Origine ectodermică

• Hipofiza anterioară - Adenohipofiza

• evaginație a pungii lui Rathke
• Hipofiza posterioară – Neurohipofiza
• Derivă din țesutul nervos
• Terminațiile nervoase ale nucleilor supraoptic și paraventricular

• Localizată în sella turcica (osul sfenoid)

Structură:
• 3 parti - posterioara (p), intermediara (i) anterioara (a)
• Legată de hipotalamus prin tija (infundibulum)
• tija hipofizara (t)
• limitată de un sac dural (s)
• carotida interna (C) intracavernoasa
• artera bazilara (B)
• Anatomic
• Legătura vasculară între
hipotalamus și hipofiză

• Fiziologic
• Mod de reglare și control
a secreției hipofizei
anterioare
 TUMORI HIPOTALAMO-HIPOFIZARE
Clasificare

Craniofaringiom
Meningiom
Gliom de nerv optic
Sarcom
Metastaze
Cordom

Adenom

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
 TUMORI HIPOFIZARE
Clasificare

Dimensiuni Funcție
Microadenoame Funcționale
< 1 cm Secreție hormonală
Macroadenoame Non-funcționale
> 1 cm
Imunohistochimie!!!
Maligne
< 5%

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
• Clinic Imunohistochimie:
• Adenoame functionale • Secretante
• Secretie manifesta • GH (somatotropinoame)
• Non-functionale • PRL (prolactinoame)
• Dimensiuni • ACTH (corticotropinoame)
• Microadenoame < 1cm • TSH (tirotropinoame)
• Macroadenoame > 1cm • FSH , LH (gonadotropinoame)
• Afinitate tinctorială • Secreție mixtă: e.g. GH+PRL
• acidofile (somatomamotropinoame)
• basofile • Negative (null-cell adenoma)
• cromofobe

 Evoluție: clasificarea lui Hardy (încapsulate, invazive)

 Extensie: supraselară, infraselară, paraselară
Clasificare – dimensiuni tumorale
• Microadenoame
• Adenoame intraselare < 1 cm
• manifestări ale secreției hormonale
• fără invazie locală
• tratament eficient
• Macroadenoame
• > 1 cm → mărirea șeii turcesti
• Tumori < 2 cm
• tratament eficient
• Gradul 0: microadenom intraselar, fără modificări selare
• Gradul 1: microadenom intraselar, modificări selare minore
• Gradul 2: macroadenom intraselar, șa mărită, fără eroziune
• Gradul 3: macroadenom difuz, șa mărită, eroziune focală
• Gradul 4: macroadenom invaziv, șa distrusă „fantomă”
Macroadenom hipofizar
 ADENOAME HIPOFIZARE
Clasificare funcțională

PRL
40%
altele
30%

ACTH
10% GH
20%

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
Sindrom tumoral
Manifestări neurologice

Manifestări neuro-oftalmologice

Elemente neuro-radiologice

Sindrom endocrin
Hipersecreție

Hiposecreție (insuficiență hipofizară)

 SINDROMUL TUMORAL HIPOFIZAR

Cefalee Hemianopsie bitemporală Ptoză palpebrală

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
Extensie superioară
• Cefalee
• Presiune la nivelul durei mater și
eroziune osoasă
• Permanentă, severă, "în cască"
sau retro-orbitară
• Nu este ameliorată de antalgice
uzuale
• Se poate însoți uneori de
vărsături fără greață
• Rar hidrocefalie
 Hipofiza
posterioară-
hipersemnal
Chiasma optică "bright spot"
Extensie antero-superioară
Comprimarea chiasmei optice
• Îngustarea câmpului vizual
• Pierderea vederii laterale
• Hemianopsie bitemporală
• Expansiune tumorală avansată
• Pierderea vederii
• Atrofia nervului optic
TS NS ND TD

