VIRUSURI SI CANCERE

Carcinogeneza presupune pierderea controlului ciclului celular. La originea acestui proces stau
alterarea urmatoarelor 3 componente de reglare prin actiunea virusurilor:
- Protooncogene – gene celulare normale, existente in orice celula eucariota, care atunci
cand sunt exprimate normal controleaza progresia corecta in ciclul replicativ,
functionand ca factori de crestere, receptori ai factorilor de crestere, proteine implicate
in semnalizarea intracelulara sau factori de transcriere. Atunci cand sunt
hiperexprimati, determina cresterea anormala.
- Antioncogene – se opun anomaliilor ciclului celular. Cum practic orice proteina poate
deveni oncoproteina, care sa modifice ciclul celular si sa induca proliferarea nenaturala,
organismul poseda o serie de TSG dintre care cele mai importante sunt p53 si Rp –
detecteaza anomalii de ADN, modificari ale ciclului celular, si opresc progresia ciclului
in acel moment, repara ADN-ul si reiau ulterior ciclul, daca reparatiile permit acest
lucru. Altfel, determina apoptoza. Daca virusurile distrug antioncogenele, nu mai exista
metode de a se opune anomaliilor din ciclul celular, aparand tumorigeneza
- Ciclinele sunt cele ce asigura viteza cu care este parcurs CC. Acestea sunt sintetizate
prin crestere ciclica in timpul mitozei, ajungand la cantitatea maxima de productie.
Actioneaza cu CDK, enzime implicate in reglarea transcriptiei si procesarii ARNm
(transcriere traducere).

Infectiile virale sunt implicate in circa 16% din cancerele umane, cu variatii importante intre
tarile cu economie dezvoltata si cele in curs de dezvoltare. Virusurile oncogene actioneaza
asupra mecanismelor celulare ce coordoneaza diviziunea normala a celulelor, inducand
mutatii discrete sau alterand expresia genelor cheie implicate in controlul ciclului celular.
Astfel, exista:
- virusuri oncogene ce determina activarea aberanta a unor proto-oncogene sau
suprarexpresia proteinelor codificate de acestea. (exemple sunt virusul hepatitic B- VHB si
virusul Epstein Barr- EBV).
- virusuri oncogene ce inactiveaza antioncogene celulare- gene supresoare ale
tumorilor(exemplul clasic este al papilomavirusurilor umane- HPV)

1|Virusuri si cancere
Caracterele celulelor transformate malign :
- functionale
o imortalizare - cresc indiferent de numarul de pasaje pe care trebuie sa-l faca
o fara inhibitie de contact
o independente de ancorare – neaderente la vas, in suspensie in vitro
o telomeraza activa - detectabila la valori mici in celule adulte adulte normale.
Daca e prezenta inalt activata la celula adulta, atunci o sa banuim ca este o
celula maligna. Se fol in lab pt aprecierea gradului de modif al unei cleule
canceroase
- morfologice: aspect, forma, raport N/C, aberatii cromozomiale
- biochimice: devin autocrine, rata inalta de glicoliza anaeroba, modificari in kinetica
mesagerilor secundari
Infectia virala este necesara dar nu este suficienta pt oncogeneza. Ea trebuie sa fie o inf
persistenta pentru a initia celulara, insa este nevoie de cofactori pentru promovarea acestor
modificari. Sistemul imun joaca si el un rol important in evolutia cancerelor viral induse, prin
imunosupresie si inflamatia cronica.

Retrovirusuri oncogene.

Practic, Oncovirusurile din familia Retroviridae pot fi grupate in doua categorii importante:
- oncovirusuri rapid oncogene in vivo si transformante in vitro, care au oncogene virale
proprii, dar in general sunt defective din punct de vedere replicativ, si au nevoie de virusuri
helper pentru a-si exprima capacitatea transformanta. In cultura pot determina transformarea
celulelor, iar inoculate la animal vor determina rapid tumori maligne
- oncovirusuri lent oncogene in vivo si non-transformante in vitro, care nu au oncogene
virale proprii, dar pot altera expresia unor proto-oncogene celuare

Amintim structura de baza a retroviridelor care contin LTR si gene structurale (GAG –
proteine structurale de grup antigenic, POL – polimeraza si enzimele – integraza, RT si
proteaza, ENV – proteinele de anvelopa).

