Sunteți pe pagina 1din 61

Farmacologie an universitar 2012-2013

Particularit i farmacodinamice ale opiaceelor cu implica ii n terapie


Opiaceele ac ioneaz asupra receptorilor opioizi (miu), (kappa), (delta), (epsilon), (sigma), cupla i cu proteina G. Prin urmare, se produc: - inhibarea activit ii adenilatciclazei (are ca rezultat scderea concentra iei intracelulare de AMPc), - activarea canalelor de K+ (are ca rezultat hiperpolarizarea membranei neuronale), - blocarea i inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente presinaptice (de Ach, NA, substan P, glutamat i serotonin). Stimularea R presinaptici determin: blocarea i inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente, ceea ce are ca rezultat inhibarea eliberrii de neurotransmi tori excitatori (Ach, NA, glutamat, substan P, serotonin); creterea sensibilit ii receptorilor 5HT3 pentru serotonin. Stimularea R postsinaptici determin activarea canalelor de K+ ceea ce are ca rezultat hiperpolarizarea membranei neuronale. Stimularea R (localiza i presinaptic) determin blocarea i inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente, cu inhibarea eliberrii de Ach, NA, substan P, glutamat i serotonin, precum i scderea sensibilit ii receptorilor 5HT3 pentru serotonin i scderea produc iei de IP3 i DAG. Stimularea R (localiza i presinaptic) determin blocarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente se produce inhibarea eliberrii de Ach, NA, substan P, glutamat, serotonin, DA i PG, precum i scderea sensibilit ii receptorilor pentru aceti neurotransmi tori. Administrarea de morfin la pacien ii cu durere reduce intensitatea durerii, iar pacien ii se simt mai confortabil (chiar dac durerea mai persist). La unii apare chiar o stare de euforie (datorit dispari iei stresului datorat prezen ei durerii). n schimb, aceeai doz de morfin, administrat unor persoane sntoase, fr dureri, determin apari ia unei stri neplcute, cu grea i vrsturi, o stare de somnolen , iar dac doza crete, se produce deprimare respiratorie. Opiaceele, prin ac iune asupra receptorilor opioizi la nivelul SNC, determin inhibarea transmiterii durerii (datorit hiperpolarizrii membranare i datorit inhibrii eliberrii de neuromediatori implica i n transmiterea durerii). Efectul analgezic se realizeaz la nivelul componentei somatice centrale a durerii (ac iune asupra cilor de transmitere a durerii), dar i asupra componentei afective a durerii (modul de percepere a durerii la nivel central). Prin urmare, morfina i al i agoniti ai receptorilor opiacei sunt indicate ca analgezice pentru: - tratamentul durerii cronice din neoplazii sau din alte alte dureri cronice dect neoplaziile (reumatism cronic degenerativ, poliartrit reumatoid); - tratamentul dureri acute, dar numai dup ce s-a pus diagnosticul afec iunii: durerea din abdomenul acut chirurgical (colici renoureterale, biliare) sau durerea din infarctul miocardic acut. n tratamentul durerii acute, administrarea de morfin se realizeaz numai dup ce s-a pus diagnosticul afec iunii (abdomen acut chirurgical, infarct miocardic) pentru a nu se masca un

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

diagnostic care reprezint o urgen chirurgical. De aceea, ntre contraindica iile absolute se numr abdomenul acut chirurgical. n grupul altor analgezice indicate pentru tratamentul durerii cronice este un alt compus natural, Codeina (pentru dureri de intensitate uoar sau moderat din stomatologie sau n chirurgia buco-maxilo-facial). Dintre compuii de semisintez indica i ca analgezice pentru tratamentul durerii cronice, se folosesc Dihidrocodeina, Oxicodon, Hidrocodon. Heroina este indicat pentru analgezie, mai ales, n neoplaziile aflate n stadiile terminale. Dintre compuii de sintez se folosesc Meperidina, analgezic cu efecte de tip atropinic, foarte eficient n colici viscerale, n reumatismul cronic degenerativ, n infarctul de miocard (n special, cel cu hipotensiune arterial sau cu bradicardie) i Metadona, eficient pentru tratamentul durerii cronice. Alte opiacee de sintez prezint efecte analgezice mult mai puternice dect morfina (Fentanyl prezint efect de analgezic de 80-100 ori mai mare dect morfina, Sufentanyl prezint efect de analgezic de 1000 ori mai mare dect morfina), de aceea sunt indicate pentru mpiedicarea perceperii durerii: n preanestezie, intraoperator pentru anestezia general echilibrat, n neuroleptanalgezie. Cu efect analgezic se mai folosete Tramadol (agonist par ial al receptorilor opiacei i blocant al recaptrii de NA i serotonin) indicat pentru tratamentul durerilor de intensitate uoar sau moderat. Agonitii-antagonitii receptorilor opiacei sunt bune analgezice (Pentazocina, Nalbufina, Nalorfina, Butorfanol). Prin ac iunea opiaceelor la nivelul SNC, se produce deprimarea respira iei i scderea sensibilit ii centrului respirator la varia iile concentra iei de CO2, de aceea morfina este contraindicat la persoane cu insuficien repiratorie (criz de astm bronic, bronhopneumopatia cronic obstructiv). Prin ac iunea direct a opiaceelor la nivelul centrului tusei din SNC se produce inhibarea activit ii la nivelul acestuia. Dintre opiacee, ca antitusive indicate n tratamentul tusei uscate este utilizat Codeina. Aceasta este contraindicat n tusea productiv. Ca antitusive indicate n tratamentul tusei uscate se mai folosesc Propoxifen, Lexopropoxifen, Dextropropoxifen. Prin ac iunea direct a opiaceelor la nivelul zonei chemoreceptoare a SNC se produce inducerea de gre uri i vrsturi, ceea ce explic de ce Meperidina prezint avantaje fa de alte opiacee, prin efectele de tip atropinic (de inhibare a producerii de gre uri i vrsturi). Prin ac iunea opiaceelor la nivelul SNC, se mai produc euforie: prin ac iune pe receptorii , sedare (n special, la vrstnici), mioz, rigiditatea trunchiului (datorit ac iunii pe receptorii opioizi medulari), adic ie (dependen psihic i fizic). Prin ac iunea opiaceelor la nivelul aparatului cardiovascular, se produce vasodilata ie, reducerea rezisten ei vasculre periferice i inhibarea reflexelor baroreceptorilor. Datorit acestor efecte, opiaceele (Morfina): - sunt indicate n edemul pulmonar acut, - determin, ca efecte adverse, bradicardie, hipotensiune arterial, creterea presiunii intracraniene; - sunt contraindicate n insuficien a cardiac sever, tulburrile de ritm, bradicardie, blocul atrio-ventricular, hipertensiunea intracranian.

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

Prin ac iunea la nivelul aparatului respirator, se produce creterea tonusului musculaturii bronice, scderea secre iei bronice, de aceea, opiaceele sunt contraindicate la persoane cu insuficien repiratorie (criz de astm bronic, bronhopneumopatie cronic obstructiv). Opiaceele determin stimularea eliberrii de histamin, deci, declaneaz reac ii imunologice de tip I. Prin ac iunea la nivelul aparatului digestiv se produce creterea tonusului peretelui gastro-intestinal i scderea peristaltismului musculaturii gastro-intestinale, scderea secre iei glandelor gastro-intestinale, constipa ie, spasm al sfincterului Oddi, reflux pancreatic. Prin urmare, opiaceele determin ca efecte adverse, constipa ie (n administrare cronic), spasm al sfincterului Oddi cu reflux biliar i pancreatic. Prin ac iunea la nivelul aparatului uro-genital se produce creterea tonusului i scderea peristaltismului musculaturii cilor uro-genitale, spasm al sfincterului vezicii urinare, inhibarea contrac iilor uterine. Prin urmare, opiaceele pot determina reten ie acut de urin. Sunt contraindicate n travaliu, sarcin, alptare. Opiaceele interfer cu eliberarea de ADH (de aceea este necesar aten ie la utilizarea lor n preanestezie i perioperator, deoarece pot determina ca efect advers oligoanurie), STH, prolactin i scad eliberarea de LH. Alte efecte periferice ale opiaceelor sunt reprezentate de efectele imunomodulatoare: chemotaxia PMN, proliferarea limfocitelor T, produc ia de anticorpi de tip Ig. Mioza, rigiditatea trunchiului i constipa ia sunt efecte farmcodinamice la care nu se ob ine obinuin n administrarea cronic. Antagonitii receptorilor opiacei (Naloxone, Naltrexone, Nalmefene) sunt indica i n ocul post-traumatic cu leziuni medulare, ocul septic (opiopeptidele endogene intervin n mecanismele fiziopatologice ale ocului).

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

INTOXICAIA CU OPIACEE
INTOXICA IA ACUT Morfina este un alcaloid din opiu. Administrarea la bolnavii cu dureri produce efect analgezic i electiv (nltur caracterul de suferin al senza iei dureroase, care devine suportabil, cu creterea moderat a pragului la durere). Efectul analgezic este maxim la 1 or de la administrarea subsutanat i la 2 ore de la administrarea oral (durata efectului este de 4, respectiv, 7 ore). Administrarea i.v., n doze mari, determin o analgezie puternic, cu pierderea contien ei, care poate fi folosit n scop anestezic. La bolnavii cu anxietate i agita ie, produce efect sedativ marcat, cu o nuan de euforie. Deprimarea respiratorie apare la doze terapeutice i este maxim la doze toxice. Poten ialul morfinei de a dezvolta dependen (psihic, fizic) este mare. Efectele sale se datoreaz, n cea mai mare parte, stimulrii receptorilor opioizi. Ac iunea agonist pe receptorii este responsabil de inhibarea senza iei dureroase la nivel supraspinal, deprimarea respiratorie, euforie, mioz, dependen fizic. Ac iunea pe receptorii k determin inhibarea senza iei dureroase la nivelul mduvei spinrii, sedare, mioz. Dozarea morfinei impune mult pruden , deoarece indicele su terapeutic este mic. Dozele maxime prevzute n Farmacopeea Romn sunt: 20 mg pentru o singur administrare sau 60 mg/24 ore. Exist posibilitatea apari iei de fenomene toxice acute, la doze ce depesc 30 mg i.v. sau s.c.; doze mari, de 60 mg parenteral sau 120 mg oral pot fi mortale. La copii sub 3 ani, doza de 1 mg este poten ial mortal. Intoxica ia acut se poate produce prin supradozare, involuntar, n condi iile folosirii medicale sau voluntar, n scop suicidar. Riscul este mare la persoanele cu dependen i toleran , care sunt obinuite cu doze mari, dar la care sensibilitatea revine dup cteva zile de ntrerupere a substan ei care a indus adic ia. n administrarea acut a unei supradoze, opiaceele determin, ini ial, o perioad de hiperexcitabilitate (agita ie, prurit), euforie, halucina ii. Fenomenele apar la pu in timp de la injectare sau ingestie i evolueaz progresiv: - gre uri, vrsturi alimentare sau bilioase; - torpoare, tresriri musculare sau convulsii; - mioz punctiform; - dispnee, edem pulmonar acut; - cianoz, bradipnee pn la apnee; Urmeaz, la scut timp, faza inhibitorie la nivel central (persoana manifest disforie, apatie, ostilitate, agresivitate), dizartrie, lentoare intelectual, alterri ale memoriei, aten iei, alterarea reflexelor, somnolen , contrac ii musculare involuntare. Fazele avansate ale intoxica iei acute se caracterizeaz prin convulsii, com, colaps, deces. Tratamentul este specific, administrndu-se antidotul: Naloxon (antagonist competitiv al receptorilor opiacei). De asemenea, se aplic msurile generale nespecifice i se realizeaz resuscitare cardiorespiratorie.
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 1

Farmacologie an universitar 2012-2013

ADIC IA LA OPIACEE Administrarea cronic a morfinei n scopuri medicale poate fi urmat de dezvoltarea toleran ei i chiar a dependen ei. Toleran a la opiacee se dezvolt cu rapiditate pentru efectele analgetic, euforizant, hipnotic (n general pentru efectele cu o important component nervoas central). De asemenea, administrarea repetat crete semnificativ doza letal. Fa de o doz letal de 30 mg morfin parenteral sau 120 mg oral pentru un adult normal, non-tolerant, doza letal poate crete la peste 2 g morfin intravenos, administrate pe parcursul a 2 3 ore, fr modificri importante ale tensiunii arteriale i frecven ei cardiace (Koob G.F. i Le Moal M., 2006). ATEN IE ! la bolnavii care au dezvoltat toleran , deoarece, cteva zile de pauz pot face ca dozele mari, suportate anterior, s devin mortale. Pericolul principal n folosirea opiaceelor const n dezvoltarea dependen ei. Aceasta este de tip complet, incluznd dependen psihic, toleran , dependen fizic (manifestat prin sindrom de abstinen la ntreruperea brusc a administrrii) i psihotoxicitate. Dependen a psihic const n necesitatea constrngtoare de ordin psihologic, de a folosi opiacee, cu efect euforizant, cu realizarea nepsrii fa de agresiuni i dureri. La aceasta, se adaug factori individuali i influen e negative de ordin social. Toleran a i dependen a fizic se dezvolt concomitent, la administrri repetate de doze terapeutice de morfin. Toleran a face necesar folosirea de doze progresiv mai mari, pentru a ob ine efectul dorit (ea intereseaz efectele analgezic, euforizant, sedativ, deprimant, vomitiv). n acelai timp, crete doza letal, bolnavii ajungnd s suporte cantit i foarte mari de morfin. n general, toleran a apare cu att mai repede i este cu att mai semnificativ, cu ct se administreaz doze mai mari la intervale mai scurte, dar, fenomenul este ini iat de la prima doz. Bolnavii toleran i la un opiaceu prezint, de regul, toleran i la alte opiacee. Dependen a fizic se manifest prin apari ia sindromului de abstinen , atunci cnd se oprete brusc tratamentul prelungit cu opiacee sau cnd se administreaz un antagonist al receptorilor opiacei. n cazul morfinei, fenomenul de abstinen propriu-zis apare dup 12 ore de la ultima priz i se dezvolt progresiv, devenind maxim n 2-3 zile. Clinic, se manifest prin: - anxietate, cscat frecvent; agita ie; insomnie, dureri musculare; - hipersecre ie nazal, lacrimal; midriaz; - polipnee, tahicardie, HTA, crampe abdominale; - vrsturi, diaree, frisoane; - sudora ie; uneori, apare deshidratare important, acidoz, colaps. Sindromul de abstinen are dou faze. Prima faz (numit faza acut) dureaz 7-10 zile i se manifest prin lcrimare, rinoree, hiperpnee, hipertermie, midriaz, HTA, vrsturi, dureri musculare, micri involuntare, anxietate, ostilitate, apoi, n formele severe, colaps vascular, deces. Dac se depete aceast perioad a sindromului de abstinen , poate apare o faz secundar, dup 26-30 de sptmni, caracterizat prin: hipotensiune arterial, bradicardie, midriaz i scderea rspunsului la varia iile de concentra ii ale CO2. Nou-nscutul de la mam morfinoman poate prezenta simptome de abstinen , iritabilitate, strnuturi, cscat, hiperreflexie, tremor, tahipnee, diaree, vrsturi, febr.
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 2

Farmacologie an universitar 2012-2013

Toleran a la opiacee se caracterizeaz i prin scurtarea duratei de ac iune. Se ob ine toleran i la efectul deprimant respirator, dar, la efectul miotic, constipant i de producere a rigidit ii tronculare, toleran a este minim. n ceea ce privete dezvoltarea toleran ei la efectul analgezic, responsabile sunt modificrile de la nivelul cornului dorsal al mduvei spinrii, iar sistemul nervos enteric sufer o serie de modificri, care permit dezvoltarea toleran ei la opiacee (toleran a la efectul de scdere a motilit ii tubului digestiv fiind totui, aa cu s-a mai amintit, minim). O problem relativ controversat rmne dezvoltarea dependen ei iatrogene la administrarea morfinei. Se apreciaz c mai pu in de 1% din pacien i afla i sub tratament cu morfin dezvolt dependen , ns datele n acest sens sunt foarte dificil de evaluat i este necesar raportarea lor sistematic (Boureau F. et al, 1992). La persoanele dependente, timpul scurs de la ultima administrare a morfinei pn la instalarea sindromului de abstinen este de aproximativ 14 20 de ore, scznd cu ct dependen a este mai puternic. Sindromul de abstinen secundar administrrii morfinei are intensitate maxim la 36 48 ore de la administrarea ultimei doze, principalele simptome atenundu-se pn la extinc ie dup 5 10 zile de la ultima doz de opiaceu administrat (Koob G.F. i Le Moal M., 2006). Sindromul de abstinen determinat de stoparea brusc a administrrii opiaceelor se caracterizeaz printr-o veritabil furtun vegetativ, cu lcrimare, rinoree, cscat, transpira ie, hipersecre ie bronic, hipertensiune arterial, tahicardie, midriaz, hipertermie, diaree (poate alterna cu constipa ie), deprimare respiratorie dup o perioad de polipnee, tremor, anorexie, crampe musculare, gre uri, piloerec ie (consecin a hipotermiei), anxietate, ostilitate, agresivitate, lips de control a micrilor, lips de coordonare motorie, lentoare psihointelectual, alterri ale memoriei, aten iei, reflexelor. Tratamentul adic iei la opiacee este dificil. Pentru a evita sindromul de abstinen grav, Morfina poate fi nlocuit cu Metadon (care, suprimat la rndul ei, provoac un sindrom de abstinen relativ uor). Se poate folosi n terapia adic iei Clonidin (simpaticolitic central) sau un beta1-blocant, care opresc eliberarea excesiv de noradrenalin i furtuna vegetativ declanat. Simultan se administreaz i antagoniti competitivi ai receptorilor pentru opioizi, pentru a accelera revenirea la sensibilitatea anterioar fa de opiopeptidele endogene i fa de opiaceele endogene. Dup dezintoxicare, se pot administra timp ndelungat doze mici de antagonist: Naloxon, Naltrexon, Nalmefen (care ofer protec ie fa de o eventual reluare a toxicului, evitnd dependen a i sindromul de abstinen ).

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

Particularit i de administrare a grupului de medicamente anxioliticesedative-hipnotice n func ie de afec iunile asociate


Anxietatea este definit ca o reac ie normal la pericol, parte a reac iei simpatice de fug sau lupt, care apare n fa a pericolelor reale sau poten iale. Tulburarea anxioas este o manifestare caracterizat prin simptome anxioase prezente n exces, care evolueaz autonom fa de faptele realit ii, nso ite (ca dovad a caracterului morbid) de depresie, tulburri de somn, dificult i de concentare, anticipri exagerate, preocupri fobice, alterri ale memoriei, modificri ale comportamentelor psiho-motorii i comportamente de evitare social, etc. Anxietatea, odat nv at, este declanat i de memoriile sale condi ionale i apare, de asemenea, n timpul proceselor anticipative. Centrul neurore elelor fricii i anxiet ii este reprezentat de amigdal. Aceasta prezint conexiuni biunivoce senzoriale i cognitive cu: cortexul prefrontal unde se integreaz func iile contiin ei de sine, se evalueaz valoarea, riscurile, se anticipeaz rezultatul ac iunilor; cortexul cingulat anterior (CCA) sediul integrrii analitice a greelilor i al detectrii conflictelor, parte a circuitului lui Papez (implicat n mecanismele de recompens); CCA este centrul afectiv al fricii; hipotalamusul sediul coordonrii func iilor activit ilor vegetative (ritmurile cardiac, respirator, tensiunea muscular, sudora ia, piloerec ia), responsabil de rspunsul endocrin al fricii; talamusul releul (cu o excep ie, universal al) func iilor senzoriale; hippocampusul sediul memoriilor de lung durat; nucleii bulbopontini (substan a cenuie periapeductal), implica i n modularea senza iilor dureroase, n declanarea reflexelor de vom i, mai ales, n rspunsurile motorii de evitare ale fricii; locus coeruleus, responsabil de modificrile cardiovasculare din fric; nucleii rafeului, cu rol major pe cile serotoninergice, considera i principalele situsuri de ac iune ale antidepresivelor; nucleul parabrahial, parte a sistemului reticulat activator, implicat n condi ionrile n special repulsive i n modificrile respiratorii induse de fric. Neurobiochimia anxiet ii presupune impicarea pentru: CRF, prin intermediul axului hipotalamo.hipofizo-suprarenalian; Serotonina; GABA; Glutamatul; Noradrenalina; modulatorii canalelor voltaj-dependente. Particularit ile terapeutice ale terapiilor benzodiazepinice: stimularea receptorilor GABA-A determin deschiderea canalului de Cl- intrarea ionului n celul i instalarea inhibi iei; n realitate, exist o sumedenie de subtipuri de receptori GABAA (6 alfa, 3 beta, 3 gamma, delta, epsilon, pi, theta, precum i 3 izoforme rho), reparti ia genetic a acestor izoforme n sistemul nervos al individului determin particularit ile
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2012-2013

rspunsului farmacologic: spre exemplu, stimularea izoformelor de tipul gamma 2, alfa 1 determin inhibi ie fazic sinaptic cu sedare, a izoformelor gamma 2 (alfa 2, alfa 3) determin inhibi ie fazic sinaptic cu liza anxiet ii, n timp ce izoformele delta (alfa 4, alfa 6) rspund la stimulare exercitat de alcool i anestezice generale fiind localizate preponderent extrasinaptic, aadar, rspunsul la benzodiazepine este o particularitate farmacogenomic; unele medicamente benzodiazepinice i non-benzodiazepinice sunt selective pentru subtipul alfa 1 al GABA-A, modulatori alosterici, devenind agen i majori n reglarea somnului (zaleplon, zolpidem, zopiclon); terapia benzodiazepinic exercit i ac iune poten atoare asupra medica iei antidepresive; ac iunea antiepileptic poate s constituie un atu n cursul afectrilor organice (la care exist lezri ale structurilor sau func iilor cerebrale).