Nu uitați că imaginea la
nivelul retinei este
întotdeauna inversată
Determinarea câmpului vizual
• Campimetrul Goldman
• Computerizat
Extensia laterală
Invazia sinusului cavernos
Compresia nervilor cranieni III, IV,
VI
• Paralizia mușchilor oculomotori
• Privire fixă în jos
• Diplopie
• Ptoză palpebrală homolaterală
• Cronică
• Ischemie acută în apoplexia
hipofizară
 SINDROMUL TUMORAL HIPOFIZAR
Invazie laterală

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
Evoluție inferioară
• Invazia osului sfenoid
• Tumora excavează planșeul șeii turcești

Rinolicvoree - scurgere nazală LCR

atunci când pacientul se apleacă
Extensia superioară → simptome hipotalamice

• Fluctuații ale temperaturii

• Hiper/hipotermie
• Hiperfagie/anorexie
• Potomanie/adipsie
• Alterarea ritmului nictemeral
• Tulburări emoționale
• Tulburări de comportament
• Convulsii
Apoplexia hipofizară
 cefalee severă
 diplopie, ptoză palpebrală
 defecte de câmp vizual
 HIC
 insuficiență hipofizară
Radiografia de craniu profil
• Evaluare standard
• antero-posterior
• 17 mm
• vertical
• 13 mm
• Modificări
• ”balonizată”
• eroziune locală
• calcificări
CT-substanță contrast iodată
IRM-gadolinium: imagistica de elecție
• Secțiuni de 2-3mm
• Glanda hipofiză, tija hipofizară și sinusurile cavernoase sunt structuri vasculare
care își cresc intensitatea după administrarea contrastului

• Dimensiuni
• Lungime: 10 mm
• Înălțime: 5 mm (3-8 mm)
• Femei > bărbați
• Sarcină: h=10mm

• Identificarea extensiei tumorale

• Identificarea adenoamelor mici
Microadenom hipofizar

Macroadenom hipofizar
 MACROADENOM HIPOFIZAR
RMN

1,3 cm

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
OC
Secțiune coronală (T1 nativ):
• Hemoragie intratumorală
• Zonele cu hipersemnal-hemoragie recentă
• GH
• Acromegalie
• Gigantism
• PRL
• Sdr. amenoree-galactoree
• Infertilitate - femei
• Infertilitate și impotență – bărbați
• ACTH
• Sindrom Cushing
• TSH
• Hipertiroidie și gușă
• Gonadotropi
• Amenoree - femei
• Impotență - bărbați
Prevalența insuficienței hipofizare în adenoamele
hipofizare în funcție de dimensiuni
• Deficit de GH
• hipoglicemie
• scăderea forței musculare
• tulburări de creștere la copil
• Deficit de gonadotropi
• amenoree - femei
• impotență – bărbați
• Deficit de TSH
• hipotiroidie
• Deficit de ACTH
• depigmentare
• insuficiență corticosuprarenală: astenie, scădere ponderală,
hipotensiune
 ADENOAME HIPOFIZARE
Tratament

Chirurgical
Radioterapie
Medicamentos
Terapie farmacologică antitumorală
Tratamentul insuficienței hipofizare

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
 ADENOAME HIPOFIZARE
Tratament

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
 ADENOAME HIPOFIZARE
Tratament
Adenom GH PRL

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
• Microchirurgie transsfenoidală
• Abord nazal / labial
• Succes în 90 % din microadenoame
• Craniotomie în macroadenoame

Complicații:
• Diabet insipid tranzitor
• SIADH tranzitor
Complicații majore:
• Meningită, scurgere LCR, alterarea definitivă a CV
• Insuficiență hipofizară care impune tratament substitutiv
• Tehnică de microchirurgie care implică specializare și tehnologie
• Vizualizare intraoperatorie: RMN portabil sau microendoscopic
 MACROADENOM HIPOFIZAR
Aspect anatomopatologic

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
• Radioterapie convențională, clasică cu sursă de Rx
Efecte tardive
de înaltă energie • Insuficiență
• 4000-5000 cGy, fracționată în ședințe multiple hipofizară
• Telegamaterapia cu Co60 • 50-60% la 8-
10 ani
• Radioterapie neconvențională cu particule grele • Radionecroză
(He) • Lezarea n. optic
• 8000-12,000cGy • Neoplazii cerebrale