2|Virusuri si cancere
Oncovirusurile rapid oncogene in vivo si transformante in vitro sunt patogene pentru o
serie de specii animale, dar nu pentru om, Aceste virusuri au propriile oncogene - gene virale
capabile sa induca transformare celulara, prin insertie in genomul celulei gazda si sa preia
controlului ciclului celular, generand diviziune si proliferare celulara haotica,necontrolata,
cu dezvoltarea rapida a unor cancere extreme de agresive. Aceste virusuri suntin general
defective din punct de vedere replicativ, oncogenele inlocuind portiuni din genele
structurale. Exista insa si o exceptie importanta- virusul sarcomului Rous (primul virus
oncogen descris in 1911, de Peyton Rous, distins in 1966 cu premiul Nobel pentru Medicina
pentru aceasta descoperire) - un retrovirus care este competent replicativ, prezentand
ooncogena proprie (v-src), separata de genele structurale, ce determina transformare celulara
invitro si in vivo, generand un cancer extrem de agresiv la puii de gaina (sarcomul Rous).
Desi nepatogene pentru om, retrovirusurile rapid oncogene au fost modele importante
pentru descifrarea controlului ciclului celular si pentru intelegerea oncogenezei. Cercetari
bazate pe studiul actiunii acestor virusuri au dus la descoperirea:
- modului de interactiune a virusurilor oncogene cu materialul genetic celular (studii realizate
de Howard Temin, Renato Dulbeco si David Baltimore, laureati ai premiului Nobel pentru
Medicina in 1975),
- originii oncogenelor virale din oncogenele celulare (ipoteza formulata de Michael Bishop
si Harold Varmus, laureati ai premiului Nobel pentru Medicina in 1989).

Practic astazi se considera ca oncogenele virale sunt de fapt gene celulare achizitionate de
virusuri in cursul replicarii si selectate datorita capacitatii lor transformante. Oncogenele virale
au structura similara cu a proto-oncogenelor celulare (le lipsesc doar intronii), dar sunt sub
controlul altor promotori (virali) si prezinta mutatii sau deletii ce altereaza produsul proteic,
de obicei exprimat fuzionat cu alte proteine virale. De exemplu oncogena v- src, din virusul
sarcomului Rous, are structura similara cu proto-oncogene din familia src -kinazelor-
importante componente ale semnalizarii celulare in cursul diviziunii celulare; iar oncogena erb
B (din virusul eritroblastozei aviare) este similara cu proto-oncogena Her2/Neu- membru al
familiei receptorilor pentru factorul de crestere epitelial. Amplificarea acestei proto-oncogene
celulare joaca un rol important in dezvoltarea unor tipuri agresive de cancer de san, aceasta
proteina fiind un biomarker valoros pentru monitorizarea progresiei, si o tinta pentru terapia
bazata pe un un anticorp monoclonal specific - Trastuzumab (Herceptin).

3|Virusuri si cancere
Oncovirusurile lent oncogene in vivo si non-transformante in vitro genereaza cancere prin
mutageneza insertionala. Practic, replicarea urmeaza pasii normali pentru un retrovirus:
genomul viral- ARNss + este reverstranscris intr-un ADN proviral, care se va integra in
genomul celular, dar aceasta integrare nu se face random, ci intotdeauna in imediata vecinatate
a unei proto-oncogene celulare. Insertia provirusului duce la expresia aberanta proto-
oncogenei respective, ceea ce genereaza perturbarea diviziunii celulare, cu proliferare haotica
si transformare celulara.

Singurele retrovirusuri umane oncogene sunt delta retrovirusurile: HTLV I si II (Human

Tcell leukemia viruses). HTLV I si II se transmit pareneteral, prin sange si derivate de sange,
dar si sexual si materno fetal. Incidenta infectiei cu HTLV I este mare in anumite regiuni din
Japonia, Caraibe si Africa, iar a celei cu HTLV II in America de Nord, de Sud si Centrala.

HTLVI determina leucemia cu celule T a adultului (ATL) - o forma de leucemie cu prognostic

foarte rezervat, datorita imunosupresiei induse si rezistentei la chimioterapie, limfoame
cutanate cu celule T si o boala neurodegenerativa: parapareza spastica tropicala (TSP) numita
si mielopatie asociata cu HTLV-1 (HAM). A fost sugerata posibila implicare a HTLV I si in
aparitia unor leucemii limfocitare cronice, a limfoamelor non-Hodgkin, sau a mielomului
multiplu. HTLV 2 produce tot proliferari de limfocite T, dar cu membrana celulara anormala
„celule paroase” / ”in arici”.

