ca de exemplu:
- hemoglobina Zürich – are în lanţurile β o moleculă de histidină
înlocuită cu o moleculă de arginină. Administrarea de medicamen-
te din clasa sulfamidelor la aceste persoane poate conduce la
anumite suferinţe ca: anemie prin hemoliză, hiperbilirubinemie cu
icter.
19
- hemoglobina H care are 4 lanţuri beta. Persoanele care au acest tip

de hemoglobină sunt sensibile la substanţe oxidante, manifestările
fiind aproximativ identice cu cele întâlnite la administrarea
sulfamidelor la persoane cu hemoglobină Zürich.
g) Reacţii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienţei
genetice de fenilalanil-4-hidroxilază.
Deficitul enzimei menţionate conduce la fenilcetonurie în urma
metabolizării fenilalaninei la acid fenilpiruvic şi fenilacetic, nu în tirozină.
Datorită acestei deficienţe de metabolizare, la bolnavii care au această
suferinţă tirozina devine aminoacid esenţial, fiind necesară introducerea
acestuia în organism prin aport exogen. La rândul său, tirozina este
transformată de către enzimele corespunzătoare în catecolamine în dopa
şi apoi în dopamină, adrenalină etc. Rolul catecolaminelor în organism
este foarte important, deoarece sunt neurotransmiţători etc. Problema
rezultată în urma acestei deficienţe este că atât fenilalanina, cât şi
metaboliţii rezultaţi în urma oxidării sunt toxici pentru S.N.C.
De aceea, când există acest deficit, pot rezulta deficienţe mintale la
copii, manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvată prin regim
dietetic lipsit de fenilalanină.
La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a
receptorilor adrenergici (prin externalizare), ceea ce dă efecte hipertensive
grave la administrarea unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul
este datorat deficienţei unei cantităţi adecvate de mediatori.
h) Rezistenţa la medicament pe fondul unei condiţionări genetice
Rezistenţa la acţiunea diferitelor medicamente este o reacţie
adversă pe fond genetic, care se manifestă printr-un răspuns
farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea medicamentelor
în doze uzuale terapeutice.
Ca exemple de afecţiuni care se încadrează în această grupă
amintim:
- rahitismul rezistent la vitamina D, boală care presupune
administrarea de doze superioare celor terapeutice uzuale;
- rezistenţa la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se
caracterizează prin absenţa efectului anticoagulant la
administrarea dozelor uzuale terapeutice etc.
i) Glaucomul cortizonic
20
La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, în sacul

conjunctival poate rezulta o creştere intensă a presiunii intraoculare,
conducând chiar la apariţia glaucomului. Mecanismul de producere a
bolii nu este bine cunoscut.
j) Hipertermia malignă
Această suferinţă poate apărea în cursul anesteziei generale, având
ca manifestări: hiperpirexie, rigiditate musculară etc., având drept cauză
modificarea capacităţii de legare a ionilor de calciu de către musculatura
striată.
1.7.2. Intoleranţa dobândită
1.7.2.1. Generalităţi
Reacţiile adverse care sunt încadrate în această grupă sunt numite
în exprimarea curentă alergii şi apar ca rezultat al unei hipersensibilităţi
produse de anumite substanţe medicamentoase, având un caracter
temporar sau permanent.
Producerea reacţiilor alergice presupune un mecanism imunologic
care constă în:
- contactul organismului cu un medicament alergizant, în urma
căruia rezultă anticorpi (imunoglobuline), sau produce o
sensibilizare a limfocitelor;
- şi un contact ulterior al organismului cu aceeaşi substanţă,
contact care poate duce la declanşarea reacţiei alergice.
Substanţele care determină formarea anticorpilor sunt:
- antigeni compleţi: macromolecule proteice, polizaharide etc.;
- şi antigeni incompleţi (haptene), care pot forma antigeni compleţi
după legarea de proteine etc.
În continuare se vor prezenta câteva substanţe din a II-a categorie
(haptene) care sunt implicate în generarea de reacţii de tip alergic, şi
anume: peniciline (ampicilina), cefalosporine, sulfamide, procaina, acid
acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc.
Există situaţii în care se poate produce hipersensibilizarea
încrucişată (co-sensibilizare), ca de exemplu paracetamolul, care poate
induce hipersensibilizare faţă de sulfamide antibacteriene, procaină etc.
21
Apariţia reacţiilor alergice poate depinde de anumiţi factori care

favorizează acest tip de reacţii adverse, ca de exemplu:
- factori dependenţi de medicament (potenţial alergic intrinsec al
medicamentului şi frecvenţa contactului cu organismul;
- factori dependenţi de organism, în care putem aminti: reactivitatea
individuală (mai intensă la femei), calea de administrare cu
incidenţă crescută la preparatele administrate topic pe piele şi
mucoase etc.
Reacţiile alergice au câteva particularităţi distincte şi anume:
- absenţa relaţiei gradate doză/efect (doze foarte mici pot produce
alergii grave);
- organismul sensibilizat prezintă un conţinut ridicat de anticorpi,
ca de exemplu: imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi puşi în
evidenţă prin teste cutanate sau reacţii serologice etc.
1.7.2.2. Tipuri de reacţii alergice [9]
Reacţiile alergice se împart, în funcţie de mecanismul imunologic
implicat, în patru categorii, şi anume:
a) Reacţii alergice de tip I (tip anafilactic)
Aceste reacţii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat şi au
la bază cuplarea antigenului cu I gE, de pe suprafaţa granulocitelor
bazofile, mastocitelor, declanşând eliberarea unor mediatori ai
inflamaţiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc.
Aceşti mediatori eliberaţi vor acţiona pe receptorii specifici situaţi la
nivelul diferitelor organe, rezultând:
- alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.
- sau alergii majore ca astmul bronşic sau şocul anafilactic etc.
Medicamentele care pot determina reacţii alergice de tip I sunt:
penicilinele, dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc.
b) Reacţii alergice de tip II
Acest tip de reacţii alergice de tip imediat apar în urma formării de
anticorpi IgG sau IgH care acţionează împotriva unor componente
tisulare, efectul principal fiind citotoxic.
Manifestări clinice rezultate în urma reacţiilor alergice de tip II
sunt:
- anemia hemolitică imună (produsă de penicilină, rifampicină,
sulfamide, fenacetină etc.);
22
- trombocitopenie imună, produsă de: sulfamide, rifampicină, tiazide

diuretice etc.;
- granulocitopenie (produsă de peniciline, sulfamide, aminofenazo-
nă, hipoglicemiante, fenilbutazonă etc.).
Tot în această categorie pot fi încadrate şi hepatita cronică imună
produsă de: metildopa, fenilbutazonă sau lupusul eritematos produs de
antimalarice etc.
c) Reacţii alergice de tip III [9]
Sunt tot reacţii alergice de tip imediat, rezultate în urma formării
unor complexe circulante între antigeni şi anticorpii IgG şi IgH, complexe
care se fixează în vasele mici, producând inflamaţii ale acestora.
Manifestările clinice ale acestor procese sunt:
- boala serului, care poate fi produsă de peniciline (forma retard),
sulfamide etc.;
- eozinofilie pulmonară, care poate fi produsă de: sulfamide,
furazolidonă etc.;
- glomerulonefrită cronică – poate fi produsă de sărurile de aur;
d) Reacţii alergice de tip IV [9]
Sunt alergii întârziate datorate sensibilizării limfocitelor T, care
eliberează limfokina, substanţă generatoare de infiltrate monocelulare.
Manifestările clinice a acestui tip de reacţii alergice sunt:
- dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca:
gentamicina, neomicina etc.;
- eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline,
barbiturice, izoniazidă, acid acetilsalicilic etc.
e) Reacţii alergice autoimune [9]
Din această categorie avem următoarele tipuri de manifestări de
tip alergic:
- hepatite autoimune – pot fi produse de sulfamide, izoniazidă,
fenotiazine etc.;
- miastenii autoimune – pot fi produse de D-penicilamina;
- anemie hemolitică autoimună – poate fi produsă de α-metildopa
etc.
f) Şoc alergic medicamentos [9]
Este mai frecvent la persoane cu polimedicaţie sau având diferite
suferinţe, ca: nevroze, tulburări endocrine etc.
23
Şocul alergic medicamentos este cea mai gravă reacţie alergică, cu

