Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CANCERUL
BOALA GENETICA?
Studiul cancerului reprezinta o prioritate pe plan mondial datorita faptului ca acesta se situeaza pe locul al doilea ca mortalitate si morbiditate; Datele obtinute din cercetari efectuate asupra etiologiei cancerului sugereaza ca in 50-90% din 50totalul cancerelor umane sunt implicati factorii de mediu si din acestia 90% ii reprezinta factorii chimici, restul fiind datorat factorilor fizici si biologici;
CANCERUL
BOALA GENETICA?
La ora actuala este unanim acceptata teoria genetica a cancerului; cancerului; Ea considera ca numeroase modificari genetice acumulate la nivelul unor gene critice existente in genomul tuturor celulelor normale conduc la alterarea sistemelor de control si reglare ale diviziunii celulare; Consecinta este proliferarea necontrolalata a unor celule comparativ cu celulele normale din care provin; provin; Aceasta alterare este transmisibila ereditar.
Oncogena
Definitie: o gena care codifica o proteina care are potential de transformare a unei celule normale intr-o celula maligna. intr-
Oncogenele virale Oncogenele virale sunt fragmente de ADN viral capabile in anumite conditii sa induca transformarea tumorala Celulele canceroase pot sa apara in urma actiunii virusurilor tumorale specifice Virusurile tumorale sunt de doua tipuri: Cu genom ADN (ex. papilloma si adenovirusurile) adenovirusurile) Cu genom ARN (retrovirusuri). (retrovirusuri).
Retrovirusuri
RSVRSV-tumori aviare HTLVHTLV-1-leucemia adultilor cu limfocite T; HTLVHTLV-2-leucemia cu celule paroase; HTLVHTLV-3, actual HIV-SIDA. HIV-
In cursul infectiilor virale celulare, virusurile ARN au captat material genetic de la gazda pe care ulterior l-au lconservat;
Structura RSV
gag, gag, codifica proteina capsidei pol, pol, codifica revers transcriptaza env, env, codifica proteina de invelis (anvelopa) v-src, codifica o tirozinkinaza, o enzima src, tirozinkinaza, ce ataseaza grupari fosfat la reziduurile Tir ale diferitelor proteine din celulele gazda si pot deveni oncogenice.
Protooncogenele
Sunt gene din celulele normale implicate in controlul cresterii, proliferarii si diferentierii celulare normale prin produsii pe care ii codifica; Ele sunt secvente de ADN ce codifica proteine localizate in diferite compartimente celulare si care se exprima in diferite stadii ale ciclului celular; Au introni, ceea ce oncogenele retrovirale nu au; Au inalt grad de conservare structurala, fapt ce evidentiaza rolul lor important in viata celulei;
Protooncogenele
Au ereditate mendeliana; Sunt intotdeauna pozitionate in acelasi loc in genom; Nu au secvente LTR, fata de v-onc, care vsunt intotdeauna inconjurate de secvente LTR;
Oncogenele celulare
Oncogenele celulare sunt derivate din genele normale celulare protooncogenele; Accidental, in urma unor modificari care le afecteaza structural sau functional, ele se pot transforma in oncogene, determinand o proliferare celulara intensa si transformarea maligna a celulei purtatoare; Produsul genic al unei oncogene este o oncoproteina. oncoproteina.