Odata integrat in genomul celular, HTLV sintetizeaza proteine reglatorii - tax, ce promoveaza
replicarea virala si asigura transformarea limfocitelor T in vitro. Acestea sunt transactivatoare
pentru regiunile LTR (long terminal repeats de la capetele genomului viral) si capabile sa
creasca transcrierea virala LTR mediata si sa genereze supraexpresia si modularea unor
promotori celulari implicati in proliferarea si diferentierea celulara, in sinteza citokinelor; a
receptorilor pentru citokine si a moleculelor costimulatorii si in mecanismele de reparare a
ADN. Totusi, se pare ca expresia genei tax este relativ frecvent inactivata in cazurile de ATL,
iar studii mai recente atribuie un rol critic in oncogeneza genei HBZ (HTLV-1 basic leucine
zipper factor), ce codifica un factor esential pentru infectivitatea HTLV si promovarea
proliferarii celulelor T. HTLV pot sa stimuleaza cresterea celulara necontrolata si prin legare
directa de kinazele dependende de cicline ce controleaza normal trecerea dintr-o etapade
repaus in una activa a ciclului celular.

4|Virusuri si cancere
 Papilomavirusurile umane (HPV).

HPV este un virus ADN ss neanvelopat, cu tropism pentru tegumente si mucoase, aspect cee
ce va permite acestui virus sa determine leziuni in aceste zone.

Majoritatea infectiilor HPV nu sunt si cele care induc carcinogeneza, ci infectii litice,
productive, in celule permisive din suprafata epiteliilor, intotdeauna vindecabile. Infectia
persistenta, abortiva presupune posibilitatea ca virusul sa ajunga in cellule nonpermisive, care
nu vor permite acestuia sa realizeze ciclul replicativ complet, astfel incat nu se vor sintetiza
L1, si nu vom avea raspuns neutralizant, infectiia fiind astfel considerata persistenta.

Infectia litica – in stratul celulelor superficiale care pot asigura mecanismele de replicare
virala. Acest lucru se face in stratul extern al epiteliilor, virusul patrunde prin microabraziune,
infecteaza celulele iar ele pe masura miscarilor distale de eliminare deshuamare, produc ciclul
replicativ odata cu virioni progeni. Vor incepe sa fie exprimate toate genele deoarece sunt
codificate in replicarea genomului. Mai intai se exprima L1, L2 – una initiaza, cealalta
regleaza transcrierile si traducerile. Atunci cand au inceput sa fie exprimate, sunt un marker
clar al unei infectii litice, tranzitorie, asigurand mentinerea ADN ului viral in stare epizomala.
L1 induce si raspunsul imun neutralizant. Apoi, sunt exprimate proteinele early E4, 5 care
asigura distructia citoscheletui (E4) si destabilizarea expresiei proteinelor membranare, cu
eliminarea virionilor progeni in deplasarea kratinocitelor spre suprafata (E5). Acest tip de
infectie este asociata cu leziuni vindecabile – papiloame, negii, displazii usoare fara anomalii,
si papilomatoza respiratorie. Este vorba despre genotipurile 6, 11, 40, 42, 43.

Infectia persistenta cu genotipuri HPV cu risc oncogen inalt este implicata in dezvoltarea unor
leziuni displazice premaligne si in aparitia cancerului de col uterin, precum si a altor cancere
in sfera genitala (cancer vulvar, cancer penian, cancer anal si perianal) si in sfera oro-
faringiana (carcinom laringian, carcinom oral, carcinom scuamos tonsilar), Rolul HPV in
oncogeneza a fost demonstrat in urma studiilor initiate de Harald zur Hausen, recompensat cu
Premiul Nobel pentru Medicinã, 2008 [8]. Infectia persistenta se produce in celulele
nonpermisive, din straturile profunde ale epiteliului bazal. Aici genomul viral se integreaza in
genomul celular, ceea ce conduce la o replicare virala abortiva- fara formare de virioni
progeni. Practic ADN HPV se liniarizeaza si are loc expresia preferentiala a unor gene virale