o frecvenţă de manifestare în continuă creştere.
Şocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are în general un
debut rapid, o simptomatologie alarmantă, evoluţie rapidă şi un sfârşit
care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin intervenţie de urgenţă
asupra pacientului.
1.7.2.3. Modalităţi profilactice de investigare şi tratament a
manifestărilor de tip alergic
Pentru a preveni manifestările alergice iatrogene, se propun câteva
măsuri de ordin profilactic, şi anume:
- utilizarea cu mult discernământ a medicamentelor cu potenţial
alergizant ridicat;
- evitarea utilizării topice, cutanate sau pe mucoase a
medicamentelor foarte alergizante, ca de exemplu: peniciline,
sulfamide etc.
Ca metode de investigare a manifestărilor de tip alergic, există
următoarele modalităţi:
- anamneza atentă a bolnavilor;
- teste in vitro (test de hemaglutinare pasivă etc.);
- teste cutanate (intradermoreacţie etc.)
Ca mod de tratament al manifestărilor de tip alergic se indică:
- oprirea urgentă a administrării medicamentului;
- utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H 1,
adrenalină sau corticosteroizi administrate i.v. lent).
1.8. Reacţii adverse produse de medicamente

imunosupresive
1.8.1. Generalităţi
Reacţiile adverse de acest tip constau în deprimarea capacităţii de

apărarea a organismului împotriva diferitelor particule cu rol antigenic. În
terapie se utilizează medicamente cu rol de modulare a sistemului
imunitar.
Mecanismele implicate în producerea reacţiilor adverse
imunosupresive pot fi diferite, şi anume:
- mecanism farmacodinamic secundar;
24
- mecanism toxic;
- mecanism imunoalergic.
1.8.2. Tipuri de reacţii adverse produse de imunosupresive [9]
În continuare vor fi amintite două tipuri de reacţii adverse datorate

imunodepresiei, şi anume:
- agranulocitoza, cu manifestări clinice acute, cu o evoluţie rapidă
spre exitus;
- şi deficienţa imunitară latentă, o formă cronică latentă care poate
conduce la: infecţii foarte grave sau tumori maligne.
1.8.2.1. Agranulocitoza
Agranulocitoza poate fi declanşată de numeroase medicamente, ca
de exemplu:
- analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.);
- antiinflamatoare nesteroidiene;
- sulfamide, antibiotice şi chimioterapice (peniciline, cefalosporine,
cloramfenicol);
- anestezice generale;
- antiepileptice (carbamazepină, fenitoin etc.);
- neuroleptice fenotiazinice;
- antiaritmice (propranolol);
- antihistaminice H1 şi H2;
- antitiroidiene;
- antidepresive triciclice;
- antihipertensive (alfa-metildopa etc.).
Viteza de instalare a bolii este dependentă de mecanismele
implicate în producerea ei, mecanismul imuno-alergic având evoluţie
foarte rapidă.
În continuare se va prezenta perioada de timp până la debutul
bolii, produsă de diferite medicamente, în funcţie de mecanismul de
producere implicat, şi anume:
- fenotiazinele pot produce agranulocitoză prin mecanism toxic,
viteza de instalare fiind 3-12 săptămâni;
- metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient
nesensibilizat, boala în 7-10 zile;
25
- metamizolul poate declanşa boala prin mecanism imunologic la

persoană sensibilizată în 6-10 ore;
Pentru tratamentul agranulocitozei se impun următoarele măsuri:
- oprirea imediată a tratamentului;
- spitalizare în cameră sterilă;
- tratament de urgenţă cu antibiotice în doze mari;
- transfuzie de granulocite;
- transplant medular, în cazul în care aplazia este ireversibilă.
1.8.2.2. Deficienţa imunitară latentă
Această suferinţă poate avea cauze diverse, şi anume:
- infestări virale (HIV);
- substanţe toxice;
- diferite stări carenţiale;
- medicamente.
În continuare se vor prezenta câteva medicamente care produc
deficienţă imunitară latentă prin diferite mecanisme, şi anume:
a. Medicamente ca sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele,
cloramfenicolul, pot produce această boală prin acţiune hipoplazică-
medulară pe seria albă sau generală.
b. Medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice feno-
tiazinice, tranchilizante benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifam-
picina, eritromicina, cotrimoxazol, digoxina pot produce această deficien-
ţă imunitară prin deprimarea imunităţii celulare.
c. Medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice,
antiepileptice (fenitoina), nicotina în exces, streptomicina, pot produce
deficienţă imunitară latentă prin deprimarea imunităţii umorale (scăderea
sintezei de anticorpi).
d. Antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii şi citostaticele,
pot induce această suferinţă prin inhibarea sintezei proteice, în limfocite
etc.
1.8.3. Modalităţi de profilaxie a reacţiilor adverse de tip

imunodepresiv [9]
Reacţiile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorită

evoluţiei care se poate derula precum s-a arătat:
- rapidă, iminenţă de moarte rapidă, în cazul şocului toxiinfecţios;
26
- sau lentă, când pot rezulta tumori maligne sau alte suferinţe
grave.
Ţinând cont de cele afirmate, se impun, în primul rând, măsuri
profilactice, ca de exemplu:
- o bună cunoaştere a medicamentelor cu potenţial farmacotoxicolo-
gic imunodepresiv;
- limitarea utilizării medicamentelor care pot produce acest tip de
reacţii adverse;
- utilizarea cu multă prudenţă a antibioterapiei profilactice în
chirurgie;
- limitarea pe cât posibil a antibioterapiei în perioada copilăriei,
perioadă în care se dezvoltă sistemul imunitar;
- utilizărea antibioticelor sau sulfamidelor numai după efectuarea
antibiogramei;
- asocierea medicamentelor cu potenţial imunodepresiv cu
imunostimulante la bolnavii cu risc.
1.9. Toleranţa (tahifilaxia)

Acest tip de manifestare constă într-o sensibilitate scăzută a
organismului la acţiunea diferitelor medicamente.
Toleranţa poate fi de două tipuri:
- înnăscută (congenitală);
- sau dobândită.
1.9.1. Toleranţa înnăscută
Poate fi de mai multe feluri, şi anume:

- toleranţa de specie, ca de exemplu: iepurele, tolerează atropina
datorită faptului că posedă atropinesteraza, o enzimă care
metabolizează acest alcaloid;
- sau toleranţa de grup – când anumite populaţii prezintă un anumit
deficit enzimatic cu repercusiuni asupra metabolizării diferitelor
medicamente.
27
1.9.2. Toleranţa dobândită
Acest tip de manifestare constă în scăderea efectului

medicamentului în urma administrării repetate, fiind nevoie de creşterea
dozei pentru obţinerea aceloraşi efecte.
Toleranţa dobândită este de două feluri, şi anume:
- acută (tahifilaxie);
- cronică (obişnuinţă).
1.9.2.1. Toleranţa acută
Toleranţa acută constă în scăderea treptată a efectului produs de
medicamente prin administrări repetate, la intervale scurte de timp. Acest
tip de toleranţă are următoarele caracteristici:
- fenomenul este reversibil, după întreruperea tratamentului;
- toleranţa se instalează rapid;
- efectul se diminuează treptat, până la dispariţie;
- durata efectului este scurtă, după întreruperea tratamentului.
Tahifilaxia are următorul mecanism de producere:
- epuizarea sau saturarea unor receptori;
- desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation).
Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt:
- efedrina, β2-adrenomimetice, nitriţi organici coronarodilatatori etc.
1.9.2.2. Toleranţa cronică (obişnuinţa)
Toleranţa cronică constă în scăderea efectului substanţelor
medicamentoase după administrarea repetată, fiind necesară creşterea
dozei pentru obţinerea aceluiaşi efect. Datorită obişnuinţei, organismul
poate să suporte la un anumit moment chiar doze toxice fără probleme.
Un tip de obişnuinţă este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates,
regele Pontului, care a experimentat o astfel de toleranţă cronică
dobândită.
Toleranţa cronică are următoarele caracteristici:
- se instalează lent;
- este necesară creşterea treptată a dozelor;
- fenomenul este reversibil după o perioadă de timp mai
îndelungată.
28
Şi în cazul acestui tip de toleranţă, mecanismul farmacodinamic

