Sisteme cu Eliberare Controlata

Introducere
Definitie: Sistemele cu eliberare controlata sunt sistemele ce elibereaza medicamentele cu o viteza predeterminata, local sau sistematic pe o anumita durata de timp. Cu ajutorul lor se asigura eliberarea unei concetratii constante a medicamentelor pe o perioada lunga de timp, marind astfel eficienta medicamentului. Se pot utiliza medicamente cu o toxicitate mai ridicata, putin solubile sau relativ instabile. Exemple:
implanturi oculare

implanturi craniene plasturi transdermici

Tablete si capsule

Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata:

- eliberare intarziata: eliberarea substantei active incepe dupa un anumit interval de la administrare

- eliberare sustinuta: eliberarea substantei active are loc cu o viteza constanta

- eliberare tintita: eliberarea substantei active se realizeaza numai la locul bolnav

Comparatie intre sistemele cu eliberare clasice si cele cu eliberare controlata

Sistem cu eliberare clasica Sistem cu eliberare controlata

Sistemele cu eliberare clasica sunt acele sisteme ce asigura actiunea medicamentelor pe un interval scurt de timp. In cazul sistemelor traditionale concentratia de medicament in sange creste la fiecare administrare scazand apoi pana la urmatoarea administrare. Astfel este indicat ca, concentratia de medicament din sange sa ramana intre valoarea maxima, care reprezinta nivelul toxic si valoarea minima, sub aceasta medicamentul nu mai are efect terapeutic.

Scopul sistemelor cu eliberare controlata este de a obtine un profil de eliberare cu o concentratie in sange a medicamentului ce are un efect terapeutic ridicat pe o perioada lunga de timp.

Compozitia unui sistem cu eliberare controlata

STRAT ENTERIC - Stabil impotriva acizilor - Reduce efectul lichidelor si al hranei ACID CITRIC - Mareste permeabilitatea SUBSTRAT - Impiedica eliberarrea simultana a excipientilor

EXCIPIENTI

Medicament

STABILIZATORI Maresc stabilitatea medicamentului

ACYL CARNITINE Penetreaza stratul de mucus si mareste absorbtia

Un sistem cu eliberare controlata este alcatuit din: Substanta activa

un rezervor in care se afla substanta activa; acesta este fabricat dintr-un material
care permite eliberarea controlata a substantei active in organism

Excipienti Stabilizatori 4

Sistem cu eliberare controlata IDEAL

inert din punct de vedere chimic (materialul nu trebuie sa interactioneze cu tesuturile in care sunt implantate) biocompatibil (nu trebuie sa determine o reactie de raspuns toxica a

tesutului uman)
proprietati mecanice multiple (pe termen lung materialul trebuie sa-si pastreze valorile initiale ale proprietatilor mecanice adica rezistenta lor la oboseala sa fie cat mai mare) confortabil pentru pacient capabil sa stocheze cantitati mari de medicament sigur in cazul elibebarii accidentale (dose dumping)

usor de administrat si extras

usor de fabricat si sterilizat (sa poata fi adus in forma dorita a implantului)

pur (orice impuritate va duce la lezarea tesutului) netoxic (sa nu cauzeze degradari ale proteinelor din organism) necancerigen (sa nu produca tumori maligne care produc cancer)

Sistem cu eliberare controlata: microparticule purtatoare de substanta activa ce sunt transportate electric la plamani 5

Polimeri utilizati pentru realizarea sistemelor cu eliberare controlata

Polimeri nebiodegradabili

O
Poliuretani

R [ Si O ] R
Polisiloxani

CH3 [ CH2 C ] C O OCH3

Poli N-vinil pirolidona

[ CO R OCNH R NH ] [ CH2 CH2 ]

Polietilena Polimeri biodegradabili

Polimetilmetacrilat

O O [ OC R C ]
Polianhidride Polihidroxietil metacrilat

OH [ CH2 CH ]
Alcool polivinilic Acid poliacrilic Poliacrilamida

O [ CCH2 ]
Poli(etilen-co-vinil acetat) Polietilenglicol Acid polimetacrilic

Polilactide

O [ CCHO ] CH3
Poliglicolide

Avantajele si dezavantajele utilizarii sistemelor cu eliberare controlata

Avantaje
reducerea frecventei de administrare a medicamentului reducerea fluctuatiei concentratiei de

