Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie - anul III, sem.

II
Curs 1

FORME FARMACEUTICE STERILE

Produsele sterile sunt forme farmaceutice dozate de agenti terapeutici,

lipsite de microorganisme viabile (sub forma vegetativa sau sporulata).
In principal acestea includ: formele parenterale, formele oftalmice si
preparatele pentru irigarea organelor. De asemenea, in conditii sterile se prepara si
formele farmaceutice care se aplica pe plagi deschise, arsuri, pielea sugarilor, sau
cele care contin antibiotice.
Toate componentele si procesele implicate in fabricarea acestor forme
farmaceutice trebuie sa fie selectate si proiectate in scopul de a elimina orice tip
de contaminare: fizica, chimica sau microbiologica.
Fabricarea produselor sterile a devenit o arie foarte specializata in industria
de medicamente. Standardele stabilite, controlul procesului de fabricare,
pregatirea personalului trebuie sa fie la nivel superior.

MEDICAMENTE PARENTERALE

Reprezintă o grupă mare de preparate farmaceutice sterile sub forma de

soluţii, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate, destinate a fi administrate
transcutanat, printr-un procedeu care lezează ţesuturile (injectare sau implantare),
în corpul uman sau animal. => starea de sterilitate este obligatorie!

Denumirea de parenteral are două origini, ambele din limba greacă, astfel:
- „par” = în afară, alături, si ,,enteron” = intestin, indica faptul că
medicamentele parenterale sunt acelea care se administrează în organism pe altă
cale decât tubul digestiv;
- „parenthitenai” = a injecta, se refera la modul de administrare.

CATEGORII DE PREPARATE PARENTERALE:

1. Preparate injectabile
 lichide - soluţii, suspensii, emulsii sterile repartizate in fiole sau
flacoane;
 solide - pulberi sterile repartizate in recipiente, care inainte de
administrare se dizolva sau se suspenda in volumul de solvent steril si
formeaza o solutie sau o suspensie;
- comprimate pentru solutii injectabile, care se dizolva in
solventul respectiv in momentul administrarii (comprimate hipodermice);
 seruri si vaccinuri = biopreparate obtinute din specii microbiene vii,
atenuate sau omorate, pecum si toxine microbiene modificate prin diferite

1
Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie - anul III, sem. II
Curs 1

procedee si conditionate steril, administrate tot prin injectare; se utilizeaza

in metodele terapeutice bazate pe accelerarea /modificarea imunitatii.
 solutii injectabile cu substante radioactive = produse radiofarmaceutice
ce se utilizeaza in scop diagnostic sau terapeutic. Alcatuiesc un capitol
separat.

2. Preparate perfuzabile = preparate fluide - soluţii apoase sau emulsii U/A,

izotonice, sterile si apirogene care se administrează doar i.v. în cantităţi mari, cu
ajutorul perfuzorului (Infundibilia FR X).
Indeplinesc condiţii suplimentare faţă de medicamentele injectabile:
- conditia de apirogenitate (absenţa pirogenelor)
- lipsa conservantilor antimicrobieni.

3. Implantele - sunt preparate solide, sterile, sub formă de comprimate mici şi

subţiri, denumite impropriu pelete, având diametrul de 2-3 mm. Se introduc
aseptic sub piele printr-o incizie, iar substanţa activă se resoarbe foarte lent; au
actiune prelungita (sapt, luni). Se mai numesc comprimate subcutanate.

Medicamentele injectabile sunt prevăzute în FR X sub denumirea de

„Iniectabilia” (= preparate injectabile) şi conform definiţiei din FR X sunt soluţii,
suspensii sau emulsii sterile sau pulberi sterile, care se dizolvă sau se suspendă
într-un solvent steril înainte de folosire. Sunt repartizate în fiole sau flacoane şi
administrate prin injectare.

