14

VIRUSURI CANCERIGENE
Relatia dintre virusuri si cancere va fi analizata pt a sublinia cateva idei despre
cum cancerele provin din virusuri la om, evolutia procesului de carcinogeneza si
care e diferenta dintre o celula normala si o celula
transformata/maligna/canceroasa/tumorala.
Model experimental pt celula canceroasa: in vitro-liniile celulare, care sunt
alcatuite din astfel de celule transformate. Spre deosebire de celulele normale,
celulele transformate au o serie de proprietati biochimice, morfologice, antigenice,
care le particularizeaza.

PROPRIETATILE CELULELOR CANCEROASE

In afara faptului ca, daca ne uitam pe o lama prin histopatologie vom vedea
diferenta de aspect si de forma, pt ca de obicei celula canceroasa nu are
fibronectina in membrana celulara, si poate lua forma diferite, poate exista in
spatii in care in mod normal nu ar avea ce sa caute.
Intotdeauna vom avea un raport nucleo-citoplasmatic supraunitar, nucleu
foarte mare pt ca sufera un nr mare de diviziuni active.
In plus, celula transformata nu are o proprietate tipica pt o cel normala - nu are
inhibitie de contact. O celula se inmulteste pana la un moment dat, cand e
inconjurata de o serie de celule identice cu ea. Atunci apare acest fenoment de
respingere la nivel membrar, care stopeaza diviziunea celulara. O consecinta: un
organ are aceeasi forma si dimensiuni similare de la o persoana la alta. In cazul
celulelor tumorale, procesul este intrerupt, si vom observa cum incep sa creasca
celule in straturii suprapuse, dand nastere acelui aspect particular al liniilor celulare
in vitro, si aspectulul tumoral, exofitic, invadant.
De asemenea, celulele transformate sunt independente de ancorarea la un
suport solid. In mod normal o celula trebuie sa aiba un tesut de sustinere, care
solidarizeaza forma organului si transmite celulei acele semnale necesare
indeplinirii functiei fiziologice. Intr-o celula transformata, aceasta dependenta de
ancorarea la tesutul de sustinere e intrerupta, si ea poate migra la distanta de
organul sau tesutul de provenienta, sa ajunga in alt organ sau tesut si sa isi reia
ciclul de multiplicare, indeplinind aceeasi functie pe care o indeplinea in tesutul de
origine - metastazare.
Tot timpul se observa aberatii cromozomiale - fie dpdv al numarului, fie deletii la
nivelul bratelor cromozomiale, translatatii.

TELOMERAZA
Exista tot felul de metode prin care putem monitoriza activitatea celulei, ca sa
vedem daca exista tendinte spre transformare, sau sa vedem daca exista un numar
mare de astfel de celule. De exemplu, in cel transformate, vom avea mereu inalt
activa telomeraza.
Este o enzima care asigura refacerea capetelor lungi ale cromozomilor =
telomeri. E inalt activa de-a lungul vietii embrionare, ramane inalt activa in celulele
germinale, si isi continua activitatea la un nivel scazut, dar detectabil, in toate
celulele capabile de diviziune cel.

14

Cu cat tesutul e mai activ-piele, folicul pilos- cu atat are o telomeraza mai
activa; cu cat celulele se regenereaza mai putin-neuroni- activitatea telomerazei e
mai scazuta.
Astazi, e cosiderata un marker de senescenta, deoarece pe masura ce
imbatranim activitatea se reduce, si capetele telomerilor devin mai scurte. Deci
putem sa determinam cat de batrani suntem celular.
Telomeraza devine activa la un nivel mult mai inalt, de 10-100 ori fata de in
cursul vietii embrionare in celulele transformate -> cuantificand printr-un test de tip
ELISA concentratia de telomeraza dintr-un testut, putem spune daca exista acolo o
tendinta catre transformare celulara.
Toate celulele transformate au o serie de avantaje replicative: va
supravietui mai mult
va prolifera mai eficient
Se explica prin criteriile biochimice - sursele de energie nu sunt aceleasi cu
cele ale unei celule normale - cele normale isi obtin energia prin Ciclul Krebs, un
mare consumator, cele transformate prin glicoliza anaeroba - ciclul Erlenmeyer,
care este mult mai economic.
Celulele transformate sunt autocrine - nu au nevoie de semnal extern pt formare
Celulele transformate sufera mari modificari in cinetica mesagerilor secundari. Au
loc si la nivelul membranei transformari - multe celule care erau superficiale in viata
emrbionara devin internalizate in viata adulta. De ex: celulele hepatice fetoproteina e ok in cel emrbionara, nu e ok la cel matura - e semn de
carcinogeneza.

