Sunteți pe pagina 1din 15

CERCETARE TIINIFIC

Plasturi transdermici sisteme


de cedare alternative n
medicaia unor arii terapeutice
de interes
TRANSDERMAL PATCHES ALLTERNATIVE DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR
THERAPEUTIC AREAS OF INTEREST
Farm. Primar Nela Vlceanu, Ing. Chim. Specialist Marina Popescu
Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, Bucureti

REZUMAT

Introducere. Plasturii transdermici au o important contribuie n practica medical prin faptul c


reprezint o alternativ a modului de administrare a unor medicamente pe alte ci dect cele
obinuite (oral, intravenoas, intramuscular). Un sistem transdermic de cedare a medicamentului
(TDD) sau plasture transdermic este definit ca un sistem de preparat farmaceutic flexibil multistratificat, de mrime variabil, care conine una sau mai multe substane medicamentoase care
urmeaz s fie aplicate pe pielea intact pentru absorbie sistemic. Acesta este n mod normal
formulat cu adezivi sensibili la presiune, care asigur aderena preparatului pe piele.
Obiective. Absorbia controlat, nivelul plasmatic uniform, biodisponibilitatea mrit, efectele
secundare reduse, administrarea nedureroas sunt doar cteva din calitile prezentate de aceste
sisteme.
Rezultate. Avantajul eliberrii controlate a medicamentelor este contrabalansat de faptul c pielea
este o barier foarte eficient care limiteaz ptrunderea moleculelor n organism. Studii continue
au ca scop descoperirea i perfecionarea sistemelor de cedare a substanelor active i de
strpungere a barierei cutanate prin diferite metode de evaluare a formei farmaceutice
transdermice, care sunt, de asemenea, examinate. n prezent sunt disponibile produse pentru
diverse arii terapeutice pentru care au fost studiate i alese matrici specifice.
Concluzii. Lucrarea i propune s prezinte avantajele, dezavantajele, tipurile de sisteme de cedare
transdermic (tip matrice, tip rezervor sau microrezervor, membran, un singur strat de
medicament-n-adeziv sau multistrat de medicament-n-adeziv) i componentele acestora, legtura
dintre proprietile substanelor active i alegerea modului de cedare la nivelul pielii, respectiv
prepararea diferitelor tipuri de plasturi transdermici. Progresul tiinific i tehnologic care permite
perturbarea intit a stratului cornos, protejnd n acelai timp esuturile profunde, a adus acest
domeniu la un nou nivel de capabiliti care poziioneaz plasturii transdermici printre
medicamentele cu un impact tot mai rspndit n medicin.
Cuvinte cheie: plasture transdermic, matrice, medicamente, polimeri, membrane

Adresa de coresponden:
Farm. Primar Nela Vilceanu, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, Bucureti

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

29

PRACTICA FARMACEUTIC
INTRODUCERE
Plasturii transdermici, forme
farmaceutice bioadezive
preso-sensibile destinate
administrrii percutanate, au
o important contribuie n
practica medical pentru care
au fost concepui, i anume
de a elibera substanele
medicamentoase n piele, n
principal prin difuzie cu o
vitez i mrime controlat
spre a fi preluate n circulaia
sistemic.
Succesul administrrii
transdermice se bazeaz pe
realizarea unui echilibru
adecvat ntre cedarea eficace
i sigurana pentru piele. n
prezent, ca urmare a
progresului tiinific, a
crescut constant numrul
medicamentelor autorizate
sub form de plasturi
transdermici (Fig. 1) i astfel
sunt disponibile produse
pentru diverse arii
terapeutice pentru care au
fost studiate i alese matrici
specifice (Fig. 2).

Plasturii transdermici sunt


concepui pentru cedarea
lent a substanei
medicamentoase prin pielea
intact, rezultnd o rat de
absorbie sistemic
prelungit i constant n
mod adecvat. Etapa limit de
vitez pentru absorbia
sistemic a substanei
medicamentoase este
absorbia prin piele.
Absorbia este limitat de
designul plasturelui,
respectiv modul de
ncorporare sau dizolvare a
substanei active n rezervor
i modul de eliberare
controlat, astfel c se poate
afirma c aceast form
combin principiile de
eliberare cu mijloacele cedrii
controlate a medicamentelor
la suprafaa pielii (Fig. 3).
Ca formulare farmaceutic cu
eliberare modificat, plasturii
transdermici prezint o serie
de avantaje care au
determinat continuarea i
aprofundarea studiilor de

FIGURA 2. Diagrama utilizrii globale a


plasturilor transdermici dup categoria
de produse

dezvoltare i diversificare a
ariilor terapeutice beneficiare
ale acestei ci de
administrare.
Calea transdermic poate fi
un sistem alternativ de
administrare deoarece
substana activ intr direct
n circulaia sanguin,
depind dificultile de
administrare a

FIGURA 1. Evoluia anual a


numrului de medicamente
autorizate sub form de plasturi
transdermici

30

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

CERCETARE TIINIFIC
terapeutic (Fig. 4 i 5) pot
constitui un mare avantaj
pentru administrarea
medicamentelor cu index
terapeutic ngust.

