FORME FARMACEUTICE PARENTERALE

Notiuni introductive
Preparatele parenterale au fost introduse in terapeutica la inceputul secolului XX.
Exista numeroase dovezi care atesta interesul de care s-au bucurat aceste forme
farmaceutice. Cercetarile incep odata cu descoperirea circulatiei sangelui, la inceputul
secolului XVII.Primele administrari prin injectare au fost efectuate in perioada 1632-1723,
dar nestiindu-se la acel moment de prepararea pe cale aseptica, s-au observat reactii
adverse care apareau frecvent.De aceea, o perioada de timp a scazut interesul fata de
preparatele injectabile. In 1858 a fost demonstrata existenta m.o. de catre Pasteur, care a
studiat in aceeasi perioada, dar si procedeul de sterilizare a formelor injectabile.

Prima administrare a unei solutii izotonice a fost efectuata la finele secolului XIX,
aceasta solutie fiind clorura de sodiu de concentratie 0,9% (ser fiziologic). Prima
oficializare a acestor forme farmaceutice a fost in 1908, in codexul francez. La noi in tara
au fost introduse in FR IV, in 1926.

Termenul “parenteral” provine din limba greaca de la cuvintele “par”= in afara si

“enteron”= intestin, preparatele parenterale fiind deci, cele care ocolesc tractul gastro-
intestinal. Conform Farmacopeei Europene, preparatele parenterale sunt definite ca
“preparate sterile care sunt destinate administrarii in corpul uman sau animal prin
injectare”.

In cadrul preparatelor parenterale sunt incluse atat cele injectabile cat si cele
perfuzabile.

PREPARATE INJECTABILE

Preparatele injectabile sunt oficializate de FR X la monografia “Iniectabilia” si sunt

definite ca fiind “preparate sterile sub forma de solutii, emulsii, suspensii sau pulberi
sterile care se dizolva sau se suspenda intr-un vehicul steril inainte de folosire, divizate in
fiole sau flacoane si destinate administrarii prin injectare”.

Medicamentele injectabile sunt preparate fluide care pot ajunge astfel, prin
adaugarea unui lichid potrivit si conditionate in recipiente care le garanteaza conservarea,
sa fie introduse in organism prin perforarea temporara a tesuturilor.

FR X prevede o monografie de generalitati pentru medicamentele injectabile si 35

de monografii individuale.

1
 Avantajele preparatelor injectabile:

- dozaj exact al substantei active;

- efect imediat sau chiar instant in cazul caii intravenoase, fiind extrem de utile in
situatii de urgenta;
- dirijarea tipului de actiune a medicamentului administrat in functie de gradul de
dispersie a substantei si de calea de administrare si anume, instantaneu, cateva
minute sau prelungit, cateva saptamani;
- evitarea unor efecte secundare, cum ar fi tulburarile gastro-intestinale care apar
dupa administrarea orala;
- evitarea inactivarii actiunii unor substante de catre sucurile digestive (penicilina,
strofantina) sau micsorarea activitatii (insulina, unii hormoni);
- posibilitatea de terapii localizate (anestezia locala);
- administrarea la pacientii inconstienti sau cu stare de voma;

Dezavantajele preparatelor injectabile:

- mod de administrare traumatizant;

- durere la locul injectarii;
- iritatii locale;
- timp de administrare mai lung decat pe alte cai;
- conditii speciale de fabricare, cu tehnologie complexa si costisitoare pentru
realizarea unor preparate sterile, stabile, tolerabile si eficace;
- folosirea unor materii prime cu puritate fizica, chimica si microbiologica inalta;
- respectarea unei riguroase asepsii la injectare;
- posibilitatea aparitiei de noduli la locul injectarii;
- numar limitat de intepaturi intr-un loc;
- odata injectat medicamentul, este dificil sa se revina asupra efectului fiziologic;
- necesita personal calificat si dispozitive de administrare speciale.

Caile de administrare prin injectare cel mai frecvent utilizate sunt:

- intravenoasa, medicamentul fiind introdus in vena cu producerea unui efect
imediat;
- intramusculara, administrarea facandu-se in tesutul muscular, iar viteza de actiune
este mai mica decat cea realizata la injectarea i.v.;
- subcutanata, administrarea fiind facuta sub piele, iar absorbtia este mai lenta
decat in celelalte doua cazuri.

In afara de caile amintite, preparatele injectabile mai pot fi administrate si:

intraperitoneal,intracardiac, intraarterial, intralombar, intrapleural, intradermic.

2
 Preparatele injectabile se administreaza cu ajutorul seringii cu piston la care se
ataseaza un ac special care permite traversarea pielii si introducerea medicamentului in
tesuturi. Alegerea acului de seringa se face dependent de vascozitatea lichidului, de locul
de administrare, de caracteristicile anatomice si varsta bolnavului.

In functie de gradul de dispersie, exista urmatoarele tipuri de preparate

injectabile:

a. Solutii injectabile;
b. Suspensii injectabile;
c. Emulsii injectabile;
d. Pulberi injectabile.

a.Solutii injectabile

Majoritatea preparatelor injectabile sunt reprezentate de solutii apoasecare

trebuie sa fie limpezi, practic lipsite de particule in suspensie. Culoarea solutiilor
injectabile este in functie de natura substantelor active si a solventului folosite la
preparare. Concentratia dorita de substanta activa se obtine prin dizolvare simpla sau prin
cresterea solubilitatii.Solutiile apoase injectabile prezinta avantajul adaptarii
caracteristicilor lor la conditiile fiziologice ale mediului intern prin izotonizare si
izohidrizare.

b.Suspensii injectabile

O substanta medicamentoasa destinata administrarii parenterale se prelucreaza sub

forma de suspensie atunci cand:

- este insolubila in apa, iar solutiile sale in solventi neaposi nu sunt acceptate pentru
uz parenteral;
- se urmareste o actiune prelungita.

Mediul de dispersie obisnuit este apa, dar se prepara si suspensii uleioase. Marimea
particulelor pentru suspensiile injectabile trebuie sa fie cuprinsa intre 0,10 – 10 microni.
Prepararea suspensiilor injectabile se realizeaza prin metoda lucrului aseptic (nu se
filtreaza si nu se sterilizeaza). Conform FRX, suspensiile injectabile, dupa o agitare de 1-2
minute, trebuie sa fie omogene si fara reziuuri fixate pe gatul si fundul fiolei sau
flaconului, insa pot prezenta un sediment usor, redispersabil la agitare. Pentru verificarea
aspectului suspensiei injectabile uleioase, se efectueaza o usoara incalzire la 37 oC inainte
de administrare.

In cazul pulberilor destinate preparatelor injectabile, la care suspendarea in vehicul se

face in momentul administrarii, flaconul cu pulbere se agita inainte si dupa introducerea
vehiculului respectiv.

3
c.Emulsii injectabile

Emulsiile injectabile sunt amestecuri de doua lichide nemiscibile stabilizate cu

ajutorul emulgatorilor. Dupa agitare, ele trebuie sa aiba aspect omogen si sa nu prezinte
niciun semn de separare a fazelor. Exemple de emulsii injectabile: diazepam i.m.

d.Pulberi injectabile

Cand substanta activa, destinata administrarii parenterale, este instabila in mediul

apos si are proprietati care fac improprie suspendarea sau dizolvarea prealabila in vehicul,
se conditioneaza sub forma de pulbere uscata ce contine substanta activa, mai rar
impunandu-se adaos de substante auxiliare. Pulberile se conditioneaza in fiole sau
flacoane mici.Inainte de administrare, se adauga vehiculul cu ajutorul seringii in fiola
deschisa sau prin punctionarea dopului de cauciuc al flaconului.

TEHNOLOGIA DE FABRICARE, CONDITIONARE, DEPOZITARE SI EXPEDIERE

Preparatele parenterale reprezinta o grupa de forme farmaceutice care se prepara

in cantitati mari, la scara industriala si in cantitati mici, in blocurile de solutii sterile.

Productia industriala se realizeaza pe baza unui proces tehnologic descris in fisa de

fabricatie, respectandu-se aceleasi reguli generale indicate la prepararea solutiilor
nesterile, cu o serie de exigente insa, care au ca scop, in toate fazele de lucru, evitarea
contaminarii microbiene, in vederea asigurarii sterilitatii produselor injectabile. Aceste
exigente se refera la:

- puritatea materiilor prime;

- spatiile de productie;
- pregatirea echipamentelor de productie si a personalului;
- procesele tehnologice adecvate in flux continuu;
- recipientele de conditionare primara si secundara;
- depozitarea.

Spatiile de productie sunt spatii special amenajate, divizate in compartimente

separate pentru fiecare etapa de lucru. Prin spatii de lucru se intelege ansamblul de cladiri
astfel concepute incat sa aiba zone de stocaj fara risc de confuzie, zone de productie
rationale fara incrucisari, realizate din materiale rezistente la socuri mecanice si termice,
dotate cu echipament adecvat (instalatii si utilaje) si cu o climatizare si ventilare

4
corespunzatoare. Numarul de compartimente este conditionat de volumul de lucru si de
numarul formelor farmaceutice sterile realizate. In repartitia diferitelor compartimente se
tine seama de:

- asigurarea functionarii in conditii optime a procesului de fabricatie;

- asigurarea conditiilor de izolare a compartimentului de preparare propriu-zisa;
- toate compartimentele trebuie sa corespunda normelor tehnico-sanitare stabilite
si prevazute de “Regulile de buna practica de fabricatie”;
- spatiile de productie trebuie sa fie izolate de restul farmaciei (bloc de solutii
sterile), ele trebuind sa fie acoperite cu un material care formeaza un strat
continuu usor de curatat si dezinfectat;
- peretii incaperii se acopera cu faianta pana la 2m de la baza, iar restul se vopseste
in ulei sau derivati de vinil, inclusiv plafonul;
- pardoseala trebuie sa fie din mozaic, ciment sau gresie si trebuie sa prezinte
inclinatie si scurgere necesare pentru apa;
- mobilierul se reduce la strictul necesar si trebuie sa fie inaltat la 20 cm de la
podea;
- mesele de lucru sunt faiantate sau din inox, iar dulapurile din metal si trebuie sa
prezinte usi glisante si eventual rotile pentru a fi miscate usor;
- sunt evitate plantele de decor;
- aerisirea spatiului se face prin ferestre si sisteme de ventilatie prin absorbtie.

PRINCIPALELE COMPARTIMENTE:

1. compartimentul de receptie si depozitare a materiilor prime si a recipientelor de

conditionare;
2. compartimentul de echipare a personalului;
3. compartimentul de curatare si spalare a recipientelor;
4. compartimentul de uscare (etuve);
5. compartimentul de preparare si pastrare a apei distilate;
6. compartimentul de preparare a formelor farmaceutice;
7. compartimentul de sterilizare;
8. compartimentul de control organoleptic;
9. compartimentul de finisare (aplicare a etichetelor, ambalare, intocmirea actelor
de expediere);
10. compartimentul de carantina cu depozit si expediere;
11. compartimentul de preparare aseptica.

Aranjarea compartimentelor se face sub forma de circuit.

5
MASURI DE IGIENA:

- dezinfectarea suprafetelor de lucru inainte de utilizarea lampilor cu raze UV

(mobile sau fixe);
- spalarea mozaicului din laborator in fiecare zi cu solutie de cloramina 2% o;
- spalarea saptamanala a peretilor, plafoanelor, mobilierului si utilajelor cu solutii
dezinfectante;
- in cazul prepararii in farmacie, blocul de solutii sterile este separat de restul
farmaciei printr-un hol.

