02/04/2020

Tratamentul cu preparate non-insulinice

• Medicamente care cresc secreţia pancreatică de insulină

- sulfonilureice
- reglatori prandiali ai glicemiei
• Medicamente care scad rezistenţa la insulină
- biguanide
- tiazolidindione
• Medicamente care scad absorbţia intestinală de glucoză
- inhibitori de alfa-glucozidază
• Medicația bazată pe incretine
• Medicamente care scad reabsorbția renală a glucozei
- inhibitori de SGLT-2

Medicamente care cresc secreţia pancreatică

de insulină (secretagoge)

Închiderea canalului KATP prin

legarea unei molecule de ATP la
unul din cele 4 situsuri de pe SUR 1

1
 02/04/2020

Medicamente care cresc secreţia pancreatică

de insulină (secretagoge)
Canalul KATP cu cele două componente: receptorul
sulfonilureic (SUR 1) şi canalul rectificator de K (Kir 6.2)

Ansamblul
canalului

Componenta SUR Componenta Kir 6.2

Stimularea secreției de insulină prin mecanism gluco-independent

3

Preparatele sulfonilureice

Agentul sulfonilureic Preparate comerciale Doza maximă

Generaţia I
- tolbutamid Tolbutamid; 500 mg 3000 mg
- clorpropamid Diabinese; 250 mg 500 mg
Generaţia a II-a
- glibenclamid Glibenclamid; 5 mg 15 mg
Maninil; 1,75; 3,5 mg 10,5 mg

- glipizid Glucotrol; 5 şi 10 mg 10 mg
- gliclazid Diaprel MR; 60 mg 120 mg
- gliquidona Glurenorm; 30 mg 90 mg
Generaţia a III-a
- glimepiride Amaryl; 1, 2, 3 şi 4 mg 6 mg

2
 02/04/2020

Sulfonilureicele

• Efecte secundare:
- Hipoglicemia
- Creșterea în greutate
- Reacții alergice
- Împiedică precondiționarea ischemică → creșterea riscului de
IMA? (risc diferit în funcție de reprezentant)
- Eșec secundar prin epuizarea rezervei β-celulare de insulină

• Alte contraindicații:
- DZ tip 1 sau alte forme de DZ cu cetoacidoză
- Sarcina și alăptarea
- Dezechilibrul glicemic marcat
- Insuficiență hepatică, renală (RFG < 30 ml/min)
- Intervenții chirurgicale majore

Reglatorii prandiali ai glicemiei

• Acelaşi mecanism de acţiune ca al sulfonilureicelor

• Durată scurtă de acţiune

• Risc hipoglicemiant redus

• “O masă o doză, nici o masă nici o doză”

• Preparate: repaglinida (Reneos; 0,5 – 1 – 2 mg)

3
 02/04/2020

Medicamente care scad rezistenţa la insulină

Biguanidele

• Mecanism de acţiune:
- Reduc insulinorezistența (mai ales prin reducerea PHG)
- Ameliorează captarea periferică a glucozei
- Medicamente antihiperglicemiante (și nu hipoglicemiante)
- Favorizează activitatea GLUT 4 și glicoliza anaerobă, inhibă
statusul proinflamator și protrombotic, reduc lipoliza etc.
- Posibilă ameliorare a RCV și a riscului neoplazic

• Preparate:
- fenformin
- metformin: Glucophage, Metfogamma, Meguan, Siofor (1 cp
= 500 mg, 850 mg, 1000 mg; doza max. = 2000-2550 mg)
- buformin: Silubin Retard (1 cp = 100 mg; doza max. = 300 mg)

Biguanidele

• Efecte secundare:
- Efecte digestive (grețuri, vărsături, dureri abdominale, tulburări
de tranzit, balonări, anorexie)
- Deficit de vitamina B12
- Acidoza lactică (doar când nu sunt respectate contraindicațiile)

• Contraindicații:
- Insuficiență hepatică
- Insuficiență renală (RFG < 45 / 30 ml/min)
- Insuficiență cardiacă (FE < 45% / ICC severă)
- Insuficiență respiratorie
- Investigații cu substanțe de contrast iodate (temporar)
- Anestezia generală (temporar)
- Altele: hipersensibilitate, hipoxie etc.
8

4
 02/04/2020

Tiazolidindionele (glitazonele)