Dezavantaje
lipsa de biocompatibilitate intre

organism si materialul utilizat

obtinerea de produsi secundari in urma degradarii materilului in organism interventii chirurgicale pentru a implanta sau extrage sistemele costuri mai ridicate pentru a obtine aceste sisteme producerea efectului de dose dumping

medicament in sange
reducerea discomfortului pacientului reducerea cantitatii de medicament utilizata in comparatie cu sistemele cu eliberare clasica reducerea posibilitatii da acumulare a medicamentului in cazul unui tratament cronic reducerea toxicitatii medicamentului stabilizarea conditiilor medicale imbunatatirea disponibilitatii unor medicamente datorita controlului spatial

Factorii ce duc la degradarea polimerilor in organism

Factori chimici: reactivitatea polimerilor fata de apa sau alte fluide Masa moleculara a polimerilor: cu cat masa

molara este mai mare cu atata acesta se

degradeaza mai greu Conditiile de prelucrare ale polimerului: daca polimerul a fost prelucrat astfel incat grosimea acestuia sa fie cat mai mica atunci polimerul se va eroda mult mai usor Procesul de sterilizare a implantului: conditiile de sterilizarea avansata a polimerului duc la o capacitate de degradare a acestuia mult mai mare Modalitatea de stocare a polimerului: in conditii aseptice A) Microsfere de PLLA-PLGA ce contin Etanidazol; B) microsfere de PLLA-PLGA dupa 24 h de eliberarea a substantei active 8

A) Microparticule de PLGA; B) Microparticule de PLGA dupa 133 zile in apa

Factorii ce duc la degradarea polimerilor in organism

Locul unde s-a realizat implantarea: daca

implantul se introduce intr-o zona a corpului

cu concentratie mare de fluide atunci el se va eroda mult mai repede Compusii absorbiti si adsorbiti pe polimer: implantul polimeric in organism este inconjurat de numeroase celule din care unele se pot absorbi pe polimer astfel incat micsoreaza capacitatea de degradare a acestuia Factori fizici: solubilitate, densitate, forma, dimensiune varierea coeficientului de difuzie

Cum arata un implant polimeric biodegradabil (poliortoester) introdus in sobolan dupa 9 (A) si 16 (B) saptamani de la insertie 9

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Difuzia

1. Mecanismul difuzional: substanta activa trece prin peretele de polimer in organism. In acest caz materialul polimeric se comporta ca o membrana. Difuzie la nivel macroscopic Sistemele a caror eliberare are loc prin difuzie se impart in :

Sisteme de tip rezervor

polimer

Difuzie la nivel molecular

Sisteme de tip monoliti

polimer medicament

10
medicament

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Difuzia

Sisteme de tip rezervor
Difuzia medicamentului din matrice polimera rigida a) rezervor; b) plasture transdermal Difuzia medicamentului din matrice polimera cu proprietati de gonflare Stimuli externi pH Tarie ionica Specie chimica Enzime Magnetic Termic Electric Iradiatii cu ultrasunete Avantaje: - Viteza de eliberare variaza in functie de polimerul utilizat Dezavantaje: - Extractia sistemului de la locul implantat - Medicamentele cu mase moleculare mari nu pot difuza la nivel molecular - Cost ridicat 11 - Aparitia toxicitatii (dose dumping)

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Difuzia

Sisteme de tip monolit
Difuzia medicamentului din matrice polimera rigida Difuzia medicamentului din matrie polimera cu proprietati de gonflare Stimuli externi pH Tarie ionica Specie chimica Enzime Magnetic Termic Electric Avantaje: Iradiatii cu ultrasunete

Mai usor de sintetizat decat sistemele cu rezervor Pot elibera compusi cu mase moleculare mari

Dezavantaje: Extractia materialului polimeric de la locul implantat este 12 necesara

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Difuzia

Exemple sisteme cu eliberare prin difuzie
Progestaser IUD (38 mg) Platforma

Membrana polimerica ce controleaza viteza de eliberare

Rezervor cu BaSO4 si ulei siliconic

Tubul principal este obtinut din copolimer EVA (poli(etilen- co -acetat de vinil)) ce contine o suspensie de cristale de progesteron in silicon 65g/zi progesteron timp de 1 an

13

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Difuzia

Exemple sisteme cu eliberare prin difuzie Norplant Subdermal Implant
Implanturile Norplant sunt 6 tije din cauciuc siliconic
(dimensiuni 2.4mmx34mm) ce se introduc sub piele in partea superioara a bratului. Fiecare tija contine 36 mg levonogestrel.