Averizare: datorit urmtoarelor efecte adverse terapiile benzodiazepinice trebuie prescrise cu parcimonie! Astfel: relaxarea muscular nu este ntotdeauna bine perceput de pacien i, n special, la persoanele active, la persoanele care acuz astenie muscular, folosirea acestor medica ii poate accentua starea de slbiciune. De asemenea, nu trebuie pierdut din vedere faptul c, n timpul terapiei cu benzodiazepine reflexele motorii sunt drastic ncetinite, fapt care pericliteaz semnificativ abilit ile de conducere a autovehiculelor; stimularea receptorului GABA poate determina scderi ale tensiunii arteriale resim ite neplcut de pacient (fac excep ie triazolobenzodiazepinele); terapia prelungit duce la toleran i dependen ; ca atare nu trebuie omis faptul c ntreruperea terapiei bezodiazepinic trebuie fcut treptat; folosirea benzodiazepinelor n absen a antidepresivelor accentueaz depresia; folosirea benzodiazepinelor n terapia bolilor nso ite de dureri cronice accentueaz durerea; folosirea prelungit a benzodiazepinelor determin apari ia de vise terifiante, comaruri; folosirea prelungit a benzodiazepinelor poate duce la amnezii lacunare, care pot acoperi perioade ntinse de timp; folosirea benzodiazepinelor la persoane n etate sau cu procese demen iale amorsate accentueaz declinul cognitiv; de asemenea, la persoanele aflate n cursul instruc iei, poate anihila procesele de nv are i memorizare. Ca variant alternativ a terapiilor anxiolitice se poate sugera folosirea n doze mici a neurolepticelor care, de altfel, sunt denumite i anxiolitice majore. Medica ii anxiolitice cu int serotoninic Amigdala abund de receptori serotoninergici, dintre care receptorul 5HT1A pare s joace rolul principal n anxioliz. Anxiolitice fr efect sedativ sunt Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tandospirona. Acestea ac ioneaz ca agonist par ial al receptorilor 5-HT1A, determinnd efecte anxiolitice fr efecte sedative. Anxioliticele fr efect sedativ prezint timp de ac iune scurt, sunt supuse efectului primului pasaj, formeaz metaboli i activi (un derivat piperazinic blocant al receptorilor adrenergici alfa2). Faptul c Buspirona are o laten a onsetului mare (2-3 sptmni), sugereaz faptul c ac iunea sa se petrece mai degrab prin intermediul unor mecanisme adaptative intraneuronale, dect prin ac iune agonist pe receptor. Ac inile alfa-blocante i D2 blocante sunt rspunztoare de diminuarea nelinitii i agita iei psihomotorii. Anxioliticele fr efect sedativ nu sunt eficiente n atacuri de panic. Efecte adverse ale anxioliticelor fr efect sedativ: tahicardii, nervozitate, parestezii, stri confuzionale, tulburri gastro-intestinale, mioz (dependent de doz), creteri ale valorilor TA, cnd se asociaz cu IMAO. Anxioliticele fr efect sedativ sunt contraindicate n tulburri de ritm. Nu determin adic ie.
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2012-2013

Dintre antiepileptice, Lamotrigina i Topiramatul au activitate anxiolotic mic spre moderat, ele ac ionnd mai degrab ca modulatori ai medica iilor de baz. Date experimentale sugereaz c ac iunea lor este datorat modificrii raportului dintre neurotransmi torii excitatori i cei inhibitori. D-cycloserina, un antituberculos cu ac iune agonist pe NMDA favorizeaz ac iunea glutamatului n circuitele implicate n extinc ia fricii i pare a fi medicamentul cheie pentru terapia tulburrii de stres post-traumatic. Medica ia tulburrilor ritmului veghe-somn Tulburrile strii de veghe sunt extrem de rare i sunt tratate cu stimulante ale sistemului nervos. Termenul de dissomnie este mai adecvat dect acela de insomnie i se poate referi la oricare dintre fazele somnului fiziologic. Fazele somului pot fi decalate, ca n cazul dereglrii de fus temporal), alterate (insomnii propriu-zise) sau se pot ntlni fenomene parazite ale somnului (ca n cazul Sindromului picioarelor nelinitite). Circuitele de veghe i somn cuprind: Cortexul prefrontal forma iunea nervoas central a contii ei de sine; Hipotalamusul lateral comutatorul somn/veghe reglat de orexin/hipocretine; Nucleul suprachiasmatic comutatorul veghe-somn legat de ciclul lumin/ntuneric i reglat de melatonin; Nucleul tubero mamilar care execut comanda de off a ciclului prin intermediul histaminei declannd veghea i inhibnd somnul; Nucleul preoptic ventro-lateral care execut comanda off prin intermediul GABA inhibnd veghea i activnd somnul. n func ie de inta terapeutic dorit se pot alege: Hipnotice cu timp de njumt ire foarte scurt, de 1-3 ore: Triazolam, Zaleplon, Zolpidem, Melatonin, Ralmeteron sau hipnotice cu timp scurt; Zolpidem SR, Eszopiclon precum i doze mici de Trazodon (BRISR), Doxepin (antidepresiv tetraciclic), Quetiapin (neuroleptic atipic) (dup Stahl). Agonitii de receptor melatoninic nu sunt omologa i ca medicamente pe pia a romneasc dar se pot procura ca suplimente alimentare dozajul lor incert fcndu-le improprii terapiei. Melatonina ac ioneaz ca agonist pe to i receptorii, MT1, MT2 i MT3, acesta din urm fiind de fapt enzima quinin reductaza, fr semnifica ie n declanarea somnului. Ralmeteronul este agonist MT1 MT2 n timp ce agomelanina, n afar de aceti doi receptori, ac ioneaz ca antagonist serotoninic 5HT2B, 2C. Alte particularit i ale administrrii de anxiolitice-sedative-hipnotice Barbituricele sunt metabolizate n principal la nivel hepatic, de aceea, insuficien a hepatic este considerat o contraindica ie relativ. Barbituricele sunt eliminate n principal la nivel renal, de aceea insuficien a renal este considerat o contraindica ie relativ. Mai mult, barbituricele cresc eliberarea de ADH. Barbituricele scad frecven a respiratorie, de aceea insuficien a respiratorie este considerat o contraindica ie relativ (n caz de insuficien respiratorie sever se contraindic utilizarea de barbiturice). Administrarea barbituricelor concomitent cu alte antiepileptice poate determina creterea toxicit ii, fr a determina creterea corespunztoare a efectului antiepileptic. Acidul valproic i Fenitoin determin creterea concentra iilor plasmatice de Fenobarbital. Carbamazepina, Fenobarbital i Fenitoin sunt inductori enzimatici puternici i reduc concentra ia plasmatic a antipsihoticelor. De exemplu, Fenitoin determin exacerbarea diskineziei induse de antipsihotice. Barbituricele antagonizeaz efectul anticonvulsivant prin accelerarea metabolismului. Barbituricele (Fenobarbital, Primidona) sunt inductori enzimatici puternici i determin reducerea efectului anticoagulantelor orale, cum ar fi, Warfarina. Cloralhidrat poate dislocui Warfarina de pe proteinele de transport plasmatice i crete efectul anticoagulant.
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2012-2013

Efectul hipnotic al Fenobarbitalului este redus sau antagonizat de administrarea de cafein. Benzodiazepinele nu trebuie asociate cu alte medicamente care deprim activitatea SNC: alcool etilic, antidepresive, antihistaminice cu efect sedativ, anestezice generale, alte sedative-hipnotice, opiacee. Cimetidina inhib metabolizarea hepatic a benzodiazepinelor i imidazopiridinelor. La pacien ii trata i cu IMAO, Buspirona determin creteri ale valorilor TA.

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2012-2013

Efecte adverse i interac iuni ale diferitelor tipuri de anestezice


Anestezice locale efecte adverse i interac iuni Reac ii alergice: mai frecvente pentru anestezicele locale cu structur esteric. Tahifilaxie: n cazul administrrii repetate (ca urmare a acidozei repetate extracelulare). Methemoglobinemie: la concentra ii mari de Prilocain, de aceea este contraindicat la persoanele cu afec iuni cronice cardiace, pulmonare, precum i la cei care primesc tratament cu substan e methemoglobinizante sau cu nitri i-nitra i. Efecte asupra SNC: anxietate, nelinite, tremurturi, convulsii, deces din cauza anoxiei cerebrale. Asupra sistemului nervos central Lidocaina determin confuzie, deprimare respiratorie. Efecte cardiovasculare: Cocaina prezint efecte vasoconstrictoare locale i sistemice, efecte inotrop, cronotrop i dromotrop pozitive. Celelalte anestezice locale determin efect vosodilatator. Anestezicele locale cu structur amidic determin efecte inotrop, cronotrop i dromotrop negative. Bupivacaina este cea mai cardiotoxic (efectele de tip chinidin-like conduc la contraindica ia de a se asocia cu antiaritmicele de clas IA). Lidocaina determin hipotensiune arterial, aritmii. Alte efecte/incidente/accidente: leziuni nervoase ireversibile determinate de administrarea incorect n cazul anesteziei spinale; cocaina determin descuamarea epiteliului cornean n administrri repetate. n cazul asocierii anestezicelor locale cu substan e cu efect vasoconstrictor (Adrenalin, Noradrenalin, Fenilefrin, vasopresin), crete riscul de accidente cardiovasculare.

Anestezice generale efecte adverse Anestezice generale gazoase i linide volatile cu administrare pe cale inhalatoare Efecte adverse la nivel cardiovascular: deprimarea activit ii miocardului i a nodulului sino-atrial pentru Protoxid de azot, Halotan; creterea sensibilit ii miocardului la catecolamine (tendin la aritmii, risc de precipitare a fibrila iei atriale i ventriculare) pentru Halotan, Metoxifluran; sensibilitatea la catecolamine este redus pentru Enfluran i este absent pentru Isofluran, Sevofluran; dup administrarea de Halotan, se produce scderea TA i scderea debitului cardiac; la adminstrarea de Izofluran, Enfluran, Sevofluran se produce scderea TA cu apari ia tahicardiei compensatorii (de aceea, acestea sunt contraindicate la persoanele cu afec iuni coronariene) i scderea debitului cardiac; Eterul etilic (nu mai este utilizat n practic) crete nivelul catecolaminelor circulante.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

Efecte adverse la nivelul SNC: Protoxid de azot i Halotan determin creterea presiunii intracraniene (prin dilatarea vaselor cerebrale, ceea ce are ca efect creterea fluxului sanguin cerebral), de aceea, sunt contraindicate la persoanele cu hipertensiune intracranian, n neurochirurgie. Izofluran, Enfluran, Sevofluran determin convulsii la doze mari (cresc excitabilitatea SNC). Alte efecte adverse: Halotan determin deprimare respiratorie. Protoxid de azot determin imunosupresie i anemie dup administrare repetat n scopuri nemedicale. Hepatotoxicitate: dup administrarea de Halotan la copii nu apar fenomene de hepatotoxic, dar la adul i mortalitatea din cauza hepatotoxicit ii ajunge la 30-50%,; dup adminsitrarea de Metoxifluran, mortalitatea din cauza hepatotoxicit ii este foarte mare (70%); prin urmare acestea se contraindic la pacien ii cu insuficien hepatic; Eterul etilic (nu mai este utilizat n practic) determin efect iritant pentru mucoase i produce hipersecre ie bronic, lacrimal, nso ite de tuse, laringospasm, sughi . Anestezice generale intravenoase Efecte adverse la nivelul SNC: Etomidat determin stare de apnee i mioclonii la induc ie i la revenirea din anestezie. Ketamina determin halucina ii senzoriale i de percep ie, la revenirea din anestezie, manifestri care sunt foarte intense la adul i. Efecte adverse la nivel cardiovascular: Tiobarbituricele determin scderea for ei de contrac ie a cordului (fr ripost compensatorie cardiac, de aceea, sunt contraindicate n hipovolemie, oc), scderea debitului cardiac, hipotensiune arterial. Altesin determin deprimare cardiac puternic, scade TA i debitul cardiac (cu tahicardie compensatoare pn la tahicardie ventricular). Etomidat determin deprimare cardiac puternic. Propanidid determin deprimare cardiac (cu risc de mor i subite), scade TA i debitul cardiac, Efecte adverse la nivel respirator: deprimarea respira iei (cel mai puternic dup Etomidat). Alte efecte adverse: Tiobarbituricele determin stimularea eliberrii de histamin (de aceea sunt contraindicate n astmul bronic i status astmaticus). Tiobarbituricele determin inducerea unor micri involuntare la revenirea din anestezie. Tiobarbituricele determin tuse, sughi . Tiobarbituricele determin porfirinurie la pacien ii cu deficit n G6PD (de aceea sunt contraindicate la persoanele cu deficit n G6PD). Altesin, la revenirea din anestezie, determin tuse, sughi , laringospasm, grea , vrsturi, apnee. Interac iuni medicamentoase ale anestezicelor generale Anestezicele generale lichide volatile inhalatoare determin accelerarea schimbului de Na+/H+ secundar efectului de agonist pe receptorii alfa-2 presinaptici, ceea ce determin alcalinizare intracelular, conducnd la stimularea activit ii fosfolipazei A2 i a tromboxanProf. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

sintetazei i creterea consecutiv a cantit ii de tromboxan A2 (deci, va determina efecte proagregante plachetare). Prin urmare, nainte de interven ia chirurgical este necesar utilizarea de antiagregante de tip blocante ale GPIIb/IIIa. Anestezicele generale lichide volatile interac ioneaz cu heparinele care au efecte anticoagulante, dar i efecte proagregante. Anestezicele generale administrate intravenos, de tipul tiobarbiturice, interac ioneaz cu aminoglicozidele i cu curarizantele, determinnd efecte de tip curara-like. Tiobabituricele sunt inductoare enzimatice ale metabolizorii medicamentelor. Anestezicele generale blocheaz canalele de Ca2+, deci interac ioneaz cu blocantele canalelor de Ca2+ (crora le poten eaz efectul). Anestezicele generale stimuleaz canalele de K+ , deci interac ioneaz cu antidiabeticele orale de tip sulfoniluree i meglitinide (medicamente care blocheaz canalele de K+).

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

INTOXICA IA CU BARBITURICE

Barbituricele sunt deriva i ai acidului barbituric, cu propriet i sedative, hipnotice, narcotice i anticonvulsivante. Determin urmtoarele efecte: grbesc procesul de adormire, cresc durata total a somnului, micoreaz frecven a i durata trezirilor n cursul nop ii, deprim ac iunea tuturor esuturilor excitabile. Sistemul nervos central (SNC) este deprimat gradat, n func ie de doz, trecnd prin stadiile de sedare, somn, anestezie general, com. (Ito T. et al., 1996) Barbituricele au indice terapeutic mic i un grad redus de selectivitate, astfel, nct nu se poate ob ine efectul dorit fr o deprimare general a SNC, dar percep ia i reac ia la durere nu sunt influen ate pn nu dispare starea de contien . (Cami J. et al., 2003) Barbituricele ac ioneaz ca agoniti la nivelul situsului barbiturat al receptorului GABAA, receptor legat la un canal de clor (Cl-), influxul de clor prin canal exercitnd efecte inhibitorii asupra sistemului nervos central. La nivelul sinapselor GABA-ergice, produc eliberri de GABA i mpiedic recaptarea acestuia; la nivel postsinaptic, intr n competi ie pe receptorii GABA cu antagonitii GABA. (Katzung B.G., 2007) De asemenea, barbituricele inhib eliberarea neurotransmi torilor excitatori: acetilcolina, noradrenalina. Produc ac iune inductoare asupra enzimelor microzomale i a altor enzime hepatice (tratamentul cronic cu barbiturice, crete pn la dublu viteza metabolizrii unor medicamente i a unor compui fiziologici, de asemenea, este grbit metabolizarea a nii deriva ilor barbiturici). (Goldfrank LR et al., 1994) (Ellsworth AJ et al., 2001) n cazul administrrii orale, se absorb rapid, att la nivelul mucoasei intestinale, ct i la nivelul mucoasei gastrice (mai ales, cnd se folosesc srurile sodice i cnd stomacul este gol). Compuii solubili n lipide se leag par ial de proteinele plasmatice, se distribuie rapid n creier i de la creier la alte esuturi, se metabolizeaz predominant prin ficat. Barbituricele cu efect rapid i durata scurt de ac iune sunt folosite ca hipnotice. (Rang&Dale, 2007) (Mohammed Ebid AH et al., 2001) Compui mai pu in solubili n lipide se leag n mic msur de proteinele plasmatice, se distribuie lent n alte esuturi, epurarea se face ncet, n parte prin metabolizare, n parte prin eliminare renal (barbiturice cu durat lung de ac iune). (Olin B.R., 1993) Barbituricele trec uor n sngele fetal, dar sunt secretate n propor ie mic prin laptele matern. (Ito T et al., 1996) Oxibarbituricele i tiobarbituricele prezint cinetic saturabil. Efectele adverse la administrarea barbituricelor pot fi grupate astfel: - deprimare central nespecific, cu senza ie de oboseal i scderea performan elor psihomotorii; - somnolen rezidual la trezire (mai ales, pentru compuii cu efect de lung durat i pentru dozele mari); - sedare rezidual prelungit ocazional; - excita ie psihomotorie paradoxal, cu stare confuzional (mai ales la btrni, la cei debilita i); - rar, stare ebrioas, vertij, cefalee; - incoordonare motorie (btrni); - la nivelul sinapsei neuromusculare deprim transmisia simpatic ganglionar i determin efecte de tip curarizant, - la nivelul aparatului respirator, la doze terapeutice scade frecven a respiratorie (similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

deprimarea respira iei (cu scderea sensibilit ii centrilor respiratori la varia iile de concentra ie ale CO2 din mediu); - la nivelul aparatului cardio-vascular, la doze terapeutice scade activitatea cordului (similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce deprimarea centrului vaso-motor (vasodilata ie, hipotensiune arterial, scederea debitului cardiac, tulburri de ritm); - la nivelul aparatului digestiv, scade motilitatea i activitatea secretoare gastro-intestinal; - la nivelul aparatului uro-genital scade motilitatea vezicii urinare i frecven a contrac iilor uterine i stimuleaz eliberarea de ADH; - reac ii imunologice de tip I; - declaneaz criza acut de porfirinurie la persoane cu deficit n G6PDH. (Coupey SM et al., 1997) (Rang&Dale, 2007)

Intoxica ia acut cu barbiturice Intoxica ia acut cu barbiturice, este una din cele mai frecvente n practica medical, fiind prin excelen o intoxica ie voluntar, barbituricele reprezentnd, alturi de benzodiazepine, medicamentele cu care se tenteaz sinuciderea. Dei reglementrile legislative de dat recent, au limitat accesul persoanelor la medicamentele din aceste grupe, prin eliberarea lor pe re ete cu regim special, statisticile arat faptul c sinucigaii au avut la ndemn cantit i mari de substan e, procurate ilegal din diverse surse. (Lowinson JH et al., 1997) (coupey SM et al., 1997) Rar, poate apare intoxica ie dup ingestie accidental de doze excesive, favorizate de starea de dependen sau de fenomenele confuzive care apar, uneori, n cazul abuzului acut (periculoi fiind compuii cu ac iune rapid i durat scurt sau medie de ac iune, la care doza letal este de 1-3g). (Bloor M et al., 2008) Pentru compuii cu durat lung de ac iune, doza letal este de 5-10g. Doza toxic de barbiturice variaz considerabil, de la persoan la persoan, dar, n general, o reac ie sever poate s apar atunci cnd cantitatea ingerat este de zece ori mai mare dect doza administrat, uzual, pentru efect hipnotic. (Ellsworth AJ et al., 2001) Concentra ia sangvin, cu poten ial letal, este diferit, n func ie de tipul barbituricului, astfel: peste 80 mcg/mL pentru fenobarbital, 50 mcg/mL pentru amobarbital sau butabarbital, i 30 mcg/mL pentru secobarbital sau pentobarbital; dei, au existat situa ii de pacien i, care au supravie uit la doze mult mai mari. (Katzung B.G., 2007) (Goldfrank LR et al., 1994) Manifestrile clinice ale intoxica iei acute cu barbiturice Supradozarea cu barbiturice produce deprimarea sistemului nervos central, cu manifestri ce variaz de la somn la com profund i moarte, depresie respiratorie, care poate evolua spre respira ie de tip Cheyne-Stokes, hipoventila ie cental i cianoz. (Bcoupey SM et al., 1997) La nceput, pacientul prezint o stare grav precomatoas cu vorbire incoerent, confuzie, incoordonare motorie, cefalee, gre uri, vrsturi. Coma se poate instala brusc, fiind linitit, profund, cu relaxare muscular i areflexie osteotendinoas i cutaneomucoas. De asemenea, se constat: bradipnee, hipotensiune, tahicardie, colaps, convulsii, hipotermie, oligurie. Uneori, apar leziuni buloase ale pielii, cu necroze ganglionare sudoripare. Pacientul prezint frecvent mioz, dar, n intoxica ii severe, apare midriaza. (Ellsworth AJ et al., 2001) (Ito T. et al., 1996) Se pot produce o serie de complica ii, precum, pneumonie, edem pulonar sau insuficien renal, care, de obicei, sunt fatale. De asemenea,
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 2