ISTORIC

Incercări de injectare a medicamentelor la animal şi la om s-au făcut din

sec. XVII- XVIII, acestea ducând la accidente datorită necunoaşterii condiţiilor de
calitate.
Evoluţia administrării medicamentelor parenterale a fost posibilă datorită a
trei realizări din secolul al XIXlea:
- in 1853 CHARLES GABRIEL PRAVAZ, chirurg francez, a conceput seringa
din metal si sticla, sub forma ei actuala, iar in 1856 Sir Alexander Wood, din
Edinburgh, administreaza o solutie de sulfat de atropina cu acest nou instrument;
- aparitia recipientelor speciale, in care solutiile se puteau pastra sterile: primele
fiole de sticla, proiectate si fabricate de farmacistul francez STANISLAUS
LIMOUSIN, in 1866;
- in 1858 LOUIS PASTEUR a evidentiat existenta microorganismelor si a studiat
tehnica de sterilizare a medicamentelor injectabile. ROBERT KOCH a aplicat
sterilizarea cu aer cald si cu vapori de apa, iar C. CHAMBERLAND a realizat
filtrul de porţelan (pentru filtrare bacteriana).

2
Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie - anul III, sem. II
Curs 1

Dupa anul 1920 - s-au introdus flacoanele multidoză din care se

administrează treptat cantitatea necesară fără a contamina restul preparatului,
- s-a perfecţionat seringa,
- s-au pus în evidenţă substanţele pirogene.

Astăzi, după comprimate, medicamentele injectabile reprezintă forma

farmaceutică cea mai răspândită.

Medicamentele parenterale au fost oficializate pentru prima data în 1908

în Codexul Francez;
In România, în FR ed. IV din 1926 sunt menţionate: - serul fiziologic
- serul gelatinos.
În FR IX apare monografia separată de preparate perfuzabile denumită
Infundibilia (monografia de generalităţi şi exemple), monografie ce se menţine şi
în FR X.
In FR X exista monografia de generalitati Iniectabilia si 35 de monografii
individuale, toate fiind solutii, 7 dintre ele sunt solutii cu substante radioactive.

AVANTAJELE FOLOSIRII PREPARATELOR PARENTERALE:

1. Dozaj exact al substantelor medicamentoase;

2. Rapiditate de actiune: efect imediat si chiar instantaneu in cazul caii i.v.
(folosite in urgente medicale: stop cardiac, astm, soc);
3. Dirijarea timpului de actiune, in functie de calea de administrare si de
gradul de dispersie a substantei, de la efect instantaneu la actiune prelungita
(saptamani, luni); acţiunea prelungită (eliberarea în timp a s.a.) => prin
folosirea unor vehicule vâscoase (nemiscibile cu apa – uleiuri vegetale) şi
prin dispersarea s.a. în vehicul sub formă de suspensie;
4. Se poate realiza o acţiune terapeutică localizată (utila in anestezie locală);
5. Absorbţia integrală a medicamentelor administrate pe cale parenterală. Prin
injectare absorbţia se produce prin transferul direct al s.a. în lichidele de
distribuţie ale organismului (sânge şi ţesuturi fluide), transfer ce nu implică
trecerea prin membrane (epiteliul tractului gastro-intestinal sau piele);
6. Sunt evitate acţiunile secundare ale medicamentelor asupra tubului digestiv;
7. Se pot administra medicamente ce sunt inactivate în tubul digestiv sau ficat
(insulină, hormoni, antibiotice);
8. Se înlătură acţiunea unui gust sau miros neplăcut;
9. Posibilitatea administrarii la pacienţii la care nu se poate utiliza calea orală:
in stare de inconstienta, in stare de şoc, in stare de voma, in afecţiuni
psihice, stări grave de boală;
10. Terapia parenterala furnizeaza mijloacele de corectare a tulburărilor hidro-
electrolitice grave, mijloacele de restabilire a volumului de lichid pierdut;

3
Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie - anul III, sem. II
Curs 1

11. Permite alimentarea organismului pe cale artificială pentru o perioadă

scurtă;
12. Face posibila dezintoxicarea organismului prin accelerarea diurezei
osmotice cu soluţii pentru dializă peritoneală.

