Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
REZUMAT
Adresa de coresponden:
Farm. Primar Nela Vilceanu, Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, Bucureti
29
PRACTICA FARMACEUTIC
INTRODUCERE
Plasturii transdermici, forme
farmaceutice bioadezive
preso-sensibile destinate
administrrii percutanate, au
o important contribuie n
practica medical pentru care
au fost concepui, i anume
de a elibera substanele
medicamentoase n piele, n
principal prin difuzie cu o
vitez i mrime controlat
spre a fi preluate n circulaia
sistemic.
Succesul administrrii
transdermice se bazeaz pe
realizarea unui echilibru
adecvat ntre cedarea eficace
i sigurana pentru piele. n
prezent, ca urmare a
progresului tiinific, a
crescut constant numrul
medicamentelor autorizate
sub form de plasturi
transdermici (Fig. 1) i astfel
sunt disponibile produse
pentru diverse arii
terapeutice pentru care au
fost studiate i alese matrici
specifice (Fig. 2).
dezvoltare i diversificare a
ariilor terapeutice beneficiare
ale acestei ci de
administrare.
Calea transdermic poate fi
un sistem alternativ de
administrare deoarece
substana activ intr direct
n circulaia sanguin,
depind dificultile de
administrare a
30
CERCETARE TIINIFIC
terapeutic (Fig. 4 i 5) pot
constitui un mare avantaj
pentru administrarea
medicamentelor cu index
terapeutic ngust.
Rata eliberare
medicament
din plasture
Rata de
cedare
medicament
Efect terapeutic
Rata de
permeabilitate
a pielii
Rspuns
farmacocinetic
medicamentelor pe ci
obinuite: oral (inactivare la
pH acid sau n prezena
enzimelor digestive,
interaciune cu alimente sau
alte medicamente),
intravenoas (administrare
traumatizant), sau n cazul
pacienilor ce nu pot coopera
la tratamentul obinuit/
clasic. De asemenea, este
evitat metabolismul primului
pasaj hepatic al
medicamentelor.
Mecanismul de cedare
controlat ofer posibilitatea
administrrii unice a dozei
necesare pe o perioad
extins de timp, ceea ce
conduce la un regim
simplificat al medicaiei, la
un confort i o complian
mbuntit a pacientului
prin aplicare simpl,
nedureroas i non-invaziv.
Totodat, prin ndeprtarea
uoar de pe suprafaa
aplicat, este permis
ntreruperea rapid a
efectului medicamentului.
Acesta este un mod de
administrare optim al
substanelor active a cror
eficien necesit un nivel
plasmatic relativ ridicat i
constant. De asemenea, calea
transdermic este adecvat
administrrii medicamentelor
cu timp de njumtire
scurt, biodisponibilitate
sczut sau care au o
fereastr terapeutic ngust.
O comparaie ntre
concentraia n snge a unui
medicament administrat n
doze orale multiple fa de
acelai medicament
administrat transdermic sau
evidenierea dozei optime
administrate printr-un
plasture transdermic
comparativ cu peak-ul unei
doze de medicament
administrat pe cale oral care
poate depi fereastra
Principalul dezavantaj la
sistemele de eliberare
transdermic provine din
faptul c pielea este o barier
foarte eficient; ca urmare,
doar medicamente ale cror
molecule sunt suficient de
mici (800-1.000 Daltoni)
pentru a penetra pielea pot fi
administrate eficient prin
aceast cale bazat pe
fenomene de difuzie.
Caracteristicile
farmacocinetice (AUC, Tmax,
Cmax, t1/2), i cele fizicochimice ale substanei active
(solubilitatea la diferite valori
ale pH-ului, coeficientul de
partiie, mrimea particulelor
i polimorfismul) sunt
relevante pentru dezvoltarea
unor astfel de forme cu
cedare prelungit. Moleculele
a cror structur determin
un caracter hidrofil vor avea
o vitez de penetrare mai
mic dect cele lipofile, care
sunt propice administrrii
transdermice. Plasturii nu
pot realiza niveluri ridicate
ale medicamentului n
plasm sau snge, ceea ce
limiteaz eficacitatea
anumitor medicamente. Nu
trebuie ns neglijat
dezavantajul/riscul eliberrii
unei doze de dumping, al
scurgerii substanei din
rezervor sau al sensibilizrii
pielii, precum i dezavantajul
unei poteniale cantiti de
substan activ rezidual n
plasture la sfritul perioadei
de administrare.
