FARMACOTOXICOLOGIE CURS NR.03 FARMACOTOXICOLOGIE CURS NR.

03
1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran 1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran
medicamentoas) medicamentoas)
Intolerana este un gen de reacie advers caracterizat printr-un
rspuns farmacodinamic anormal att din punct de vedere calitativ, ct i
cantitativ, avnd la baz un defcit enzimatic, care poate caracteriza un
individ sau chiar colectiviti.
Acest tip de reacii adverse pot avea dou tipuri de etiologii:
- congenital (nnscut)
- sau dobndit etc.
1.7.1. Intolerana congenital
Acest tip de intoleran apare la prima doz administrat dintr-un
medicament sau dup primele administrri. Cauza determinant este o
enzimopatie (defcit enzimatic) care se datoreaz unei anomalii genetice (gen
absent). Aceast defcien enzimatic poate f latent mult timp, declanarea
intoleranei manifestndu-se n momentul n care se administreaz un
medicament care este biotransformat de ctre enzima defcitar sau absent.
n ultimii ani a aprut o nou tiin numit farmacogenetica, tiin
care studiaz aceste aspecte cu determinare genetic.
Cnd exist un teren pentru manifestri idiosincrazice, pot f evideniate
dou tipuri de manifestri, i anume:
- manifestri farmacocinetice;
- manifestri farmacodinamice etc.
1.7.1.1. Manifestri idiosincrazice de tip farmacocinetic
Manifestrile farmacocinetice vizeaz devierea de la traseul normal
pe care medicamentul l are n organism, cu afectarea uneia sau mai multor
etape farmacocinetice. Consecinele acestor manifestri pot f datorate tipului de
distribuie respectiv metabolizare (rapid sau lent) i modului de eliminare.
Acest tip de manifestri sunt de dou feluri i anume:
- farmacoterapice, care pot conduce la inefcien terapeutic, cnd
medicamentul se administreaz la subieci metabolizatori rapizi;
1
- farmacotoxicologice, cnd medicamentul se administreaz la subieci
metabolizatori leni, cnd creterea concentraiei plasmatice poate
atinge niveluri superioare domeniului terapeutic etc.
n continuare vor f prezentate principalele tipuri de enzimopatii
responsabile de reacii adverse de tip idiosincrazic cu manifestri
farmacocinetice, i anume:
a. Defcit de pseudocolinesteraz
Aceast enzim este biosintetizat n fcat i este ntlnit n plasm.
Enzima are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc.
Datorit structurii anormale a enzimei, capacitatea de metabolizare a acestei
substane este mic, conducnd la creterea dozei plasmatice de suxametoniu
pn n domeniul toxic. Acest defcit enzimatic este ntlnit cu frecven
crescut n ri din Asia Mic, de exemplu: Iran, Irak etc.
b. Tulburri de acetilare
N-acetiltransferaza hepatic prezint mai multe forme polimorfe care
difer n privina vitezei cu care se acetileaz diferitele medicamente n procesul
biotransformrilor. Din acest punct de vedere, persoanele care prezint anomalii
genetice de acest tip se pot ncadra n dou grupe, i anume:
- persoane la care acetilarea se face rapid;
- persoane la care acetilarea se face lent etc.
Distribuia celor dou categorii este dependent i de apartenena
rasial, procentul primei categorii find mai ridicat la rasa galben, ajungnd
pn la 90 % n Japonia sau 95 100 % la eschimoii canadieni.
Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu:
izoniazida, hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc.
Timpul de njumtire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 3 ori mai
mare la acetilare lent, conducnd la concentraii plasmatice de pn la 10 ori
mai mari la aceast categorie de persoane. Datorit acetilrii lente, procentul de
izoniazid nemetabolizat este de aproximativ 10 ori mai mare la acetilatorii
leni dect la cei rapizi.
Aceast anomalie de biotransformare are urmtoarele consecine
farmacologice:
2
- dozele efciente medii sunt inefcace la persoane din categoria
acetilatorilor rapizi;
- la acetilatorii leni, izoniazida i alte medicamente din aceast categorie
produc reacii adverse puternice.
n continuare se vor prezenta cteva din reaciile adverse prezente la
indivizii acetilatori leni, dup administrarea unor medicamente, ca de exemplu:
- la izoniazid n urma asocierii cu rifampicina poate s apar hepatita
iatrogen, neuropatii periferice, sindrom de lupus eritematos etc.;
- la fenalazin, reacii hepatice i la nivelul S.N.C.;
c. Tulburri de oxidare
i acest gen de tulburri idiosincrazice sunt rezultat al polimorfsmului
unor sisteme enzimatice dependente de citocromul P
450
.