• Acceleratorul liniar de particule

• Gamma knife/cyber knife

• Particule gamma concentrice
• Stereotactică, dirijată CT
• Fragmente tumorale mici, la distanță de chiasma optică
(cel puțin 4 mm)
• Eficacitate superioară, efecte rapide, o singură ședință
Radioterapie convențională
 ADENOAME HIPOFIZARE
Gamma knife / cyber knife

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
Generalități
HORMONII SOMATOMAMOTROPI
GH şi prolactina

Structură
similară

GH 191 aa PRL 198 aa

17q22-24

Genă comună
• Responsabilă de lactogeneză (inițierea) lactației și de
continuarea acesteia
• Stimulează producerea laptelui la nivelul glandei mamare prin formarea de
caseină și lactalbumină
• Stimulează dezvoltarea glandei mamare alături de
estrogeni în timpul sarcinii
• Inhibă ovulația prin scăderea secreției de LH și FSH
• Efecte imunomodulatoare
 PROLACTINA
Roluri, reglare
• Diminuarea pulsatilității GnRH
• Creșterea tonusului opioid → diminuarea
secreției de LH DA TRH

Impotență Amenoree-
ginecomastie galactoree
LH FSH

Testo PRL

PRL

♂
© DD Brănişteanu MD PhD (KU ♀
Leuven)
 • Femei
• Amenoree - galactoree
• Infertilitate
• Hirsutism
• Femei:
• Atrofiemajoritatea
vaginală prolactinoamelor sunt
microadenoame
• Osteoporoză

• Barbați
• Tulburărimajoritatea
• Bărbați: de dinamică sexuală
prolactinoamelor sunt
• Scăderea libidoului
macroadenoame
• Azoospermie
• Ginecomastie
→ sdr.tumoral
• Galactoree (!! f.rar) → insuficiență hipofizară
• Adolescenți
• Pubertate intârziată
• + sdr.tumoral (macroadenoame)
 ETIOLOGIA HIPERPROLACTINEMIEI
Prolactinoame, dar și alte cauze
Cauze supraselare
Tumori
Leziuni infiltrative
Leziuni de tijă
PRL

(normal < 25 ng/ml)

+/- diabet insipid

> 100 ng/ml

Cauze secundare
Cauze selare Sarcină
Prolactinom Iatrogenă
Micro <10 mm Altele
Macro >10 mm Hipotiroidie
Adenoame mixte (GH + Insuficiență renală
PCOS
PRL) Stres
Hipofizite
© DD Brănişteanu MD PhD (KU
Leuven)
Melmed S et al., J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(2):273-288
• Psihotrope • Antiemetice
•Neuroleptice • metoclopramida,
domperidona
• fenotiazine, butirofenone,
benzamide • Antihipertensive
•Antidepresive • alfametildopa, reserpina
• triciclice, IMAO, inhibitori ai • Opiacee si stupefiante
recaptării serotoninei • metadona
• Antiacide • Estrogeni
• anti-H2 (cimetidina) • doze mari, prelungit
• !!! CO
• Cel mai frecvent adenom hipofizar
• 40% din tumorile hipofizare
• Majoritatea sunt adenoame mici, intraselare
• Mai frecvent la femei comparativ cu bărbații
•Peak: femei de vârstă reproductivă
• Nivelul PRL se corelează cu dimensiunile tumorii
• Valori normale: 9-25 ng/mL

• Valori < 100 ng/mL

• Medicamente/hiperPRL funcțională
• !!! Valori între 50-100 ng/mL → posibil microprolactinom

• Valori > 100 ng/mL → prolactinom

• Valori > 250 ng/mL → macroprolactinom

Atenție: aceste valori nu sunt absolute !!!
Există și discrepanțe între volumul tumoral și valorile PRL
• Macroprolactinemia
• 85% din PRL circulantă este monomer
• Definiție: preponderența în circulație a macroprolactinei
• big-PRL / big-big-PRL (dimeri/polimeri)
• !!! Fără activitate biologică
• Excludere: precipitare cu PEG (poliethylen glicol)