• Mecanism de acţiune: PPAR  (peroxisome proliferator

activated receptors)
• Reduc IR (mai ales cea periferică)
• Determină redistribuția adipozității centrale, cu adipogeneză
periferică (adipocite mici, insulinosensibile)

• Preparate:
- troglitazona
- pioglitazona
(1 cp = 15; 30; 45 mg)
- rosiglitazona

Tiazolidindionele
• Efecte secundare:
- Creștere ponderală
- Retenție hidro-salină
- Agravarea ICC
- Hepatotoxicitate (efect discutabil la TZD noi)
- Creșterea riscului de fractură de șold
- Edem macular
- Cancer de vezică urinară ? (pioglitazona 45 mg/zi)
• Contraindicații:
- DZ tip 1
- Sarcină și lactație
- Afecțiuni hepatice active (transaminaze peste 2-3 x v.n.)
- APP de ICC, SCA
- RCV peste 15% la calculul prin soft-ul UKPDS

10

5
 02/04/2020

Medicamente care scad absorbţia intestinală

de glucoză

Inhibitorii de alfa-glucozidază

• Mecanism de acţiune: inhibarea α-glucozidazei intestinale

(dizaharidază) → reducerea și întârzierea absorbției intestinale
a glucozei → ameliorarea hiperglicemiei postprandiale

• Preparate
- acarboza (Glucobay, 1 cp = 50; 100 mg; doza maximă = 300
mg)
- miglitolul

11

Inhibitorii de α-glucozidază

• Efecte secundare:
- Diaree
- Dureri abdominale
- Flatulență

• Contraindicații:
- Sarcină și lactație
- Afecțiuni gastrointestinale (boala Crohn, RCUH)
- BCR avansată

12

6
 02/04/2020

Medicația bazată pe incretine

13

Secreţia de insulină după administrarea de glucoză

oral / intravenos

oral 200
intravenos ◼
90
D INSULINĂ (mU/L)
D GLUCOZĂ (mg/dl)

⚫ ⚫ 150 ◼
70 ⚫
⚫ ◼ ◼
50 ◼
⚫ ◼ ⚫ 100
◼ ◼
30
⚫ ◼
◼ ⚫ ◼ ⚫ ⚫
10 ◼ 50 ⚫
◼
⚫ ⚫ ⚫
◼⚫⚫
-10 ◼
◼ ⚫
-30 0⚫
◼ ◼
0 15 30 45 60 75 90 0 15 30 45 60 75 90
TIME (min) TIME (min)

McIntyre N. Lancet 1964; 2: 20-21

14

7
 02/04/2020

Efectul incretinic

“Ingestia de glucoză determină un răspuns insulinic mai

pronunţat decât glucoza administrată intravenos, indicând
prezenţa unor substanţe secretate de tractul
gastrointestinal care stimulează eliberarea de insulină
printr-un mecanism glucodependent.”

Creutzfeldt. Diabetologia 1985; 28: 565

15

Definiţia incretinelor

“Gut-derived factors that increase

glucose-stimulated insulin secretion”

In cret in
● ●

Intestine Secretion Insulin

Creutzfeldt. Diabetologia 1985; 28: 565

16

8
 02/04/2020

Efectul incretinic la persoanele sănătoase

şi la pacienţii cu diabet zaharat tip 2
Persoane sănătoase Pacienţi cu DZ tip 2

Oral
IV Oral
Insulină (mU/l)

Insulină (mU/l)
IV

Timp (min) Timp (min)

17

Incretinele
GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A
A
K L A F K
G R G V W I E

GIP: Gastric Inhibitory Polypeptide

Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide
A
Y E G T F I S D Y S I A M D K I H
Q
K K G K A L L W N V F D Q
W D N Q
K T Q
H N I

