NOŢIUNI INTRODUCTIVE

1.1.Generalităţi
Formele farmaceutice cu cedare modificată reprezintă un progres în formulare în
comparație cu medicamentele convenționale.
Termenul de „cedare modificată”, propus de Comitetul pentru formele dozate şi sisteme
al S.U.A., cuprinde formele dozate cu cedare prelungită, cu cedare susținută, cu cedare repetată
și cu cedare controlată. Medicamentele cu cedare repetată sunt cele care conțin doza ce se
eliberează în stomac și doza învelită cu o peliculă gastrointestinală cu eliberare numai în intestin.
Medicamentele cu acțiune prelungită sunt comprimate sau capsule care conțin granule sau
particule într-o matriță lipofilă, hidrofilă sau dintr-un polimer inert, sau un complex greu solubil
al substanței medicamentoase, care eliberează treptat substanța medicamentoasă, prelungind
duratele absorbției și acțiunii. În cazul în care un medicament cu acțiune prelungită conține și o
doză de atac, poartă denumirea de medicament cu acțiune susținută, întrucât efectul se instalează
rapid prin doza de atac și este susținut prin cedarea lentă a dozei retardate.[Ciurba Sipos]
Aceste preparate fac parte din marea grupă a preparatelor cu eliberare controlată
modificată, denumite cel mai recent preparate cu acţiune prelungită.
Aceste forme farmaceutice au fost concepute cu scopul de a se asigura, după administrare
eliberarea substanţelor medicamentoase în organism în mod continuu, în cantitate constantă, un
timp determinat. Cu alte cuvinte se asigură menţinerea nivelului plasmatic (concentraţiei
plasmatice) al substanţei medicamentoase la valori aflate în domeniul terapeutic, fără oscilaţii
semnificative între concentraţia minimă şi cea maximă, atinse ca la preparatele obişnuite, o
perioadă de timp determinată.
Prin administrarea medicamentelor clasice (convenţionale) în doze terapeutice unitare,
repetate la anumite intervale de timp, conform unor regimuri de dozare prestabilite, alcătuite pe
principii farmacocinetice, se realizează în sânge concentraţia terapeutică eficientă, dar, nivelul
sanguin al acesteia fluctuează şi este influenţat de numeroşi factori.
Pentru a menţine constantă concentraţia medicamentului în plasmă, fără variaţii între
concentraţia minimă şi maximă, este necesar ca substanţa medicamentoasă să pătrundă în
organism cu o viteză constantă, caracteristică unei cinetici de ordin zero.
O asemenea concentraţie este realizată în special prin administrarea de medicamente sub
formă de perfuzie (metronidazol, ampicilină, etc.), dar, în practică, acest lucru este imposibil de
realizat în mod curent, cu excepţia unor cazuri speciale, în care bolnavii sunt internaţi, când
practicarea acestui procedeu se face oricum un timp limitat.
De aceea, au fost concepute forme farmaceutice din care substanţa medicamentoasă, aşa
cum am menţionat anterior, este cedată cu viteză controlată, pentru asigurarea unui nivel
sanguin constant, eficace pentru o perioadă de timp suficientă şi determinată, realizării efectului
terapeutic.
Un preparat cu acţiune prelungită conţine o cantitate de substanţă activă echivalentă cu
mai multe doze. O cantitate corespunzătoare unei doze acţionează imediat după administrare,
celelalte fiind eliberate treptat şi producând efectul terapeutic pe o perioadă de timp cunoscută.

Fig. 1. Schemă a curbelor concentrațiilor medicamentoase sanguine, după administrarea unui

medicament cu cedare rapidă (1), cu cedare repetată (2), cu cedare prelungită (3) și cu cedare
susținută (4)

În aceste cazuri cinetica cedării este de ordinul întâi.

Ele permit administrarea cu o frecvență mai redusă și astfel o mai bună cooperare din
partea bolnavului, niveluri terapeutice mai constante și deci o frecvență redusă de efecte
secundare nedorite.
Sistemele farmaceutice cu eliberare controlată prezintă un progres, ele fiind considerate
ca o a treia generație în istoria formelor de administrare a substanțelor medicamentoase.