CICLUL CELULAR
Cum se produce switch-ul? Prin pierderea controlului ciclului celular.
Toate celulele au un ciclu celular pt a se divide. Acesta are mai multe etape-unele
active, prin care celulele se inmultesc, de ex cele in care se sintetizeaza ADN celular
nou si cele in care are loc mitoza - si unele pasive, de repaus.
In fazele de repaus celula nu sta, dar se executa un control al materialului
genetic, astfel incat daca in ADN-ul celular sau mediul celular exista anumite
anomalii, ele pot fi corectate, a.i. celula sa parcurga ciclul in stare de perfecta
corespondenta cu celula parentala. In mod normal, trecerea dintr-o faza activa si
una de repaus in alta activa si alta de repaus e perfect controlata la nivelul unei
celule normale. Acest control se pierde in cancer.
Intrarea in ciclu se face sub controlul unor gene celulare implicate in
carcinogeneza, numite protooncogene (oncogene celulare - denumire mai veche).
Acestia sunt factorii care transmit celulei semnalul ca este momentul sa intre intr-o
faza activa, de diviziune celulara. Ex: factorii de crestere, specifici pt fiecare
tesut. Cei epiteliali sunt foarte activi, cei neuronali mai putin activi.
Acestia, in momentul in care sunt activati , se leaga de receptorii pt factorii
de crestere, care sunt altfel de protooncogene. In momentul in care se face
legarea => complex.
Receptorul este fosforilat, recrutand in interiorul celulei mai multe kinaze,
vehicule de transport al semnalului exterior, care spune ca celula trebuie sa intre
intr-o faza activa de diviziune celulara. Kinazele membranare semnalizaeaza prin
proteinele G, sau kinaze intracitoplasmatice. Semnalul e trasportat la nivelul
nucleului, unde se afla factorii de transcriere, care induc expresia ADN
polimerazelor, enzimelor care intervin in replicare, care formeaza fusul de
diviziune.

14

Fiecare dintre molecule reprezinta o protooncogena, care se activeaza intr-o

secventa foarte bine controlala si foarte bine cunoscuta. Nu va exista o activare a
factorilor de transcriere fara semnal exterior, fara kinaze care sa transporte corect
semnalul respectiv. Deci diviziunea poate fi controlata la nivelul mai multor nivele.
Celula are aceasta faza activa in care intra sub influenta protooncogenelor, si
o faza de repaus in care se ctrl materialul genetic, in care intra in actiune
antioncogenele, care au grija ca orice e defect sa fie exclus din ciclul celular. Sunt
foarte multe, cateva zeci. Cele mai importante:
proteina p53 - paznicul diviziunii
gena pentru retinoblastom
Ele 2 sunt activate in faza de repaus, opresc ciclul celular si verificia
materialul genetic. Daca exista vreo defectiune, se activeaza mecanismele de
reparare, pe care virusurile nu le au (fapt care permite variabilitatea virala) si
enzimele repara, iar ciclul celular se poate relua. Daca defctul e prea mare si nu
poate fi reparat-->apoptoza.
Sigur ca si antioncogenele contribuie major la mentinerea unei celule in
fenotipul normal. Trecerea din faza activa in faza de repaus e foarte bine controlata
de catre un complex de cicline si kinaze dependente de cicline = proteine care
verifica modul in care se va progresa in ciclul celular. Sunt sintetizate ciclic numai
inaintea unei faze active.
Ciclinele se leaga de kinazele dependente de cicline, implicate in
reglarea transcrierii si in sinteaza ARNm. Acest complex determina de obicei
fosforilarea unui substrat celular pe care il activeaza: celula va exprima
antioncogenele daca e in repaus, sau enzimele care duc la sinteza de ADN daca
e in faza activa.
Carcinogeneza inseamna pierderea mecanisemelor anuntate: fie avem
expresia aberanta la protooncogenelor, antioncogenelor, sau complexele nu se
formeaza la timp.
Virusurile pot introduce mutatii cu castig de functie care induc diviziunea
celulei aberanta prin:
1) aducerea unui material genetic suplimentar, care nu face parte din
materialul genetic al celulei, care induce o diviziune aberanta
2) activarea anormala a propriilor oncogene celulare
3) pierderea functiei normale prin pierderea mecanismelor de control al
calitatii acidului nucleic inactiveaza antioncogenele celulare => mutatii,
incorporari gresite, deletii sunt permise--> instablilitate genetica, fenotip
transformat.
Sunt virusuri care mimeaza complexele cicline-kinaze, care fac ca celula
sa sara dintr-o faza activa in faza de repaus--> totul este neutralizat, iar
protooncogenele si antioncogenele se activeaza unele pe celelelte. Deci virusurile
pot prin aceste 3 mecanisme sa duca la pierderea controlului ciclului celular si la
aparitia fenotipului transformat.
Exemple de virusuri posibil cancerigene:
Retroviridae oncogene - Oncovirinae (HIV, ARNss cu RT, din Lentivirinae - nu
transf. celulara per se)
Hepadnaviridae - VHB
Herpesviridae - EBV, HHV8

14

Papovaviridae - Papilomavirinae

RETROVIRUSURILE
Structura: guanitidin
gene pt capsida
RT
gene pt anvelopa
gene pt polimeraza
proteaza

integraza

Retrovirusurile pot avea o astfel de structura + o gena suplimentara,

oncogena virala - Vonc, care induce o transformare celulara: este material
genetic suplimentar care actioneaza ca protooncogena si impinge celula catre o
faza activa a ciclului de diviziune celulara, cand nu e cazul.