• Prolactinom ≠ Macroadenom nesecretant

• Efect de masă asupra tijei → hiperPRL de deaferentare /disconexiune
• Valori PRL < 150 ng/dL + macroadenom
• Test terapeutic cu agoniști dopaminergici
• normalizarea PRL și reducerea volumului tumoral = dg. prolactinom
• CT/RMN

Macroprolactinom-intraselar
Macroprolactinom gigant, invaziv
Medicamentos-agoniști dopaminergici (receptori D2)

Obiective: normalizarea PRL + reducerea volumului tumoral

• Microprolactinoame - de primă intenție
• Macroprolactinoame - reducerea volumului tumoral preoperator

• Bromocriptina (Parlodel®): 2,5-20 mg/zi

• Creșteri progresive, începând cu 1,25 mg/zi
• RA: gastointestinale → greață, vărsături, dureri abdominale
• Cabergolina (Dostinex®): 0,5-3,5 mg/săpt.
• T1/2 lung: administrare în 1-2 prize/săpt.
• RA: cardiovasculare → hipotensiune ortostatică / valvulopatii (doze ↑)
• Quinagolid
• Efectele tratamentului farmacologic:
• Normalizarea menstruațiilor, restabilirea fertilității

• Cât timp?
• Durata minimă a tt cu agoniști dopaminergici 1 an
• Tratamentul poat fi întrerupt la pacienții cu:
• valori normale ale PRL și dispariția adenomului RMN
• valori normale ale PRL după 3 ani de tt și reducerea
semnificativă a volumului tumoral RMN
• → urmărire pt detectarea recurenței !!

Macroprolactinom vindecat cu agoniști dopaminergici

• Complicații care necesită chirurgie imediată:
• Apoplexia hipofizară
• Pierderea vederii Urgențe
• Hipertensiune intracraniană neurochirurgicale
• Scurgere LCR

• Tumori rezistente la agoniști dopaminergici

• Prolactinom recurent

Radioterapia
• Indicații limitate: tumori agresive, după eșecul chirurgiei
• Prevalența
• 38-80 cazuri / milion
• Incidența:
• 4 cazuri / milion/ an
• Peak incidență: 40-60 ani
• 15% din tumorile hipofizare
 ACROMEGALIA
Istoric

Harvey Cushing
1869-1939

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
 AXA SOMATOTROPĂ
GHRH Sistemul GH-IGF1
Somatostatina

GH
Efecte directe Efecte indirecte,
Mobilizare țesut adipos mediate de IGF-1
o eliberare AGL IGF-I
Efecte hiperglicemice
o stim. glicogenoliza Creștere osoasă
o rezistență perif la insulină Creșterea altor țesuturi
Retenție hidro-sodată o ↑captarea aa din circulație
o ↑proliferarea celulară
o ↓apoptoza

aa

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
 ACROMEGALIA
Etiologie
Adenom hipofizar secretant de GH (> 95%)
Sporadic (subunitate α a proteinei Gs)
Familial
Izolat: FIPA (AIP)
MEN 1 (menina)
Complex Carney
Forme mixte (GH + PRL)
Secreţie hipotalamică de GH-RH (< 1%)
Hamartoame, glioame, gangliocitoame
Secreție ectopică (paraneoplazică)
GH - foarte rar
GH-RH
carcinoid (60%)
pancreas (21%)
cancer pulmonar cu celule mici (7%)
tumori suprarenaliene (3%)
cancer medular tiroidian
© DD Brănişteanu MD PhD (KU
Leuven)
 SIDROM ANOMALII SINDROMUL
DISMORFIC METABOLICE/ TUMORAL
ENDOCRINE HIPOFIZAR

Acromegalie
• Efectele GH și IGF1 la nivelul țesuturilor țintă, după
închiderea cartilajelor de creștere
• Afectarea predominentă a oaselor scurte și late
• Hipertrofia tuturor structurilor ce conțin țesut conjunctiv și osos
• Anomalii metabolice
• Gigantism-debut precoce, cartilaje de creștere deschise
 ACROMEGALIE
Modificări
Cefalee
Câmp vizual