Sistemele farmaceutice cu cedare controlată sunt caracterizate printr-o cinetică de cedare
bine cunoscută, perfect controlată, predeterminată și în mare măsură independentă de
particularitățile fiziologice ale locului de administrare. Eliberarea substanței medicamentoase
este reglată într-adevăr de natura și structura sistemului. În unele cazuri aceasta amintește prin
forma sa de medicamentele convenționale, în altele însă este un dispozitiv care cedează substanța
activă prin acțiune locală sau sistemică. Durata efectului nu mai este de 10-12 ore ca la
medicamentele cu cedare modificată, ci de la câteva zile sau săptămâni până la câteva luni sau
chiar câțiva ani.

1.2.Istoric
Primele preparate de acest fel, au fost implantate în ţesuturi animale, urmărind suplinirea
deficitului funcţional al unor glande endocrine.
Pe măsura evoluţiei farmacocineticii, studiile privind obţinerea unor preparate
farmaceutice cu acţiune prelungită au înregistrat progrese, elaborându-se în present preparate cu
acţiune prelungită pentru administrarea orală, dar şi intraoculară, intravaginală, intrareactală,
intradermică, parenterală – preparate din care substanţele active sunt eliberate cu o viteză
prestabilită.
Există astfel diverse denumiri, care semnifică aproximativ acelaşi lucru:
 preparate farmaceutice cu cedare controlată – modificată;
 preparate farmaceutice cu acţiune retardată – susţinută, programată;
 preparate farmaceutice cu cedare lentă – continuă.
Termenul de cedare controlată (modificată) este ceva mai larg, incluzând mai
multe tipuri de preparate:
 cu cedare susţinută;
 cu cedare întârziată;
 cu cedare repetată.
1.3.Clasificarea preparatelor cu eliberare modificată
După intervalul de timp în care se instalează efectul terapeutic, din momentul
administrării, preparatele orale se împart în:
 preparate farmaceutice cu acţiune instantanee
Cedarea (eliberarea) substanţelor medicamentoase se realizează aproape în momentul
administrării.
În această grupă sunt cuprinse:
 comprimatele sublinguale;
 comprimatele efervescente;
 Comprimatele efervescente se administrează după dizolvare sau dispersare în apă, cu
condiţia ca substanţele medicamentoase să nu precipite în sucul gastric.
 preparate farmaceutice cu acţiune imediată
Cedarea substanţelor medicamentoase se realizează în maxim o oră de la administrare.
Din această grupă fac parte:
 majoritatea comprimatelor neacoperite (cu dezagregare conform F.R. X. în cel mult 15
minute);
 comprimatele acoperite gastrosolubile care se dezagregă în cel mult o oră în soluţie acidă
de pepsină;
 preparate farmaceutice cu acţiune întârziată (delated action)
Efectul terapeutic se instalează la câteva ore (2-3-4 ore) de la administrare.
Din această grupă fac parte:
 comprimatele enterosolubile neacoperite.
 preparate farmaceutice cu acţiune prelungită, susţinută, cu cedare lentă, încetinită
Prolonged / sustained / slow
După administrarea acestor preparate efectul apare imediat (maxim o oră) şi se menţine
constant mai multe ore (8-12 ore). Se includ în această grupă:
 preparate cu acţiune prelungită sau capsule operculate cu acţiune prelungită, care
conţin granulate retardate diferit;
 sisteme terapeutice orale, cu efect timp de mai multe zile;
Preparatele farmaceutice cu cedare controlată (modificată) se pot împărţi în:
 preparate farmaceutice cu acţiune întârziată (delayed) – substanţele
medicamentoase sunt eliberate după ce învelişul s-a dezagregat în intestin
(exemplu: comprimatele enterice);
 preparate farmaceutice cu acţiune repetată (repeted action) – conţin 2 sau 3 doze
de substanţe active separate între ele. Prima doză reprezintă doza de atac, iar
celelalte sunt doze de întreţinere, care sunt eliberate eşalonat, la anumite intervale
de timp. Aici se includ comprimatele cu nucleu şi înveliş gastrorezistent peste
care se aduce un strat de material cu doza iniţială.
 preparate farmaceutice cu acţiune prelungită (cu eliberare susţinută). Sunt
realizate astfel încât, după administrare ating prompt concentraţia plasmatică
eficientă, care apoi se menţine la această valoare 12 ore. Concentraţia plasmatică
poate să scadă treptat, dar menţinându-se totuşi în domeniul terapeutic.