Elaborarea de ctre experii
Ageniei Europene a
Medicamentului a ghidului
de evaluare a calitii
plasturilor transdermici ca
forme farmaceutice cu
Vol. 8, Nr. 1, An 2015
31
Nivel toxic
Doza ideal
transdermic
Nivelul minim
de efect
Timp
Concentraia n snge
Peak
Funcie respiratorie
PRACTICA FARMACEUTIC
Fereastr
terapeutic
16:00
20:00
Ritm circadian
Oral
Plasture (TDDs)
4:00
Momentul
zilei
FIGURA 4 i FIGURA 5. Comparaie ntre concentraia n snge a unui medicament administrat n doze orale multiple fa de
acelai medicament administrat transdermic
cedare/eliberare controlat a
substanelor active prin piele,
n principal prin difuzie,
reprezint o dovad a
importanei acestui mod de
administrare a
medicamentelor. Aplicabil
att produselor originale, ct
i generice, ghidul evideniaz
cerinele de calitate ce trebuie
ndeplinite de astfel de
medicamente, n ceea ce
privete aspectul, dezvoltarea
farmaceutic, procesul de
fabricaie, controlul i
stabilitatea.
Eliberarea substanelor
active la nivelul pielii.
Metode de cretere a
penetrabilitii
Avantajul eliberrii controlate
a medicamentelor este
contrabalansat de faptul c
pielea este o barier foarte
eficient care limiteaz
ptrunderea moleculelor n
organism. Cercetri continue
au ca scop descoperirea i
perfecionarea sistemelor de
cedare a substanelor chimice
i strpungerea la nivelul
barierei cutanate.
Moleculele substanelor
active pot strbate pielea prin
glandele sudoripare, prin
32
CERCETARE TIINIFIC
Epiderm
Stratul cornos
Stratul lucid
Stratul granulos
Stratul spinos
Stratul bazal
Pr
Fir de pr
Muchiul
Arrector
pili
Gland
sebacee
Derm
Duct
sudoripar
Gland
sudoripar
esut gras
subcutanat
Capilar
Folicul
pilos
Bulb
Arter
Ven
FIGURA 6. Structura pielii
eutectice pe considerentul c
punctul de topire sczut
mrete solubilitatea ntr-un
solvent anume inclusiv n
mediul lipidic al epidermei;
utilizarea transportorilor
farmaceutici de tipul
lipozomi, microemulsii, sau
alte sisteme veziculare
lipidice care au capacitatea
de a ncorpora molecule
hidrofile, ct i lipofile i care
practic mbuntesc
permeabilitatea
medicamentelor;
modificarea stratului cornos
prin modificarea gradului de
hidratare sau folosirea
promotorilor de absorbie;
traversarea stratului cornos
prin utilizarea de microace,
ablaie sau sisteme de cedare
foliculare lipozomale;
metode asistate electric
(iontoforeza, fonoforeza,
electroporare, magnetoforeza
sau unde fotomecanice) care
stau la baza sistemelor
transdermice ansamblu de
componente destinate cedrii
transdermice acionate de
fore exterioare (curent
electric, reacie chimic).
Componentele
plasturilor transdermici
precursorilor substanelor
active care au un coeficient
de partiie mai mare fa de
substana medicamentoas,
care cresc solubilitatea i
faciliteaz strbaterea
33
PRACTICA FARMACEUTIC
Plasture cu estradiol
Suport extern
Matrice
Film protector
Proprietile fizico-chimice
necesare substanelor active
pentru formulri
transdermice:
34
medicamentos trebuie s
prezinte anumite proprietile
fizico-chimice i proprietile
biologice care s asigure
calitatea final a
medicamentului.
