Scoala Postliceala Sanitara Vasile Alecsandri Buzau

Specializarea:Asistent Medical Generalist

Materie: Farmacologie
Anul I ,AMG C

REFERAT

REACTII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC

Profesor:
Cristina Urlateanu
Elev:
Luiza Baciu

2017-2018
 MOTTO:

” Hrana să vă fie medicament, nu medicamentul hrană.”(Hipocrate)

2
 CUPRINS:

1. Introducere………………………………………...…………………………...……….….pag 4
2. Intoleranta congenitala………..…………………...…...…………..…………………....…pag 5
3. Intoleranta dobandita………………………………….……………………………...…...pag 11
4. Bibliografie…………………………………………………………………………….....pag 15

3
 INTRODUCERE

Farmacotoxicologia generala este ramura farmacologiei care studiază aspecte diverse

legate de manifestări nedorite nocive rezultate în urma administrării medicamentelor şi numite în
general reacţii adverse, dar şi alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau răspuns al organismului
la administrarea substanţelor medicamentoase.
Organizaţia Mondială a Sănătăţii defineşte reacţiile adverse ca reacţii nedorite, dăunătoare
şi care apar la doze terapeutice.
Desigur, pentru apariţia reacţiilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac obiectul
de studiu al farmacotoxicologiei, există anumiţi factori favorizanţi, dintre care amintim:
- polimedicaţia;
- administrarea de substanţe medicamentoase cu indicaţii terapeutice necunoscute;
- diverşi poluanţi (chimici, fizici etc.);
- stări fiziologice particulare (sarcină, alăptare, vârstă înaintată, copii de vârstă mică etc.);
- complianţă deficitară;
- alţi factori (subnutriţia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.).
În funcţie de mecanismul incriminat în producerea lor, reacţiile adverse pot fi de mai multe
tipuri, şi anume:
- reacţii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de bază;
- reacţii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;
- reacţii adverse produse prin mecanism imunologic (reacţii alergice);
- reacţii adverse produse ca urmare a unei adaptări fiziologice, şi anume sensibilizare sau up
regulation, şi desensibilizare sau down regulation.

4
 REACTII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC
(intoleranţă medicamentoasă)

Intoleranţa este un gen de reacţie adversă caracterizată printr-un răspuns farmacodinamic

anormal atât din punct de vedere calitativ, cât şi cantitativ, având la bază un deficit enzimatic, care
poate caracteriza un individ sau chiar colectivităţi.
Acest tip de reacţii adverse pot avea două tipuri de etiologii:
- congenitală (înnăscută)
- sau dobândită etc.

INTOLERANTA CONGENITALA

Acest tip de intoleranţă apare la prima doză administrată dintr-un medicament sau după
primele administrări. Cauza determinantă este o enzimopatie (deficit enzimatic) care se datorează
unei anomalii genetice (genă absentă). Această deficienţă enzimatică poate fi latentă mult timp,
declanşarea intoleranţei manifestându-se în momentul în care se administrează un medicament
care este biotransformat de către enzima deficitară sau absentă.
În ultimii ani a apărut o nouă ştiinţă numită farmacogenetica, ştiinţă care studiază aceste
aspecte cu determinare genetică.
Când există un teren pentru manifestări idiosincrazice, pot fi evidenţiate două tipuri de
manifestări, şi anume:
- manifestări farmacocinetice;
- manifestări farmacodinamice etc.

5
 Manifestări idiosincrazice de tip farmacocinetic

Manifestările farmacocinetice vizează devierea de la traseul normal pe care medicamentul

îl are în organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape farmacocinetice. Consecinţele acestor
manifestări pot fi datorate tipului de distribuţie respectiv metabolizare (rapidă sau lentă) şi modului
de eliminare. Acest tip de manifestări sunt de două feluri şi anume:
- farmacoterapice, care pot conduce la ineficienţă terapeutică, când medicamentul se
administrează la subiecţi metabolizatori rapizi;
- farmacotoxicologice, când medicamentul se administrează la subiecţi metabolizatori lenţi,
când creşterea concentraţiei plasmatice poate atinge niveluri superioare domeniului terapeutic etc.
În continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii responsabile de reacţii adverse de
tip idiosincrazic cu manifestări farmacocinetice, şi anume:

a. Deficit de pseudocolinesterază

Această enzimă este biosintetizată în ficat şi este întâlnită în plasmă. Enzima are rolul de a
biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Datorită structurii anormale a enzimei,
capacitatea de metabolizare a acestei substanţe este mică, conducând la creşterea dozei plasmatice
de suxametoniu până în domeniul toxic. Acest deficit enzimatic este întâlnit cu frecvenţă crescută
în ţări din Asia Mică, de exemplu: Iran, Irak etc.
b. Tulburări de acetilare
N-acetiltransferaza hepatică prezintă mai multe forme polimorfe care diferă în privinţa vitezei cu
care se acetilează diferitele medicamente în procesul biotransformărilor. Din acest punct de vedere,
persoanele care prezintă anomalii genetice de acest tip se pot încadra în două grupe, şi anume:
- persoane la care acetilarea se face rapid;
- persoane la care acetilarea se face lent etc.
Distribuţia celor două categorii este dependentă şi de apartenenţa rasială, procentul primei
categorii fiind mai ridicat la rasa galbenă, ajungând până la 90 % în Japonia sau 95 – 100 % la
eschimoşii canadieni.
Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu: izoniazida,
hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc.
Timpul de înjumătăţire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 – 3 ori mai mare la acetilare
lentă, conducând la concentraţii plasmatice de până la 10 ori mai mari la această categorie de
persoane. Datorită acetilării lente, procentul de izoniazidă nemetabolizată este de aproximativ 10
ori mai mare la acetilatorii lenţi decât la cei rapizi.

6
 Această anomalie de biotransformare are următoarele consecinţe farmacologice:
- dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria acetilatorilor rapizi;
- la acetilatorii lenţi, izoniazida şi alte medicamente din această categorie produc reacţii
adverse puternice.
În continuare se vor prezenta câteva din reacţiile adverse prezente la indivizii acetilatori
lenţi, după administrarea unor medicamente, ca de exemplu:
- la izoniazidă în urma asocierii cu rifampicina poate să apară hepatita iatrogenă, neuropatii
periferice, sindrom de lupus eritematos etc.;
- la fenelazină, reacţii hepatice şi la nivelul S.N.C.;
c. Tulburări de oxidare
Şi acest gen de tulburări idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor sisteme
enzimatice dependente de citocromul P450.
Această enzimopatie tip cu oxidare lentă este întâlnită la europeni în procent de 9 – 10 %.
Dintre tulburările enzimatice cu repercusiuni asupra oxidării amintim cele determinate de:
c.1. Existenţa de forme polimorfe ale hidroxilazelor
Datorită existenţei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime, persoanele la care există
această anomalie pot fi împărţite în trei grupe din punct de vedere al vitezei proceselor oxidative
determinate pe anumite substanţe medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, şi anume:
- metabolizatori lenţi;
- metabolizatori intermediari;
- metabolizatori rapizi etc.
Enzima implicată în metabolismul substanţelor amintite este 4-hidroxilaza.
Există medicamente asemănătoare debrisoquinului din punct de vedere al polimorfismului
enzimelor de care sunt metabolizate, ca de
exemplu:
- β-adrenolitice (metoprolol, timolol);
- antidepresive triciclice (amitriptilina etc.);
- sparteina etc.
Există medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin în ce priveşte enzimele
oxidative implicate în metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina, tolbutamida etc.
c.2. Polimorfismul alchilazelor

7
 Există subiecţi la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul devine anormală,
conducând la o creştere exagerată a methemoglobinei.

Manifestări idiosincrazice de tip farmacodinamic

Reacţiile adverse de acest tip au manifestări farmacotoxicologice care pot fi de două feluri:
- reacţii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv;
- reacţii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecvenţă şi
intensitate crescută chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament etc.
În continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implică manifestări de ordin
farmacodinamic.
a) Reacţii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G-
6-PD)
Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaţii polimorfe ale acestei enzime.
Incidenţa indivizilor având această enzimopatie este mai ales în zona în care este răspândită
malaria, apariţia acestei deficienţe poate fi o modalitate de apărare împotriva parazitului. În
deficienţă enzimatică, cantitatea de glutation redus este mică, rolul enzimei este menţinerea
concentraţiei normale în hematii. În deficienţa de glutation redus este defavorizată dezvoltarea
protozoarului, dar totodată se reduce şi rezistenţa eritrocitului la substanţele oxidante care vor
produce hemoliza accentuată, cum ar fi:
- antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin etc.
Acest deficit enzimatic este întâlnit la aproximativ 3 % din populaţia globului.
Hemoliza rezultată în deficit enzimatic poate fi redusă sau de proporţii, rezultând anemie
gravă, uneori chiar cu consecinţe letale.
Manifestarile clinice a deficienţelor ar fi următoarele:
- anemie acută hemolitică;
- anemie cronică;
- icter fiziologic provocat la nou-născut etc.
b) Reacţii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de uridin-difosfat-
glucuroniltransferază (UDP-glucuroniltransferaza)

