ANTIDIABETICELE

ORALE

1
 ADO disponibile
Inhibitori SGLT2 Glibenclamid
Gliclazid
Dapagliflozin Glimepiride
Canagliflozin Glipizid
Sulfoniluree Gliquidonă
Rosiglitazonă
Pioglitazonă

TZD Inhibitori
Metformin
Inhibitori DPP
-glucozidază
Acarboză
Vildagliptină Miglitol
Sitagliptină Meglitinide
Saxagliptină
Alogliptină Repaglinid
Linagliptină Nateglinid
2
 Clase de ADO - Sediul de acţiune

Inhibitori a-glucozidază Sulfoniluree şi

Stomac
meglitinide

Intestin
Glucoză (G)
Pancreas
Insulină

Biguanide Inhib
DPP

Ţesut adipos

Ficat
Tiazolidindione

Muşchi scheletic
3
Adaptat după Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40.
Biguanidele
 Substanţe hipoglicemiante cu structură biguanidică în
extractele de plante cu acţiune hipoglicemiantă (Galega
officinalis)

 Efectul hipoglicemiant
al nucleului guanidinic era cunoscut încă din 1918

 Biguanidele au fost introduse în practica medicală în 1957

4
 Biguanidele
 Datorită acidozei lactice frecvente la pacienţii trataţi cu
fenformin, biguanidele au fost interzise în SUA, Canada,
Scandinavia şi Germania

 Metforminul şi buforminul au fost utilizate în continuare în

unele ţări Europene (inclusiv în România)

 Metforminul reintrodus în SUA din 1995 (stimulat şi de

rezultatele extrem de favorabile în UKPDS)

5
Metformin / Mecanism de acţiune
 Scăderea rezistentei la insulina la nivel hepatic (acţiune
puternică asupra hiperglicemiei bazale):
 Creșterea sintezei de glicogen/ inhibitia glicocogenolizei
 Reducerea gluconeogenezei

 Scaderea rezistentei la insulina la nivelul muşchilor

scheletici cu creşterea captării glucozei

 Scaderea HbA1c cu 1-2%

6
Tratamentul cu metformin / Avantaje
 Evitarea creşterii ponderale

 Nu determină hipoglicemii

 Efect favorabil asupra riscului cardiovascular (tratamentul pe termen lung

scade riscul de IM)

 Efect favorabil asupra profilului lipidic

 Asociat insulinoterapiei duce la reducerea dozelor cu 20-30%

 Evitarea suprasolicitării excesive a celulelor beta-pancreatice

 Ar putea oferi protecţie împotriva unor forme de cancer

 A fost aprobat recent în tratamentul DZ tip 2 la copii şi adolescenţi

7
Metformin / Mod de administrare
 Inițierea: 500 mg de 1-2 ori/zi
 Titrare: cu 500 mg la 3-7 zile
 Doza optimă: 2000-2500 mg/zi
 Doza maximă: 3000 mg/zi
 Administrare după masă (evitarea
reacțiilor adverse digestive)

8
Metformin / Efecte secundare
 Tulburări digestive (dependente de doză, tranzitorii
la initierea tratamentului)
 Anorexie
 Greaţă
 Balonare
 Diaree

 Risc crescut de acidoză lactică (prin inhibitia

gluconeogenezei din lactat)

9
Acidoza lactica (?)
 …limita superioară a incidenţei reale a acidozei lactice
pentru 100,000 pacienţi-ani a fost de 4.3 cazuri pentru
metformin şi 5.4 cazuri pentru grupul cu alte ADO.

 Nu există nici o dovadă din studiile prospective

comparative sau din studiile observaţionale de cohortă că
metformin ar fi asociat cu risc crescut de acidoză lactică,
sau cu niveluri crescute de lactat comparativ cu alte
tratamente anti-hiperglicemice.

10
Salpeter et al. Cochrane Database Syst Rev 2010
 Metformin / Contraindicatii “clasice”
 Intoleranţa digestivă la biguanide
 Insuficienţa renală moderata/severa
 Afectarea hepatică severă
 Toate situaţiile susceptibile să asocieze creşterea acidului
lactic
 Insuficienţă cardiacă decompensata
 Insuficienţă respiratorie
 Anemie severa
 Ischemie periferica acuta majora
 Pacienti critici (sepsis, colaps, şoc hemoragic)

11
12
… metformin, previously contraindicated in heart
failure, can now be used if the ventricular dysfunction is
not severe, if patient’s cardiovascular status is stable ....