ECHIPAMENT DE PROTECTIE:

Personalul care lucreaza in spatiile laboratorului trebuie sa poarte un echipament

de protectie constituit din: halat, boneta, manusi, ochelari de protectie, masca, papuci de
panza sau de cauciuc.

RECIPIENTE DE CONDITIONARE:

Recipientele de conditionare pot fi considerate parte integranta a formularii unui

preparat parenteral deoarece nu exista niciun preparat neambalat. Exista recipiente
caracteristice, cum ar fi: fiole, flacoane sau saci din material plastic. Unele recipiente au o
proiectare specifica, asigurand astfel atat conditionarea, cat si administrarea produsului
(ex. seringi cu autoinjectare, cartuse sterile).

Alegerea tipului de recipient pentru conditionare primara este in functie de forma

farmaceutica sterila, de volum, de modul de administrare si de posibilitatile de fabricare.
Acesta trebuie sa fie suficient de transparent pentru a permite permanent o verificare
vizuala a aspectului continutului, sa nu reactioneze cu continutul medicamentos cu care
vine in contact, sa nu permita difuzarea in/prin recipient a unor materii straine care pot
ajunge in interior. Recipientele de conditionare trebuie sa asigure stabilitatea, sterilitatea
si conservabilitatea preparatului.

Recipientele din sticla

Sticla este materialul clasic preferat pentru solutiile parenterale datorita transparentei
si rezistentei ei hidrolitice. Prezinta insa dezavantajul fragilitatii mecanice si termice. In
functie de rezistenta hidrolitica pe care o prezinta, sticla este clasificata in patru grupe,
primele trei fiind utilizate numai pentru preparatele parenterale:

- pentru fiole se foloseste sticla neutra sau borosilicata, de tip I. Asemanatoare

acestui tip de sticla este sticla Jena, ce are un coeficient de dilatatie mic. Sticla de
tip I mai poate fi utilizata si pentru flacoane de perfuzii ce pot fi recuperate si
resterilizate prin autoclavare;

6
 - pentru flacoanele de solutii perfuzabile care nu sunt destinate a fi recuperate, este
indicata sticla tratata la suprafata sau sticla sodocalcica neutralizata prin
tratament asemanator, numita sticla de tip II;
- sticla sodocalcica de tip III cu rezistenta hidrolitica moderata este utilizata numai
pentru divizarea si conditionarea pulberilor destinate a fi injectate numai dupa
dizolvarea extempore, dar si pentru solutii injectabile uleioase.

a.Fiolele (ampulele) sunt recipiente din sticla de forma variabila, in general cilindrica,
terminate cu o prelungire numita “gatul” sau “capilarul fiolei”. Aceasta prelungire se
poate gasi la unul sau la ambele capete si se inchide prin fuziune sau sudare cu flacara. In
fiole se introduce o singura doza de medicament. Exista si fiole care nu au gat si se
folosesc pentru solutiile uleioase si pentru cele buvabile, avand peretii siliconati. Pentru a
curge lichidul, ele trebuie sparte la ambele capete.

Conditii de calitate pentru fiole:

- sa aiba forma si capacitatea corespunzatoare;

- sa fie uniforme si cu capilarul centrat;
- sa fie incolore sau foarte slab nuantate sau uniform colorate in brun;
- nu se admit defecte vizibile ca: striuri palpabile, bule de aer, fisuri, zgarieturi,
impuritati mecanice, particule de sticla, reziduuri de la evaporarea apei, grasimi
etc.;
- sa fie perfect centrate, adica sa aiba fundul plat si perpendicular pe axa de
simetrie a fiolei, pentru a avea stabilitate;
- sa prezinte rezistenta hidrolitica la sterilizare;
- sa aiba stabilitate chimica corespunzatoare;
- sa nu aiba in compozitie calciu, plumb si zinc.

Capacitatea fiolelor este cuprinsa intre 0,5 – 50 ml si se refera la volumul de lichid ce

va fi administrat.

Fiolele sunt considerate recipientele cele mai convenabile pentru conditionarea

lichidelor cu volum mic. Inainte de a intra in procesul de productie, fiolele sunt supuse
unui control obligatoriu privind capacitatea, rezistenta la sterilizare, etanseitatea,
stabilitatea chimica, rezistenta hidrolitica.

b.Flacoanele sunt recipiente de sticla mici, atunci cand se ambaleaza medicamente

injectabile sub forma de pulberi liofilizate (antibiotice, preparate opoterapice),
comprimate pentru solutii sau suspensii injectabile ce se prepara extempore sau solutii
injectabile multidoza. Ele au capacitate cuprinsa intre 1,5 – 20 ml, rareori 50 ml. Ele sunt
prevazute cu dop de cauciuc fixate ermetic sau cu ajutorul unei capsule metalice de
aluminiu ce asigura protectia. Pentru a mari rezistenta chimica a flacoanelor, acestea se
siliconeaza in interior. Pentru prelevarea solutiei injectabile sau pentru prepararea ei

7
extempore, se indeparteaza capsula de aluminiu, dopul de cauciuc este spalat cu alcool
sau alcool iodat 1% si apoi este perforat cu un ac steril.

Pentru solutiile perfuzabile se folosesc flacoane cu capacitati de 100 – 500 ml, fiind
confectionate din sticla de tip I. Ele sunt gradate in ambele sensuri pe verticala, iar
volumul flaconului trebuie sa fie cu 15% mai mare decat volumul nominal (a solutiei).
Sistemul de inchidere a acestor flacoane este alcatuit din dop de cauciuc si capsula sau
garnitura metalica de aluminiu ce se aplica prin insurubare sau presare.

Recipientele din plastomeri

Acestea sunt indicate pentru unica folosinta, iar materialele utilizate trebuie sa prezinte
urmatoarele conditii de calitate:

- sa fie transparente pentru a permite controlul vizual al continutului;

- sa aiba o permeabilitate scazuta fata de vapori de apa, aer, solventi, de la exterior
la interior si invers;
- sa prezinte rezistenta mecanica la transport si depozitare pentru a nu se fisura si
contamina;
- sa aiba stabilitate la imbatranire;
- sa fie compatibile cu solutiile sterile continute;
- sa poata fi sterilizate;
- sa nu contina impuritati pirogene;
- sa nu aiba efect toxic sau citotoxic.

Inconvenientul principal este ca nu toti plastomerii pot fi sterilizati. Din materiale

plastice se confectioneaza saci, flacoane perfuzabile, seringi autoinjectabile.

Seringile sunt ustensile speciale destinate administrarii preparatelor injectabile, fiind

alcatuite dintr-un recipient gradat si un piston. Ele pot fi hipodermice, pentru injectarea in
hipoderm, avand capacitate cuprinsa intre 2-50 ml si tuberculinice, cu capacitate de 0,01-
1 ml care se folosesc pentru efectuarea unor teste intradermice sau administrarea
vaccinurilor.

Dopurile de cauciuc se utilizeaza pentru inchiderea si asigurarea etanseitatii flacoanelor

de sticla unidoza, multidoza sau a flacoanelor pentru solutii perfuzabile. Sunt fabricate din
cauciuc de origine naturala, semisintetica sau sintetica. Cauciucul natural are avantajul
elasticitatii excelente, calitate importanta din punct de vedere tehnologic. Dopurile de
cauciuc sunt rareori inerte fata de solutiile cu care vin in contact, de aceea, in unele
cazuri, apar coloratii inexplicabile, precipitate si tulburari ale solutiilor. Ele sunt supuse
unui control al proprietatilor mecanice, fizice, chimice si microbiologice. Inainte de
utilizare, sunt spalate foarte bine cu apa distilata, se pastreaza un timp intr-o solutie
antibacteriana (ex. fenosept) si apoi se spala iar cu apa distilata apirogena.
8
 PREGATIREA FIOLELOR PENTRU PROCESUL TEHNOLOGIC

Aceasta pregatire consta in operatiile de: taiere, spalare, uscare, sterilizare si

signare (inscriptionare).

Taierea fiolelor. Fiolele se aleg in functie de volumul de solutie care va fi conditionat. Ele
se livreaza cu capilarul inchis pentru a evita impurificarea cu praf sau contaminarea cu
m.o. Fiolele se inclina cu capul in jos pentru a evita patrunderea in interior a pulberii de
sticla ce rezulta in urma taierii. Pentru taiere, in industrie se folosesc dispozitive
automate cu pila de otel sau carborund, sub forma unor lame circulare care se rotesc cu
turatie foarte mare, crestand si taind fiolele ce sunt aranjate orizontal pe un suport mobil.

Spalarea fiolelor. Dupa taiere, pentru indepartarea eventualelor urme de particule solide
si pentru reducerea alcalinitatii peretelui interior, fiolele sunt spalate de 2-3 ori cu apa
proaspat distilata fierbinte.

Uscarea si sterilizarea fiolelor. Uscarea este operatia necesara pentru indepartarea

urmelor de apa ramase de la spalare si este obligatorie mai ales in cazul conditionarii
solutiilor uleioase si a pulberilor. Uscarea se efectueaza in etuve, la temperaturi cuprinse
intre 140-160oC, cand are loc si sterilizarea, fiolele fiind asezate in casete prevazute cu
orificii deschise. La scoaterea din etuva, orificiile casetelor se inchid pentru a se asigura
sterilitatea fiolelor.

Signarea fiolelor. Signarea se efectueaza fie dupa uscarea fiolelor goale, fie dupa ce au
fost deja umplute cu solutie. Ea consta in imprimarea pe peretele fiolei a denumirii
preparatului parenteral, concentratia, numarul sarjei, calea de administrare, marca
fabricii etc.Signarea se realizeaza cu cerneala litografica de diferite culori, in functie de
produs si de calea de administrare. De exemplu:

- cerneala rosie – pentru medicamente puternic active si toxice;

- cerneala verde – pentru preparate administrate i.v.;
- cerneala neagra – pentru preparate de uz veterinar;
- cerneala alba sau galbena – pentru signarea fiolelor brune.

Uneori, pe fiole sau flacoane de volum mic se aplica etichete in stadiul final, inainte de
ambalare.

FORMULAREA MEDICAMENTELOR INJECTABILE

9
 Obiectivul final in dezvoltarea produselor sterile il constituie obtinerea efectului
terapeutic. In acest scop, formularea preparatelor sterile va tine seama de calea de
administrare, iar in functie de aceasta se alege si forma farmaceutica, natura vehiculului si
pH-ul sau. O atentie deosebita se acorda recipientelor de conditionare primara si
dispozitivelor care vin in contact direct cu produsul steril.

Formularea unui produs parenteral implica combinarea mai multor substante in

scopul maririi comoditatii, acceptabilitatii si eficacitatii sale. Atunci cand formularea de
preparate lichide nu este posibila, se prefera conditionarea sub forma de pulberi sterile
(ex. antibiotice).

In componenta unui preparat injectabil lichid intra: substante active, solventi

(vehicule) si uneori substante adjuvante.

Substantele active folosite la preparare trebuie sa indeplineasca toate conditiile

impuse de FRX sau de normele in vigoare, acestea referindu-se la proprietatile fizice,
puritate chimica si microbiologica. Atat substantele active , cat si vehiculele trebuie sa fie
dintre cele mai pure.

Dintre solventii (vehiculele) utilizate la prepararea medicamentelor injectabile, se

folosesc: apa distilata pentru solutii injectabile, uleiuri vegetale neutralizate si sterilizate si
solventi organici anhidri (PEG, propilenglicol). Utilizarea de solventi anhidri pe cale
parenteralaeste redusa datorita inconvenientelor rezultate la injectarea in organism a
unor lichide nefiziologice. Este de preferat apa, dar cand substantele active sunt insolubile
in aceasta, se prefera formularea in solventi anhidri.