DEZAVANTAJELE PRODUSELOR PARENTERALE:

1. Modul de administrare traumatizant, durere la locul de administrare,

timpul de administrare mai mare;
2. Necesitatea unui instrumentar adecvat şi a unui personal competent
pentru administrare;
3. Nerespectarea unei asepsii riguroase la injectare poate duce la
contaminarea pacientilor cu alte afectiuni;
4. Riscuri crescute de infecţii, de sensibilizări si şocuri grave, mai ales la
bolnavii sensibili la unele medicamente ; odata ce un medicament a fost
administrat parenteral este dificil sa se revina asupra efectului fiziologic;
5. Folosirea de materii prime cu inalta puritate fizica, chimica si
microbiologica;
6. Condiţii speciale de fabricare, tehnologie complexa si costisitoare pentru
a realiza preparate sterile, stabile, tolerabile si eficace.

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR PARENTERALE

Se poate face dupa mai multe criterii:

1. dupa compozitie:
- preparate ce contin substante medicamentoase (prod. farmaceutice)
- preparate ce contin produse biologice (seruri, vaccinuri);
2. după gradul de dispersie: soluţii, suspensii, emulsii, pulberi,
comprimate;
3. după natura vehiculului: sol/susp. apoase, sol/susp. uleioase, in alti
solventi miscibili sau nemiscibili cu apa, in cosolventi, cu vehicul
viscozifiant;
4. după calea de administrare: i.v., i.m., s.c. si cai secundare ;
5. după cantitatea de vehicul:
- preparate injectabile: volumul de administrare este între 1 – 20 ml;
- preparate perfuzabile: volumul de administrare este peste 100 ml
(100....500....1000 ml), exceptand perfuziile pentru copii (20 – 200 ml) sau cele
concentrate care au 10 – 100 ml, dar se folosesc numai dupa diluare;
- solutiile pentru spalaturi ale cavitatilor: peste 1000 ml;
6. după viteza de eliberare a s.a.:
 prep. parenterale cu eliberare conventionala (clasica, imediata-
secunde, minute)

4
Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie - anul III, sem. II
Curs 1

- solutii injectabile apoase, perfuzii

- pulberi si comprimate sterile pentru solutii injectabile apoase
 prep. parenterale cu acţiune retard = depôt sau prelungită
- solutii injectabile apoase cu vehicul vascos
- solutii injectabile uleioase
- emulsii si microemulsii parentarale
- latexuri injectabile
- suspensii uleioase
- implante;
 forme cu eliberare la ţintă
- vectori de prima generatie (microsfere, microcapsule)
- vectori de a doua generatie (lipozomi, nanocapsule, nanosfere)
- vectori de a treia generatie: vectori de a doua generatie pilotati de
anticorpi monoclonali
 forme cu cedare controlată (fac parte din grupa sistemelor
terapeutice)
- sisteme perfuzoare
- pompe implantabile;
7. după acţiunea farmacologica (grupa terapeutica): anestezice, antibiotice,
vasodilatatoare, vasoconstrictoare, hipnotice, antiinflamatoare, diuretice,
citostatice, etc.
8. dupa modul de conditionare
- unidoza
- multidoze

CAILE DE ADMINISTRARE PARENTERALE.

ASPECTE BIOFARMACEUTICE

Proprietăţile biofarmaceutice ale preparatelor parenterale sunt influenţate de

calea de administrare, cele mai frecvente căi fiind: calea intravenoasa (i.v.),
intramusculara (i.m.), subcutanata (s.c.), dar în afara lor se mai întalnesc: calea
intradermică (i.d.), intraarticulară, intrarahidiană, intrasternală (in osul stern),
intracardiaca, intraperitoneală si altele.

1. Caile intravasculare:

Calea intravenoasa (i.v.)

