Clasa a XII-a Unitatea de învățare:MUTAGENEZA ȘI TERATOGENEZA

FENOTIPUL CANCERULUI. TIPURI DE CANCER

Fișă de studiu individual

Ce este cancerul?

 CANCERUL = proliferarea necontrolată a celulelor.

 boală genetică produsă de orice perturbare a dezvoltării celulelor, care are drept consecință INVAZIA
și DISTRUGEREA țesutului sănătos din jur, de către celulele anormale.
 Celulele canceroase provin din celule normale care au suferit modificări IREVERSIBILE. Ele se
multiplică mult mai rapid decât celulele normale și nu par a fi supuse controlului nervos sau hormonal.
 Pe cale sangvină sau limfatică, celulele tumorale se pot răspândi în orice altă parte a organismului,
unde vor genera tumori secundare numite METASTAZE.
 DENUMIRI SINONIME PENTRU CANCER: TUMORĂ MALIGNĂ = NEOPLASM = NEOPLAZIE
 Carcinogeneza = procesul prin care este indus cancerul;
 Etapele carcinogenezei: INIȚIEREA (apariția de mutații în celulele somatice), DEZVOLTAREA și
PROGRESIA (proliferarea celulelor mutante).

Tipuri de cancer - după tipul de țesut în care se formează, tumorile maligne pot fi:

1. CARCINOM = cancerul epiteliilor

2. SARCOM = cancerul țesutului mezenchimal (conjunctiv)
3. LEUCEMIE = cancerul globulelor albe
4. LIMFOM = cancerul țesutului limfoid (al ganglionilor limfatici)
5. MIELOM = cancerul măduvei roșii osoase
6. GLIOM = cancerul celulelor gliale din SNC
7. OSTEOM = cancerul țesutului osos

Caracteristici comune tuturor formelor de cancer:

 multiplicare celulară necontrolată - ca urmare a unor mutații ce afectează un număr relativ mic de
gene (proto-oncogene, anti-oncogene, gene supresoare ale tumorii);
 caracterul clonal - într-un organism, toate celulele tumorale sunt clonale, ele fiind descendente dintr-
o singură celulă ancestrală care a devenit canceroasă; celulele canceroase transmit caracterele lor
anormale tuturor generațiilor de descendenți pe care îi produc. Ele prezintă multiple leziuni genetice,
care afectează genele, cromozomii și genomul.
 conversia unei celule normale într-o celulă canceroasă este un proces care implică parcurgerea unor
mutații multiple (proces multistep);
 instabilitatea genetică a populației de celule care servesc ca precursori ai celulelor canceroase -
poate fi determinată de mutații genice, mutații structural cromozomiale și mutații numeric
cromozomiale. Instabilitatea genetică se manifestă prin: creșterea numărului de mutații, amplificarea
genelor, rearanjamente cromozomiale și aneuploidii. Dacă o anumită celulă posedă un avantaj
proliferativ, ea va avea mai mulți descendenți în populația celulară. Mutațiile succesive ale
descendenților celulei ancestrale și expansunea clonală a acestora măresc riscul ca o clonă celulară (cu
capacitate replicativă înaltă) să determine un tip de cancer.
 multe cancere sunt rezultatul unei alterări în controlul ciclului celular (mai ales la nivelul trecerii
G1→S) sau consecința unei modificări a procesului de apoptoză (moartea celulară programată
genetic); în mod normal celulele tumorale manifestă o expresie alterată, având inactivate funcțiile
diferitelor gene.
  principalul target mutațional pentru progresia cancerului multistep îl reprezintă 2 tipuri de gene:
PROTO-ONCOGENELE ȘI ANTI-ONCOGENELE (oncos = cancer)

Gene implicate în geneza cancerului sunt:

 PROTO-ONCOGENELE sunt gene răspândite în mai mulți cromozomi umani, active în stadiile timpurii
ale dezvoltării, când stimulează creșterea și proliferarea celulară. După terminarea etapei de creștere,
proto-oncogenele rămân în stare silențioasă sau au funcție redusă. Mutațiile care determină câștig de
funcție (redobândirea funcției) determină transformarea proto-oncogenelor în ONCOGENE ACTIVE.
 ONCOGENA = alelă mutantă, dominantă a unei proto-oncogene, care alterează creșterea și diviziunea
celulară, transformând o celulă normală într-o celulă canceroasă. Oncogenele celulare se numesc c-
onc. Există însă și oncogene virale, v-onc. Oncogenele virale derivă din gene normale ale celulei gazdă,
care au fost încorporate în genomul viral și ulterior au suferit mutații. În acest mod, virusurile
purtătoare de v-onc pot declanșa cancerul (ex. virusul uman papiloma este cauza cancerului de col
uterin). În genomul uman proto-oncogenele se transformă în oncogene active prin mutații precum:
translocații, inserții ale virusurilor, amplificări genice sau mutații punctiforme.
 ANTI - ONCOGENELE (GENELE SUPRESOARE ALE TUMORII) = gene aflate în stare activă în genom. Ele
codifică PROTEINE cu rol în blocarea creșterii și proliferării celulare, în reglarea negativă a ciclului
celular, în apoptoză și în supresia unei proto-oncogene. Cele mai cunoscute anti-oncogene sunt
genele așa-numitelor proteine p21 și p53. Anti - oncogenele pof avea funcții diferite în celulă:
facilitează diferențierea celulară, stopează creșterea și proliferarea celulară, au acțiune protectoare
prin declanșarea apoptozei celulelor în care s-a acumulat un număr mare de mutații (acestea putând
transforma celula respectivă într-o celulă malignă). Mutațiile care determină pierderea funcției
acestor gene vor determina proliferarea celulară necontrolată, ceea ce va avea ca rezultat dezvoltarea
cancerului. La om s-au descoperit anti-oncogene plasate pe mai multe perechi de cromozomi. Anti-
oncogenele sunt blocate prin mutații precum: deleții extinse ale unor segmente cromozomiale, deleții
punctiforme, hipermetilarea unor baze azotate etc.
 GENE ALE REPARĂRII LEZIUNILOR DIN MOLECULA DE ADN - mutațiile care afectează aceste gene
(care codifică proteine/ enzime cu rol în repararea leziunilor induse în molecula de ADN) sunt asociate
cu sindroame ce prezintă un risc crescut pentru cancer. Ex. Mutațiile genelor implicate în repararea
postreplicativă a erorilor de replicație din molecula de ADN determină instabilitatea crescută a
microsateliților. Aceasta cauzează un grup de cancere cu localizări multiple denumite sindromul de
cancer colorectal nonpolipozic ereditar (cancer de colon, stomac, endometru, pancreas, căi biliare,
rinichi, uretră). Instabilitatea microsateliților este un aspect al imunodeficienței.

Este cancerul ereditar sau nu?

Aproape 99 % din cancere sunt sporadice (ne-ereditare), toate modificările genetice care conduc la cancer
fiind produse în celulele somatice (care nu se transmit la descendenți!). Mai mult, transformarea unei celule normale
în celulă canceroasă este progresivă (proces multistadial), cancerul fiind inițiat prin mutații care permit celulelor
afectate să evite ciclul celular normal.

Mutațiile care predispun la cancer pot fi ereditare doar prin linia germinală (dacă se află în materialul genetic
al ovulului sau spermatozoidului) - situație mult mai rară.

Prin urmare, agenții carcinogeni sunt factorii de risc ce pot produce mutațiile implicate în geneza cancerului.

Agenții carcinogeni = orice agenți care induc cancerul:

 substanțe chimice diverse (teoretic toți agenții mutageni ar putea fi și cancerigeni!), inclusiv cele
existente în fumul de țigară;
 radiațiile ionizante și neionizante;
  particulele de siliciu și azbest;
 virusurile oncogene (Ex. HPV)
 FACTORI EREDITARI (PREDISPOZIȚIA GENETICĂ) și STRESUL sunt de asemenea incriminate în apariția
cancerului.

Anomalii genetice asociate cancerului uman:

1. Mutații genomice - fenomenul de aneuploidie (mai ales trisomia) apare în 99% din celulele
canceroase (deci este caracteristic cancerului!), determinând instabilitatea genomică; în multe cazuri
celulele tumorale sunt poliploide.
2. Mutațiile structural cromozomiale - translocațiile reciproce și nereciproce determină repoziționarea
genelor din cromozomi. Efecte: poziționarea proto-oncogenelor lângă promotori activi care intensifică
activitatea lor; fuziuni între proto-oncogene sau între proto-oncogenă și o altă genă, când rezultă gene
himere ce funcționează ca ONCOGENE (determină creșterea celulară necontrolată). Producerea
translocațiilor este condiționată de pierderea telomerului (prin deleție terminală). Delețiile terminale
determină și apariția cromozomilor inelari (implicați în geneza unor forme de cancer).
3. Mutațiile punctiforme și amplificarea genică - transformă proto-oncogenele în oncogene active.
4. Situsurile fragile - sunt regiuni ale cromozomului unde cromatina nu este condensată în timpul
mitozei. Apar ca lacune mono - sau bicromatidice, ca fragmente libere sau ca structuri inelare. Aceste
situsuri constituie locul de origine al unor translocații sau deleții. Există mai multe situsuri fragile cu
implicații în cancer, plasate pe unele perechi de cromozomi. Ex. de cancer declanșat de situsurile
fragile - leucemia limfocitică acută.

Acumularea acestor mutații pot conduce la instalarea diverselor tipuri de cancer.

Ex1. cancerul de sân - trisomie 1, deleție 1p (în 50 % din cazuri)

Ex.2 carcinomul ovarian, cervical, mamar - trisomia 7, trisomia 8, triploidie, tetraploidie, cromozomi inelari