Vehiculele trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii de calitate:

- sa aiba puritate ridicata;

- sa nu aiba actiune farmacologica proprie;
- sa nu reactioneze cu substantele asociate;
- sa fie bine tolerate de tesuturi;
- sa nu produca reactii locale;
- sa asigure stabilitatea preparatului;
- sa poata fi sterilizate fara a se descompune;
- in cazul obtinerii solutiilor, sa aiba capacitate mare de dizolvare.

Apa este vehiculul cel mai frecvent utilizat, fiind perfect suportat de organism. Dizolva
foarte multe substante active si asigura o resorbtie si o actiune rapida. FR X oficializeaza
apa distilata pentru preparate injectabile la monografia “Aqua destillata ad iniectabilia”,
adica apa distilata colectata in maxim 4 ore de la preparare, sterila si apirogena.

Uleiurile vegetale se utilizeaza atunci cand substantele active sunt liposolubile sau
cand se urmareste o resorbtie mai lenta (in preparatele retard). Ele se folosesc numai in
injectii i.m. care au, in general, o actiune prelungita. In injectiile s.c. uleiurile produc iritatii
10
locale, iar administrarea lor i.v. este total interzisa deoarece conduce la embolii
pulmonare. Exceptie fac unele emulsii U/A care, cu mare atentie pot fi administrate i.v.

Uleiurile vegetale trebuie sa fie lichide la temperatura camerei si se sterilizeaza

obligatoriu la etuva la 140-160oC timp de 2-3 ore. Se folosesc: uleiul de floarea-soarelui,
de masline, de migdale, de germeni de porumb. FR X recomanda la preparare si
oficializeaza uleiul de floarea-soarelui neutralizat la monografia “Oleum Helianthi
neutralizatum”, adica, din continutul lui se indeparteaza acizii grasi nesaturati. Pentru a
evita autooxidarea rapida a uleiurilor, se pot adauga antioxidanti.

Alcoolul etilic se foloseste proaspat distilat in amestec cu apa pentru a mari

solubilitatea in apa a substantelor digitalice. Nu se administreaza volume mari de solutii
injectabile alcoolice deoarece sunt dureroase, producand excitarea si dilatarea vaselor
sanguine.

Glicerina se asociaza cu apa si alcool, marind capacitatea de dizolvare a unor

substante active. Solutiile pe baza de glicerina sunt bine tolerate in injectiile i.m.

Propilenglicolul se foloseste in volume mici deoarece are efect iritant si numai pentru
dizolvarea unor substante care se descompun in mediu apos (ex. derivati barbiturici).

PEG lichizi (200-600) se folosesc in amestec cu apa si alcool pentru dizolvarea

substantelor hidrolizabile in mediu apos, ca in cazul propilenglicolului. Solutiile injectabile
i.m. cu acesti solventi sunt mai putin dureroase decat cele cu glicerina sau alcool.

Se mai pot utiliza alcoolul benzilic si glicofurolul la prepararea solutiilor injectabile cu

actiune anestezica de suprafata.

Substantele adjuvante (auxiliare) pot fi adaugate in preparatele injectabile pentru

asigurarea stabilitatii sau eficacitatii.Ele trebuie alese cu grija, tinand seama de efectul lor
asupra intregii formule. Ca substante auxiliare se folosesc:

- izotonizanti (ex. clorura de sodiu);

- sisteme tampon (ex. sistem acetat, citrat, fosfat, carbonat, tartrat); sistemul borat
nu se mai utilizeaza pentru solutii injectabile, ci doar pentru colire;
- antioxidanti (alfa-tocoferol, acid ascorbic, bisulfit de sodiu, tiouree);
- conservanti antimicrobieni (ex. nipagin, nipasol, mertiolat de sodiu, fenol,
bromura de cetilpiridiniu). Nu se admite adaosul de conservanti in cazul
preparatelor injectabile cu volum mai mare de 10 ml indiferent de modul de
administrare, dar si in cazul solutiilor administrate intracardiac, intrapleural sau
intrarahidian, indiferent de volum;
- solubilizanti (numai in cazul in care anumite substante sunt mai greu solubile intr-
un solvent sau intr-un amestec de solventi).

11
 In principiu, formularea de preparate parenterale are ca scop realizarea de forme
farmaceutice exact dozate care trebuie sa prezinte:

a. calitati obligatorii: sterilitate, lipsa particulelor insolubile in solutii, apirogenitate si

inocuitate;
b. calitati dorite: izotonie, izohidrie si toleranta.

Sterilitatea este o exigenta fundamentala si primordiala pentru a evita infectiile la

administrarea medicamentelor prin injectare. Starea sterila este definita de absenta m.o.
vii, fiind o stare efemera si nu este posibila doar in cadrul unor masuri de
protectie.Sterilizarea este operatia sau procesul care desemneaza producerea starii de
sterilitate, fiind o veriga a unui lant care contribuie la atingerea starii sterile. Prin “steril”
se intelege un preparat sau un material lipsit de m.o. vii atat in forma vegetativa cat si in
forma sporulata, capabile sa se dezvolte in conditii adecvate. Sunt supuse sterilizarii
substantele medicamentoase, excipientii, ambalajele, spatiile de lucru, ustensilele si parti
de utilaje, in cazul prepararii tuturor formelor farmaceutice sterile. Formele farmaceutice
sterile sunt: medicamente injectabile, perfuzabile, seruri, vaccinuri, implante, preparate
oftalmice, preparate care se aplica pe plagi, arsuri si pe pielea sugarului.

Metodele de sterilizare se aleg in functie de proprietatile fizico-chimice ale

produselor pentru asigurarea stabilitatii si evitarea eventualelor modificari in calitatea
acestora.

Succesul operatiei de sterilizare depinde de natura m.o. si de rezistenta lor la

agentul de sterilizare.

Operatiile preliminare sterilizarii:

Materialul de sterilizat este supus unor operatii preliminare de curatare, uscare si

lustruire, apoi se face verificarea si conditionarea acestuia.

Medicamentele sterile pot fi sterilizate in recipientele de conditionare din sticla

sau material plastic, sau preparate aseptic si apoi repartizate in recipiente de sticla sau
material plastic sterilizate in prealabil.

FR X oficializeaza urmatoarele metode de sterilizare:

A. Sterilizarea cu vapori de apa sub presiune – se executa in autoclave si pot fi

sterilizate solutii si suspensii apoase termostabile, instrumente si obiecte de
cauciuc, materiale plastice termorezistente, sticla, panza, tifon, vata. Mecanismul
microbicid al acestei metode consta in dezorganizarea reactiilor metabolice ale
germenilor microbieni pana la coagularea proteinelor;
B. Sterilizarea prin caldura uscata – se executa in etuve si consta in denaturarea
proteinelor microbiene prin oxidare cu oxigenul din aerul adus la o temperatura

12
 crescuta. Pot fi sterilizate ustensile, obiecte din portelan si sticla, preparate
uleioase, grasimi, glicerina, pulberi nevolatile;
C. Sterilizarea prin filtrare – se efectueaza prin filtre bacteriologice sterile si prin
membrane filtrante sterile si consta in indepartarea m.o. prin efect de cernere
datorita diametrului redus al porilor membrane filtrante si efect de adsorbtie prin
fixarea m.o. in interiorul canalelor filtrului de profunzime. Filtrarea are loc numai
sub influenta unei diferente de presiune. Metoda se aplica solutiilor apoase
termolabile si se efectueaza in conditii aseptice cu ustensile, recipiente, solventi si
echipamente de lucru in prealabil sterilizate. Termenul de “aseptic” descrie o stare
aparent sterila si se refera la un spatiu, un proces si un produs in care
contaminarea poate fi exclusa datorita masurilor luate. Asepsia reprezinta
ansamblul metodelor prin care se evita contaminarea mediului ambiant sau a unui
substrat a carui conditie microbiologica trebuie pastrata.. Totul se efectueaza in
spatii special amenajate de diferite dimensiuni (boxe, incaperi sterile). Prepararea
pecale aseptica si sterilizarea prin filtrare se pot asocia in unele cazuri cu utilizarea
unor conservanti antimicrobieni.
D. Sterilizarea cu gaz – se efectueaza cu oxid de etilen si se aplica in conditii
determinate de temperatura, durata, umiditate si concentratie. Prin aceasta
metoda se sterilizeaza pulberi si substante medicamentoase, materiale
termosensibile (plastomeri), articole chirurgicale si anumite zone de productie.
Conditia este ca gazul sa fie compatibil cu produsele care sunt supuse sterilizarii,
mecanismul microbicid constand in distrugerea enzimelor si a unor metaboliti
esentiali ai m.o.

Lipsa particulelor insolubile in solutii

Solutiile injectabile trebuie sa fie perfect limpezi, lipsite de particule in suspensie,
conditie asigurata prin operatia de filtrare clarifianta. Particulele pot fi materiale biologice
(bacterii, fungi) sau nebiologice (fibre, praf, scame, cauciuc etc.) cu dimensiuni
observabile. In cazul administrarii i.m. sau s.c., in functie de masa lor, particulele sunt
digerate sau inchistate fara repercusiuni generale, cu exceptia celor cancerigene. Pe cale
i.v. particulele nu provoaca nicio reactie, chiar daca sunt numeroase, cu conditia ca
injectarea sa se faca lent. Cele mai periculoase sunt fibrele de azbest, care pot produce
cancer pulmonar.Particulele cu dimensiuni cuprinse intre 1-10 microni pot provoca
granuloame si microtromboze in unele tesuturi.

Filtrarea se face prin hartie de filtru, vata sau prin filtre poroase din portelan sau
sticla. Filtrele de hartie pot fi simple sau duble, iar inainte de filtrare, acestea se spala de
2-3 ori cu apafierbinte pentru a indeparta scamele. Primele portiuni de filtrat sunt
refiltrate prin acelasi filtru pana se obtine o solutie clara. In timpul filtrarii, palnia se
acopera cu o placa de sticla pentru a impiedica o eventuala evaporare a solutiei sau
contaminarea cu praf sau m.o. Filtrele poroase din portelan sau sticla au avantajul ca

13
realizeaza in acelasi timp si sterilizarea si clarificarea solutiei, ele retinand si pirogenele si
bacteriile.

Solutiile uleioase se filtreaza la cald prin hartie de filtru.

Apirogenitatea este absenta pirogenelor. Apirogenitatea este o conditie obligatorie

pentru preparatele injectabile cu volum peste 15 ml, pentru cele care poarta mentiunea
“apirogen” si pentru preparatele perfuzabile. Pirogenele sunt substante responsabile de
reactiile febrile, fiind produsi de descompunere sau componente din peretele celular al
m.o. si care, odata patrunse in solutii, se indeparteaza foarte greu.Prezenta pirogenelor
duce la aparitia dupa o ora de la injectare a urmatoarelor fenomene: frisoane intense,
cianoza, puls rapid, dispnee, cefalee, dureri lombare, crestera temperaturii corporale la
40oC si peste. In general, totul reintra in normal dupa 4-12 ore de la injectare.Apa distilata
cu risc scazut de pirogenitate care se foloseste la preparare este cea obtinuta in primele 4
ore de la colectare.

Inocuitatea este proprietatea unui produs de a fi netoxic, nevatamator, inofensiv,

reprezentand problema cea mai importanta pentru substantele active, dar mai ales
pentru solventii neaposi si substantele adjuvante care se utilizeaza la fabricarea
medicamentelor injectabile. Apa este singurul solvent care indeplineste conditia de
inocuitate. Inocuitatea depinde in principiu de puritatea materiilor prime, a caror calitate
trebuie sa corespunda cerintelor impuse de FR X pentru preparatele sterile.