Oncogenele celulare-clasificare celulareDupa functia indeplinita si localizarea celulara oncoproteinele celulare se clasifica in 7 clase: 1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2; 2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor: erb B1, Kit; Kit; 3. receptori fara activitate tirozinkinazica:c-mas; tirozinkinazica:c4. proteine G membranare:H-ras, K-ras, N-ras; membranare:HKN5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice:c-mos, c-raf ; citoplasmatice: mos, 6. reglatori cu localizare citoplasmatica:c-crk; 7. factori de transcriere: c-erb. c-
Clase de oncoproteine
1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2 Codifica proteine ce sunt descarcate in spatiul extracelular. Oncogenele contribuie la malignizare prin activarea permanenta si exagerata a receptorilor membranari care amorseaza proliferarea sau diferetierea; 2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor: 30% din oncogenele descrise pina in prezent codifica proteine cu activitate kinazica, in marea lor majoritate receptori ai factorilor de crestere. Moleculele acestor oncoproteine sunt capabile sa declanseze, in absenta ligazilor specifici, fosforilarea reziduurilor tirozinice care furnizeaza permanent si necontrolat semnale intracelulare care promoveaza proliferarea nelimitata. Exemple : erb B1 specifica domeniul kinazic al receptorului pentru factorul de crestere epidermal (EGFR) Kit receptorul factorului de crestere al macrofagelor (MGFR)
Clase de oncoproteine
3. receptori fara activitate tirozin kinazica protooncogena c-mas care codifica receptorul angiotensinei; 4. proteine G membranare Familia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, N-ras) (HKNcodifica proteine mici cu greutate moleculara de 21 KKdaltoni cu proprietatea de a lega si hidroliza adenozin trifosfatul (ATP); 5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice Genele c-mos produc reglarea desfasurarii meiozei normale; Genele c-raf stimuleaza mitogeneza;
Clase de oncoproteine
6. reglatori cu localizare citoplasmatica c-crk fosforileaza tirozina; 7. factori de transcriere Sunt cunoscuti peste 20 de factori de transcriere care sunt alcatuiti din 2 domenii funtionale ce produc legarea la ADN si activarea trascriptiei. Exemplu : cerb A codifica proteina Erb A care este receptor al hormonilor tiroidieni.
1 -Sindroame neoplazice transmise ereditar 2- Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului
Cromozomul Philadelphia
Cancerul
Cancerul
2. Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului Aceste sindroame genetice se caracterizeaza prin : Transmitere autozomal recesiva; Fragilitate cromozomiala; Predispozitie la dezvoltarea unor cancere.
STABILITATEA GENETICA CELULARA Este mentinuta prin interventia mecanismelor care asigura : a. pastrarea integritatii structurale si functionale a ADN-ului prin : ADN- prevenirea erorilor din timpul replicarii si recombinarii; - corectarea erorilor produse accidental sau prin actiunea unor agenti din mediul extern sau intern; - protectia fata de actiunea unor produsi de metabolism (radicali liberi); b. segregarea riguros exacta a cromozomilor in cursul diviziunii celulare.
Instabilitatea cromozomiala
IC constitutionala - sindroamele de
rupere comozomiala ;
IC dobindita
Anemia Fanconi
cea mai frecvent form de insuficien medular ereditar , autozomal recesiva caracterizat prin statur mic , anomalii scheletale, anemie aplastic , inciden crescut a leucemiei i tumorilor solide sensibilitate celular crescut la agen ii toxici pentru ADN.
A: gaps; B: breaks; C: deletion; D: triradials; E: quadriradials; F: complex figures; G: dicentric. Giemsa staining.
Ataxia telangiectazia
Afectiune genetica neurodegenerativa cu o incidenta 1/40000 1/100000 si in care frecventa heterozigotilor este de aproximativ 1%. Heterozigotii au o predispozitie la cancer de 3-4 3ori fata de normal(limfom, leucemie) si afectiuni ale sistemului imunitar. Gena ATM este clasificata prima in topul genelor implicate in etiologia cancerului, cancerului, chiar si inaintea genei BRCA 1 de pe cromozomul 17q implicata in cancerul mamar.
BRCA 1
Insertia virala
Reprezinta procesul de intergrare a genomului viral sub forma de provirus in genomul celulei gazda. In functie de tipul de virus inserat avem 3 cazuri : 1. Retrovirusuri sunt ribovirusuri(ARN) ce contin in genomul lor oncogene pe care le-au achizitionat din legenomul celulelor parazitate. Dupa insertia lor in genomul celulei gazda (ca provirusuri), genomul retroviral este copiat cu ajutorul reverstranscriptazei virale si sunt copiate si oncogenele virale care sunt apoi traduse in oncoproteine ce vor interfera programele vitale ale celulei gazda.
Insertia virala
2. Retrovirusuri acut transformante - pot transforma rapid in cateva zile celulele in cultura si induc formarea tumorilor la gazde potrivite in aproximativ 2-8 saptamini. 2Genomul unui retrovirus are tipic trei gene : gag, pol, env care asigura infectivitatea si capacitatea replicativa. Genomul unui retrovirus acut trasformant are pe langa cele trei gene clasice si o gena aditionala v-onc.