Farmacologie an universitar 2012-2013

mai sunt men ionate alte posibile complica ii, precum: insuficien cardiac congestiv, aritmii cardiace i infec ii urinare. La doze foarte mari, moartea survine prin paralizie respiratorie, colaps i insuficien renal acut. (Hardman JG et al., 2001) Diagnosticul de intoxica ie cu barbiturice se face cel mai frecvent n urma anamnezei mprejurrilor intoxica iei (mai ales cnd se decoper flaconul cu medicamente). Pentru confirmare, se realizeaz dozarea chimic a barbituricelor n snge i urin, care permite aprecierea dozei de medicament ingerate. (Voicu V., 1997) Tratamentul intoxica iei acute cu barbiturice Terapia intoxica iei acute este nespecifiic, neexistnd antidot, astfel nct este necesar aplicarea metodelor nespecifice, care vizeaz ndeprtarea toxicului din organism, gradat, n func ie de durata de timp scurs din momentul ingestiei medicamentului. (Baer DM et al., 2006) Dac toxicul a fost ingerat de curnd i bolnavul nu a intrat nc n com, se recurge la provocarea vrsturii, spltur gastric (cu adugare de crbune activat, n special, n primele 30 minute de la ingestia toxicului, el grbind eliminarea toxicului i favoriznd scurtarea duratei comei). Concomitent se recurge la msuri generale de sus inere a func iilor vitale (resuscitare cardiorespiratorie, la nevoie), reechilibrare hidroelectrolitic, oxigenoterapie, la nevoie. (Katzung BG, 2007) Pacientul va fi pus n pozi ie decliv, se va face aspira ie traheal, iar n cazuri grave, intubare i ventila ie artificial. Combaterea hipotensiunii arteriale se realizeaz prin reechilibrare volemic i, dup necesit i se face administrarea de agen i vasopresori i/sau substan e cu efecte inotrop pozitiv. Eliminarea toxicului trebuie grbit, prin alcalinizarea urinii i diurez for at: 4-8 litri ser bicarbonatat/24 ore, manitol, ser glucozat. n cazuri foarte grave, n special, n condi ii de anurie i oc, se practic hemodializ sau hemoperfuzie. (Mohammed Ebid AH et al., 2001) Se pot administra chimioterapice antibacteriene, pentru a reduce frecven a complica iilor infec ioase. Nu se recomand administrarea analepticelor, deoarece ele pot determina activitate cerebral paroxistic, care va produce convulsii generalizate. Mai mult chiar, s-a demonstrat faptul c analepticele sunt ineficiente n stimularea respira iei la pacien ii cu intoxica ii barbiturice severe i au chiar un efect invers, determinnd depresie nervos central. (Rang&Dale, 2007) Dependen a la barbiturice Toleran a, dependen a psihic i fizic pot apare, mai ales n condi iile administrrii prelungite a unor doze mari de barbiturice. Spre exemplu, administrarea zilnic a 600800 mg de amobarbital, butabarbital, pentobarbital sau secobarbital, pentru aproximativ 8 sptmni, va produce diferite grade de dependen fizic. Media dozei zilnice ingerate n cazul barbituricelor care induc dependen psihic i fizic este de aproximativ 1,5g, ns, doza toxic acut, rmne aceeai pentru persoanele dependente la barbiturice, ca i pentru persoanele care nu au dobndit dependen . (Cami J. et al., 2003) (Baer DM et al., 2006) Administrarea de lung durat a unui barbituric este dezavantajoas, din cauza tulburrilor de somn i a riscului de producere a dependen ei. (Voicu V., 1997) n timp, apare dereglarea somnului fiziologic i toleran a (mai ales la barbiturice cu efect de lung durat), care intereseaz mai ales efectul sedativ hipnotic, astfel nct, n cursul terapiei cronice, exist riscul intoxica iei acute. (Fleming PM, 2006)

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

Toleran a este ncruciat pentru barbiturice, alte sedative-hipnotice, alcool etilic, anestezice generale. (Allan AM et al., 1992) (Schlatter J et al., 2001) Dependen a fizic este cu att mai marcat, cu ct doza zilnic este mai mare i tratamentul mai ndelungat. Sindromul de abstinen se produce la ntreruperea brusc a administrrii barbituricelor i prezint urmtoarele manifestri: nervozitate, agita ie, insomnie, tremor, n cazuri grave, delir, convulsii, modificri EEG. (Buckley NA et al., 1995) Manifestrile clinice ale adic iei la barbiturice Simptomele dependen ei la barbiturice sunt similare alcoolismului cronic, dar pot fi mai severe dect cele din sindromul de abstinen la alcool sau opioide i frecvent letale. Fenomenele apar rapid (obinuit, dup 8-12 ore de abstinen ) i sunt maxime la 2-3 zile, dup oprirea administrrii barbituricelor cu durat scurt. Se dezvolt mai lent i sunt mai pu in acute n cazul barbituricelor cu efect de lung durat. (White JM, 1991) Ca manifestri clinice ale sindromului de abstinen la barbiturice sunt incluse simptome ce variaz de la cele cu intensitate medie, constnd n: somnolen , anxietate, fascicula ii musculare, insomnie, gre uri, vrsturi, hipotensiune ortostatic, pn la cele de gravitate mare, precum: halucina ii, delir i convulsii. Convulsiile, nu se deosebesc din punct de vedere clinic de cele din epilepsiile grand-mal (tonico-clonice), pot apare la mai pu in de 16 ore de la ultima doz de barbituric administrat sau, uneori, pot aprea cu ntrziere, chiar i de 5 zile. n multe din cazuri, decesul se produce prin colaps cardiovascular. (Buckley NA et al., 1995) (Hardman JG et al., 2001) (Zapantis A et al., 2005) Nou nscu ii proveni i din mame care au consumat barbiturice, n ultimul trimestru de sarcin, pot prezenta sindrom de abstinen , la 1-14 zile dup natere. Simptomele, n aceast situa ie, sunt asemntoare sindromului de abstinen congenital la opiacee i includ: hiperreactivitate, nelinite, agita ie, perturbri ale somnului, tremor, hiperreflexie. (Hamid H et al., 2005) (Katzung BG, 2007) Tratamentul dependen ei la barbiturice Terapia dependen ei la barbiturice se va face cu mare precau ie, cu diminuarea progresiv a dozei de medicament. Doza se va reduce gradat, dar nu cu mai mult de 100 mg pe zi. (Zapantis A et al., 2005) n condi iile reapari iei sindromului de abstinen , dozele se vor men ine sau crete uor, pn la dispari ia simptomelor. Experien a clinic eviden iaz faptul c la pacien ii cu dependen sever, se reuete fr risc scoaterea administrrii barbituricului, dup aproximativ 14-21 zile. (Fleming PM, 2006) (Gerarder G et al., 1997) Tratamentul dependen ei este un tratament nespecific, constnd n aplicarea msurilor generale de sus inere a func iilor vitale, n scopul prevenirii producerii hipoxemiei i hipotensiunii arteriale.

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

INTOXICA IA CU BENZODIAZEPINE

Benzodiazepinele sunt compui cu nucleu benzodiazepinic, cu efecte anxiolitice, sedative, hipnotice, miorelaxante i anticonvulsivante. Din punct de vedere al toxicit ii, benzodiazepinele sunt mai pu in periculoase dect barbituricele. Benzodiazepinele ac ioneaz ca agoniti neselectivi ai segmentelor benzodiazepinice 1 (BZD-1) i 2 (BZD-2) ale receptorului GABA-A. Efectele farmacodinamice ale benzodiazepinelor sunt urmtoarele: - La nivelul SNC influen eaz ambele faze ale somnului (dar nu realizeaz somnolen rezidual la trezire), determin creterea timpului de reac ie la stimuli exogeni (ceea ce explic incoordonarea motorie). - la nivelul aparatului respirator, dozele mari determin scderea frecven ei respiratorii (nu influen eaz sensibilitatea centrilor respiratori la varia iile de concentra ie ale CO2 din mediu), acidoz respiratorie. - la nivelul aparatului cardio-vascular determin scderea for ei de contrac ie a ventriculului stng ( scad debitul cardiac), iar la doze mari determin deprimarea activit ii centrului vaso-motor ( vasodilata ie, hipotensiune arterial, crete reflex rezisten a periferic i frecven a cardiac). Aceste efecte nu sunt semnificative la triazolobenzodiazepine, indiferent de doz. - la nivelul aparatului digestiv, dozele mari determin scderea motilit ii gastrointestinale. Benzodiazepinele prezint urmtoarele particularit i de farmacocinetic: Se absorb bine n intestin, viteza absorb iei difer de la substan la substan , n func ie de calitatea substan ei active i de forma farmaceutic. n cazul administrrii injectabile i. m., absorb ia este lent i inegal. n cazul administrrii injectabile i.v., realizeaz concentra ii plasmatice mari (ce pot fi utile n scop anestezic). Absorb ia rectal este foarte rapid la copiii mici. Se leag n propor ie mare (85-90%) de proteinele plasmatice, difuzeaz bine n creier, traverseaz bariera placentar i se elimin n lapte. Sunt metabolizate intens n ficat. Prezint circuit entero-hepatic i sunt supuse efectului primului pasaj hepatic. Folosirea repetat n scop anxiolitic, sedativ sau hipnotic produce toleran i dependen , care poate fi ncruciat pentru to i compuii acestei clase. Dependen a este considerat un dezavantaj important al tratamentului ndelungat. Sindromul de abstinen ncepe dup 2-3 zile de la oprirea tratamentului, pentru compuii cu timp de njumt ire lung (de exemplu, Diazepam). Clinic, sindromul de abstinen se manifest prin: - anxietate, agita ie, tulburri de somn, iritabilitate; - cefalee, tremor, tresriri musculare; - mialgii, sudora ie, diaree; - stri confuzionale; - delir, manifestri psihotice; - convulsii (diagosticul este dificil pentru c n parte simptomele caracterizeaz nsi afec iunea tratat).
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 5

Farmacologie an universitar 2012-2013

Intoxica ia acut cu benzodiazepine se manifest prin urmtoarele simptome: - deprimare nervoas central moderat; - vorbire greoaie, ataxie; - stupoare; - com. Chiar pentru intoxica ia cu doze mari, asistarea respiratorie nu este, n mod obinuit, necesar: - pacientul prezint amnezie la trezire; - refacerea se realizeaz de obicei dup 2-3 zile; - cazuri severe apar la persoane cu afec iuni pulmonare, cardiace, hepatite, ca i atunci cnd se inger buturi alcoolice sau se asociaz cu barbiturice sau alte deprimante centrale. n aceste situa ii se produce com profund, deprimare respiratorie grav, colaps. Tratamentul intoxica iei acute cu benzodiazepine FLUMAZENIL este antidotul specific (este o substan cu structur imidazo benzodiazepinic, care ac ioneaz ca antagonist competitiv pe segmentul benzodiazepinic al receptorului GABA-A). T este de 30 min, efectul este de 30-60 minute. n intoxica ii acute se injecteaz i.v., repetat, la intervale de 1 minut, pn la doza de 3 mg 5 mg. Dac apar fenomene de excita ie, se injecteaz lent i.v. Diazepam sau Midazolam. Pentru nlturarea sedrii benzodiazepinice din cadrul anesteziei generale echilibrate, se injecteaz i.v. Flumazenil. Administrat la persoane cu dependen la benzodiazepine, Flumazenil poate declana fenomen de abstinen , chiar convulsii. Nu este eficient n intoxica ii acute cu barbiturice sau antidepresive, n aceste situa ii poate provoca chiar convulsii.

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

Particularit i farmacocinetice i farmacodinamice ale anticonvulsivantelor cu implica ii n terapie


Hidantoinele (Fenitoin, Fosfenitoin i analogii lor structurali Mefenitoin, Ethotoin, Fenacemida) Mecanismele de ac iune ale hidantoinelor sunt: Blocarea por ii interne a canalelor de sodiu (prelungesc starea de inactivare a canalelor), ceea ce explic efectele anticonvulsivant i antiaritmic (ca antiaritmic, Fenitoin apar ine clasei IB, fiind util, n special, pentru tratamentul intoxica iei acute cu digitalice); inhibarea poten ialului posttetanic medular, stimularea Na+/K+-ATP-aza membranei celulei gliale, inhibarea eliberrii de NA, serotonin, stimularea captrii dopaminei i inhibarea activit ii MAO, stimularea scindrii Ach, antagonizarea efectelor glutamatului, inhibarea eliberrii aminoacizilor excitatori, inhibarea recaptrii GABA, stimularea proliferrii i expresiei receptorilor GABA-ergici, toate acestea contribuind la efectul anticonvulsivant (aceste medicamente fiind indicate n urmtoarele tipuri de epilepsii: epilepsii grand mal primare i secundare, epilepsii par iale simple i complexe, status grand mal); ca efecte adverse, se pot men iona, gre uri, diplopie, nistagmus, tremurturi, ataxie, cefalee, apatie; hiperkinezii, simptome coreoatetozice, paradoxal, creterea frecven ei crizelor; sedare, la doze foarte mari; neuropatii periferice, scderea reflexelor osteo-tendinoase la membrele inferioare; inhibarea fluxului transmembranar al calciului, de aceea, pot determina, ca efect advers, hiperplazie gingival; inhibarea sintezei de acid folic, ceea ce explic efectul antifolat, de aceea pot determina, ca efect advers, anemie megaloblastic; interferarea cu metabolizarea vitaminei D, de aceea pot determina, ca efect advers, osteomalacie; interferarea cu activitatea hormonilor sexuali, de aceea pot determina, ca efect advers, hirsutism (prin modificarea metabolizrii hormonilor sexuali); produce stabilizare membranar (interfer cu lipidele membranare). Farmacocinetic: Legare de proteinele plasmatice este n propor ie de 90% (hipoalbuminemia crete concentra ia frac iilor libere). Legarea de proteine scade n afec iunile renale. Acidul valproic, benzodiazepinele i Fenitoinul se pot dislocui unele pe altele de pe proteinele de transport plasmatic. Fenilbutazona i sulfonamidele pot dislocui Fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatic. Fenitoin prezint afinitate crescut pentru proteina de legare a hormonilor tiroidieni, de aceea pot s apar rezultate fals pozitive n testele de evaluare a hormonilor tiroidieni. HIN crete concentra ia steady-state a Fenitoinului. Rifampicina scade concentra ia steady-state a Fenitoinului. Aceste medicamente sunt inductori enzimatici ai metabolizrii hepatice a medicamentelor. Fenitoin prezint cinetic saturabil. Alte efecte adverse determinate de hidantoine sunt: manifestri imunologice: febr, rash cutanat, dermatite exfoliative, granulocitopenie; formare de cheloizi; limfadenopatie; aspect aspru / grosolan al fe ei;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

hepatotoxicitate. Compuii triciclici: Carbamazepina, Oxcarbazepina Mecanismele de ac iune ale compuilor triciclici sunt: blocheaz poarta intern a canalelor de sodiu, inhib eliberarea i captarea de NA, interfer cu receptorii adenozinici, posibil poten eaz efectul postsinaptic GABA, ceea ce explic efectul anticonvulsivant (indicat n epilepsii grand mal primare i secundare, epilepsii par iale simple i complexe) i efectul analgezic (indica ii n nevralgia de trigemen). Compuii triciclici sunt indica i ca alternativ n psihozele bipolare. Compuii triciclici sunt inductori enzimatici ai metabolizrii hepatice a medicamentelor. Comparativ cu Carbamazepina, Oxcarbazepina are durat mai lung de ac iune (prin metabolitul activ), determin hiponatremie mai sever, este mai slab inductor enzimatic al metabolizrii. Carbamazepina i Fenobarbital scad concentra ia steady-state a Fenitoinului. Fenitoin i Fenobarbital scad concentra ia steady-state a Carbamazepinei. Efecte adverse determinate de compuii triciclici: gre uri, ataxie, diplopie, vertij, somnolen la doze mari, efecte imunologice de tip I (rash, eritem cutanat) i de tip II (agranulocitoz), anemie aplastic, hiponatremie i intoxica ie cu ap, edeme, disfunc ii hepatice (rare), icter. Barbituricele (Fenobarbital) i analogii structurali (Primidon) Doza cu efect anticonvulsivant nu produce sedare excesiv. La efectul anticonvulsivant nu se capt obinuin . Fenobarbital i Primidon sunt indicate ca anticonvulsivante n epilepsii grand-mal primare i secundare, epilepsii par iale simple i complexe, epilepsia mioclonic juvenil, status grand mal. Primidon este indicat numai ca anticonvulsivant. Efecte adverse determinate de administrarea barbituricelor: adic ie, somnolen rezidual la trezire, creterea timpului de reac ie, la stimuli exogeni produc incoordonare motorie, scderea puterii de concentrare i nv are, fenomene de excita ie paradoxal, scderea frecven ei respiratorii, scderea activit ii cordului (scad debitul cardiac, tulburri de ritm, hipotensiune arterial), scderea motilit ii i activit ii secretoare gastro-intestinal, scderea motilit ii vezicii urinare, scderea frecven ei contrac iilor uterine, reac ii imunologice de tip I, declanarea crizei acute de porfirinurie la persoane cu deficit n G6PD. Succinimidele (Ethosuximida, Fensuximida, Methsuximida) Mecanismele de ac iune ale succinimidelor sunt: inhib Na+/K+-ATP-aza membranar; inhib GABA-transaminaza; inhib canalele de calciu de tip T (cu concentra ie crescut n neuronii talamici), ceea ce explic indica ia ca anticonvulsivant n absen e epileptice (de elec ie). Methsuximida este indicat i n epilepsii par iale, ca alternativ, deoarece are toxicitate crescut. Efecte adverse determinate de succinimide: irita ie gastro-intestinal, letargie tranzitorie, stare de oboseal, cefalee, ame eli, euforie, modificri comportamentale, rash, trombocitopenie (pn la pancitopenie), eozinofilie, LES. Acizii carboxilici (Acid valproic, Valproatul de sodiu) Mecanismele de ac iune ale acizilor carboxilici sunt: inhib GABA-transaminaza; deschid i activeaz canalele de K+ ale membranei neuronale; induc o stare de acidoz metabolic cresc cetonele n circula ie, ceea ce indic o cretere a glicogenului cerebral; experimental: scad con inutul cerebral n aspartat, inhib transportorul pentru GABA numit GAT-1, ceea ce explic efectul anticonvulsivant, fiind indicate n absen e epileptice (de
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

elec ie), epilepsie mioclonic juvenil (de elec ie) epilepsii grand mal primare i secundare, epilepsii par iale simple i complexe. Compuii carboxilici sunt indica i i n profilaxia migrenei i ca alternativ n psihozele bipolare. Valproatul de sodiu crete de 2 ori t1/2 al Lamotrigine. Efecte adverse: gre uri, vrsturi, dureri abdominale, arsuri retrosternale; alopecie tranzitorie; tremor fin; la doze mari, sedare; trombocitopenie (tendin la hemoragii); creterea transaminazelor serice, necroze hepatice, creterea fosfatazei alcaline serice, pancreatite; teratogene (crete inciden a spinei bifida, a anomaliilor cardiovasculare, orofaciale i digitale). Oxazolidindionele (Trimetadiona, Parametadiona, Dimetadiona) Mecanismul de ac iune al oxazolidindionelor const n inhibarea canalelor de calciu de tip T (cu concentra ie crescut n neuronii talamici) att pentru medicamentul parental, ct i pentru metaboli ii si activi, fiind eficiente ca anticonvulsivant n absen ele epileptice. Deoarece au mtaboli i activi, au durat lung de ac iune. Dimetadiona inhib demetilarea Metabarbitalului. Efecte adverse ale oxazolidindionelor: acidoz metabolic; reac ii imunologice de tip I (rash, dermatite exfoliative); reac ii imunologice de tip II (sindrom nefrotic autoimun, miastenia gravis); pancitopenii. Dintre benzodiazepine ca anticonvulsivante se utilizeaz: Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Nitrazepam, Clorazepate, indicate n epilepsie mioclonic astatic; spasmul infantil; se pot asocia cu ACTH sau Dexametazon n status epilepticus. Dintre inhibitorii de anhidraz carbonic, ca anticonvulsivant este utilizat Acetazolamida. Aceasta induce o stare de acidoz metabolic la nivel cerebral prin inhibarea anhidrazei carbonice, ceea ce explic indica ia ca anticonvulsivant alternativ n epilepsii de toate tipurile. La efectul anticonvulsivant apare toleran dup 4 sptmni de administrare. Se prefer la femei cu epilepsie n perioada ciclului menstrual. Ca efecte adverse, Acetazolamida determin acidoz metabolic hipercloremic; reac ii imunologice de tip I (rash) i de tip IV (dermatite exfoliative); hipokaliemie, parestezii la nivelul membrelor, bicarbonaturie, hipofosfatemie, fosfaturie, hipercalciurie, nefrolitiaze. Acetazolamida este contraindicat n insuficien a renal i hepatic sever, sarcina, diabetul zaharat. Alte structuri: Vigabatrin este un derivat de gama-vinil-GABA care inhib ireversibil GABAtransaminaza, determinnd efect anticonvulsivant, fiind util n epilepsii par iale, sindrom West. Vigabatrin prezint cinetic saturabil, ac iune de lung durat i eliminare renal.. Vigabatrin determin urmtoarele efecte adverse: cretere ponderal; somnolen , vertije; rar: agita ie psihomotorie, stri confuzionale, psihoze; defecte ale cmpului vizual (1/3 din cazuri); experimental: edeme intramielinice reversibile. Vigabatrin este contraindicat la persoane cu afec iuni psihice n antecedente.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

Lamotrigine este derivat feniltriazinic, care blocheaz poarta intern a canalelor de sodiu, determinnd efect anticonvulsivant., fiind indicat n epilepsii focale, epilepsii par iale, epilepsia mioclonic juvenil, absen e epileptice. Lamotrigine prezint cinetic saturabil, ac iune de lung durat, legare de proteinele plasmei 55%, metabolizare hepatic, eliminare renal. Lamotrigine determin urmtoarele efecte adverse: gre uri, cefalee, somnolen , vertije, diplopie, rash, dermatite (prin mecanism imunologic). Felbamate determin blocarea receptorilor NMDA pe calea situsurilor de legare a glicinei, ceea ce explic efectul anticonvulsivant, fiind indicat n sindrom LennoxGastaut, epilepsii par iale (a 3-a linie de tratament). Felbamate are ac iune de lung durat, metabolizare hepatic, eliminare renal. Felbamate determin creterea nivelului plasmatic al Fenitoin i Acid valproic i scderea nivelului plasmatic al Carbamazepinei. Ca efecte adverse determin hepatite severe, anemie aplastic. Gabapentin este un aminoacid analog GABA, care altereaz eliberarea sinaptic i metabolismul GABA sau recaptarea GABA prin transportorii GABA i care se leag de subunitatea alfa2delta a canalelor de calciu voltaj-dependente. Prin aceste mecanisme de ac iune determin efecte anticonvulsivant (indicat n epilepsii par iale i grand mal) i analgezic (indicat n durerea neuropatic, iar mai nou, este indicat pentru nevralgia postherpetic la adult). Gabapentin are ac iune de scurt durat, nu este metabolizat hepatic, nu este inductor enzimatic, iar eliminarea renal este de tip liniar. Ca efecte adverse determin: somnolen , ame eli, cefalee, tremor, ataxie. Topiramate este un monozaharid substituit care blocheaz canalele de sodiu voltajdependente, poten eaz efectul inhibitor GABA, ac ionnd pe un alt situs dect cel barbiturat sau benzodiazepinic, inhib ac iunea kainatului pe receptorii AMPA. Toate aceste mecanisme de ac iune l fac indicat ca anticonvulsivant n epilepsii grand mal i par iale. Topiramate are ac iune de lung durat, cinetic liniar, nu este metabolizat hepatic, eliminare renal. Topiramate scade nivelul plasmatic al estrogenilor. Topiramate determin urmtoarele efecte adverse: somnolen , ame eli, stare de oboseal, scderea func iei cognitive, parestezii, nervozitate, stri confuzionale, urolitiaza (la 15% din pacien i necesar oprirea tratamentului), posibil teratogenitate. Tiagabine este un derivat de acid nipecotic, care inhib recaptarea GABA la nivelul neuronilor i al nevrogliilor, inhib preferen ial izoforma transportorului 1 pentru GABA (GAT-1) mai mult dect GAT 2 i 3, crete nivelurile GABA la nivelul creierului anterior i al hipocampusului. Aceste mecanisme de ac iune l fac util ca anticonvulsivant n epilepsii par iale i grand mal Tiagabine are ac iune de scurt durat, absorb ia este redus n prezen a alimentelor, este metabolizat hepatic, se elimin digestiv (60-65%) i renal (25%). Tiagabine determin urmtoarele efecte adverse: ame eli, somnolen , astenie, stri confuzionale excesive (necesit ntreruperea tratamentului), nervozitate, tremor, dificult i de concentrare, labilitate emo ional, stri depresive, psihoze, rash.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