REPLICAREA RETROVIRUSURILOR
Incepe cu RT genomului, in care exista si oncogena virala, a. i. in urma RT
apare si oncogena virala sub forma de ADN viral compatibil cu genomul celular.
Integrarea: oncogena virala s-a integrat in ADN celular si impinge celula catre
transformare aberanta. Modelul cel mai simplu: virusul vine cu propria lui gena,
similara protooncogenei celulare si genereaza diviziune aberanta si fenotip
transformat.
Exista retrovirusuri care nu au material genetic, si totusi determina
cancerizarea. In general, in momentul integrarii, care se face random (ca la HIV) nu trebuie sa existe un loc strict in care se se insere adn proviral.
Pt Retrovirusurile capabile de a det cancere, integrarea se face mereu in
acelasi loc - in vecinatatea unei protooncogenei celulare, care ar trebui sa
controleze diviziunea celulara. Isi pierde propriul promotor, care o activeaza si trece
sub controlul promotorului viral, care este mult mai activ, si atunci avem o diviziune
celulara aberanta, accelerata. Acest mod de a genera carcinogenezei, care duce la
activ aberanta a unei protooncogene - oncogeneza prin mutageneza
insertionata.

ARBORELE FILOGENETIC AL RETROVIRUSURILOR

HIV cu ancestorii simieni si HIV1, HIV2 - oncovirusuri care au oncogene,
patogene pt multe specii animale, in special pt pasare.
Virusul sarcomului Rauss - cancer foarte agresiv, la puii de gaina.
Exista multe retrovirusuri care nu au oncogene, dar care determina activarea
aberanta a unor protooncogene umane:
HTLV (human T cell leukemia viruses - leucemii cu LTh sau LTc) determina o serii
de leucemii si limfoame, inalt endemice in uneze zone - Japonia, Caraibe +
asocierea cu sdr neurologice.
Exista niste cofactori care determina activarea si expresia lor in aceste zone
geografice, dar nu se cunosc inca, se studiaza. Altfel, HTLV nu sunt rare in populatia
umana: din 2000 se face testarea obligatorie a mamelor, iar in populatia de
donatori, 30% sunt +. Incidenta acestor tipuri de cancere e redusa, sub 5%. Deci
virusul exista, induce integrarea in genomul celular, dar mai trebuie ceva care sa
duca la cancerizare: cofactor, care nu e mereu exprimat, ci doar in acele regiuni
geografice.

14

Ciclul replicativ:
RT cu generarea unui ADN proviral, care se integreaza mereu in acelasi loc, in
vecinatate unei protooncogene celulare, unor factori de transcriere nucleari, care
sunt implicati in generarea de citokine si molecule stimulatorii, care sunt
supraexprimati in cursul infectiei cu aceste virusuri. HTLV au gene reglatorii, nu
atat de multe - Tax si Rex care moduleaza activitatea transcriptionala a acestor LTR
a HTLV, conditionand refacerea ADN celular dupa integrarea ADN proviral.
Acesta este un exemplu de mutageneza insertionala - HTLV nu are propriile
oncogene, dar se insereaza langa protooncogenele celulare si stimuleaza activarea
aberanta a acestora determinand aparitia acestor cancere cu cel T-limfoame,
leucemii.
Recapituland, exista niste RTV capabile sa determine cancere = oncovirusuri,
impartite 2 categ:
Unele care sunt transformante si in vivo si rapid oncogenice, determinand cancere
foarte agresive, in cateva saptamanani sau luni => cancer =>deces. Au material
oncogen similar protooncogenei celulare, si din fericire de cele mai multe ori au
replicare defectiva-au nevoie de cofactori pt a se putea exprima. Nu mereu
infectia e urmata de aparitia cancerelor.
Oncovirusuri mai raspandite: nu determina transformare in vivo; puse pe culturi de
celule le lasa nemodificate si sunt lent oncogene in vivo-ani, decade, pana la
cancere. Nu au oncogene si determina transformarea in timp prin activarea
anormala a protooncogenelor celulare. In momentul in care s-a produs insertia langa
protooncogena, ea devine foarte activa, impinge celula in transformare cel, dar sunt
si alte procese, care reusesc sa incetineasca progresia spre cancerizare.
Exista 2 tipuri de oncogene - bune si rele.
Protooncogenele celulare bune care ctrl diviziunea celulara, in mod controlat,
nehaotic.
Oncogenele rele virale, determina proliferarea haotica, necontrolata.
Oncogenele rele provin din oncogene celulare: au structuri identice, nu exista
diferente la nivelul nucleotidelor, singura deosebire fiind: in oncogenele virale nu
exista introni. Deci, va exista un produs proteic si un promotor diferit-cel
pentru celula virala e mult mai haotic, cel celular care se activeaza mai dificil.
Cercetarile facute la inceputul anilor 1900: Peyton a descop virusul
Sarcomului Rauss, care da cancere la puii de gaina. A facut biopsii-->
ultrafiltrare--> inoculare la puii de gaina sanatosi--> tumora identica cu cea de
provenienta. Concluzia: exista niste agenti transmisibili cu caracterele virusurilor
care pot induce aceste tumori.
Multi au incercat sa reproduca experimentul, dar nimeni n-a reusit, deci s-au
ofticat si au zis ca nu e corect. Asta pana in anii 60, cand s-au descoperit enzimele
de restrictie, care taie ADN celular si il imparte in mai multe portiuni, a.i. vei
obtine foarte usor gene diferite.
Virusul Sarcomului Rauss e usor de utilizat, si au vazut ca exista o singura
portiune din genom care inoculata la un animal sanatos determina tumora, deci
exista o singura gena virala capabila sa induca tumori.
Au taiat si alte virusuri, sa vada daca intr-adevar sa obtine acelasi lucru, si asa
a fost. Doar ca in majoritatea acestor virusuri capabile sa induca tumori nu exista
gena oncogena, impreuna cu toate genele virale, ci de obicei oncogena este in
locul unei gene virale.
Deci Rauss a avut noroc, lucrand cu unul dintre putinele virusuri in care
oncogena este chiar material genetic suplimentar, pe langa toate celelalte gene
necesare replicarii virale. La celelalte virusuri, oncogena e in locul altor gene virale,

14

si atunci virusurile sunt defective - nu se exprima singure, au nevoie de cofactor,

pe care il gasesc sau nu. Asadar, nu se exprima in mod constant aparitia tumorilor.