Aceast enzimopatie tip cu oxidare lent este ntlnit la europeni n
procent de 9 10 %.
Dintre tulburrile enzimatice cu repercusiuni asupra oxidrii amintim
cele determinate de:
c.
1.
Existena de forme polimorfe ale hidroxilazelor
Datorit existenei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime,
persoanele la care exist aceast anomalie pot f mprite n trei grupe din
punct de vedere al vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite
substane medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin (antihipertensiv), i
anume:
- metabolizatori leni;
- metabolizatori intermediari;
- metabolizatori rapizi etc.
Enzima implicat n metabolismul substanelor amintite este
4-hidroxilaza.

Exist medicamente asemntoare debrisoquinului din punct de vedere al
polimorfsmului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de
exemplu:
3
- -adrenolitice (metoprolol, timolol);
- antidepresive triciclice (amitriptilina etc.);
- sparteina (antiaritmic) etc.
Exist medicamente cu polimorfsm diferit de debrisoquin n ce privete
enzimele oxidative implicate n metabolizare, ca de exemplu: fenitoina,
warfarina, tolbutamida etc.
c.
2
. Polimorfsmul alchilazelor
Exist subieci la care metabolizarea unor medicamente ca
paracetamolul devine anormal, conducnd la o cretere exagerat a
methemoglobinei.
1.7.1.2. Manifestri idiosincrazice de tip farmacodinamic
Reaciile adverse de acest tip au manifestri farmacotoxicologice care pot
f de dou feluri:
- reacii adverse diferite de cele specifce ale medicamentului respectiv;
- reacii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin
frecven i intensitate crescut chiar la administrarea unei doze mici
dintr-un anume medicament etc.
n continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implic
manifestri de ordin farmacodinamic.
a)Reacii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin defcit de
glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD)
Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaii polimorfe ale acestei enzime.
Incidena indivizilor avnd aceast enzimopatie este mai ales n zona n care
este rspndit malaria, apariia acestei defciene poate f o modalitate de
aprare mpotriva parazitului. n defcien enzimatic, cantitatea de glutation
4
redus este mic, rolul enzimei este meninerea concentraiei normale n
hematii. n defciena de glutation redus este defavorizat dezvoltarea
protozoarului, dar totodat se reduce i rezistena eritrocitului la substanele
oxidante care vor produce hemoliza accentuat, cum ar f:
- antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin
etc.
Acest defcit enzimatic este ntlnit la aproximativ 3 % din
populaia globului.
Hemoliza rezultat n defcit enzimatic poate f redus sau de proporii,
rezultnd anemie grav, uneori chiar cu consecine letale.
Manifestarile clinice a defcienelor ar f urmtoarele:
- anemie acut hemolitic;
- anemie cronic;
- icter fziologic provocat la nou-nscut etc.
b)Reacii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin defcit de
uridin-difosfat-glucuroniltransferaz (UDP-glucuroniltransferaza)
Defciena acestei enzime afecteaz att biotransformarea prin
glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, avnd
consecine creterea concentraiei plasmatice i apoi icter, ct i a unor
substane medicamentoase.
Glucuronoconjugarea este o biotransformare a stadiului II de metabolizare a
metaboliilor rezultai n urma metabolizrilor din stadiul I.
Substanele medicamentoase care sufer glucuronoconjugare sunt:
sulfamide, barbiturice, morfnomimetice, analgezice-antipiretiece,
hormoni steroizi etc.
c) Acatalazia
Eritrocitele conin catalazo-enzime care catalizeaz reacii de
transformare a apei oxigenate (H
2
O
2
) n ap.
Din punct de vedere al procentului n care se gsete enzima la diferite
persoane, exist:
- indivizi acatalazici;
- indivizi hipocatalazici;
5
- indivizi normali etc.
La persoanele care manifest acest defcit enzimatic, n urma
contactului dintre apa oxigenat i snge nu rezult efervescen. Rspndirea
acestei afeciuni este mic, find ntlnit n unele ri ca: Elveia, Japonia etc.
d)Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin defcit de
NADH-methemoglobin-reductaz
n lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la
hemoglobin, consecinele find creterea methemoglobiei la valori cu 20 50 de
ori mai mult dect la indivizii normali. Frecvena enzimopatiei este mic, i
anume la aproximativ 1 % din persoane.
Substanele medicamentoase puternic oxidante sunt
methemoglobinizate, iar prin defcit enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice
pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca rezultat scderea capacitii
de oxigenare a esuturilor, deoarece methemoglobina nu transport oxigenul,
iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea, cianoza etc.