CERCETARE TIINIFIC
soluie apoas saturat are
valoarea pH-ului ntre 5 i 9
sunt considerai a fi potrivii
pentru formulri cu cedare
transdermic (4);
timp, fr s modifice
proprietile de barier ale
pielii, respectiv pierderea de
electrolii, fluide tisulare i
alte componente vitale.
polaritatea influeneaz
caracterul lipofil al moleculei.
Ca activatori ai procesului de
strpungere a stratului
cornos al epidermei, agenii
tensioactivi sunt folosii
pentru acele formulri care
conin substane hidrofile
deoarece favorizeaz
transportul gruprilor polare.
Dar aceti ageni, n afar de
creterea vitezei de penetrare,
pot provoca iritarea pielii. De
exemplu, agenii tensioactivi
cationici sunt iritani pentru
piele i, prin urmare, nu sunt
utilizai n sisteme cu cedare
transdermic. Agenii de
suprafa neionici: Pluronic
F127, Pluronic F68 sunt
cteva exemple de ageni
utilizai n aceast clas.
Agenii tensioactivi anionici
laurilsulfat de sodiu (SLS),
dioctilsulfosuccinat sunt
exemple de ageni utilizai n
aceast clas, ca i srurile
biliare de tipul tauroglicocolat
de sodiu. Solvenii organici
cum ar fi etanol, metanol,
dimetil sulfoxid, glicerol,
propilenglicol sunt ageni
care acioneaz prin
fluidizarea lipidelor.
n formulrile de ultim
generaie, penetrarea
startului cornos utilizeaz
Proprietile necesare
membranei de control a
vitezei de cedare:
Greutate
molecular (M)
227
Coef. de partiie
(Log k o/w)
2,05
Clearance
v(l/h)
966
T1/2
(hr.)
0,04
Biodisponibilitate
oral
<1
Nivel sanguin
(mg/ml)
1,2-11,0
Doza cedat
(mg/zi)
2,5-15
230
337
162
272
0,83
2,93
2,49
13
27-75
77,7
615-790
6-20
3-12
2
0,05
95
32
30
-
0,2-2,0
1
10-30
0,04-0,06
0,1-0,3
0,6-2,4
7-22
0,05-0,1
288
3,31
<1
10-100
4-6
303
1,24
67,2
2,9
27
0,04
0,5/3 zile
35
PRACTICA FARMACEUTIC
s regleze cedarea
medicamentului cu o vitez
predeterminat, cu variaii
minime;
s i menin integritatea
pe parcursul ntregii perioade
de utilizare a produsului i pe
toat perioada de valabilitate
a produsului;
s fie compatibil cu
medicamentul i excipienii
utilizai n formulare;
s nu fie iritant, toxic sau
s determine reacii de
hipersensibilitate.
Poli-2-hidroxietil metacrilat
(PHEMA) este utilizat n
componena membranelor de
control n sisteme de
eliberare transdermice.
Suportul extern
Stratul adeziv pe care este
fixat matricea polimeric i
care este lipit pe piele asigur
aderena medicamentului
meninnd poziia iniial n
timpul perioadei de utilizare.
Proprietile necesare
membranei suport:
s previn eliberarea
medicamentului prin
suprafaa care nu este n
Tipuri de plasturi
transdermici i
mecanisme de eliberare
a substanelor active
Urmrind obiectivul principal
de administrare a
substanelor
medicamentoase, au fost
formulate diverse tipuri de
cedare controlat a
substanei active care pe
parcursul avansrii limitelor
tehnologice au fost din ce n
ce mai performante.
36
CERCETARE TIINIFIC
vitezei de eliberare a
substanei active i apoi
protejat cu filmul protector.
3. Plasture tip matrice
(Fig. 13)
Substana activ (nicotin,
rivastigmin, fentanil) este
dispersat omogen ntr-o
matrice semisolid de polimer
hidrofil sau lipofil. Se adaug
plastifiant (ca dibutilftalat,
trietilcitrat, polietilenglicol
sau propilenglicol) i un
activator de permeabilitate i
se omogenizeaz. Polimerul
format se toarn n forme
inelare cu dimensiuni bine
stabilite (suprafaa i
grosime) i se usuc prin
tratament termic pentru
FIGURA 11.
