Sunteți pe pagina 1din 14

14

HERPESVIRUSURI
Toate aceste virusuri au ca proprietate comuna si importanta latenta. In alte
cuvinte, herpes-virusurile determina o manifestare la primul contact, la
primoinfectie, apoi simptomatologia se remite, pare sa se vindece, dar fara
clearence viral.
Aceste virusuri au proprietatea de a ramane dormante in anumite
situsuri de latenta (fiind un criteriu de clasificare al HV) si de aici se reactiveaza
sub actiunea unor factori externi sau interni, determinand o boala nu prin reinfectie,
ci printr-o reactivare a virusului propriu.
Latenta este un mecanism de evadare a virusurilor herpetice de sub
supravegherea raspunsului imun, iar prin aceasta proprietate se intelege ca infectia
cu un virus herpetic presupune prezenta acestuia in organism pe toata durata vietii,
in ciuda aparentei vindecari (complete). Totusi, in perioada de latenta virusul nu se
replica.
O infectie herpetica decurge intotdeauna in 3 stadii:
1) Infectia primara / primoinfectia
Virusul herpetic patrunde in organism de obicei prin contact direct, printr-o
bresa la nivelul tegumentelor sau mucoaselor sau pe cale respiratorie. Infectia
poate fi simptomatica sau asimptomatica, dar mereu este autolimitanta si se
soldeaza cu vindecarea aparent completa a celui infectat.
In cursul acestei infectii are loc o replicare virala completa, cu productie de
virioni progeni, cu eliminarea in timp indelungat a acestor virioni progeni si cu
contagiozitate.
2) Vindecarea aparenta
Este insotita de migrarea virusului la distanta fie pe cale sangvina (directa),
fie pe calea tecilor nervoase, de-a lungul traiectului nervului, cu stabilirea unei
infectii latente. Latenta este o perioada silentioasa din punct de vedere clinic,
neinsotita de productie de virioni progeni (replicare) si de contagiozitate, dar care
permite persistenta virusului in organism.
Prin urmare, infectia latenta consta in oprirea intr-un anumit stadiu al replicarii
virale, de obicei cel de sinteza a proteinelor virale din genom.
3) Reactivarea
Nu este o faza obligatorie a infectiei cu virusuri herpetice, la unele
virusuri se intampla insa foarte frecvent, la altele numai in conditii particulare legate de un status imun complet supresat. Virusul latent porneste din nou pe cale
viremica sau septimetritica (termen desuet; inflamatie septica a uterului) si
disemineaza catre periferie, reproducand infectia primara sau producand o cu totul
alta simptomatologie decat in cursul infectiei primare.
In orice caz, se reia complet ciclul replicativ, cu producere de proteine virale,
cu eliminare de virioni si cu contagiozitate.
Acestea sunt cele 3 stadii, in care cel mai important stadiu ca si caracteristica
este stadiul de latenta care urmeaza intotdeauna o infectie primara, care poate
sau nu sa fie perceputa ca atare prin simptomatica, sau silentioasa din punct de
vedere clinic, si care poate sau nu sa fie urmata de o reactivare, cu reaparitia
simptomatologiei.

STRUCTURA
Herpes-virusurile sunt virusuri mari. Genomul viral este in general de tip ADN
dublu spiralat cu polaritate pozitiva (ADNds +), asezat ca un toroid (ca o bobina de
inductie, pseudocircular). In mod specific, prezinta o nucleocapsida, de obicei cu

14

structura eicosaedrica. Sunt virusuri anvelopate, cu glicoproteine de suprafata cu rol


de Ag care leaga receptorii de la suprafata celulei-gazda.
In interior, intre nucleocapsida si anvelopa, herpes-virusurile prezinta
tegumentul, o structura formata din proteine deja aparente (existente) in virion,
nefiind sintetizate in cursul replicarii virale, si care vor contribui la aceasta latenta,
cel putin unele dintre ele.

Din punct de vedere al structurii, herpesvirusurile au un aspect particular,


imaginea de ME fiind foarte sugestiva. Seamana cu un ou ochi facut in tigaie,
galbenusul este miezul cu acizi nucleici virali impreuna cu o serie de enzime alaturi.
In partea care imita albusul oului, si in care exista o suita de impletituri proteice
suplimentare, necaracteristice altor virusuri, pe care le au virusurile herpetice si
care se interpun intre capsida virala si anvelopa acestor virusuri.
Aceste invelisuri sunt recunoscute sub denumirea de tegument, caracteristic
numai virusurilor herpetice, si este alcatuita numai din proteine virale deja
sintetizate care vor insoti acidul nucleic viral in celula gazda.