Surpriza a fost cand cei 2 cercetatori au incercat sa regaseasca locul in care sar putea duce oncogena virala. Au cautat oncogena in tesuturile transformate. Au
avut martori - celule control, si in toate aceste celule au gasit expresia oncogenei.
Lucrau prin biologie moleculara, veneau cu niste sonde moleculare complementare
ca structura oncogenei virale, si o gaseau in tesutul tumoral, dar o gaseau si in
tesutul de control.
Meritul lor e ca nu au considerat ca gresesc, si au considerat corect: in
celulele noastre normale exista ceva care seamna cu oncogenele virale. Si atunci siau zis: oncogenele virale deriva din niste oncogene ale celulelor normale,
amandoua produc diviziunea celulara-una normala, cealalta aberanta.
Teoria lor a fost confirmata: pt fiecare protoooncogena celulara exista un
Virusul
Sarcomului Rauss,
oncogena
responsabila-SARC,
este similara
cu o kinaza
corespondent
la virusuri
capabile
sa determine cancere.
Deci pt fiecare
factorsarckinaza,
de
care
traduce
semnalul
crestere de la om exista o structura similara dpdv al compozitiei in cate un virus
care induce
cancer.
de crestere
si diferentierea celulara in foarte multe tipuri de celule.
Pt factorul de crestere plachetar exista o oncogena identica la un virus simian: SIS, care da
O confirmare tarzie a venit in ultimii ani, dupa ce s-a reusit secventierea
completa a genomului uman. Stim ca mai putin de 8% din genom contine
retrovirusuri proendogene, cu structura tipica.
Genele nu se exprima, nu
determina patologii, in schimb determina o anumita diversificare a functiei celulei
normale, capabile sa duca la aparitia unor functii noi in anumite momente ale
evolutiei.
Exemplul cel mai bine cunoscut este al placentei: in placenta se regasesc
numai retrovirusuri endogene, dar si proteine n-linkate, expresia acestor
virusuri, care alcatuiesc niste proteine numite sincitine, pe care le stim ca
responsabile de functionarea sincitiiotrofoblastului, si care asigura schimbul de
nutrienti intre mama si fat. Expresia retrovirusurilor endogene are loc numai in
timpul perioadei de gestatie, cu functionarea corecta a placentei.
Retrovirusurile nu sunt singurele care pot determina cancere la om. Pe acelasi
model al activarii aberante a protooncogenelor, exista si alte virusuri:
herpesvirusurile - MNI
Majoritatea din noi avem acest virus in stare latenta, la niv LB. In unele cazuri,
reactivarea virusului latent poate duce la cancer. In aceste cazuri se prod o
hiperexpresie a prot virale timpurii. Herpesvirusurile au 3 categ de gene- alfa,
beta, gamma.
Aici se hiperexprima alfa, care ctrl diviziunea celulara. Proteinele virale
timpurii joaca rol de factori de crestere autocrini pt LT, in care e integrat EBV,
sau receptori pt GF, sau activatori ale unor protooncogene normale ale LT.
Deci diviziunea haotica, aberanta, ale LT, cu aparitia unor infiltrate limfocitare cu
Limfocite transformate.
Limfom Burkitt - EBV
Cancer dat de EBV cu infiltrari de LT transformate, cu prevalenta foarte mare
la copii in Africa, in zonele endemice pt malarie. In infiltrate detectam proteine
virale timpurii supraexprimate. Majoritatea tesuturilor moi pot fi afectate de
proliferari de Ly anormale.
Intotdeauna exista in Ly transf o translocatie cromozomiala - una
caracteristica - intre crz8 si crz14. Pe crz 8-o importanta protooncogena care se
cheama CL?. Pe crz 14 sunt codificate lanturile grele ale Ig. Promotorii celor 2
gene sunt complet diferiti: c - se activeaza foarte bine, intr-o succesiune de procese,
foarte lent, in timp ce lantul H al Ig se sintetizeaza continuu, promotor activ.

14

Deci factorul de transcriere trece sub ctrl foarte activ al Ig si determina

diviziunea anormala al LB, care vor impinse sa se divida aberant, formand ly
transformate, care duc la infiltrate ly-Limfom Burkitt.

Carcinom nazofaringian - EBV

Asia, boala limfoproliferativa posttransplant care apare peste tot la pers care
au suferit grefe.