Izotonia
Preparatele injectabile care urmeaza sa intre in contact cu lichidele tisulare trebuie
sa aiba, in masura posibilitatilor, aceeasi presiune osmotica cu a serului sanguin pentru a
fi bine tolerate, nedureroase si usor absorbabile.

Izotonizarea este necesara deoarece, prin administrarea unei solutii injectabile in

organism, au loc o serie de modificari in metabolismul apei si a electrolitilor, cele mai
importante manifestandu-se prin fenomenul de osmoza, in care intervine presiunea
osmotica. Osmoza este fenomenul de difuziune a solventului intre doua solutii de
concentratii diferite, separate printr-o membrana semipermeabila. Presiunea osmotica
este presiunea exercitata de particulele de substanta dizolvata asupra membranelor
semipermeabile.

Notiunea de izotonie trebuie luata in considerare pentru toate solutiile

medicamentoase administrate pe cale parenterala sau plasate in contact direct cu
anumite mucoase (nazala, oftalmica).

Solutiile mai diluate, cu o presiune osmotica mai mica decat cea a sangelui se
numesc solutii hipotonice, cele mai concentrate, cu presiune osmotica mai mare decat
cea a sangelui se numesc solutii hipertonice, iar cele cu aceeasi presiune osmotica cu cea

14
a sangelui se numesc solutii izotonice sau izoosmotice. Daca se injecteaza o solutie
hipotonica, mai ales in volume mari, are loc o umflare a celulei cu formare de edeme si
convulsii. Cand se injecteaza o solutie hipertonica, celula pierde apa si electroliti, avand
loc o deshidratare generala prin diureza osmotica, putand duce la coma. Cand solutia este
izotonica, celulele sangelui nu sufera modificari ale volumului, ea fiind bine suportata de
organism.

Izotonizarea este obligatorie pentru solutiile injectabile care se administreaza in

volume de 5 ml sau mai mari si pentru solutiile perfuzabile. Solutiile coloidale injectabile
nu se izotonizeaza.

Izohidria consta in aducerea pH-ului solutiilor parenterale la acelasi pH cu a sangelui.

PH-ul joaca un rol important in prepararea medicamentelor injectabile lichide datorita
faptului ca acest parametru conditioneaza toleranta in organism a medicamentelor,
stabilitatea solutiilor si nu in ultimul rand, activitatea.

Senzatia de durere la injectare este data de presiunea osmotica a solutiei, de pH-ul

acesteia, de natura substantei active si a solventului. In conditii fiziologice normale, pH-ul
sangelui, al limfei si al LCR-ului (lichid cefalo-rahidian) este de 7,35-7,45. Daca natura
substantei active o permite, solutiile injectabile se aduc la un pH cat mai aproape de
neutralitate. In toate cazurile, pH-ul trebuie sa asigure stabilitatea medicamentului. FR X
prevede un interval larg de pH pentru solutiile injectabile si anume de la 2,5 pana la 9,5,
in functie de stabilitatea substantelor active.

In cazul administrarii unor volume mici de solutie injectabila cu pH slab alcalin sau
slab acid pe cale i.m., pH-ul va fi reglat de sistemele tampon din organism. Daca se
injecteaza insa volume mari cu pH diferit de cel al sangelui apar dureri, inflamatii,
coagularea albuminelor si poate fi influentata absorbtia medicamentului. Toleranta
organismului la variatiile de pH este in functie de prezenta sau absenta substantelor
tampon in preparatul injectabil.

Substantele care se aleg pentru tamponare sunt:

- substante compatibile fiziologic cu calea de administrare, neiritante, netoxice;

-substante compatibile chimic cu substantele active si cu solventul solutiilor injectabile;

-substante care sa garanteze o tamponare suficienta in zona de pH ce trebuie respectata.

Se are in vedere faptul ca pH-ul poate fi modificat in cursul operatiilor de filtrare

sau sterilizare prin caldura, astfel incat el se controleaza inainte si dupa sterilizare.

Stabilitateaeste un parametru esential de care se tine seama in formulare. De aceea, in

domeniul solutiilor sterile sau nesterile se tine cont de alterarile care pot surveni in cursul
fabricarii, depozitarii si transportului medicamentelor. Majoritatea medicamentelor
injectabile se pastreaza la loc uscat, racoros, ferit de lumina, evitandu-se temperaturile

15
sub +4oC, iar pentru preparatele cu stabilitate limitata se efectueaza controale la anumite
intervale de timp.

FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC PENTRU SOLUTIILE INJECTABILE APOASE

1. Livrarea materiilor prime;

2. Cantarirea;
3. Dizolvarea;
4. Filtrarea clarifianta/sterilizanta a solutiei;
5. Repartizarea solutiei in fiole sau flacoane cu volum mic (conditionarea I);
6. Inchiderea recipientelor;
7. Sterilizarea;
8. Signarea/aplicarea etichetelor pe fiole/flacoane de mic volum;
9. Verificarea inchiderii si controlul vizual al fiolelor si flacoanelor;
10. Ambalare (conditionarea II);
11. Depozitare si expeditie.

3.Dizolvarea – spre deosebire de celelalte preparate lichide, medicamentele injectabile

lichide se prepara la volum si nu la greutate, avand in vedere faptul ca ele se
administreaza cu seringa (deci masurate in volume). La prepararea solutiilor injectabile se
iau masuri de siguranta pentru a evita impurificarea cu substante straine sau
contaminarea cu m.o. Substanta activa cantarita se dizolva la rece sau la cald odata cu
substantele ajutatoare (izotonizanti, conservanti, stabilizanti etc.) in solventul indicat si se
completeaza la volumul prescris.

5.Repartizarea solutiei in fiole/flacoane de volum mic – se realizeaza cu seringi automate

si cu sistem dozator. In industrie, umplerea se face automat cu masini care executa
imediat si inchiderea fiolelor.

6.Inchiderea recipientelor – in toate cazurile, fiolele trebuie sa aiba aceeasi lungime si

varful cu diametrul mic pentru ca inchiderea se face la flacara, in spatiu aseptic, imediat
dupa umplere. Sigilarea recipientelor nu permite contactul cu aerul pana in momentul
utilizarii, tot procesul avand loc in atmosfera de gaz inert (azot, CO 2).Un recipient odata
deschis nu mai este considerat steril. Inainte de inchiderea fiolelor in flacara, se are in
vedere ca gatul lor sa nu fie udat cu solutie injectabila.

8.Signarea/aplicarea etichetelor pe fiole/flacoane de volum mic–aplicarea etichetei de

hartie se practica la finalul procesului de fabricatie atat pe flacoanele de solutii injectabile,
cat si pentru preparatele perfuzabile. In timpul sterilizarii, flacoanele cu solutie vor avea
aplicata o banderola de siguranta, diferit colorata, intre dop si garnitura, ce va avea
aceeasi culoare cu eticheta aplicata ulterior. Astfel, se evita erorile in cazul sterilizarii
simultane a mai multor sorturi de solutii.

16
9.Verificarea inchiderii si controlul vizual al fiolelor/flacoanelor – verificarea inchiderii
fiolelor consta in introducerea acestora, dupa sterilizare, intr-o baie cu solutie de albastru
de metil, sub presiune. Ulterior, fiolele se spala, iar cele fisurate raman colorate,
inlaturandu-se.

Controlul vizual al fiolelor se executa pentru a observa daca in continutul lor exista
particule insolubile. In acest scop, fiolele pline sunt privite in fata unui ecran jumatate alb,
jumatate negru, perpendicular pe raza de lumina a unui tub de neon. Solutia nu trebuie sa
prezinte particule in suspensie.

10.Ambalarea (conditionarea II) – un factor important al productiei este ambalarea

deoarece ambalajul reprezinta produsul fabricat la beneficiar si intervine in marketingul
medicamentului. Ambalajul trebuie realizat atractiv, diferentiat sisa informeze asupra
scopului medicamentului. Eticheta trebuie sa fie explicita si sa arate identitatea
produsului in mod clar. Fiolele si flacoanele se ambaleaza in cutii de carton de diferite
marimi, compartimentate in interior pentru a asigura protectie la spargere fata de
solicitarile mecanice. De asemenea, ele asigura protectie fata de lumina in timpul
manipularii, transportului si depozitarii. Eticheta ambalajului extern cuprinde, pe langa
ceea ce este scris pe fiola, si numarul de fiole, numele intreprinderii producatoare si
marca fabricii. In interior mai exista o fisa de control, prospectul si, daca este cazul, pile
pentru sectionarea fiolelor.

CONTROLUL SI CONSERVAREA PREPARATELOR INJECTABILE

FR X prevede: controlul calitatii materiilor prime, controlul impuritatilor pirogene,

probe chimice, biologice, de sterilitate, de claritate in cazul solutiilor si desfasurarea
obligatorie in flux continuu a prepararii.

Conservarea se face ferit de lumina, la loc racoros, evitand temperaturile prea

scazute care ar putea provoca inghetarea solutiilor.

PREPARATE PERFUZABILE

Medicamentele perfuzabile au fost inscrise pentru prima data in FR VI, prezentand

doar exemple. Separarea preparatelor injectabile de cele perfuzabile apare in FR VIII,
suplimentul I, prin inscrierea monografiei de generalitati “Infundibilia”, urmata de patru
exemple, denumire care s-a pastrat si astazi.FR X prevede 16 monografii individuale de
solutii perfuzabile.

Preparatele perfuzabile sunt solutii apoase sau in mod exceptional emulsii de tip
U/A, izotonice, sterile si apirogene care se administreaza i.v. in volume de 100 ml sau mai

17
mari cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare. Sunt oficializate de FR X la monografia
“Infundibilia”.

Avantajele medicamentelor perfuzabile:

- spre deosebire de cele injectabile, care se folosesc in scop terapeutic sau de

diagnosticare, medicamentele perfuzabile, ca solutii de mare volum, contin
electroliti, substante energetice, substante reconstituante, mai rar substante
medicamentoase, care se administreaza i.v. picatura cu picatura, in scopul
completarii lichidelor pierdute din organism, pentru alimentatie parenterala,
pentru dezintoxicarea organismului prin accelerarea diurezei osmotice cu solutii
de dializa peritoneala sau ca tratament medicamentos;
- fiind in general solutii apoase, sunt usor asimilate in organism;
- pot fi folosite si ca vehicule pentru dizolvarea unor substante medicamentoase;
- produc un efect sistemic direct, introducand in circuitul sanguin concentratii
ridicate de medicament;
- reprezinta un mijloc temporar de tratament, indispensabil pentru anumiti bolnavi,
aplicandu-se in cazul in care nu se poate folosi o alta cale de administrare;
- se folosesc pentru inlocuirea pierderilor masive de sange;

Dezavantajele medicamentelor perfuzabile:

- fabricarea si conditionarea sunt costisitoare;

- complicatii datorita reactiilor aparute la asocierea diferitelor medicamente in
solutia perfuzabila;
- riscul aparitiei diferitelor boli (hepatita, infectii fungice, septicemie) prin
administrare incorecta sau perfuzii contaminate;
- riscul de aparitie a unor tulburari cardiovasculare si pulmonare, tromboflebite,
sclerozarea venelor, datorita volumelor mari de lichide administrate;
- timp de administrare indelungat;
- nu pot fi aplicate decat in spital, cu dispozitiv de perfuzare si sub controlul
personalului de specialitate.