CICLUL REPLICATIV
Ciclul replicativ incepe cu adsorbtia pe suprafata celulei-tinta. Fiecare virus
herpetic are receptori caracteristici, de obicei nu exista un singur receptor, ci
numeroase familii de receptori principali, care intotdeauna sunt de tip heparan
sulfat sau glicozaminoglicani, existand pe suprafata majoritatii celulelor care
marginesc epiteliile submucoaselor. Mai exista si o serie de coreceptori care sunt
folositi de cate un virus herpetic pentru patrundere intr-o celula specializata.
De cealalta parte, virionul prezinta glicoproteinele de tip C (se leaga de
receptorii principali de tip glicozaminoglicani) si glicoproteinele de tip D (care se
leaga de coreceptori, variati ca structura nectina, HVEM, heparan-sulfat). Legarea
la anumiti coreceptori determina tropismul virusului pentru anumite tipuri de
celule.).
Legarea virusului de o anumita celula depinde de interactiunea cu
coreceptorii, ceea ce va face diferenta intre tropism nervos sau de oricare alt tip.
Replicare ADN (transcriere) ARNm (traducere) proteine
In momentul internalizarii celulare, virusul intra odata cu nucleocapsida si
proteinele din tegument. Acestea au doua functii:
a. VHS (virion host shut-of) protein - inhiba sintezele proteice de la nivel
celular, pentru a stimula sinteza proteinelor virale, degradarea ARNm celular
b. VP16 - este un factor de transcriptie virional care induce activarea unor gene
virale, cu rolul de a produce ciclul replicativ viral (ciclu replicativ intreg, cand
leziunile sunt clinic maifeste in starea de primoinfectie si sau ciclu replicativ
abortiv, pana la un anumit nivel cand se inregistreaza starea de latenta. Este un
factor de tip -TIF (trans-inducing factor)

14

Complexul este transmis spre nucleu, unde genomul este circularizat (initial
este liniar) si incepe replicarea virala, urmand ulterior a doua etapa a replicarii
virale - de crestere logaritmica sau de sinteza a proteinelor virale timpurii a
genomului viral si ulterior a celor tardive, structurale.
Transcrierea acestui genom viral, complex ca structura, este un proces
reglat secventional. Expresia genelor virale se face secvential, in cascada.
Se formeaza trei tipuri de ARNm, care in aceasta etapa vor activa in cascada
3 tipuri de gene:
1. gene immediate-early (gene ) - sunt legate de o ARN-polimeraza celulara,
care induce activarea acestor gene; produsii lor de sinteza vor activa genele .
Aceste gene interactioneaza cu factorul de transcriptie viral , cel care vine din
genomul parental. Interactioneaza cu genele care au patruns in nucleul celulei
gazda si determina astfel activarea acestora. In lipsa acestor proteine adulte din
virusul parental, expresia proteinelor virale nu are loc, insa in momentul in care cele
doua se intalnesc in nucleul celulei gazda, atunci incepe expresia acidului nucleic
viral, si a tuturor genelor care sunt asociate cu infectia productiva, infectie cu
sinteza de virioni progeni.
Odata activate, aceste gene imediat timpurii expri;ma niste proteine virale la
nivelul carora se gasesc locuri de legare pentru factori de transcriere celulara.
Acesti factori vor contribui major la expresia urmatoarelor categorii de gene.
Unele tipuri de celule, care sunt infectate cu virusurile herpetice ,au astfel de
factori de transcriere celulari care se pot lega de genele imediat timpurii. Asta
conditioneaza daca o celula va fi infectata productiv cu virusurile herpetice, sau va
servi ca sediu de latenta.
Cele care au astfel de factori de transcriere celulari pot fi infectate productiv,
celelalte nu, si vor face infectii productive in care replicarea virala se opreste la
acest nivel.
2. gene early (gene ) vor activa genele . Acestea sunt genele ce vor codifica
o serie de enzime virale si de proteine care se leaga de acizi nucleici virali, si care
sunt importante pentru sinteza de noi genomuri virale, de noi acizi nucleici virali.
In principal sunt 2 categorii de enzime codificate de genele : timidin-kinaza
virala
ADN - polimeraza virala
ADN-polimeraza virala va conduce la sinteza de noi acizi nucleici virali. Acesti
noi acizi nucleici virali se exprima si ei intr-un mod aparte, replicarea nu se face sub
forma de AN continuu, ci sub forma unor cercuri care se pliaza.
3. gene late (tardive, gene )
Cand genele sunt activate devin, la randul lor, transactivatoare ale
tuturor genelor urmatoare. Daca sunt activate genele , virusul intra in ciclul
replicativ complet, asociat cu infectie evidenta (infectie celulara litica, care
determina manifestari clinice).
Virusul determina si activarea unor factori de transcriere celulari (oct1), dar si
virali.
Urmeaza stimularea genelor , care codifica si sintetizeaza proteine si enzime
care vor ajuta la sinteza ADN-ului viral, ceea ce implica replicarea virsului si sinteza
ADN-polimerazei si a tirozinkinazei, cele mai importante enzime in obtinerea
ADN-ului progen.