VHB
Alt exemplu de virus care poate deveni oncogen este virusul hepatitic B.
Acesta determina in putine cazuri, comparativ cu prevalenta lui, aparitia
carcinomului hepatic primitiv.
La niv mondial, exista 400 milioane persoane infectate cu VHB, din acestea,
un procent mai mic de 5%, vor dezv CHP. Incidenta 500 000 cazuri, mai ales in Asia,
unde exista si prevalenta cea mai mare de purtatori de AgHBs.
Acest virus determina cancere mai frecvent in anumite teritorii geografice. Se
presupune ca in cursul ciclului replicativ viral, in care se produce o forma completa
a genomului viral, ADN partial dublu catenar circular inchis, se poate integra in
genomul hepatocitar deci in toate cancerele de CHP cu VHB gasim aceasta forma
integrata in nucleul hepatocitar.
Integrarea nu se face asa usor ca pt HIV, refacerea continuitatii ADN celular nu
se face asa usor, pt ca nu are sticky ends, asa ca o sa apara factori de deletie al
VHB la locul de integrare. In genom, in CHP sunt afectate gene care ctrl ciclul
celular.
La fel s-a observat, ca in toate CHP este supraexprimata aceasta gena X a
VHB, care codifica niste fact transactivatori pt gene celulare, care sunt
protooncogene. Proteinele astea reglatorii executa la activarea protooncogenelor,
translocatii cromozomiale cu supraexpresii, sau la expresia crescuta a unor inhibitori
ai apoptozei, care favorizeaza supravietuirea celulelor transformate in defavoarea
celor normale.
Pt fiecare din aceste mecanisme exista experimente, si probabil la
orice tip de cancer nu exista un singur mecanism, ci o intrepatrundere a. i. ciclul
celular e perturbat constant.
Exista zone cu prevalenta mare: zone in care este mare si prevalenta Ag HBs.
Regiunile in care sunt cei mai multi purtatori: Taiwan, Vietnam, China, anumite zone
din Africa si Filipine, si in aceste regiuni e si cea m mare incidenta a CHP. Riscul de
aparitie a cancerului in Taiwan e de peste 200 ori m mare comparativ cu Europa pt
purtatorii de AgHBs.
Deci acolo mai exista ceva care fac aparitia CHP, si acest ceva se pare ca este
un factor metabolic, alimentar, o prot afla toxina. E un metabolit al unei ciuperci
care contamineaza cerealele depozitate in conditii de umiditate mare.
Mucegai-ciuperca-afla toxina, care determina rupturi la niv dublului helix al
ADN cel, provocand integrarea ADN circular inchis al VHB la purtatorii cronici ai
virusului si determina in timp dezvoltarea CHP cu frecventa mult mai mare decat la
persoanele care nu sunt expuse la aceste substante. In Europa, majoritatea CHP

14

apar la cateva decade de la infectie, in stadiu de ciroza avansata. E incercarea de

regenerare cu aparitia de tesut fibrotic, in care apar mutatii si deletii la niv
cromozomilor, cu activari de oncogene si cancerizare.
Acestea sunt ex de virusuri care pot det cancere prin activarea aberanta a
protooncogenelor: RTv, HTLV, EBV, VHB. Pt om nu exista modelul de oncovirus
rapid oncogen care sa aduca ? insa la animale e posibil. Poate ca nu sunt
compatibile cu mecan complexe de ctrl al ADN uman.

HPV
Al 2-lea mecanism prin care virusurile det cancerizarea este prin inactivarea
procesului antioncogenic. Inactivarea antioncogenelor este mecanismul prin care
HPV determina cancere, o serie de cancere din sfera genitala, desi HPV sunt
cunoscute cu asocierea cu cancerul de col uterin, sunt si alte cancere prod de
aceste infectii.
In general, HPV sunt virusuri mici, cu genom ADN ds, neanvelopate, cu
mare tropism pt tegumente si mucoase. Au un genom circular, alcatuit dintr-o serie
de gene in timpurii ce ctrl diviziunea si gene structurale care codifica
invelisurile virale-capsida.
HPV prod 2 tipuri de infectii:
Infectia litica-productiva - in care se exprima toate genele virale si se produc
virioni progeni, in cel permisisve, in straturile externe ale tegumentelor si
mucoaselor, care se exfoliaza si se refac foarte frecvent.
Infectia persistenta - in care genomul viral poate sa ramana in interiorul celulei
infectate, abortiva, fara sinteza de virioni progeni, si se produc de obicei in celule
nonpermisive, gasite in straturile mai profunde ale tegumentelor si mucoaselor,
bazale. Astfel de infectii persistente pot conduce la transformare celulara si
carcinogeneza. Deci: litice niciodata, persistente posibil.

Infectia litica-productiva
Din dintre cele 2 tipuri, infectia litica productiva este tranzitorie: virusul
patrunde la nivelul unor zone cu abraziuni de la suprafata tegumentelor si
mucoaselor si avanseaza la niv. keratinocitelor bazale, unde incepe replicarea cel..
Genomul viral circular isi incepe replicarea si expresia unor gene timpurii:
E1 - helicaza care initiaza
E2 - reglator transcriptional pt toate celelalte gene.
Expresia lor e esentiala pt mentinerea ADN viral in stare epizomala, in forma
circulara neintegrata in interiorul celulei infectate. Aceste 2 gene se exprima in
cantitati foarte mari in celulele permisive, in celulele nonpermisive expresia lor e
impiedicata.