FORMULAREA MEDICAMENTELOR PERFUZABILE

In formularea preparatelor perfuzabile se va asigura respectarea conditiilor de calitate

impuse de FR X, si anume: apirogenitate, lipsa particulelor insolubile din solutii, sterilitate,

18
izotonie, izohidrie. FR X nu permite adaugarea conservantilor antimicrobieni in
preparatele perfuzabile. In ceea ce priveste prepararea lor, FR X precizeaza: “la preparare,
toateoperatiile se efectueaza intr-un ciclu continuu”. Prepararea are loc fie industrial, fie
in blocul de solutii sterile, care este un spatiu distinct de farmacie si care asigura un flux
tehnologic continuu, evitand contaminarea microbiana. Principalele spatii din statia de
sterile din farmacia de spital sunt:

- compartimentul de primire a condicilor si a recipientelor pentru solutii sterile;

- compartimentul de spalare;
- compartimentul de uscare;
- blocul steril;
- compartimentul de preparare a apei distilate;
- compartimentul de sterilizare;
- compartimentul de control final si eliberare;
- depozitul pentru substante active si auxiliare;
- compartimentul de intrare si echipare a personalului.

Flacoanele si dopurile primite in primul compartiment se mentin 24 ore in solutie de

cloramina 2%o; in al doilea compartiment se spala flacoanele, ustensilele si vesela care se
sterilizeaza ulterior in etuvele existente in compartimentul de uscare. Blocul steril este
dotat cu lampi de UV pentru asigurarea sterilitatii mediului din interiorul
acestuia.Sterilizarea preparatelor obtinute in blocul de solutii sterile se realizeaza in
autoclavele din compartimentul de sterilizare, apoi toate recipientele vor fi controlate
organoleptic si etichetate corespunzator.

PREPARAREA MEDICAMENTELOR PERFUZABILE

La preparare se iau precautiile necesare pentru asigurarea stabilitatii fizico-

chimice, microbiologice si biologice. Substantele active se dizolva sau se emulsioneaza in
apa distilata pentru preparate injectabile si solutia sau emulsia obtinuta se completeaza la
volumul specificat. FR X prevede ca preparatele perfuzabile hipotonice sa se izotonizeze.
La preparare nu se admite adaos de conservanti antimicrobieni. Continutul de substanta
activa se exprima in unitati de masa/1000 ml solutie, in milimoli/1000 ml solutie sau in
miliechivalenti/1000 ml solutie.Continutul in substante energetice se exprima uneori in
calorii.

PH-ul preparatelor perfuzabile trebuie sa fie aproape de neutralitate daca nu se

prevede altfel. Solutiile perfuzabile trebuie sa fie perfect limpezi, iar emulsiile parenterale,
dupa agitare, trebuie sa aiba un aspect omogen si nu trebuie sa prezinte niciun semn de
separare a fazelor. Particulele fazelor dispersate nu trebuie sa depaseasca valoarea de 5
microni.

19
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR PERFUZABILE:

1. sol. perfuz. pentru restabilirea echilibrului hidroelectrolitic;

2. sol. perfuz. pentru restabilirea echilibrului acido-bazic;
3. sol. perfuz. cu substante energetice;
4. sol. perfuz. folosite in metabolismul reconstituant;
5. sol. perfuz. inlocuitoare de plasma;
6. sol. perfuz. medicamentoase;
7. sol. perfuz.diuretic-osmotice.
8. emulsii perfuzabile;
9. solutii pentru dializa peritoneala si hemodializa.

1.Perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidroelectrolitic

Aceste perfuzii sunt folosite pentru inlocuirea pierderilor de apa si electroliti sau
pentru mentinerea echilibrului hidroelectrolitic la bolnavii operati. Dereglarile in balanta
hidroelectrolitica se produc in starile patologice, fiind insotite de febra, transpiratie,
voma, diaree, pierderi de sange. De cate ori au loc pierderi zilnice care depasesc valorile
normale, ele trebuie corectate prin alimentatie, cand este posibil, sau pe cale parenterala
in stari patologice. Forma cea mai frecventa a dezechilibrului hidroelectrolitic este
hipokaliemia (pierderi de ioni de potasiu), care are urmari grave.

Exemple:

- solutia perfuzabila de clorura de sodiu 0,9% (ser fiziologic);

- solutia de clorura de sodiu compusa (NaCl+CaCl 2+KCl), cunoscuta sub denumirea
de “solutie perfuzabila Ringer”. Solutia de clorura de sodiu compusa cu lactat de
sodiu este cunoscuta sub denumirea de “Ringer lactata”;
- solutia perfuzabila de clorura de potasiu si de sodiu;
- solutia perfuzabila de clorura de potasiu de concentratie 15%.

2.Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic

Prin echilibru acido-bazic se intelege totalitatea mecanismelor fizico-chimice si

fiziologice care mentin pH-ul sangelui la valori cuprinse intre 7,35-7,45. In anumite cazuri
patologice apar dezechilibre acido-bazice care se manifesta sub forma de acidoza sau
alcaloza.

Acidoza metabolica se produce din cauza scaderii concentratiei de carbonat acid

de sodiu in organism, putand fi cauzata de diabet zaharat, arsuri grave, pierderi masive de
suc intestinal, intoxicatii cu salicilati sau somnifere. Se combate prin administrarea de
perfuzii cu carbonat acid de sodiu.

Alcaloza metabolica este produsa de marirea concentratiei de carbonat acid de

sodiu, fiind cauzata de pierderi mari de suc gastric prin vomismente, administrarea de

20
cantitati mari de sange concentrat cu citrat de sodiu in maladii gastrice, in cazul
supradozarii cu solutii perfuzabile de carbonat acid de sodiu sau pierderi de potasiu in
afectiuni renale. Se corecteaza prin administrarea de solutii perfuzabile cu clorhidrat de
arginina sau acetat de amoniu.In cazuri mai usoare, se vor administra solutii de clorura de
sodiu asociate cu cantitati mici de clorura de potasiu.

Exemple de perfuzii administrate in acidoza (FR X):

- sol. perfuzabila de hidrogenocarbonat de sodiu;

- sol. perfuzabila de lactat de sodiu.

Exemple de perfuzii administrate in alcaloza (FR X):

- sol. perfuzabila de clorura de sodiu.

Exemple de perfuzii neoficinale:

- sol. perfuzabila de acetat de amoniu;

- sol. perfuzabila de clorhidrat de arginina.

3.Perfuzii cu substante energetice

In orice organism viu au loc reactii care constituie metabolismul, fara de care
organismul nu ar putea supravietui. Prin metabolism este pusa la dispozitie energia din
alimente si sunt asigurate dezvoltarea si refacerea organismului. In urma unor interventii
chirurgicale efectuate pe tractul gastrointestinal sau alte interventii grele, precum si in
anumite stari patologice este nevoie sa se recurga la alimentatie parenterala, prin
administrarea de perfuzii care contin substante energetice. Cel mai des se folosesc
glucidele (glucoza, fructoza), sorbitol, manitol.

Exemple de perfuzii cu substante energetice oficinale:

- sol. perf. de glucoza;

- sol. perf. de fructoza;
- sol. perf. de manitol;
- sol. perf. de sorbitol.

Ultimele doua au si actiune diuretic osmotica.

4.Perfuzii folosite in metabolismul reconstituant

Metabolismul reconstituant este cel care consuma o cantitate mare de energie, iar
necesarul este crescut in stari patologice, interventii chirurgicale, arsuri grave, febra,

21
septicemie. Refacerea organismului se face prin resintetizarea proteinelor, deoarece
acestea sunt cele mai importante substante necesare tuturor formelor de viata. In
compozitia proteinelor intra o serie de aminoacizi, dintre care unii sunt sintetizati de
organism (aminoacizi neesentiali), dar altii sunt necesari prin aport alimentar (aa
esentiali). Aminoacizii servesc ca sursa de azot in procesele metabolice.Solutiile
perfuzabile folosite in metabolismul reconstituant contin hidrolizate de proteine sau
amestecuri de aminoacizi puri. La formularea acestor solutii trebuie sa se tina seama de
urmatoarele:

- solutiile trebuie sa contina aa esentiali (valina, izoleucina, leucina, lizina,

triptofan);
- pe langa aa esentiali trebuie sa contina si aa neesentiali, care asigura necesarul de
azot specific (glutamina, serina, acid asparaginic, acid glutamic);
- in vederea unei bune utilizari a aminoacizilor, solutiile trebuie sa contina si
substante energetice (sorbitol), vitamine din grupul B sau vitamina C;
- ca vehicul se va folosi o solutie de electroliti care contine potasiu si magneziu;
- pentru favorizarea eliminarii azotului neutralizat se recomanda adaugarea acidului
malic. Ex. in afectiunile hepatice grave se folosesc perfuzii cu arginina si acid malic
pentru a permite detoxifierea organismului de amoniac care se acumuleaza in
concentratii mari.

5.Perfuzii inlocuitoare de plasma

Pierderile mari de sange cauzate de accidente sau in urma interventiilor

chirurgicale, pericliteaza viata persoanei respective datorita diminuarii volumului
circulant. Cea mai indicata varianta in astfel de situatii este transfuzia de sange, dar in
imposibilitatea utilizarii sangelui, se recurge la perfuzii cu plasma. Pentru mentinerea apei
timp mai indelungat in circuitul vascular, s-a recurs la obtinerea de solutii coloidale
asemanatoare plasmei sanguine. Substantele folosite la obtinerea acestor solutii trebuie
sa se metabolizeze complet sau sa se elimine din organism in cateva zile, sa nu aiba
caractere antigenice ( sa nu produca tumori) sisa nu aglutineze eritrocitele.

Exemple de perfuzii inlocuitoare de plasma (FR X):

- solutie de dextran 40 in ser si glucoza;

- solutie de dextran 70 in ser si glucoza.

Exemple de perfuzii neoficinale:

- solutie de Plasmagel – preparat obtinut din gelatina modificata si partial

hidrolizata si prezinta avantajul ca aduce si un aport de azot organismului.

22
6.Perfuzii medicamentoase

Perfuziile medicamentoase se administreaza in urmatoarele cazuri:

- cand nu se pot realiza concentratii terapeutice sanguine prin administrare pe alte

cai;
- daca substanta activa are viteza mare de eliminare;
- cand substanta activa nu este tolerata la administrare pe cale enterala;
- cand substanta medicamentoasa este inactivata prin administrare pe cale
enterala;
- in cazul unor interventii chirurgicale, introducand diferite medicamente in tubul
perfuzorului, fara a mai fi nevoie de injectii i.v. repetate.

Exemple de perfuzii medicamentoase (FR X):

- sol. perf. de metronidazol – in infectii cu bacterii anaerobe sistemice;

- sol. perf. de tinidazol – aceleasi indicatii ca la metronidazol.

Exemple de perfuzii medicamentoase neoficinale:

- sol. perf. de amidazina – tuberculostatic.

7.Perfuzii diuretic-osmotice

In anumite situatii patologice (edem pulmonar, intoxicatii cu somnifere, presiune

intracraniana si intraoculara) se folosesc solutii perfuzabile diuretic-osmotice care au ca
scop indepartarea excesului de lichid sau a unor substante toxice din organism,
functionand pe principiul osmozei.

Exemple de perfuzii diuretic-osmotice (FR X):

- sol. perf. de manitol;

- sol. perf. de sorbitol.

Exemple de perfuzii neoficinale:

- sol. perf. de uree – pentru scaderea presiunii intracraniene.

8.Emulsii perfuzabile

Pe langa un aport mai mare de calorii, emulsiile perfuzabile prezinta avantajul ca

nu au actiune diuretic-osmotica asa cum sunt solutiile de manitol si sorbitol. Ele se
prepara prin dispersarea foarte fina a particulelor de ulei vegetal in apa sub forma de
emulsii U/A, care pot fi perfuzate fara riscuri insemnate. Pentru a evita insa unele
complicatii, ele se administreaza foarte incet si nu pe o perioada indelungata. Sunt
indicate pentru echilibrarea bilantului nutritional al bolnavului in stari de malnutritie sau
nutritie, cand nu exista posibilitatea altei cai de hranire.