14

Sinteza ADN-ului are loc sub un proces denumit rolling circle, adica sinteza
are loc sub forma unui concatemer ADN (lant continuu de AN, format din
segmentele viitorilor virioni progeni). Din acest lant continuu se elibereaza, pe
masura ce sunt sintetizate, proteinele structurale si ADN-ul urmatorilor virioni
(progeni).
Ultima etapa se caracterizeaza prin activarea genelor latente () care
sintetizeaza proteine structurale, tardive, care intra in structura virionului progen
( nucleocapsida, proteine care alcatuiesc un nou tegument, si proteinele ce intra in
compozitia anvelopei virale).
In cursul formarii genomului viral, acidul nucleic se asambleaza intotdeauna
intr-un ADN dublu spiralat care are tendinta la circularizare, sub forma unei bobine,
si care in virionul propriu-zis prezinta doua spire: o spira unica lunga si o spira unica
scurta, care sunt legate intre ele printr-o serie de secvente repetitive, directe sau
inverse.
Deci genomul virusurilor herpetice contine in afara de aceste zone care vor fi
transcrise si traduse in proteine structurale si zone/segmente repetitive directe
(DR) sau inverse (IR). Ele nu vor fi traduse in proteine, ci doar se transcriu in
ARNm. Datorita dispozitiei lor la marginile secventelor ce vor fi traduse, acestea au
capacitatea sa produca rocade intre secventele mici (short sequence) si secventa
mare (long sequence), care se pot impaturi in variate moduri, rezultand izoforme ale
virusurilor.
De exemplu, prin rocada VSV pot exista doua izoforme ale acestuia. In cazul
HSV, pot exista 4 izoforme, datorita prezentei zonelor repetitive. Izoformele nu sunt
total traduse in proteine, ci se opresc strict la transcrierea intr-un ARN nemesager
(LAT = latency associated transcript).

14

In momentul in care LAT este exprimat, va opri sinteza genelor IE (immediate


early) si E (early), astfel incat opreste practic ciclul replicativ, care devine dormant,
explicand caracterul de latenta al herpes-virusurilor. Moleculele de ARN nemesager
sunt exprimate doar in cursul perioadei de latenta.
Prin rocada secventelor repetitive si aparitia izoformelor, virusurile herpetice
(1) eludeaza sistemul imun si (2) prin transcrierea in ARN nemesager (LAT),
opreste ciclul replicativ viral, determinand latenta virusului.
In primoinfectie, sunt exprimate toate cele 3 categorii de gene, prin urmare
infectia este manifesta clinic. In a doua etapa, apare o exprimare a LAT, care inhiba
expresia genelor E, consecutiv aparand perioada de latenta, iar in a treia etapa se
instituie reactivarea, cu reluarea ciclului replicativ viral.
In cursul primoinfectiei, asistam la o infectie productiva completa in care se
exprima toate cele trei categorii de gene si se produc virioni progeni care se
elibereaza din celulele infectate, ca urmare, exista o simptomatologie asociata
acestei primoinfectii si, mai ales exista excretie de virioni progeni cu contagiozitatea
pacientului.
Urmeaza apoi faza de latenta in care se exprima mai ales aceste transcripte
care inhiba expresia genelor timpurii si suspenda replicarea virala, ceea ce se
exprima sunt genele imediat timpurii. Lucrurile nu merg mai departe, ciclul
replicativ viral este suspendat, infectia este neproductiva (abortiva), fara eliminari
de virioni progeni, fara contagiozitate, fara simptomatologie.
A treia faza este cea de reactivare a infectiei herpetice, in care asistam la
reluarea replicarii, dar nu in sediul de latenta, ci la distanta fata de acesta, cu
expresia genelor structurale, cu productie de virioni progeni, cu eliminare de virioni
progeni, si cu contagiozitate reluata.
Sunt 3 etape distincte, 3 forme clinice de exprimare, 3 mecanisme moleculare
diferite.
In infectia primara, de la prima pana la ultima gena se exprima toate, in infectia
latenta se exprima doar prima categorie de gene, si reactivarea expresiei genelor
virale care nu au fost exprimate in cursul infectiilor latente.
Replicarea HSV este reprezentativa pentru toate herpes-virusurile. In general,
HSV determina infecite litica in celulele epiteliale si infectie latenta in celulele
neuronale.
GP din anvelopa HSV interctioneaza cu receptori celulari, inclusiv heparansulfat, legatura care rezulta in fuziunea cu membrana celulara. Prin fuziune, se
internalizeaza capsida si genomul viral in citoplasma, complexul migrand spre
nucleu, unde genomul devine circular. Transcrierea acestuia este reglata secvential,
in cascada.
Se produc 3 clase distincte de ARNm IE, codificat de genele (sintetizate la
2-4h de la infectie), prin care se sintetizeaza proteine cu rol de initiere si reglare a
transcriptiei virale; ARNm-E, codificat de genele , prin care se sintetizeaza tot
proteine nestructurale cu rol in replicarea ADN-ului (proteine care leaga ADN, ADN
polimeraza, tirozin-kinaza), dar si proteine structurale minore si (3) ARNm-L,
codificat de genele (sintetizate la 12-15h de la infectie), ai caror produsi de
sinteza constau in proteine structurale (capsida si GP de la nivelul anvelopei).
Expresia genica este coordonata (sinteza produsilor genelor E opreste sinteza
produsilor IE si initiaza replicarea genomului); o parte din proteinele structurale
(sintetizate tardiv) sunt produse independent de replicarea genomului, in timp ce
altele sunt produse doar dupa replicare.