Rata eliberare
medicament
din plasture

Rata de
cedare
medicament

Efect terapeutic

Rata de
permeabilitate
a pielii

Rspuns
farmacocinetic

FIGURA 3. Efectul terapeutic al plasturilor transdermici

medicamentelor pe ci
obinuite: oral (inactivare la
pH acid sau n prezena
enzimelor digestive,
interaciune cu alimente sau
alte medicamente),
intravenoas (administrare
traumatizant), sau n cazul
pacienilor ce nu pot coopera
la tratamentul obinuit/
clasic. De asemenea, este
evitat metabolismul primului
pasaj hepatic al
medicamentelor.
Mecanismul de cedare
controlat ofer posibilitatea
administrrii unice a dozei
necesare pe o perioad
extins de timp, ceea ce
conduce la un regim
simplificat al medicaiei, la
un confort i o complian
mbuntit a pacientului
prin aplicare simpl,
nedureroas i non-invaziv.
Totodat, prin ndeprtarea
uoar de pe suprafaa
aplicat, este permis

ntreruperea rapid a
efectului medicamentului.
Acesta este un mod de
administrare optim al
substanelor active a cror
eficien necesit un nivel
plasmatic relativ ridicat i
constant. De asemenea, calea
transdermic este adecvat
administrrii medicamentelor
cu timp de njumtire
scurt, biodisponibilitate
sczut sau care au o
fereastr terapeutic ngust.
O comparaie ntre
concentraia n snge a unui
medicament administrat n
doze orale multiple fa de
acelai medicament
administrat transdermic sau
evidenierea dozei optime
administrate printr-un
plasture transdermic
comparativ cu peak-ul unei
doze de medicament
administrat pe cale oral care
poate depi fereastra

Principalul dezavantaj la
sistemele de eliberare
transdermic provine din
faptul c pielea este o barier
foarte eficient; ca urmare,
doar medicamente ale cror
molecule sunt suficient de
mici (800-1.000 Daltoni)
pentru a penetra pielea pot fi
administrate eficient prin
aceast cale bazat pe
fenomene de difuzie.
Caracteristicile
farmacocinetice (AUC, Tmax,
Cmax, t1/2), i cele fizicochimice ale substanei active
(solubilitatea la diferite valori
ale pH-ului, coeficientul de
partiie, mrimea particulelor
i polimorfismul) sunt
relevante pentru dezvoltarea
unor astfel de forme cu
cedare prelungit. Moleculele
a cror structur determin
un caracter hidrofil vor avea
o vitez de penetrare mai
mic dect cele lipofile, care
sunt propice administrrii
transdermice. Plasturii nu
pot realiza niveluri ridicate
ale medicamentului n
plasm sau snge, ceea ce
limiteaz eficacitatea
anumitor medicamente. Nu
trebuie ns neglijat
dezavantajul/riscul eliberrii
unei doze de dumping, al
scurgerii substanei din
rezervor sau al sensibilizrii
pielii, precum i dezavantajul
unei poteniale cantiti de
substan activ rezidual n
plasture la sfritul perioadei
de administrare.
Elaborarea de ctre experii
Ageniei Europene a
Medicamentului a ghidului
de evaluare a calitii
plasturilor transdermici ca
forme farmaceutice cu
Vol. 8, Nr. 1, An 2015

31

Nivel toxic
Doza ideal
transdermic
Nivelul minim
de efect

Timp

Concentraia n snge

Peak

Funcie respiratorie

Concentraia medicamentului n snge

PRACTICA FARMACEUTIC

Fereastr
terapeutic

16:00
20:00
Ritm circadian
Oral
Plasture (TDDs)

4:00

Momentul
zilei

FIGURA 4 i FIGURA 5. Comparaie ntre concentraia n snge a unui medicament administrat n doze orale multiple fa de
acelai medicament administrat transdermic

cedare/eliberare controlat a
substanelor active prin piele,
n principal prin difuzie,
reprezint o dovad a
importanei acestui mod de
administrare a
medicamentelor. Aplicabil
att produselor originale, ct
i generice, ghidul evideniaz
cerinele de calitate ce trebuie
ndeplinite de astfel de
medicamente, n ceea ce
privete aspectul, dezvoltarea
farmaceutic, procesul de
fabricaie, controlul i
stabilitatea.

Eliberarea substanelor
active la nivelul pielii.
Metode de cretere a
penetrabilitii
Avantajul eliberrii controlate
a medicamentelor este
contrabalansat de faptul c
pielea este o barier foarte
eficient care limiteaz
ptrunderea moleculelor n
organism. Cercetri continue
au ca scop descoperirea i
perfecionarea sistemelor de
cedare a substanelor chimice
i strpungerea la nivelul
barierei cutanate.
Moleculele substanelor
active pot strbate pielea prin
glandele sudoripare, prin

32

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

foliculii piloi sau direct prin


stratul cornos al epidermei.
Stratul cornos este format
din 10-15 straturi de
corneocite i variaz n
grosime, de aproximativ
10-15 m, n stare uscat i
la 40 m atunci cnd sunt
hidratate. Structura
stratificat a corneocitelor
este cuprins ntr-o matrice
intercelular lipidic format
din ceramide cu caten
lung, acizi grai liberi,
trigliceride i colesterol. Apa
este o component esenial
a stratului cornos, care
acioneaz ca un plastifiant,
ce previne fisurarea stratului
cornos i ajut la meninerea
elasticitii. Proprietile
fizico-chimice ale
medicamentului influeneaz
procesul de permeaie a
substanei active n stratul
cornos, respectiv difuzie
intercelular prin straturile
cheratinice.
Studiile de comportare i
cinetica fenomenelor
moleculare la trecerea prin
succesiunea de medii
hidrofile i hidrofobe au
condus la diversificarea
metodelor de cretere a
penetrabilitii epidermei care
faciliteaz transportul