 1.4.Avantajele preparatelor cu acțiune prelungită
 îmbunătățirea activității prin realizarea unei acțiuni farmacologice uniforme, se evită
concentrații plasmatice sau tisulare subterapeutice sau toxice;
 reducerea dozei totale de substanță activă administrată, comparativ cu formele
farmaceutice convenționale;
 reducerea numărului de administrări, de obicei fiind necesară o singură administrare pe zi
și se evită administrarea pe timpul nopții, iar în unitățile spitalicești, personalul medical este
absolvit de această obligație;
Datorită acestor avantaje, preparatele cu acțiune prelungită se indică în numeroase
afecțiuni: tulburări endocrine, boli infecțioase, alergii, tulburări ale circulației, tensiune arterială,
stări dureroase, în diferite tratamente profilactice.
1.5.Dezavantajele preparatelor cu acţiune prelungită
 formularea, prepararea, echipamentele tehnologice sunt costisitoare;
 particularităţile fiziologice ale pacienţilor pot detemrina o absorbţie variabilă a
substanţelor medicamentoase eliberate din aceste preparate ;
 perioada de după administrarea unei doze în care se poate menţine răspunsul terapeutic
este limitată de viteza de tranzit a preparatelor prin tractul gastrointestinal ( la circa 12 ore , la
care se adaugă perioada în care substanţa medicamentoasă este absorbită );
 riscul unei eliberări bruşte şi totale a substanţei medicamentoase , cu posibilitatea
supradozării, cauzată de erori în tehnologia de fabricaţie a unor unităţi de produs ;
 lipsa de flexibilitate în ajustarea dozei ;
 posibilitatea încorporării doar a acelor substanţe medicamentoase care îndeplinesc
următoarele condiţii : au un timp de înjumătăţire cuprins intre 4 şi 6 ore; sunt uniform absorbite
din tractul gastrointestinal; se administrează în doze mici, pentru a nu conduce la unităţi dozate (
comprimate, capsule ) supradimensionate, au un indice terapeutic mare.
 tractul digestiv nefiind uniform din punct de vedere al alcătuirii şi fiziologiei, se pot
produce dereglări de absorbţie, care poate fi prea rapidă şi o cantitate prea mare de substanţă
medicamentoasă poate trece în sânge, cu apariţia efectelor toxice; este posibil ca absorbţia să fie
prea lentă şi apare nerealizarea răspunsului dorit; mai ales la bătrânii care au tranzitul intestinal
mai lent apare pericol de acumulare a substanţei medicamentoase, cu un nivel sanguin prea
ridicat ceea ce duce la apariţia efectelor toxice.
 1.6.Condiții pe care trebuie să le îndeplinească substanțele active pentru prelucrarea în
forme cu acțiune prelungită
Nu orice substanță medicamentoasă este indicată pentru prelucrarea în preparate cu
acțiune prelungită, ele trebuie să răspundă unor anumite criterii, în primul rând nu sunt utilizate
substanțele la care;
 doza terapeutică este apropiată de doza toxică și care au un indice terapeutic mic
(analeptice);
 dozarea trebuie să fie foarte exactă și individualizată (glicozide cardiotonice);
 eliminarea este foarte rapidă;
 timpul de înjumătățire biologică este de sub 2 ore, deoarece o singură unitate de
administrare ar trebui să conțină o cantitate de substanță care ar mări foarte mult dimensiunea și
greutatea preparatului.
Substanțele active cu o eliminare foarte lentă au ele însele un efect depozit astfel că o
retardare a lor este inutilă și prezintă un pericol de acumulare. Cele mai indicate sunt substanțele
cu timpul de înjumătățire cuprins între 2-10 ore. Nu se prelucrează în astfel de forme substanțele
care au o doză terapeutică mare de peste 0,20 g, întrucât ele conținând un multiplu al dozei
unitare, vor fi prea mari și imposibil de administrat (exemplu: sulfamidele cu doze unitare de l-2
g). Se evită prelucrarea în aceste forme, în cazul substanțelor a căror absorbție intestinală este
variabilă și parțială (exemplu: ganglioplegice) sau ea are loc numai în partea superioară a
intestinului (exemplu: lactoflavina).
