ANOMALII CROMOZOMIALE ASOCIATE CU CANCERUL UMAN

Cancerul = neoplasm / desemnează o gamă boli determinate de proliferarea anormală a celulelor => tumori
- se declanşează când mecanismele de reglaj ale diviziunii, creşterii şi morţii celulare / apoptoza sunt intrerupte.
- la originea apariţiei stau modificări in activitatea celulelor care au loc pe faţa internă a membranei celulare =>
declanşarea diviziunii celulare
- este produs pe linie somatică ; mutaţiile ce predispun la cancer pot fi ereditare pe linia germinală
- mutaţia unei gene, în celule diferite poate determina forme diferite de cancer => posibilitatea ca un număr mic
de gene să fie responsabile de numeroasele forme de cancer
- e suficientă o mutaţie a ADN ce codifică proteine implicate în diviziune celulară pt malignizare
- incidenţa este mai mare după 40 ani, prin acumulare de mutaţii la nivelul membranei şi nucleului
- e de mai multe tipuri, dar mecanismul de producere e asemănător – modificarea unor gene: pt factorii de
creştere, pt receptorii acestora, pt enzimele implicate in exprimarea lor completă
- celulele canceroase - provin din cele normale prin carcinogeneză (proces multistadial)
- se multiplică rapid şi nu sunt supuse controlului nervos / hormonal
- sunt clonale – descendente dintr-o celulă ancestrală devenită canceroasă
- au mare instabilitate genetică, determinată la nivel genic şi cromozomial (nr şi structură)
manifestată prin - creşterea numărului de mutaţii
- aneuploidii, rearanjări cromozomiale
- amplificare genică
- teratogeneza = totalitatea mecanismelor ce determină malformaţii la embrion sau făt
- carcinogeneza - este rezultatul mutaţiilor spontane, sau provocate de interacţia cu mediul, ce afectează ciclul
celular (ex: trecerea de la G1 la S)
- cauze - leziuni in ADN / deficienţe in repararea leziunilor in ADN
- mutaţii cromozomale numerice şi structurale
- fragilitatea cromozomilor
- faze - iniţierea = debut cu alterarea / modificarea ADN dintr-o celulă normală sub acţiunea
unui factor carcinogen
- faza de promovare - când celula este susceptibilă la alte modificări genetice.
- faza de progresie – celula este supusă acţiunii unui factor de creştere => modificări
genetice care îi stimulează cresterea şi dezvoltarea
- în urma celor 3 faze => o microtumoră “nemuritoare”, ce se divide continuu şi anarhic şi transmite caracterele
celulei canceroase la celulele fiice
- celulele canceroase consumă nutrimentele şi oxigenul celulelor normale => slăbirea organismului
Factori mutageni carcinogeni
- chimici - azbest / cancer de plămâni ; - benzen / leucemie, măduva spinării
- nicotină / cancer in ap respirator, digestiv, excretor; - petrol / plămâni
- arsenic (pesticide bogate in arsenic) / plămâni, ficat, piele
- crom / plămâni, sinusuri nasofaringiene ; - uleiuri minerale / cancer de piele
- oxid de fier / plămâni ; - nichel / plămâni, sinusuri
- alti factori - benzopiren, gudron, formaldehidă, PVC , siliciu
- fizici: substanţe radioactive emiţătoare de radiaţii X, UV, α, γ / cancer de piele, oase, plămâni, măduva spinării
- biologici - oncovirusuri: al hepatitei B, papilomului uman,
- aflatoxina B produsă de mucegaiul Aspergillus flavus / hepatic
- unii au şi efect teratogen => malformaţii congenitale + cancere ale fătului
- agent teratogen = factor de mediu ce acţionează asupra fătului, determinând anomalii congenitale
ex: warfarin ( pt maladii sanguine / anticoagulant) produce sindrom fetal warfarin şi ulterior
deficienţe ale SNC ( vezi pg 83 Mohan)
- malformaţia depinde de - natura agentului - momentul organogenezei la care acţionează
- durata expunerii / doza - particularităţile genetice ale embrionului
Stadiile de evoluţie a tumorii / cancerului
- 0 = cancer “in situ”, cu celule canceroase în ţesutul în care s-a format
- I – celulele canceroase invadează 1-2 straturi în ţesuturi învecinate (ex. submucoasa şi musculara digestivă
într-un cancer al mucoasei digestive – carcinom rectal
- II – celulele canceroase invadează regiunea invecinată, dar nu pătrund in vasele limfatice (în carcinomul
rectal pătrund în rect)
- III – celule din tumora iniţială se desprind şi ajung în circulaţia limfatică până la gg limfatici
- IV – apar metastazele (tumori secundare în organe / ţesuturi diferite de cel în care au apărut) – produce peste
90% din decesele provocate de cancer
Celulele normale - aderă intre ele => ţesuturi
- prezintă inhibiţie de contact (nu mai cresc dacă vin în contact cu altele)
- se replică de max 50 – 60 ori, pt că la fiecare replicare se pierd nucleotide la capetele cromoz.