13
Sulfoniluree / Mecanism de acţiune
 Stimularea exocitozei granulelor secretorii insulinice prin
legare de canalul KATP cu închiderea acestuia

 Stimularea insulinosecretiei independent de nivelul

glicemiei

14
Insulinosecreţia fiziologică

1
5
6
2
3
4 7

15
Structura diferitelor sulfoniluree

(Generaţia a 3-a)

(Generaţia a 3-a) (Generaţia a 3-a)

Gliclazide (Generaţia a 3-a)

(Generaţia a 2-a)
16
 Sulfonilureice
SULFONILUREE – SCĂDERE MEDIE HbA1c 1-2%

Produs cp (mg) Adm Doza maxima

original (mg)

Clorpropamid 100 1/zi 100

Tolbutamid 500 3/zi 1500

Glibenclamid Maninil, 1.75, 3.5, 5 1-3/zi 20

Manirom, 5
Gliburide,
Euglucon 5
5

Gliclazid Diaprel, Esquel 80 2/zi 240

Diaprel MR 60 1/zi 120
Glipizid Minidiab 5 3/zi 20
Glucotrol XL 5, 10 1/zi

Gliquidona Glurenorm 30 3/zi 120

Glimepirid Amaryl 1, 2, 3, 4, 6 1/zi 6
17
 Sulfoniluree / Efecte secundare
 Hipoglicemii
 Prudenţă la vârstnici si alte categorii de pacienti la risc

 Creşterea ponderală
 Suprasolicitarea cronică a celulelor beta poate duce la
epuizarea mai rapidă a rezervei lor funcţionale

18
Sulfoniluree / Contraindicatii
 Deficit absolut de insulină (DZ tip 1)

 Insuficienţa renală moderata/severa (admisa gliquidona

până în stadiul IV, glipizid, gliclazid la doze mici)

 Insuficienţa hepatică (severă)

 Hipersensibilitatea la sulfoniluree

 Tranzitor în infecţii severe, traumatisme, intervenţii

chirurgicale, intoleranţă digestivă, etc.

19
Meglitinide / Mecanism acţiune -
Farmacodinamică
 SUR1 are două situsuri de legare: unul pentru gruparea
sulfonilureică (de care se leaga sulfonilureele) şi altul pentru
gruparea benzamido (de care se leagă meglitinidele)

 Cresc prima fază a insulinosecreţiei

 Absorbţie rapidă şi completă din tractul digestiv, cu atingerea unui

maxim plasmatic după o oră

 Insulinemia începe să crească după 10-15 minute

 Maxim după 30-60 minute

 Durata de acţiune: 4-6 ore

20
 Meglitinide
GLINIDE – Scădere HbA1c 0,8-2%

cp (mg) Adm Doza maximă

(mg)
Nateglinida Starlix 60, 120 3/zi 360

Repaglinida Reneos, 0.5, 1, 2 3/zi 12

NovoNorm

21
Tiazolidindione / Mecanism de acţiune
 Activarea receptorilor PPAR

 Efect la nivelul tesutului adipos (diferentierea precursorilor

adipocitari cu formarea de adipocite tinere)

 Cresterea preluarii de AGL la nivelul tesutului adipos

 Scăderea insulinorezistenţei periferice, în special muscular şi
hepatic
 Scăderea ţesutului adipos visceral
 Ameliorarea steatozei hepatice non-alcoolice

 Ameliorarea profilului lipidic

 Scăderea producţiei de citokine şi adipokine

 Efecte antiinflamatorii
22
Structura TZD

23
 TZD folosite curent in clinica
TIAZOLIDINDIONE – Scădere HbA1c 0,8-1%

cp (mg) Adm Doza maxima

(mg)

Troglitazona Retras datorită efectelor secundare hepatice

Pioglitazona Actos 15, 30, 45 1/zi 45

Rosiglitazona Retras datorită riscului crescut de evenimente CV

24
Tiazolidindione / Efecte secundare
 Creştere ponderală (2-5 kg în primul an de
tratament)

 Retenţie hidrosalină (edeme la 2-3% din pacienţi)

 Creşte riscul insuficienţei cardiace

 Creşterea riscului de osteoporoză/fracturi

 Cresterea riscului de carcinom urotelial (?)

 Cresterea riscului de IM (rosiglitazona) (?)