14

Pattern-ul replicarii ADN-ului viral este complex, rezultand in formarea unor


concatemere ADN cu greutate moleculara mare.
Concatermerele genomice sunt clivate si impachetate in capside la nivelul
nucleului. Replicarea genomului viral declanseaza transcrierea genelor tardive ()
pentru a sintetiza proteinele virale structurale. Dupa sinteza proteinelor capsidei,
acestea sunt transportate spre nucleu, unde se asambleaza cu ADN-ul.
Exista mai multe situsuri de latenta, pe baza carora HV se clasifica in 3
subfamilii (herpesvirinae):
-HV
Cuprind herpes-virusuri ce au ca situs de latenta neuronii senzitivi din
radacina posterioara a ganglionilor nervilor spinali, si nucleii senzitivi ai nervilor
cranieni. In aceasta categorie, se descrie:
HSV-1 (herpes facial) cu leziuni cu localizare in general cefalica sau periorala sau
de la trunchi in sus
HSV-2 (herpes genital) determinand leziuni veziculare de la abdomen in jos, dar
de fapt HSV-2 poate da si leziuni orale si HSV-1 si leziuni genitale
VZV dand varicela (primoinfectie) / zona zoster (reactivare)
Toate aceste 3 virusuri se caracterizeaza printr-o replicare rapida si
citopatogenitate marcata cu distrugeri si efecte citopatice instalate rapid in celulele
tinta. Toate au reactivari relativ frecvente, foarte frecvente pentru HS 1 si 2 si
destul de frecventa ptr virusul VZ.
De asemenea, se caracterizeaza prin neurotropism si neuroinvazivitate capacitatea de a infecta neuronii si de a determina simptomatologie severa la
nivelul SNC.
-HV
Au ca situs de latenta principal limfocitele T (LT), dar pot exista si altele
(monocite, celule stem hematopoietice, organe solide plamani, rinichi epiteliul
glandelor salivare), motiv pentru care se considera ca infectia cu -HV are un
determinism multivisceral.
Patrund de obicei in organism pe cale respiratorie, determina sau nu o infectie
primara care de obicei este minora, fara niciun fel de consecinte clinice dramatice in
copilarie, se caracterizeaza printr-o citopatogenitate redusa, si printr-o replicare
foarte lenta.
Aceste virusuri au reactivari rare, de obicei reactivarile se vad in conditii de
imunosupresie, indusa fie ca urmare a infectiei cu virusul HIV, fie ca urmare a unui
tratament medicamentos, este vorba de imunosupresia indusa pentru accesul
grefelor, si reactivarile se vad mai ales la pacienti care fac forme severe de boala,
din cauza incapacitatii raspunsului imun de a tine in frau replicarea secundara a
acestor virusuri.
virusul Citomegalic (CMV) - are in plus fata de caracteristicile comune ale
acestui grup dependenta replicarii fata de stadiul mitotic al celulei gazda.Produce
leziuni pluriorganice, mai ales la nou-nascuti (NN) ale caror mame se prezinta cu
primoinfectie.
virusul Herpetic Uman 6 (HHV-6)
virusul Herpetic Uman 7 (HHV-7)
Ultimele 2 virusuri au fost descoperite la pacientii infectati cu HIV la care
determina reactivari simptomatice severe, in timp ce infectia primara de obicei este