14

In cel permisive, superficiale, capabile de exfoliere, exista aceasta expresia a

genelor timpurii care mentin ADN viral in stare neintegrata-epizomala.
Ca urmare a expresiei lor, se va produce si expresia genelor E4 si E5, care au
rol in progresia virusurilor catre stratul superficial. Pe masura ce virusul isi continua
replicarea, merge catre straturile superficiale ale tegumentelor si mucoaselor. E
facilitata aceasta progresie de expresia:
E4 - care duce la distructia citoscheletului celular
E5 - care destabilizeaza expresia proteinelor membranare si faciliteaza
eliberarea virionilor progeni
- care nu se form insa decat dupa expresia genelor
structurale E1 si E2
- care codifica invelisurile acidului nucleic viral, si a caror expresie e
limitata la nivelul keratinocitelor diferentiate din straturilor externe ale tegumentului
si la cel superficial de la nivelul mucoaselor.
In rest, aceste 2 gene nu se exprima si proteinele nu sunt sintetizate. Deci
numai dupa ce virusul, care a plecat de jos, de la nivelul keratinocitelor bazale, a
reajuns la nivelul celulelor superficiale din tegument si mucoase, se produce
expresia genelor E1 si E2, productia de virioni progeni continua si eliminarea
particulelor virale la fel.
Acest lucru se intampla doar in cursul infectiei litice: toate genele se exprima
in cascada, de la E1 si E2, cu expresia completa a proteinelor de invelis sintetizate
numai in straturile superficiale ale tegumentelor si mucoaselor, si mentinerea ADN
viral in stare epizomala.

Infectia persistenta
Al 2-lea tip-infectia persistenta, care se produce la nivelul celulelor bazale.
Virusul intra prin niste microabraziuni, merge pana la nivelul keratinocitelor bazale,
dar acestea nu sunt permisive, nu permit expresia tuturor genelor virale. Ce se
intampla ca virusul sa rama aici si sa nu progreseze?

14

Are loc integrarea ADN viral in ADN cel. Forma clasica: ADN ds circular,
care se mentine in forma epizomala in infectia litica, si care se linializeaza si devine
capabila de infectare in ADN celular in infectia persistenta.
In cursul acestui tip de infectie, virusul se exprima doar aici, la nivelul cel
bazale, si are loc integrarea ADN viral in ADN celular.
In cursul acestei linializari are loc supraexpresia unei portiuni din genomul
ADN viral numita LCR-long control region. In mod normal, nu este exprimata daca
se mentine ADN circular. In cursul expresiei genelor timpurii, continua cu expresia
genelor structurale, si acest LCR nu ajunge sa fie exprimat.
Aceasta portiune contine niste amplificatori pentru genele situate in
imediata vecinatate, care pot fi activate si de cofactori celulari, care se vor
supraexprima in cursul infectiei persistente langa zone de control - 2 gene in rosu E6 si E7 (singura expresia lor, care sunt un fel de oncogene, duce la cancerizare).
Deci e vorba de producerea aberanta disproportionala a 2 gene virale,
timpurii, care nu se exprima in mod normal.

E6 HPV- asociat cu P53 =degradare la nivel proteazom -pierderea controlului

ciclinelor progresie necontrolata in ciclul celular
E7 HPV asociat cu Rb = inactivare-eliberare E2F- activare necontrolata a genelor
implicate in sinteza ADN (c-myc , c-fos, ADN polimeraza).
Cum fac ele sa determine transformarea cel? Ciclul cel e mult mai complicat.
Exista cunoscute foarte multe mecanisme de ctrl: cicline, GF. Aici sunt
antioncogenele cel. Prima antioncogena celulara: P53. Odata ce vine un semnal de
diviziune celulara, se opreste ciclul celular si se verfiica ce s-a intamplat in faza
imediat precedenta.
Daca avem o infectie persistenta cu HPV--> gena E6 supraexprimata, se asoc
cu p53 si ii blocheaza activitatea, a.i. p53 nu o sa ii mai opreasca ciclul celular, ce
va duce la expresia aberanta a tuturor ciclinelor si kinazelor care ar trebui sa fie
exprimate acolo, si la o progresie necontrolata a ciclului celular.

14

Deci in mod normal: fac un pas, ma opresc, verific ce s-a intamplat. Aici nu
ma opresc, merg tot timpul. Astfel, orice modif ale ADN celular persista si duc la
transformarea celulara.
Acesta nu e singurul lucru, exista si o a 2-a gena supraexprimata E7, care se
asociaza cu cealalta antioncogena importanta, gena pt retinoblastom, pe care o
inactiveaza. Gena pt retinoblastom intervine la un nivel inferior al ctrl ciclului
celular, deci activarea celor 2 antioncogene e blocata de HPV.
Gena pt retinoblastom ar trebui sa stopeze progresia in ciclu inainte de
sinteza (deci blocheaza intre etapele G1 si S ale ciclului celular). Daca ea nu
functioneaza--> activarea necontrolata a tuturor genelor care duc la sinteza ADN,
inclusiv a ADN polimerazei si a factorilor de transcriere. Aceasta celula e fortata sa
se divida si sa isi exprime proteine in permanenta. Aceste 2 modificari sunt
perpetuate in cursul multiplicarilor celulare continue. (ADN polimerazele sunt ale
celulei gazda, de obicei).