substanelor active prin


bariera epidermei (1).
Ca evoluie n timp, sistemele
cu cedare transdermic
iniiale s-au axat pe
administrarea n doze mici a
medicamentelor lipofile,
bazndu-se strict pe
fenomene de difuzie.
Sistemele de cedare din a
doua generaie, utiliznd
moderatori chimici,
ultrasunete non-cavitaionale
i iontoforeza au oferit o nou
cale de strpungere a barierei
epidermice i administrare a
medicamentelor cu vitez
constant i n doze exacte. A
treia generaie a sistemelor
de cedare bazat pe aciunea
mecanic asupra barierei
stratului cornos utilizeaz
microace, ablaie termic,
microdermoabraziune,
electroporare i ultrasunete
cavitaionale.
Creterea penetrabilitii
epidermei (Fig. 7) prin
modificarea fluxului
medicamentos transdermic
are n vedere:
interaciunea dintre o
molecul activ i mediu prin
diverse modaliti: folosirea

CERCETARE TIINIFIC
Epiderm
Stratul cornos
Stratul lucid
Stratul granulos
Stratul spinos
Stratul bazal

Pr

Fir de pr
Muchiul
Arrector
pili
Gland
sebacee

Derm

Duct
sudoripar
Gland
sudoripar

esut gras
subcutanat

Capilar
Folicul
pilos
Bulb

Arter
Ven
FIGURA 6. Structura pielii

eutectice pe considerentul c
punctul de topire sczut
mrete solubilitatea ntr-un
solvent anume inclusiv n
mediul lipidic al epidermei;
utilizarea transportorilor
farmaceutici de tipul
lipozomi, microemulsii, sau
alte sisteme veziculare
lipidice care au capacitatea
de a ncorpora molecule
hidrofile, ct i lipofile i care
practic mbuntesc
permeabilitatea
medicamentelor;
modificarea stratului cornos
prin modificarea gradului de
hidratare sau folosirea
promotorilor de absorbie;
traversarea stratului cornos
prin utilizarea de microace,
ablaie sau sisteme de cedare
foliculare lipozomale;
metode asistate electric
(iontoforeza, fonoforeza,
electroporare, magnetoforeza
sau unde fotomecanice) care
stau la baza sistemelor
transdermice ansamblu de
componente destinate cedrii
transdermice acionate de
fore exterioare (curent
electric, reacie chimic).

Componentele
plasturilor transdermici

FIGURA 7. Creterea penetrabilitii epidermei

precursorilor substanelor
active care au un coeficient
de partiie mai mare fa de
substana medicamentoas,
care cresc solubilitatea i
faciliteaz strbaterea

stratului cornos al epidermei,


modificarea potenialului
chimic al componentelor,
formarea de perechi de ioni
sau coacervarea, includerea
substanelor active n sisteme

n principiu, plasturii sunt


formai dintr-un suport
extern (backing membrane) pe
care este fixat preparatul care
conine substana
medicamentoas aflat ntr-o
matrice polimeric alturi de
activatori de penetrare,
plastifiani i ali excipieni
necesari. Peste acestea este
un film protector (protective
liner) care se ndeprteaz
nainte de fixarea pe piele,
care are rol de protecie a
preparatului farmaceutic (2).

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

33

PRACTICA FARMACEUTIC

Plasture cu estradiol
Suport extern
Matrice
Film protector

Proprietile fizico-chimice
necesare substanelor active
pentru formulri
transdermice:

FIGURA 8. Structura plasturilor transdermici

ntre cele dou folii, se afl


preparatul medicamentos,
respectiv substana activ
nglobat ntr-un sistem
polimeric ce asigur
eliberarea controlat a
principiului activ (Fig. 8 i
Fig. 9).
Matricea polimeric
Caracteristicile polimerilor
adaptate proprietilor
substanei active se reflect
n modul de formulare, viteza
i mecanismul de cedare a
principiului activ. Un polimer
n concentraie mare va crea
o matrice dens din care
substana activ va fi
eliberat cu vitez mai mic.
Invers, la scderea
concentraiei de polimer, o
matrice mai puin dens va
asigura o vitez de eliberare
mai mare. Diferite clase de
polimeri au fost folosite
pentru a obine condiiile
(vitezele) de eliberare
necesare pentru cedarea
controlat a medicamentului.
Mecanismul de eliberare a
medicamentului este, de
obicei, de difuzie prin
matricea polimeric, iar rata
de eliberare a
medicamentului depinde de
proprietile fizico-chimice,
concentraia de medicament
i de polimerul utilizat n
prepararea matricei.
Proprietile necesare
polimerilor utilizai n

34

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

medicamentos trebuie s
prezinte anumite proprietile
fizico-chimice i proprietile
biologice care s asigure
calitatea final a
medicamentului.