14

banala, de multe ori asimptomatica. Spre deosebire de CMV, nu par sa se transmit


materno-fetal, si nu par sa aiba caracter malformant.
-HV
Au ca sediu principal limfocitul B dar si endoteliul capilar; . Reprezentativi
sunt EBV (Epstein-Barr virus, implicat in etiologia diverselor tumori maligne) si
HHV-8 sau Kaposi-sarcoma herpes virus, virus implicat cel mai frecvent in etiologii
tumorilor de tesut conjunctiv de la nivelul vaselor de sange (angiosarcoame).
virusul Ebstein - Barr (EBV)- determina in infectia primara o boala foarte
cunoscuta: Mononucleoza infectioasa sau Boala sarutului, cu prevalenta maxima
la adolescentii cu varste cuprinse intre 14-16 ani.
Este o boala cu expresie clinica dramatica, seara nu prezinta niciun simptom,
iar dimineata poate provoca febra foarte mare si grupele mari ganglionare
inflamate, exista o adenopatie masiva atat la nivel latero-cervical, cat si la nivel
axilar sau inghinal, care imita semnele unei leucemii acute, cu care se face si
diagnosticul diferential (mai nou diagnosticul diferential se face si cu infectia cu
virusul HIV).
Mononucleoza infectioasa, in sine, este o boala absolut banala, care trece in
7-10 zile, fara sa lase aparent vreo urma, insa lasa in organism acest virus E-B
latent, care in anumite conditii se poate reactiva, iar reactivarea de obicei se
soldeaza cu aparitia unui cancer: limfomul Burkin, un cancer cu limfocite B
transformate, care se caracterizeaza prin aparitia unor infiltrate plasmocitare la
nivelul tesutului conjunctiv, mai ales la nivelul pleoapelor si la nivelul maxilarelor.
Aceasta forma de limfom foarte agresiva predomina in Africa, in special in regiunile
in care exista prevalenta inalta a malariei.
Exista si o alta forma de cancer care se asociaza cu aceasta boala: carcinom
nazofaringian care predomina in Asia de Sud-Vest, si care apare la varste adulte;
exista si o forma comuna pacientilor imunosupresati, limfoproliferare posttransplant, ce este din ce in ce mai frecventa in grefele de organe.
virusul uman asociat sarcomului Kaposi / Virusul Herpetic Uman 8
Sarcomul Kaposi este un cancer derivat din celulele endoteliale, ce se
caracterizeaza prin neoangiogeneza, prin neoformare vasculara si aparitia unor
proliferari ce pot sa apara la nivel cutanat sub forma unor formatiuni tumorale
intens vascularizate, sunt extrem de fragile, sursa a unor hemoragii greu de
stapanit. Aceste proliferari pot sa apara si in viscere, determinand si aici hemoragii
severe.
HHV-8 nu este foarte des intalnit, in schimb expresia lui clinica este extrem
de intensa, incidenta este maxima la pacientii infectati cu HIV, mai ales la cei care
dobandesc acest virus prin transmitere sexuala, fiind foarte frecvent la homosexuali

-HERPES VIRUSURI
Au replicare rapida si citopatogenitate inalta, prin urmare leziunile apar rapid,
pentru ca -HV determina efect citopatic foarte repede dupa inoculare (1-2 zile). Au
neurotropism si neuroinvazivitate, cu risc de encefalite si meningoencefalite (sunt
complicatiile cele mai grave ale infectiei cu -HV).
HSV-1 herpesul oral(facial)
In general, HSV-1 determina gingivostomatita herpetica, mai ales in
primoinfectie. Apare, in general, la copii cu varste cuprinse intr 4 si 7 ani, copii care
intra pentru prima data in colectivitate si iau virusul prin contact direct.
Stomatita herpetica este o boala febrila, cu febra destul de mare (38 grade
Celsius) si cu aparitia unor vezicule care tind sa se uneasca in ciorchine sau in