Zonisamide este un derivat sulfonamidic care determin blocarea canalelor de sodiu i care are ac iune pe canalele de calciu voltaj-dependente, fiind indicat ca anticonvulsivant n epilepsii par iale i grand mal, spasme infantile, mioclonii. Farmacocinetic: ac iune de lung durat, cinetic saturabil, eliminare renal. Efecte adverse: somnolen , afectarea func iei cognitive, calculoz renal, rash. Levetiracetam este un analog de Piracetam cu legare specific i afectare alosteric a receptorilor GABA, a canalelor de calciu voltaj-dependente i a canalelor de potasiu, find util ca anticonvulsivant n epilepsii par iale. Levetiracetam are ac iune de scurt durat, cinetic liniar, eliminare renal. Efecte adverse ale Levetiracetam sunt: somnolen , astenie, ame eli, reac ii alergice rare.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

INTOXICA IA ACUT CU ALCOOL ETILIC Etanolul este un lichid incolor, volatil, inflamabil. Ingerat, se absoarbe rapid n stomac i n intestinul sub ire. Concentra ia maxim n snge este atins n mai pu in de o or, dac stomacul este gol. Difuzeaz rapid n toate esuturile, cea mai mare cantitate acumulndu-se n creier, apoi n plmn, splin, rinichi. Cantitatea acumulat n ficat este greu de apreciat, deoarece, la acest nivel, se produce i biotransformarea sa. Sub ac iunea alcool-dehidrogenazei, este transformat n acetaldehid. Aceasta, la nivelul mitocondriilor, sub influen a enzimei acetaldehid-dehidrogenaza, este transformat n acetat, care intr n ciclul Krebs, fiind degradat pn la CO2 i H2O. Etanolul mai este degradat i pe alte dou ci secundare (una mediat de oxidaza microzomal, iar cealalt de catalaz, ajungnd tot la stadiul de acetaldehid). Toxicitatea alcoolului este diferit, dac intoxica ia este acut sau cronic, moartea survenind la o concentra ie sangvin de 5. Alcoolul este deprimant al SNC, putnd induce toate stadiile anesteziei. n func ie de nivelul alcoolemiei: La o alcoolemie de 0,5 1,5 faza de excita ie euforic: stare de euforie, logoree; comportament necontrolat; capacit i fizice i intelectuale diminuate; Aceast stare de excita ie este rezultatul ac iunii deprimante a alcoolului asupra centrilor superiori, care nu-i mai exercit controlul asupra centrilor inferiori. Se produc urmtoarele efecte: cardiovasculare: vasodilata ie cu senza ii de cldur; gastrointestinale: crete secre ia acid de suc gastric; renale: creterea diurezei. La o alcoolemie de 1,5 2,5 starea de be ie alcoolic: dizartrie, idei confuze, incoerente; diminuarea sensibilit ii; tulburri de vedere, de auz; tulburri de echilibru; tulburri de comportament; gre uri, vrsturi (cauzate de gastrita acut alcoolic). La o alcoolemie de peste 2,5 coma alcoolic (ca urmare a ac iunii deprimante profunde a alcoolului asupra SNC): anestezie general, cu abolirea reflexelor osteotendinoase; pupile normale sau midriatice; rar, convulsii (determinate de hipoglicemia indus de alcool, mai ales la copii). Coma profund duce la moarte prin: insuficien respiratorie acut; insuficien circulatorie. n cursul comei pot apare o serie de complica ii: aspirarea vrsturilor i asfixia;
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 1

Farmacologie an universitar 2012-2013

aspirarea de suc gastric acid i pneumonie chimic; accidente vasculare cerebrale, traumatisme cerebrale; pancreatit acut. Revenirea din com este urmat de cefalee, fenomene de gastrit acut, stare de ru general.

Tratamentul n intoxica ia acut cu alcool etilic nu este specific. Subiectul este aezat n decubit lateral, cu gura n jos, la nevoie se instituie respira ie asistat. Spltura gastric este util n primele 2 ore de la ingestie i se face cu solu ie bicarbonat de sodiu 3-5%. Rehidratarea pacientului, pentru combaterea hipoglicemiei, se face cu ser glucozat 10%. NU se folosesc analeptice, pentru c stimuleaz centrii bulbari numai pentru o scurt perioad, apoi accentueaz depresia respiratorie, prin consumul mare de O2 la nivelul centrilor respiratori i pot favoriza apari ia aritmiilor, a insuficien ei cardiocirculatorii. Subiectul trebuie inut la cldur i trebuie supravegheat foarte atent evolu ia comei.

INTOXICA IA CRONIC CU ALCOOL ETILIC Alcoolismul reprezint fenomenul complex, individual i social din marea grup a toxicomaniilor, considerat n prezent o problem mondial de sntate public (dup bolile cardio-vasculare, mintale i cancer). Este o problem de sntate fizic i mintal, cu urmri sociale de o gravitate excep ional, un flagel a crui amploare este adesea mascat prin faptul c ravagiile sunt multiple, diverse si insidioase. Alcoolismul sau adic ia la alcool etilic poate s fie definit prin trei factori: deteriorare psihic, comiterea de acte antisociale i consum excesiv de buturi alcoolice. (Morse R.M. et al., 1992) Alcoolismul este o boal cronic i progresiv, caracterizat prin pierderea controlului asupra consumului de alcool i care are drept consecin apari ia unor serioase probleme sociale, fizice i psihice, att pentru persoana alcoolic, ct i pentru comunitate. Alcoolismul presupune: dependen de alcool; abuzul de alcool; impregna ia/intoxica ia cu alcool; toleran a fa de alcool; prezen a sindromului de sevraj alcoolic. (Reyes A., 2001) Dependen a la alcool reprezint nevoia imperioas de a ingera buturi alcoolice. Au fost folosi i i al i termeni ca: eufomanie, toxicomanie, obinuin , adic ie. Alcoolul produce dependen a dup trei zile de administrare cronic. (Boiteanu.P, 1995). Fenomenul mbrac de fapt, dou aspecte : dependen a psihic: impulsul psihic nestpnit de a continua consumarea de alcool i este determinat de factori farmacologici, psihologici i sociali, faptul
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 2

Farmacologie an universitar 2012-2013

c, sub influen a alcoolului apare o impresie a relaxrii, duce la dorin a repetrii consumului, rezultnd dependen a psihic; dependen a fizic: evolueaz paralel cu dezvoltarea toleran ei; se eviden iaz prin sindromul de abstinen ; oprirea consumului de alcool la butorii cronici este urmat dup cteva ore de manifestri zgomotoase, uneori grave. (Sutton P.M., 2007) (Goodwin D.W., 2000) Sindromul de abstinen alcoolic se produce n condi iile suprimrii brute a consumului de alcool la o persoan adictiv. Imediat dup suprimarea alcoolului apar reac ii vegetative, iar uneori se declaneaz un delirium tremens asemntor celui dup un consum exagerat de alcool n care apare ca element specific halucina ia i iluzia plurisenzorial (vizual i tactil). (Reyes A., 2001) 2. Manifestri clinice ale dependen ei de alcool 2.1. Afectarea hepatic Organul care este ntotdeauna afectat de abuzul de alcool este ficatul. Afec iunile acoper o palet larg de boli, ncepnd de la steatoza hepatic, hepatita acut sau cronic, pn la ciroza hepatic. Atrofierea ficatului poate fi adus la stagnare prin abstinen , dar nu este reversibil. Ac iunea hepatotoxic a alcoolului este sus inut de urmtoarele date din literatura de specialitate: mortalitatea prin ciroz scade paralel cu reducerea important a consumului de alcool, renun area la alcool crete semnificativ rata de supravie uire a ciroticilor comparativ cu cei care continu sa bea. (Smart L., 2007) Toxicitatea biochimic a alcoolului asupra ficatului nu se datoreaz etanolului, ci consecin elor metabolismului acestuia. Aceste efecte sunt agravate prin lipsa mecanismelor de feebbeck, care s ajusteze rata oxidrii etanolului la starea metabolic a hepatocitului i incapacit ii alcoolului, spre alte surse majore de calorii, de a fi stocat sau metabolizat la nivelul esuturilor periferice. Complica iile cirozei hepatice sunt: apari ia hemoroizilor, a varicelor esofagiene (care, prin ruptur, duc adesea la moarte) i a ascitei. (Cherpitel C.J., 1993) (Dufour M.C. et al., 1993) Deoarece ficatul nu doare, leziunile nu sunt observate dect trziu i uneori doar ntmpltor, la analize de laborator efectuate de rutin. La nceput, pacientul poate prezenta manifestri clinice minore, reprezentate doar de o stare de balonare i eructa ii frecvente, care deseori sunt trecute cu vederea. (Voicu V. et al., 1998) De asemenea, uneori, apare o presiune sub arcada coastelor drepte sau meteorism, iar mai trziu se inregistreaz pierderea poftei de mncare, epuizare rapid, uneori tulburri de poten i de apetit sexual, precum i stare de grea i vrsturi. Prin lezarea progresiv a celulelor hepatice este prejudiciat sinteza proteinelor, ceea ce duce printre altele la probleme de sngerare i la scderea imunit ii organismului. (Voicu V., 1997) Traumatismele mici pot declana sngerri interne i externe intense, alcoolicul devenind tot mai expus infec iilor. (Soyk M., 2002) (Reys A., 2001) Diversele efecte ale alcoolului asupra metabolismului pot fi cauzate de interven ia NADH (nicotinamid- adenin-dinucleotid redus) n ciclul alcooldehidrogenazei (ADH), sau interac iunii cu alte func ii ale microsomului implicat n oxidarea alcoolului: sistemul MEOS sistemul microzomal de oxidare a etanolului (microsomal- ethanol- oxyzing system). La acestea, se mai pot aduga i efectele provovate de metaboli ii alcoolului: acetaldehida i acetatul. (Brick J. et al., 1999) (Cherpitel C.J., 1993) Consumul ridicat de alcool pe termen lung are ca efect punerea n func iune, la nivelul ficatului, a unui mecanism suplimentar de catabolizare a alcoolului i anume sistemul
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 3

Farmacologie an universitar 2012-2013

microzonal de oxidare a etanolului (MEOS), care va prelua pn la dou treimi din catabolizarea cantit ii crescute de alcool. Astfel se explic faptul c alcoolicii pot metaboliza i suporta s ingere cantit i din ce n ce mai mari de alcool. Dar activitatea sistemului MEOS este declanat, chiar i dup perioade lungi de ntrerupere a consumului, de cantit i mici de alcool, producndu-se o dorin puternic de a ingera o mai mare cantitate de buturi alcoolice. Aceasta mpiedic revenirea la consumul controlat. (Gordis E., 1998) (Voicu V. et al., 1998) 2.2. Efecte adverse pancreatice Afec iunile pancreatice sunt destul de dureroase. De aceea, persoana n cauz se prezint rapid la medic i i impune pauze n consumul de buturi alcoolice. De asemenea, se poate ajunge la diabet zaharat. n general, ntregul aparat digestiv, de la cavitatea bucal, esofag stomac i pn la intestin, poate fi lezat grav. Se poate, astfel, ajunge la boli letale. De exemplu, consumul permanent de alcool se asociaz cu un risc de zece ori mai mare de mbolnvire de cancer esofagian. Exist i alte forme de cancer ce pot apare mai des la persoanele care abuzeaz de alcool. Este vorba de cancerul bucal, laringean, intestinal, iar la femei, cel mai frecvent, cel mamar. (Dufour M.C. et al., 1993) (Smart L., 2007) 2.3. Efecte adverse gastrointestinale Incapacitatea progresiv a intestinului sub ire de a absorbi substante vitale (proteine, vitaminele A i C) este responsabil i de tulburrile nervoase de origine somatic. Studiile clinice efectuate au dus la observarea faptului c, la alcoolici, exist concentra ii sanguine sczute de calciu, fosfa i i vitamin D, care se asociaz cu pierderea nsemnat de mas osoas. Ca urmare, crete pericolul de apari ie a unor fracturi. (Soyk M., 2002) 2.4. Efecte adverse neurologice Afectarea nervilor membrelor (polineuropatie) se exteriorizeaz prin furnicturi, ntepturi sau arsuri la nivelul membrelor inferioare sau superioare. Sensibilitatea pielii n aceste zone poate fi deosebit de mare sau, dimpotriv, poate lipsi n totalitate. n final, apare nesiguran n mers sau chiar incapacitatea persoanei de a merge. (Sutton P.M., 2007) 2.5. Efecte adverse cardiace Sub inciden a suferin ei alcoolice intr i muchiul cardiac (cardiomiopatie etanolic). Date din literatur eviden iaz faptul c n lume, anual, mortalitatea n rndul alcoolicilor este de patru ori mai mare din cauza tulburrilor comparativ cu mortalitatea din cauza cirozei hepatice. Trebuie inut cont de faptul c majoritarea alcoolicilor sunt i mari fumtori, astfel nct cauzele mortalit ii sunt complexe. La toate acestea, se adaug efectul alcoolului de a produce creterea presiunii arteriale. Aceasta devine periculoas la o cantitate de alcool de > 240 g pe sptmn, adic peste un litru de bere pe zi. (American Psychiatric Association, 1994) 2.6. Efecte adverse metabolice La brba i se reduce cantitatea de hormon sexual testosteron eliberat, astfel nct lipsa apetitului sexual i impoten a, tulbur via a sexual a alcoolicului. Acesta pierde, astfel, un ntreg domeniu de plceri din via i n mod automat se simte i mai legat de drogul su. (Goodwin D.W., 2000)

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

2.7. Efectele la nivelul sistemului nervos central Cel mai important organ afectat la fiecare abuz de alcool este creierul, din cauza faptului c celulele nervoase nu au capacitatea de a se regenera. La fiecare consum de alcool n cantit i mari se distrug cteva mii de astfel de celule. Deoarece omul dispune de cteva miliarde de neuroni, distrugerea acestora se face resim it clinic, abia dup ctva timp, manifestrile fiind observate mai ales de cei din anturajul persoanei alcoolice. (Crews F., 2003) Psihosindromul organic, cum este denumit aceasta tulburare, decurge n cele mai multe cazuri nespectaculos, performan ele creierului se reduc treptat, ceea ce se concretizeaz n scderea capacit ii de memorizare, de n elegere, precum i de pierderea spiritului critic i a discernmntului. Modificrile de caracter ce pot apare i se concretizeaz prin alterarea sentimentelor, prin indispozitii frecvente i o schimbare brusc a strilor afective. Micrile trupului devin neajutorate i rigide. Expresia fe ei este nemicat, ca o masc. (Eckardt M.J. et al., 1998) Este de la sine nteles c nici sistemul nervos nu este ocolit de ac iunea toxic a alcoolului i din pcate, asupra sa se exercit cel mai nociv efect. Ac iunea alcoolului asupra sistemului nervos central se desfoar progresiv, leziunile organice fiind de grade variate, n strns corela ie cu cantitatea de alcool din snge i cu ritmul consumului. (Smart L., 2007) 2.8. Sindromul alcoolic fetal La gravide apare alt pericol grav al adic iei, alcoolul provoacnd leziuni grave ftului, care va dezvolta embriopatie alcoolic. Femeile gravide ce consum alcool pe durata sarcinii, pot da natere unor copii cu sindrom alcoolic fetal. n aceast situa ie, nou nscu ii pot suferi de retard mental i alte anomalii fizice ireversibile. Mai mult, cercetrile indic faptul c aceti copii proveni i din prin i alcoolici, prezint un risc mai mare de a deveni alcoolici, dect al i copii. (Clarren s.K. et al., 2001) Chiar i "inofensivul" phrel nainte de mas este mult mai periculos dect se poate estima. Ftul este cel mai afectat, n special, n primele luni de sarcin. Aproximativ una din trei femei care abuzeaz episodic de alcool n aceast perioad de sarcin, poate nate un copil cu malforma ii. Modificrile aprute la produsul de concep ie constau n debilitate mintal, nanism, modificari ale cutiei craniene. (Clarren S.K. et al., 2001) n schimb, femeile dependente de alcool care nu consum alcool pe durata sarcinii, pot aduce pe lume copii sntoi, la fel ca orice alt femeie. (Sutton P.M., 2007) 3. Efectele sociale ale dependen ei de alcool n alcoolism, comportamentul agresiv se distinge prin agresivitatea sa, riscul de declanare fiind de 20 mai mare dect la popula ia general, cu men iunea c la sexul masculin acest risc se majoreaz la 60 de ori. (American Psychiatric Association, 1994) Principalul factor de responsabil de violen a intrafamiliale, att n ara noastr, ct i n lume, este reprezentat de consumul de alcool, att la brba i, ct i la femei. Multiplele implica ii ale alcoolismului fac din aceast boal un element asociat depresiei, o dram a individului (alcoolismul cronic) i o dram a familiei (alcoolismul de cuplu). Totodat, alcoolul duce la destrmarea familiilor, la dezintegrarea persoanelor din via a social i activitatea profesional. (Badowy A.A.B., 1998) Actele i tentativele autolitice pot surveni n toate fazele intoxica iei etilice avnd o frecven crescut n faza depresiv a alcoolizrii precum i n starea reactiv de coloratur depresiv post intoxica ie acut, cnd pacientul realizeaz situa ia sa. De asemenea, nu sunt de neglijat efectele exceselor alcoolice, atacurile de panic i actul suicidar. (Voicu V., 1997)

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

Se poate vorbi, ntr-o prim faz despre un sindrom presuicidar, caracterizat prin trei simptome fundamentale: tendin spre interiorizare, auto-agresivitate, fantezii autolitice din ce n ce mai frecvente. (Cosci F. et al., 2007) (Soyk M., 2002) Consumul abuziv de alcool determin n continuare un procent ridicat al actelor criminale. Statisticile arat c aprximativ 4 din 10 crime violente implic ca factor favorizant consumul de alcool i, de asemenea, la 4 din 10 accidente rutiere, se pune n discutie aceei cauz. Aproape 4 din 10 criminali recunosc faptul c au consumat alcool n timpul svririi actelor de agresiune. (American Psychiatric Association, 1994) Tratamentul intoxica iei cronice const n: ntreruperea consumului de alcool. Vitaminoterapie. Tratamentul simptomatic. Tratamentul specific se face supravegheat, controlat i cu acordul pacientului, prin administrare de DISULFIRAM (Antalcol, Antabuz); ac iunea sa se exercit numai n prezen a alcoolului n organism, interfereaz metabolismul alcoolului, aducndu-l pn la stadiul de aldehid acetic, favoriznd apari ia unor tulburri cunoscute sub denumirea sindromul aldehidei acetice (cauzat de acumularea de aldehid acetic): vasodilata ie, hipotensiune, sudora ii, dispnee, grea , vrsturi, stare de ru general, cefalee. ATEN IE! La ingestia unor cantit i mai mari de alcool, pot apare fenomene grave, colaps, moarte (tratamentul se face numai n spital). Astfel, se urmrete s se creeze un reflex condi ionat de dezgust fa de buturile alcoolice. n cura de dezintoxicare se mai poate folosi ACAMPROSAT (Aotal), medicament care creeaz un sindrom de abstinen mai moderat i mai bine tolerat de pacient. n sindromul de abstinen , manifestrile neurovegetative se combat prin administrare de Propranolol. Mai nou, n cura de dezintoxicare la alcoolicii cronici, se administreaz Naloxon. Obligatoriu, pacientul va face edin e de psihoterapie, pentru o bun integrare social. a) b) c) d)

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

INTOXICA IA ACUT CU ALCOOL METILIC (METANOL) Metanolul este un lichid incolor, inflamabil, volatil, miscibil cu apa, cu alcoolul etilic i cu cei mai mul i dintre solven ii organici. Doza letal unanim acceptat este 30 ml metanol. Metanolul se absoarbe pe toate cile: pulmonar, digestiv, transcutan. Intoxica ia prin inhalare este, de regul, accidental (n industrie), iar cea prin ingestie poate fi accidental sau voluntar (accidental, confuzie cu alcoolul etilic). Dup absorb ie, se repartizeaz n esuturi, din cauza hidrosolubilit ii sale mari. Metanolul nu este toxic prin el nsui, ci prin produii si de metabolism, formaldehida i acidul formic. Metanolul este metabolizat n aldehid formic i acid formic, prin interven ia alcool-dehidrogenazei hepatice (aceeai enzim care metabolizeaz i alcoolul etilic), de aproximativ 5 ori mai lent dect alcoolul etilic. Acidul formic care ia natere din oxidarea alcoolului metilic, este rspunztor de cea mai mare parte din acidoza metabolic din cursul intoxica iei acute. Eliminarea metanolului din organism se produce, n principal, pe cale respiratorie i, n cantitate nesemnificativ, pe alte ci. Toxicitatea metanolului este atribuit acidozei severe i, par ial, efectelor formaldehidei, rezultat din biotransformarea toxicului. Leziunile anatomo-patologice constau n: edem cerebral, leziune cu caracter ini ial inflamator, apoi atrofic, la nivelul celulelor ganglionare din retin (leziunile oculare sunt provocate de ctre formaldehid); n afara leziunilor n sistemul nervos, au mai fost semnalate leziuni degenerative la nivelul ficatului, rinichiului, plmnului, miocardului; se descriu i leziuni de pancreatit acut necrotic hemoragic. n formele uoare, apar tulburri neurosenzoriale, cefalee, vertij, manifestri ce sunt reversibile n 24 de ore. Metanolul nu produce starea ebrioas, ca la alcoolul etilic, dect n mic msur, iar de la absorb ia toxicului i pn la apari ia primelor simptome, exist o perioad de laten pn la producerea leziunilor oculare definitive. Ingestia concomitent de metanol i alcool etilic prelungete perioada de laten i alterneaz severitatea simptomatologiei i evolu iei. Intoxica ia acut, prin inhalarea masiv de vapori de metanol, produce irita ia mucoaselor cilor respiratorii, a conjunctivelor, cu manifestri clinice de traheobronit acut, conjunctivit acut i fenomene nervoase: cefalee, vertij; vjituri n urechi; gre uri, vrsturi; tulburri de echilibru; micri involuntare; senza ii de constric ie toracic. Dup 2-3 zile apar tulburri vizuale: vedere neclar, fosfene, scotoame, fotofobie; ngustarea concentric a cmpului vizual, fenomene ce evolueaz spre orbire.