Implantarea dureaza 7-10 min. Sistemul elibereaza 85

g/zi initial, apoi cate 30 g/zi timp de 7 ani. Generatia a II-a a dispozitivelor Norplant contin substanta activa (75 mg fiecare tija) sub forma solida

dispersata intr-un elastomer siliconic. Sunt necesare

doar 2 astfel de tije (2.5mm x 43 mm). 14

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Difuzia

Exemple sisteme cu eliberare prin difuzie Micro-K
Micro-K sunt capsule ce contin 600 sau 750 mg cluroura de potasiu. Mici cristale de clorura de potasiu acoperite cu etilceluloza. Aceste capsule sunt introduse intr-o membrana de gelatina.

Fluidele trec de membrana si sulubilizeaza treptat clorura de potasiu

Din microcapsule. Solutia de clorura de potasiu obtinuta difuzeaza lent prin membrana.

Asigura eliberarea cationilor de K+ si a ionilor de Cl- pe o perioada de

8-10 ore. Se evita astfel localizarea unei cantitati excesive de KCl in mucoasa 15 tractului gastrointestinal

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Difuzia

Theo-24
Theo-24 este utilizat la tratarea problemelor respiratorii cauzate de
diferite boli pulmonare (astm, bronsita cronica, emfizem) Theo-24 este primul medicament comercial ce elibereaza substanta activa constant timp de 24h. Theo-24 sunt perle de zahar si amidon peste care este aplicat un strat subtire de teofilina. Acestea sunt ulterior acoperite cu un strat de etilceluloza de diferite dimensiuni. Perlele sunt incapsulate intr-o membrana de gelatina. Pe masura ce stratul insolubil de etilceluloza este erodat teofilina solubila este eliberata. Amidonul gonfleaza si ajuta la indepartarea medicamentului. Zaharul solubilizat ajuta la transportarea medicamentului prin stratul polimeric. 16

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Difuzia

Ocusert (Pilocarpina)

Ocuset este utilizat la tratarea glaucomului. Acest sistem este format dintr-un rezervor cu pilocarpina inconjurat de doua membrane de copolimer EVA. Acest sistem este tinut de un

Copolimer EVA

Rezervor policarina Inel circular 5.7 mm (5mg) 13.4 mm

Copolimer EVA inel circular. Cele 5 mg de pilocarpine sunt eliberate intr-o saptamana (20 l/h) 17

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Osmoza

2. Mecanismul osmotic: in acest caz substanta activa trece prin peretele polimeric al rezervorului in organism iar apa trece in sens invers din organism in rezervor pentru a echilibra concentratiile Osmoza: a) in masa; b) la suprafata

Avantaje: Reformularea pentru alte medicamente nu este necesara

Eliberarea medicamentului nu depinde de mediul de eliberare

Sistemele pot fi foarte scumpe Calitatea sistemului de control este mai scumpa

Dezavantaje:

18

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata . Osmoza

Factori ce influenteaza eliberarea medicamentelor prin osmoza: Proprietati fizico-chimice ale medicamentului: Solubilitate Solid sau lichid Viscozitate Proprietati reologice

Proprietati ale agentului de osmoza

Diferenta de presiune osmotica generata de agent (aceasta determina fluxul

de apa si implicit eliberarea substantei active) Tipuri de membrane si caracteristicile acestora Dimensiunea orificiului prin care se face eliberarea

Rezistenta la umiditate
Permeabilitatea la apa Grad de gonflare

Caracteristcile polimerului utilizat: 19

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata . Osmoza

Tipuri de sisteme cu eliberare prin osmoza Sistem clasic H2O Membrana permeabila rigida controleaza viteza de eliberare Medicament Solutie de medicament saturata se elibereaza doar prin orificiu creat in membrana

Medicament

20

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata . Osmoza

Membrana semipermeabila

Orificiu realizat cu laser

Compartiment polimeric

Medicament

Compartiment polimeric expandat

21

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata . Osmoza

Sistem cu rezervor

H2 O

Membrana permeabila, rigida

Medicament controleaza viteza de eliberare Strat de sare (motor osmotic) Membrana impermeabila flexibila

Solutie de medicament
eliberata prin orificiu

22

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata . Osmoza

Elementele unui sistem cu eliberare prin osmoza
Camera cu sare Camera cu apa Camera cu medicament

Prin osmoza apa din organism este lent trasa prin membrana
Orificiu de eliberare Membrana permeabila semirigida Diafragma elastica

semipermeabila in camera cu agent osmotic. Apa absorbita aici mareste cantitatea de agent osmotic si deplaseaza lent si continuu pistonul eliberand astfel medicamentul prin orificiu.