este desensibilizarea receptorilor prin down regulation.
Acest tip de toleranţă poate fi dat de substanţe medicamentoase,
ca: hipnotice barbiturice, agonişti opioizi etc.
1.10. Farmacodependenţa (dependenţa

medicamentoasă)
Farmacodependeţa poate fi definită ca starea psihică sau/şi fizică

care se instalează în organism ca urmare a consumului abuziv,
nejustificat, dintr-o substanţă medicamentoasă, ducând, în funcţie de
diferiţi factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substanţa respectivă
în mod continuu sau periodic.
Farmacodependenţa apare când în contextul existenţei persoanei
apar anumite circumstanţe favorizante, dintre care amintim:
- mediul socio-cultural al persoanei;
- particularităţile psiho-somatice individuale;
- utilizarea de substanţe care produc farmacodependenţă.
1.10.2. Faze ale farmacodependenţei
În funcţie de perioada de timp şi de alţi factori prezentaţi anterior,

se poate instala farmacodependenţa, care are mai multe stadii, pe care le
vom prezenta în ordinea apariţiei după administrarea de substanţe care
dau farmacodependenţă, şi anume:
a) Dependenţa psihică
Acest tip de farmacodependenţă constă în dorinţa individului,
dezvoltată pe un fond psihic alterat, de a procura substanţa incriminată,
utilizând orice modalitate posibilă cu scopul de a înlătura disconfortul
psihic şi de a crea senzaţia de bine, în pofida faptului că indivizii
respectivi cunosc bine consecinţele acestui fapt în plan personal, familial
şi social, cât şi prevederile legale care limitează utilizarea acestor
substanţe cu scop protector asupra entităţilor amintite anterior.
b) Toleranţa – a fost studiată anterior şi reprezintă starea
adaptativă a organismului, manifestată prin scăderea efectului substanţei
29
respective la administrarea repetată a unor doze similare, pentru

obţinerea aceloraşi efecte fiind necesară creşterea dozei. Scăderea
efectului este rezultatul diminuării reactivităţii neuronilor la anumite
doze din substanţa administrată.
c) Dependenţa fizică
Este starea patologică care este evidenţiată în momentul
întreruperii administrării unei substanţe care creează dependenţă, sau la
o reducere semnificativă a dozelor. Dependenţa fizică este evidenţiată prin
apariţia sindromului de abstinenţă sau sevraj. Mecanismul instalării
acestui tip de dependenţă constă în hipersensibilizarea unui sistem care
este dependent funcţional de sistemul asupra căruia acţionează drogul,
ca de exemplu:
- la administrarea opioidelor sunt sensibilizaţi receptorii adrenergici,
prin reglare ascendentă (up regulation), deoarece neurotransmisia
adrenergică este modulată de neurotransmisia prin opioide
endogene care inhibă eliberarea de catecolamine,
- sau, în cazul barbituricelor, sunt sensibilizaţi receptorii
glutamatergici a căror modulare este realizată de sistemul GABA
prin inhibarea eliberării acidului glutamic, în urma stimulării
îndelungate a neurotransmisiei inhibitoare.
În cazul dependenţei fizice, sindromul de abstinenţă este
caracterizat atât prin tulburări psihice, cât şi somatice.
d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaţie cronică,
caracterizat prin cele trei tipuri de dependenţă definite anterior, şi
anume: fizică, toleranţa, psihică, conducând la tulburări majore de
comportament de ordin psihic şi vegetativ, astfel încât tratamentul acestei
suferinţe este dificil, presupunând condiţii speciale pentru readucere la
starea normală.
Există diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate după
mai multe criterii:
d1) După numărul substanţelor administrate:
- monotoxicomanii, când s-a administrat o singură substanţă;
- politoxicomanii, când toxicomania apare ca urmare a administrării
îndelungate a mai multor substanţe euforizante.
d2) În funcţie de substanţa administrată:
30
- toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice,

tranchilizante, alcool etc.
- toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.
1.10.3. Substanţe care pot provoca farmacodependenţă
În continuare vom aminti categorii de substanţe care pot crea acest

sindrom, şi anume:
- depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante);
- opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.);
- halucinogene (heroina, LSD);
- canabis;
- solvenţi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen
etc.).
1.10.4. Norme legislative privind farmacodependenţa
Datorită consecinţelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial,

s-au luat măsuri prin organizaţii care reglementează regimul acestor
substanţe, şi anume:
- Convenţia unică asupra stupefiantelor, elaborată de O.N.U.;
- Convenţia unică asupra substanţelor psihotrope, elaborată de
O.N.U.
La nivelul Organizaţiei Naţiunilor Unite funcţionează următoarele
comisii care reglementează circulaţia substanţelor incriminate în
toxicomanii:
- Comisia pentru stupefiante;
- O.I.C.S. (Organismul Internaţional de Control al Stupefiantelor);
La nivel european există:
- Centrul European de monitorizare pentru medicamente şi adicţie
la medicamente, cu sediul la Lisabona (1994);
- Centrul European de informare asupra medicamentelor şi adicţiei
la medicamente.
În România, circulaţia stupefiantelor este reglementată de
prevederile Legii nr. 73/1969, cu alte completări ulterioare.
31
1.11. Intoxicaţiile medicamentoase
Intoxicaţiile medicamentoase sunt stări patologice rezultate prin

administrarea în mod accidental sau voit a unor substanţe toxice.
Intoxicaţiile pot fi, în funcţie de modul în care apar, împărţite în:
intoxicaţii acute (crime, sinucideri, intoxicaţii accidentale) sau cronice
(toxicomanii, dopaj medicamentos etc.).
Intoxicaţiile acute pot fi clasificate, în funcţie de doza administrată
şi evoluţia clinică a stării pacientului, în:
a.Intoxicaţii supraacute, în cazul în care sunt ingerate doze
superioare celor letale. Evoluţia acestui tip de intoxicaţie este rapidă
(minute, ore) spre exitus, dacă nu se intervine foarte urgent.
b.Intoxicaţii acute propriu-zise, când pacientul a ingerat doze de
substanţă superioare dozelor terapeutice (doze toxice), evoluţia bolnavului
depinzând foarte mult de primul ajutor acordat.
c.Intoxicaţii subacute, rezultă în urma acumulării în organism a
unor substanţe medicamentoase datorită supradozării, atât prin
administrare, cât şi datorită unor probleme la nivelul organelor
epuratoare.
1.11.2. Simptomatologia în intoxicaţii acute medicamentoase