18

9
 02/04/2020

GLP-1

Alimente… • stimulează secreţia insulinică

indusă de glucoză

• inhibă secreţia de glucagon

• inhibă golirea gastrică

Celulele L → GLP-1 • inhibă apetitul

• ameliorează insulinosensibilitatea

În studii experimentale…

• creşte masa β-celulară

19

GLP-1

Masă
Meal

Eliberare
Intestinalde
GLP-1
GLP-1
intestinal
release

Active
GLP-1 activ
GLP-1

DPP-4

GLP-1
inactiv
inactive

20

10
 02/04/2020

Soluţii farmacologice

• Agonişti de receptor GLP-1

• Inhibitori de DPP-4

21

Agoniştii de receptor GLP-1

• Cu durată scurtă de acțiune: bazați pe molecula de exendin-4

(omologie de 50-60% cu GLP-1 uman)
- Exenatide (Byetta) – 2 inj./zi
- Lixisenatide (Lyxumia) – 1 inj./zi
• Cu durată lungă de acțiune: cu excepția exenatidei LAR, bazați pe
molecula de GLP-1 uman (omologie de peste 80%)
- Exenatide LAR (Bydureon) – 1 inj./săpt.
- Liraglutide (Victoza) – 1 inj./zi
- Dulaglutide (Trulicity) – 1 inj./săpt.
- Albiglutide (Eperzan) – 1 inj./săpt.
- Semaglutide (Ozempic) – 1 inj./săpt.
- Semaglutide p.o. (Rybelsus) – 1 cp/zi (aprobat de FDA)

22

11
 02/04/2020

Agonişti de receptor GLP-1

23

Inhibitori de DPP-4

• Sitagliptina (Januvia)
- inhibitor competitiv, reversibil şi înalt selectiv al DPP-4
- aprobată de FDA (2006) şi de ANM (2007) pt. trat. DZ 2
- 1 cp = 50, 100 mg; doza = 1 cp/zi

• Saxagliptina (Onglyza)
- 1 cp = 5 mg; doza = 1 cp/zi

• Vildagliptina (Galvus, Dalmevin)

- se leagă de DPP-4 → complex inactiv
- 1 cp = 50 mg; doza = 2 cp/zi

24

12
 02/04/2020

Efecte non-glicemice ale incretinelor

• Agoniștii de receptor GLP-1

- scădere în greutate progresivă şi dependentă de doză
- uşoară reducere a LDL-colesterolului
- ameliorare a funcţiei ventriculare la pacienţii post-IM
- studii clinice de siguranță CV: reducerea RCV sub liraglutide,
dulaglutide, albiglutide, semaglutide; efect neutru pe RCV sub
exenatide și lixisenatide
- unii AR GLP-1: posibilă reducere a progresiei albuminuriei

• Inhibitorii de DPP-4
- efecte neutre asupra greutăţii
- uşoară reducere a TG şi o creştere a HDL-colesterolului
- studii clinice de siguranță CV: efect neutru pe RCV
25

Efecte adverse ale incretinelor

• Agoniștii de receptor GLP-1

- greţuri şi vărsături (50% dintre pacienţi)
- dependente de doză
- se ameliorează pe parcursul tratamentului; strategii:
titrare progresivă a dozei sau adm. injecției de AR GLP-1 cu
durată scurtă de acț. cu până la 60 minute înainte de masă
- diaree
- hipoglicemii uşoare şi moderate (când se asociază cu SU)
→ se va reduce doza de SU

• Inhibitorii de DPP-4
- cefalee
- susceptibilitate  pentru infecţii de căi aeriene superioare

26

13
 02/04/2020

Inhibitorii SGLT-2

27

Filtrarea glomerulară

Arteriola aferentă

H2 O
Glucoza

Na+, Cl-, K+, HCO3-

Amino
acizi
Creatinina
Uree

Capsula Bowman

Arteriola eferentă

28

14
 02/04/2020

Reabsorbţia – la nivelul tubului contort proximal

Arteriola aferentă Glucoza

Na+ Cl-,
K+ ,
H2O Amino
HCO3-
acizi

Tub contort proximal

Capsula Bowman
Arteriola eferentă

29

Reabsorbţia – la nivelul tubului contort proximal

Majoritatea glucozei
este reabsorbită de
către SGLT2 (90%)

Tub contort proximal

Glucoza
Glucoză
restantă este Excreție a
reabsorbită de glucozei
către SGLT1 minimă până la
Filtrarea glucozei
(10%) absentă

30

15
 02/04/2020

Inhibitorii SGLT2: eliminarea excesului de glucoză pe o cale

insulin-independentă
Reabsorbție
Reduced glucose SGLT2
scăzută a glucozei
reabsorption
Inhibitor SGLT2