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

n intoxica ia acut prin ingestia accidental a unei cantit i mai mari de 30-50 ml metanol, dup o perioad de laten de 40 de minute pn la cteva ore, apar: cefalee, vertij; dureri abdominale violente; vrsturi (uneori sangvinolente); agita ie, delir, convulsii, apoi se instaleaz; com profund, ntrerupt de crize de hipertonie muscular i convulsii tonicoclonice. Tratamentul n intoxica ia prin ingestie const n: spltur gastric cu solu ie bicarbonatat 4% (la comatoi se va face intubare orotraheal); antidotul este ALCOOLUL ETILIC (pentru a interfera metabolismul metanolului, oral solu ie 45%, 85-100 ml la 4 ore interval, maxim 2-3 zile); perfuzie 4-5% cu ser fiziologic n ser bicarbonatat; tratarea insuficien ei respiratorii acute i a insuficien ei circulatorii acute, a convulsiilor, a comei i edemului cerebral (sulfat de magneziu, manitol); diurez osmotic: manitol, glucoz hiperton, iar n cazurile severe, hemodializa. Foarte important este tratamentul oftalmologic de specialitate: corectarea acidozei cu bicarbonat de sodiu p.o., i.v., perfuzie; pentru blocarea alcooldehidrogenazei se poate folosi (foarte rar la noi) 4 METIL PIRAZOL.

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

Indica ii, efecte adverse i contraindica ii ale diferitelor tipuri de neuroleptice i antidepresive
I. Neurolepticele Manifestri psihotice (psihoproductive) constau n: halucina ii (prin stimularea sistemului serotoninergic, de exemplu, dup administrarea de LSD), delir (prin stimularea sistemului dopaminergic, de exemplu, dup administrarea de amfetamine). Antipsihoticele sunt clase de medicamente menite a diminua sau aboli manifestrile psihotice, confuzia i agita ia psihomotorie. Alte denumiri: psiholeptice, anxiolitice majore, neuroleptice. Neurolepticele clasice sunt reprezentate de: Butirofenone: Haloperidol, Droperidol; Fenotiazine: Promazin, Clorpromazin, Tioridazin, Levomepromazin, etc...; Thioxantene: Chlorprotixene, Fupenthixol, Zuclopenthixol. intele terapeutice ale neurolepticelor sunt receptorii: serotoninergici (5HT), dopaminergici (D2, D3), muscarinici (M), histaminergici (H), glutamat, adrenergici alfa1 i alfa2 etc. Efectele adverse ale acestor tipuri de neuroleptice sunt: anticolinergice: midriaz cu vedere n cea , uscciunea mucoaselor, reten ie urinar, hipertermie, reten ie urinar, ileus paralitic. extrapiramidale: tremurturi, oculogiria, akatisia, catatonia, sindromul diskinetic tardiv, sindromul malign (HTA, com, hipertermie); convulsii toate neurolepticele determin scderea pragului convulsiv; prelungirea intervalului QT; hiperprolactinemie i sindrom metabolic; detres respiratorie; hipotermie; sedare. Neurolepticele atipice sunt aproape lipsite de efectele adverse de tip extrapiramidal. Efectele lor i aspectele terapeutice sunt dictate de constela ia de receptori vizat de ac iunea fiecruia. Caracterul atipic rezult i din faptul c, dei ac ioneaz ca antagoniti de Dopamin, majoritatea exercit i o ac iune par ial agonist dopaminergic ce permite o mobilitate afectiv superioar fa de pacien ii trata i cu neuroleptice clasice, la care afectivitatea (i, mai ales, strile cu valoare afectiv pozitiv) lipsete cu desvrire. Pacien ii impregna i cu neuroleptice clasice erau adesea asemna i cu robo ii (i datorit mersului de tip extrapiramidal). Sub terapie cu neuroleptice atipice, afirm productorii, pacien ii i pot relua serviciul. Afirma ia este adevrat pentru activit ile care nu necesit performan intelectual sau coordonare nalt. Neurolepticele atipice sunt reprezentate de: Clozapina: 5HT1A-antagonist/AP, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7, D1, D2, D3, D4, 1, 2, H1, M3, M1. Olanzapina: 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, D1, D2, D3, D4, 1, H1, M3, M1. Intens hiperprolactinemie i risc de sindrom metabolic! Risperidona: 5HT2A, 5HT7, D2, 2, 1. Cardiotoxicitate la doze mari.
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2012-2013

Olanzapina 5HT1A-antag/AP, 5HT2C, 5HT2A, 5HT2C, 5HT6, 5HT7, D2, IRN, 1, 2, H1, M3, M1. Ziprazidona: 5HT1A, 5HT2A, 5HT1D, 5HT7, D2, D3, IRN, IRS, 1. fr sindrom metabolic sau hiperprolactinemie! Cardiotoxicitate! Aripiprazol: D2/AP, D3, 5HT2A, 5HT1A/AP fr sindrom metabolic sau hiperprolactinemie!

II. Antidepresivele Teoria monoaminergic a depresiei postuleaz c manifestrile depresive sunt cauzate de lipsa unuia sau a mai multora dintre cei trei neuromediatori esen iali (Serotonina, Dopamina, Noradrenalina) din sinapsele SNC. Aceste forma iuni in n special de cortexul lobului frontal (dorsolateral prefrontal i orbitofrontal), sediul procesrii sinelui unde de nregistreaz atrofii, precum i de alterri atrofice consecutive stresului asociat axei hipotalamo-hipofizo-suprarenaliene. Pregnan a acestor tipuri de deficite moduleaz caracterele depresiei: deficitul serotoninei determin, n special triste e, gnduri cu con inut ideatic negativ; deficitul de noradrenalin induce diminuarea comportamentelor motorii voluntare i involuntare: pacientul vorbete ncet, cu voce monotonal, cu intensitate sczut, ca i cum energia sa s-ar epuiza la fiecare articulare, mimica, gestica se diminueaz, iar postura ncepe s schiteze aprarea (capul, privirea stau ndreptate n jos, membrele sunt aduse pe lng corp, apare tendin a de flexie generalizat sau chiar postura genu-pectoral), mobilitatea pacientului scade, nu se mai efectueaz la nceput gesturile cu semnifica ie social, apoi familial, pentru ca, n final, s apar lipsa comportamentelor de igien personal; deficitul de dopamin se manifest prin anhedonie, pacientul nu se mai poate bucura de niciunele din lucrurile care, anterior, i provocau plcere. De la nceput trebuie precizat faptul c rspunsul terapeutic apare n mod diferit pentru cele trei componente. De cele mai multe ori, primul neuromediator la care apare rspuns este noradrenalina. Serotonina rspunde ceva mai trziu. Pacientul redobndete abilit ile motorii, deci, nainte ca idea ia s se fi normalizat. Aceast situa ie n care pacientul are for a de a-i pune n practic gndurile negre apare n primele sptmni ale terapiei antidepresive i este rspunztoare de accidentele suicidare care pot aprea. n concluzie, persoanele cu depresii inhibate trebuie atent supravegheate n primele trei sptmni ale interven iei farmaco-terapeutice! Rspuns terapeutic se numete diminuarea simptomelor cu 50% n urma administrrii antidepresivului. Un procent mic de persoane prezint rezisten la antidepresive (prin deficit de sintez, transport sau exces de metabolizare a unuia sau a mai multor monoamine). La aceste persoane se recomand fie poten area terapiei, fie terapie electroconvulsiv ca solu ie de ob inere a remisiei depresiei. intele terapeutice ale antidepresivelor folosite n prezent urmresc, ca atare, augumentarea deficitului monoaminergic din sinapse. Acest rspuns poate fi realizat prin: ac iune pe receptor; stimularea receptorilor prin eliberarea de neuromediator; inhibarea pompei de recaptare sau inhibarea enzimei de metabolizare.
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2012-2013

Exist dovezi i pentru implicarea altor sisteme (secundare) n patogenia depresiei, sisteme n care sunt implicate Acetilcolina, Somatostatina, Leptina, Substan a P, TRH, BRNF, GABA i glutamatul. Trebuie subliniat c diminuarea oricruia dintre neuromediatorii monoaminergici este nso it de fenomene de up-regulation care cresc reactivitatea la cantit i mici de monoamin, mecanism responsabil, de exemplu, de reac ii de tip hiperserotoninergic (pseudo-sindromul serotoninic) manifestat la nceputul tratamentelor cu augumentatoare monoaminergic la persoanele cu DEFICIT serotoninic! 1. Antidepresivele clasice Antidepresive triciclice (de genera ia I) se mpart n 3 subgrupe cu formule generale asemntoare: Imipramina; Desipramina; Clomipramina; Trimipramin; Amitriptilina; Nortriptilina; Butriptilina; Doxepin; Protriptilin. Antidepresive heterociclice (de genera ia a II-a sau a III-a): Cu ac iune neselectiv pe neurotransmi torii aminici: cu efecte anticolinergice: Maprotilin, Nomifensine, Amoxapine; fr efecte anticolinergice: Venlafaxine, Bupropion; Antagoniti ai receptorilor 5-HT2A/5-HT2C: Trazodone, Nefazodone, Mirtazapine. Antidepresivele triciclice prezint urmtoarele mecanisme de ac iune: IRS inhibarea recaptrii de serotonin; IRN inhibarea recaptrii de noradrenalin; IRD inhibarea recaptrii de dopamin; 5HT1Ar stimulare; 5HT2Ar blocare (dar i afinitate pe 5HT6r, 5HT7r); 1 blocare. Antidepresivele heterociclice prezint urmtoarele mecanisme de ac iune: 2 blocare; D2 stimulare; H1 blocare (pentru unii compui chiar i H2); mACh blocare; blocare canale de sodiu i calciu (cardiotoxicitate). Din polimorfismul farmacologic de dirty drugs rezult att o eficace ac iune antidepresiv i co-analgezic, ct i o suit de efecte adverse care limiteaz indica iile. Reac iile adverse sunt date n special de blocarea receptorilor muscarinici i constau n uscciunea mucoaselor, nce oarea vederii, diminuarea motilit ii tubului digestiv, pn la constipa ie, reten ie urinar, alterri cognitive i ale memoriei, creterea temperaturii corporale, akatisie (nelinite psihic, fr agita ie fizic), tahicardie, hipotensiune, aritmii i, n caz de supradozare, cardiotoxicitate. Antidepresivele triciclice i heterociclice (ATC) se pot comporta ca i antiaritmicele de clas 1A i pot opri unele tahicardii ventriculare, scznd contractilitatea cardiac i favoriznd circula ia colateral a muchiului miocardic. Alte efecte adverse ale ATC constau n hipersudora ie, modificri emo ionale paradoxale (anxietatea sau, dimpotriv, tocirea emo ional), modificri de apetit i greutate corporal, disfunc ii sexuale, contracturi musculare, rareori, rabdomioliz, gre uri, vrsturi.

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2012-2013

Exist interac iuni din cauza faptului c se metabolizeaz prin citocromul P450; inhibitorii enzimatici ai acestuia vor crete concentra ia plasmatic a ATC, rezultnd efecte toxice: fluoxetina, cimetidina, antipsihoticele (neurolepticele), methylphenidat! 2. Inhibitoarele de MonoAminoOxidaza-A Inhib metabolizarea monoaminelor (nu i sinteza lor!) i elibereaz noradrenalina din depozitele postganglionare (de exemplu, Mebanazina, Tranylcypromina, Phenelzina). Au selectivitate redus, inhibnd i alte enzime, printre care dopamin-B-oxidaza, diamin-oxidaza, amino-acid decarboxilaza i cholindehidrogenaza, lucru care determin unele din efectele adverse ale grupului. Unele ac ioneaz selectiv doar pentru una din cele dou forme IMAO: IMAO-A Moclobemide, Miaprine, Pirlindole, Toloxatone. Inhibitoarele MAO-B, Selegilina, Praligilina, Rosagilina sunt rezervate terapiei bolii Parkison. Harmalina din Peganum harmala, ca i extractul ob inut din planta Sud-American Ayahuasca (Banisteriopsis caapi), ac ioneaz ca inhibitori reversibili de MAO-A, efectele lor ncetnd la scurt vreme dup ingestie. Nu acesta este cazul, ns, pentru majoritatea MAO la care blocarea enzimatic dureaz 2-6 sptmni (sinteza de enzim nou apare abia dupa 2 sptmani). n acest timp, administrarea de medicamente care augumenteaz monoaminele (de exemplu: ATC, Fluoxetin, Nafazolin, Xilometazolin, dar i a altor clase medicamentoase) sau ingestia de alimente care con in Tiramin, precursorul catecolaminelor, ca de exemplu brnza fermentat, derivatele de soia, fasolea cu bob mare, pot genera creteri brutale ale tensiunii arteriale i deces. n acest caz, tiramina fermentat intestinal poate fi transportat ca atare i nlocui vezicular Noradrenalina, cu efecte amplificate fa de stimularea normal noradrenergic. Ca urmare a acestor interac iuni i efecte toxice, n Romnia, ca i n majoritatea rilor lumii, folosirea terapeutic a IMAO-A este prohibit! Atragem aten ia c, dei medicamentele nu exist, preparatele de Hypericum perforatum (Suntoare) se comercializeaz fr restric ie i fr avertizare prin re elele fitoterapeutice i de suplimente alimentare! n Canada se experimenteaz terapii cu inhibitori de MAO reversibili: Brofaromine, Meclobemide. 3. Inhibitoare de recaptare a Serotoninei (IRS) Fluoxetina prezint urmtoarele particularit i: o IRS-efect antidepresiv principal; o IRN ceva mai slab-ac iune tonifiant, apare doar la doze mari; o antagonizeaz slab 5HT2Ar-slab sedare; o inhib sistemele enzimatice CYP2D6 i CYP3A4 o scderea apetitului. Sertralina prezint urmtoarele particularit i: o IRS-efect principal; recaptarea este ns cu mult mai mic dect efectele antidepresive observate; o IRD-efect pro-hedonic, asigur o aderen bun la terapie. o blocare receptor -efect incomplet n eles, contribuie la diminuarea simptomelor anxioase i psihotice; o faptul c are mai multe variante de metabolizare face ca acumularea sa (sindromul serotoninic) s fie practic, exclus; o selectivitatea sa mare face ca lipsa de interac iuni cardiace s-i permit folosirea din a doua zi dup infarctul de miocard! Paroxetina prezint urmtoarele particularit i:
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2012-2013

IRS- efect principal; IRN-eficacitate n domeniul anxios; M1 efecte adverse anticolinergice: vedere n cea , reten ie de urin; blocarea NOS-teoretic ar trebui s contracareze disfunc iile sexuale; efectul este ns insuficient (sau disfunc ia este n mare msur determinat i de al i factori); o inhibarea CYP2D6. Fluvoxamina prezint urmtoarele particularit i: o IRS-efect principal; o blocarea receptorilor -efecte antipsihotice i anxiolitice; o inhibarea CYP1A2 i 3A4. Citalopram prezint urmtoarele particularit i: o amestec racemic; activ i valoros e doar enantiomerul S. o IRS-efect principala izomerului S extrem de puternic, izomerul R poten nd pe cel S; o blocheaz H1; o blocarea receptorului ; o inhibarea CYP2D6; o este considerat medica ie de elec ie a tulburrilor compulsive. o o o o

Caracteristici farmacologice ale terapiei cu IRS Onsetul terapiei se face variabil, de la cteva ore, pn la 2-3 zile de la nceputul terapiei. Concentra ia maxim se atinge ntre 10-21 de zile. Unele antidepresive persist n sistem o perioad ndelungat, de exemplu cazul Fluoxetinei care se elimin complet abia dup 5 sptmni. Starea de up-regulation a sinapselor poate determina la nceput un pseudo sindrom serotoninic, cu agita ie psihomotorie, akatisie, insomnie, tremurturi, ge uri i vrsturi, fascicla ii musculare. Pseudosindromul este sensibil la terapia cu benzodiazepine i, de obicei, se remite spontan n cteva zile. Sindromul serotoninic pur se ntlnete mai ales la ATC, mai rar la IRS i se produce cel mai frecvent unor asocieri medicamentoase cu inhibitori de metabolizare sau a unor al i augumentatori ai serotoninei, ca, de exemplu, Tramadolul! Sindromul serotoninic se manifest prin agita ie, confuzie, transpira ii profuze, pupile dilatate, spasme musculare sau incoordonare muscular, febr, frison, piele de gin, convulsii, com i se trateaz conform principiilor de tratament a intoxica iilor. Tratamentele cu IRS sunt ndelungate, cel mai scurt tratament indicat fiind de 3-6 luni. Ca atare, aa cum este de ateptat, un grad de dependen se instaleaz, fapt pentru care nu se ntrerupe niciodat brusc o terapie cu IRS! Altfel sunt de ateptat: insomnii, agita ie, confuzie tremurturi, anxietate, i chiar fenomene halucinatorii. 4. Inhibitoare de recaptare mixt a Serotoninei i a Noradrenalinei (IRSN) Venlafaxina Desvenlafaxina Duloxetin Minlacipran prezint urmtoarele particularit i: o ac iunea doi i jumtate: Dopamina difuzeaz fr nevoia unui transportator prin sinaps, astfel c, inhibarea transportatorului de Noradrenalin faciliteaz ac iunea Dopaminei; o ac iune excelent pe durere;
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2012-2013

o diferen ele ntre produse sunt date de rata diferit de recaptare ntre cei doi neuromediatori (Minlacipranul are o rat aproape egal); o Minlacipranul nu prezint alterri ale func iei sexuale la brba ii tineri. 5. Inhibitoare de recaptare a Dopaminei i a Noradrenalinei Bupropion prezint urmtoarele particularit i: o n ciuda similarit ii structurale, numai 20-30% din transportatorii de Dopamin i Noradrenalin din cortex i striatum sunt ocupa i, la doze terapeutice, ca atare, orice gen de euforie lipsete; o nu interefr cu func iile sexuale; o permite conducerea performant a autovehiculului; o rezervate pentru cazurile astenice i cu deficit de dopamin. 6. Inhihitoare de recaptare a Noradrenalinei (Reboxetina)- rezultate slabe, nu se folosete. 7. Antagoniti alfa 2 dezinhibitori Serotoninergici blocarea receptorilor alfa 2 duce la activarea transmisiei Serotoninergice i Noradrenergice. blocan i alfa 2: Mirtazapina (antidepresiv), Mianserina (antidepresiv), Risperidona, Clozapina, Quetiapina, Asenapina (neuroleptice atipice). Mirtazapina prezint urmtoarele particularit i: o NaSSa (Noradrenalin-antagonist-Serotonin Specific antidepresiv) o blocant 2; o blocant 5HT2A efect antipsihotic ; o blocant 5HT2C inductor somn; o blocant 5HT3 ; o blocant H1 inductor somn. 8. Serotonin Antagonist-Inhibitor al Recaptrii : Nefazodona, Trazodona blocant 2; blocant 5HT2A efect antipsihotic ; blocant 5HT2C inductor somn; inhibitor al recaptrii Serotoninei antidepresiv; ac ioneaz att presinaptic (pompa), ct i postsinaptic (pe receptorii); induce un somn cu arhitectur asemntoare somnului natural; se administreaz prin titrare.