Ce se intampla la nivelul mucoasei colului uterin? De obicei HPV e achizitionat

prin contact sexual si patrunde la nivelul celulelor superficiale de la nivelul
mucoasei uterine, determina o infectie litica, tranzitorie, productiva, care poate fi
usor eliminata de RI.
Aceasta infectie, in cele mai multe cazuri, ramane asimptomatica, sau
simptomatica neexprimata, dar poate fi determinata cu ajutorul unor teste de
citologie- Babes Papanicolau, care determina modificari celulelor exfoliate in
mod normal din mucoasa colului uterin. La femeile tinere si la femeile cu sistem
imun competent, infectia e eliminata complet si ramane fara consecinte.
Incubatia neclara: saptamani-luni, poate duce la aparitia anomaliilor
citologice, sau veruci sau papiloame - condiloma acuminata, la nivelul
mucoasei genitale.
Exista si posibilitatea ca HPV sa determine infectii persistente, care se prod in
celule nepermisive, situate mai profund la nivelul mucoasei colului uterin, la
jonctiunea dintre 2 tipuri celulare. Aceste infectii persistente pot sa progreseze in
timp catre cancer de col uterin, sau pot regresa.
Deci aparitia infectiei persistente nu coincide obligatoriu cu dezvoltarea de
cancer de col. Acum modificarea celulara e treptata, cu aparitia unor displazii la
nivelul mucoasei, care sunt precanceroase, care daca sunt descoperite la timp, cu o
interventie minima de ablatie a tesutului respectiv, pot fi indepartate.
Deci ca istorie naturala, infectia genitala cu HPV recunoaste infectia
inititala, care mereu se achizitioneaza prin contact sexual (mereu, nu prin vasul de
toaleta, prosoape). Localizarea infectiei poate sa fie foarte variata, nu numai femeile
sunt afectate.
Se poate gasi si la nivel perianal si perineal, a.i. modificarile aceastea pot
aparea pe zone destul de largi. Infectia multipla este posibila, autoinocularea este

14

posibila, iar utlitizarea constanta si corecta a prezervativului limiteaza nivelul de

transmitere, dar nu protejeaza 100%.
Contactul direct cu microabraziuni poate duce la aparitia acestei infectii. De
cele mai multe ori, infectia ramane fara niciun fel de consecinta: in 99% din cazuri
are loc eliminarea virusului cu regresia agresiunilor.
De obicei o infectie este diagnosticata ca fiind tranzitorie, litica, fara
consecinte daca reuseste sa fie eliminata de sistemul imun pe parcursul unui an.
In functie de testul citologic, daca gasesti modificari, verifici la 6 luni si daca dupa
1 an au disparut, inseamna ca SI a reusit sa elim complet virusul.
Daca nu, se monitorizeaza regulat si se vede daca leziunea respectiva
progreseaza sau nu. Daca ramane in acelasi stadiu e ok, daca exista progresie,
atunci facem ceva pt pacienta, deoarece progresia catre leziuni precanceroase se
produce intr-un procent de 10%.

Leziunile precancceroase evoluaza de la o displazie usoara, catalogata intrun test BPN: LSIL ( Leziune intracelulara de grad redus), care decompenseaza catre
faze mai inaintate numai in o treime din cazuri.
In cazurile de progresie, inseamna ca avem infectie persistenta: o parte din
virus a reusit sa se integreze in genom - supraexpresie acestor gene cu blocarea
antioncogenelor. Procesul este lent ca sa se anihileze complet controlul ciclului
celular, asa incat avem suficient timp sa intervenim.
Dureaza 5 ani ca o displazie usoara sa progreseze catre o displazie severa
HSIL, si apoi intre 5-10 ani pana la progresia catre cancer pr-zis. Deci, teoretic,
exista o lunga perioada de timp pt ca o femeie care e atent monitorizata (1 test la
2-3 ani) sa poata fi surprinsa intr-o faza in care se poate interveni usor. Exista si
exceptii, motiv pt care se recomanda sa facem dupa 30 ani un control anual. La o
femeie tanara (20-25), majoritatea infectiilor HPV se vor elimina de la sine.

De obicei, nu toate HPV produc cancer de col. Pt a aparea un proces canceros,

in afara infectiilor persistente, e necesara aparitia unor anumitor tipuri de HPV =