23
 Uleiurile ca atare nu nu pot fi administrate i.v. deoarece conduc la embolii cu
urmari foarte grave.

Tehnologia de preparare a emulsiilor perfuzabile prezinta insa dificultati cu privire

la dispersarea foarte fina a uleiurilor, la sterilizarea lor si la asigurarea unei stabilitati
corespunzatoare.

9.Solutii pentru dializa peritoneala si hemodializa

Aceste solutii, desi au un mod diferit de administrare fata de perfuzii, au

proprietati asemanatoare cu perfuziile care contin electroliti, precum si conditii identice
de preparare.

Solutiile pentru dializa peritoneala se folosesc in scopul epurarii organismului, prin

eliminarea unor substante toxice sau a excesului de apa care blocheaza functionarea
normala a rinichilor. Tehnica acestui procedeu consta in introducerea in cavitatea
peritoneala a 2 litri de solutie printr-un cateter, se lasa 30 minute si apoi este indepartat
prin acelasi cateter sau cateter diferit.Operatia se repeta dupa 6-12 ore.In acest timp se
controleaza balanta hidrica prin compararea volumului introdus cu cel eliminat. Deoarece
prin acest procedeu se folosesc volume mari de solutii, acestea se prepara cu electroliti in
forma concentrata, diluandu-se la administrare.

Solutiile pentru hemodializa sunt cele care se utilizeaza pentru functionarea

rinichiului artificial. La fel ca si cele pentru dializa, se prepara in forma concentrata, care
apoi se dilueaza si se completeaza cu glucoza si, dupa caz, cu clorura de potasiu.

CARACTERE, CONTROL SI CONSERVARE

FR X prevede urmatoarele metode de control pentru preparatele perfuzabile:

 Aspect:
- solutiile perfuzabile trebuie sa fie limpezi, lipsite de particule in suspensie;
determinarea se efectueaza pe 10 recipiente;
- emulsiile perfuzabile, dupa agitare, trebuie sa aiba aspect omogen si nu trebuie sa
prezinte niciun semn de separare a fazelor;
- solutiile perfuzabile trebuie sa fie incolore.

 Uniformitatea volumului:
- volumul de lichid din recipiente trebuie sa fie egal cu cel declarat pe eticheta;
volumul se verifica pe 10 recipiente prin transvazare in cilindri gradati.
 Impuritati pirogene:
- preparatele perfuzabile trebuie sa fie apirogene.

24
  Sterilitate:
- preparatele perfuzabile trebuie sa fie sterile.
 pH:
- preparatele perfuzabile trebuie sa aiba un pH apropiat de neutralitate.
 Dozare:
- continutul in substante active poate prezenta o abatere de +/- 5% fata de valoarea
declarata si se efectueaza conform prevederilor din monografia respectiva.

In boxele sterile din cadrul spitalelor, medicamentele perfuzabile se prepara in functie

de solicitarile existente. Pe eticheta lor trebuie sa fie specificate, pe langa mentiunile
obligatorii, si data prepararii, valabilitatea, numele preparatorului, cat si metoda de
sterilizare.

Conservarea se realizeaza in recipiente inchise etans, la loc racoros si intunecos.

DEOSEBIRI INTRE PREPARATELE PERFUZABILE SI CELE INJECTABILE

- perfuziile se prepara numai cu apa distilata ca vehicul, iar substantele componente

sunt dispersate molecular, coloidal si in mod exceptional sub forma de emulsie
U/A, in timp ce preparatele injectabile se pot prepara cu apa distilata, ulei de
floarea soarelui, glicerina, alcool, PEG, propilenglicol, iar substantele active sunt
dispersate sub forma de solutii, emulsii si suspensii;
- perfuziile se prepara si se administreaza in volume mari (100 – cativa litri), in timp
ce injectabilele se prepara si se administreaza in volume mici (1 – 50 ml);
- durata de administrare a perfuziilor este de 30 minute – pana la cateva ore, in
timp ce injectabilele se administreaza in cateva secunde – 1 minut;
- perfuziile se administreaza doar i.v., foarte rar intraarterial sau intraperitoneal, in
timp ce injectabilele pot fi administrate i.v., i.m., i.d., s.c., intracardiac,
intrarahidian etc;
- administrarea perfuziilor se realizeaza cu perfuzoare, in timp de injectabilele cu
ajutorul seringii;
- perfuziile se administreaza in scop medicamentos, pentru hranirea organismului,
pentru restabilirea echilibrului acido-bazic sau hidroelectrolitic, in timp ce
injectabilele se administreaza numai in scop medicamentos;
- perfuziile trebuie sa fie obligatoriu izotonice, in timp ce injectabilele trebuie sa fie
izotonice la volume mai mari de 5 ml;
- la prepararea perfuziilor nu este permisa adaugarea conservantilor antimicrobieni,
in timp ce injectabilele pot contine conservanti la volume mai mici de 10 ml, cu
exceptia celor administrate intracardiac, intrapleural sau intrarahidian.

FORME FARMACEUTICE OFTALMICE

25
 Generalitati
Medicamentele oftalmice sunt forme farmaceutile sterile utilizate in tratamentul si
pentru diagnosticarea afectiunilor oculare. In cadrul medicamentelor oftalmice intra:

- picaturi pentru ochi;

- bai oculare;
- unguente oftalmice;
- pulberi oftalmice;
- comprimate oftalmice, inserte;
- solutii injectabile oftalmice;
- solutii pentru lentile de contact.

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR OFTALMICE

1.Dupa starea de agregare:

- forme lichide (solutii, suspensii);

- forme semisolide (unguente);

- forme solide (pulberi liofilizate, comprimate, inserte);

- forme gazoase (aerosoli, spray-uri).

2.Dupa natura solventului sau vehiculului folosit la preparare:

- preparate apoase;

- preparate uleioase;

- preparate cu vehicul vascozifiant.

3.Dupa modul de conditionare:

- multidoza – aprox. 5 ml;

- unidoza – aprox. 0,4 ml, numite si oftadoza.

4.Dupa scopul terapeutic urmarit:

- pentru tratamentul afectiunilor oculare;

- pentru diagnosticare;

- solutii pentru lentile de contact;

26
- inlocuitori de lacrimi.

5.Dupa durata efectului terapeutic:

- cu actiune imediata (solutii apoase);

- cu actiune prelungita (suspensii, solutii vascoase, unguente).

AVANTAJELE MEDICAMENTELOR OFTALMICE

- permit localizarea substantelor active in ochi, evitandu-se efectele sistemice

nedorite;
- terapia locala a zonei oculare are avantajul unei actiuni directe si rapide cu
concentratii mici de medicament;
- permit realizarea unor concentratii terapeutice mult mai mari in tesuturile
respective, mai ales in umoarea apoasa; prin circulatia sanguina acest lucru nu
este posibil datorita barierei hematooculare care se opune in mare masura
absorbtiei medicamentului;
- in terapia oftalmica locala se poate utiliza o gama larga de forme farmaceutice:
solutii, suspensii, unguente, pulberi, comprimate, aerosoli;
- calea locala permite o administrare usoara, rapida, nedureroasa, netraumatizanta,
cu ajutorul picuratorului direct in sacul conjunctival la locul inflamat, traumatizat
sau infectat;
- prin miscarea pleoapelor, medicamentul se raspandeste pe toata suprafata
ochiului;
- prin aplicarea de bai oculare se realizeaza rapid efectul antiinflamator, astringent,
antiseptic sau calmant.

DEZAVANTAJELE MEDICAMENTELOR OFTALMICE

- existenta unor exigente specifice privind prepararea, conditionarea si

administrarea medicamentelor oftalmice, aceleasi ca si pentru preparatele
injectabile;
- administrarea unor medicamente cu efect sistemic pe aceasta cale nu permite
absorbtia lor din cauza vascularizatiei slabe a corneei;
- solutiile oftalmice sunt medii prielnice pentru dezvoltarea m.o. si de aceea pot
duce la suprainfectii;
- administrarea unor solutii oftalmice cauzeaza uneori microtraumatisme si
declanseaza mecanismul de aparare al ochiului, intervenind senzatia de lacrimare
care elimina solutia din ochi si se produce astfel diminuarea efectului terapeutic;
- durata stationarii solutiilor oftalmice este scurta (4 – 5 min.), de aceea nu
intotdeauna se obtine efectul scontat;
- unele solutii produc iritatii locale, fotofobie sau edem conjunctival.

27
 PICATURI PENTRU OCHI

Picaturile pentru ochi sunt prevazute de FR X la monografia “Oculoguttae” si sunt

definite ca preparate farmaceutice sterile sub forma de solutii sau suspensii sau sub
forma de pulberi sterile care se dizolva sau se suspenda inainte de folosire intr-un vehicul
steril, administrate pe mucoasa oculara. Aceasta monografie include si baile oculare care
se regasesc sub denumirea de “Oculobalnea”. Acestea au conditii asemanatoare de
preparare, conservare si control, dar care se prescriu in cantitati de cel putin 50 g.

Picaturile pentru ochi mai sunt cunoscute si sub denumirea de “colire” provenita
din limba latina “Collyria”, care anterior includea toate formele farmaceutice oftalmice.

Prima atestare a acestor forme farmaceutice a fost in papirusul din Ebers. La

romani, cele mai frecvente colire erau sub forma unor turte mici, formate din fainuri de
diferite tipuri care se aplicau calde pe globul ocular. Altele erau sub forma de solutii,
unguente, infuzii de plante. Inca din vechime s-a pastrat o deosebita grija in privinta
acuratetii cu care se preparau aceste forme. Incepand cu secolul al XIX-lea, incep sa se
reintrebuinteze colirele solide, cele apoase si din 1904, cele uleioase.

Ca forma farmaceutica distincta, “Collyria” apare pentru prima data in FR IV la

partea de medicina veterinara.In 1950 apar colirele sub forma de pulbere liofilizata, iar in
1976 apar colirele unidoza. In FR IX, colirele sunt prezentate ca fiind forme farmaceutice
lichide si moi (unguente), iar in FR X se schimba monografia in “Oculoguttae”, incluzand
in aceasta numai preparatele lichide.

FORMULAREA COLIRELOR

Cele mai multe preparate oftalmice sunt formulate sub forma de solutii sterile,
izotonice si tamponate, deoarece majoritatea substantelor active sunt solubile in apa.
Forma farmaceutica de solutie este preferata deoarece se administreaza mai usor sub
forma de picaturi. Cu toate acestea, in situatia in care exista o solubilitate limitata sau
cand este necesara o prelungire a actiunii terapeutice, sunt indicate sistemele disperse ca:
suspensii, geluri, unguente, inserte.

La aplicarea unui colir in ochi, acesta se comporta ca un corp strain, putand determina
dupa caz, inchiderea pleoapelor, lacrimare, reactie dureroasa, inrosirea conjunctivei.
Pentru ca aceste reactii sa nu aiba loc sau sa fie minime, cat si pentru a se opune tendintei
de eliminare a colirului din ochi, in formularea acestora se va tine cont de urmatorii
factori:

- sterilitate;
- izotonie;
- izohidrie;

28
 - stabilitate;
- toleranta;
- lipsa particulelor insolubile pentru solutii;
- inocuitate (lipsa toxicitatii);
- timpul de contact cu mucoasa oculara;
- penetratie.

Aceste conditii specifice implica alegerea substantelor medicamentoase, selectarea

solventilor (vehiculelor), adjuvantilor, recipientelor de conditionare primara si secundara,
stabilirea metodei de preparare si a conditiilor optime de depozitare.

De asemenea, in alegerea formei farmaceutice, se va avea in vedere locul de actiune a

colirului.