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2012-2013

Implica ii terapeutice ale mecanismelor de ac iune ale miorelaxantelor


Efectul miorelaxant (de relaxare a musculaturii striate) al unei substan e se poate ob ine prin mai multe tipuri de mecanisme: - ac iune direct la nivelul fibrei musculare striate; - ac iune la nivelul sinapsei neuromusculare; - ac iune la nivelul sistemului nervos central. a. Miorelaxante cu ac iune direct la nivelul fibrei musculare striate Dantrolen blocheaz receptorii ryanodinici de la poarta canalelor de calciu ale reticulului sarcoplasmatic al fibrei musculare striate, ceea ce determin inhibarea eliberrii de calciu din reticulul sarcoplasmatic al fibrei musculare striate, producnd miorelaxare. Datorit acestui mecanism, este indicat n reducerea spasticit ii n afec iuni prin leziuni ale cilor piramidale (hemiplegii, scleroz n plci etc.) i n sindromul hipertermiei maligne. Inhibarea eliberrii de calciu din reticulul sarcoplasmatic al fibrei musculare striate explic starea de oboseal muscular care apare ca efect advers. Alte efecte adverse sunt: alterarea probelor func ionale hepatice, hepatite mortale (1-10%, dup 60 zile de tratament). b. Miorelaxante cu ac iune la nivelul sinapsei neuro-musculare b.1. Curarizantele nedepolarizante (Pahicurare) sunt antagoniti competitivi ai receptorilor Nm situa i la poarta canalelor de Na+/K+ - acetilcolindependente, de aceea, blocheaz canalele de Na+/K+ gsite n pozi ie deschis, ceea ce determin miorelaxare. Sunt indicate pentru producerea miorelaxrii n interven ii chirurgicale; laringoscopii, bronhoscopii; esofagoscopii; manevre ortopedice; profilaxia rupturilor musculare, a fracturilor etc, n terapia cu electrooc a bolilor psihice. Sunt contraindicate n miotonii. Curarizantele nedepolarizante (Pahicurare) sunt deriva i isochinolinici (d-Tubocurarina, Metocurine, Mivacurium, Atracurium, Cisatracurium, Doxacurium); deriva i steroidieni (Pancuronium, Pipecuronium, Rocuronium, Vecuronium); alte structuri (Gallamina este antagonist alosteric al receptorilor M2 cardiaci, de aceea este contraindicat la pacien ii cu tahiaritmii sau cu angin pectoral). b.2. Curarizantele nedepolarizante (Leptocurare): Succinilcolina este agonist par ial al receptorilor Nm, deschide canalele de Na+/K+ i apoi le blocheaz n pozi ia deschis (membrana rmne depolarizat), ceea ce determin relaxarea musculaturii striate, n special a glotei. Este indicat pentru inducerea curarizrii, deoarece asigur o foarte bun relaxare a glotei. Printre efectele adverse, se numr durerile musculare la revenirea din curarizare, hiperpotasemii (datorit hiperpotasiemiei este contraindicat la pacien ii cu insuficien renal, arsuri, paralizii/plegii musculare, tulburri de ritm). c. Miorelaxante cu ac iune la nivelul sistemului nervos central c1. Agonitii segmentului benzodiazepinic al receptorului GABA-A de la nivelul SNC (agoniti neselectivi ai segmentelor BZD1 i BZD2) indica i ca miorelaxante sunt Diazepam i Clonazepam. Produc miorelaxarea, n special, a flexorilor (n doze nesedative), dar se produce obinuin pentru efectul miorelaxant. Alte efecte farmacodinamice sunt: anxioliticesedative-hipnotice, anticonvulsivante; determin adic ie. Sunt indica i ca miorelaxante n spasmele provocate de stricnin sau de toxina tetanic; prevenirea accidentelor provocate de terapia cu electrooc n psihiatrie; adjuvant, pe termen scurt, n terapia spasticit ii provocate de leziuni ale cilor piramidale.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

c2. Agonistul receptorului GABA-B de la nivelul SNC este Baclofen. Prin ac iunea de agonist pe receptorul GABA-B, se produce miorelaxare, de aceea, este indicat n terapia de fond a spasticit ii musculaturii striate provocate de leziuni ale cilor piramidale (plegii, pareze, scleroza n plci etc.). Ca efect advers, din cauza ac iunii de agonist pe receptorul GABA-B, apare hipotonie muscular i, uneori, efect slab sedativ. Prin ac iunea de inhibitor al eliberrii substan ei P se produce efect analgezic. c3. Inhibitorul transmisiei glutamatergice la nivelul SNC, Riluzole, determin reducerea spasmului musculaturii striate, de aceea, este indicat n scleroza amiotrofic lateral. c4. Toxina botulinic determin inhibarea eliberrii de Ach de la nivelul termina iei nervoase, ceea ce explic apari ia paraliziei musculaturii striate, dup 2-5 zile de la administrare (aceasta dureaz aproximativ 2-3 luni, dup care dispare treptat). Toxina botulinic este indicat n spasmul localizat al muchilor globilor oculari, acalazia cardiei; ca analgezic n nevralgia de trigemen, lombalgii, dureri miofasciale; n cosmetic, pentru reducerea ridurilor faciale. Printre efectele adverse se numr disfagie, uscciunea gurii, ptoz palpebral, reac ii imunologice de tip I. n administrri repetate anticorpi antitoxin botulinic, atrofie muscular. Este contraindicat n miastenia gravis, sarcin, alptare. c5. Anticolinergicele centrale: Clorzoxazona, Ciclobenzaprina, Carisoprodol, Clorfenezina, Metaxolona, Metocarbamol, Orfenadrina sunt antagoniti ai receptorilor M ai neuronilor intercalari medulari, ceea ce i face indicat n spasmul muscular localizat al musculaturii striate. Contraindica iile sunt reprezentate de glaucom; hiperplazia benign de prostat; leziuni ateromatoase coronariene severe; tulburri de ritm; tulburri de conducere; insuficien cardiac; nou-nscu i, copii mici (chiar n administrare topic), vrstnici; boala ulceroas cu hipersecre ie acid. c6. Agonitii receptorilor adrenergici 2-presinaptici de la nivelul SNC: Tizanidina i Dexmedetomidina, restabilesc inhibi ia pre- i postsinaptic medular, fiind miorelaxante eficiente n spasmul localizat al musculaturii striate, dar i n cel produs prin leziuni piramidale. Prin stimularea receptorilor 2-presinaptici (i, posibil, prin blocarea par ial a receptorilor 2-postsinaptici) inhib nocicep ia la nivelul cornului dorsal medular, fiind utilizate i pentru efectul analgezic (Dexmedetomidina are utilizare limitat datorit efectului hipotensiv sever). c7. Agonitii receptorilor pentru glicin de la nivelul SNC: Progabid i Idrocilamide, sunt indicate ca miorelaxante.

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

Implica ii terapeutice ale mecanismelor de ac iune ale antiparkinsonienelor


Prin corectarea deficitului de dopamin, caracteristic bolii Parkinson, se amelioreaz akinezia, bradikinezia, rigiditatea muscular, tremorul, func iile motorii, func iile psihice. Caren a de dopamin poate fi corectat prin administrare de L-Dopa asociat sau nu cu inhibitori ai enzimelor care inactiveaz periferic i/sau central L-Dopa. Prin corectarea excesului de acetilcolin (Ach) de la nivelul SNC se amelioreaz sialoreea (unul din simptomele bolii Parkinson). L-Dopa se transform n Dopamin la nivelul SNC i ac ioneaz ca agonist al receptorilor dopaminergici, determinnd ameliorarea simptomatologiei bolii Parkinson (akinezia, bradikinezia, rigiditatea muscular, tremorul, func iile motorii, func iile psihice). Efectele adverse care apar precoce sunt: anorexie, grea , vrsturi, hipotensiune arterial ortostatic, tahiaritmii, alterarea sim ului gustului. Efectele adverse tardive sunt: fluctua ii ale efectului ("on-off effect"); tulburri psihice (halucina ii, comaruri, anxietate, delir, stri maniacale sau depresive); insomnie; excita ie sexual (datorate efectelor diencefalice ale medicamentului). ntreruperea brusc a administrrii de L-Dopa determin sindrom de abstinen (rigiditate muscular, creterea periculoas a febrei, leucocitoz, instabilitate vegetativ, cu afectarea TA i a pulsului, creterea creatinin-kinazei). - Inhibitorii catecol-o-metil-transferazei (ICOMT) (Benserazida, Carbidopa) amelioreaz fluctua iile efectului antiparkinsonian. Determin ca efecte adverse: grea , dureri abdominale, diaree, hipotensiune arterial ortostatic, diskinezii. - Inhibitorii MAO tip B (IMAO-B) (Selegiline, Rasagiline, Lazabemide, Mofegiline) amelioreaz fluctua iile efectului antiparkinsonian. - Inhibitorii catecol-o-metil-transferazei (ICOMT) (Tolcapone, Nitecapone, Entacapone) amelioreaz fluctua iile efectului antiparkinsonian. Agonitii receptorilor dopaminergici amelioreaz simptomatologia bolii Parkinson: Ergopeptine: Bromocriptine [ D2; (-) D1; (-) ; (-) 5HT2], Lisuride [ D2;(+/-D1); interfer cu 5HT2], Pergolide ( D2; D1), Cabergoline ( D2). Deriva i neergopeptinici: Piribedil [(+) D2; (+) D3; (+/0) D1, prin metabolit activ]; Ropinirole [(+) D2; (+) D3; (+) D4]; Apomorfina [(+) D1; (+) D2]; Pramipexole [(+) D2; (+) D3; (+) D4]; Talipexole [(+) D2; (+) D3; (+) D4]. Contraindica ii ale agonitilor receptorilor dopaminergici Contraindica ii absolute: psihoze, glaucom, alptare, melanom i alte leziuni pigmentare, pseudoparkinsonism provocat de neuroleptice; Contraindica ii relative: sarcina, boli cardiovasculare, ulcer gastro-duodenal, leziuni hepatice i renale. Dintre eliberatorii de Dopamin, n terapia bolii Parkinson este indicat Amantadina. Este indicat n stadiile ini iale ale bolii pentru a reduce simptimatologia
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

(rigiditatea, bradikinezia, tremorul). Dup administrare ndelungat, apare toleran la administrarea de Amantadin. Anticolinergicele centrale sunt antagoniti competitivi ai receptorilor muscarinici ai neuronilor medulari intercalari, indicate ca adjuvant n terapia bolii Parkinson, deoarece amelioreaz sialoreea. Dintre anticolinergicele cu ac iune central i periferic se utilizeaz alcaloizi naturali (Atropina, Scopolamina) sau deriva i de sintez (Benztropina). Dintre anticolinergicele cu ac iune selectiv central (blocante ale receptorilor muscarinici de la nivelul neuronilor medulari intercalari) se utilizeaz Trihexifenidil, Biperiden, Orfenadrina, Prociclidina, Difenciclimina. Anticolinergicele centrale constituie singura terapie eficient n pseudoparkinsonismul medicamentos. Efecte adverse: somnolen ; stri confuzionale; halucina ii. Contraindica ii: glaucom, leziuni ateromatoase coronariene severe, insuficien a cardiac, tulburri de ritm i de conducere, ulcer peptic, hiperplazie benign de prostat. Blocantele receptorilor histaminergici H1 de genera ia I, etanolaminele (Difenhidramina), sunt indicate ca adjuvant n terapia bolii Parkinson. Ca adjuvant n terapia bolii Parkinson se mai indic Vitamina E i factorii neurotrofici (gangliozid GM-1).

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

Particularit i de administrare a antiinflamatoarelor nesteroidiene n func ie de afec iunile asociate


Diversitatea mare a structurii chimice ofer antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) o gam larg de caracteristici farmacocinetice. Cu toate acestea, AINS prezint urmtoarele propriet i comune: majoritatea sunt acizi organici slabi; sunt bine absorbite, iar alimentelele le influen eaz pu in biodisponibilitatea; majoritatea sunt metabolizate la nivel hepatic, n propor ie ridicat; se elimin n principal pe cale renal, ns cele mai multe dintre ele prezint i circuit enterohepatic; majoritatea AINS sunt iritante gastric, procentul de iritare gastric fiind propor ional cu cantitatea de medicament administrat. AINS sunt agen i antiinflamatori, antipiretici, analgezici i, n marea majoritate a cazurilor, dependent de doz, determin efecte antiagregante plachetare (Acidul acetilsalicilic inhib i sinteza hepatic a unor factori ai coagulrii). AINS sunt prescrise pe scar larg pentru toate aceste aspecte, dar n multe situa ii utilizarea lor este este limitat de riscul efectelor adverse (deosebit de numeroase), de strile patologice asociate, precum i de medica ia pe care pacientul o primete concomitent. AINS sunt indicate ntr-o varietate de dureri produse de diferite procese inflamatoare, de intensitate slab pn la moderat i, de asemenea, n dureri severe cum ar fi cele din colica renal sau biliar sau dismenoreea sever (administrate pe cale injectabil sau rectal, fcnd, astfel, posibil administrarea de doze mari). Cnd au fost administrate profilactic, AINS s-au dovedit remarcabil de eficiente n prevenirea durerii postoperatorii. Acidul acetilsalicilic este indicat, n func ie de doz, ca antiagregant plachetar (la doze ntre 70-80mg/zi i 325mg/zi); analgezic; antipiretic; antiinflamator; alte indica ii la dozele cu efect antiagregant plachetar: ncetinete evolu ia cataractei; scade frecven a cancerului de colon. Acidul acetilsalicilic este contraindicat n: ulcer peptic; la copii mici cu afec iuni febrile virale (viroze respiratorii, rujeol, varicel); astm bronic i alte forme de alergie; sarcin, perioada alptrii; insuficien a renal sever, insuficien a hepatic sever; hemofilie tip A; psihoze endogene. Administrarea de doze terapeutice de Acid acetilsalicilic determin urmtoarele efecte adverse: gastro-intestinale (inclusiv la dozele cu efect antiagregant plachetar): de la ulcera ii superficiale i microhemoragii, pn la perforarea mucoasei digestive; efecte adverse hepatice: insuficien hepatic acut (sindrom Reye) la copii mici cu afec iuni febrile virale; hepatite asimptomatice la cei cu boli cronice autoimune (LES, poliartrit reumatoid); efecte adverse renale: reten ie de ap i NaCl; nefrite intersti iale, tubulopatii; imunosupresie: pe componenta celular (sunt stimulate limfocitele T supresoare); reac ii imunologice de tip I i de tip III; agravarea leziunilor cartilajului articular; alte efecte: inhibarea enzimelor respiratorii tisulare, inhibarea reac iilor ATP-dependente (produce decuplarea fosforilrii oxidative); la doze 2 g/zi determin creterea nivelului plasmatic al acidului uric; la doze 4 g/zi determin scderea uricemiei. Comparativ cu Acidul acetilsalicilic, deriva ii salicila i prezint avantajul c se concentreaz mai pu in n sinovial, lezeaz mai pu in cartilajul articular, pot fi administra i la persoane cu afec iuni hematologice, renale, bronice. Diflunisal prezint efect antipiretic

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2012-2013

mai slab dect al Acidului acetilsalicilic; are ac iune mai lung i este mai pu in iritant gastric dect Acidul acetilsalicilic; prin metabolizare, formeaz salicilat i acetat. Cele mai recente cercetri de farmacologie clinic au eviden iat faptul c antiinflamatoarele nesteroidiene inhibitoare selective de ciclooxigenaz 2 (COX-2) determin un efect analgezic marcant i produc ameliorarea simptomelor artrozei. Astfel, se pare c, n viitor, inhibitoarele selective de COX-2 pot constitui medica ie de elec ie n tratamentul artrozei (osteoartritei), n timp ce inhibitoarele clasice, cu ac iune dual pe cele dou izoforme de ciclooxigenaz (COX-1 i COX-2) ar fi mai adecvate pentru tratarea inflama iei cronice, dect pentru terapia poliartritei reumatoide (Pavelescu M., 2002). n unele situa ii, cu respectarea interac iunilor i a efectelor adverse, asocierea AINS cu analgezicele opiacee, cu medica ia antidepresiv, precum i cu terapia nefarmacologic, pemite poten area analgeziei. Dintre AINS, cea mai mare putere analgezic o au deriva ii de acid propionic, care, pe lng blocarea ambelor ciclooxigenaze, blocheaz i lipooxigenaza, astfel nct se inhib sinteza de leucotriene (n special, LTB4), mediatori importan i ai durerii. Astfel, de exemplu, studiile clinice efectuate au artat faptul c 400 mg Pirprofen administrat pe cale intramuscular, produce o analgezie similar cu cea determinat de o doz de 60 mg Pentazocin, intramuscular, dar cu marele avantaj al lipsei riscului de adic ie. Pirprofen este de elec ie ca analgezic n neoplazii, avnd avantajul c nu determin adic ie i nu determin constipa ie. Dintre deriva ii de acid propionic, Ketoprofen (inhibitor al COX-1 i COX-2 i al lipoxigenazei) circul legat de albuminele plasmatice n propor ie de 99%, dar nu deplaseaz de pe proteinele de transport anticoagulantele orale cumarinice i nici digitalicele (Digoxinul). Astfel, Ketoprofen este singurul AINS care poate fi indicat la pacien ii trata i cu anticoagulante orale cumarinice sau cu digitalicele (Digoxin). De asemenea, Ketoprofen constituie elec ia ca antiinflamator, analgezic i antipiretic la pacien ii diagnostica i cu astm bronic. Ketoprofen i Naproxen sunt preferate n criza acut de gut, iar Oxaprozin este indicat n terapia de fond a gutei, pentru efectele sale uricozurice. Ibuprofen este de elec ie n migren i ca antipiretic i analgezic la copii. Deriva ii de acid propoinic prezint ns contraindica ii importante: ulcer peptic; hemofilie; insuficien a renal sever, insuficien a hepatic sever, insuficien a cardiac, HTA sever; IMA; astm bronic (cu excep ia Ketoprofen) i alte forme de alergie; sarcin, alptare; copii (excep ie: Ibuprofen). Deriva ii de acid fenilacetic (Diclofenac) se caracterizeaz printr-un efect antiinflamator puternic i un efect analgezic mediu. Au avantajul c se concentreaz puternic n sinovial i nu agraveaz semnificativ leziunile cartilajului articular. Sunt supui efectului primului pasaj hepatic, prezint circuit entero+hepatic i se elimin renal (2/3) i biliar (1/3). Efectul antiinflamator puternic le indic drept AINS de elec ie att n afec iunile inflamatorii articulare (poliartrit reumatoid, osteoartrit etc), ct i n cele extraarticulare, inclusiv n flebite, tromboflebite. Diclofenac este indicat pentru profilaxia miozitelor n oftalmologie. Pe de alt parte, Diclofenac prezint importante efecte adverse: foarte puternic irita ie gastrointestinal, foarte puternic reten ie de ap i sare, creterea transaminazelor serice, medulotoxicitate de intensitate slab (granulocitopenie) i nefrotoxicitate. Deriva ii de indol (Indometacin), care blocheaz COX-1 >> COX-2, se impun prin efectul antiinflamator foarte puternic, prezentnd, pe de alt parte, efect analgezic foarte slab i efect antipiretic mediu. Efectul ntiinflamator le indic n afec iuni inflamatorii articulare (poliartrit reumatoid, osteoartrite etc) i afec iuni inflamatorii extraarticulare (pericardite,
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 2

Farmacologie an universitar 2012-2013

pleurite, pleurezii, uveit etc). Utilizarea clinic este limitat de efecte adverse numeroase i cu risc major pentru pacien i: foarte puternic irita ie gastro-intestinal (dureri abdominale, ulcera ii ale mucoasei, hemoragii, diaree, pancreatite hemoragice, ictere colestatice, hepatit acut toxic); foarte puternic reten ie de ap i NaCl; efecte adverse la nivelul SNC (cefalee, vertij, depresie psihic, halucina ii, psihoze, comar, delir); lezarea cartilajului articular; medulotoxicicitate (anemie aplastic, neutropenie, trombocitopenie); nefrotoxic puternic; hiperkaliemie; leziuni retiniene (n administrare cronic i n doze mari); reac ii imunologice de tip I i III. Deriva ii pirazolonici (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Azapropazona) prezint efecte antiinflamator, analgezic, antipiretic foarte puternice. Utilizarea lor este limitat n special la afec iuni inflamatorii reumatismale cronice (poliartrit reumatoid, osteoartrite, spondilit ankilopoetic etc); tromboflebite, tromboze, degerturi, datorit efectelor adverse intense: irita ie gastro-intestinal (ulcera ii superficiale, hemoragii gastro-intestinale); reten ie de ap i sare; hepatotoxicitate; nefrotoxicitate; medulotoxicitate (anemie aplastic, agranulocitoz, granulocitopenie); nevrit optic; reac ii imunologice de tip I i II. Oxicamii (Piroxicam, Ampiroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam) inhib COX-1 i COX-2 (Piroxicam inhib COX-1 >> COX-2; Meloxicam este relativ selectiv pe COX-2), determinnd efecte antiinflamator i analgezic puternice. Lezeaz mai pu in cartilajul articular. Sunt indica i n afec iuni inflamatorii reumatismale articulare (poliartrit reumatoid, osteoartrite, spondilita ankilopoetic etc) i extraarticulare (periartrite, tendinite); criza acut de gut. Administrarea determin urmtoarele efecte adverse: la nivelul SNC (cefalee, vertij, tinitusuri); irita ie gastro-intestinal mai pu in frecvent; reten ie de ap i sare; reac ii imunologice de tip I i III. Fenama ii (Acid mefenamic, Meclofenamat, Acid flufenamic, Acid tolfenamic, Acid niflumic) produc leziuni severe ale cartilajelor articulare, de aceea nu se admnistreaz mai mult de 1 sptmn la adul i, dar i la nivelul cartilajelor de cretere, de aceea sunt contraindicate la copii pn la 18 ani. Fenama ii prezint efect analgezic foarte puternic i efect antiinflamator slab, fiind indicate ca analgezice n boli reumatismale, dismenoree, tromboflebite, dureri traumatice, n sfera ORL, ginecologic. Efecte adverse determinate de Acid meclofenamic i Acid flufenamic: diaree; de Acid mefenamic: diaree, erup ii cutanate; de Acid niflumic: irita ie gastro-intestinal, n administrare ndelungat determin afectarea func iei renale, hepatice, tulburri hematologice. Interac iuni medicamentoase ale antiinflamatoarelor nesteroidiene: administrarea concomitent a dou AINS, a AINS cu glucocorticosteroizi, anticoagulante sau cu alcool etilic, crete inciden a efectelor iritative gastrointestinale i riscul de producere a sngerrilor; cresc toxicitatea digoxinului, litiului, acidului valproic i metotrexatului; scad efectele antihipertensive ale betablocantelor i inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei; antagonizeaz efectele natriuretice ale diureticelor de ans i ale spironolactonei; absorb ia gastrointestinal a AINS e diminuat de prezen a alimentelor n stomac (n special a laptelui). Este contraindicat asicoerea Acidului acetilsalicilic: n doze antiagregante, cu nitri i/nitra i crete riscul de hemoragii (asocierea este realizat sub supravegherea cardiologului);

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2012-2013

cu alte AINS, uricozurice (Probenecid, Sulfinpirazona), Fenitoin, Metotrexat, antidiabetice orale cresc concentra iile plasmatice de Acid acetilsalicilic, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice; cu glucocorticosteroizi scade nivelul plasmatic de salicila i; cu diuretice scad efectele diuretic i natriuretic al diureticelor de ans (plus efectul antihipertensiv al Furosemidului), scade activitatea farmacologic a Spironolactonei; cu Acetazolamida crete eliminarea de salicila i; cu Penicilina G competi ioneaz la mecanismul de secre ie tubular renal i scade efectul uricozuric al acidului acetilsalicilic; cu Clorura de amoniu scade eliminarea salicila ilor; Alcoolul etilic agraveaz sngerarea gastro-intestinal produs de salicila i.

