Smeureanu Florentina-Maria

Seria 5 Grupa 50

Proto-oncogenele
Cercetatorii americani in biologie celulara Harold Varmus i J. Michael Bishop au constatat
c oncogenele virale provin din gene normale (proto-oncogene), care sunt prezente n toate celulele
mamiferelor i care joac un rol critic, cand functioneaza normal, n cre tere celular i dezvoltare.
Distincia dintre termenii proto-oncogen si oncogen consta in activitatea de sinteza de
proteine a genei. O proto-oncogena este o gena care prin activitatea proteica are capacitatea de a
induce transformare celulara daca sufera o dauna genetica. O oncogena este o gena care a suferit unele
daune genetice i, prin urmare, produce o proteina capabila de transformare celular.
Procesul de activare a proto-oncogenei in oncogena poate include
transducia retrovirala sau integrarea retrovirala,
mutatii punctiforme,
mutatii de insertie,
amplificare ge nica,
translocatie cromozomiala
i/sau interactiuni intre proteine.
Celulele se confrunt n mod constant cu decizia de a prolifera (prin diviziunea celular),
diferenia (prin exprimarea de proprietati specializate, care diferen iaz un esut sau organ de
celelalte), sau de a declansa apoptoza. Implicate n aceste decizii sunt un numr mic de gene
-aproximativ 100 din zeci de mii de gene care alctuiesc genomul uman. Genele sunt codificate n
moleculele de ADN ale cromozomilor, care se gasesc in nucleul celulei. O gen poate fi gndita ca o
reteta pe care o urmeaza celula pentru a face o proteina, fiecare gena oferind direc ii pentru o proteina
diferita.
Genele care reglementeaza cresterea celulelor pot fi mpr ite n dou categorii : protooncogene, care ncurajeaz cresterea celulara, si genele supresoare tumorale, care le inhiba. Muli
dintre agenii cunoscuti in a provoca cancer (substantele chimice, virusurile i radia iile) i exercit
efectele prin inducerea de schimbri n aceste gene sau prin interferarea cu functiile proteinelor
codificate de aceste gene. Mutatiile in proto-oncogene au tendina de a suprastimula cresterea
celulelor, pstrnd celula activ atunci cnd ar trebui s fie n repaus.
Celula normala este capabila de a repara un prejudiciu genetic de acest fel prin intermediul
mecanismelor sale de corectare a ADN-ului, a cror func ie este de a identifica i repara defectele
segmentelor de ADN care apar n cursul normal al vieii unei celule. Cu toate acestea, n cazul n care
mecanismele celulelor de reparare sunt defecte, se vor acumula muta ii i daune genetice care nu au
fost reparate si vor fi reproduse i asa vor trece la toate celulele fiice ori de cte ori celula se
divide. n acest fel funcionarea defectuoasa in repararea ADN-ului contribuie la geneza unor forme
de cancer.
Atunci cnd o celula simte ca ADN-ul su a fost deteriorat, aceasta se va opri din diviziune
pn cnd prejudiciul va fi reparat. Dar atunci cnd prejudiciul este masiv, celula poate abandona
orice ncercare de reparare i, n loc, va activa un program de sinucidere numit apoptoza, sau moarte
celulara programata. Durata de viata a unei celule poate fi prelungit din mai multe cauze, de
exemplu, un exces de molecule care impiedica programul de suicid pot fi prezente, sau moleculele
care declanseaza procesul pot fi defecte. Prelungirea semnificativ a vieii unei celule creste sansele
ca acesta sa acumuleze mutaii n ADN-ul su si sa transforme celula . Astfel, eecul unei celule de a
muri atunci cnd ar trebui este un alt factor care poate contribui la carcinogeneza (dezvoltarea
cancerului).
THELONGER YOU LIVE,THE BIGGER ARETHE CHANCES TO GO NUTS
Un numr mare de oncogene au fost identificate in retrovirusuri i toate au dus la descoperirea
unor proto-oncogene, care sunt parte integrant in controlului cre terii celulelor. Proto-oncogenele
controleaza creterea i diviziunea celulelor prin codificarea unor proteine care formeaza o

semnalizare de tip cascad. Aceasta cascada transmite mesaje dinspre exterior la nucleu, unde exista
un aparat numit ceasul ciclului molecular. n acelai timp, genele supresoare de tumori codifica pentru
o cascada de semnale similare inhibitoare care converg, de asemenea, spre ceasul ciclului
celular. Ciclului celular este un proces n patru etape, n care celula creste in dimensiuni (etapa G 1),
copiaza ADN-ul su (etapa S), se pregtete s se divida (etapa G 2), i se divide (etapa M). Pe baza
mesajelor stimulatoare i inhibitoare pe care le prime te, ceasul "decide" dac celula ar trebui s
treaca mai departe in ciclul celular si sa se divida. n cazul n care ceva nu merge bine in cascada de
semnalizare - de exemplu, dac o molecul stimulatoare este in exces sau o molecul inhibitorie este
inactivata - capacitatea de luare a deciziilor a ceasului poate fi afectat. Astfel, celula a facut primul
pas spre a deveni o celula tumorala.
Proteinele care joaca un rol in stimularea diviziunii celulare pot fi clasificate n patru grupuri:
factori de crestere, receptori pentru factorul de crestere, traductoare de semnal si proteine regulatoare
nucleare (factori de transcriere). Pentru ca un semnal stimulator sa ajunga la nucleu i sa "activeze"
diviziunea celulara, cele patru etape principale trebuie s aib loc. n primul rnd, un factor de
crestere trebuie sa se lege de receptorul de pe membrana celulelor. n al doilea rnd, receptorul
trebuie s devin temporar activat prin acest eveniment. n al treilea rnd, aceast activare trebuie s
activeze, la randul ei, un semnal care s fie transmis, sau transdus, de la receptorul de pe suprafata
celulei la nucleul din interiorul celulei. n cele din urm, factorii de transcriere nucleari trebuie s
iniieze transcrierea genelor implicate in proliferarea celulelor. (Transcrierea este procesul prin care
ADN-ul este transformat n ARN. Proteinele sunt apoi sintetizate n conformitate cu matrita ARN, i,
prin urmare, transcrierea e un prim pas esential n sinteza de proteine.).