25
Tiazolidindione / Contraindicaţii
 Insuficienţa cardiaca

 Osteoporoză

 Afectare hepatica severa, hepatita activa

26
Inhibitori de alfa-glicozidază / Mecanism
de acţiune

 -glucozidaza este o enzimă care participă la procesul de

digestie a glucidelor

 Mediază scindarea polizaharidelor şi a dizaharidelor

până la glucoză

 Inhibarea -glucozidazei întârzie digestia şi absorbţia

glucidelor

27
Inhibitori de alfa-glicozidază folosiţi
curent în clinică

Inhibitori  Glucozidază – Scădere HbA1c 0.5%

cp (mg) Adm Doza

maximă
(mg)
Acarboza Glucobay 50, 100 3/zi 600

28
Inhibitori de alfa-glicozidază / Efecte
secundare

 Distensie abdominală

 Flatulenţă

 Diaree

 Sindrom de malabsorbţie în cazul dozelor

foarte mari

29
Inhibitori de alfa-glicozidază /
Contraindicaţii

 Intoleranţă

 Boli gastrointestinale severe asociate (enterite,

enterocolite, rectocolite, etc.)

 Ciroza hepatica

30
Efectul incretinic

31
 Efectele GLP-1 la om
GLP-1 secretat după ↓ Solicitarea
ingestia alimentară funcţională a
celulelor β
Determină apariţia
senzaţiei de saţietate
şi reduce apetitul

Celule alfa:
↓ secreţia
postprandială de
↑ Răspunsul glucagon
celulelor β Ficat:
↓ Glucagonului reduce
producţia hepatică de
glucoză
Celule beta:
Amplifică secreţia de Stomac:
insulină dependentă de reglarea evacuării
glicemie conţinutului
gastric

Adaptat după Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptat după Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.;
Adaptat după Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptat după Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
32
Administrarea GLP-1 la om
 Administrarea GLP-1 la pacienţii cu DZ tip 2 a dus la:
 Reducerea glicemiei a jeun
 Scăderea excursiilor glicemice postprandiale
 Supresia eliberării exagerate de glucagon postprandial
 Ameliorarea răspunsului celulelor beta la glucoză şi
creşterea capacităţii maximale de insulinosecreţie

 GLP-1 nu poate fi administrat decât parenteral

 Acţiunea dispare rapid după încetarea infuziei cu GLP-1,

timpul de ½ fiind de ~ 5 minute

33
 Inhibitori de Dipeptidil Peptidaza 4

 Dipeptidil Peptidaza 4 (DPP4) degradează hormonul

incretinic GLP-1

 A fost dezvoltată o clasa de inhibitori specifici ai acţiunii

DPP4 cu scopul de a creşte nivelul plasmatic de GLP-1

 Inhibitorii DPP4 pot fi administraţi oral

 Efectul hipoglicemiant este moderat (scaderea HbA1c cu

0,6-0,8%)

34
Inhibitori DPP4 - Structură chimică

35
 Inhibitori DPP4 pe piaţă
Inhibitori DPP4 – Scădere HbA1c 0.6%-0.8%

cp (mg) Adm Doza maxima

(mg)

Sitagliptin Januvia 100 1/zi 100

Vildagliptin Galvus 50 1x2/zi 100

Saxagliptin Onglyza 5 1/zi 5

Alogliptin Nesina 25 1/zi 25

Linagliptin Tradjenta 5 1/zi 5

36
Analogi GLP-1/ Mecanism de
actiune
 Agenti administrati injectabil ce realizeaza nivele
farmacologice de agonist GLP-1

 Determina efectele GLP-1 pe tesuturile tinta

 Stimularea secretiei de insulina si inhibarea secretiei de glucagon
mediate de glucoza
 Intarzierea evacuarii gastrice
 Efect central de satietate precoce

37
Analogi GLP-1
Scădere HbA1c 1-1.5%

(μg) Adm Doza maximă

(mg) Inj s.c.

Exenatide Byetta 5,10 μg 2/zi 20 μg/zi

Exenatide
LAR Bydureon 2 mg 1/sapt 2 mg/săpt

Liraglutide Victoza 0.6 mg 1/zi 1.8 mg/zi

Lixisenatide Lyxumia 10, 20 μg 1/zi 20 μg/zi

38
SGLT2 – acţiune fiziologică

39
Inhibitori SGLT2 / Mecanism de
acţiune
 Blocarea transportorului de glucoză de la segmentului
S1 al tubilor contorţi proximali
 Scăderea reabsorbţiei tubulare a glucozei
 Creşterea eliminării urinare de glucoză

40
Structura SGLT2i

41
 Inhibitori SGLT2 pe piaţă
Inhibitori SGLT2 – Scădere HbA1c 0.5%

cp (mg) Adm Doza maxima

(mg)

Dapagliflozin Forxiga 10 1/zi 10

Canagliflozin Invokana 100 1-3/zi 300

42
Inhibitori SGLT2 / Efecte secundare

 Polakiurie

 Deshidratare, hipotensiune arterială

 Creşterea riscului de ITU si candidoze genitale

 Lombalgii

43
Ghidul ADA 2015

44
Va multumesc!
45