Forme farmaceutice ca sisteme disperse eterogene

Curs II

Aerosoli

1.Generaliti

A Definiie
Aerosolii farmaceutici sunt sisteme disperse eterogene la care faza intern este un lichid
sub form de picturi fine dispersate n faza extern gazoas cu ajutorul unor dispozitive
speciale. n terapie aerosolii sunt utilizai pentru tratamentul diferitelor afeciuni ca: astm,
traheite, laringite, bronite, pneumonii ct i n complicaii pulmonare pre i
postoperatorii. Substanele active administrate sub aceast form sunt din cele mai
diferite clase farmacodinamice ca simpatomimetice, parasimpatolitice, anestezice locale,
antituberculoase, antibiotice, antihistaminice, hormoni, vitamine etc. Aerosolii sunt
utilizai i n dermatologie sub form de spray-uri pentru tratarea diferitelor micoze,
dermatite bacteriene ct i cu efect sicativ, emolient etc.
B. Istoric
Aerosolii au fost utilizai nc din antichitate. Hipocrates utilizeaz fumurile
medicamentoase (dispersie solid n gaz) iar Galenus a folosit ceaa medicamentoas
sub form de inhalaii. Bazele teoretice ale acestui gen de terapie s-au pus ns n sec. al
XX-lea. n 1945 Abramson utilizeaz penicilina sub form de aerosol. Aceast form este
oficinal n unele farmacopei (american, francez, ceh), n F.R. X nu este oficinal.
C. Avantaje
Aerosolii prezint urmtoarele avantaje:
- aciune rapid comparabil cu medicamentele administrate parenteral;
- se pot administra n acest mod medicamente neabsorbabile digestiv (adrenalina);
- substanele active nu sunt supuse aciunii sucurilor digestive;
- aerosolii sunt o form elegant i eficace pentru tratamente ale cilor respiratorii;
- prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al fazei disperse, se poate dirija punctul de
atac al medicamentului.
D. Dezavantaje
- pentru administrare e nevoie de aparatur special i costisitoare;
- uneori apare fenomenul de intoleran local.
E. Clasificare. Aerosolii se pot clasifica dup urmtoarele criterii:
Dup modul de administrare:
- extern;
- intern;
Dup modul de preparare:
- aerosoli obinui prin dispersie;
- aerosoli obinui prin condensare.
Dup diametrul particulelor:
- aerosoli cu diametrul mediu al particulelor de 5m sau inferior (aerosoli adevrai)
destinai administrrii transpulmonare;
- aerosoli cu diametrul particulelor mai mare dect 5m (pseudoaerosoli) folosii n
tratamente dermice sau pe mucoase
- spray-uri.

2. Formularea aerosolilor

Pentru obinerea aerosolilor farmaceutici este nevoie de:

A. substane active (soluii medicamentoase);
B. propulsor;
C. recipient.
A. Substanele active sunt utilizate sub form de soluii, emulsii sau suspensii. Ca
solveni pot fi utilizai: apa, serul fiziologic, glicerina, alcoolul, propilenglicolul, uleiuri
vegetale sau alte soluii lipofile cnd substana activ este prelucrat sub form de emulsii
U/A.
B. Propulsorii constituie faza gazoas elastic format dintr-un amestec de gaze
comprimate sau lichefiate care exercit asupra coninutului o presiune superioar
presiunii atmosferice. Propulsorii realizeaz fora necesar pentru pulverizarea soluiei
medicamentoase n momentul deschiderii valvei.
Propulsorii trebuie s fie: inodori, incolori, ineri din punct de vedere chimic i fiziologic,
netoxici, neinflamabili etc.
Ca propulsori se pot utiliza:
B1. gaze comprimate. Aceste gaze sunt insolubile sau parial solubile n produsul
dispersat (de exemplu dioxidul de carbon sau oxidul de azot). n domeniul farmaceutic
mai frecvent utilizat este azotul.
B1. gaze lichefiate. n cazul utilizrii gazelor lichefiate presiunea din recipient este
realizat de presiunea de vapori a propulsorului, nu de cantitatea acestuia. Cnd se
deschide valva se evacueaz o cantitate de soluie medicamentoas i propulsor presiunea
intern rmnnd aceeai. n cazul aerosolilor miscibili cu soluii medicamentoase
dispersarea are loc n dou faze:
- la nceput agresiv prin apsarea valvei;
- apoi prin evaporarea spontan a gazului propulsor dispersarea este fin, propulsorul
mrindu-i volumul de pn la 300 de ori.
Gazele lichefiate pot fi hidrocarburi alifatice simple sau derivai cloroflorurai de metan
sau etan. Aceti propulsori sunt numii FREONI. Aceast denumire este urmat de un
numr format din 3 cifre.
Prima cifr = numrul de atomi C 1;
A doua cifr = numrul de atomi H + 1;
A treia cifr = numrul de atomi de Fluor.
Exemple:
- diclordifluormetanul (CCl2F2) Freon 12;
- diclordifluoretanul (ClCF2 CClF2) Freon 14.
Iniial freonii au fost considerai netoxici. Totui n timp s-au constatat i fenomene toxice
aprute n urma administrrii ndelungate a aerosolilor.
C. Recipiente. Un recipient pentru aerosol poate fi confecionat din metal, sticl sau
plastic. Recipientele sunt prevzute cu o valv cu deschidere calibrat. Valva asigur o
nchidere etan a recipientului i permite dispersarea coninutului prin simpla aciune de
apsare pe capul valvei. Sunt diferite tipuri de valve dar n principal are cteva pri
componente (vezi figura 1.).