14

genotipuri cu risc oncogen inalt. Sunt peste 100 de specii descrise, unele cu risc
oncogen scazut,si altele cu risc oncogen crescut. HPV cu risc scazut: 6 si 11.
Ca expresie clinica, determina papiloame cutanate - negi sau veruci - fara
risc de cancerizare. Localizare: la nivelul degetelor, palmelor, plantelor-cele plantare
sunt dureroase, necesita interventie, pe baza de ac salicilic si exfoliere permanenta
a tesuturilor arse. Se obtine eliminare completa, nu e nevoie de chiuretare a leziunii,
pt ca e dureroasa.
Exista si leziuni mai reduse, si unele multiple, prin autoinoculare. Formele mai
urate sau forme la nivelul mucoaselor pot jena.
Condiloma acuminate - pot fi unice si fara durere asociata, sau multiple, cu
reducere drastica a activitatii sexuale, disurie, jena. Exista posibilitatea aparitiei
acestor leziuni, care desi sunt urate, sunt benigne. Aceleasi genotpuri virale dau de
obicei displazia genitala usoara, un prim stadiu, o leziune precanceroasa initiala
care poate fi evidentiata prin citologie, urmata de colposcopie, cu evidentierea unor
zone care sunt diferite fata de mucoasa cervicala normala.
Tot tipurile astea 6 si 11 cu risc scazut dau un sdr destul de rar-papilomatoza
respiratorie recurenta, la copii, atribuita transmiterii materno-fetale, destul de
rar, si numai daca femeia are o infectie productiva in momentul nasterii.
Pe e alta parte, exista o serie de HPV cu risc oncogen inalt. Viroze in care
integrarea se face cu supraexpresia celor 2 gene: 16 si 18. Nu sunt singurele, insa.
Nu numai cancerul de col e asociat cu infectia cu HPV.
Infectia persistena duce si la cancer anal - 70% din ele sunt date de infectii
persistente cu HPV; cancere vulvare, vaginale, peniene - jumatate sunt asociate cu
HPV cu risc oncogen inalt. Si cancerele din sfera oro-farigiana sunt asoc infectiei
persistente : carcinomul scuamos e dat de asta, cancerele laringiene, orale.
2008, Nobel - promotorul etiologiei virale al cancerului de col, si mai exact
HPV, pe vremea ca herpes simplex 2 era crezut a fi implicat. Observatii
epidemiologice care dateaza de foarte mult timp: niciodata calugaritele nu fac
cancer de col, deci e vb de un agent cu transmitere sexuala, infectios. Persoanele la
care exista displazii cervicale observabile la microscop, precedate de aparitia unor
incluzii intraepiteliale care se stie ca sunt marci ale HPV.
A fost observat ca in foarte multe cazuri exista astfel de stadii preliminarii in
evolutia cancerului de col odata cu aparitia tehnicilor de diagnostic molecular. Au
fabricat niste sonde moleculare, cu ajutorul carora au cautat ADN HPV in diferitele
leziuni asociate cu HPV.
Au gasit ca ADN din verucile plantare se aseamana cu ADN existent la
nivelul leziunilor provenite din cancerul de col - deci e acelasi HPV sau alt tip
de HPV. Cand s-au definit HPV cu risc scazut, primul identificat a fost 6, regasit la
nivelul tuturor leziunilor enumerate, si HPV cu risc inalt, 9, 16, 18-responsabile
de 70% de cancere de col.
Cancerul de col produce un nr mare de decese pe an - jumatate din ce
produce VHB. Sunt insa zone in care incidenta e mult mai mare si mortalitatea
mare: Romania pe locul 1 in Europa. Incidenta mare mai ales a identificarilor in faze
avansate, in care tratamentul nu mai da rezultate. Profilaxie: vaccinarea tinerelor
fete. Vaccinul nu a fost acceptat, din cauza campaniei ineficiente.
Profilaxia eficienta: vaccin ADN recombinat, la fel ca in anti hep B: din
genomul viral se extrag genele structurale-proteinele capsidare, translatate in
celule eucariote din laborator; se produc proteine de capsida care se

14

autoasambleaza, formand niste particule asemanatoare virionilor, ca in HBs. Aceste

particule sunt inalt imunogene, stimuleaza RI si previn infectia naturala cu HPV.
Exista 2 tipuri de vaccinuri: unul tetravalent, care contine proteinele de
invelis pt genotipurile 16 si 18-cancere genitale si orofaringine si genotipurile 6 si
16-leziuni beninge, dar cel mai frecvent veruci si condiloame.
Al doilea vaccin este bivalent si contine numai proteinele de invelis pt
genotipul 16 si 18. Amandoua sunt inalt imunogene, determinand apritia Ac in
peste 98% din cazuri, sunt sigure si confera protectie impotriva infectiilor
persistente cu HPV-genotipurile continute in vaccinuri.
Vaccinarea ofera protectie pe o durata de min 6-7 ani, trebuie sa vedem cat
dureaza protectia dupa inca o decada, pt ca vaccinul dateaza din 2007.
Se recomanda aplicarea vaccinului inaintea inceperii vietii sexuale, pt a e
evita infectia. Varstele: 11-26 ani. In unele tari: 9-10 ani, deoarece de la 12 ani
incep sa apara contactele sexuale. Probabil se va ajunge la un compromis: 11-13
ani. Se poate administra si mai tarziu, la orice varsta, daca nu s-a inceput viata
sexuala, sau dupa, daca nu au existat astfel de infectii cu HPV.
O infectie poate fi complet eliminata si apoi te poti vaccina suplimentar
impotriva unor genotipuri cu care nu ai venit in contact.
Vaccinarea precoce det aparitia unui RI mai puternic decat vaccinarea tardiva,
cu un titru de Ac mult mai mare decat infectia naturala. Vaccin in 3 doze, dupa
schema de la hep B: 0-2-6 luni.
Vaccinurile sunt complet lipsite de RA. Orice interventie terapeutica se
asociaza cu un anumit risc-dar vaccinurile anti HPV nu au RA. 17 tari din Europa au
votat DA pt vaccinarea nationala. SUA a recomandat administrarea vaccinului
tetravalent.
Desi protejeaza numai impotriva genotipurilor pe care le contine, exista o
protectie incrucisata intre 16-18. Vaccinarea nu exclude screeningul precoce si
screeningul virusologic pentru inf persistenta cu HPV: ADN-ul HPV integrat in
genom.
Vaccinarea nu trebuie sa afecteze masurile de protectie pt BTS.