SCOALA POSTLICEALA SANITARACHRISTIANA

PREPARATE FARMACEUTICE CU ACIUNE MODIFICAT

Generaliti

Formele farmaceutice cu cedare modificat reprezint un progres n formulare fa de

medicamentele convenionale (medicamentele obinuite care formeaz majoritatea formelor
utilizate n prezent n terapie).
Modul n care se realizeaz concentraia sanguin n funcie de doza administrat i timp
este prezentat n figura de mai jos:

Concentraia
sferic a unor
medicamente cu
aciune prelungit,
repetat i
susinut (dup
Popovici Adriana,
Tehnologie
farmaceutic,
2004)

Sub termenul cedare modificat sunt cuprinse urmtoarele categorii de preparate cu

aciune modificat:
a) forme dozate cu cedare prelungit: sunt comprimate sau capsule care conin granule
(n matri lipofil, hidrofil sau polimer inert) care conin un complex greu solubil al unei substane
medicamentoase de unde substana este eliberat n mod treptat;
b) forme dozate cu cedare susinut: aceast categorie este reprezentat de forme
medicamentoase care au o doz de atac care se elibereaz rapid realizndu-se instalarea
efectului farmacodinamic dup care se elibereaz doza de ntreinere lent realizndu-se astfel
efectul de susinere;
c) forme dozate cu cedare repetat: sunt forme medicamentoase care elibereaz o parte
din doz n stomac iar o alt parte n intestin;
d) forme dozate cu cedare controlat (sisteme terapeutice) sunt forme de generaia a III-
a la care durata efectului farmacodinamic poate s dureze 10-12 ore, zile sau chiar ani.
Formele cu cedare modificat au cteva avantaje i anume:
- administrare cu frecven redus;
- obinerea unor niveluri terapeutice constante;
- frecven redus a efectelor secundare nedorite.