Plasturi vapori
37
PRACTICA FARMACEUTIC
Polimer
Solvent
Salbutamol
Eudragit RL100
Izopropanol: apa
6:4
Etilceluloza:
Polivinilpirolidona i Eudragit
RL100: Eudragit RS100
Etilceluloza: Polivinil
Glibenclamid
pirolidona
Naproxen
EUDRAGIT RS100
EUDRAGIT RL100: HPMC I
Nifedipin
EUDRAGIT RS100: HPMC
Haloperidol
EUDRAGIT NE 30D
Diclormetan
Diclormetan:
metanol
Alcool polivinilic
Lorazepam
2- Propanol
Carvedilol
EUDRAGIT RL PM
Cloroform
Promotor de
permeabilitate
Dimetil Sulfoxid, Miristat
de Izopropil TWEEN80
Laurilsulfat de sodiu cu
propilenglicol
Plasticizant
R03AC02
Dibutil ftalat
Cloroform
MICROSERVOIR-TYPE
TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM
Aria
terapeutic
C07AG02
A10BB01
PEG
SPAN 80
M01AE02
Carvona
Propilenglicol C08CA05
N05AD01
Clorura de benzalconiu,
laurilsulfat de sodiu
N05BA06
38
Iontoforeza const n
aplicarea pe suprafaa pielii a
unui curent de joas
tensiune cu rol de for
motrice care faciliteaz
CERCETARE TIINIFIC
TABELUL 3. Tipuri de plasturi medicamentoi i domeniile terapeutice deservite
Substana activ
Nitroglicerina
Clonidina
Lidocaina
Lidocaina (L) +
epinefrina (E)
Capsaicina
Fentanil
Rotigotina
Rivastigmina
Nicotina
Testosteron
Oxibutinin
Estradiol
Norelgestromin
(NGMN) i
Etinilestradiol (EE)
Scopolamina
Concentraie
Dimensiuni plasture
12,5-160 mg
5-40 cm2
2,5-7,5mg
3,5-10,5 cm2
700 mg
140 cm2
20-50 mg (L)
10-25 g (E)
5,7-11,1 cm2
179 mg
280 cm2
2,063-16,5 mg
3,75-30 cm2
2,25 mg
5 cm2
9 mg
5 cm2
21 mg
22 cm2
C01DA02
Angina Pectoris
C02AC01
Hipertensiune
Denumire
comercial
Deponit
Nitrodisc
Nitrodur
TransdermNitro
Catapres-TTS
10-32 mg/12ore
Dispersie n adeziv
N01BB02
Anestezic
Lidoderm
Dispersie n adeziv
N01BB02
179 mg
Dispersie n adeziv
N01BX04
Dureri neuropatice
Quetenza
12,5-100 g/ora
N02AB03
Analgezic
1mg/zi
Rezervor
Iontoforeza
Matrice
N04BC09
Parkinson
Duragesic
Ionsys
Neupro
4,6 mg/zi
Rezervor
N06DA03
Demen
Exelon
212mg/zi
Rezervor
Dispersie in adeziv
Dispersie in adeziv
Rezervor
Matrice
N07BA01
Dependen de
tutun
G03BA03
Hipogonadism
Disfuncii sexuale
Prostep
Nicotrol
Habitraol
Androderm
Testoderm TTS
Intrinsa
3,9 mg/24zi
Matrice
G03BD04
Dispersie n adeziv
Rezervor
G03AA09
50 g/24 ore
Incontinen
urinar
Sindrom
postmenstrual
Doza eliberat
Plasture tip
Aria terapeutic
5-22mg/16-24ore
Indicaie
Anestezic local
Iontocaina
10-328 mg
37-60 cm2
8,4 mg
28 cm2
36 mg
39 cm2
3,8 mg
12,5 cm2
2,5-6mg/zi
6 mg NGMN
600 m EE
20 cm2
1,5 mg
2,5 cm2
203 m NGMN
33,9 m EE/ 24ore
Matrice
G03AA13
Contracepie
Climara
Vivelle
Estraderm
Evra
1,0 mg/zi
Matrice
A04AD01
Ru de micare
Transderm Scop
300 g/zi
nu au loc modificri n
compoziia epidermei, metoda
se preteaz la transportul
moleculelor mici sau
Kentera
macromoleculelor doar pn
la cteva mii de Daltoni.