Sterilitatea
Prin definitie, colirele sunt forme sterile pe toata durata de valabilitate si
administrare. Ochiul sanatos prezinta o mare capacitate de aparare fata de actiunea m.o.,
epiteliul cornean constituind o bariera fata de infectii. Corneea lezata este mai sensibila la
infectii decat alte tesuturi datorita absentei vascularizatiei.

Sterilitatea colirelor este asigurata prin urmatoarele procedee:

- sterilizare prin autoclavare sau cu aer cald;

- filtrare sterilizanta;
- preparare pe cale aseptica;
- adaugarea de conservanti antimicrobieni;
- combinarea procedeelor tinand cont de proprietatile fizico-chimice ale
substantelor medicamentoase.

Operatia de sterilizare este obligatorie pentru colirele unidoza, iar pentru solutiile
apoase multidoza se recomanda adaugarea de conservanti antimicrobieni. Prepararea
colirelor se realizeaza in conditii aseptice, iar sterilizarea se efectueaza dupa divizarea in
recipiente sterile.

Filtrarea sterilizanta se foloseste pentru colirele cu substante termolabile. Se

utilizeaza filtre speciale bacteriologice din materiale poroase sau membrane filtrante care
retin m.o., inclusiv sporii acestora. Toate operatiile se efectueaza pe cale aseptica. Se
recomanda sa se foloseasca o singura data filtrele, deoarece spalarea si sterilizarea lor
sunt dificile. Daca totusi se folosesc de mai multe ori, se limiteaza numarul folosirilor.

Izotonia
Lacrimile lubrifiaza continuu suprafata ochiului datorita miscarii pleoapelor, ele
fiind izotonice si avand un pH de 7,4. Ideal este ca solutiile oftalmice sa fie izotonice cu

29
lichidul lacrimal. Daca se administreaza in cantitati mici (1-2 picaturi), instilarea nu are
influenta asupra ochiului, dar daca se administreaza cantitati mari, sub forma de bai
oculare, izotonia trebuie sa fie riguroasa, deoarece in caz contrar pot aparea iritatii si
durere. Izotonia este obligatorie pentru bai oculare, pentru colirele ce se utilizeaza pe
timp indelungat, pe ochiul operat si pentru inlocuitorii de lacrimi.

Solutiile oftalmice hipotonice se izotonizeaza.Solutiile oftalmice coloidale nu se

izotonizeaza.

Cand masa de substanta activa este sub 1%, solutiile se prepara prin dizolvarea
substantelor active direct in solutii izotonice sterile.

Ca izotonizanti se folosesc:

- solutia de clorura de sodiu 0,9%;

- solutia de azotat de sodiu sau potasiu in concentratie de 1,45%, mai ales pentru
sarurile de argint;
- solutia de acid boric 1,8%.

Izohidria
Un rol important in asigurarea stabilitatii fizico-chimice a substantelor active, a
tolerantei si a penetratiei prin cornee (deci a eficacitatii terapeutice), il are realizarea unui
pH adecvat. Lichidul lacrimal are un pH=7,4, usor alcalin, valoare la care multe substante
utilizate in colire sunt instabile, deci realizarea unor colire stabile nu este intotdeauna
posibila. S-a determinat experimental ca valoarea pH-ului tolerat de ochi variaza intre 7,5
si 9,5, solutiile alcaline fiind mai bine tolerate dacat cele acide. La preparare, farmacistul
trebuie sa realizeze colire cu un pH cat mai apropiat de cel fiziologic, numai daca
substantele medicamentoase sunt stabile la acel pH. Deci, se asigura prioritate pH-ului de
stabilitate fizico-chimica a substantelor active, pH numit euhidric.

Lichidul lacrimal are o oarecare capacitate tampon asupra ochiului, inlaturand

declansarea durerii. Pentru ajustarea pH-ului se utilizeaza sisteme tampon doar in cazul
abaterilor mari de la pH-ul fiziologic.

Ca sisteme tampon se folosesc:

- tamponul borat (acid boric+borax);

- tamponul fosfat (fosfat monosodic+fosfat disodic);
- tamponul citrat (acid citric+citrat de sodiu).

Componentele sistemului tampon trebuie sa fie stabile la autoclavare si netoxice

pentru ochi in concentratii utile.

Izohidria este obligatorie pentru baile oculare.

30
Stabilitatea si conditiile de conservare
Cel mai putin stabile sunt solutiile apoase, stabilitatea fiind data de pH si de
solventul folosit la preparare.

Pentru asigurarea unei conservari adecvate se folosesc o serie de conservanti

antimicrobieni de uz oftalmic, ce trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii de calitate:

- sa aiba spectru larg de actiune antimicrobiana;

- sa fie eficienti in doze mici;
- sa aiba efect de durata;
- sa fie solubili in solventul folosit la preparare;
- sa nu fie iritanti;
- sa fie compatibili cu substantele din formula;
- sa fie stabili la sterilizare si in timpul conservarii preparatelor pana la epuizarea
acestora.

Agentii antimicrobieni folositi frecvent sunt:

- clorura de benzalconiu (Zefirol);

- diacetatul de clorhexidina 0,1%;
- boratul de fenilmercur (solutie de fenosept 0,2%);
- tiomersalul (mertiolat);
- clorbutanolul;
- acetatul si nitratul de fenilmercur;
- clorura de benzetoniu;
- clorura de cetilpiridiniu;
- sulfatul de polimixina.

FR X recomanda folosirea in colire a urmatorilor conservanti: solutie de fenosept 2% o,

clorura de benzalconiu si diacetatul de clorhexidina.

Nu se folosesc nipagin si nipasol deoarece, pentru a fi activi in colire, este necesar sa

se adauge in cantitati mari, ceea ce determina jena la administrare.

Nu se adauga conservanti antimicrobieni colirelor unidoza si celor care se

administreaza postoperator deoarece devin iritante.

Formele industriale pot fi pastrate in functie de termenul de valabilitate inscriptionat,

pana la 5 ani, cu conditia ca eficacitatea substantei active sa nu scada sub 90%. Colirele
preparate in farmacii au o valabilitate de maxim 2 luni. Un colir, odata desigilat, poate fi
pastrat 15 zile. Colirul cu cloramfenicol are termen de valabilitate 12 zile. Baile oculare se
folosesc doar in interval de 24 ore din momentul deschiderii, iar continutul ramas se
arunca.

31
 In cazul in care folosirea apei poate duce la alterarea colirului, se poate folosi ulei de
floarea-soarelui neutralizat si sterilizat. De asemenea, daca nu se poate realiza stabilitatea
substantei active in solutie apoasa, se pot prepara solutii cu agenti vascozifianti care
incetinesc viteza de hidroliza sau se recurge la forma de suspensie.

Toleranta
Toleranta colirelor depinde de natura substantei active, de concentratie, de
izotonie, izohidrie, de vehicul si de adjuvantii folositi la preparare (sisteme tampon, agenti
de stabilizare, conservanti etc.).

Timpul de contact si penetratia

Vascozitatea unui colir poate influenta eficacitatea, toleranta si stabilitatea in timp
a solutiilor oftalmice. Vascozitatea marita a vehiculului face ca solutia oftalmica sa fie
emolienta, bine tolerata si determina un contact prelungit al substantei active cu
mucoasa oculara, marind durata de actiune. Solutiile vascoase micsoreaza producerea
reflexa a lacrimilor, evitand indepartarea lor din ochi si realizand absorbtia unei cantitati
mai mari de substanta activa.

Un agent de vascozitate bun trebuie sa indeplineasca o serie de conditii:

- sa fie hidrosolubil si sa dea solutii transparente;

- sa nu reactioneze cu substantele active sau auxiliare din formula;
- sa aiba un indice de refractie asemanator lichidului lacrimal;
- sa fie bine tolerat de mucoasa oculara;
- sa nu astupe caile lacrimale;
- sa permita sterilizarea solutiilor oftalmice.

Ca agenti de vascozitate mai frecvent folositi sunt sub forma de mucilagii, si anume:

- metilceluloza 0,2%;
- alcool polivinilic;
- polivinilpirolidona;
- dextran 40 si 70;
- colagen, gelatina;
- vehicul uleios care prezinta avantajul ca solutia nu trebuie izotonizata si nici
izohidrizata.

Relatia dintre vascozitatea vehiculului si penetratie poate avea si rezultate

contradictorii. Daca un vascozifiant prelungeste timpul de contact al medicamentului cu
suprafata ochiului, el poate in mod egal sa franeze viteza de transport.

Lipsa particulelor insolubile pentru solutii si limite pentru suspensiile

oftalmice
32
 Solutiile oftalmice trebuie sa fie limpezi, lipsite de impuritati mecanice pentru a
evita iritatia data de prezenta unui corp strain in ochi. Acest deziderat se realizeaza prin
filtrare clarifianta sau filtrare sterilizanta cand sunt eliminate si m.o.

Filtrarea clarifianta se practica pentru obtinerea colirelor sub forma de solutii,iar

ca materiale filtrante se folosesc: hartie de filtru de buna calitate, vata, tifon, matase
naturala, nailon, toate sterile, filtrarea executandu-se rapid, pentru a evita contaminarea.

Pentru suspensiile oftalmice, FR X prevede ca diametrul particulelor de substanta

solida insolubila sa fie de cel mult 25 microni pentru 90% din particule.

PREPARAREA COLIRELOR

Prepararea colirelor se realizeaza in conditii asemanatoare prepararii volumelor

mici de solutii injectabile.

Spatiul de lucru

In farmaciile de spital, colirele se prepara in blocul de solutii sterile, in aceleasi

conditii cu medicamentele parenterale sau in boxe amenajate sub forma de dulapuri cu
pereti de sticla sau plexiglas prevazute cu doua deschideri pentru introducerea mainilor
operatorului. Prepararea se realizeaza pe cale aseptica.

Materii prime

Se folosesc substante active cu diferite actiuni, cum ar fi: antiseptice,

antiinflamatorii, anestezice, miotice, midriatice, vasoconstrictoare, antibiotice. Toate
substantele medicamentoase trebuie sa indeplineasca conditiile de calitate impuse de FR
X sau normele in vigoare, privind puritatea din punct de vedere chimic si microbiologic.

Solventii sau vehiculele utilizate la preparare sunt:

- apa distilata proaspat fiarta si racita;

- apa distilata pentru preparate injectabile sau apa distilata din fiole;
- solutii tampon, izotonice, sterile;
- ulei de floarea-soarelui neutralizat si sterilizat, cu indice de aciditate sub 0,2.

Dintre adjuvanti se folosesc: solubilizanti, stabilizanti, izotonizanti, vascozifianti,

corectori de pH si conservanti care trebuie sa corespunda prevederilor FR X sau normelor
in vigoare.

Colorantii si aromatizantii nu sunt admisi in produsele oftalmice.

AMBALARE

33
 Pentru conditionarea colirelor, se utilizeaza la fabricare un material usor
sterilizabil, usor de manipulat si fara pericol pentru pacient. Se folosesc: sticla, plastomerii
si elastomerii. FR X nu prevede nicio specificare in ceea ce priveste calitatea sticlei pentru
colire, dar se prefera sticla neutra. Elastomerii se folosesc pentru dopuri. In general, nu se
depaseste volumul de 10 ml si cel mai frecvent, capacitatea flacoanelor pentru colire
multidoza este de 3-5 ml. Colirele unidoza si cele care se administreaza postoperator se
conditioneaza in recipiente de plastomeri cu capacitatea de 0,4-1 ml. Acestea nu contin
conservanti si se sterilizeaza obligatoriu.

De obicei, recipientele multidoze sunt prevazute cu un sistem de picurare sau

insotite alaturat de un instilator steril si ambalat in punguta termosudata.