matricea unui plasture


transdermic:
s permit difuzia i
eliberarea substanei active
n mod specific i constant;
s nu interacioneze fizic i
chimic cu substana activ i
excipienii din formulare pe
toat perioada de valabilitate
a medicamentului;
s aib capacitatea de a
ncorpora i elibera cantitatea
de substan activ necesar
dozei prescrise;
s nu conduc la efecte
sinergice sau antagonice cu
substana activ;
s prezinte stabilitate fizic
i chimic la tratamentele din
timpul diferitelor etape ale
procesului de fabricaie;
s nu fie iritani, toxici sau
s produc reacii de hipersensibilitate la nivelul pielii.
Dintre polimerii utilizai
frecvent n astfel de formulri
pot fi menionai hidroxipropil
metilceluloza (HPMC), alcool
polivinilic (PVA), polietilena,
polipropilena,
polimetilmetacrilatul,
polivinilpirolidona, gelatina,
amidonul, gumele etc. (3)
Substana activ
Substana activ ce urmeaz
a fi utilizat ntr-un plasture

solubilitate mai mare de


1 mg/ml. Echilibrul ntre
caracterul lipofil i cel hidrofil
influeneaz
biodisponibilitatea
medicamentului. Dac
compusul activ este lipofil, ar
ptrunde mai uor n piele,
dar nu ar fi solubil n fluidele
de la suprafaa pielii. Invers,
n cazul n care compusul
este foarte hidrofil, ar fi uor
solubil n fluidele aflate pe
straturile pielii, dar nu ar
ptrunde uor n piele.
Biodisponibilitatea unor
astfel de medicamente este
determinat de gradul de
solubilitate limitat;
punct de topire mai mic de
200F (930C).
Biodisponibilitatea
medicamentului este direct
proporional cu gradientul
de concentraie la nivelul
membranei, care, la rndul
su, este direct proporional
cu solubilitatea substanei
active n faza lipidic a
membranei. n plus,
solubilitatea, la rndul su,
este invers proporional cu
punctul de topire;
greutate molecular mai
mic de 1.000 de Daltoni;
substanele care ionizeaz
rapid la pH fiziologic nu sunt
potrivite pentru sisteme
transdermice, deoarece
particulele ionizate au o slab
putere de penetrare a pielii.
De aceea, compuii a cror

CERCETARE TIINIFIC
soluie apoas saturat are
valoarea pH-ului ntre 5 i 9
sunt considerai a fi potrivii
pentru formulri cu cedare
transdermic (4);

timp, fr s modifice
proprietile de barier ale
pielii, respectiv pierderea de
electrolii, fluide tisulare i
alte componente vitale.

polaritatea influeneaz
caracterul lipofil al moleculei.

Ca activatori ai procesului de
strpungere a stratului
cornos al epidermei, agenii
tensioactivi sunt folosii
pentru acele formulri care
conin substane hidrofile
deoarece favorizeaz
transportul gruprilor polare.
Dar aceti ageni, n afar de
creterea vitezei de penetrare,
pot provoca iritarea pielii. De
exemplu, agenii tensioactivi
cationici sunt iritani pentru
piele i, prin urmare, nu sunt
utilizai n sisteme cu cedare
transdermic. Agenii de
suprafa neionici: Pluronic
F127, Pluronic F68 sunt
cteva exemple de ageni
utilizai n aceast clas.
Agenii tensioactivi anionici
laurilsulfat de sodiu (SLS),
dioctilsulfosuccinat sunt
exemple de ageni utilizai n
aceast clas, ca i srurile
biliare de tipul tauroglicocolat
de sodiu. Solvenii organici
cum ar fi etanol, metanol,
dimetil sulfoxid, glicerol,
propilenglicol sunt ageni
care acioneaz prin
fluidizarea lipidelor.

Proprieti biologice necesare


substanelor active n
formulri transdermice:
timp de njumtire scurt;
doza zilnic a medicamentului mai mic de 25 mg;
tolerabilitate (s nu fie
iritante pentru piele i s nu
declaneze reacii de
hipersensibilitate).
Tabelul 1 menioneaz cteva
caracteristici fizico-chimice
i farmacocinetice pentru
molecule utilizate n
formulri transdermice:
Activatori de penetrare
n compoziia sistemelor
transdermice sunt prezeni
acei compui care intensific
permeabilitatea pielii prin
modificarea proprietilor de
barier fa de moleculele
active. Proprietile
activatorilor de penetrare
sunt legate de aciunea la
nivelul epidermei care trebuie
s fie specific, reversibil
pentru o anumit durat de

metode asistate electric ce vor


fi detaliate ulterior (5).
Plastifiani
Flexibilitatea i elasticitatea
filmului polimeric sunt
asigurate de prezena n
formulare a plastifianilor.
Acetia trebuie s fie uor de
manevrat, s nu afecteze
stabilitatea medicamentului,
s nu fie toxici sau s
provoace reacii de
hipersensibilitate. Polietilen
glicol, glicerol, propilen glicol,
dibutil ftalat sunt exemple de
ageni utilizai ca plastifiani
n sistemele cu eliberare
transdermice.
Membrana de control a
vitezei de eliberare a
medicamentului
Exist formulri n care
eliberarea substanei active
pe suprafaa epidermei se
face printr-o membran
special conceput care ia n
considerare: masa molecular
a medicamentului,
solubilitatea medicamentului
n condiiile locale de utilizare
a produsului, dimensiunea
porilor membranei de control
a vitezei i grosimea
membranei de control a
vitezei (6).

n formulrile de ultim
generaie, penetrarea
startului cornos utilizeaz

Proprietile necesare
membranei de control a
vitezei de cedare:

TABELUL 1. Caracteristici fizico-chimice i farmacocinetice ale moleculelor utilizate n formulri transdermice


Substana
activ
Nitroglicerin
Clonidin
Fentanil
Nicotin
Estradiol
Testosteron
Scopolamin