[24]
În caz de intoxicaţii acute, sunt monitorizaţi următorii parametri

care preced o bună interpretare a rezultatelor investigaţiilor pentru a
ajunge la concluzii corespunzătoare, şi anume:
a) Statusul S.N.C.
Acest parametru este influenţat în mod diferit de anumite clase, şi
anume:
- stimulantele S.N.C. – produc efecte ale stimulării, ca: agitaţie,
tremor, euforie, cefalee, delir, convulsii etc.
- blocantele S.N.C produc: astenie, somnolenţă, miastenie, colaps,
comă etc.;
32
- stimulare iniţială urmată de inhibiţie produsă de:

anticolinesterazice, atropină, antidepresive triciclice etc.
b) Tensiunea arterială şi pulsul
Diferitele categorii de medicamente pot influenţa tesiunea arterială
şi ritmul cardiac în diferite moduri, ca de exemplu:
b1) Hipertensiune arterială şi tahicardie (anticolinergice, cocaina, derivaţi
de amfetamină);
b2) Hipotensiune arterială şi tahicardie (neuroleptice fenotiazinice,
antidepresive triciclice, teofilina, antihipertensive cu efect periferic;
b3) Hipotensiune cu bradicardie (β-blocante, blocante ale canalelor de
calciu, agonişti ai receptorilor α2 presinaptici etc.).
c) Frecvenţa respiratorie
Există următoarele modificări ale frecvenţei respiratorii, şi anume:
- tahipnee, care este produsă de medicamente care produc acidoză
metabolică (salicilaţi etc.);
- dispnee, uneori chiar cu scurte perioade apneice, produsă de
opioide etc.
d) Temperatura corpului.
Acest parametru este influenţat de multe medicamente care
acţionează asupra S.N.C., ca de exemplu:
- doze toxice de amfetamină, atropină, hormoni tiroidieni pot
provoca febră;
- majoritatea deprimantelor S.N.C., ca de exemplu: barbiturice,
opioide, alcool provoacă hipotermie etc.
e) Diametrul pupilei
Acest parametru poate da indicii asupra tipului de intoxicaţie în
următoarele moduri, şi anume:
- mioză (micşorarea diametrului pupilei) este produsă de
medicamente ca: opioide, anticolinesterazice, parasimpatomimeti-
ce etc.;
- midriaza, produsă de parasimpatolitice, amfetamină etc.
f) Tranzitul digestiv – poate fi modificat în următoarele moduri:
- tranzit accelerat în intoxicaţii cu colinomimetice, propulsive etc;
- sau tranzit diminuat în intoxicaţii cu parasimpatolitice, opioide etc
g) Aspectul epiteliilor (piele şi mucoase)
33
Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei

intoxicaţiei, ca de exemplu:
- cianoza poate sugera o methemoglobinemie;
- icterul poate sugera o hepatită acută;
- uscăciunea gurii, tegumente uscate, pot sugera o intoxicaţie cu
parasimpatolitice etc.;
- hipersecreţia glandelor sudoripare sau a altor glande exocrine,
poate sugera o intoxicaţie cu anticolinesterazice sau
parasimpatomimetice.
1.11.3. Modalităţile de intervenţie a personalului medical în

intoxicaţii acute cu diferite substanţe
Conduita de urgenţă presupune următorii paşi:

a) Măsuri pentru asigurarea menţinerii funcţiilor vitale, ca de exemplu:
- respiraţie artificială;
- ventilaţie mecanică;
- masaj cardiac extern;
- administrarea de substanţe simpatomimetice etc., pentru
menţinerea funcţiilor respiratorii;
- oxigenoterapie, dacă este cazul.
b) Măsuri de împiedicare a absorbţiei toxicului în mediul intern al
organismului, ca de exemplu:
- spălături gastrice;
- provocare de vomă;
- administrare de purgative etc.
c) Măsuri prin care este grăbită eliminarea toxicului:
- modificarea pH-ului în mod corespunzător, încât să se realizeze
disocierea electrolitică a substanţei şi să fie împiedicată absorbţia
tubulară din urina primară etc.
d) Hemodializa, dacă este cazul;
e) Administrarea unui antidot general sau specific.
Până la obţinerea rezultatelor de laborator în urma investigaţiei pe
anumite lichide biologice etc., se poate administra un antidot general,
cum ar fi cărbune absorbant etc.
După descoperirea toxicului, se va recurge la un antidot specific.
34
1.12. Dopajul medicamentos
Dopajul medicamentos constă în utilizarea de substanţe

medicamentoase pentru a mări randamentul în activităţi sportive sau
intelectuale. Există convenţii internaţionale care combat dopajul pe
considerente de ordin etic, şi anume:
- Comitetul Internaţional Olimpic (C.I.O.) din aprilie 1989;
- Convenţia pentru dopaj din cadrul Consiliului Europei din
Strasbourg. În România, convenţia împotriva dopajului este
ratificată prin Legea numărul 171 din 1998.
In continuare se vor prezenta în mod succint grupele de medicamente
utilizate şi câteva substanţe din fiecare grupă care utilizate produc dopaj
şi anume:
a. Stimulante S.N.C.: amfetamina, efedrina, cocaina,
amfepramona, stricnina, metilfenidat etc.
b. Analgezice morfinomimetice: codeină, morfină,
dextropropoxifen, petidină, dionină, heroină etc..
c. Steroizi anabolizanţi: metiltestosteron, nandrolon, testosteron
etc.
d. β-blocante: atenolol, metoprolol, oxprenolol, propanolol etc.
e. diuretice: furosemid, spironolactonă, clortalidonă
hidroclortiazidă, acetazolamidă etc.
1.13. Reacţii adverse rezultate la întreruperea

farmacoterapiei
Când se întrerupe brusc administrarea unui medicament după o

administrare îndelungată, pot rezulta reacţii adverse, uneori cu
manifestări clinice grave, dezvoltate pe fondul adaptării fiziologice a
pacienţilor respectivi la agresiunea medicamentoasă.
La întreruperea bruscă a unui tratament medicamentos pot apărea
următoarele tipuri de reacţii adverse:
- reacţii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu
antagonişti farmacologici;
- reacţii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu
agonişti farmacologici;
35
- şi reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe funcţionale.

1.13.1.1. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului
cu antagonişti farmacologici[9]
Acest tip de reacţii se dezvoltă pe fondul receptorilor antagonizaţi
de anumite substanţe medicamentoase, sensibilizare produsă în urma
unui proces de externalizare a receptorilor respectivi.
Ca exemple de reacţii adverse rezultate printr-un astfel de meca-
nism amintim:
- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu
antihistaminice H2 (ranitidină, cimetidină etc.), care pot conduce
la agravarea ulcerului gastro-intestinal până la perforare;
- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu β-
adrenolitice (propranolol), care pot conduce la hipertensiune
arterială sau angină pectorală;
- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu
anticolinesterazice centrale (atropină, trihexilfenidil etc.), care pot
conduce la tulburări extrapiramidale etc.
Mecanismul implicat în producerea reacţiilor adverse de acest tip
este creşterea numărului de receptori disponibili prin externalizarea lor la
suprafaţa membranei în urma blocării acestor tipuri de receptori timp
îndelungat şi fixarea agonistului fiziologic pe un număr masiv de recep-
tori în momentul întreruperii medicaţiei blocante, rezultând astfel efecte
exagerate. Mecanismul producerii este prin sensibilizarea receptorilor.
1.13.1.2. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului
cu agonişti farmacologici[9]
Acest tip de sindrom apare ca rezultat al întreruperii administrării
(în urma unui tratament de lungă durată) cu substanţe medicamentoase
din categoria agonişti ai receptorilor farmacologici aparţinând unui sistem
modulator sau inhibitor al unei alte neurotransmisii.
Ca exemple de agonişti din această categorie amintim:
- medicamente morfinomimetice care sunt agonişti ai receptorilor
opioizi µ şi k, şi care modulează neurotransmisia adrenergică;
- medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agonişti
ai neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru
neurotransmisia glutamatergică sau adrenergică.
36
La întreruperea administrării acestui tip de agonişti apare