DEPOZITARE

Colirele se pastreaza la loc uscat, ferite de lumina, la temperatura camerei.

BAI OCULARE

Se mai numesc si lotiuni oculare sau ape de ochi si sunt solutii apoase care contin
concentratii relativ reduse de substante active, cele puternic active nefiind admise sub
aceasta forma. Sunt folosite pentru spalarea globului ocular, a conjunctivei si pentru
efectul lor calmant, descongestionant.

Ca substante active se utilizeaza: acid boric, borax, sulfat de zinc, saruri de aluminiu
sau cupru.

Pentru baile oculare se impun urmatoarele conditii:

- sa fie sterile;
- sa fie lipsite de particule in suspensie;
- sa fie izotonice si izohidrice.

Aceste conditii se impun deoarece baile oculare nu pot fi tamponate de lichidul

lacrimal ca in cazul instilarii sub forma de picaturi. De obicei, se conditioneaza in
recipiente de sticla incolore sau colorate de 50-100 ml, care sunt ambalate ulterior in
cutii de carton inscriptionate, impreuna cu prospectul si paharul de administrare. Se
administreaza caldute cu ajutorul paharului special, cand ochiul deschis vine in contact
cateva secunde cu preparatul.

INLOCUITORI DE LACRIMI (LACRIMI ARTIFICIALE)

Sunt solutii sterile, izotonice, cu un pH=7-7,2 ce contin agenti pentru marirea

vascozitatii si sunt destinate a inlocui lichidul lacrimal in cazul in care secretia lacrimala
este insuficienta. Cel mai frecvent se foloseste serul fiziologic la care se adauga mucilag de
metilceluloza 0,5%.

34
 SOLUTII PENTRU LENTILE DE CONTACT

Sunt solutii de intretinere, umectare si aplicare, ce previn complicatiile folosirii

lentilelor de contact.

LAMELE OFTALMICE

Se mai numesc si inserte oftalmice si se prezinta sub forma unor discuri subtiri,
transparente, sterile, fiind destinate a se insera in sacul conjunctival pentru tratamentul
local al unor afectiuni oftalmice. Ele reprezinta amestecuri de gelatina si alcool polivinilic
in care se dizolva sau se disperseaza substanta activa in concentratii mici si se aplica sub
pleoapa inferioara, unde se dizolva incet.

PULBERI SI COMPRIMATE PENTRU COLIRE

Prepararea si conditionarea sub forma de colire solide se recomanda pentru

substantele care se degradeaza rapid in mediul apos. Ele sunt preparate sterile care se
conditioneaza in recipiente de sticla, cate o doza de pulbere sau un comprimat, ce se
dizolva “ex tempore” in solventul prezent in ambalaj.

COMPRIMATE OFTALMICE

Se mai numesc si microtablete deoarece au dimensiuni mici si se introduc in sacul

conjunctival pentru tratamentul diferitelor afectiuni oculare.

UNGUENTE OFTALMICE

Se mai numesc si oculente sau colire moi si sunt preparate farmaceutice

semisolide care se aplica pe mucoasa conjunctivala, in scopul tratamentului local al
afectiunilor oculare. Pentru preparare se acorda o atentie deosebita finetei substantelor
active incorporate, alegerii bazei de unguent si sterilitatii. La administrarea unguentului,
se evita atingerea varfului recipientului de conditionare.

CONTROLUL COLIRELOR

Atat pentru colirele preparate in farmacie cat si pentru cele industriale, controlul de
calitate se efectueaza de catre laboratoarele de control. Produsele finite sunt supuse
controlului fizic, chimic, microbiologic si clinic.

FR X prevede urmatoarele controale:

- aspect – solutiile apoase si uleioase trebuie sa fie limpezi, lipsite de impuritati

mecanice. Colirele vascoase trebuie sa fie transparente sau slab opalescente, cu

35
 aspect omogen, iar suspensiile oftalmice pot prezenta un sediment, usor
redispersabil prin agitare.
- pH;
- masa totala pe recipient;
- dozarea substantelor active;
- sterilitatea;
- vascozitatea (pentru colirele vascoase);
- caracteristicile izotonice.

EXEMPLE DE COLIRE:

 colire cu derivati de argint: cu azotat de argint, cu proteinat de argint (protargol),

cu argint coloidal (colargol), cu vitelinat de argint (argirol). Colirele cu compusi
coloidali de argint se prepara aseptic deoarece nu se pot steriliza, caldura ducand
la precipitarea suportului coloidal. De asemenea, ele nu pot fi izotonizate cu
clorura de sodiu pentru ca precipita. Compusii coloidali nu pot fi inlocuiti intre ei.
 Colire cu antibiotice- sunt frecvent intalnite, iar la prepararea lor se tine seama de
termolabilitatea si sensibilitatea antibioticelor. Fiecare antibiotic se comporta
diferit in ceea ce priveste solubilitatea, stabilitatea si actiunea optima la un anumit
pH. De obicei, antibioticele se introduc prin metoda lucrului aseptic in solventi
sterili. Ex. colirul cu cloramfenicol folosit in infectiile oculare provocate de
stafilococi, streptococi. Cloramfenicolul este putin stabil la pH alcalin, de aceea
timpul de pastrare nu trebuie sa depaseasca 12 zile, iar la pH=9, nu se va pastra
mai mult de 24 ore.
 Colire uleioase – in general, sub forma de colire uleioase se prescriu unii alcaloizi.
Aceste colire se pot prepara prin dizolvarea alcaloidului respectiv in ulei, dar
cantitatea de alcaloid luat in lucru difera fata de cele preparate cu apa. Ex. colir
uleios cu fizostigmina 1% folosit in glaucom. Se prepara la nevoie si se
conditioneaza in recipiente perfect uscate.

• Suspensii oftalmice - In medicatia oftalmologica se intalnesc si suspensii oftalmice

apoase sau uleioase care se aplica sub forma de picaturi dupa o prealabila agitare
a flaconului. Substantele active trebuie aduse la un grad de finete foarte avansat
pentru a evita iritarea ochiului, iar pentru stabilizare se pot adauga agenti de
dispersare care maresc vascozitatea preparatului. Ex. suspensia cu acetat de
hidrocortizon 1%. Suspensiile oftalmice apoase sau uleioase se elibereaza cu
mentiunea “A se agita inainte de intrebuintare”.

COLIRE OFICINALE:

1.Colirul cu nitrat de pilocarpina 2% (Oculoguttae pilocarpini nitratis 2%– FR X)

36
Rp/ Nitrat de pilocarpina 2,00g

Nitrat de sodiu 0,25g

Solutie de fenosept 0,2% 1,00g

Apa distilata q.s.ad 100,00g

Mod de lucru: nitratul de pilocarpina si cel de sodiu se dizolva in 50g apa proaspat
fiarta si racita, apoi se adauga solutia de fenosept, dupa care se completeaza la 100g.
Se filtreaza si se conditioneaza in flacoane colorate prevazute cu dop picurator. In
afara de eticheta rosie de uz extern, se aplica si eticheta “cap de mort”. Prepararea
are loc pe cale aseptica, iar conservarea se face la Venena.

Are actiune miotica, se foloseste in tratamentul glaucomului, scazand tensiunea

intraoculara.Este antagonist al atropinei asupra ochiului, actiunea aparand la
maximum 15 minute de la administrare si dureaza 6-8 ore.

2.Colirul cu sulfat de atropina 1% (Oculoguttae atropini sulfatis 1% – FR X)

Rp/ Sulfat de atropina 1,00g

Acid boric 1,50g

Borax 0,15g

Solutie de fenosept 0,2% 1,00g

Apa distilata q.s.ad 100,00g

Mod de lucru: acidul boric si boraxul se dizolva in 80g apa distilata adusa la fierbere.
Dupa racire, solutiei i se adauga atropina si apoi fenoseptul. Se completeaza la 100g
cu apa distilata, se filtreaza si se conditioneaza in flacoane cu dop picurator. Se aplica
eticheta rosie si cea cu cap de mort si se pastreaza la Venena.

Se foloseste pentru actiunea midriatica in scop diagnostic, pentru examinarea

fundului de ochi, sau in scop terapeutic in tratamentul unor afectiuni oculare.

3.Colirul cu rezorcinol 1% (Oculoguttae rezorcinoli 1%)

Rp/ Rezorcina 1,00g

Acid boric 1,30g

Solutie de fenosept 0,2% 0,50g

Apa distilata q.s.ad 100,00g

37
 Mod de lucru: acidul boric se dizolva in 80g apa distilata adusa la fierbere, iar dupa
racire se dizolva rezorcinolul si fenoseptul. Preparatul obtinut se filtreaza si se
completeaza la 100g cu apa distilata. Solutia trebuie sa fie limpede, incolora, iar o
eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai intensa decat un etalon de culoare prevazut
de FR X. Colirul se ambaleaza in recipiente colorate si se pastreaza la Separanda.

Are actiune antiseptica, fiind folosit in tratamentul unor conjunctivite si blefarite

(inflamatia pleoapelor).

COLIRE NEOFICINALE:

1.Colir cu cloramfenicol 0,5%

Rp/ Cloramfenicol 0,50g

Acid boric 1,60g

Borax 0,30g

Sol. fenosept 2%o 0,50g

Apa distilata q.s.ad 100,00g

Mod de lucru: acidul boric si boraxul se dizolva in 80g apa incalzita la fierbere, iar dupa
racire se adauga cloramfenicolul si solutia de fenosept. Se completeaza cu apa distilata la
100g si se filtreaza. Rezulta o solutie limpede, incolora, avand actiune antiseptica in
infectiile oculare provocate de stafilococi, streptococci, pneumococi. Este indicata in
conjunctivite acute, blefarite, plagi oculare si in asepsia pre si postoperatorie. Nu se
pastreaza mai mult de 12 zile.

2.Colir cu sulfat de zinc

Rp/ Sulfat de zinc 0,25g

Acetat de sodiu 0,50g

Clorura de sodiu 0,70g

Sol. fenosept 2%o 1,00g

Apa distilata q.s.ad 100,00g

38
Mod de lucru: intrucat sulfatul de zinc este o substanta eflorescenta, se usuca in prealabil
la etuva si apoi, impreuna cu clorura de sodiu si acetatul de sodiu, se dizolva in 80g apa
distilata proaspat fiarta si racita. Se adauga solutia de fenosept, se completeaza cu apa la
100g si se filtreaza. Rezulta o solutie cu actiune astringenta, administrata in conjunctivite.
Se prepara la nevoie si in cantitati mici deoarece solutia depune in timp un precipitat
datorita dezvoltarii unor m.o. in colir. De aceea nu se pastreaza mai mult de 7-8 zile.

3.Suspensia oftalmica cu acetat de hidrocortizon 1%

Rp/ Acetat de hidrocortizon 1,00g

CMC-Na 0,50g

Polivinilpirolidona 1,00g

Citrat de sodiu 0,10g

Sol. fenosept 2%o 1,00g

Apa distilata q.s.ad 100,00g

Mod de lucru: citratul de sodiu se dizolva in apa, apoi solutia se filtreaza si se imparte in
doua parti egale: intr-una din portiuni se disperseaza CMC-Na, iar in cealalta portiune se
dizolva polivinilpirolidona. Solutiile se reunesc, iar acetatul de hidrocortizon fin pulverizat
se tritureaza usor cu o portiune din vehiculul rezultat. Suspensia obtinuta se completeaza
la masa cu restul de vehicul si se adauga solutia de fenosept. Are actiune antialergica si
antiinflamatoare si se conditioneaza in flacoane de sticla bruna, iar pe eticheta se
mentioneaza “A se agita inainte de intrebuintare”.

39