Extremități

Visceromegalie
© DD Brănişteanu MD PhD (KU
Leuven)
• Afectarea predominentă a oaselor scurte și late
• Creşterea oaselor scurte şi ingroşarea celor lungi

• Hipertrofia tuturor structurilor ce conțin țesut

conjunctiv
• Creşterea țesuturilor moi şi acumularea de țesut dermic care
se corelează cu nivelul IGF-1 mai bine decât cu GH
• Creşterea cartilajelor
• Creşterea țesutului conjunctiv din toate organele
• Cefalee
Nespecifice
• Dureri articulare și osoase
• Probleme stomatologice
• Amenoree, galactoree/scăderea libidoului
Recunoaștere dificilă
• Diabet zaharat în absența
• Hipersudorație sindromului dismorfic

• Sindrom de tunel carpian

• Sdr. de apnee în somn
• HTA, cadiomiopatie
• Polipoză colonică
 ACROMEGALIE
Facies: prognatism, malocluzie dentară
• Hipertrofia arcadelor
zigomatice
• Bose frontale
• Protuberanță occipitală

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
 ACROMEGALIE
Facies: diasteme, treme, macroglosie, macrocheilie

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
• Cutis giratta
• Hipertrofia piramidei nazale
 ACROMEGALIE
Extremităţi

• Mâini late, aspect de lopată

• Degete cilindrice
• Palme capitonate
• Falange distale în formă de
ancoră
• Mărirea interlinului articular

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
ACROMEGALIE
Extremităţi

Creșterea grosimii părților moi

calcaneene
 ACROMEGALIE
Complicaţii
Cardiace Tumorale
Cardiomegalie Macroadenom
Disfuncție sistolică /diastolică Risc neoplazic
Insuficienţă cardiacă Polipoză colonică, etc
Hipertensiune arterială
Metabolice
Reumatismale Diabet zaharat
Artroze Hipertrigliceridemie
Sdr. tunel carpian Hipercalciurie, litiază
Cifoză renală
Respiratorii
Osteoporoză
Apnee de somn
Emfizem pulmonar
© DD Brănişteanu MD PhD (KU Hipertrofie laringiană
Leuven)
GIGANŢI ACROMEGALI ”PERFORMANȚI”
Boxeri

Gogea Mitu Primo Carnera Nikolai Valuev

2,27 m, 182 kg 1,97 m, 129 kg 2,13 m, 151 kg
LABORATOR
• creşterea GH >10 ng/mL +/- PRL
• creşterea IGF-1

• hiperglicemie, intoleranță la glucoză

• hiperinsulinemie
• creşterea calciuriei – litiază renală
• creşterea FAlc, excreției de OH-prolina
• turn–over osos crescut
• creşterea AGL
 SECREŢIA GH
Pulsatilitate
un puls la 2 ore / valori scazute/nedetectabile
20

15
hGH (ng/ml)

10

0
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Timp (ore)
mese efort somn
unde lente
• Secreție pulsatilă Normal
Media = 4 g/l

• Creşteri până la
• 10, 20, 40 g/l (ng/mL)
• O valoare întâmplătoare Acromegalie

(e.g. 10 g/l) nu poate Media = 17 g/l

preciza dacă pacientul este

sănătos sau are
acromegalie
SECREŢIA DE GH ÎN ACROMEGALIE
Sistemul GH-IGF1
GH (ng/mL)

20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
20 200

acromegal
normal
acromegal
15

10 100

0 0
-60 0 30 60 90 120 150 180 -60 0 30 60 90 120 150 180

Glucoza 75 g po Glucoza 75 g po

Normal: GH < 1 g/l

Necesită ajustare în funcție de vârstă/sex
•• Valori
IGF1 –“anormal
expresie adenivelului
mari” GH pe 24 ore
•• Avantaje:
Pubertatesemiviață lungă, nivel stabil
• GH• Sarcină
intre 0 – 20 ng/mL: relaţie lineară
• Valori scăzute
• GH > 20 ng/mL – platou
• Malnutriție
• ficatul nu are capacitate de a produce mai mult
• Boli hepatice
 ACROMEGALIE
Investigaţii, diagnostic, urmărire