8
 Deficienţa acestei enzime afectează atât biotransformarea prin glucuronoconjugare a unor
componente endogene ca bilirubina, având consecinţe creşterea concentraţiei plasmatice şi apoi
icter, cât şi a unor substanţe medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare a
stadiului II de metabolizare a metaboliţilor rezultaţi în urma metaboliză-rilor din stadiul I.
Substanţele medicamentoase care suferă glucuronoconjugare sunt: sulfamide, barbiturice,
morfinomimetice, analgezice-antipiretiece, hormoni steroizi etc.
c) Acatalazia
Eritrocitele conţin catalazo-enzime care catalizează reacţii de transformare a apei oxigenate
(H2O2) în apă.
Din punct de vedere al procentului în care se găseşte enzima la diferite persoane, există:
- indivizi acatalazici;
- indivizi hipocatalazici;
- indivizi normali etc.
La persoanele care manifestă acest deficit enzimatic, în urma contactului dintre apa
oxigenată şi sânge nu rezultă efervescenţă. Răspândirea acestei afecţiuni este mică, fiind întâlnită
în unele ţări ca: Elveţia, Japonia etc.
d) Reacţii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADH-methemoglobin-
reductază
În lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobină, consecinţele
fiind creşterea methemoglobiei la valori cu 20 – 50 de ori mai mult decât la indivizii normali.
Frecvenţa enzimopatiei este mică, şi anume la aproximativ 1 % din persoane.
Substanţele medicamentoase puternic oxidante sunt methemoglobinizate, iar prin deficit
enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca
rezultat scăderea capacităţii de oxigenare a ţesuturilor, deoarece methemoglobina nu transportă
oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea, cianoza etc.
Dintre methemoglobinizante amintim: derivaţi de anilină din categoria analgezice-
antipiretice (paracetamol, fenacetină), sulfamide, antimalarice etc.
e) Reacţii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de inducţie de δ-ALA sintetaza
hepatică
Excesul enzimei este determinat genetic şi este responsabil de apariţia porfiriilor hepatice
acute.
Aceste suferinţe sunt rezultat al dereglării metabolismului porfirinic, iar ca manifestări pot
fi (ca rezultat al acumulării acestora în ficat): diferite tulburări gastro-intestinale dureroase sau
diferite tulburări neurologice (nevrite periferice), tulburări psihice, fotodermatoze cutanate etc.

9
 Substanţele medicamentoase care produc inducţia acestei enzime pot da la doze uzuale
terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de medicamente inductoare enzimatice sunt:
- alcool etilic;
- hipnotice barbiturice, glutetimida etc.;
- sulfamide, antidiabetice (tolbutamid);
- benzodiazepine (clordiazepoxid);
- anticonvulsivante (fenitoina);
- analgezice-antipiretice (aminofenazona);
- contraceptive orale;
- antimicotice (griseofulvina) etc.
f) Hemoglobinopatii
Hemoglobina normală este formată din 4 lanţuri peptidice:
- 2 lanţuri α
- 2 lanţuri β
Există hemoglobinopatii în care apar hemoglobine anormale cu toate implicaţiile
fiziologice şi fiziopatologice care derivă din această stare patologică, ca de exemplu:
- hemoglobina Zürich – are în lanţurile β o moleculă de histidină înlocuită cu o moleculă de
arginină. Administrarea de medicamen-te din clasa sulfamidelor la aceste persoane poate conduce
la anumite suferinţe ca: anemie prin hemoliză, hiperbilirubinemie cu icter.
- hemoglobina H care are 4 lanţuri beta. Persoanele care au acest tip de hemoglobină sunt
sensibile la substanţe oxidante, manifestările fiind aproximativ identice cu cele întâlnite la
administrarea sulfamidelor la persoane cu hemoglobină Zürich.
g) Reacţii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienţei genetice de fenilalanil-4-
hidroxilază.
Deficitul enzimei menţionate conduce la fenilcetonurie în urma metabolizării fenilalaninei
la acid fenilpiruvic şi fenilacetic, nu în tirozină. Datorită acestei deficienţe de metabolizare, la
bolnavii care au această suferinţă tirozina devine aminoacid esenţial, fiind necesară introducerea
acestuia în organism prin aport exogen. La rândul său, tirozina este transformată de către enzimele
corespunzătoare în catecolamine în dopa şi apoi în dopamină, adrenalină etc. Rolul
catecolaminelor în organism este foarte important, deoarece sunt neurotransmiţători etc. Problema
rezultată în urma acestei deficienţe este că atât fenilalanina, cât şi metaboliţii rezultaţi în urma
oxidării sunt toxici pentru S.N.C.