Avantajul acestei metode
const n faptul c viteza de
cedare a medicamentului este
controlat de un
microprocesor care poate fi
pornit i oprit sau cu aciune
modulat n timp, permind
profiluri complexe de cedare.
Cu toate acestea, curentul
maxim i, prin urmare, viteza
de cedare sunt limitate de
iritarea pielii i dureri.
A treia generaie de sisteme
de eliberare transdermice are
un impact semnificativ
asupra epidermei n vederea
cedrii substanelor active i
se bazeaz pe perturbarea
39
PRACTICA FARMACEUTIC
Microace. Un mod simplu de
a permeabiliza selectiv stratul
cornos este de a-l strpunge
cu ace foarte scurte
organizate ntr-o reea, care
perforeaz pielea mrind
permeabilitatea pentru
proteine i nanoparticule. n
acest sens au fost dezvoltate
formulri de medicamente
ncapsulate, peptide sau
vaccinuri.
FIGURA 16. Sistemul de cedare transdermic prin iontoforez
40
Principiul sistemului de
cedare prin microace const
n crearea de ci de ordinul
micronilor care strpung
stratul cornos i depun
substanele active n derm
(Fig. 17).
Acest sistem de administrare
prin microace este n plin
dezvoltare, fapt dovedit de
numeroasele produse aflate
deja n diverse faze ale
studiilor clinice: testosteron,
hormon de cretere, hormon
paratiroidian, hormoni
pentru fertilizare, vaccin
gripal, insulin, ketoprofen,
aciclovir .a.
Evaluarea i autorizarea
plasturilor transdermici
Elaborarea de ctre EMA a
Ghidului de evaluare a
calitii plasturilor
transdermici dovedete
importana pe care a
cptat-o n timp aceast
form farmaceutic de
administrare a medicamentelor. Complexitatea
metodelor dezvoltate sub
toate aspectele: dezvoltare
farmaceutic, fabricaie,
control, reproductibilitate n
vederea administrrii
medicamentelor pe cale
transdermic a limitat cadrul
ghidului numai la acele
medicamente n care
eliberarea substanei active
n piele se face prin difuziune
(8).
CERCETARE TIINIFIC
Autorizarea produselor
originale i a genericelor sub
aceast form farmaceutic
are n vedere urmtoarele
criterii de calitate care
trebuie ndeplinite: s nu fie
iritante, activatorii de
penetrare s aib un efect
temporar i reversibil asupra
epidermei, riscul de
cristalizare a substanei
active s nu afecteze raportul
calitate/eficien, substana
activ rmas neutilizat s
fie n cantitate minim posibil
i substanele reziduale s nu
constituie un risc fa de
mediul nconjurtor sau orice
alt utilizare neadecvat.
Descrierea corect a
plasturilor medicamentoi,
originali sau generici, trebuie
s cuprind declararea
concentraiei substanei
active, viteza de eliberare n
unitatea de timp i suprafa
a plasturelui i aspectul
straturilor vizibile: form,
culoare, marcaje (Tabelul 3).
Compoziia calitativ i
cantitativ va fi exprimat pe
unitatea de suprafa a
plasturelui i va cuprinde
componentele fiecrui strat
component i declararea
funciei n formulare.
Ambalajul va fi caracterizat
prin toate straturile i se va
sublinia dac este securizat
fa de aciunea copiilor
conform prevederilor
Directivei EN 14375:2003/
AC:2006.
Dezvoltarea farmaceutic va
cuprinde toate studiile care
demonstreaz calitatea,
eficacitatea, sigurana
medicamentului i n cazul
genericelor, bioechivalena
fa de original. Elementele
relevante: alegerea modului
de cedare a substanei active,
asigurarea vitezei i modului
de eliberare din matrice,
proprietile adezive ale
filmului i respectarea
cerinelor FE, stabilitatea pe
41
PRACTICA FARMACEUTIC
perioad determinat n timp
a medicamentului (pstrarea
caracteristicilor de la
eliberare, a proprietilor
adezive).