5|Virusuri si cancere
timpurii - E6 si E7. Proteinele E6 și E7 inactiveaza antioncogenele celulare p53 și respectiv
pRb, ceea ce conduce la expresia aberanta a ciclinelor și a kinazelor ciclin-dependente, cu
progresie necontrolata in ciclul celular si transformare celulara. Cele doua gene virale
implicatein oncogenza E6 si E7 sunt situate in amonte fata de o regiune de control- LCR (long
control region) ce contine enhanceri ce pot fi activati de co-factori celulari sau virali [9]. Desi
infectia persistenta cu HPV de risc inalt este cauza cancerului de col uterin, pentru dezvoltarea
procesului tumoral sunt necesari si o serie de cofactori, intre care cei mai importanti sunt:
utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale, multiparitatea, fumatul si co-infectia cu
HIV. Alti cofactori probabili sunt reprezentati de co-infectia cu Chlamydia trachomatis si
herpes simplex virus tip-2 (HSV-2); imunosupresie, deficiente in dieta. Rolul factorilor
genetici, epigenetici si imunologici ca si al incarcarii virale sau sitului de integrare este, la ora
actuala, insuficient sustinut de dovezi. In general, in cazul infectiei cu HPV genotip high risk,
daca aceasta este urmarita, progresia catre CCU se poate preveni. Dupa transmitere, cele mai
multe dintre infectii se vor vindeca de la sine. Cu toate acestea, 10% vor evolua initial catre
LSIL, care dupa cativa ani vor trece catre HSIL. Majoritatea cancerelor sunt date de
subtipurile 16, 18, 31, 33, 45, 52, 56, 58, predominant 16 si 18.

Vaccinarea anti HPV asigurã reducerea incidenței carcinomului de col uterin invaziv și a
leziunilor precanceroase. Toate vaccinurile anti HPV sunt produse prin tehnologia ADN
recombinant si contin particule neinfectioase asemanatoare virionilor (VLP-virus-like
particles) formate prin auto-asamblarea proteinei capsidare majore L1 (specifica de tip) în
capside virale goale, lipsite de genomul viral [10]. Vaccinurile sunt (Gardasil®) sau eukaryote
(Cervarix®). Cele trei vaccinuri comerciale disponibile la ora actuala sunt:
1. Cervarix® – este un vaccin bivalent ce protejază împotriva genotipurilor HPV16/18 cu
risc oncogen inalt. Vaccinul este produs prin expresia genelor L1 în celule eukariote.
Vaccinarea determina o reducere de 92% a citologiilor anormale, si are o eficienta de 94-100%
în prevenirea infecţiei persistente.
2. Gardasil® – este vaccin tetravalent ce protejează împotriva genotipurilor HPV 6/11 (cu
risc oncogen scazut) si a genotipurilor HPV 16/18 (cu risc oncogen inalt).Este produs prin
expresia genelor L1 în celule prokariote. În Romania, vaccinul se comercializează sub
denumirea de Silgard®.
3. O varianta a acestui vaccin -Gardasil 9® este un vaccin nonavalent contine genotipurile
HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 si 58.

6|Virusuri si cancere
In general, toate aceste vaccinuri sunt recomandate pentru imunizarea de rutinã a fetițelor cu
varste intre 11– 12 ani, tinind cont de faptul ca exista o probabilitate ridicatã de achiziție a
infecției HPV imediat dupã debutul vieții sexuale (practic 25% femei sunt infectate dupã
primul an de la inceperea vietii sexuale), iar eficiența vaccinului la femeile deja infectateeste
scazuta. De asemenea, administrarea vaccinului la aceastã grupã de vârstã pare sa induca
titruri mai inalte de anticorpi, si are avantajul utilizãrii rețelei de medicinã școlarã pentru a
seasigura o acoperire vaccinalã cât mai completã. Vaccinul tetravalent si cel nonavalent sunt
aprobate in SUA si pentru utilizarea la sexul masculin. Varsta recomandata de administrare
atat la fete cat si la baieti, este 11-12 ani, dar vaccinul poate fi administrat si intre 9-10 ani,
si intre 13-26 ani, la ambele sexe. Vaccinurile previn cancerul de col uterin si leziunile
precanceroase, cancerele anale, verucile genitale şi alte afecţiuni cauzate de genotipurile de
HPV continute. Vaccinurile sunt inalt imunogene si sigure, oferind protectie pentru minim 5
ani, dupa o schema completa de vaccinare ce include 3 doze de vaccin, administrate la 0-1/2-
6 luni. Vaccinarea nu inlocuieste screeningul citologic/virusologic periodic si nu trebuie sa
afecteze masurile de profilaxie impotriva bolilor cu transmitere sexuala.