Cu ajutorul acestui sistem se pot administra nu numai medicamente ci si proteine sau peptide, deoarece mecanismul de eliberare al medicamentului este independent de tipul acestuia. 23

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata . Osmoza

Exemple Duros Este o pompa osmotica implantabila. Acest sistmen are forma unei tijesi este

confectionat din titan. Sistemul DUROS este ca o seringa in miniatura si se

poate utiliza ca un sistem cu eliberare atat sustinuta cat si tintita. Acest sistem este implantat sub piele, in partea superioara a bratului. Procedura este simpla si rapida si se realizeaza sub o usoara anestezie locala. Pentru a elibera

medicamentul intr-un anumit loc (tesut, organ) in fata orificiului se ataseaza

un cateter. Sistemele DUROS pot elibera pana la 1000 mg medicament intr-un an. Se pot administra medicamente foarte Dimensiuni: 44mm Lx3.8mm D Agent osmotic Piston Rezervor cu medicament concentrate, viscoase sau insolubile in Orificiu apa. Acest sistem s-a utilizat pentru prima data in anul 2000 in vederea tratarii cancerului de prostata Membrana semipermeabila Medicament

Cateter

24

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Eroziune

3. Mecanismul erozional: in acest caz peretele polimeric al rezervorului este distrus in

anumite locuri prin contactul cu apa sau cu alte fluide din corpul uman astfel incat prin aceste
locuri substanta activa iese din rezervor in organism Degradarea poate avea loc

mer mer

mer mer

mer mer

mer mer

mer mer

mer mer

mer mer

mer mer

mer mer

in masa polimerului datorit hidrolizei, caz in care degradarea matricei are loc uniform. Hidroliza degradeaza polimerul in mai multi compusi biocompatibili mici.

mer

mer

mer

mer

mer

mer

mer

mer

mer

Avantaje:
Indepartarea polimerului de la locul implantarii nu mai este necesara 25 Poate aparea toxicitatea datorita degradarii polimerului Dezavantaje:

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Eroziune

Mecanismul de eroziune poate avea loc in masa sau la suprafata
Eroziune in masa
In acest caz polimerii utilizati sunt polilactide, acid poliglicolic, polimeri care gonfleaza Cand polimerul intra in contact cu apa are loc Hidroliza degradeaza lantul polimeric in compusi Acesti compusi mici difuzeaza din matrice prin Pierderea compusilor mici accelereaza formarea

hidroliza

biocompatibili mici
golurile cauzate de gonflare

de goluri datorate elibererii medicamentului

26

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Eroziune

Eroziune la suprafata
In cazul polimerilor precum polianhidride si poliortoesteri degradarea polimerului are loc de
la suprafata, viteza de eliberare in acest caz fiind proportionala cu aria suprafetei sistemului. -

Cand polimerul intra in contact cu apa are loc

hidroliza

Hidroliza degradeaza lantul polimeric in

compusi biocompatibili mici Acesti compusi mici difuzeaza de la interfata polimerului

In urma degradarii polimerului de lla

suprafata moleculele de medicament raman libere in organism

Acesti polimeri nu gonfleaza

27

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata. Eroziune

Exemple Format dintr-o matrice hidrofila, compusa dintr-un amestec de polimeri, ce controleaza viteza de eliberare a Medicamentului printr-un proces de difuzie si eroziune in tractul gastrointestinal. Afeditab CR (Nifedipin) Afeditab se foloseste in tratarea sclerozei multiple fiind un inhibitor al influxului de ioni de calciu O doza de 30 sau 60 mg afeditab se administreaza o data pe zi si are efect pe un interval de 24 h

Elan- tehnologia MXDAS (Matrix Drug Adsorption System) 28