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2012-2013

INTOXICA IA CU ACID ACETILSALICILIC


Acidul acetilsalicilic (Aspirin), este esterul acidului acetic cu acidul salicilic. n func ie de doz determin efect analgezic, antipiretic, antiinflamator i antiagregant plachetar. Se absoarbe bine n tubul digestiv (creterea pHlui sucului gastric mrete solubilitatea medicamentului i i uureaz absorb ia). Este hidrolizat n mic parte n mucoasa intestinal i la primul pasaj hepatic, ajungnd n snge n form nemodificat. Hidroliza continu n plasm i n ficat astfel nct propor ia salicilatului crete repede. Salicila ii trec lent prin bariera hematoencefalic i repede prin bariera placentar. Acidoza favorizeaz difuziunea n creier i n alte esuturi, crescnd riscul toxic (crete propor ia formei neionizate hiposolubile). Alcaloza mrete propor ia formei ionizate neliposolubile, favoriznd re inerea n lichidul extracelular. Eliminarea renal se face prin filtrare glomerular i secre ie tubular. n urin se elimin acidul saliciluric, glucuronizi i salicilat. Propor ia de salicilat nemodificat, eliminat prin urin, crete cu doza. Intoxica ia acut cu acid acetilsalicilic Intoxica iile accidentale ocup un loc important ntre cazurile de mortalitate, practic n toate rile lumii, inclusiv n cele cu un standard ridicat de civiliza ie. n practica pediatric, cele mai frecvente intoxica ii acute sunt determinate de ingestia de Aspirin (acid acetilsalicilic) i de Paracetamol (acetaminofen). Copiii mici au riscul cel mai mare de a face intoxica ii, din cauza curiozit ii lor naturale. Aproximativ jumtate dintre intoxica ii se produc la copii sub 6 ani, dintre care, majoritatea apar la vrsta de 1 pn la 4 ani. Intoxica ia cu acid acetilsalicilic se produce cel mai frecvent accidental, prin ingestie, mai ales la copii, care nu sunt supraveghea i (din cauza existen ei formelor de condi ionare dulci i cu diferite arome), dar exist men ionate n literatur i alte ci de producere a intoxica iei (de exemplu, cutant, dup unguent cu acid acetilsalicilic). Salicila ii afecteaz respira ia celular prin interferarea fosforilrii oxidative. Ei stimuleaz centrii respiratori, producnd alcaloz respiratorie primar, care deseori este trecut cu vederea la copiii mici. Simultan i independent, salicila ii produc acidoz metabolic primar. Fenomene toxice minore apar la concentra iile ce depesc 150 g/ml, toxicitatea este manifestat la peste 300 g/ml, iar la concentra ii mai mari de 450 g/ml, survin tulburri metabolice grave. Intoxica ia acut poate fi de mare gravitate, deoarece indicele terapeutic al substan ei, la doze antiinflamatorii este mic. La adult, doze de 0,2 g/kg (1 comprimat are 500 mg acid acetilsalicilic) comport un risc mortal. n doze mari, acidul acetilsalicilic ac ioneaz ca iritant local asupra sistemului nervos central (mai ales asupra talamusului i hipotalamusului) i asupra echilibrului acidobazic al organismului. Date din literatur eviden iaz faptul c majoritatea cazurilor cu intoxica ie acut cu Aspirinse ncadrez n scorul de severitate PSS 0 (20,97%) i PSS 1 (66,15%) (Poisoning Severity Score Scor de Severitate n Intoxica ii), simptomatologia dominant fiind reprezentat de tulburri gastro-intestinale (grea , vrsturi, dureri abdominale, sindrom de deshidratare), tulburri hidro-electrolitice i metabolice. Scorul de severitate in intoxicatii (PSS) - a fost elaborat la propunerea Centrului Antitoxic din Stockholm, n cadrul programului IPCS (International Programme on Chemical Safety), cu sprijinul EAPCCT (European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologist), n 1998. mparte intoxica iile, n func ie de severitatea simptomelor, n 4 grade:
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 1

Farmacologie an universitar 2012-2013

0 = fr simptome; 1 = semne i simptome minime tranzitorii ; 2 = semne i simptome moderate sau prelungite ; 3 = semne i simptome severe amenin toare de via ; 4 = deces.

Faza de nceput este denumit faza de exctita ie central: cefalee, vertij; tulburri de vedere; polipnee (respira ii rapide i superficiale): tulburrile respiratorii apar precoce, uneori naintea celor digestive i vor antrena pe alt cale deshidratarea, nso it de hiperventila ie; aceasta din urm va fi nlocuit treptat de hipoventila ie, prin deprimarea centrilor nervoi respiratorii; gre uri, vrsturi (uneori sangvinolente), colici abdominale; semnele digestive provocate de ac iunea iritativ a salicilatului asupra mucoasei gastrice apar la aproximativ dou treimi dintre cazuri, sunt precoce i constau n gre uri, vrsturi i dureri epigastrice (n partea superioar i de mijloc a abdomenului); n cazul n care vrsturile sunt abundente, acestea pot antrena deshidratare, tulburri ale echilibrelor acido-bazic i hidro-electrolitic; hiperpirexie cu congestia pielii i sudora iei; HTA, tahicardie, cianoz; agita ie, spasme musculare; halucina ii, delir, convulsii; semnele neurologice sunt i ele prezente i constau din vertij, cefalee, scderea acuit ii vizuale, tremurturi, somnolen , agita ie, halucina ii, com, convulsii; hipoglicemie moderat; uneori apar hemoragii (prin deprimarea formrii protrombinei n ficat, care se adaug inhibrii func iei plachetare). tulburrile vegetative sunt reprezentate de vasodilata ie cutanat, hipertermie i transpira ii profunde, care pot contribui i ele la deshidratarea bolnavului; aceast deshidratare acut, provocat de pierderile de ap i electroli i pe cale digestiv, respiratorie i cutanat, poate antrena, secundar, apari ia unei insuficien e renale acute, de cauz prerenal (care nu afecteaz structura rinichiului), complet reversibil dup tratament. Tulburrile electrolitice care apar constau n pierderea unor ioni, precum sodiul i potasiul. Faza acidocetozic: se manifest prin com cu acidoz marcat, hipoglicemie, oligoanurie, colaps (depresie respiratorie), hiperpnee (cu pierderea CO2 respirator), alcaloz respiratorie, acidoz metabolic, eliminarea unor cantit i mari de baze sub form de bicarbonat. Aceast eliminare a bicarbonatului determin o pierdere concomitent a ionilor de Na+, K+. Afectarea hepatic apare foarte rar, doar n condi iile unei intoxica ii severe. Copiii sub 4 ani dezvolt mai rapid acidoz metabolic dect alcaloza metabolic i, frecvent, apare deshidratare important. n cazul intoxica iei se realizeaz teste de screening calitativ; administrarea n urin a ctorva picturi de acid acetic glacial, urmat de administrarea a 3 picturi de solu ie clorur feric 10%, ce determin apari ia unei culori roii uoar sau persistent, determinat de prezen a fenotiazinelor; unele laboratoare pot determina cantitativ nivelul salicila ilor din snge.

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

Diagnosticul intoxica iei cu acid acetilsalicilic Diagnosticarea intoxica iei cu acid acetilsalicilic se face prin anamnez i prin metode de laborator. Se poate identifica substan a prin reactii colorimetrice i fluorescen n lumin ultraviolet (U.V.) n produsele biologice recoltate de la persoana intoxicat: urin, snge, lichid de spltur gastric. Se poate determina nivelul salicila ilor din snge, limita toxic fiind considerat la un nivel de peste 300g/ml la copil. Msurarea pH-ului sngelui i a nivelului sangvin de dioxid de carbon sau bicarbonat, poate contribui la determinarea severit ii intoxica iei. Experien a clinic a demonstrat faptul c salicilemia nu poate fi corelat cu apari ia hepatotoxicit ii sau cu severitatea simptomelor n intoxica iile acute cu Aspirin, date care sunt concordante cu cele din literatura recent. n consecin n protocolul terapeutic pentru intoxica ia cu salicila i se recomand evaluarea i tratamentul pacientului n func ie de tabloul clinico-biologic al acestuia. Tratamentul este nespecific, neexistnd un antidot pentru aceast intoxica ie. Tratamentul intoxica iei cu Aspirin reprezint o urgen pediatric, deoarece se pot produce tulburri metabolice i neurologice grave, deci copilul intoxicat va fi dirijat de urgen spre cea mai apropiat clinic de pediatrie. Tratamentul intoxica iei cu aspirin are trei obiective: prevenirea absorb iei ulterioare a aspirinei n organism, corectarea deshidratrii i a perturbrilor acido-bazice, reducerea cantit ii de salicilat din snge. Primul ajutor n aceast intoxica ie const n aplicarea unor msuri care vizeaz ndeprtarea toxicului din organism, care includ: provocarea de vrsturi cu solu ie IPECA, dac pacientul este contient; spltur gastric, dac pacientul este contient; dac pacientul este n com se poate practica spltur gastric, dar doar n condi iile intuba iei orotraheale; spltura gastric poate fi benefic, dar este contraindicat a se practica, dac de la intoxica ie au trecut mai mult de 60 minute; n lichidul de spltur gastric se poate aduga i crbune activat, care scade absorb ia Aspirin; adminstrare de purgative per os: sulfat de sodiu. Este contraindicat administrarea bicarbonatului de sodiu oral, pentru c acesta interfer absorb ia salicilatului, agravnd i mai mult manifestrile clinice ale intoxica iei. Tratamentul general se va face n func ie de doza de toxic ingerat i de nivelul salicilatului seric. Msurile generale vizeaz sus inerea func iilor vitale ale pacientului, fiind diferen iate n func ie de starea clinic i modificrile electrolitice i acidobazice determinate de prezen a toxicului n organism. combaterea de urgen a hiperpirexie (prin mpachetri reci); hidratarea bolnavului- administrarea serului fiziologic i.v. rapid, apoi mai lent, pn la restabilirea fluxului sangvin renal; corectarea acidozei i alcalinizarea urinii - perfuzii i.v. cu bicarbonat de sodiu; administrarea i.v. de solu ie de clorur de potasiu, cu rezultate bune n alcalinizarea urinii i excre ia salicilatului. corectarea cetozei i hipoglicemiei prin administrare de glucoz. combaterea hemoragiilor prin transfuzii de snge i vitamina K. n condi ii de oc se va administra solu ie perfuzabil de plasm sau transfuzii cu snge integral. Insuficien a renal este rar n intoxica ia cu Aspirin, apari ia ei impunnd hemodializ. n condi ii de depresie respiratorie se vor aplica msuri de sus inere a respira iei i oxigenoterapie.
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 3

Farmacologie an universitar 2012-2013

INTOXICA IA CU ACETAMINOFEN
Acetaminofenul (N-acetil-p-aminofenol sau APAP) este cele mai larg utilizat agent analgezic i antipiretic din lume, fiind prezent sub forma a peste 100 de preparate medicamentoase. Ac iunea analgezic este asemntoare fenacetinei, cea antipiretic fiind apropiat de a salicila ilor. Acetaminofen este una din substan ele cu care se produc n mod frecvent intoxica ii voluntare sau accidentale, mai ales la copii. La un adult cu func ia hepatic normal, ingestia unei singure doze de 8-10 g poate declana semnele unei intoxica ii; n caz de insuficien hepatic preexistent, doza toxic poate fi mai mic. Concentra ii serice superioare celor de 300 mcg/ml la 4 ore de la ingestie, sau 50 mcg/ml la 12 ore arat un risc major de necroz hepatic. Acetaminofenul (Paracetamol) este cel mai utilizat antipiretic i analgezic, fiind metabolizat n ficat, n mare parte prin conjugare cu glutationul. Dup ingestia unei doze mari de acetaminofen, este necesar o doz mai mare de glutation pentru degradare. Substratul necesar de glutation pentru calea metabolic obinuit fiind depit, acetaminofenul va fi metabolizat pe ci alternative, astfel fiind provocat necroza celulelor hepatice. n caz de supradoz sau cnd doza maxim zilnic este mare, o perioad lung de timp, cile patogenice normale de conjugare ale metabolismului, devin saturate. Excesul de APAP este metabolizat oxidativ la nivelul ficatului, pe calea sistemului complex de oxidare al citocromului P450, ntr-un metabolit toxic, N-acetil-p-benzoquinonimin (NAPQI). Acest metabolit are un timp de njumt ire extrem de scurt i este rapid conjugat cu glutationul, un donor sulfhidril, i este eliminat renal. Glutationul poate deveni destul de repede insuficient n intoxica iile masive, i astfel, metabolitul toxic difuzeaz n citoplasma hepatocitelor, ajungnd s reac ioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate i endomembranele, rezultnd practic eliberarea aa-numitelor componente "microsomale". Acesta este mecanismul de inducere a toxicit ii caracteristic acetaminofenului, care epuizeaz rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliz, cu necroz centrolobular hepatic generalizat, moartea hepatocitelor i, implicit, insuficien hepatic. Manifestri clinice ale intoxica iei acute cu acetaminofen Acetaminofenul se absoarbe rapid i aproape complet din tractul gastrointestinal, dup administrare pe cale oral. Concentra ia plasmatic maxim apare la 30-60 de minute de la administrare. n caz de supradozare, absorb ia este complet, dup un interval de 4 ore. Manifestrile clinice ale intoxica iei cu acetaminofen evolueaz n mai multe stadii. n primele ore dup ingestie, bolnavul prezint simptome nespecifice: gre uri, vrsturi, transpira ii, paloare. Starea general este alterat, cu somnolen , dar fr semne de depresie respiratorie. Aceast prim faz dureaz 1-2 zile, dup care apare cea de-a doua faz, de remisiune a simptomatologiei i care are o durat asemntoare, de 1-2 zile. Ulterior, apar semnele celei de-a treia faze, corespunztoare hepatitei acute toxice: dureri la nivelul hipocondrului drept (regiunea subcostal, corespunztoare ficatului), hepatosplenomegalie (creterea n dimensiuni a ficatului i splinei), icter. n aceast a treia faz pot aprea, de asemenea, semne de hepatocitoliz sever, insuficien renal acut, prin necroz tubular (cu afectarea esuturilor renale) i semne de insuficien cardiac. Hepatocitoliza se manifest clinic ca insuficien hepatocelular, acidoz metabolic i encefalopatie toxic, pn la com i deces. Se produce o cretere marcat a transaminazelor,

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

a lactic dehidrogenazei (LDH) i a bilirubinei, concomitent cu scderea timpului de protrombin, la aproximativ 12-48 ore de la administrare. De remarcat este faptul c, toxicitatea la nivelul ficatului pare mai mare dac acetaminofenul este utilizat de ctre alcoolicii cronici sau dac s-au asociat i buturi alcoolice n tentativa de suicid. Punerea n eviden a unui nivel crescut de acetaminofen n snge va facilita diagnosticul de intoxica ie acut.

Tratamentul intoxica iei acute cu acetaminofen Tratamentul intoxica iei acute cu acetaminofen este un tratament specific, existnd antidot N-acetilcisteina care trebuie administrat ct mai repede posibil, n paralel cu diferite msuri de tratament simptomatic, i cu monitorizarea func iilor vitale. N-acetilcisteina este administrat, n general, pe cale oral, dar i intravenos, pentru o perioad de 20-72 ore. Acesta interfer procesele prin care acetaminofenul produce moarte celular i reduce methemoglobinemia. Administrarea oral poate fi grevat de reac ii adverse i anume: grea , vrsturi, diaree, n aceast situa ie impunndu-se trecerea la administrarea intravenoas. Tratamentul intoxica iei acute cu acetaminofen va fi ini iat prin provocarea de vrsturi i efectuarea de splturi gastrice, ct mai precoce dup ingestie, deoarece acetaminofenul se absoarbe foarte rapid din tubul digestiv. Lichidul de spltur gastric trebuie s con in crbune activat, care poate fi eficient pentru absorb ia i eliminarea paracetamolului prin materiile fecale. Eficacitatea crbunelui activat este maxim cnd administrarea lui se face n prima or dup ingestie i scade progresiv dup aceast perioad. Dup 6 ore de la ingestia medicamentului, eficien a crbunelui activat este nul. Avnd n vedere gravitatea simptomatologiei, este necesar ca efectele intoxica iei s fie combtute n unit i medicale, unde pacientul va fi transportat n regim de maxim urgen . Terapia de sus inere, ce include: administrarea intravenoas a fluidelor, oxigenoterapia, tratamentul insuficien ei hepatice i monitorizarea func iei cardiace, sunt de cele mai multe ori necesare. Este important de men ionat faptul c o intoxica ie cu acetaminofen are o perioad de evolu ie critic de pn la 72 de ore, n care pot s apar sau nu primele semne ale citolizei, manifestate bochimic prin creterea marcat a transaminazelor i clinic prin semnele unei insuficien e hepatice fulminante.

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

Farmacologie an universitar 2012-2013

Doze suprafiziologice de glucocorticoizi indica ii, efecte adverse, contraindica ii


Glucocorticoizii sunt indica i n doze fiziologice n terapia de substitu ie din afec iuni endocrine (de exemplu, boala Addison, insuficien a hipofizar, sindrom adrenogenital). Indicarea de doze mari, suprafiziologice, este instituit ntr-un numr mare de situa ii clinice, datorit efectelor lor antiinflamatoare sau imunosupresoare. La instituirea tratamentului trebuie s se in cont ntotdeauna de riscurile i beneficiile acestuia pentru pacientul respectiv. Dac este posibil, ar trebui utilizate medicamente din alte grupuri terapeutice (de exemplu, antiinflmatoare nesteroidiene pentru tratamentul afec iunilor reumatismale). O singur doz suprafiziologic sau chiar un tratament cu durata de pn la o sptmn sunt considerate a avea un risc minim pentru pacient, n absen a contraindica iilor. Cu ct crete durata terapiei, cu att crete riscul apari iei de efecte adverse. ntreruperea brusc a administrrii de glucocorticoizi determin insuficien corticosuprarenal, care poate fi fatal, de aceea oprirea administrrii trebuie s se realizeze gradat. Administrarea glucocorticoizilor se realizeaz: p.o., spray, parenteral, solu ii topice, unguent medicamentos. Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru: 1. efectul antiinflamator foarte puternic, dar i imunosupresor, n afec iuni reumatismale (poliartrit reumatoid, reumatism articular acut, polimiozit, lupus eritematos, periarterit nodoas, artrite temporale etc). Pentru tratamentul acestor afec iuni se asociaz cu medicamente cu efect imunosupresor (Ciclofosfamid, Metotrexat etc). Pentru tratamentul inflama iilor osteoarticulare (artrite, bursite, tenosinovite), glucocorticoizii se prefer n administrare topic sau local; 2. efectul antialergic n cazul reac iilor alergice severe: reac ii alergice la medicamente, dermatite de contact, edem angioneurotic, rinite alergice, urticarie, oc anafilactic etc. 3. efectul antiinflamator foarte puternic, n boli oculare: uveite acute, conjunctivite alergice, choroidite, nevrite optice. Administrarea se realizeaz topic, dar, adesea, este necesar i administrarea sistemic. Administrarea de glucocorticoizi topic, post-operator, pentru a reduce inflama ia, are, ns, ca efect, prelungirea perioadei de vindecare. 4. efectul antiinflamator foarte puternic, n boli gastro-intestinale (boli inflamatorii intestinale - colit ulceroas, necroze hepatice subacute), n boli renale (sindrom nefrotic), boli pulmonare (pneumonii de aspira ie, astm bronic, sindrom de detres respiratorie la nou-nscut). Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt terapia de elec ie pentru bolile inflamatorii intestinale (colit ulceroas) forma moderat sau sever, dar tratamentul cu glucocorticoizi nu trebuie continuat pentru perioade ndelungate din cauza faptului c exist un risc mare de apari ie a efectelor adverse i a faptului c nu se men ine remisiunea terapeutic. n astmul bronic, efectele antiinflamatoare determinate de glucocorticoizi includ: modularea produc iei de citokine i chemokine, inhibarea sintezei de eicosanoizi, inhibarea acumulrii de bazofile, eozinofile i alte limfocite circulante, scderea permebilit ii vasculare. Datorit acestor efecte, glucocorticoizii reprezint terapia cea mai eficient n astmul bronic, dei nu prezint efecte bronhodilatatoare.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2012-2013

5. efectul antiinflamator i imunosupresor foarte puternic, n afec iuni dermatologice: dermatite atopice, dermatoze, dermatite seboreice, pemfigus vulgar, psoriazis, mycosis fungoides, eczeme etc; 6. efectul imunosupresor foarte puternic, n boli hematologice: purpur trombocitopenic idiopatic, anemie hemolitic autoimun, leucemii, mielom multiplu. 7. tratamentul unor infec ii: septicemie cu Gram negativi. 8. tratamentul hipercalcemiei, crizei acute de gut; tratamentul leziunilor posttraumatice, al edemului cerebral; ocului cardiogen i endotoxic. n terapie se folosesc: Glucocorticoizi naturali: Cortizon; Hidrocortizon. Glucocorticoizi de sintez: cu durat scurt/medie de ac iune: Hidrocortizon (hemisuccinat sau acetat), Prednison, Prednisolone, Metilprednisolone, Meprednison; cu durat intermediar de ac iune: Triamcinolon, Parametazon, Fluprednisolon; cu durat lung de ac iune: Betametazon, Dexametazon. Efectele adverse determinate de administarea continu de doze mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt: modificri caracteristice hipercorticismului: facies n "lun plin", hirsutism, acnee, vergeturi, depunerea esutului adipos pe trunchi, dar nu pe membre; osteoporoz (deoarece glucocorticoizii cresc eliminarea renal i scad resorb ia intestinal de Ca2+); pierderea masei musculare (datorit catabolismului proteic intens); amenoree; hipertensiune, agravarea insuficien ei cardiace (din cauza reten iei de ap i Na+); dislipidemii; agravarea leziunilor cartilajului articular, degenerarea franjurilor sinoviali; hiperglicemie (determin apari ia diabetului steroidian); ulcere gastro-intestinale (deoarece inhib sinteza de prostaglandine); creterea susceptibilit ii la infec ii (din cauza imunosupresiei); manifestri psihotice; atrofia CSR; oprirea creterii la copil. La oprirea brusc a administrrii glucocorticoizilor se poate produce insuficien renal acut deoarece o terapie ndelungat cu glucocorticoizi suprim activitatea axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Contraindica ii ulcer peptic; diabet zaharat; dislipidemie; osteoporoz; hipertensiune arterial cu/fr insuficien cardiac; unele infec ii (leziuni corneene herpetice); glaucom; psihoze; copii la care nu s-au osificat cartilajele de cretere.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2012-2013