10
 De aceea, când există acest deficit, pot rezulta deficienţe mintale la copii, manifestate prin
retardare. Problema poate fi rezolvată prin regim dietetic lipsit de fenilalanină.
La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor adrenergici (prin
externalizare), ceea ce dă efecte hipertensive grave la administrarea unor doze terapeutice de
catecolamine. Fenomenul este datorat deficienţei unei cantităţi adecvate de mediatori.
h) Rezistenţa la medicament pe fondul unei condiţionări genetice
Rezistenţa la acţiunea diferitelor medicamente este o reacţie adversă pe fond genetic, care
se manifestă printr-un răspuns farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea
medicamentelor în doze uzuale terapeutice.
Ca exemple de afecţiuni care se încadrează în această grupă amintim:
- rahitismul rezistent la vitamina D, boală care presupune administrarea de doze superioare
celor terapeutice uzuale;
- rezistenţa la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se caracterizează prin absenţa
efectului anticoagulant la administrarea dozelor uzuale terapeutice etc.
i) Glaucomul cortizonic
La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, în sacul conjunctival poate rezulta o
creştere intensă a presiunii intraoculare, conducând chiar la apariţia glaucomului. Mecanismul de
producere a bolii nu este bine cunoscut.
j) Hipertermia malignă
Această suferinţă poate apărea în cursul anesteziei generale, având ca manifestări:
hiperpirexie, rigiditate musculară etc., având drept cauză modificarea capacităţii de legare a ionilor
de calciu de către musculatura striată.

INTOLERANTA DOBANDITA

Reacţiile adverse care sunt încadrate în această grupă sunt numite în exprimarea curentă
alergii şi apar ca rezultat al unei hipersensibilităţi produse de anumite substanţe medicamentoase,
având un caracter temporar sau permanent.
Producerea reacţiilor alergice presupune un mecanism imunologic care constă în:
- contactul organismului cu un medicament alergizant, în urma căruia rezultă anticorpi
(imunoglobuline), sau produce o sensibilizare a limfocitelor;

11
- şi un contact ulterior al organismului cu aceeaşi substanţă, contact care poate duce la
declanşarea reacţiei alergice.
Substanţele care determină formarea anticorpilor sunt:
- antigeni compleţi: macromolecule proteice, polizaharide etc.;
- şi antigeni incompleţi (haptene), care pot forma antigeni compleţi după legarea de proteine
etc.
În continuare se vor prezenta câteva substanţe din a II-a categorie (haptene) care sunt
implicate în generarea de reacţii de tip alergic, şi anume: peniciline (ampicilina), cefalosporine,
sulfamide, procaina, acid acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc.
Există situaţii în care se poate produce hipersensibilizarea încrucişată (co-sensibilizare), ca
de exemplu paracetamolul, care poate induce hipersensibilizare faţă de sulfamide antibacteriene,
procaină etc.
Apariţia reacţiilor alergice poate depinde de anumiţi factori care favorizează acest tip de
reacţii adverse, ca de exemplu:
- factori dependenţi de medicament (potenţial alergic intrinsec al medicamentului şi
frecvenţa contactului cu organismul;
- factori dependenţi de organism, în care putem aminti: reactivitatea individuală (mai intensă
la femei), calea de administrare cu incidenţă crescută la preparatele administrate topic pe piele şi
mucoase etc.
Reacţiile alergice au câteva particularităţi distincte şi anume:
- absenţa relaţiei gradate doză/efect (doze foarte mici pot produce alergii grave);
- organismul sensibilizat prezintă un conţinut ridicat de anticorpi, ca de exemplu:
imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi puşi în evidenţă prin teste cutanate sau reacţii serologice
etc.
Tipuri de reacţii alergice
Reacţiile alergice se împart, în funcţie de mecanismul imunologic implicat, în patru
categorii, şi anume:
a) Reacţii alergice de tip I (tip anafilactic)
Aceste reacţii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat şi au la bază cuplarea
antigenului cu IgE, de pe suprafaţa granulocitelor bazofile, mastocitelor, declanşând eliberarea
unor mediatori ai inflamaţiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc. Aceşti
mediatori eliberaţi vor acţiona pe receptorii specifici situaţi la nivelul diferitelor organe, rezultând:
- alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.
- sau alergii majore ca astmul bronşic sau şocul anafilactic etc.