Greutate
molecular (M)
227

Coef. de partiie
(Log k o/w)
2,05

Clearance
v(l/h)
966

T1/2
(hr.)
0,04

Biodisponibilitate
oral
<1

Nivel sanguin
(mg/ml)
1,2-11,0

Doza cedat
(mg/zi)
2,5-15

230
337
162
272

0,83
2,93
2,49

13
27-75
77,7
615-790

6-20
3-12
2
0,05

95
32
30
-

0,2-2,0
1
10-30
0,04-0,06

0,1-0,3
0,6-2,4
7-22
0,05-0,1

288

3,31

<1

10-100

4-6

303

1,24

67,2

2,9

27

0,04

0,5/3 zile

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

35

PRACTICA FARMACEUTIC
s regleze cedarea
medicamentului cu o vitez
predeterminat, cu variaii
minime;
s i menin integritatea
pe parcursul ntregii perioade
de utilizare a produsului i pe
toat perioada de valabilitate
a produsului;
s fie compatibil cu
medicamentul i excipienii
utilizai n formulare;
s nu fie iritant, toxic sau
s determine reacii de
hipersensibilitate.
Poli-2-hidroxietil metacrilat
(PHEMA) este utilizat n
componena membranelor de
control n sisteme de
eliberare transdermice.

contact cu pielea atunci cnd


produsul este aplicat pe piele;
s adere cu o presiune
minim aplicat, s se
elimine fr urme de adezivi,
s nu influeneze viteza de
eliberare a medicamentului;
s fie compatibil cu
medicamentul i excipienii
utilizai n formulare, s nu
afecteze solubilitatea
medicamentului, s nu
afecteze sensibilitatea sau
flora normal microbian ale
pielii, s nu modifice
proprietile fizico-chimice i
biologice ale medicamentului;
s fie inert farmacologic,
netoxic, neiritant i
nonalergen.
Exemple: poliizobutilen,
acrilai i siliconi.

Suportul extern
Stratul adeziv pe care este
fixat matricea polimeric i
care este lipit pe piele asigur
aderena medicamentului
meninnd poziia iniial n
timpul perioadei de utilizare.
Proprietile necesare
membranei suport:
s previn eliberarea
medicamentului prin
suprafaa care nu este n

Tipuri de plasturi
transdermici i
mecanisme de eliberare
a substanelor active
Urmrind obiectivul principal
de administrare a
substanelor
medicamentoase, au fost
formulate diverse tipuri de
cedare controlat a
substanei active care pe
parcursul avansrii limitelor
tehnologice au fost din ce n
ce mai performante.

n funcie de modul n care


substana activ se prezint
n matricea polimeric i
eliberarea sa ctre stratul
cornos al epidermei, se pot
distinge cteva tipuri de
plasturi.
1. Plasture tip dispersie n
adeziv (Fig. 10)
Substana activ este
dispersat n stratul adeziv
care are dublu rolul: de lipire
pe suprafaa cutanat i de
eliberare a medicamentului
n stratul cornos.
Substana activ i excipienii
selectai sunt ncorporai n
soluia de adeziv i dup
omogenizare se evapor,
formnd o pelicul de matrice
adeziv uscat. Aceast
matrice este intercalat la
final ntre stratul suport i
filmul protector.
Acest tip de formulare,
utilizat spre exemplu pentru
produsele contraceptive orale
combinate, poate fi i
multistrat, compus din mai
multe straturi adezive cu
medicament dintre care
primul care vine n contact
cu epiderma ader i
elibereaz imediat substana
activ, n timp ce straturile
succesive determin
eliberarea controlat a
principiului activ.
Pe acelai principiu se fabric
i plasturii n care substana
activ din stratul adeziv
elibereaz vapori, fiind
frecvent utilizate pentru
eliberarea de uleiuri eseniale
cu rol descongestionant
(Tabelul 2, Fig. 11). Diferite
alte tipuri de plasturi vapori
sunt disponibile i utilizate
pentru a mbunti calitatea
somnului sau pentru a
reduce nevoia de fumat.

FIGURA 9. Structura plasturilor transdermici

36

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

CERCETARE TIINIFIC

FIGURA 10. Plasture de tip dispersie n adeziv

Cteva exemple de adezivi


sensibili la presiune sunt
polisiloxanii, poliacrilaii i
poliizobutilen. Aceti adezivi
sunt hidrofobi i se prepar
ca soluii de polimer n
solveni organici ncorpornd
substane active hidrofobe.
2. Plasture tip rezervor
(Fig. 12)
Substana activ
(nitroglicerin, scopolamin)
sub form de soluie sau
suspensie este dispersat n
matricea polimeric solid i
constituie rezervorul. Acesta
este ncorporat ntr-un suport
impermeabil din plastic
laminat i acoperit cu o
membran de control a

vitezei de eliberare a
substanei active i apoi
protejat cu filmul protector.
3. Plasture tip matrice
(Fig. 13)
Substana activ (nicotin,
rivastigmin, fentanil) este
dispersat omogen ntr-o
matrice semisolid de polimer
hidrofil sau lipofil. Se adaug
plastifiant (ca dibutilftalat,
trietilcitrat, polietilenglicol
sau propilenglicol) i un
activator de permeabilitate i
se omogenizeaz. Polimerul
format se toarn n forme
inelare cu dimensiuni bine
stabilite (suprafaa i
grosime) i se usuc prin
tratament termic pentru