Dintre methemoglobinizante amintim: derivai de anilin din categoria
analgezice-antipiretice (paracetamol, fenacetin), sulfamide, antimalarice
etc.
e)Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin defcit de inducie
de -ALA sintetaza hepatic
Excesul enzimei este determinat genetic i este responsabil de
apariia porfriilor hepatice acute.
Aceste suferine sunt rezultat al dereglrii metabolismului porfrinic, iar
ca manifestri pot f (ca rezultat al acumulrii acestora n fcat): diferite
tulburri gastro-intestinale dureroase sau diferite tulburri neurologice (nevrite
periferice), tulburri psihice, fotodermatoze cutanate etc.
Substanele medicamentoase care produc inducia acestei enzime pot da
la doze uzuale terapeutice crize de porfrie. Exemple de astfel de medicamente
inductoare enzimatice sunt:
- alcool etilic;
6
- hipnotice barbiturice, glutetimida etc.;
- sulfamide, antidiabetice (tolbutamid);
- benzodiazepine (clordiazepoxid);
- anticonvulsivante (fenitoina);
- analgezice-antipiretice (aminofenazona);
- contraceptive orale;
- antimicotice (griseofulvina) etc.
f)Hemoglobinopatii
Hemoglobina normal este format din 4 lanuri peptidice:
- 2 lanuri
- 2 lanuri
Exist hemoglobinopatii n care apar hemoglobine anormale cu toate
implicaiile fziologice i fziopatologice care deriv din aceast stare patologic,
ca de exemplu:
- hemoglobina Zrich are n lanurile o molecul de histidin nlocuit
cu o molecul de arginin. Administrarea de medicamente din clasa
sulfamidelor la aceste persoane poate conduce la anumite suferine ca:
anemie prin hemoliz, hiperbilirubinemie cu icter.
- hemoglobina H care are 4 lanuri beta. Persoanele care au acest tip de
hemoglobin sunt sensibile la substane oxidante, manifestrile find
aproximativ identice cu cele ntlnite la administrarea sulfamidelor la
persoane cu hemoglobin Zrich.
g) Reacii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al defcienei
genetice de fenilalanil-4-hidroxilaz.
Defcitul enzimei menionate conduce la fenilcetonurie n urma
metabolizrii fenilalaninei la acid fenilpiruvic i fenilacetic, nu n tirozin.
Datorit acestei defciene de metabolizare, la bolnavii care au aceast suferin
tirozina devine aminoacid esenial, find necesar introducerea acestuia n
organism prin aport exogen. La rndul su, tirozina este transformat de ctre
enzimele corespunztoare n catecolamine ,n dopa i apoi n dopamin,
adrenalin etc. Rolul catecolaminelor n organism este foarte important,
deoarece sunt neurotransmitori etc. Problema rezultat n urma acestei
7
defciene este c att fenilalanina, ct i metaboliii rezultai n urma
oxidrii sunt toxici pentru S.N.C.
De aceea, cnd exist acest defcit, pot rezulta defciene mintale la copii,
manifestate prin retardare. Problema poate f rezolvat prin regim dietetic lipsit
de fenilalanin.
La bolnavii cu acest defcit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor
adrenergici (prin externalizare), ceea ce d efecte hipertensive grave la
administrarea unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul este datorat
defcienei unei cantiti adecvate de mediatori.
h) Rezistena la medicament pe fondul unei condiionri genetice
Rezistena la aciunea diferitelor medicamente este o reacie advers pe
fond genetic, care se manifest printr-un rspuns farmacodinamic nul sau mult
diminuat la administrarea medicamentelor n doze uzuale terapeutice.
Ca exemple de afeciuni care se ncadreaz n aceast grup amintim:
- rahitismul rezistent la vitamina D, boal care presupune administrarea
de doze superioare celor terapeutice uzuale;
- rezistena la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se
caracterizeaz prin absena efectului anticoagulant la administrarea
dozelor uzuale terapeutice etc.
i) Glaucomul cortizonic
La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, n sacul
conjunctival poate rezulta o cretere intens a presiunii intraoculare,
conducnd chiar la apariia glaucomului. Mecanismul de producere a bolii nu
este bine cunoscut.
j) Hipertermia malign
Aceast suferin poate aprea n cursul anesteziei generale, avnd ca
manifestri: hiperpirexie, rigiditate muscular etc., avnd drept cauz
modifcarea capacitii de legare a ionilor de calciu de ctre musculatura
striat.
8