12
 Medicamentele care pot determina reacţii alergice de tip I sunt: penicilinele, dextroza,
anestezice locale, acid acetilsalicilic etc.
b) Reacţii alergice de tip II
Acest tip de reacţii alergice de tip imediat apar în urma formării de anticorpi IgG sau IgH
care acţionează împotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic.
Manifestări clinice rezultate în urma reacţiilor alergice de tip II sunt:
- anemia hemolitică imună (produsă de penicilină, rifampicină, sulfamide, fenacetină etc.);
- trombocitopenie imună, produsă de: sulfamide, rifampicină, tiazide diuretice etc.;
- granulocitopenie (produsă de peniciline, sulfamide, aminofenazo- nă, hipoglicemiante,
fenilbutazonă etc.).
Tot în această categorie pot fi încadrate şi hepatita cronică imună produsă de: metildopa,
fenilbutazonă sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc.
c) Reacţii alergice de tip III
Sunt tot reacţii alergice de tip imediat, rezultate în urma formării unor complexe circulante
între antigeni şi anticorpii IgG şi IgH, complexe care se fixează în vasele mici, producând
inflamaţii ale acestora.
Manifestările clinice ale acestor procese sunt:
- boala serului, care poate fi produsă de peniciline (forma retard), sulfamide etc.;
- eozinofilie pulmonară, care poate fi produsă de: sulfamide, furazolidonă etc.;
- glomerulonefrită cronică – poate fi produsă de sărurile de aur;
d) Reacţii alergice de tip IV
Sunt alergii întârziate datorate sensibilizării limfocitelor T, care eliberează limfokina,
substanţă generatoare de infiltrate monocelulare.
Manifestările clinice a acestui tip de reacţii alergice sunt:
- dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina
etc.;
- eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazidă, acid
acetilsalicilic etc.
e) Reacţii alergice autoimune
Din această categorie avem următoarele tipuri de manifestări de
tip alergic:

13
- hepatite autoimune – pot fi produse de sulfamide, izoniazidă, fenotiazine etc.;
- miastenii autoimune – pot fi produse de D-penicilamina;
- anemie hemolitică autoimună – poate fi produsă de α-metildopa etc.
f) Şoc alergic medicamentos
Este mai frecvent la persoane cu polimedicaţie sau având diferite suferinţe, ca: nevroze,
tulburări endocrine etc.
Şocul alergic medicamentos este cea mai gravă reacţie alergică, cu o frecvenţă de
manifestare în continuă creştere.
Şocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are în general un debut rapid, o simptomatologie
alarmantă, evoluţie rapidă şi un sfârşit care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin intervenţie
de urgenţă asupra pacientului.
Modalităţi profilactice de investigare şi tratament a manifestărilor de tip alergic
Pentru a preveni manifestările alergice iatrogene, se propun câteva măsuri de ordin
profilactic, şi anume:
- utilizarea cu mult discernământ a medicamentelor cu potenţial alergizant ridicat;
- evitarea utilizării topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante, ca
de exemplu: peniciline, sulfamide etc.
Ca metode de investigare a manifestărilor de tip alergic, există
următoarele modalităţi:
- anamneza atentă a bolnavilor;
- teste in vitro (test de hemaglutinare pasivă etc.);
- teste cutanate (intradermoreacţie etc.)
Ca mod de tratament al manifestărilor de tip alergic se indică:
- oprirea urgentă a administrării medicamentului;
- utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1, adrenalină sau corticosteroizi
administrate i.v. lent).

14
 BIBLIOGRAFIE:

1.http://www.romedic.ro/efectele-teratogene-ale-medicamentelor-in-sarcina
2.www.scoalacantemir.ro/.../Farmacotoxicologie_si_farmacoepidemiologie_generala.doc
3..https://www.scribd.com/doc/245347732/Farmacotoxicologie-Curs-Nr-2

15