14

buchet, vezicule care sunt dispuse atat la nivelul teritoriului cutanat, in special
perioral si prevalent la nivelul comisurii laterale, cat si in interiorul cavitatii bucale,
pe limba, pe mucoasa palatina, pe mucoasa labiala.
Sub aceste vezicule se ascund niste arii de eroziune superficiala, care se
vindeca in timp variabil: cele cutanate mai usor, cele din interiorul cavitatii bucale
mai greu. Ele pot fi poarta de intrare a unor infectii mai severe, in conditiile unei
igiene defectuoase. In general se vindeca complet, mucoasa se reepitelializeaza si
nu exista cicatrici permanente in urma acestor vezicule.
Ulterior primoinfectiei, urmeaza faza de latenta. Spre deosebire de aceasta
primoinfectie, care se produce in copilarie, reactivarea infectiei cu HS 1 determina
aparitia unor vezicule cuplate in buchete,, care sunt circumscrise pe arii mult
mai limitate, de obicei asa zisul herpes facial este o leziune banala care apare la
jonctiunea dintre tegument si mucoasa.
Inainte de aparitia veziculelor, apar usturimi, mancarimi, inflamatie, senzatie
de parestezie sau amorteala in regiunea respectiva. In acea regiune apare o zona
eritematoasa pe care apar niste vezicule cu lichid clar, ele se pot suprainfecta si
devin pustule, dar de obicei raman in aceasta forma veziculara, se acopera de niste
cruste care se desprind si nu lasa niciun fel de urma in rest.
In interiorul leziunilor veziculare exista intotdeauna celule gigante
multinucleate, la nivelul carora exista niste incluzii intranucleare cunoscute sub
numele de Corpi Cowdry patognomonici pentru infectia herpetica, pe baza lor se
poate pune un diagnostic foarte rapid. In ME vedem cum spatiile intercelulare dispar
practic, creand aceste mase gigante multinucleate, acestea sunt zonele de replicare
virala, alcatuite dintr-o multitudine de proteine virale timpurii, care contin incluziile
intranucleare.
Exista posibilitatea de autoinoculare, mai
ales la copii, cand mananca, sau la barbati, dupa
ras, datorita ruperii veziculelor, astfel propagand
infectia. De aici apare suspiciunea ca in lichidul
vezicular exista un numar crescut de virioni si
orienteaza diagnosticul virusologic, prin alegerea
produsului patologic (lichidul vezicular).
Dupa recoltarea lichidului, se inoculeaza in
culturi de celule si se va constata efectul citopatic
sincitial si incluzionar.
Leziunile determinate de infectia cu HSV-1 se pot localiza si retroauricular,
tot prin inoculare externa (nu apar ca urmare a unei reactivari), in cazul herpes
gladiatorum.
La imunosupresati, leziunile apar tot perioral, insa sunt mult mai evidente,
generalizate si mai grave. Uneori, infectia cu HSV-1 este cauza unor:
- conjunctivite (relativ des);
- amigdalite, faringite herpetice, esofagite;
- leziuni genitale - pentru a face diagnosticul diferential intre infectia cu HSV-1
sau cu HSV-2, se realizeaza o analiza RIF pentru ca e rapida si dubla (atat
pentru HSV-1, cat si pentru HSV-2).
Atat herpesul cauzat de HSV-1, cat si cel cauzat de HSV-2 poate avea
complicatii, dintre care cele mai grave sunt encefalita si meningoencefalita, in
general, la persoanele imunosupresate. Ca mecanism fiziopatologic, encefalitele sau
meningoencefalitele apar in urma expresiei diferentiate a unor proteine celulare, din
cauza modificarilor proprii de imunosupresie, care induc neurotropismul si astfel
declanseaza encefalita.

14

In rastimp, fie este infectie latenta, fie este reactiva cu aparitia


simptomatologiei clinice.
O forma mai ciudata de infectie herpetica este asa numitul herpes plagiator, care se
produce in urma unor lovituri ce constituie stimulul principal pentru o reactie de
reactivare a infectiei virale. Se poate produce la nivelul articulatiilor, la nivelul
unghiilor, sau in spatele urechii, in zone care sunt predispuse pentru aparitia
acestor leziuni veziculare multiple, caracteristice pentru reactivarea infectiei cu HV.
Aceste leziuni apar frecvent la cei care practica sporturi de contact.
HSV-2 herpesul genital
Herpesul genital este considerat a fi o BTS. Cel mai adesea, infectia este muta
clinic -> absenta simptomatologie in aproape un sfert din cazuri - 20% sau prezinta
simptomatologie atipica (60% din cazuri), adica o sumedenie de leziuni la nivel
genital care mimeaza alte boli (cistite pseudocandidozice, fisuri vulvare, fisuri anale,
prostatite, care nu sugereaza infectie herpetica).
Doar 20% din cazuri sunt simptomatice, infectia manifestandu-se prin leziuni
genitale clasice- vezicule in buchete, la nivelul organelor genitale externe.
In concluzie, nu intotdeauna apar leziuni caracteristice, prin urmare este
important diagnosticul diferential la constatarea diverselor leziuni / semne /
simptome. Se recomanda verificarea posibilitatii unei infectii cu virus herpetic.
Intotdeauna cand se produce o infectie in alt tesut decat tesutultinta obisnuit al virusului, virulenta tulpinii este mai mare. De aceea, daca
exista infectii primare la nivel hepatic (fara IgM, fara IgG, cu AN viral = infectie
virala primara), atunci se ia in considerare o virulenta a tulpinii crescuta care poate
duce la insuficienta hepatica fulminanta.
Nu doar virusurile hepatitice pot da tablou de hepatitita acuta cu evolutie
severa, exista si alte tipuri de virusuri hepatotrope, caz in care infectiile pot avea
expresie clinica diferita fata de normal si pot da ca o complicatie a bolii de baza
aceasta forma de hepatita.
HSV-2, virus cu transmitere sexuala, poate avea tropism hepatic si determina,
in consecinta, infectie la nivel hepatic.
Asadar, intotdeauna trebuie sa existe o viziune foarte larga asupra etiologiei
unei anumite boli, intrucat tabloul clinic poate mima o patologie banala la inceput si
evolua nefavorabil intr-un timp foarte scurt.
Hepatita determinata de HSV-2 poate evolua la insuficienta hepatica ce se
agraveaza foarte rapid (in cateva zile), putand duce la aparitia decompensarii
hepatice cu tulburari masive de coagulare, cu encefalopatie porta, cu hipertensiune
portala. Problemele de coagulare inlatura posibilitatea unui transplant hepatic,
astfel incat daca tratamentul medicamentos nu functioneaza, sansele de
supravietuire ale pacientului sunt foarte mici.
In concluzie, hepatitele virale pot avea diverse etiologii, prin urmare trebuie
luat in considerare un diagnostic diferential complex, mai ales in cazul unor afectari
hepatice cu evolutie rapida, reflectata atat clinic, cat si paraclinic prin cresterea
enzimelor de citoliza (transaminaze) de la zi la zi, a bilirubinei si modificarile INR-ului
toate fiind investigatii paraclinice care se pot efectua intr-un timp scurt.
HSV sunt excretate in secretii, prin urmare in perioada de excretie virala
asimptomatica, la analiza culturilor celulare inoculate se va constata efectul
citopatic clasic al HSV-2, confirmand diagnosticul. Pot aparea autoinoculari, prin
ruperea leziunilor de la nivel genital / facial.
Perioada de excretie virala asimptomatica presupune existenta unei
incarcaturi virale in excretia vaginala sau ureterala, desi pacientul nu prezinta