Oricare dintre cele patru etape descrise mai sus poate fi sabotat de o proto-oncogena
defectuasa i s conduc la transformarea maligna a celulei. Un bun exemplu al acestui defect
poate fi vzut n familia RAS de oncogene. Oncogena RAS are un singur defect n secvena de
nucleotide i, ca urmare, exist o schimbare a unui singur aminoacid n proteina pentru care
codific. Proteina RAS este important n calea de transducie a semnalului; proteina mutant codificata
de o gena mutanta RAS trimite n mod constant semnale de activare de-a lungul cascadei, chiar i
atunci cnd nu este stimulata s fac acest lucru. Proteina hiperactiv RAS se gseste n aproximativ
25 la suta din toate cazurile de cancer umane, inclusiv in carcinoame ale pancreasului, pulmonare, de
colon.
Dei retrovirusurile pot induce dezvoltarea tumorii la animale, doar cteva cazuri de protooncogene transformate in oncogene prin inserare retrovirala sunt cunoscute la om. Cu toate acestea,
diferite forme de mutatie genetica pot converti la om proto-oncogena ntr-o oncogena. Trei
mecanisme principale au fost identificate: translocaie cromozomial, amplificarea genica, i
mutaie punctiforma.
Translocaia cromozomiala
Translocaia cromozomial a fost legat de mai multe tipuri de leucemii si limfoame
umane. Prin translocaie cromozomial, un segment dintr-un cromozom se rupe i se altur la un alt
cromozom. Ca urmare a unui astfel de eveniment, doua gene separate pot sa se uneasca. n unele
cazuri, gena nou creat duce la dezvoltarea tumorii. Acesta este cazul aa-numitului cromozom
Philadelphia, prima translocatie care s fie legat de un cancer uman - leucemie mieloida

cronica. Cromozomul Philadelphia se gsete la mai mult de 90 la suta dintre pacientii cu leucemie

mieloida cronica
. Acest exemplu bine cunoscut de translocaie implic fuziunea
unei proto-oncogene numita C-ABL, care este sit uata pe cromozomul 9, la un sit (locus) de pe
cromozomul 22, cunoscut ca un BCR (Breakpoint Cluster Region ). BCR si gena c-ABL produce o
oncogena hibrid, BCR-ABL, care produce o proteina mutanta, care reglementeaza aberant proliferarea
celulara. Mecanismul exact prin care proteina nou creata BCR-ABL d natere la leucemie nu este
nc neles.
Uneori, translocatiile nu genereaz o gena noua, dar plaseaza o gena intacta sub controlul
unui element reglator care, n mod normal, actioneaza pe o alta gena. Aceast situaie are loc in
aproximativ 75 la suta din cazurile de limfom Burkitt. n celulele pacientilor cu acest cancer, o protooncogena numita c-myc este mutata de la sit-ul su de pe cromozomul 8, la un sit de pe cromozomul
14. n noua locaie gena c-myc este poziionata langa un semnal de comutare, sau regiune promotor,
pentru gena imunoglobulinei G. Ca urmare, proteina myc codificata de gena c-myc este produsa n
mod continuu.
Amplificare genica
Amplificarea genica este un alt tip de anomalie cromozomiala prezenta in unele tumori
umane. Aceasta implic o cretere a numrului de copii ale unei proto-oncogene, o abera ie, care, de
asemenea, poate duce la producerea excesiva de proteina codificata de proto-oncogena. Amplificarea
proto-oncogenei N-myc este vzuta n aproximativ 40 la suta din cazurile de neuroblastom, o tumoare
a sistemului nervos simpatic, care de obicei apare la copii. Cu cat este mai mare numrul de copii a
genei N-myc, cu atat este mai avansata boala. Amplificarea proto-oncogenei c-ErbB2 (HER2) este
vzuta n unele forme de cancer la san.
Mutatia punctiforma
Un alt mecanism prin care o proto-oncogena poate fi transformat ntr-o oncogena este
mutaia punctiforma. Pentru a nelege ce este o mutatie punctiforma, trebuie mai nti explicat c
moleculele de ADN- si pana la urma genele ce sunt codificate pe lungimea lor - sunt compuse din
"caramizi" numite nucleotide. O proto-oncogena poate fi transformat ntr-o oncogena printr-o
modificare a unei singure nucleotide. Aceast modificare poate fi tergerea unei nucleotide, inserarea
unei nucleotide suplimentare sau nlocuirea unei nucleotide cu alta. Mutaiile punctiforme, de
asemenea, pot fi cauzate de radiaii sau substane chimice care perturba ADN-ul. Cu toate acestea,
indiferent de tipul sau cauza unei astfel de mutatii, se schimb de obicei secven a de aminoacizi a
proteinei codificate i modific astfel functia proteinei.
O mutaie punctiforma poate creste functia proteica-asa cum se intampla cu familia RAS de
proto-oncogene- sau poate ntrerupe sinteza de proteine, astfel nct o mic cantitate de proteine se
produce sau nu se mai produce deloc.
Bibliografie :
http://themedicalbiochemistrypage.org/oncogene.php
http://www.britannica.com/nobelprize/article-224757