Grupe de agen i farmacologic activi care influen eaz metabolismul glucidic


Eliberarea de insulin este stimulat de: Glucagon; Aminoacizi (leucina, arginina); Antagoniti beta2-adrenergici, Sulfoniluree. Eliberarea de insulin este inhibat de: Somatostatin; Diazoxid, Minoxidil; Fenitoin i alte hidantoine; Vinblastin; Colchicin; Agoniti ai receptorilor alfa2 adrenergici presinaptici; Agoniti ai receptorilor alfa1A adrenergici. Grupe de substan e active care determin scderea glicemiei 1. Insulina determin urmtoarele efecte asupra metabolismului carbohidra ilor: la nivelul celulelor hepatice: scade gliconeogeneza i glicogenoliza, crete glicoliza i glicogenogeneza; la nivelul esutului adipos: crete captarea glucozei, crete sinteza glicerolului; la nivelul esutului muscular: crete captarea glucozei, glicoliza, glicogenogeneza. Datorit acestor efecte, Insulina este indicat la pacien i cu diabet zaharat de tip 1 (pacien i insulino-dependen i, a cror supravie uire depinde de administrarea de insulin exogen), dar i la pacien i cu diabet zaharat de tip 2 la care nu se ob ine rspuns la antidiabetice orale din cauza influen ei stresului, infec iilor, interven iilor chirurgicale, sarcinii. Efectele adverse asupra metabolismului glucidic sunt reprezentate de: hipoglicemii; rezisten a la insulin (anticorpi antiinsulinici de tip IgG); efect Somogyi (hiperglicemii nocturne); fenomen Dawn (hiperglicemie matinal precoce). 2. Pramlintide este analog al polipeptidului amiloid insular (IAPP), indicat n urgen e, ca alternativ, n diabetul zaharat rezistent la insulin. 3. Antidiabeticele orale: Sulfoniluree (Genera ia I: Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida, Acetohexamida; Genera ia a II-a: Gliburid, Glipizid, Gliclazid, Glibenclamid, Glibormerid, Glisopexina, Gliquidona; Genera ia a III-a: Glimepirid) Sulfonilureele ac ionez prin blocarea canalelor de K+ receptor dependente, ceea ce determin, ca efecte farmacodinamice: stimularea eliberrii de insulin i somatostatin; creterea sensibilit ii receptorilor insulinici de pe celulele int pentru insulin. Sulfonilureele de genera ia I au efect hipoglicemiant redus la doz mare, cele de genera ia a II-a i a III-a au efect hipoglicemiant crescut la doz redus. Sulfonilureele sunt indicate n diabet zaharat tip 2 (tratament tradi ional de elec ie n acest tip de diabet zaharat). Pe lng efectul hipoglicemiant, sulfonilureele mai determin i alte efecte adverse: reac ii imunologice de tip I; teratogenitate; efecte de tip Disulfiram-like; cele de genera ia I determin efect diuretic (cu excep ia Clorpropamidei); Clorpropamida

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

determin hiponatremie, leucopenie tranzitorie, trombocitopenie, efect antidiuretic, icter, roea cnd se asociaz cu alcool; cele de genera ia a II-a: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate. 4. Antidiabeticele orale: Meglitinide (Repaglinida) Meglitinidele ac ioneaz prin stimularea secre iei de insulin printr-un mecanism dependent de nivelul glucozei; blocarea canalelor de K+-ATP-dependente, producnd depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente cu creterea influxului de Ca2+ intracelular, urmat de eliberarea de Insulin; legare de receptorii celulelor beta pancreatice pentru sulfoniluree (SUR1), dar la alt situs de legare. Efecte farmacodinamice: secre ia de insulin indus de Repaglinid apare precoce dup administrarea medicamentului i revine la nivelul bazal nainte de urmtoarea administrare. Meglitinidele sunt indicate n diabet zaharat de tip 2 (necontrolat prin diet i exerci iu fizic), diabet zaharat de tip 2 la pacien i la care s-a constatat eec dup tratament cu alte antidiabetice orale. Pe lng efectul hipoglicemiant, meglitinidele mai determin i alte efecte adverse: cretere ponderal; grea , diaree / constipa ie; artralgii; cefalee; creterea frecven ei infec iilor tractului respirator superior (sinuzite). 5. Antidiabeticele orale: Biguanide (Metformin, Fenformin, Buformin) Ac ioneaz prin scderea nivelului glucozei din plasm (nu este legat de prezen a func ionalit ii celulelor beta pancreatice), determinnd ca efecte farmacodinamice ncetinirea resorb iei intestinale de glucoz; creterea legrii Insulinei la receptorii pentru insulin. Sunt indicate n diabet zaharat tip 2 (tratament tradi ional de elec ie n acest tip de diabet zaharat). Sunt contraindicate n alcoolism; condi ii de anoxie (afec iuni cardio-vasculare i pulmonare cronice); insuficien renal, hepatic; vrstnici; sarcin. Biguanidele sunt euglicemiante mai mult dect hipoglicemiante. Printre efectele adverse se pot men iona: acidoz lactic; scderea absorb iei vitaminei B12; anorexie, grea , vrsturi, disconfort abdominal, diaree. Biguanidele nu se asociaz cu sulfonilureele de genera ia I. 6. Antidiabeticele orale: Inhibitoare de alfa-glucozidaz (Acarboza, Miglitol, Vogliboza) Prin inhibarea alfa-glucozidazei, este ntrziat absorb ia carbohidra ilor (dextrine, maltoz, sucroz, nu i lactoz) din intestin ceea ce are ca rezultat reducerea creterii postprandiale a glicemiei i creterea efectului insulinei. Printre efectele adverse sunt flatulen ; meteorism abdominal; diaree. Nu se asociaz cu biguanide, sulfoniluree, insulin. 7. Antidiabeticele orale: Tiazolidindione (Troglitazone, Pioglitazone, Englitazone, Ciglitazone, Rosiglitazone) Tiazolidindinele ac ioneaz prin creterea sensibilit ii receptorilor celulelor int la Insulin. Tiazolidindinele determin urmtoarele efecte farmacodinamice: poten eaz ac iunea insulinei; cresc captarea glucozei i oxidarea glucozei n esutul muscular i adipos; reduc gluconeogeneza hepatic. Tiazolidindinele sunt indicate n diabet zaharat tip 2; la pacien i rezisten i la terapia cu insulin (frecvent ntlnit la pacien i cu HTA, hiperlipidemie, ateroscleroz); profilactic, pentru scderea recuren ei diabetului zaharat la femeile cu risc nalt, cu istoric de diabet gesta ional. Tiazolidindinele determin urmtoarele efecte adverse: cretere ponderal; scderea hemoglobinei i a hematocritului (dependent de doz); modificri ale testelor func ionale hepatice (hepatotoxicitate); dureri abdominale, grea , vrsturi, anorexie, fatigabilitate sau urini nchise la culoare; creteri ale CPK i LDH sunt tranzitorii i nu au semnifica ie patologic; reten ie hidric + hemodilu ie, edeme periferice; alte efecte adverse (2% fa de
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

placebo): infec ii respiratorii (11%), sinuzite, afec iuni dentare, cefalee, fatigabilitate, ame eli, grea , flatulen , constipa ie / diaree, tulburri vizuale, artralgii, dureri n regiunea dorsal a toracelui, mialgii, crampe musculare, hipoestezii i parestezii. 7. Antidiabeticele orale: Inhibitori de aldozreductaz: Tolrestat Prin inhibarea aldozreductazei este inhibat transformarea glucozei n fructoz, i n continuare, deci, transformarea fructozei n sorbitol, ceea ce amelioreaz efectele toxice ale glicemiei i crete efectul insulinei. Inhibitorii de aldozreductaz sunt indica i pentru prevenirea sau reducerea nefropatiilor, retinopatiilor, neuropatiilor din diabetul zaharat. Efecte adverse: grea , vrsturi. 8. Progestativele influen eaz termoreglarea, metabolismul glucidic, respira ia, antagonizeaz aldosteronul. 9. Contraceptivele hormonale determin urmtoarele efecte adverse pe metabolismul glucidic: cresc rata de absorb ie a glucidelor la nivelul tractului gastro-intestinal; progesteronul crete nivelul bazal de insulin i secre ia de insulin; preparatele cu progestative mai puternice (de exemplu, Norgestrel) scad progresiv toleran a la carbohidra i (reversibil la ntreruperea administrrii). 10. Inhibitori de proteaze retrovirale: Nelfinavir determin modificarea testului de toleran la glucide. 11. Blocante semiselective ale receptorilor adrenergici (betablocante) fr activitate simpatomimetic intrinsec (ASI) determin ca efecte adverse mascarea efectului hipoglicemiant al insulinei i hipoglicemiantelor orale (reduc intensitatea palorii, transpira iei, tahicardiei). Din cauza efectelor asupra metabolismuui glucidic, sunt contraindicate n sarcin (determin ncetinirea creterii intrauterine, hipoglicemie neonatal i bradicardie), diabet zaharat. 12. Analogi de sintez ai somatostatinului: Octreotid determin ca efect advers: modificarea tranzitorie a testelor de toleran la glucoz, hipoglicemie. 13. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (Captopril, Enalapril, Ramipril, Quinapril, Perindopril, Lisinopril, Benazepril; Fosinopril; Moexipril, Spirapril, Trandolapril, Cilazapril, Alacepril, Altiopril, Fentiapril, Pivalopril, Zofenopril, Delapril, Imidapril) determin creterea sensibilit ii receptorilor pentru insulin, iar ca efect advers hipoglicemie.

Grupe de substan e active care determin creterea glicemiei 1. Glucagon determin ca efecte biologice: hiperglicemie, creterea gluconeogenezei i cetogenezei, de aceea are ca indica ii: stri hipoglicemice severe; intoxica ii cu beta-blocante. 2. Catecolaminele determin urmtoarele efecte metabolice: n condi ii fiziologice, catecolaminele produc hiperglicemie prin stimularea receptorilor 2, ceea ce conduce la stimularea glicogenolizei i inhibarea sintezei glicogenului; stimularea receptorilor 1B sau 2 conduce la stimularea gluconeogenezei i reducerea prelevrii glucozei n periferie; 3

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

stimularea receptorilor 2 determin inhibarea secre iei de insulin din celulele de tip ale insulelor Langerhans. 3. Blocante de canale de calciu: Verapamil determin hiperglicemie ca efect advers; Diazoxid determin hiperglicemie tranzitorie dup prima doz, puternic dup administrare ndelungat. Efecte farmacodinamice: inhib eliberarea de insulin. 4. Neurotensina determin hiperglicemie. 5. Grupul niacinei (Acidul nicotinic, Nicotinamida, Xantinol nicotinat, Acipimox) determin ca efect advers creterea glicemiei, de aceea, sunt contraindicate n diabetul zaharat. 6. Diureticele de ans determin ca efecte adverse hiperglicemie i hiperuricemie (cu excep ia Indacrinonei i Ticrinafen) mai reduse dect tiazidele. 7. Diuretice cu structur tiazidic determin ca efecte farmacodinamice metabolice: hiperglicemie, scderea utilizrii glucozei n periferie, hiperglicemie, glicozurie (la pacien i cu diabet zaharat), de aceea sunt contraindicate n diabet zaharat. 8. Inhibitori de anhidraz carbonic (Acetazolamida) determin hiperglicemie ca efect advers. 9. Chinolonele de genera ia I i a III-a determin test de toleran la glucoz fals pozitiv, hiperglicemie, glicozurie. Gatifloxacin determin hiperglicemie la pacien ii diabetici i hipoglicemie la pacien ii diabetici care primesc agen i hipoglicemian i. 10. Tratamentul leishmaniozelor: Pentamidina determin hipoglicemie (uneori nemanifest clinic), dar, tardiv, pot aprea hiperglicemie, risc fetal datorit hipoglicemiei. 11. Tratamentul helmintiazelor: Tiabendazol (derivat de benzimidazol) determin hiperglicemie.

Alte substan e active care influen eaz metabolismul glucidic Stimulante ale receptorilor 2 presinaptici i imidazolinici I1: Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina, Tizanidina, Dexmedetomidina determin tulburri metabolice: prin stimularea receptorilor 2-presinaptici determin inhib efectul glicogenolitic i lipolitic al catecolaminelor, cu inhibarea nivelurilor plasmatice ale trigliceridelor i reducerea nivelurilor de HDL-colesterol. Clonidina, prin ac iune de agonist par ial asupra receptorilor 1 stimuleaz gluconeogeneza. Sunt contraindicate n diabet zaharat, dislipidemii. Dextran 70 interfer cu dozarea glicemiei.

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2012-2013

Efecte adverse ale contraceptivelor hormonale


Metodele contraceptive hormonale sunt bazate pe ac iunea fie unei combina ii de progestative i estrogeni, fie doar pe ac iunea progestativelor. Mecanismele de ac iune prin care se ob ine efectul contraceptiv constau n urmtoarele: - inhibarea ovula iei (a eliberrii ovulelor din ovare) n cazul asocierii de estrogen cu progestativ, administrat zilnic, ntre zilele 5-24 ale ciclului mentrual; - producerea unor modificri ale endometrului, mpiedicnd implantarea n cazul administrrii continue de progestativ; - ngroarea mucusului cervical, ngreunnd trecerea spermatozoizilor n uter i trompe n cazul administrrii continue de progestativ. Indica ii ale contraceptivelor hormonale: - planificarea familiei / anticoncep ia; - endometrioz; dismenoree; mastoze; chisturi ovariene (func ionale); - afec iuni cu transmitere ereditar; - infec ii ce se transmit la ft (sifilis); - boli la care adugarea unei sarcini pune n pericol via a mamei (cardiopatii) sau i scad perioada de supravie uire (cancer). Efecte adverse ale contraceptivelor hormonale: - efecte asupra ovarelor: deprimarea func iei ovariene (n administrarea cronic), reducerea volumului ovarelor; - efecte asupra uterului: hipertrofia colului uterin i formarea de polipi cervicali, scderea secre iei de mucus cervical, atrofie glandular intens, reducerea sngerrilor genitale pn la amenoree (dup compui care con in 19-nor-progestative, uneori amenoreea persist mul i ani dup oprirea tratamentului); - efecte asupra snilor: galactoree, creterea de volum a snilor, cu senza ie de tensiune a snilor; n doze mari, combina iile de estrogeni i progesteron suprim lacta ia, n doze mici, nu au acest efect; - sngerri neregulate (mici sngerri ntre menstrua ii) dup monoterapia cu gestagen; - stri depresive sau iritabilitate crescut; - gre uri, cefalee; - cretere n greutate, mai ales dup progestative cu ac iuni androgene; - efecte asupra pielii: hirsutism (mai ales dup progestative cu ac iuni androgene), acnee, hiperpigmentarea pielii; - efecte cardiovasculare: accidente trombo-embolice cu o frecven propor ional cu cantitatea de estrogen a preparatelor folosite (mai ales la fumatoare i la femeile trecute de 35 de ani); infarcte de miocard, mai frecvente la fumtoare; scderea for ei de contrac ie a cordului, asociat cu o cretere puternic a presiunii arteriale sistolice i diastolice i o cretere puternic a frecven ei cardiace. - efecte hematologice: anemii cu deficit de acid folic; - efecte pe metabolismul lipidic: cresc concentra ia colesterolului n bil (ceea ce determin creterea frecven ei calculozelor biliare), cresc trigliceridele serice i colesterolul liber i esterificat, cresc nivelele serice ale fosfolipidelor (cum ar fi, lipoproteinele cu densitate crescut); preparatele cu cantit i sczute de estrogeni i un progestativ pot scdea concentra iile de trigliceride i lipoproteinele cu densitate nalt. - efecte pe metabolismul glucidic: cresc rata de absorb ie a glucidelor la nivelul tractului gastro-intestinal; progesteronul crete nivelul bazal de insulin i secre ia de insulin;
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 1

Farmacologie an universitar 2012-2013

preparatele cu progestative mai puternice (de exemplu, Norgestrel) scad progresiv toleran a la carbohidra i (reversibil la ntreruperea administrrii). - efecte la nivel hepatic: alterarea sintezei unor alfa2-globuline serice i a fibrinogenului; scderea haptoglobinelor serice; alterarea clearance-lui hepatic al sulfobromphtaleinei; scderea fluxului biliar; creterea propor iei acidului colic i scderea propor iei acidului kenodeoxicolic n acizii biliari creterea frecven ei colelitiazelor; ictere colestatice, dup preparate ce con in progestative. Contraindica ii ale contraceptivelor hormonale: - sarcin; avort iminent; - tumori hormono-dependente; - boli trombo-embolice. Precau ii: insuficien hepatic; afec iuni trombo-embolice n antecedente. 1. Contraceptivele orale 1.1. Contraceptivele orale combinate Sunt preparate de estrogeni i progesteron sintetic, care con in doze foarte mici de hormoni, cu eficien crescut n prevenirea sarcinii. Contraceptivele orale combinate sunt disponibile sub form de folii cu 21 de tablete sau cu 28 de tablete (21 de tablete active, care con in de hormoni i 7 tablete inactive). Avantajele utilizrii contraceptivelor orale combinate sunt: - eficien imediat, nu sunt legate de momentul actului sexual; - menstrua iile sunt regulate, sngerarea este n cantitate redus i dureaz mai pu ine zile; - reduc durerile menstruale; - previn sarcina ectopic. Dezavantajele utilizrii contraceptivelor orale combinate sunt: - nerespectarea orarului nltur efectul; - eficien a poate fi diminuat sau anulat n cazul interac iunii cu alte medicamente. 1.2. Contraceptivele orale numai cu progestageni Sunt preparate ce con in un singur hormon (un progestativ), n cantit i mai mici dect preparatele combinate. Ele nu con in estrogen. Preparatele se administreaz n fiecare zi, fr pauz i fr s se in cont de momentul apari iei menstrua iilor. Observa ie: Important este ca administrarea s se fac n aceeai zi, aproximativ la aceeai or. Avantajele utilizrii acestui tip de preparate sunt: - eficien imediat, fr a fi legate de momentul actului sexual; - nu determin efecte secundare estrogenice; - reduc durerile menstruale; - pot fi utilizate de femeile care alpteaz. Dezavantajele utilizrii acestui tip de preparate sunt: - pot apare modificri ale ciclurilor menstruale (mici sngerri ntre menstrua ii, amenoree, sau menstrua ii prelungite sau abundente), posibil timp de mai multe luni, - modificri ale greut ii corporale (creteri sau scderi ponderale). - la femeile care alpteaz, pot produce modificarea calit ii i gustului laptelui matern, uneori oprirea lacta iei. 2. Patch-urile transdermice Avantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - administrare comod (se nlocuiete patch-ul n fiecare sptmn);
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 2

Farmacologie an universitar 2012-2013

- amelioreaz dismenoreea. Dezavantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - sunt vizibile pe piele; - pot determina efecte iritative la locul administrrii. 3. Implantele subcutanate Acestea sunt reprezentate de 6 capsule sub iri (de dimensiunea unui chibrit), flexibile, care con in un derivat progestativ. Se implanteaz subcutanat, n partea superioar a bra ului. Substan a activ este eliberat din cele 6 capsule n snge, lent, constant, n cantit i foarte mici. Avantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - previn sarcina pe perioad foarte lung, dar cu efect reversibil; - administrarea nu este legat de momentul actului sexual; - nu necesit administrare zilnic, la aceeai or; - efectul este anulat aproape imediat dup extragerea capsulelor; - nu determin efecte secundare estrogenice; - previn sarcina ectopic; - pot preveni apari ia cancerului endometrial. Dezavantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - pot apare modificri ale ciclurilor menstruale (mici sngerri ntre menstrua ii, amenoree); - pot produce creterea dimensiunii ovarelor sau a chisturilor de ovar preexistente; - femeile nu pot ncepe sau ntrerupe singure tratamentul. Capsulele trebuie s fie inserate i extrase de personal medical instruit n acest sens. 4. Contraceptivele injectabile Aceste preparate con in un progestativ sau un progestativ i un estrogen. Se administreaz cte o doz par ial n fiecare lun sau din 3 n 3 luni. Avantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - previn sarcina pe perioad lung de timp, dar cu efect reversibil, - administrarea nu e legat de momentul actului sexual, - nu necesit administrare zilnic. Dezavantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - pot apare modificri ale ciclurilor menstruale (sngerri ntre menstrua ii, amenoree); - pot determina creterea n greutate, - efectul este anulat dup un timp mai ndelungat dect n cazul celorlalte metode.

Contracep ia hormonal de urgen n timp ce majoritatea metodelor contraceptive hormonale sunt utilizate naintea contactului sexual, cteva metode pot fi utilizate i la scurt timp dup contactul sexual neprotejat. Dei sunt cunoscute sub denumirea de pilula de a doua zi, denumirea corect este de contraceptive secundare, contraceptive de urgen . Deoarece implantarea oului (ovulul fecundat de spermatozoid) n uter se realizeaz abia dup aproximativ 6 zile de la fertilizare, aceast perioad de timp permite utilizarea unor metode contraceptive pentru prevenirea unei sarcini nedorite. Acest tip de contracep ie presupune metode utilizate de urgen i nu de rutin, fiind indicat n urmtoarele situa ii: - n cazul unui contact sexual neprotejat, ntmpltor;
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 3

Farmacologie an universitar 2012-2013

- n cazul eecului metodei contraceptive folosite: utilizarea incorect sau ruperea metodelor contraceptive de barier (prezervativ, diafragm), erori n calculul perioadei permise din cadrul abstinen ei periodice. Dei reprezint o alternativ preferabil avortului i mult mai pu in traumatizant, contracep ia de urgen trebuie s rmn doar o metod utilizat ocazional. n acest scop pot fi utilizate: 1. preparate combinate, estroprogestative administrate n 2 prize la interval de 12 ore, tratamentul fiind ini iat n primele 72 de ore de la contactul sexual neprotejat; 2. preparate numai pe baz de progestative: cel mai frecvent utilizat fiind levonorgestrelul administrat n primele 48 de ore de la contactul sexual neprotejat, doza repetndu-se la 12 ore; 3. estrogeni n doze mari: etinilestradiol n doze mari, timp de 5 zile, tratamentul fiind ini iat n primele 72 de ore de la contactul sexual neprotejat; 4. antiprogestativele (de exemplu, Mifepristona este un antiprogestativ de sintez, care poate fi administrat n doz unic n primele 5 ore dup contactul sexual neprotejat).

Contracep ia hormonal masculin Forma contraceptiv hormonal pentru brba i (n curs de a fi comercializate) combin un implant care elibereaz lent progesteron, cu injectarea de androgen. Acest implant progesteronic asigur protec ie contraceptiv timp de 12 luni, dac este suplimentat cu administrarea de androgeni la fiecare trei luni. Mai multe studii clinice efectuate pentru a studia efectul acestei combina ii a demonstrat c metoda este eficient i complet reversibil. Combina ia hormonal determin supresia producerii de spermatozoizi, aceasta revenind la parametri normali la 6 luni de la oprirea utilizrii metodei contraceptive. Brbatului i se administreaz lunar trei doze de progesteron injectabil (hormon folosit i n contracep ia la femei). ns progesteronul, pe lng inhibi ia spermatogenezei, mai are i un rol secundar privind hormonogeneza, scznd concentra ia de testosteron, care va avea efecte negative att privind libidoul brbatului, ct i asupra mineralizrii ososase. Pentru a evita aceste inconveniente i se va face brbatului, o data la 4 luni, un implant cu testosteron. Efectele adverse sunt reprezentate de cele ale progestativelor, la care se adauga efectele adverse ale androgenilor. Aceast metod are avantajul c nu trebuie administrat zilnic la o anumit or, aa cum ar fi cazul contraceptivelor hormonale.

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 4