Deoarece multe principii de retardare se bazează pe un control al procesului de difuzie al
moleculelor substanței dizolvate, în aceste cazuri este necesară o hidrosolubilitate suficientă.
Substanțele active cu masa moleculară relativă mai mare (de la 700 până la 1000, ca hormonii
polipeptidici sau enzime) au o foarte mică putere de difuzie și nu sunt indicate pentru o astfel de
condiționare.
În general pentru a ști dacă substanțele se pretează sau nu la prelucrare în forme
medicamentoase cu forma prelungită trebuie să fi fost studiate din punct de vedere
farmacocinetic.
Preparatele cu acţiune prelungită se obţin din substanţe medicamentoase:
 cu timp de înjumătăţire cuprins între 4-6 ore;
 cu indice terapeutic relativ mare (diferenţa dintre doza utilă şi doza maximă este
mare);
Realizarea preparatelor cu acţiune prelungită se recomandă atunci când se administrează
în afecţiuni care necesită pentru vindecare, o durată mare de timp:
 antihistaminice;
 sedative;
 antispastice;
 antiaritmice;
 hipotensive;
 antitusive.
Nu sunt recomandate aceste preparate pentru:
 substanţe cu timp de înjumătăţire mai mic de o oră sau mai mare de 12 ore;
 substanţe cu indice terapeutic mic;
 substanţe care se acumulează sau elimină greu din organism.
Preparatele cu acţiune prelungită se realizează sub formă de:
 comprimate;
 granulate;
 minigranulate;
 sisteme terapeutice.
1.7.Modalități de prelungire a acțiunii substanțelor medicamentoase
1.7.1. Modalitățile terapeutice sau farmacologice constau în schimbări ale locului și felului
de aplicare al medicamentului. De exemplu, o injecție intramusculară a aceleași substanțe active,
în loc de una intravenoasă, produce o întârziere a fazei de absorbție. În această fază de absorbție
se poate interveni prin întârzierea biotransformării substanței active cu inhibitori enzimatici sau
printr-o întârziere a excreției cu vasoconstrictori și agenți de blocare ai eliminării care acționează
printr-o încetinire a eliminării tubulare a substanțelor active, această ultimă cale este legată de
riscuri din cauza unor posibile acțiuni adverse.
1.7.2. Modalitățile chimice constau în modificarea structurii chimice a substanței active
prin
care se obține o întârziere a eliberării și deci a absorbției sau o întârziere a biotransformării și
deci a excreției. Căile cele mai des utilizate sunt folosirea de săruri greu solubile ale substanței
active sau de prodroguri corespunzătoare prin aceasta scăzându-se constanta vitezei de eliberare.
În cazul sărurilor greu solubile se realizează o dizolvare lentă. Prodrogurile sunt derivate ale
substanțelor active care eliberează enzimatic substanța activă după administrare; prodrogurile
greu solubile, de exemplu esteri ai hormonilor steroizi cu acidul propionic, benzoic, undecilenic,
se caracterizează printr-o viteză de hidroliză diferită. Modificări chimice asupra moleculei de
substanță activă pot produce prelungirea biotransformării. Astfel la sulfamide, prin introducerea
de substituenți heterociclici ca resturi pirimidina sau piridazina se obține o întârziere a acetilării
și o mai accentuată legare de proteină.
1.7.3. Modalități galenice sau tehnologice
Pentru realizarea de forme farmaceutice solide perorale cu acțiune prelungită se recurge
la utilizarea de diferiți excipienți cu rol de agenți de retardare a fazei de absorbție care se aplică
pe substanțele active folosind procedee și aparatură cunoscute de la formele farmaceutice
cunoscute cum ar fi: procedeul de învelire, înglobare, speciale de extrudare sau de injecție.
a. Procedeul de învelire
Particolele de substanță active sunt învelite cu o peliculă de substanțe grase sau formatori
de film sintetici sau semisintetici prin pulverizare în tobe de drajefiere, prin procedeul de
suspensie în aer sau prin microîncapsulare.
b. Procedeul de înglobare
Substanțele active sunt dispersate sau înglobate într-un suport care întârzie eliberarea. Se
utilizează suporturi lipidice ca grăsimi, ceruri, uleiuri hidrogenate, trigliceride sintetice, iar ca
suporturi nelipidice se folosesc compuși macromoleculari hidrofili care formează matrița
hidrofilă și compuși macromoleculari plastici formatori de matriță inertă.