sindromul de abstinenţă, de retragere, manifestat prin suprastimularea
neurotransmisiilor modulate de către medicamente.
Mecanismul implicat în acest sindrom este următorul:
medicamentele de tip agonist (morfină etc.) stimulează receptorii din
sistemul modulator sau inhibitor, în cazul morfinei sistemul opioid sau
sistemul GABA. În urma stimulării receptorilor modulatori în sistemele
amintite, este deprimată eliberarea mediatorului la nivelul heterosinapsei
în sistemul modulat adrenergic sau glutamatergic. Compensator, în
sistemul modulator are loc externalizarea receptorilor cu o creştere a
câmpului receptorilor prin mecanism hetero “up-regulation”. În
momentul întreruperii medicaţiei agoniste, pe sistemul modulator are loc
o exacerbare a funcţionării sistemului modulator, având consecinţele
clinice ale agonizării acestuia de către neurotransmiţătorul endogen.
1.13.1.3. Reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe
funcţionale [9]
Acest tip de reacţii adverse pot apărea pe fondul unor insuficienţe
funcţionale ale unei glande endocrine, rezultate în urma administrării de
hormoni pe cale exogenă. Funcţionarea glandelor endocrine, ca de
exemplu corticosuprarenalele, este coordonată de concentraţia sanguină
a produsului final de lanţ metabolic (hormoni corticosteroizi) prin
retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, în urma acţiunii acestora la
nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus şi hipofiză.
Pe baza concentraţiei sanguine de hormon circulant, hipotalamu-
sul secretă neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH),
care au rol de control a funcţionării endocrine a corticosuprarenalei.
În urma administrării de corticosteroizi timp îndelungat, se reduce
secreţia de corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind
dirijat prin feed-back negativ de lanţul hipotalamo-hipofizar. La
întreruperea bruscă a administrării corticosteroizilor, apare fenomenul de
insuficienţă, fenomen manifestat până la repunerea în funcţie a glandei
periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelaşi mecanism, de către
centrii nervoşi care controlează funcţionarea glandei. Pentru perioada de
timp necesară pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiţii, apare
fenomenul de insuficienţă funcţională, caracterizat prin reacţii adverse
caracteristice carenţei hormonale.
37
a) Medicamente care declanşează tulburări la oprirea bruscă a

administrării lor
Din această categorie putem aminti: medicamente antiepileptice
(barbiturice, benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (cloni-
dina), antiastmatice (β2 adrenomimetice), antianginoase (β2 adrenolitice),
antiulceroase prin mecanism antihistaminice H 2, anticolinergice centrale,
corticosteroizi, opioide etc.
Medicamentele din această clasă nu se întrerup niciodată brusc, ci
întreruperea tratamentului are loc după reducerea treptată a dozelor
administrate.
b) Medicamente care pot provoca tulburări la oprirea bruscă
Din acest grup putem aminti:
- medicamente neuroleptice;
- tranchilizante (benzodiazepine);
- hipnotice (glutetimid);
- simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante
nazale);
- sedative (bromuri) etc.
Şi la acest grup de medicamente este bine ca dozele să se reducă
treptat.
c) Medicamente care se presupune că ar determina tulburări la oprirea
bruscă
Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.
Şi la întreruperea tratamentului cu medicamentele menţionate este
important să fie luate toate măsurile pentru a îndepărta posibilele reacţii adverse de
acest tip.
CAPITOLUL II
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
2.1. Generalităţi
Procesul epidemiologic medicamentos este un fenomen real, motiv
pentru care medicamentul, ca focar epidemiologic trebuie luat în studiu,
astfel apărând o nouă ramură a farmacologiei, cu denumirea de
38
farmacoepidemiologie, aceasta fiind o ştiinţă de graniţă între farmacie şi

epidemiologie.
Farmacoepidemiologia, ca ramură cu caracter aplicativ a
farmacologiei, este bazată pe farmacotoxicologie şi studiază
contraindicaţiile şi precauţiile în practica farmacoterapică, respectiv
farmacografică.
Farmacoepidemiologia are următoarele categorii de obiective, şi
anume:
a. Obiective cu caracter general, ca de exemplu:
- studiul declanşării, manifestării şi sistării bolilor produse de
medicamente;
- instituirea unor măsuri corespunzătoare atât din punct de vedere
profilactic, cât şi curativ, legate de procesul epidemiologic
medicamentos.
b.Obiective particulare
Dintre obiectivele particulare ale acestei ramuri amintim:
- studiul tipurilor de reacţii adverse raportate la diferite condiţii, în
contextul în care au apărut, ca de exemplu: categorie de vârstă, zonă
geografică, grupa farmacologică etc.;
- studiul modului în care creşte procentul reacţiilor adverse şi al
intoxicaţiilor în corelaţie cu consumul de medicamente;
- studiul, respectiv instituirea unor măsuri prin care să fie defavorizat
procesul epidemiologic medicamentos;
- respectarea contraindicaţiilor şi precauţiilor, respectiv instituirea
celor mai drastice măsuri de ordin farmacoterapic şi farmacografic;
- elaborarea unor legi generale privind procesul epidemiologic
medicamentos.
2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a
rezultatelor unor studii privind prevalenţa şi
incidenţa reacţiilor adverse [9]
În urma studiilor derulate în acest scop, s-a ajuns la următoarele
concluzii:
- între 3 – 7 % din numărul total de bolnavi spitalizaţi au ajuns în
această stare critică datorită unui proces epidemiologic
medicamentos;
39
- între 5 – 35 % dintre bolnavii internaţi în spital acuză diferite tipuri

de reacţii adverse;
- procentul de reacţii adverse creşte proporţional, cu numărul de
medicamente administrate concomitent;
- există diferenţe mari între medicamente privind efectele farmaco-
toxicologice;
- din numărul total de reacţii adverse înregistrate, există medicamente
utilizate doar în procent de 1 % (din totalul medicamentelor utilizate),
dar procentul reacţiilor adverse produse de acestea se ridică la 30 %
din total;
- din totalul medicamentelor care produc reacţii adverse, locul de
leader este ocupat de ampicilină, după care un loc important îl ocupă
contraceptivele orale;
- prin administrarea unui singur medicament s-a înregistrat un
număr de 16 % reacţii adverse;
- prin administrarea de 10 medicamente concomitent, procentul a
crescut la 100 %;
- s-a constatat că un procent de numai 1 % din medicamente au fost
implicate în aproximativ 40 % din cazurile letale declarate;
- cauzele cele mai frecvente de decese datorate reacţiilor adverse
produse de medicamente sunt următoarele: hemoragii şi ulceraţii
digestive (corticosteroizi, AINS etc.), hemoragii cu alte localizări
(anticoagulante), anemie aplastică (cloramfenicol), şoc anafilactic
(peniciline), infecţii (imunosupresive), leziuni hepatice (izoniazidă) etc.
2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului

epidemiologic
2.3.1. Definiţie
Procesul epidemiologic medicamentos este reprezentat de

totalitatea tulburărilor produse în organism, cu implicaţii economico-
sociale, rezultate în urma manifestării reacţiilor farmacotoxicologice ale
unei substanţe medicamentoase.
40
2.3.2. Etapele procesului epidemiologic
Procesul epidemiologic are următoarele etape:

a) Debut
Această etapă are loc de obicei la introducerea medicamentului în
terapie;
b) Evoluţie, care poate fi ascendentă sau descendentă şi este dependentă
de cantitatea de substanţă medicamentoasă ingerată, cât şi de
anumiţi factori care pot fi determinanţi sau favorizanţi;
c) Stingerea focarului epidemiologic
Această fază are loc în momentul scoaterii medicamentului
respectiv din terapie.
În continuare vom prezenta câteva substanţe care au declanşat
procesul epidemiologic în anumite zone geografice, cât şi modul în care
s-a soluţionat procesul respectiv, ca de exemplu:
c1 – Talidomida, tranchilizant care a produs malformaţii în anumite zone
din Europa de vest, procesul epidemiologic constând în inhibarea
proceselor de creştere ale braţului şi antebraţului, afectarea producându-
se în timpul vieţii uterine, rezultând copii cu braţ şi antebraţ foarte
scurt. Stingerea focarului a avut loc prin scoaterea medicamentului din
terapie.
c2 – Acidul acetilsalicilic, medicament analgezic-antipiretic, dă reacţii
adverse digestive (sindrom ulceros etc.). După descoperirea efectului
antiagregant plachetar la administrarea în doze mici, dar prin folosirea
continuă procesul epidemiologic medicamentos înregistrează o creştere.
c3 – Aminofenazona, analgezic – antipiretic de tip pirazolonă are diferite
reacţii adverse, ca de exemplu:
- modificări de tip alergic;
- leucopenie;
- favorizarea cancerului gastric prin eliberarea de nitrozamine etc.
În urma acestor observaţii, la recomandarea Centrului de
Farmacovigilenţă al O.M.S., acest medicament s-a scos din terapie în
multe ţări, iar în alte ţări se eliberează doar pe bază de prescripţie
medicală. Ca urmare a acestor măsuri, procesul epidemiologic indus de
aminofenazonă înregistrează o pantă descendentă.
41
2.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic

medicamentos
Manifestarea acestui proces poate avea loc în diferite moduri, şi

anume:
- sporadic, procesul se manifestă rar;
- endemic, manifestarea procesului epidemiologic este legată de o
anumită zonă, de o anumită populaţie, se manifestă permanent, dar
frecvenţa de apariţie este mică;
- epidemic, procesul epidemiologic se manifestă limitat ca timp sau
regiune geografică, dar frecvenţa de apariţie a bolii este mare;
- pandemic, un tip de epidemie care afectează un teritoriu geografic
sau populaţional mare, uneori extinzându-se la nivelul globului
pământesc.
2.3.4. Factori care declanşează procesul epidemiologic

medicamentos
Factorii incriminaţi în declanşarea procesului epidemiologic medi-

camentos sunt împărţiţi în două grupe, şi anume:
a) Factori determinanţi
Dintre factorii determinanţi amintim:
- izvorul epidemiogen, care este dependent de structura chimică a
substanţei medicamentoase care declanşează reacţia adversă;
- şi particularităţile biologice ale populaţiei sensibile, unde se pot
aminti; reactivitatea individuală, structura genotipului, diferite stări
patologice etc.
b) Factori care favorizează apariţia procesului epidemiologic medicamen-
tos
Dintre aceşti factori amintim:
- consumul exagerat de medicamente, manifestat atât prin dozele
administrate, cât şi prin frecvenţa administrării;
- diferite asocieri medicamentoase urmate de interacţiuni;
- alimentaţie;
- zona climaterică;
- factori socio-culturali (nivel de trai, stres, nivelul educaţiei sanitare
etc.) etc.
42
2.4. Formele activităţii farmacoepidemiologice

Formele activităţii farmacoepidemiologice pot fi de două tipuri:
- activităţi de prevenire a procesului (profilaxia);
- şi activităţi de combatere a procesului epidemiologic medicamentos.
2.4.1. Activitatea profilactică
Acest tip de activitate constă în:

- cunoaşterea amănunţită a reacţiilor adverse, contraindicaţiilor şi
precauţiilor care sunt necesare a fi ştiute încă înainte de introducerea
în terapie a medicamentului;
- fixarea cadrului legislativ de eliberare, depozitare şi circulaţie a
medicamentelor cu potenţial farmacotoxicologic;
- o educaţie sanitară adecvată etc.
Referitor la momentul apariţiei reacţiilor adverse ale unor
medicamente, există următoarele două tipuri, şi anume:
- reacţii adverse cunoscute înainte de autorizare pe piaţa mondială;
- reacţii adverse depistate după introducerea în terapie.
2.4.1.1. Reacţii adverse depistate înainte de autorizare
Reacţiile adverse de acest tip pot fi împărţite în două grupe:
- reacţii adverse previzibile – dependente de doză, durata administrării
etc.;
- şi reacţii adverse imprevizibile, independente de doză, şi anume:
reacţiile de tip alergic şi idiosincrazice.
Dintre exemplele de reacţii adverse de acest tip amintim:
- anemia aplastică, rezultată în urma tratamentului cu cloramfenicol;
- anemia hemolitică – rezultată în urma administrării de antimalarice
la bolnavi având deficientă enzima glucoză 6 fosfatdehidrogenaza
G-6 PD.
Măsurile profilactice care se impun în cazul reacţiilor adverse
cunoscute sunt:
- prescrierea de doze minime eficace;
- monitorizarea concentraţiei plasmatice la medicamentele metabo-
lizate de sisteme enzimatice care prezintă polimorfism, ca de exemplu
43
în cazurile: izoniazidei, sulfamidelor, hipoglicemiantelor, propranol-

olului etc.;
- anamneza amănunţită a bolnavilor, pentru depistarea unor
eventuale sensibilizări anterioare.
2.4.1.2. Profilaxia reacţiilor adverse necunoscute
Cunoaşterea întregului profil farmacotoxicologic al medicamentu-
lui înainte de utilizarea în terapie nu este posibilă, deoarece:
- sunt reacţii adverse care nu se pot evidenţia în cadrul cercetării pe
animale de laborator, ca de exemplu: ameţeală, greţuri, insomnie,
depresie etc.;
- există reacţii adverse cu incidenţă nouă;
- există deosebire privind efectele terapeutice la om faţă de animale
(ex. cazul talidomidei ) etc.
Din punct de vedere statistic, s-a observat că:
- aproximativ 50 % dintre reacţiile adverse observate sunt evidenţiate
numai în urma administrării la om;
- există reacţii adverse cu incidenţă rară şi care sunt evidenţiate la
1/10 000 → 1/50 000 din indivizii trataţi cu o anumită substanţă
medicamentoasă, care sunt depistate în urma activităţii de
farmacovigilenţă;
Deoarece situaţia se prezintă astfel, este necesar să fie luate urmă-
toarele măsuri:
- monitorizarea atentă a medicamentelor nou introduse în terapie;
- utilizarea cu multă prudenţă a medicamentelor nou introduse;
- neutilizarea medicamentelor nou introduse pentru tratamentul
gravidelor şi copiilor până la vârsta de 15 ani.
2.4.2. Activităţi de combatere a procesului epidemiologic
medicamentos [9]
Acest tip de activitate presupune:

- depistarea cât mai rapid posibil a reacţiilor adverse şi intoxicaţiilor
medicamentoase;
- diagnosticarea corectă a reacţiilor adverse şi intoxicaţiilor produse de
diferite medicamente.
Activitatea de combatere a procesului farmacoepidemiologic este
organizată în cadrul sistemului de farmacovigilenţă, care presupune
44
înregistrarea şi raportarea tuturor reacţiilor adverse sau a intoxicaţiilor

iatrogene observate.
Reacţiile adverse rezultate în urma administrării medicamentelor
pot fi de mai multe feluri din punct de vedere al gravităţii, şi anume:
- uşoare, care nu presupun administrarea de medicamente antidot
sau alte măsuri terapeutice;
- moderate, care impun modificarea tratamentului şi pot prelungi
timpul până la vindecare;
- severe, care necesită întreruperea tratamentului, pe lângă alte
măsuri terapeutice care se impun;
- letale, care determină moartea bolnavului.
În funcţie de categoriile de reacţii adverse se impune un tratament
cât mai adecvat, şi anume:
- în cazul reacţiilor adverse independente de doză trebuie neapărat
sistat tratamentul şi totodată evitarea unei expuneri în viitor;
- în cazul reacţiilor adverse dependente de doză, se reduce cantitatea
administrată până la limitele minime posibile, astfel încât să se obţină
un efect farmacoterapic.
2.5. Sistemul de farmacovigilenţă

Acest sistem este organizat la nivel mondial şi naţional în
următorul mod:
- există un sediu central în cadrul O.M.S. (Organizaţia Mondială a
Sănătăţii care funcţionează din 1968;
- există reţele naţionale de Farmacovigilenţă în cadrul diferitelor ţări,
care trimit informaţii O.M.S. privind reacţiile adverse depistate în
urma administrării unor medicamente.
Rolul sediului central din cadrul O.M.S. este de a prelucra
informaţiile primite de la reţelele naţionale şi a întocmi anumite rapoarte,
care sunt trimise reţelelor naţionale, care la rândul lor iau hotărâri
privitor la anumite probleme de ordin farmacoepidemiologic.
În România sistemul de farmacovigilenţă este organizat în baza
unui ordin al Ministerului Sănătăţii şi cuprinde următoarele entităţi:
- Comisia Medicamentului, care funcţionează în cadrul Ministerului
Sănătăţii;
45
- Centre în teritoriu la nivelul Universităţilor de Medicină şi Farmacie;