Evaluare axă somatotropă RMN Ht-Hf

GH bazal
Test hiperglicemie provocată
GH seriat (secreţie integrată)

IGF-1
IGF-BP3
Evaluare alte axe hipofizare Evaluare complicaţii
Corticotropă Ex oftalmologic
Tireotropă Rx torace, EKG, echo
Gonadotropă Ex reumatologic
Metabolisme
Echo tiroidă
Colonoscopie
Terapie ablativă

Inhibiţie farmacologică a
secreţiei de GH

Blocarea receptorului GH

Tesut
periferic
• Obiective
• Rezecţie completă
• Reducerea efectului de masă
• Prezervarea funcţiei hipofizare

• Metode
• Chirurgie trans-sfenoidală
• Craniotomie

• Dezavantaje
• Excizia completă a tumorii poate fi imposibilă
• Insuficienţă hipofizară
• Reacţii adverse
• Scop
• Normalizare GH şi IGF1
• Controlul creşterii tumorale

• Dezavantaje
• Intârzierea răspunsului
• Insuficiență hipofizară
• Defecte vizuale
• Tumori secundare
 ACROMEGALIE
Terapie medicamentoasă

Analogi somatostatină
Octreotid
Sandostatin LAR®
Lanreotid
Somatuline PR®
Somatuline Autogel®Efecte adverse:
• Litiază biliară
• Greață,diaree
GH
• Bradicardie
GH

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
 ACROMEGALIE
Terapie medicamentoasă

analogi somatostatinergici
Sandostatină

?
Octreotid
Etc.

Antagoniști GH
Pegvisomant
GH
antag Moleculă de GH modificată
• Antagonist GH la nivel R perif
• Reduce nivelul IGF1
• !! Nu reduce nivelul GH
• RA: hipoglicemie, citoliză, creșterea
volumui tumoral

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
 ACROMEGALIE
Antagonişti de GH: Pegvisomant (Somavert ®)

© DD Brănişteanu MD PhD (KU

Leuven)
• Agoniști dopaminergici
• Eficiență particulară la pacienții cu secreție mixtă GH + PRL

• Tratamentul comorbidităților
• Osteoporoză
• Cardiovasculare
• DZ
• Apnee de somn
• Osteoartrită
• Monitorizare polipoză colonică, etc.
Tumoră derivată din punga lui Rathke sau ductul
craniofaringian
• Tumoră benignă, dar malignă prin evoluție
• 56% din tumorile hipotalamo-hipofizare ale copilului
• 2 peakuri de incidență: copilărie/după 60 ani

• Localizare supraselară/selară
• Tumoră mixtă cu epitelui scuamos, conținut lichidian
(colesterol) și calcificări
Adamantinomatos-frecvent la copil Papilar scuamos-adult
• Componentă chistică • Predomină componenta solidă
• Calcificări • Fără calcificări
• Aderență crescută-tijă, str. nervoase • Rezecție completă
• Rezecție cvasitotală
Sdr. tumoral
• Cefalee, tulburari de vedere,
vărsături, tulburări de
comportament, HIC
Insuficiență hipofizară
• Diabet insipid
• Retard creștere (deficit GH)
• Pubertate întârziată (deficit de
gonadotropi)
Diagnostic radiologic
• Rx craniu
• calcificari intraselare si/sau
supraselare

• CT și RMN
• tumoră mixtă, calcificări, aspect
caracteristic în ”foi de ceapă”

• Explorări hormonale
Chirurgical
• Craniotomie-tumori supraselare
• Rezecție subtotală-tumori aderente
• Rezecția cvasitotală antrenează riscuri majore la copil
• Tulburări comportamentale
• Obezitate hipotalamică
Radioterapie
Substituție hormonală
• Glucocorticoizi, GH, ADH, etc.
Farmacologic de viitor
• Inhibitori de tirozinkinază