Dintre suporturile lipidice, utilizarea de trigliceride sintetice oferă posibilitatea unui
control eșalonat al eliberării substanței active încorporate. Este știut că viteza de hidroliză a
trigliceridelor de către lipazele intestinale este în funcție de lungimea lanțului lor. Dacă se
asociază trigliceride sintetice cu lanț scurt, mediu și lung în anumite proporții și în amestecul lor
se înglobează o substanță activă, aceasta va fi cedată treptat pe măsura vitezei de hidroliză a
trigliceridelor, asigurându-se o cedare continuă.
Dintre suporturile nelipidice, hidrocoloizii nedigerabili pot constitui un suport pentru
realizarea de comprimate cu acțiune prelungită. Dacă substanțele active se încorporează în astfel
de excipienți în proporție de peste 25% și se comprimă, comprimatele obținute în contact cu apa
sau fluidele digestive, permit într-o primă fază o eliberare imediată de substanță activă de la
suprafața comprimatului. În același timp pe măsura hidratării și gelificării compusului
macromolecular, se formează la interfaza comprimat/fluid, o barieră geliformă vâscoasă care
împiedică contactul substanței active încorporate cu fluidul mediului, astfel încât începe un
proces de cedare lentă prin difuzie și eroziune mecanică. Ca astfel de agenți se utilizează derivați
de celuloză, metilceluloză, hidroxipropilceluloză, carboximetilceluloză sodică, carbopol.
c. Procedee speciale
1. Procedeul de extrudare sau de injecție. Dacă se utilizează ca suport mase sintetice
termoplastice, după asocierea substanțelor active, amestecul se încălzește în scurt timp până la
topire, după care masa se injectează în forme sau matrițe răcite, când se produce o solidificare
rapidă, sub forma unui corp cilindric lung care se divide în particule cu un sistem de cuțite. Se
utilizează de exemplu rășini epoxidaminice gastrosolubile pentru încorporarea dozei inițiale și un
copolimer de acetat de vinil și acid crotonic, enterosolubil pentru înglobarea dozei de întreținere.
2. Procedeul de polimerizare. În acest procedeu, în principiu se recurge la un proces
extempore, când substanța activă este amestecată cu soluția unui monomer. După adaosul unui
catalizator de polimerizare substanța activă este încorporată în rețeaua polimerului format,
obținându-se mici perle solide care includ substanța activă. În funcție de proprietățile masei
formate se obțin caracteristici de eliberare a substanței active în tractul digestiv. Dacă suportul
format prin pulverizare are grupări bazice se dizolvă în mediu acid stomacal (doza inițială), iar în
cazul prezenței grupărilor acide se dizolvă în mediu slab acid sau neutru (doza de întreținere).
3. Procedeu de granulare umedă folosind ca lianţi:
 soluţii de substanţe puţin solubile sau insolubile;
 substanţe cu p.t. scăzut, în care, în stare topită se încorporează substanţa
medicamentoasă;
 alte materiale care permit: granularea, acoperirea, includerea, legarea sau
orice altă cale care permite limitarea solubilizării sau dizolvării substanţelor active, cu cedare
lentă.
Procedeele se clasifică în două categorii:
1. procedee care constau în separarea particulelor de substanţă activă în mai multe fracţiuni
şi prelucrarea lor în granulate (acestea se tratează diferit) cu viteze de cedare sau
dizolvare diferite.
Granulatele:
 a. se amestecă şi se comprimă;
b. se comprimă separat în înveliş şi nucleu;
c. se obţin comprimate cu mai multe straturi;
2. procedee în care substanţele active sunt reţinute pe un suport din care se eliberează apoi,
progresiv.
Se pot utiliza fie:
 matriţe – sisteme matriceale, din care substanţele active sunt eliberate lent prin
diverse
procese (difuziune, osmoză);
 răşini schimbătoare de ioni, care formează cu substanţele active complecşi din care
acestea sunt eluate (spălate) la traversarea tractului gastro-intestinal de către sucurile digestive
(în funcţie de pH-ul şi conţinutul ionic al acestora).