- Nuclee de Farmacovigilenţă la nivelul clinicilor universitare şi
spitalelor judeţene.
Factorii umani implicaţi în activitatea de farmacovigilenţă sunt:
medici, farmacişti, cât şi personalul tehnic auxiliar.
Activitatea sistemului de farmacovigilenţă constă în depistarea,
examinarea, înregistrarea reacţiilor adverse produse de medicamente.
Obiectivele activităţii de farmacovigilenţă sunt:
- observarea cât mai rapidă şi completă a reacţiilor adverse produse de
medicamente;
- cunoaşterea măsurilor profilactice şi modalităţilor curative specifice
pentru fiecare tip de reacţie adversă etc.
Metodele de investigare în farmacovigilenţă (FV) sunt:
- farmacovigilenţă prin metoda spontană, care constă în raportări
individuale realizate de medici, farmacişti sau alte persoane;
- farmacovigilenţă prin metoda intensivă, care constă în studii bine
organizate de către echipe de specialişti asupra unui număr mare de
persoane, ca de exemplu: toţi bolnavii internaţi într-un spital, într-o
anumită perioadă de timp.
Farmacovigilenţa la scara unei populaţii, care constă în
înregistrarea reacţiilor adverse observate în urma unui consum cunoscut
de medicamente, în cadrul populaţiei respective.
46
BIBLIOGRAFIE
1. Alexandrescu Lygia – Elemente de semiologie şi farmacologie, Editura

Fundaţiei România de Mâine, 2007 ;
2. Alecu M., Alecu Silvia, Reacţii alergice la medicamente, Ed. Medicală,
2002;
3. Benga Gh., Biologie celulară şi moleculară, Editura Didactică şi
pedagogică Bucureşti,1976;
4. Bojiţă M., Săndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza şi controlul
medicamentelor Vol.1, Editura Intelcredo Deva, 2002
5. Bojiţă M., Săndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza şi controlul
medicamentelor Vol.2, Editura Intelcredo Deva, 2003
6. Cinca Rodica, Popovici Marinela şi colab., Curs de Farmacologie,
Editura Mirton, Timişoara, 2006
7. Cotrău M., Stan T., Popa Lidia, Preda I., Kincsesz-Ajtay Maria,
Toxicologie, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1991;
8. Cristea Aurelia-Nicoleta,Teodorescu Simona, Paraschiv-Bucur Laura,
Petrilă-Ciobanu Alexandra, Darie Viorica - Cercetări farmacologice
experimentale privind acţiunea diluţiilor homeopate de Chamomilla la
nivelul sistemului nervos central - Farmacia, Bucureşti, 1994, 62 (1-2), p.
12-15.
9. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie generală, Editura Didactică şi
Pedagogică, Bucureşti, 1998
10. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, Editura
Medicală, Bucureşti, 1999
11. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Ediţia 1, Editura
Medicală, Bucureşti, 2005
12. Cristea I., Terapia durerii, Editura Medicală, Bucureşti,1996;
13. Cucuiet Sorina - Farmacologie, 2007 ISBN 978-973-7665-43-0 – UMF
- TG. MURES
47
14. Cuparencu B., Pleşca Luminiţa –Actualităţi în farmacologie şi

fiziopatologie, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1995;
15. Cuparencu B., Timar M., The farmacological receptors, 2nd edition,
Gloria Publishing House, Cluj-Napoca, 1998;
16. Danciu Felicia, Kory M., Lupuţiu Georgeta, Structură chimică, Editura
Dacia, Cluj-Napoca,1983;
17. Diaconu E. şi Nechifor M., Antibiotice betalactamice, Ed. Poligrafică,
Cluj, 1988
18. Diaconu E., Nechifor, M., Antibiotice betalactamice, Editura Tehnică,
Bucureşti, 1985
19. Dinu,V., Popa-Cristea E. Truţia,E., Popescu, A., Biochimie medicală,
Ed. Medicala –Bucureşti, 1996;
20. Dobrescu. D., Farmacodinamie, Editura Didactică şi Pedagogică,
Bucureşti,1977;
21. Dobrescu, D., Farmacoterapie, Ed. Medicală, Bucureşti, 1983
22. Dobrescu, D., Farmacoterapie practică, vol.I şi II , Ed. Medicală,
Bucureşti, 1989
23. Dobrescu, D., Gerontofarmacologie, Editura Mondan, Bucureşti 1995;
24. Dogaru T. Maria, Vari C.E., Compendiu de farmacologie generală,
Editura University Press, 2003;
25. Dogaru T. Maria Feszt G., Vari C.E., Măruşteri M., Farmacologie
Experimentală, U.M.F. Tg-Mureş, 1998;
26. Fulga, I., Farmacologie, Editura Medicală, Bucureşti, 2004
27.Fontaine Janine, Travaux pratiques de pharmacologie, Universite Libre
de Bruxeles, Institute de Pharmacie, Edition 1995-1996;
28. Gligor Virginia, Tudor Rodica, Popovici Marinela, Curs de farma-
cologie, vol. I. Lito UMF 1993.
29. Gligor Virginia, Curs de farmacologie, vol. II Lito UMF 1994 ;
30. Hăulică I., Fiziologie umană, Editura medicală,Bucureşti,1996
31. Haţieganu Elena, Dumitrescu Elena, Stecoza Camelia, Moruşciag L.,
Chimie terapeutică, vol.I., Editura Medicală, Bucureşti, 2006 ;
32. Ionescu C., Biotransformarea medicamentelor, Editura Medicală
Universitară ‚Iuliu Haţieganu” Cluj –Napoca, 2002;
33. Ionescu-Varo, M., Biologie celulară, Editura Didactică şi Pedagogică
Bucureşti, 1976;
48
34. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, eight ed., 2000, 754-
803
35. Klaasen C.D.,(edited by), Casaret and Doull s Tosicology-The Basic
Science of Poisons, 6th Editions, McGraw Hill, 2001;
36. Landry, Y., Gies J.P., Pharmocologie moléculaire-Mécanismes d’action
des médiateurs et des médicaments. Edition Arnette, Paris, 1993;
37. Leucuţa, S., Introducere în biofarmacie, Editura Dacia, Cluj-
Napoca,1975;
38. Leucuţa, S., Pop, R.D., Farmacocinetică, Editura Dacia, Cluj-
Napoca,1981;
39. Leucuţa, S., Farmacocinetica în terapia medicamentoasă, Editura
Medicală, Bucureşti, 1989;
40. Leucuţa, S., Medicamente Vectorizate, Editura Medicală, Bucureşti,
1996;
41. Leucuţa,S., Tehnologie farmaceutică industrială, Ed. Dacia, 2001;
42. Leucuţa Sorin, Biofarmacie si farmacocinetica, Ed. Dacia 2002
43. Loghin Felicia, Toxicologie generală, Editura Medicală Universitară
„ Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, 2002;
44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VIIth edition, Appleton &
Lange, Stamford Press, Connecticut,USA, 1998;
45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactică şi Pedagogică,
Bucureşti, 1984;
46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medicală, Editura Medicală,
Bucureşti,1986;
47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrieş, A., Milica Enoiu,
Biotehnologii utilizate în prepararea medicamentelor, vol. I. Editura
Medicală,2001;
48. Moţoc, I., Structura moleculelor şi activitatea biologică, Editura Facla,
Timişoara, 1984;
49.Mungiu ,O.C., Algeziologie generală, Editura Polirom, Iaşi, 1999;
50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare
farmacologică, Editura Polirom, Iaşi, 1999;
51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamentală, Editura
U.M.F. „Gr.T.Popa”, Iaşi, 1995;
52. Mureşan Ana, Medicaţia în boli cardiovasculare, Ed. Medicală
Universitară “Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, 2005;
49
53. Mycek H., Farmacologie ilustrată, Editura Callisto, 2000.