1. Preparate cu aciune prelungit

A. Avantaje
Preparatele cu aciune prelungit prezint urmtoarele avantaje:
- aciune farmacologic uniform evitndu-se att supradozarea ct i subdozarea
substanei medicamentoase n mediul intern al organismului;
- fac posibil scderea dozei totale de substan activ administrat;
- scad ritmul administrrilor (la o dat pe zi i se evit administrarea n timpul nopii).
Aceste preparate pot fi utilizate n diferite afeciuni i anume: tulburri endocrine, boli
infecioase, alergii, tulburri de circulaie, hipertensiune arterial, dureri etc.
B. Condiii pe care trebuie s le ndeplineasc substanele pentru realizarea
preparatelor cu aciune prelungit
 Substanele utilizate pentru obinerea acestui gen de preparate trebuie s ndeplineasc
cteva condiii importante i anume:
- s nu aib doza terapeutic aproape de doza toxic;
- dozarea s fie foarte exact (glicozide cardiotonice);
- s nu aib o eliminarea forate rapid i un timp de injumatatire sub 2 ore deoarece ar
crete foarte mult mrimea comprimatelor;
- s nu aib o eliminarea foarte lent deoarece nsi aceast cinetic asigur un efect
retard.
Pentru obinerea comprimatelor cu aciune prelungit sunt indicate substane
medicamentoase care prezint urmtoarele proprieti:
- Timp de injumatatire ntre 2-10 ore;
- doza terapeutic s fie mai mic dect 0,2 g;
- substanele medicamentoase s aib o hidrosolubilitate suficient pentru a fi realizat o
difuzie bun;
- s fie substane la care farmacocinetica este foarte bine studiat.
C. Modaliti de prelungire a aciunii substanelor medicamentoase
Pentru prelungirea aciunii substanelor medicamentoase sunt utilizate diferite metode i
anume:
C1) Metode terapeutice (farmacologice)
Aceste metode se pot realiza n urmtorul mod:
- schimbarea locului de administrare i anume: prin administrarea i.m. a unei forme
parenterale care poate fi administrat i i.v.;
- prin utilizarea unor inhibitori ai enzimelor care metabolizeaz medicamentul respectiv;
- prin utilizarea de vasoconstrictoare sau alte substane care blocheaz eliminarea
substanelor medicamentoase din organism.
C2) Metode chimice
Prelungirea aciunii substanelor medicamentoase poate fi realizat i prin modificarea
structurii chimice a substanelor active, factor care poate determina scderea eliberrii din form
sau poate retarda absorbia ct i eliminarea din organism, de exemplu: benzatin-penicilina care
este greu solubil n ap, motiv pentru care se poate administra doar intramuscular asigurndu-se
un efect retard, spre deosebire de benzilpenicilin care se poate administra att i.v. ct i i.m.
neasigurndu-se un efect retard similar benzatinpenicilinei.
C3. Metode galenice (tehnologice)
Pentru realizarea efectului retard se pot utiliza diferite metode i diferii excipieni. Dintre
metodele utilizate amintim urmtoarele:
C3.1.) Procedeul de nvelire: conform acestui procedeu substanele medicamentoase active
sunt nvelite n filmul de polimer sau substane grase prin pulverizare n tobe de drajefiere utiliznd
ca modaliti procedeul de suspendare n aer etc.
C3.2.) Procedeul de nglobare: substane medicamentoas este nglobat n suporturi
lipidice (ceruri), sau nelipidice (metilceluloz), cnd cedarea acesteia are loc n urmtorul mod: o
prim doz din form eliberndu-se rapid restul substanei fiind cedat treptat n funcie de
proprietile suportului (n funcie de corodarea suportului).
C4) Procedee speciale
C4.1.) Procedeul de extrudare sau de injecie: substana medicamentoas se topete
mpreun cu o mas sintetic termoplastic dup care este injectat n forme cilindrice unde se
solidific rapid dup care cilindrul rezultat este fracionat n doze individuale cu ajutorul unui aparat
prevzut cu un cuit.
C4.2.) Procedeul de polimerizare: este un procedeu ex-tempore la care substana
medicamentoas este amestecat cu soluia unui monomer dup care se adaug un catalizator
care produce polimerizarea monomerului rezultnd o reea n ochiurile creia fiind inclus
substana activ. n funcie de structura suportului se poate realiza o cedare gastric (cnd
suportul are grupri bazice care se dizolv n pH-ul gastric) sau enteric (cnd suportul are grupri
acide care se dizolv n mediu slab acid, neutru sau bazic).
D. Preparate cu aciune prelungit de uz oral
D1) Comprimate retard
La acest tip de comprimate substana activ se mparte n trei fraciuni i anume:
- o prim fraciune se granuleaz n mod obinuit fr adaus de agent retardant;
- o a doua fraciune care se granuleaz n prezena unor cantiti mici de agent de
retardare;
 - a treia fraciune care se granuleaz n prezena unor cantiti crescute de agent de
retardare.
Fiecare granulat este colorat n mod diferit. Dup uscare granulatele se comprim
obinndu-se comprimate cu aspect marmorat sau mozaicat. La administrare comprimatul
respectiv se dezagreg n granulele din care este compus, cedarea avnd loc n funcie de
structura granulatului respectiv i anume: n prim faz este cedat substana din granulele care
nu conin agent de retardare, ulterior fiind cedat substana activ din granulatele 2 i 3 asigurnd
astfel doza de ntreinere. Ca agent de retardare se utilizeaz diferii excipieni lipofili (ceruri) sau
amestec ai acestora cu ageni formatori de film care se dizolv la diferite valori ale pH-ului.
Aplicarea acestor ageni pe suprafaa granulelor se realizeaz n acelai mod n care s-a realizat
peliculizarea la comprimatele filmate. Cedarea substanelor active din granule este influenat i de
cantitatea de peliculizant utilizat.
D2) Comprimate cu straturi multiple (sandwich)
Sunt comprimate care se realizeaz n urmtorul mod: materialul este adus n matri din
diferite plnii de alimentare comprimndu-se materialul dup fiecare strat sau dup mai multe
straturi, fiind urmat de o comprimare final mai puternic. n seciunea acestui tip de comprimate
se pot observa diferite straturi care sunt diferit colorate iar cedarea substanelor medicamentoase
este n funcie de compoziia straturilor respective.
D3) Comprimate cu nucleu care cedeaz lent substana activ
Substanele care vor forma nucleu, sunt introduse n diferite suporturi (grsimi, ceruri), care
dup solidificare se vor comprima. Peste acest comprimat (nucleu) se aduce substana activ,
care va reprezenta doza iniial i care va fi cedat imediat dup administrare fiind urmat de o
cedare treptat a substanei medicamentoase din compoziia nucleului.
D4) Comprimate pe baz de matri inert
D4.1.) Matrie din material plastic: substanele active sunt nglobate ntr-o mas de material
plastic care formeaz o reea de canalicule fine, doza iniial fiind la suprafaa comprimatului. Doza
din interiorul matriei este dizolvat i cedat prin difuzie lent. Pentru creterea vitezei de cedare
a substanelor medicamentoase se pot utiliza diferite substane ca: Polietilenglicoli, Tween etc.
Exemple de astfel de matrie sunt: clorura de polivinil, polietilena, polistiren, silicone etc.
La acest gen de comprimate viteza de cedare a substanelor medicamentoase este
influenat i de: motilitatea din tractul digestiv, cantitatea de fluid, tensiunea superficial,
vscozitate, pH etc.
D4.2.) Matrie hidrofobe: sunt asemntoare ca structur matrielor prezentate anterior dar
care au n compoziie diferite grsimi (acizi grai, ceruri, gliceride etc.), iar substana activ
amestecat cu acest excipient gras (hidrofob) este cedat lent n urma eroziunii matriei sub
influena pH-ului i a diferitelor enzime.
D4.3.) Matrie hidrofile: pentru realizarea acestora se utilizeaz polimeri hidrofili, care cresc
timpul de dezagregare formnd n prezena apei un gel, prin care substana medicamentoas
difuzeaz lent. Pentru realizarea acestui tip de matrie se utilizeaz: metilceluloza, carboximetil
celuloz sodic, carbopol etc.
D5) Comprimate cu rini schimbtoare de ioni
Prepararea comprimatelor care conin rini schimbtoare de ioni se utilizeaz pentru acele
substane medicamentoase, care se leag de acest suport i care n prezena unor ioni coninui
de lichidele din tractul gastrointestinal sunt dislocuite fiind puse la dispoziia organismului. Din
acest suport (din comprimate), substana medicamentoas este cedat lent. Se utilizeaz diferii
schimbtori de ioni n funcie de structura substanelor medicamentoase respective:
- schimbtori de ioni cationici pentru substanele medicamentoase bazice;
- schimbtori anionici pentru substanele medicamentoase acide.
Dezavantajul acestui tip de comprimate, este c ele se preteaz numai pentru substane
active ionizabile i substane care au doze terapeutice relativ mici, datorit capacitii de legare
limitat a rinilor schimbtoare de ioni.