Gamaherpesvirusuri

Virusul Epstein Barr, un herpesvirus ubicvitar, ce infecteaza >90% din populatia globului,
fiind frecvent achizitionat in copilarie in forma asimptomatica sau asociat mononucleozei
infectioase, are drept sediu principal al latentei limfocitele B de memorie din sange si maduva
osoasa, in care expresia genelor virale este foarte restrictiva.

Reactivarea infectiei latente, in special in conditii de imunosupresie, sau asociat cu anumiti

factori de mediu, poate conduce la aparitia unor proliferari limfoide maligne, cu aspect clinic
variat:
- limfomul Burkitt (o forma endemica exista in Africa Centrala si de Est la copii, in regiuni
cu incidenta mare a malariei, cu evolutie extrem de agresiva)
- carcinomul nazo-faringian (endemic in Asia de Sud Est, Africa mediteraneeana si unele
populatii de eschimosi), probabil asociat cu factori genetici sau de mediu ( inclusiv co-
carcinogeni din dieta: peste sarat, nitrosaminele derivate din modul de preparare al alimentelor
in regiune),
- limfom post-transplant (o limfoproliferare initial policlonala, cepoate deveni mono sau

7|Virusuri si cancere
oligoclonala, consecinta a imunosupresiei pe linia limfocitelor T citotoxice, apare cu frecventa
de 5-15% post transplant cardiac, 10% post transplant cardio-pumonar, 1-3% post transplant
renal si 1 -2% post transplant de maduva osoasa).
- limfoame asociate infectiei HIV , inclusiv limfoame la nivelul SNC , (apar probabil datorita
perturbarii sintezei citokinelor ce promoveaza proliferarea autocrina a limfocitelor B
transformate e EBV) si leucoplazia viloasa a limbii
- o serie de alte tumori (limfoame cu celule T aparute mai ales in glandele parotide, un subset
de limfoame Hodgkin, si chiar unele tumori gastrice) au fost asociate cu infectia EBV.

In cancerele asociate cu reactivari ale infectiei EBV este intalnita constant supraexpresia unor
proteine virale timpurii LMP1 si 2 (latent membrane protein 1 si 2), care joaca rol de factori
de crestere autocrini pentru limfocitele B, de receptori ai factorilor de crestere sau de
activatori ai unor oncogene celulare. De altfel, virusul Epstein Barr poate transforma
limfocitele B in vitro, inducand imortalizare si fiind utilizat pentru obtinerea unor linii
celulare limfoblastoide. Pe suprafata celulelor transformate sunt prezente antigene virale
asociate latentei (EBNA). In aparitia limfomului Burkitt este implicata o activare anormala a
protooncogenei celulare c-myc, ce apare in urma unei translocatii cromozomiale -obisnuit
t(8/14), posibil si t(8,2) sau t(8/22) ce muta o secventa enhancer de pe cromozomii 14,2, 22
ce codifica lantul greu/usor alimunoglobulinelor, pe cromozomul 8, in vecinatatea genei c-
myc. Malaria pare sa joace un rol in dezvoltarea acestui cancer, Plasmodium falciparum (prin
o regiune bogta in cisteina dintr-o proteina membranara) actioneaza ca activator policlonal al
limfocitelor B, preferentialin compartimentul celulelor de memorie, stimuland reactivarea
EBV din acest sediu de latenta, cu inhibitia raspunsului imun specific anti EBV. S-a sugerat
si ca Plasodium falciparum si hemozoina ar reprezenta liganzi pentru TLR 9, inducand in
celulele infectate EBV o citidin deaminaza care ar stimula translocatiile cromozomiale
caracteristice limfomului Burkitt. In ultimii ani sunt tot mai multe dovezi in sprijinul
interferarii expresiei genice EBV prin interactiunea dintre specii de microARN (miRNA)
virali si celulari. Limfomul Burkit, in varianta intalnita la copii raspunde relativ bine la
chimioterapie agresiva si tratamet adjuvant cu Rituximab, un anticorp monoclonal himera
(uman/murin) ce se leaga specific de antigenul transmembranar, CD20, o fosfoproteină
neglicozilată , situată pe limfocitele pre-B şi B mature.atat normale cat si maligne, mediind
distugerea acestora [14, 15].