- îşi pierd inhibiţia de contact, cresc unele peste altele => tumori
Celulele canceroase - îşi pierd aderenţa şi diseminează în alte organe => metastaze
- se pot sustrage apoptozei
- au potenţial replicativ nelimitat ; se adaugă nucleotide la capetele cromozomilor / devin
imortalizate
- au propriul mod de hrănire: angiogeneză (dezvoltare de vase de sânge printre celulele tumorale
Tipuri de cancere / 99% sunt sporadice
- carcinom – in epitelii – c. pulmonar – deleţie / 3p12-23 / tumoră solidă
- sarcom – in ţesutul mezenchimal – s. Edwing – translocaţie 11q24 şi 22q12 / tumoră solidă
- leucemie – pe globulele albe - l. cronică granulocitară – translocaţie / 9q34 şi 22q11
- l. cronică limfocitară – trisomie / 12
- limfom - pe ţesutul limfoid
- l.Burkitt - translocaţie / 8q24 şi 14q32
- se malignizează leucocitele producătoare de imunoglobine
- l.folicular – translocaţie 14q32 şi 18q21
- cancerul de sân are numeroase linii celulare determinate de interschimburi intre cromozomul I şi oricare din
ceilalţi cromozomi ai complementului
- mielom – pe celulele plasmei şi măduvei osoase
- unele cancere sunt asociate cu instabilitatea crescută a microsateliţilor (aspect al imunodeficienţei)
- prin mutaţii ale genelor implicate in repararea postreplicativă a erorilor => cancere cu localizare multiplă /
ex: cancerul colorectal nonpolipozic ereditar – de colon, stomac, endometru, pancreas, căi biliare, rinichi, uretră
- alte tumori solide maligne - t. testiculară – izocromozom (cromozom anormal format prin fracturarea
transversală a centromerului, urmata de duplicarea bratelor lungi
sau a celor scurte) / 12p
- liposarcom mixoid – translocaţie / 12q13 şi 16p11
- neuroblastom – deleţie / 1p31 până la 1p36
- retinoblastom - deleţie / 13q14 = formă rară de cancer la ochi
- apare prin inactivarea genei supresor tumorale
- se manifestă la copii / 40% sunt moştenite
- 60 % este sporadic, mai agresiv in forma ereditară
- este asociat cu sensibilitatea la alte forme de cancer
- tumori solide benigne - meningiom – deleţie sau monosomie / 22q
- adenoame ale glandelor salivare – translocaţie / 3p25 şi 8q12
La nivelul cariotipului uman se identifică relaţia cancer – material genetic prin studii de citogenetică / bandare
- trisomiile au fost identificate in - cancer colorectal – pe perechile 17 şi 18
- cancer de prostată – pe perechea 7
- studiile de bandare indică - deleţie în melanom – pe cromozomul 9
- inversiune in tumora testiculară – perechea 12
- translocaţie în rabdosarcom alveolar – perechile 2 şi 13
studiul oncogenelor retrovirusurilor a permis identificarea proto-oncogenelor la om / animale
Protooncogenele normale
- se află pe mai mulţi cromozomi in stare silenţioasă sau cu activitate redusă
- codifică informaţia pt creşterea şi diviziunea normală =>sunt active in stadii timpuriiale dezvoltării
- se transformă in oncogene prin:
▪ schimbarea poziţiei în genom / translocaţie (condiţionată de pierderea telomerului)
 plasarea lângă un promotor activ sau lângă un locus atenuator ce le intensifică activitatea
 fuzionarea intre 2 protoonc de pe cromozomi diferiţi sau cu o altă genă => gene himere ce
codifică oncoproteine => creştere celulară clonală
▪ amplificare genică => cromozomi tip minutes in stare dublă / d-min şi a regiunilor colorate
omogen (HSR) => cantitate mare de factori activatori ai creşterii şi diviziunii celulare
▪ inserţii provirale
▪ mutaţii punctiforme ale genei sau unui factor ce îi controlează exprimarea
- dacă sunt translocate lângă un promotor activ i se intensifică transcripţia şi devine oncogenă / c-onc
- gena c-ras ( descoperită de Harvey şi Kirstein în virusul sarcoamelor), prin inlocuirea unei nucleotide din
codonul 12,
determină includerea in proteina produsă a valinei in locul glicinei => proteină mutantă activă continuu =>
informaţii ce stimulează celula să se dividă necontrolat
- versiuni ale genei c-ras se găsesc in tumori la plămân, colon, sân, prostată, sânge
- unele oncogene au omoloage virale / v-onc
- v-onc - nu au introni
- au promotor viral activ => hiperexpresia genei
- pot conţine mutaţii punctiforme => sinteza de proteine anormale
- uneori se deosebesc de cele celulare prin mutaţii punctiforme
- provin din genomul normal al gazdei, incorporate in genomul viral, apoi
- implicate in mutatii
- unele sunt hibride => prin fuzionarea cu o genă virală incompletă
- majoritatea evenimentelor implicate in cancerul uman nu necesită intermediari virali
- intensificarea expresiei poate fi efectul ataşării unui element transpozabil ce aduce un promotor activat lângă
protooncogenă / elementul poate fi şi retrotranspozom cu ARN transpozabil
Ampificarea regională a protooncogenelor
- se depistează prin - analiză de cariotip
- hibridarea genomică comparativă
- tehnica PCR
- poate avea loc prin - crossing – over inegal intre cromatide surori
- replicare adiţională
Unele virusuri - sunt oncogene, in spec. retrovirusurile: v sarcomului Rouse(VRS) al oului de găină, HIV1, HIV2
- VRS - produce cancer al ţesutului conjunctiv la puii de găină
- este retrovirus => reverstranscripţie
- are puţine gene ce codifică proteinele capsidei (gag + env) şi reverstranscriptaza (pol)
şi gena src pt sarcom, înglobată din genomul gazdei la infecţii anterioare;
- gena src este inactivă in celulele puilor de găină, dar devine activă in VRS când infecrează
o nouă gazdă in VSR, gena src nu răspunde la enzimele de control şi se exprimă
- presupuse oncogene se află şi în adenovirusuri, papovirusuri
Prin mutaţie - se activează un promotor
- se modifică protooncogena => proteină mai activă / mai rezistentă la denaturare
- sunt inhibate genele supresoare ale tumorii / antioncogene, ce stopează diviziunea celulară =>
stimularea creşterii şi diviziunii
Mutaţia are loc in populaţii celulare eterogene genetic.