Proximal
Tub tubule
contort
proximal

Inhibitor SGLT2 Excreție

Increasedurinară
urinary
crescută
excretion of aexcess
glucozei
glucose
SGLT2 în exces (  70 g/zi,
(~70 g/day, corresponding
Filtrarea corespunzător 280
Glucose to
glucozei kcal/zi*)
280 kcal/day*)

Inhibitorii SGLT2 inhibă în mod selectiv SGLT2

la nivelul tubului contort proximal

≈ 70g/zi
glucoza

31

Inhibitorii SGLT2: eliminarea excesului de glucoză pe o cale

insulin-independentă

Scăderi semnificative ale HbA1c

Pierderea a ≈ 280 kcal/zi Scădere ponderală

Creşterea diurezei cu ≈
375 ml/zi + creșterea Scăderea tensiunii arteriale
excreției de Na+

ELIMINARE
≈ 70g/zi
glucoza

32

16
 02/04/2020

Inhibitorii SGLT2
• Beneficii
- scăderea HbA1c
- scădere ponderală
- scăderea TA
- reducerea riscului de evenimente CV (inclusiv reducerea
numărului spitalizărilor pentru ICC) și renale

• Efecte adverse
- risc crescut pentru infecții urinare și genitale
- risc de deshidratare și hipovolemie?
- risc de cetoacidoză euglicemică
- risc de amputații periferice (canagliflozina)
- risc de gangrenă Fournier?

33

Inhibitori de SGLT2

• Empagliflozina (Jardiance)
- 1 cp = 10, 25 mg; doza = 1 cp/zi

• Dapagliflozina (Forxiga)
- 1 cp = 10 mg; doza = 1 cp/zi

• Canagliflozina (inhibitor dual SGLT1 și SGLT2)

- 1 cp = 100, 300 mg; doza = 1 cp/zi

34

17
 02/04/2020

Preparate combinate

• Preparate combinate glibenclamid + metformin

Glibomet 2,5 mg/400 mg
Glucovance 2,5 mg/500 mg, 5 mg/500 mg
• Preparate combinate pioglitazonă + metformin
Competact 15 mg/850 mg
• Preparate combinate inhibitori DPP-4 + metformin
Janumet (sitagliptină + metformin) 50 mg/1000 mg
Komboglyze (saxagliptină + metformin) 2,5 mg/1000 mg
Daltex (vildagliptină + metformin) 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg
• Preparate combinate saxagliptină + dapagliflozină
Qtern 5 mg/10 mg
• Preparate injectabile în combinație fixă titrabilă
Suliqua (insulină glargine + lixisenatidă)
35

Algoritmul de tratament în DZ 2

• Dietă şi exerciţiu fizic

• Monoterapie cu antihiperglicemiante orale

• Asocieri de antihiperglicemiante orale

• Asocieri de antihiperglicemiante orale și preparate

non-insulinice injectabile

• Asocieri de insulină ± antihiperglicemiante orale ±

preparate non-insulinice injectabile

36

18
 02/04/2020

Individualizarea terapiei în DZ2

Approach to the management

of hyperglycemia
moreambitioase HbA1c less
Tinte mai ambitioase Tinte mai putin 7%
stringent stringent
PATIENT / DISEASE FEATURES
Atitudine pacienti
Risks potentially associated
Pacienti motivati Pacienti
with hypoglycemia and mai putin
low motivati high
other drug adverse effects

ScazutDisease duration Crescut

newly diagnosed long-standing
Durata bolii
Scurta Lunga Usually not
Life expectancy modifiable
long Speranta de viata
short

Lunga Scurta
Important comorbidities
Comorbiditati
Absente absent few / mild severe
Severe
Complicatii CV
AbsenteEstablished vascular Severe
complications absent few / mild severe
Resurse
Disponibile Absente

Patient attitude and

expected
Adaptat treatment
dupa: Ismail-Beigi, efforts
et al. Ann highly motivated,
Intern Med 2011;154:554–9; adherent,
Inzucchi lessCare
SE, et al. Diabetes motivated, non-adherent,
2012;35:1364–79. Potentially
excellent self-care capacities poor self-care capacities modifiable

Resources and support

Readily available limited
system

37

ADA-EASD consensus statement, 2018; ADA-EASD consensus statement, 2019 update

38

19
 02/04/2020

39

40

20
 02/04/2020

ADA-EASD consensus statement, 2018

41

21