FIGURA 11.
Plasturi vapori

nlturarea solvenilor. Filmul


se separ din formele inelare
i este montat pe o plac de
baz respectiv suportul
plasturelui. La final se aplic
filmul adeziv cu rol protector.
Avantajele plasturilor tip
matrice includ: lipsa de doze
dumping, expunerea direct
a matricei polimerice pe piele
i nicio interferen cu
adezivul.
4. Plasture tip
microrezervor (Fig. 14)
Sistemul de cedare a
substanei active reprezint o
combinaie ntre rezervor i
matrice.
Rezervorul este format prin
suspendarea substanei
active ntr-o soluie apoas
de polimer solubil n ap i
apoi se disperseaz soluia
omogen ntr-un polimer lipofil
formnd sfere microscopice
de rezervor de medicament.
Aceast dispersie este
stabilizat rapid de structura
reticular a polimerului
format in situ.
Un studiu comparativ al
farmacocineticii metodelor
contraceptive uzuale
comprimate orale, plasturi
transdermici i dispozitive
intravaginale pune n
eviden eficiena plasturilor
Vol. 8, Nr. 1, An 2015

37

PRACTICA FARMACEUTIC

FIGURA 12. Plasture tip rezervor

FIGURA 13. Plasture tip matrice

TABELUL 2. Exemple de matrici polimerice obinute prin evaporarea solventului


Substan
activ

Polimer

Solvent

Salbutamol

Eudragit RL100

Izopropanol: apa
6:4

Etilceluloza:
Polivinilpirolidona i Eudragit
RL100: Eudragit RS100
Etilceluloza: Polivinil
Glibenclamid
pirolidona
Naproxen
EUDRAGIT RS100
EUDRAGIT RL100: HPMC I
Nifedipin
EUDRAGIT RS100: HPMC
Haloperidol
EUDRAGIT NE 30D

Diclormetan
Diclormetan:
metanol
Alcool polivinilic

Lorazepam

2- Propanol

Carvedilol

EUDRAGIT RL PM

Cloroform

Promotor de
permeabilitate
Dimetil Sulfoxid, Miristat
de Izopropil TWEEN80
Laurilsulfat de sodiu cu
propilenglicol

Plasticizant

R03AC02
Dibutil ftalat

Cloroform

MICROSERVOIR-TYPE
TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM

Aria
terapeutic

C07AG02
A10BB01

PEG

SPAN 80

M01AE02

Carvona

Propilenglicol C08CA05
N05AD01

Clorura de benzalconiu,
laurilsulfat de sodiu

N05BA06

prin concentraia constant


pe toat perioada
administrrii datorat
sistemului de cedare
controlat a substanei active
(Fig. 15) (7):
5. Alte sisteme cu cedare
transdermic

FIGURA 14. Plasture tip microrezervor

38

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

Iontoforeza const n
aplicarea pe suprafaa pielii a
unui curent de joas
tensiune cu rol de for
motrice care faciliteaz

CERCETARE TIINIFIC
TABELUL 3. Tipuri de plasturi medicamentoi i domeniile terapeutice deservite
Substana activ
Nitroglicerina

Clonidina
Lidocaina
Lidocaina (L) +
epinefrina (E)
Capsaicina
Fentanil
Rotigotina
Rivastigmina
Nicotina

Testosteron

Oxibutinin
Estradiol

Norelgestromin
(NGMN) i
Etinilestradiol (EE)
Scopolamina

Concentraie
Dimensiuni plasture
12,5-160 mg
5-40 cm2

2,5-7,5mg
3,5-10,5 cm2
700 mg
140 cm2
20-50 mg (L)
10-25 g (E)
5,7-11,1 cm2
179 mg
280 cm2
2,063-16,5 mg
3,75-30 cm2
2,25 mg
5 cm2
9 mg
5 cm2
21 mg
22 cm2

1,2-11,2 mg/12-14 ore Dispersie n adeziv


Micro rezervor
Matrice
Rezervor
0,7-2,1 mg/7zile
Matrice

C01DA02

Angina Pectoris

C02AC01

Hipertensiune

Denumire
comercial
Deponit
Nitrodisc
Nitrodur
TransdermNitro
Catapres-TTS

10-32 mg/12ore

Dispersie n adeziv

N01BB02

Anestezic

Lidoderm

Dispersie n adeziv

N01BB02

179 mg

Dispersie n adeziv

N01BX04

Dureri neuropatice

Quetenza

12,5-100 g/ora

N02AB03

Analgezic

1mg/zi

Rezervor
Iontoforeza
Matrice

N04BC09

Parkinson

Duragesic
Ionsys
Neupro

4,6 mg/zi

Rezervor

N06DA03

Demen

Exelon

212mg/zi

Rezervor
Dispersie in adeziv
Dispersie in adeziv
Rezervor
Matrice

N07BA01

Dependen de
tutun

G03BA03

Hipogonadism
Disfuncii sexuale

Prostep
Nicotrol
Habitraol
Androderm
Testoderm TTS
Intrinsa

3,9 mg/24zi

Matrice

G03BD04

Dispersie n adeziv
Rezervor

G03AA09

50 g/24 ore

Incontinen
urinar
Sindrom
postmenstrual

Doza eliberat

Plasture tip

Aria terapeutic

5-22mg/16-24ore

Indicaie

Anestezic local
Iontocaina

10-328 mg
37-60 cm2
8,4 mg
28 cm2
36 mg
39 cm2
3,8 mg
12,5 cm2

2,5-6mg/zi

6 mg NGMN
600 m EE
20 cm2
1,5 mg
2,5 cm2

203 m NGMN
33,9 m EE/ 24ore

Matrice

G03AA13

Contracepie

Climara
Vivelle
Estraderm
Evra

1,0 mg/zi

Matrice

A04AD01

Ru de micare

Transderm Scop

300 g/zi

transportul substanei active


prin epiderm (Fig. 16).
Moleculele sunt deplasate
prin electroforez i, deoarece

nu au loc modificri n
compoziia epidermei, metoda
se preteaz la transportul
moleculelor mici sau