3. Preparate cu cedare controlat (sisteme terapeutice)

Sistemele terapeutice sunt dispozitive care conin substanele medicamentoase active sau
forme farmaceutice dozate care se caracterizeaz prin urmtoarele elemente:
- o monitorizare exact a cedrii substanei medicamentoase;
- un control a vitezei de cedare;
 - o determinare exact, a duratei n care medicamentul respectiv acioneaz ntr-o anumit
zon a organismului (zile, luni sau chiar ani).
Spre deosebire de medicamentele convenionale, sistemele terapeutice au avantajul, c
reduc la minim intervenia pacientului i de asemenea i pstreaz caracteristicile cinetice
indiferent de diferitele variaii ale factorilor fiziologici: motilitatea tractului digestiv, pH, activitatea
enzimatic etc.).
Sistemele terapeutice se preteaz att pentru administrare sistemtic ct i pentru
administrare local. Prin administrare local (la nivelul unui organ) se realizeaz pe lng o
economie de substan medicamentoas i o reducere la minim a efectelor secundare nedorite
prin diminuare diseminrii acesteia n organism. Sistemele terapeutice au fost elaborate de
laboratoarele ALZA (SUA).
Sistemele terapeutice sunt compuse din urmtoarele pri importante:
a) Substana medicamentoas. Alegerea substanei se face pe baza caracteristicilor
farmacologice (T 1/2, laten), ct i pe baza proprietilor fizico-chimice astfel nct s fie
asigurat o cedare eficient la locul de administrare;
b) Modulul de cedare a substanei medicamentoase: este compus din urmtoarele pri:
- rezervorul cu substana medicamentoas;
- elementul de control al cedrii substanei active;
- sursa energetic.
Modulul realizeaz transferul substanei medicamentoase din rezervor ntr-un anumit loc
din organism (n funcie de locul n care este amplasat) n mod controlat pentru aceasta fiind
nevoie de consum energetic.
c) Platforma: este reprezentat de o structur fizic, care are rolul de a menine mpreun
elementele funcionale ct i de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui organ sau
ntr-o anumit poriune a organismului, permind o cedare corespunztoare a substanei
medicamentoase.
n afar de elementele menionate, sistemele terapeutice se caracterizeaz i printr-un
program de cedare a substanei medicamentoase. Mecanismele fizico-chimice de cedare a
substanei cu vitez controlat sunt diferite. Pentru o cedare corespunztoare este important ca
absorbia substanei active s se fac cu o vitez de cteva ori mai mare dect viteza de difuzie a
substanei prin membran. Fiind ndeplinit aceast condiie substana nu se acumuleaz n
exteriorul sistemului terapeutic concentraia ntre membran i lichidul biologic fiind aproape nul.
Viteza de cedare a substanelor depinde de porozitatea membranelor. Sunt utilizate dou tipuri de
membrane i anume: dense i microporoase. Tehnologia de cedare controlat se bazeaz pe un
control a difuziei substanei medicamentoase. Sistemele terapeutice pot avea diferite administrri
ca de exemplu:
- pot fi nghiite;
- pot fi aplicate pe suprafaa pielii;
- pot fi introduse n vagin;
- pot fi inserate pe globul ocular;
- pot fi introduse n rect;
- pot fi implantate subcutanat.
n continuare vom prezenta cteva exemple de sisteme terapeutice utilizate n prezent:
- Nitroderm, care conine nitroglicerin i care este utilizat profilactic n angina pectoral;
- Nova T care este contraceptiv i conine levonorgestrel;
- Ocusert, care conine pilocarpin i este utilizat n terapia glaucomului.
Dup modul n care sunt utilizate sistemele terapeutice, respectiv modul n care este
eliberat substana medicamentoas avem urmtoarele tipuri:
a) sisteme terapeutice osmotice: sunt sisteme care utilizeaz presiune osmotic pentru
eliberarea medicamentelor. La aceste sisteme substana medicamentoas sub form de solid sau
soluie, este nconjurat de o membran semipermeabil, de unde substana este cedat sub
form de soluie printr-un orificiu special n mod controlat, atta timp ct se menine un gradient
pozitiv de presiune osmotic;
b) sisteme flotante: utilizarea acestor sisteme terapeutice urmrete meninerea acestora
un timp ct mai ndelungat n stomac, aceasta realizndu-se datorit unei densiti inferioare a
sistemului fa de sucul gastric (sistemul floteaz) i n acest mod prelungindu-se durata tranzitului
n tractul gastrointestinal.
 Acest tip de sisteme pot fi: comprimate flotante care au n compoziie substane active iar
ca suport se pot utiliza diferii polimeri hidrofili (metilceluloz, carboximetilceluloz, agar agar,
pectin, gelatin, carbopol etc.).
Pe msura dizolvrii comprimatului n contact cu sucul gastrointestinal acesta i mrete
dimensiunea i deoarece dizolvarea este lent substana activ este cedat lent. Dup dizolvarea
stratului exterior procesul continu spre interiorul comprimatului, realizndu-se n modul acesta o
cedare retard.
c) sisteme bioadezive: datorit utilizrii unor polimeri care au proprieti adezive, se
realizeaz prelungirea duratei de contact a sistemului cu o anumit poriune din organism, fie n
tractul digestiv, fie extern (epiderm sau diferite caviti).
Mecanismul bioadezivitii poate fi: de natur chimic (legturi Van der Waals, legturi de
hidrogen) sau de natur fizic, fenomen care se realizeaz prin ntreptrunderea apei printre
lanurile de polimeri hidrofili. Ca polimeri bioadezivi se utilizeaz: caboximetilceluloza natric,
carbopolul, alginatul de sodiu, gelatina etc.
Sistemele bioadezive orale se prepar sub form de comprimate.