- medicamentul se introduce direct în fluxul sanguin;
- se folosesc soluţii sau emulsii tip U/A la care mărimea particulelor este
controlată, astfel globulele fazei interne nu trebuie să depăşească 5 μm;
- volumul administrat variază de la 1ml la 10 – 20 ml (injecţii) şi 500 – 1000
ml (perfuzii);

5
Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie - anul III, sem. II
Curs 1

- locul cel mai folosit este vena mediană bazilică, la suprafaţa anterioară a
cotului;
- volumele mici au un efect rapid (adm. de anestezice);
- daca vol > 5 ml => administrare lenta pt a nu se realiza o concentratie prea
ridicata intr-un timp f scurt;
- volumele mari se folosesc pentru a înlocui volumele de lichid pierdute sau
pentru asigurarea unei concentraţii terapeutice înalte un timp cât mai
îndelungat (perf. cu metronidazol).

Calea intraarteriala
- se foloseşte rar, pentru un efect imediat, într-un organ periferic,
medicamentul fiind administrat sub presiune;
- de exemplu, vasodilatatoarele (clorura de tolazolină) pentru a îmbunătăţi
circulaţia spre extremităţi atunci când fluxul este împiedicat de spasm
arterial sau gangrenă;
- are acţiune locală în organele periferice (picioare).

2. Calea intramusculara (i.m.)

- injectarea se face prin pătrunderea acului în ţesutul muscular, străbătând
pielea, ţesutul subcutanat şi membranele ce înconjoară muşchii;
- se administrează volume de aproximativ 2 – 4 ml, maxim 10 ml;
- se utilizează pentru solutii/ suspensii apoase şi uleioase.

3. Caile subcutanate:

Calea intradermica (i.d.)

- administrarea se face imediat sub suprafata pielii, între epiderm şi derm;
- se administrează volume mici de medicamente (0,1 – 0,2 ml), din cauza
slabei vascularizaţii de la acest nivel;
- se foloseste pentru intradermoreactie (tuberculina) si imunoterapie.

Calea hipodermică sau subcutanata (s.c.)

- administrarea se face sub piele, in tesutul subcutanat, care este tesut
conjunctiv din hipoderm (coapsa, umar, abdomen);
- se administrează volume mai mari, dar maxim 1 ml;
- nu se foloseşte pentru suspensii apoase sau uleioase şi nici pentru soluţii
vâscoase pentru că se produce iritare la locul de administrare;
- produsul injectat formeaza depozit de unde se absoarbe treptat (se obtine
actiune prelungita).

4. Calea intracardiacă:
- injectarea se face în muşchiul inimii, în stări de urgenţă (stop cardiac);
- se injectează adrenalină sau sulfat de izoprenalină.

6
Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie - anul III, sem. II
Curs 1

5. Caile intraspinala si intratecala

Pentru actiunile la nivelul meningelui si al axului cerebro-spinal
- se utilizează doar soluţii injectabile într-o singură doză, în volume de max.
20 ml;
- poata fi asimilata cu calea i.v. ca rapiditate si trecere in sange;
- în funcţie de locul în care se face injectarea, se disting:
- injectii intratecale sau subarahnoidiene, care se fac în spaţiul dintre
arahnoidă şi pia mater şi conţine lichid cefalo-rahidian (LCR). Se utilizează
pentru anestezice spinale şi pentru administrarea unor antibiotice
(streptomicină în tratamentul meningitelor tuberculoase);
- injectii intracisternale se utilizează pentru îndepărtarea L.C.R. şi
ocazional pentru tratamentul cu antibiotice sau pentru cercetarea circulaţiei
L.C.R. prin injectare de coloranţi;
- injectii peridurale, sunt făcute în spaţiul dintre dura mater şi partea
internă a vertebrelor, acest spaţiu întinzându-se de-a lungul măduvei
spinării. Injectările se fac în diverse regiuni: toracică, lombară, sacrală.
Se foloseşte pentru anestezie, iar la realizarea soluţiilor se ia în considerare,
ca un factor de calitate, densitatea sau greutatea specifică pentru a se stabili
poziţia optimă pentru injectare.