14

leziuni. Orice contact sexual va fi contagios, chiar daca infectia nu este evidenta
clinic. De aceea, diagnosticul trebuie sa fie temeinic, ca atare, se prefera tehnica
PCR.
Etapele diagnosticului pornesc de la prelevarea produsului patologic excretia
vaginala sau excretia ureterala astfel:
a) in zilele ce preced si ce urmeaza o recurenta simptomatica (pacientul poate fi
infectios inainte de aparitia sau imediat dupa disparitia leziunilor);
b) in primele 3 luni dupa vindecarea primului puseu de herpes genital daca
recurentele apar la perioade indepartate, posibilitatea de EVA este mai mica;
c) la persoanele cu recurente simptomatice numeroase;
d) in diagnosticul diferential in determinarile genitale (HSV-2 vs HSV-1);
HSV este una dintre cele mai frecvente infectii cu transmitere sexuala. Cu cat
varsta la care pacientul este activ sexual este mai mica, cu atat posibilitatea de
infectie herpetica este mai mare.
Chiar in conditiile in care nu exista niciun simptom, ar trebui facut un tampon
vaginal sau uretral macar o data pe an, pentru a surprinde eventuale expresii virale
asimptomatice. Prevenirea transmiterii pe cale sexuala se face si prin folosirea
corecta si constanta a prezervativului.
Complicatia cea mai importanta este herpesul neonatal, transmiterea
avand loc in cazul nasterilor pe cale vaginala si cand mama prezinta leziuni genitale
active, cu riscul de a cauza encefalita virala nou-nascutului. In acest caz, poate
exista indicatie de cezariana. Encefalita herpetica a nou nascutului - debuteaza in
ziua a 7-a de viata si de cele mai multe ori este letala, in conditiile in care nu se
instaureaza rapid un tratament extraordinar de agresiv.
Poate determina si o infectie herpetica sistemica diseminata, viscerala, cu
hepatita herpetica ce merge pana la hepatita fulminanta, exista pneumonii
herpetice cu hemoragii masive, exista si infectii la nivel renal.
VZV (varicella zoster virus) varicela (primoinfectie); zona zoster / herpes
zoster (reactivare)
In cazul primoinfectiei (cel mai adesea in copilarie), boala se numeste varicela
(sau varsat de vant reflecta transmiterea pe cale aerogena, unul dintre putinele
virusuri cu astfel de transmitere). Se manifesta prin aparitia unor leziuni cutanate
de forma maculelor care evolueaza rapid la papule, rosiatice, apoi la pustule
(vezicule cu lichid clar, care se tulbura) care se rup, formandu-se in final cruste, in
urma carora se vor forma cicatrici.
macule papule pustule cruste cicatrici
De obicei, leziunile apar in valuri - primul val este maculo-papular dupa care
evolueaza, leziunile devenind veziculate, iar in urma spargerii veziculelor apare
crusta. In general, leziunile tegumentare se constata in toate stadiile de evolutie.
Dermatologic considera semn patognomonic pentru varicela prezenta leziunilor si in
pielea paroasa la nivelul scalpului, la nivelul sprancenelor. Se pot localiza si pe
mucoase.
De obicei, aparitia unui nou val eruptiv este precedat cu cateva minute
inainte, pana la jumatate de ora, de un puseu febril. In rest, starea generala a
copilului este foarte buna. Spre deosebire de alte boli ale copilariei, nu avem un
copil apatic, prost dispus, febril, ci un copil binedispus, care are pofta de mancare,
care se joaca si isi desfasoara normal activitatea. Pe corpul copilului apar non-stop
vezicule noi si acestea sunt precedate de puseul febril care dispare odata ce
veziculele s-au instalat, iar starea generala ramane buna, nealterata.