4. Sisteme de transport la int a medicamentelor

Sunt forme farmaceutice din generaia a IV-a, care acioneaz prin dou modaliti:
a) Aciune prin mecanism pasiv (prin ncorporare intravascular). Sunt cunoscute dou
modaliti de aciune prin mecanism pasiv i anume:
- embolizarea;
- chemoembolizarea.
a1) Embolizarea este metod de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocarea
arterelor care alimenteaz diferite zone ale organismului, mai ales cnd n zonele respective s-au
proliferat diferite tumori.
a2) Chemoembolizarea. Aceast metod utilizeaz microsfere ncrcate cu substane
active n special citostatice i acioneaz ntr-o anumit zon int.
b) Aciune prin mecanism fizic: metod prin care se controleaz din exterior sau prin
bioadeziune modul de cedare a substanei medicamentoase.
La acest mecanism de aciune amintim urmtoarele modaliti specifice:
b1) intirea magnetic. n cadrul acestei operaii sunt utilizate microsfere de 1-2 m
coninnd particule ncrcate magnetic i care sunt dirijate printr-un cmp magnetic exterior spre
anumite organe int.
b2) intirea prin bioadeziune, metod care combin embolizarea cu legarea particulei de
endoteliul vascular.
b3) initirea celular sau subcelular. Aceast metod utilizeaz particule de dimensiuni
foarte mici, care urmeaz s fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial).
Ca sisteme de transport int, care asigur o cedare controlat prezentm urmtoarele:
- Nanoparticulele sunt sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (ntre 10-110 nm)
utilizate pe cale sistemic i care conin substana activ ncorporat n interiorul particulei sau
absorbit pe suprafaa acesteia. Aceste particule se prepar utiliznd dou tipuri de polimeri
macromoleculari: biodegradabili sau nebiodegradabili;
- Microsferele sunt sisteme monolitice coninnd substane macromoleculare sau lipide,
biodegradabile sau nebiodegradabile avnd dimensiuni cuprinse ntre 1-1.000 m i care conin
sau nu substan medicamentoas.
Aceste sisteme se pot administra intravascular asigurnd o terapie local, sau se pot
administra peroral n situaia n care este urmrit o cedare controlat a substanei active.
- Lipozomii sunt sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi
concentrice de fosfolipide n interstiiile crora se includ soluii care conin substane
medicamentoase.
Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse ntre 25 nm pn la civa microni.