54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala – Bucuresti, 1978;
55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celulară, Edit.Univ. “Carol Davila”
Bucureşti, 1996
56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutică, Ed. Polirom,
Iaşi, 2001;
57. Popovici, L., Hăulică, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ,
Editura Medicală, Bucureşti, 1982;
58. Popovici Marinela, Ghid de studiu în Farmacologie, Editura Mirton,
Timişoara, 2006;
59. Popovici Marinela, Dumitraşcu,V., D. Ana, Ioana Ana, Chevereşan
Adelina, Şuta,N., Şipoş Simona, Lengyel Dana, Maliţa Ioana, Barac
Beatrice, Ghid practic de farmacologie, Ediţia a III-a, Editura Mirton,
Timişoara, 2004;
60. Raicu, P., Genetica generală şi umană, Editura Humanitas,
Bucureşti, 1997 ;
61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology, 2nd edition.Churchill
Livingstone,1991 ;
62. Restian,A., Medicina cibernetică, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ;
63. Rosetti-Colţoiu Matilda, Oţeleanu, D., Biocatalizatorii în practica
medicală şi farmaceutică,Editura Medicală Bucureşti,1980 ;
64. Rusu, V., Baran, T., Brşteanu ????,D.D.,Biomembrane şi patologie.
Editura Medicală Bucureşti,vol.I 1988,vol.II 1991 ;
65. Simionovici, M., Cârstea, Al., Vladescu,V., Cercetarea
Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala – Bucuresti,
1983;
66. Schorderet, M., Pharmacologie- Des concepts fondamentaux aus
applications therapeutiques, Edition Frision Roche,Paris, Slatkine Geneve,
1992;
67. Rácz István, Gyógyszerformulálás, Medicina Könyvkiadó, Budapest,
1984;
68. San-Marina, I., Danciu, I., Nedelcu, Al., Anatomia şi Fiziologia Omului,
Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1979;
69. Saragea ,M., Tratat de fiziopatologie, Editura Academiei, Bucureşti,
vol. I,1985,vol. II,1987, vol.III 1994;
50
70. Stănescu,V., Savapol E., Incompatibilităţi medicamentoase, Editura

Medicală, Bucureşti,1980;
71. Stroescu,V., Constantinescu Cociovei I., Fulga I., Ciubotaru, R.,
Indreptar pentru prescrierea medicamentelor, Editura All, Bucureşti, 1997;
72.Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed. Medicala,
Bucuresti, 1998.
73. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medicală,
Bucureşti, 1999, Ediţia a 6-a
74. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a,
Ed.Medicală, Bucureşti, 2001
75. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. Curs si lucrări practice pentru
Medicina Generala, Stomatologie si Farmacie, vol. I, II, Ed. Ex Ponto,
Constanta, 1997.
76. Simionovici,M., Carstea, Al., Vladescu, C., Cercetarea Farmacologica
si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala – Bucuresti, 1983;
77. Simiti,I.,(red.), Elemente de farmacie clinică, Editura Dacia,Cluj-
Napoca,1984;
78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red), Fiziologia şi fiziopatologia sistemului
endocrine, Editura Medicală, Bucureşti, 1989;
79. Vizi E. Sz., Human farmakologia, Medicina Konyvkiado, Budapest,
2000;
80. Voicu, V. A., Toxicologie clinică, Editura Albatros, Bucureşti, 1997;
81. Voicu, V. A., Mircioiu, C., Mecanismele farmacologice la interfeţe
membranare, Editura Academiei Române, Bucureşti, 1994;
82. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics,
Drug Intelligence Publications, Hamilton, 1971;
83. Zăgrean, L., Elemente de neurobiology, Editura Universitară “Carol
Davila”,Bucureşti, 1996;
84. xxxx Agenda Medicală 2006-2007, Ed. Med., Buc., 2006
85. xxxx Agenda Medicală 2005-Ediţia de buzunar, Ed. Med., Buc., 2005
86. xxxx British Pharmacopoeia, Commission Office: London, 2004
87. xxxx European Pharmacopoeia, 4th, Council of Europe, Strasbourg,
2001
2004
51

2007
90. xxxx Farmacopeea Română, Ediţia a IX-a,Editura Medicală Bucureşti
1976
91. xxxx Farmacopeea Română, Ediţia a X-a, Editura Medicală
Bucureşti 1993
92. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureşti, 2006;
93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureşti, 2007;
94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman – 2007;
95. xxxx Revista terapeutică, farmacologie şi toxicology clinică, nr. 3, vol.
7 – 2003
96. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville
97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville
98. xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul Sănătăţii, titlul
XVII: Medicamentul, Monitorul Oficial partea I nr. 372/2006
99. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor,
substanţelor şi preparatelor stupefiante şi psihotrope Monitorul Oficial
partea I nr. 1095/2005
100. xxxx Hotărârea Guvernului României nr. 1915/2006 pentru
aprobarea normelor metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr.
339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanţelor şi preparatelor
stupefiante şi psihotrope, Monitorul Oficial partea I nr. 18/2007.
52
......................................................................261
53

Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

- Farmacologie generală –

1.1. Aspecte introductive

În continuare vom prezenta principalele manifestări nedorite sau

1.2. Efecte secundare

- gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al

1.3. Efecte toxice

- aritmii rezultate în urma administrării de cardiotonice etc.;

- hepatită subacută şi acută cu leziuni cronice, produsă de:

- colagenoză la indivizi acetilatori lenţi datorită deficienţei de N

1.4. Reacţii adverse de tip mutagen

Modificările genotipului pot rezulta în urma acţiunii a diferiţi factori

- factori fizici, ca de exemplu: radiaţiile etc.;

1.5. Reacţii adverse de tip teratogen

În această perioadă se diferenţiază din celulele mugurelui

- medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce

e ) Efecte adverse produse în perioada prenatală şi obstetricală

- antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic),

1.6. Efecte adverse de tip cancerigen

1.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic

cât şi cantitativ, având la bază un deficit enzimatic, care poate

1.7.1. Intoleranţa congenitală

Acest tip de intoleranţă apare la prima doză administrată dintr-un

În continuare se vor prezenta câteva din reacţiile adverse prezente la indivizii

Există subiecţi la care metabolizarea unor medicamente ca

1.7.1.2. Manifestări idiosincrazice de tip farmacodinamic

b) Reacţii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de

Dintre methemoglobinizante amintim: derivaţi de anilină din

- hemoglobina H care are 4 lanţuri beta. Persoanele care au acest tip

La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, în sacul

1.7.2. Intoleranţa dobândită

Apariţia reacţiilor alergice poate depinde de anumiţi factori care

- trombocitopenie imună, produsă de: sulfamide, rifampicină, tiazide

Şocul alergic medicamentos este cea mai gravă reacţie alergică, cu

1.8. Reacţii adverse produse de medicamente

Reacţiile adverse de acest tip constau în deprimarea capacităţii de

1.8.2. Tipuri de reacţii adverse produse de imunosupresive [9]

În continuare vor fi amintite două tipuri de reacţii adverse datorate

- metamizolul poate declanşa boala prin mecanism imunologic la

1.8.3. Modalităţi de profilaxie a reacţiilor adverse de tip

Reacţiile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorită

1.9. Toleranţa (tahifilaxia)

1.9.1. Toleranţa înnăscută

Poate fi de mai multe feluri, şi anume:

1.9.2. Toleranţa dobândită

Acest tip de manifestare constă în scăderea efectului

Şi în cazul acestui tip de toleranţă, mecanismul farmacodinamic

1.10. Farmacodependenţa (dependenţa

Farmacodependeţa poate fi definită ca starea psihică sau/şi fizică

1.10.2. Faze ale farmacodependenţei

În funcţie de perioada de timp şi de alţi factori prezentaţi anterior,

respective la administrarea repetată a unor doze similare, pentru

- toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice,

1.10.3. Substanţe care pot provoca farmacodependenţă

În continuare vom aminti categorii de substanţe care pot crea acest

1.10.4. Norme legislative privind farmacodependenţa

Datorită consecinţelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial,

1.11. Intoxicaţiile medicamentoase

Intoxicaţiile medicamentoase sunt stări patologice rezultate prin

1.11.2. Simptomatologia în intoxicaţii acute medicamentoase

În caz de intoxicaţii acute, sunt monitorizaţi următorii parametri

- stimulare iniţială urmată de inhibiţie produsă de:

Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei

1.11.3. Modalităţile de intervenţie a personalului medical în