Procesul de fabricaie a
acestei forme complexe de
dozare este considerat non
standard. De aceea validarea
se va face pe serii de
producie. Evaluarea
procesului de fabricaie va
urmri prevederile ghidului
EMA/CHMP/
QWP/99738/2012 (9).
Specificaia de calitate va
urmri ndeplinirea
caracteristicilor prezentate n
partea de dezvoltare a
medicamentului. Testele vor
avea aceleai limite att la
eliberare, ct i pe perioada
de valabilitate; solvenii
reziduali, pe lng toxicitatea
caracteristic, pot afecta i
proprietile adezive i
permeaia substanei active
n piele, drept care limitele
vor fi riguros controlate
(corespunztor prevederilor
ICH Q3C); limitele
impuritilor specifice vor fi
stabilite conform ICH Q3B
innd cont de doza sistemic
zilnic maxim (viteza de
eliberare nominal pe zi).
Evaluarea unei forme
farmaceutice att de
CONCLUZII
Recentele abordri i
tehnologii de formulare noi
includ lipozomi, niozomi i
microemulsii. Scopul acestei
strategii este de a mbunti
cedarea substanelor active,
care are solubilitate sczut
n excipieni uzuali n
formulrile clasice (Fig. 18).
O gam larg de
medicamente poteniale
pentru cedare transdermic
cum ar fi steroizi, antifungice,
antibacteriene, interferon,
metotrexat, anestezice locale
sunt n studii de formulare
farmaceutic.
Sunt estimri ale creterii
pieei de dispozitive
transdermice cu o rat de
25%. Aceast cifr va crete
n viitor, pe msur ce apar
dispozitive noi i lista de
medicamente transdermice
comercializate se va mri i
va exista cadrul legal de
evaluare i autorizare.
BIBLIOGRAFIE
1. Popovici I., Lupuleasa D. Tehnologie farmaceutic, Vol. 3, Ed. Polirom, 2009.
2. Mark R. Prausnitz, Robert Langer. Transdermal drug delivery, Nat Biotechnol. 2008 November;
26(11): 12611268. doi:10.1038/nbt.1504.
3. Geeta Aggarwal. Development, Fabrication and Evaluation of Transdermal Drug Delivery
System - A Review
4. B.B.Michniak-Kohn. Transdermal Delivery Systems, FDA Advisory Committee for
Pharmaceutical Science & Clinical Pharmacology. August 5th 2009.
42
Industria preparatelor
transdermice este n continu
dezvoltare datorit
diversificrii metodelor de
strpungere a barierei
stratului epidermic prin
metode din ce n ce mai
sofisticate. Cu toate acestea
plasturii tradiionali rmn
elemente de baz ale
industriei preparatelor
farmaceutice cu cedare
controlat.
Mai multe tehnici noi,
promitoare sunt dezvoltate
pentru administrarea
medicamentelor pe cale
transdermic i majoritatea
reprezint tehnologii de
activare a permeabilitii
pielii. Viitorul sistemelor de
cedare transdermic este
reprezentat de dezvoltarea
metodelor de tratare a pielii
cu dispozitive
corespunztoare.
Autorizarea are astfel un nou
instrument de evaluare pe
baze tiinifice a tuturor
caracteristicilor ce asigur
calitatea plasturilor
medicamentoi i evaluarea
comparativ a produselor
generice n raport cu cele
originale.
CERCETARE TIINIFIC
5. Wokovich A. Transdermal drug delivery system (TDDS) adhesion as a critical safety, ecacy
and quality attribute. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2006 Aug; 64(1):1
6. Mei-Ling Chen et al. Challenges and opportunities in establishing scientific and regulatory
standards for assuring therapeutic equivalence of modified-release products: Workshop
summary report. Eur. J. Pharm. Sciences. 40 (2010) 148153
7. Amy Whitaker. Preventing Unintended Pregnancy: Prescription and Management of
Contraception, ACHA Annual Clinical Meeting, May 2012
8. * * * Ph. Eur. Monograph 1011 Transdermal Patches
9. * * * EMA/CHMP/QWP/911254/2011, Guideline on quality of transdermal patches
43