8|Virusuri si cancere
Virusul herpetic uman 8 (HHV8, anterior cunoscut ca virus asociat sarcomului Kaposi)
este implicat in aparitia unui cancer de celule endoteliale- sarcomul Kaposi, a bolii
multicentrice Castleman (afectiune limfoproliferativa rara) si a unui limfom primar la nivelul
cavitatilor seroase: pleura, pericardul, peritoneu-PEL (primary effusion lymphoma). Toate
aceste malignitati au incidenta mare la persoane imunosupresate, fiind in particular asociate
cu infectia HIV, mai ales la sexul masculin; dar aparand si post-transplant (mai ales renal).
Mecanismele oncogenezei induse de HHV8 sunt complexe si insuficient intelese. In genomul
viral exista un numar mare de cadre deschise de citire, dintre care unele codifica o serie de
analogi celulari: proteine asemanatoare ciclinelor celulare, ce stimuleaza diviziunea celulara
si inhiba apoptoza, ca si transcriptele virale asociate latentei (antigen nuclear asociat latentei
-LANA), precum si o serie de citokine si chemokine virale ce stimuleaza angioproliferarea
si inflamatia, contribuind la promovarea carcinogenezei printr-un mecanism numit neoplazie
paracrina. Mai multe specii de miRNA virali inhiba reactivarea virusului latent si faciliteaza
transformarea celulara, proces la care participa si alti factori virus codificati: proteina de legare
a complementului, factorul de reglarea a interferonului etc, ce ajuta la eludarea raspunsului
imun [16].

Virusul hepatitic B (VHB).

Peste jumãtate din cazurile de carcinom hepatic primitiv (CHP) sunt asociate infecţiei
persistente cu VHB, iar purtãtorii cronici de AgHBs au un risc de 25-37 ori mai mare de a
dezvolta CHP, mai accentuat la pacientii cu ciroza [17].

In cursul infectiei persistente VHB poate avea loc integrarea formei replicative ADNccc
(covalent, circular, inchis) in genomul celular, ceea ce duce la deleţii la situl de integrare în
genomul hepatocitar, cu afectarea unor gene implicate in controlul ciclului celular, in special
a cascadei de semnalizare membranã –nucleu si poate conduce la translocatii cromozomiale.
In plus, au loc rearanjari ale genelor virale, cu expresia proteinelor reglatorii codificate de gena
X, ce pot determina activarea aberanta a protooncogenelor celulare, supraexpresia factorilor
de transcriptie si a unor inhibitori ai apoptozei si pot modula caile de semnalizare intracelulara
[18]. Genotipul viral pare a avea o importanta in progresia catre CHP: in Asia riscul este mai
mare in cazul infectiei cu Genotipul C comparativ cu genotipul B, iar in Europa genotipul D
este mai frecvent asociat cu CHP comparativ cu genotipul A. De asemenea un rol important

9|Virusuri si cancere
pare sa revina prezentei unor mutatii punctiforme in promotorul genei core si unor deletii la
nivelul genei preS [19-21].

VHB este principala cauza de CHP in Asia-Pacific si Africa sub-Sahariana, in stransa legatura
cu statusul endemic al infectiei VHB dar si cu existenta unor co-carcinogeni alimentari: in
special aflatoxina B1- metabolit al ciupercii Aspergillus flavus care contamineazã hrana
vegetalã impropriu depozitata, si care determina ruperea helixului de ADN si mutatii la nivelul
genei supresoare a tumorilor p53. In China anumite toxine derivate din alge (Microcystin)
ce contamineaza apa par a fi asociate cu un risc crescut de cancer hepatic. O serie de
modificari epigenetice intervin in riscul de carcinogeneza: hipometilarea globala asociata cu
hipermetilarilocalizate promoveaza instabilitatea cromozomiala si scade expresia genelor
supresoare ale tumorilor [22].

In Europa, 90% din CHP apar dupa ciroza avansata, ca efect al procesului ineficient de
regenerare hepatica in urma infectiei cu VHB sau VHC, ce duce la apritia unor mutatii
cumulative in ADN celular. Coinfecţia cu HIV, obezitatea, diabetul, alcoolismul, sunt factori
importanti de risc pentru aparitia si progresia CHP.

10 | V i r u s u r i s i c a n c e r e