1 - cap de apsare; 2 -
capsula de sertizare
(fix); 3 - jiclorul; 4 -
corpul valvei; 5 -
resortul; 6 - tubul plonjor

Figura 1. Valv
pentru
aerosoli
cu gaz

propulsor
(dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983)

Capsula de sertizare fixeaz valva de deschidere a flaconului. Corpul valvei este fixat de
capsula de sertizare. n interiorul capului valvei se afl jiclorul i resortul care acionat
de capul de apsare (la apsare cu degetul) permite pulverizarea coninutului.
Dup modul de eliberare a coninutului avem:
- valve cu debit continuu;
- valve dozatoare.

3. Prepararea aerosolilor

Aerosolii pot fi obinui ex-tempore n momentul utilizrii de ctre bolnav sau

personalul medical.
Prepararea se poate realiza prin dou metode:
A. Metoda de condensare a fost utilizat mult n trecut, dar de importan mai sczut n
prezent. Cea mai simpl metod este realizarea aerosolului prin aducerea soluiei volatile
la suprafaa apei fierbini i inhalarea componentelor volatile care n contact cu cile
respiratorii se condenseaz.
B. Metoda de dispersare. Dispersarea fazei lichide poate fi realizat mecanic utiliznd
un curent de aer sau alt gaz care sub presiune oblig faza lichid s strbat o duz fin
sau un orificiu capilar.
Dispozitivele pentru aerosoli sunt de dou tipuri:
B1. Dispozitive generatoare de aerosoli. Principiul de funcionare a acestor tipuri de
dispozitive este prezentat n figura 2

Figura 2. Principiul de
funcionare a unui
pulverizator
 (dup Adriana Ciurba, Emese Sipos, Tehnologie farmaceutic pentru asisteni
de farmacie, 2003)
Un curent de aer sau gaz sub presiune este dirijat printr-un tub care este ngustat la
extremitate. Acest tub se ine la captul superior a unui capilar introdus n soluia de
aerosolizat Datorit ngustrii tubului prin care este introdus aerul sub presiune se creeaz
o depresiune care antreneaz lichidul din vas prin intermediul capilarului i este
pulverizat sub form de particule fine. Exist i alte tipuri de aerosoli n care presarea
aerului se face cu ajutorul unei pare de cauciuc, sau prin comprimarea pereilor flaconului
cnd acesta este confecionat din material elastic. Pentru a obine aerosoli cu grad de
dispersie mai ridicat este necesar s se utilizeze ageni de propulsare mai energici (cu aer
comprimat). Schema unui astfel de generator este prezentat n figura 3.

Figura 3. Aparat de
aerosolizare
Popper-Davidson

Acest generator are la

partea inferioar un tub
scurt prevzut cu un mic
orificiu prin care este
antrenat soluia
medicamentoas datorit
aerului comprimat introdus n tub pe la partea inferioar.
Datorit presiunii soluia medicamentoas este proiectat pe suprafaa unei bule de sticl
care disperseaz picturi de lichid n particule mai mici.
B2. Dispozitive generatoare de aerosoli i de condiionare a fluidelor de dispersare
Aceste dispozitive numite i flacoane sub presiune permit n afar de obinerea
aerosolului n momentul dorit i pstrarea medicamentului pentru aerosol.
Prepararea aerosolului poate avea loc n urmtorul mod. Substana activ se prelucreaz
sub form de soluii, emulsii sau suspensii mpreun cu gazul propulsor pn rezult un
amestec omogen. Amestecarea se face la temperaturi sczute sau la temperatura camerei
dar fr suprapresiune.
Umplerea recipientului se face la temperaturi sczute i sub presiune.
n funcie de miscibilitatea formei farmaceutice de aerosolizat cu propulsorul avem dou
tipuri de aerosoli:
- aerosoli cu dou faze
- aerosoli cu trei faze.
Aerosoli cu dou faze