Insertia virala
3. Virusuri ADN sau ARN nepurtatoare de oncogene care intervin in cancerogeneza prin mecanismul de mutatie prin insertie; Aceste oncogene nu au corespondenti celulari; Provirusul se insera in acest caz in interiorul unei protooncogene pe care o activeaza , nu produce el insusi oncoproteine
Amplificarea genica Este procesul prin care o protooncogena normala structural este amplificata intr-un intrnumar foarte mare de copii (zeci-sute) astfel (zeciincat se va sintetiza o cantitate mare de oncoproteina; Exemple de activare prin amplificare genica : trei familii de gene myc, erb B, ras; In neuroblastom gena c-myc este amplificata iar in cancerul de san sunt amplificate erb B si c-myc. myc.
Mutatia punctiforma
Este reprezentata de substitutia unei singure baze azotate cu o alta baza azotata sau de deletia unei baze din structura unei protooncogene. Ea duce la sinteza unor proteine anormale sau trunchiate; Mutatiile punctiforme pot fi localizate in regiunile structurale si duc la modificari calitative ale produsilor genici sau pot fi localizate in regiunile reglatoare si duc la modificari cantitative ale proteinelor; Exemple de mutatii punctiforme ce pot activa o protooncogena: -in familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) si apar frecvent in (HKNcancerele de colon, pulmonar si vezica urinara; -Genele ret in neoplaziile endocrine multiple.
Cel mai cunoscut rearanjament cromozomial specific neoplazic este cromozomul Philadelphia (Ph1) un cromozom mic, acrocentric observat la 90% din pacientii cu LMC. El este produs prin translocatie reciproca , balansata intre segmentele bratelor lungi ale cromozomului 9 uman si cromozomul 22(t 9 ;22). Punctul de ruptura de pe cromozomul 9 este situat intrintrun intron al protooncogenei (c-abl) spre capatul bratului (cq si care este translocat de pe cromozomul 9 pe cromozomul 22. Are loc fuzionarea unei portiuni a protooncogenei cu o portiune a genei de pe cromozomul 22 (bcr) si se formeaza o gena hibrida (bcr/abl) care va duce la sinteza unei proteine hibride (Bcr/Abl) cu activitate tirozinkinazica crescuta.
Limfomul Burkitt
alte aspecte
GST codifica semnale antiproliferative si proteine care inhiba mitoza si cresterea celulara, avand ca rezultat apoptoza.
Produsul proteic este o proteina de 53 kilodaltoni; Blocheza multiplicarea celulara daca: -celula are ADN afectat sau -daca exista alte tipuri de afectare celulara prin apoptoza.
Exemple de GST
gena APC (Adenomatosus Poliposis Coli) CR5. mutatii ale acestei gene produc polipoza adenomatoasa familiala cu transmitere autozomal dominanta. Clinic se manifesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi, asimptomatici cu risc de a se transforma malign. gena DCC ( Deleted in Colorectal Carcinoma) situata pe cr.18. Pierderea heterozigotiei apare in 70 % din cancerele colorecatale si in 40 % din adenoamele de colon. Alterari ale DCC apar si in cancerul de pancreas, tumori cerebrale. gena MCC (Mutated in Colorectal Cancer) pe cr.5 mutatii ale MCC apar in 40% din cancerele sporadice colorectale dar si in formele familiale gena WT1 (Tumora Wilms 1) pe cr. 11 si se exprima in rinichi, aparat genital si splina gena Rb (Retinoblastom) cr. 13 gena NF1 (Neurofibromatoza 1) pe cr. 17 si raspunde de aparitia neurofibromatozei von Recklinghausen, un sindrom neoplazic familial gena NF2 pe cr.22 este responsabila de forma acustica a bolii gena BRCA 1 (Breast Cancer 1) pe cr.17 si produce modificari in cancerul de san ereditar. gena p53 (Protein 53 kDalton) pe cr.17 este una dintre cele mai importante gene cu rol in inhibarea cresterii si proliferarii anarhice si impiedicarea aparitiei tumorilor.
The sequel
In 1956, 55 years after his discovery of RSV, Peyton Rous was awarded a Nobel Prize in recognition of the key role that the virus has played in unlocking the secrets of cancer. Rous was 87 at the time and fortunate to have lived to see his work honored. (Nobel Prizes are given only to living scientists.)