Kentera

macromoleculelor doar pn
la cteva mii de Daltoni.
Avantajul acestei metode
const n faptul c viteza de
cedare a medicamentului este
controlat de un
microprocesor care poate fi
pornit i oprit sau cu aciune
modulat n timp, permind
profiluri complexe de cedare.
Cu toate acestea, curentul
maxim i, prin urmare, viteza
de cedare sunt limitate de
iritarea pielii i dureri.
A treia generaie de sisteme
de eliberare transdermice are
un impact semnificativ
asupra epidermei n vederea
cedrii substanelor active i
se bazeaz pe perturbarea

FIGURA 15. Farmacocinetica metodelor contraceptive uzuale

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

39

PRACTICA FARMACEUTIC
Microace. Un mod simplu de
a permeabiliza selectiv stratul
cornos este de a-l strpunge
cu ace foarte scurte
organizate ntr-o reea, care
perforeaz pielea mrind
permeabilitatea pentru
proteine i nanoparticule. n
acest sens au fost dezvoltate
formulri de medicamente
ncapsulate, peptide sau
vaccinuri.
FIGURA 16. Sistemul de cedare transdermic prin iontoforez

puternic a barierei stratului


cornos, protejnd n acelai
timp esuturile profunde. n
acest fel, studiul unor
amplificatori chimici noi, al
proceselor de electroporare,
ultrasunete cavitaionale i,
mai recent ace, ablaie
termic i
microdermoabraziune s-a
dovedit a oferi o nou cale de
administrare, transdermic,
pentru macromolecule,
inclusiv proteine terapeutice
i vaccinuri. Aceste progrese
au fost posibile prin apariia
de tehnologii de localizare a
efectului n stratul cornos.
Pe de alt parte, rezultatele
promitoare pe combinaii
de promotori de activare ca
de exemplu sistemul
laurilsulfat de sodiu fenilpiperazina mresc
considerabil penetrabilitatea
stratului cornos, dar
provoac iritaii puternice.
Alte studii au vizat aciunea
promotorilor biochimici
asupra permeabilitii pielii.
Diverse peptide au fost
examinate singure sau n
combinaii cu surfactani
pentru a urmri influena
asupra vitezei de penetrare n
epiderm. Rezultatele
promitoare obinute au
dovedit c este abia nceputul

40

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

unei noi ere n studiile de


transfer transdermic.
Electroporaia. Utilizarea de
impulsuri scurte de nalt
tensiune este cunoscut ca o
metod de perturbare
reversibil a membranei
celulare. S-a demonstrat c
prin electroporare, cmpul
electric aplicat ofer o for
motrice pentru difuzie prin
electroforez pentru o durat
ce poate persista timp de
pn la cteva ore, astfel c
transportul transdermic
poate fi majorat cu ordine de
mrime pentru molecule de
mrimea peptidelor, vaccinuri
i ADN.
Cu toate acestea, la
electroporarea straturilor
duble lipidice, rezistena
stratului cornos scade rapid
i dramatic, iar cmpul
electric se distribuie n mod
corespunztor i ntr-o
msur mai mare n
esuturile profunde, care
conin neuronii senzoriali i
motorii. Durerea asociat i
stimularea musculaturii pot
fi evitate prin utilizarea de
microelectrozi aflai la
distane mici care orienteaz
cmpul electric n stratul
cornos.

Principiul sistemului de
cedare prin microace const
n crearea de ci de ordinul
micronilor care strpung
stratul cornos i depun
substanele active n derm
(Fig. 17).
Acest sistem de administrare
prin microace este n plin
dezvoltare, fapt dovedit de
numeroasele produse aflate
deja n diverse faze ale
studiilor clinice: testosteron,
hormon de cretere, hormon
paratiroidian, hormoni
pentru fertilizare, vaccin
gripal, insulin, ketoprofen,
aciclovir .a.

Evaluarea i autorizarea
plasturilor transdermici
Elaborarea de ctre EMA a
Ghidului de evaluare a
calitii plasturilor
transdermici dovedete
importana pe care a
cptat-o n timp aceast
form farmaceutic de
administrare a medicamentelor. Complexitatea
metodelor dezvoltate sub
toate aspectele: dezvoltare
farmaceutic, fabricaie,
control, reproductibilitate n
vederea administrrii
medicamentelor pe cale
transdermic a limitat cadrul
ghidului numai la acele
medicamente n care
eliberarea substanei active
n piele se face prin difuziune
(8).

CERCETARE TIINIFIC

FIGURA 17. Sistemul de cedare prin microace

Autorizarea produselor
originale i a genericelor sub
aceast form farmaceutic
are n vedere urmtoarele
criterii de calitate care
trebuie ndeplinite: s nu fie
iritante, activatorii de
penetrare s aib un efect
temporar i reversibil asupra
epidermei, riscul de
cristalizare a substanei
active s nu afecteze raportul
calitate/eficien, substana
activ rmas neutilizat s
fie n cantitate minim posibil

i substanele reziduale s nu
constituie un risc fa de
mediul nconjurtor sau orice
alt utilizare neadecvat.
Descrierea corect a
plasturilor medicamentoi,
originali sau generici, trebuie
s cuprind declararea
concentraiei substanei
active, viteza de eliberare n
unitatea de timp i suprafa
a plasturelui i aspectul
straturilor vizibile: form,
culoare, marcaje (Tabelul 3).