Figura 4. Aerosoli cu dou faze

(dup Stnescu V.,
Tehnic farmaceutic,
1983)
n cazul sistemului bifazic faza lichid este gazul lichefiat n care se gsete dizolvat
principiul activ sau amestecul omogen al gazului lichefiat i a soluiei medicamentoase.
Deasupra fazei lichide se gsete faza gazoas constituit din proprii vapori ai
propulsorului. n momentul acionrii valvei soluia este dispersat foarte fin datorit
depresiunii create prin acionarea valvei i datorit evaporrii propulsorului. Pentru a
mrii miscibilitatea propulsorului cu soluia medicamentoas se pot utiliza cosolveni
(alcool etilic, glicerin etc.).
Aerosoli cu trei faze
Cele trei faze sunt:
- soluia medicamentoas;
- gazul lichefiat;
- faza gazoas a propulsorului nemiscibil cu gazul lichefiat adus la o presiune superioar
presiunii atmosferice.

Figura 5. Aerosol cu trei faze

(dup Stnescu V.,
Tehnic farmaceutic,
1983)

Avem sisteme trifazice n situaia

n care propulsorul nu este
miscibil cu soluia apoas ca de
exemplu cnd se utilizeaz
Freonii. La aceste sisteme faza
gazoas formeaz totdeauna
stratul superior crend
suprapresiunea necesar
expulzrii aerosolului n timpul
acionrii valvei. Stratul inferior
este format din soluia medicamentoas i freonul lichid, poziia fiecrei faze depinznd
de densitate.

4. Controlul aerosolilor

La controlul aerosolilor se urmrete calitatea urmtoarelor componente:

- substane active;
- propulsori;
- recipiente
La produsele finite se verific: etaneitatea, funcionarea, corectitudinea dozrii, mrimea
particulelor i viteza de emisie etc.

5. Tipuri de aerosoli

A. Aerosoli utilizai n afeciuni respiratorii (aerosoli de inhalaie)

Aerosolii utilizai n afeciuni respiratorii sunt introdui n tractul respirator odat cu aerul
inspirat. Gradul de penetraie depinde de mrimea particulelor fazei interne ct i de
forele care acioneaz asupra lor (energie cinetic). Utilizarea aerosolilor pe tractul
respirator urmrete att efecte sistemice (la unele substane medicamentoase) ct i
efecte topice. Pentru efectele sistemice este important ca aerosolul s ajung n alveolele
pulmonare prezente n numr de aproximativ 400.000.000 la omul sntos ceea ce
corespunde unei suprafee de 100 m2.
Alveolele sunt bogat vascularizate factor important pentru absorbia sistemic. Pentru ca
aerosolii s fie absorbii sistemic trebuie s ajung n alveole, iar pentru a se ndeplini
aceast condiie este important ca diametrul fazei interne s fie cuprins ntre 1-5m. n
funcie de mrimea particulelor fazei interne aerosolii penetreaz n tractul respirator n
urmtorul mod:
- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee;
- particulele cu diametrul ntre 20m i 30 m ajung n bronhii;
- particulele cu diametrul ntre 10m i 20 m ajung n bronhiole;
- particulele cu diametrul ntre 5 m i 10 m ajung n canalele alveolare;
- particulele cu diametrul ntre 1 m i 5 m ajung n alveole;
- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.
Pentru o bun penetrare n tractul respirator este nevoie de o respiraie lent i profund.
Pentru tratament local este important cunoaterea gradului de dispersie pentru a trata o
anumit poriune a tractului respirator. Pentru tratamentul sistemic se utilizeaz aerosoli
cu: substane cardiotonice, vasodilatatoare, hormoni, antibiotice etc. Tratamentul local
utilizat mai ales n terapia astmului bronic utilizeaz diferite substane medicamentoase
ca: adrenergice, corticosteroizi, antihistaminice etc.
B. Aerosoli uz extern
Aerosolii sunt utilizai din ce n ce mai mult topic n dermatologie prezentnd o serie de
avantaje dintre care amintim:
- eliminarea contactului manual cu suprafaa tratat;
- produsul este izolat de atmosfera exterioar
- administrarea este comod.
n dermatologie aerosolii sunt utilizai n diferite afeciuni ale pielii i mucoaselor.
Aerosolii pentru uz dermatologic sunt cunoscui sub denumirea curent de spray-uri