Se descrie modul de malignizare în mutaţii prin tehnica transfecţiei
- izolare de ADN din celule tumorale
- fragmentarea ADN cu enzime
- testare capacităţii fiecărui fragment de a induce cancer in celule umane
Modificările citogenetice adiţionale (mutaţii cromozomiale) care apar prin acumulare de mutaţii generează cancere. – pg 87 Mohan / tabel
Situsurile fragile - sunt zone de cromozom cu cromatină necondensată în mitoză / sunt impicate in cancer
- apar ca - lacune mono sau bicromatidice
- fragmente libere sau structuri inelare sau triradiale
- reprezintă originea unor - translocaţii => genă hibridă, cu ARNm neimplicat in sint. proteică
- deleţii => pierderea heterozigoţiei unor gene supresoare de tumori
din situsurile fragile => cancere: leucemia limfocitică acută
În leucemia mieloidă translocaţia intre cromozomii 22 şi 9 duce la apariţia unei gene hibride, prin unirea genei
c-abl (cr 9) cu gena bcr (cr 22) => hena hibridă face ca leucocitele să devină canceroase
Antioncogenele - sunt gene supresoare ale tumorii, active in genom, plasate pe numeroşi cromozomi
- prin mutaţie, işi pierd alelele active => mare varietate de cancere
- pt manifestarea cancerului, in celulele somatice este necesară a 2 a mutaţie care să elimine
total alela normală / şansa apariţiei ei în cursul dezvoltării este mare => cancere ereditare
- dacă mutaţia apare intr-o celulă somatică (matură) => cancer sporadic
- au fost descoperite in forme rare de cancer
- au diferite funcţii in celulă: - unele facilitează diferenţierea celulară stadial
- unele au rol protector, declanţând apoptoza celulelor ce au acumulat mutaţii
- acumulează multe mutaţii ce predispun la malignizare
- codifică proteine pt - blocarea diviziunii celulare,
- supresia unei protooncogene
- reglarea negativă a ciclului celular
- sunt activate prin: - deleţii extinse / cromozomiale - deleţia unor nucleotide / genice
- hipermetilarea unor baze azotate
- alele ale antioncogenelor au fost observate în genomul familiilor cu frecvenţă mare de cancer
Cancerul apare - prin efect mutagen cumulat : celulă normală -----> celulă malignă
- prin mutaţii - genomice: aneuploidii (99%) şi poliploidii
- cromozomiale : translocaţii (reciproce şi nereciproce între cr. neomologi)
Au fost identificate genele ce predispun la anumite cancere
- gena CDKN2 / cromozom 9 => melanom malign - la nivelul tegumentului / cu evoluţie rapidă
- se dezvoltă şi în - cavitatea bucală, esofag
- vagin,măduva spinării, glob ocular
- gena MEN2A / cromozom 10 =>neoplasm multiplu endocrin - formă rară / cu efecte grave pt toate funcţiile
=> creştere exagerată şi hiperfuncţie
- gena BRCA2 / cromozom 13 => cancer mamar - a 2 a cauză de deces în America şi Europa
- 60 mii ♀ şi 1mie ♂ morţi între 1996 – 2006
- e detectat precoce cu aparatură ce arată microtumorile
- gena BRCA2 / cromozom 17 => cancer mamar asociat cu cel ovarian
- la ♀ nepurtătoare ale mutantei BRCAincidenţa cancerului de sân e de 7%, la 70 ani,
2% la 50 ani şi de ovar ‹2% la 70 ani
- riscul creşte cu - vârsta / condiţiile grele de viaţă - antecedentele familiale / educaţia slabă
- expunerea la estrogeni / alte tulburări mamare
- naşteri după 35 ani, menstruaţia timpurie / menopauza târzie
- gena NF2 / cromozom 22 => neofibromatoză tip 2 - ereditară, cu tumori benigne pe nervul 8
- neoplasmele sunt generate de celulele Schwann
- simtome primare: pierderea auzului şi echilibrului
- orice celulă se poate maligniza; practic sunt mai frecvente cancerele de piele, colon, sân, ovar, prostată
De obicei sunt diagnosticate in stadiile III şi IV => prognostic sumbru în vindecare
Tratamente clasice: extirpare, iradiere, chimioterapie / sunt inlocuite treptat cu altele mai puţin dure
Direcţii actuale de tratare: - ingheţarea tumorii cu omorârea celulelor canceroase
- sinteză de medicamente ce interacţionează cu enzimele ce facilitează diviziunea malignelor
- ghidarea substanţelor anticanceroase pt a acţiona doar in tumoră
- intreruperea vascularizaţiei tumorii / lipsire de nutrimente
- terapie genică de inlocuire a genelor afectate cu alelele normale
Profilaxie - evitarea factorilor de risc / control periodic