6. Caile intraarticulara si intrasinoviala

- injectarea se face în lichidul sinovial (care lubrifiază articulaţiile);
- injecţiile bursale se fac în interiorul burselor: formaţiuni hidro-
cartilaginoase de formă inelară care se găsesc între părţile mobile (tendoane
şi oase);
- se pot administra cantităţi mici de soluţii şi suspensii, in general pentru
actiunea locala (antiinflamatoare steroidiene) ;
- locurile comune de administrare sunt bursa subacromiala (la umar) si bursa
oleo-cranona (la articulatia cotului).

7. Calea oftalmică:
- injectarea în ochi permite administrarea unor volume mici de preparate
injectabile (max. 1 ml);
- se fac injectări: subconjunctivale, intracamerale (camera anterioară),
intraoculare.

Alte cai:
- calea intrapleurala
- calea intraperitoneala
- calea intrasternala
- calea intracerebrala.

7
Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie - anul III, sem. II
Curs 1

BIODISPONIBILITATEA PREPARATELOR PARENTERALE

1. Preparatele injectabile sunt adesea folosite pentru acţiunea rapidă (absorbţia

rapidă a s.a.) sau pentru acţiunea localizată;
- injectarea directă în circuitul sanguin asigură răspândirea rapidă a s.a. în tot
organismul, aceasta producându-se înainte ca alţi factori (legare plasmatică,
metabolizare) să reducă din concentraţia terapeutică activă a
medicamentului;
- spre deosebire de preparatele perorale (comprimate), în medicaţia
parenterală se produce direct trecerea în circuitul sanguin, ceea ce duce la
concentraţii sanguine ridicate;

2. Variaţia locului de administrare (asociata sau nu cu variatia de formulare),

poate afecta marcat biodisponibilitatea;
- pentru acţiunea rapidă pot fi utilizate calea i.v., intratecală, intracisternală,
intracardiacă;
- administrarea i.m. şi s.c. mai ales, duce la resorbţie mai lentă şi se poate
obţine o acţiune prelungită.

3. Formularea moduleaza biodisponibilitatea astfel:

- soluţiile apoase se absorb mai rapid;
- suspensiile apoase au absorbţie mai întârziată, deoarece înainte de absorbţie
trebuie să intervină procesul de dizolvare;
- vehiculul uleios întârzie absorbţia, soluţiile uleioase se absorb mai greu
pentru că înainte intervine faza de partiţie a substanţei din solventul apolar
(ulei) către faza polară (mediul fiziologic al organismului);
- în cazul suspensiilor uleioase faza de partiţie este precedată de dizolvare;
- soluţiile uleioase, suspensiile apoase şi uleioase se administrează pe cale
i.m. sau s.c. pentru acţiune retard;
- pt caile i.m.sau s.c. viteza de absorbtie poate fi influentata de vascozitatea
preparatului, de conc in s.a. si de miscarile pacientului.

4. Particularitatile anatomo-fiziologice:
- absorbţia poate varia şi în funcţie de masele musculare în care se face
injectarea i.m.;
- administrarea s.c. duce la absorbţia înceată datorită vascularizatiei reduse;

5. Caracteristicile fizico-chimice
- pH-ul preparatelor injectabile poate influenţa absorbţia, influenţând gradul
de ionizare al s.a. făcând-o mai aptă sau mai puţin aptă pentru absorbţie;

8
Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie - anul III, sem. II
Curs 1

- polimorfismul influenţează viteza de absorbţie (ex. polimorfii de

cloramfenicol sau novobiocină, cu cat forma polimorfa e mai solubila =>
influenteaza absorbtia);
- marimea particulelor: creşterea dimensiunii particulelor duce la o viteză de
absorbţie redusă, astfel realizându-se preparatele retard (ex. injecţii cu
insulină);
- biodisponibilitatea creşte dacă mărimea particulelor scade, de ex. injecţii cu
procain penicilina G (procain benzilpenicilina).