Compoziia calitativ i
cantitativ va fi exprimat pe
unitatea de suprafa a
plasturelui i va cuprinde
componentele fiecrui strat
component i declararea
funciei n formulare.
Ambalajul va fi caracterizat
prin toate straturile i se va
sublinia dac este securizat
fa de aciunea copiilor
conform prevederilor
Directivei EN 14375:2003/
AC:2006.
Dezvoltarea farmaceutic va
cuprinde toate studiile care
demonstreaz calitatea,
eficacitatea, sigurana
medicamentului i n cazul
genericelor, bioechivalena
fa de original. Elementele
relevante: alegerea modului
de cedare a substanei active,
asigurarea vitezei i modului
de eliberare din matrice,
proprietile adezive ale
filmului i respectarea
cerinelor FE, stabilitatea pe

FIGURA 18. Eliberarea transdermic fr limitarea mrimii moleculelor

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

41

PRACTICA FARMACEUTIC
perioad determinat n timp
a medicamentului (pstrarea
caracteristicilor de la
eliberare, a proprietilor
adezive).
Procesul de fabricaie a
acestei forme complexe de
dozare este considerat non
standard. De aceea validarea
se va face pe serii de
producie. Evaluarea
procesului de fabricaie va
urmri prevederile ghidului
EMA/CHMP/
QWP/99738/2012 (9).
Specificaia de calitate va
urmri ndeplinirea
caracteristicilor prezentate n
partea de dezvoltare a
medicamentului. Testele vor
avea aceleai limite att la
eliberare, ct i pe perioada
de valabilitate; solvenii
reziduali, pe lng toxicitatea
caracteristic, pot afecta i
proprietile adezive i
permeaia substanei active
n piele, drept care limitele
vor fi riguros controlate
(corespunztor prevederilor
ICH Q3C); limitele
impuritilor specifice vor fi
stabilite conform ICH Q3B
innd cont de doza sistemic
zilnic maxim (viteza de
eliberare nominal pe zi).
Evaluarea unei forme
farmaceutice att de

complexe are la dispoziie un


ghid specific, elaborat att
pentru autoritile
competente, ct i pentru
productori, care ofer
coordonatele tiinifice de
evaluare a calitii acestor
medicamente n vederea
autorizrii medicamentelor
sigure i eficiente.

CONCLUZII
Recentele abordri i
tehnologii de formulare noi
includ lipozomi, niozomi i
microemulsii. Scopul acestei
strategii este de a mbunti
cedarea substanelor active,
care are solubilitate sczut
n excipieni uzuali n
formulrile clasice (Fig. 18).
O gam larg de
medicamente poteniale
pentru cedare transdermic
cum ar fi steroizi, antifungice,
antibacteriene, interferon,
metotrexat, anestezice locale
sunt n studii de formulare
farmaceutic.
Sunt estimri ale creterii
pieei de dispozitive
transdermice cu o rat de
25%. Aceast cifr va crete
n viitor, pe msur ce apar
dispozitive noi i lista de
medicamente transdermice
comercializate se va mri i
va exista cadrul legal de
evaluare i autorizare.

BIBLIOGRAFIE
1. Popovici I., Lupuleasa D. Tehnologie farmaceutic, Vol. 3, Ed. Polirom, 2009.
2. Mark R. Prausnitz, Robert Langer. Transdermal drug delivery, Nat Biotechnol. 2008 November;
26(11): 12611268. doi:10.1038/nbt.1504.
3. Geeta Aggarwal. Development, Fabrication and Evaluation of Transdermal Drug Delivery
System - A Review
4. B.B.Michniak-Kohn. Transdermal Delivery Systems, FDA Advisory Committee for
Pharmaceutical Science & Clinical Pharmacology. August 5th 2009.

42

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

Industria preparatelor
transdermice este n continu
dezvoltare datorit
diversificrii metodelor de
strpungere a barierei
stratului epidermic prin
metode din ce n ce mai
sofisticate. Cu toate acestea
plasturii tradiionali rmn
elemente de baz ale
industriei preparatelor
farmaceutice cu cedare
controlat.
Mai multe tehnici noi,
promitoare sunt dezvoltate
pentru administrarea
medicamentelor pe cale
transdermic i majoritatea
reprezint tehnologii de
activare a permeabilitii
pielii. Viitorul sistemelor de
cedare transdermic este
reprezentat de dezvoltarea
metodelor de tratare a pielii
cu dispozitive
corespunztoare.
Autorizarea are astfel un nou
instrument de evaluare pe
baze tiinifice a tuturor
caracteristicilor ce asigur
calitatea plasturilor
medicamentoi i evaluarea
comparativ a produselor
generice n raport cu cele
originale.

CERCETARE TIINIFIC
5. Wokovich A. Transdermal drug delivery system (TDDS) adhesion as a critical safety, ecacy
and quality attribute. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2006 Aug; 64(1):1
6. Mei-Ling Chen et al. Challenges and opportunities in establishing scientific and regulatory
standards for assuring therapeutic equivalence of modified-release products: Workshop
summary report. Eur. J. Pharm. Sciences. 40 (2010) 148153
7. Amy Whitaker. Preventing Unintended Pregnancy: Prescription and Management of
Contraception, ACHA Annual Clinical Meeting, May 2012
8. * * * Ph. Eur. Monograph 1011 Transdermal Patches
9. * * * EMA/CHMP/QWP/911254/2011, Guideline on quality of transdermal patches

Vol. 8, Nr. 1, An 2015

43