FORMULAREA MEDICAMENTELOR INJECTABILE

Formularea are ca scop realizarea de forme dozate care trebuie sa prezinte

•calitati obligatorii:
-sterilitate
-lipsa particulelor insolubile (pentru solutii)
-apirogenitate
-inocuitate si
•calitati dorite:
-izotonie
-izohidrie si capacitate tampon
-toleranta.

Forma farmaceutică sub care se prelucrează un medicament injectabil este

aleasă în funcţie de:
- calea de administrare;
- solubilitatea substantei active;
- volumul de lichid ce poate fi injectat;
- răspunsul terapeutic urmărit – acţiune rapidă sau întârziată.

În compoziţia medicamentelor injectabile intră:

1. substanţa activa (una sau mai multe);
2. vehiculul (solventul în cazul soluţiilor);
3. substanţe auxiliare: solubilizanti, izotonizanţi, corectori de pH, stabilizanţi
chimici (antioxidanţi, agenţi de chelatare), conservanţi, agenţi de stabilizare, de
îngroşare, de suspendare, emulgatori;
4. ambalajul (recipientele).

1. SUBSTANTELE MEDICAMENTOASE din compoziţia medicamentelor

injectabile trebuie să îndeplinească condiţiile prevăzute de farmacopei sau
normele în vigoare.
- să fie de puritate maximă d.p.d.v. fizico – chimic şi microbiologic;

9
Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie - anul III, sem. II
Curs 1

- pentru unele substanţe destinate medicamentelor injectabile, farmacopeele

prevăd sorturi comerciale cu exigenţe deosebite, cu monografie separată sau
se menţionează în monografia respectivă anumite aspecte specifice, ex.
glucoza pentru injecţii (pro injectione) este necesar să fie apirogenă (nu
există monografie separată);
- trebuie condiţionate în recipiente şi ambalaje care să asigure stabilitatea
fizico-chimică şi evitarea impurificării cu alte substanţe sau
microorganisme.

Prezenţa unor impurităţi chimice ce nu au importanţă la administrarea

perorală, poate genera dificultăţi la prepararea soluţiilor injectabile cu substanţa
respectivă, ca de ex: aparitia de precipitate, coloratii, degradari.
Exemple: - sulfatul de magneziu per oral poate conţine urme de fier, dar în cazul
în care soluţia injectabilă de sulfat de magneziu conţine urme de fier => colorarea
soluţiei în timpul sterilizării la cald.
- impurităţile pot duce la colorare prin descompunerea unor s.a., de ex:
glucoza, acidul ascorbic, salicilatul de sodiu (mai ales în timpul încălzirii);
- urmele de oxalat de calciu din gluconatul de calciu pot duce la formare de
precipitat fin în timpul sterilizării;
- prezenţa carbonatului de sodiu peste o anumită limită în soluţia de carbonat
acid de sodiu face ca acesta să fie inutilizabil în perfuzii;
- probleme mari ridică prezenţa impurităţilor în preparatele opoterapice, de
ex: albuminele au rol sensibilizant si produc socuri alergice.

Importanţă se acordă impurităţilor biologice (microorganisme, levuri, virusuri

sau produşii lor de metabolizare -> sunt substanţe pirogene);
- produsele de sinteză se obţin fără impurităţi pirogene;
- produsele de origine biologică (antibiotice, glucoză, gluconat de calciu,
heparina, aminoacizii) pot favoriza dezvoltarea microorganismelor, deci pot
conţine pirogene;
- sunt impurificate frecvent cu pirogene substanţele ce conţin în molecula lor
apă de cristalizare.

Alta problema este comportarea s.a. în condiţii necorespunzătoare privind

umiditatea;
- in cazul substanţelor eflorescente (substanţe cu apă de cristalizare ce o pot
pierde) pentru a evita greşelile de dozaj se folosesc substanţele anhidre;
- pt substanţele higroscopice sau delicvescente (cele ce absorb apă), se
recomandă uscarea lor la etuva înainte de folosire şi păstrarea în condiţii
corespunzătoare ;
- s.a. trebuie conditionate in recipiente si ambalaje care sa fie utilizate la o
singura sarja.

10