14

Daca varicela apare la varstele mai inaintate, la adolescenti sau adulti, atunci
debuteaza cu dureri musculare, inapetenta, greata, cefalee, stare general alterata.
Ca si complicatii frecvente, destul de raspandite sunt cele gastro-intestinale,
pneumoniile, si cateodata encefalita, asociata infectiei cu VZV.
In stadiul incipient, cand avem leziunile maculo-papulare, nu au aparut inca
veziculele, diagnosticul diferential trebuie facut cu alte doua boli eruptive frecvente
in copilarie:
a) rujeola/pojarul - determinata de un Paramixovirus - virusul rujeolos apare
o eruptie maculo-papulara ce nu evolueaza niciodata catre vezicule si pustule, rash
- da aspectul de piele oparita.
Starea generala a copilului este alterata, acesta poate avea conjunctivita, cu
ochi care lacrimeaza in permanenta si il ustura, il irita, de aceea duce permanent
mana la ochi; poate avea si o rinita apoasa care de asemenea il supara, insotita de
tuse si stranut; are si diaree. Copilul are nevoie de tratament ocular, nazal si la nivel
digestiv.
In ciuda evolutiei dificile, rujeola este si ea in general o boala autolimitativa
care se vindeca, la care complicatiile sunt mai frecvente decat la varicela,
complicatii destul de frecvente sunt forma unei pneumonii cu celule gigante
uninucleate, cu incluzii caracteristice pentru Paramixovirusuri, si poate sa apara si o
meningo-encefalita ce poate sa decurga intr-o forma acuta sau intr-o forma lentdegenerativa, si sa determine o afectiune neurologica, de multe ori fatala.
b) rubeola/pojarelul - este o boala mult mai usoara ca manifestare clinica la copii,
cu aparitia unui rush putin mai discret, este o eruptie un pic mai pala, tot maculopapulara, ce apare tot pe suprafata tegumentelor, si care de multe ori se insoteste
de adenopatii destul de discrete, de marimea unui bob de mazare. Patognomonica
este adenopatia retroauriculara.
Exista posibilitatea prevenirii tuturor acestor boli. pentru ca rujeola si rubeola
sunt insotite de complicatii mult mai frecvente decat varicela, vaccinul pentru
aceste doua boli este inclus in Calendarul National pentru Imunizare, toti copiii fiind
vaccinati la varsta de 11-15 luni cu vaccin trivalent cu virus viu atenuat, care
actioneaza impotriva rujeolei, oreionului (parotidita epidemica) si rubeolei.

VACCINARE
Pentru cele 3 infectii virale se face vaccin viu-atenuat (MMR trivaccin, intr-o
singura doza), cu administrare la varsta de 11-15 luni, pana intr-un an aproximativ
sau vaccinul antivaricelos viu-atenuat, cu administrare la 19-25 luni, deci dupa
un an si jumatate. Se poate face vaccinarea la orice varsta, daca nu am fost
vaccinati in copilarie.
Se face un rapel la interval de 1-2 luni de la prima vaccinare, pentru
asigurarea unei imunitati la nivel inalt, pentru protectie impotriva varicelei.Copiii
vaccinati se pot infecta si pot face varicela, dar au forme foarte usoare, cu circa 3040 de bubite care sunt raspandite si care nu pun niciun fel de problema.
Caractere ale infectiei cu VZV
Primoinfectia este in general bine suportata, mai ales in copilarie. Daca, insa,
primoinfectia apare la femeia gravida, transmiterea la fat produce o varicela
generalizata, cu leziuni grave si stare generala a copilului alterata. Prin urmare,
este o boala infectioasa incadrata in cele congenitale, avand risc teratogen crescut.
In cazul reactivarii, boala se numeste zona zoster / herpes zoster, cu leziuni
aparente pe peretele toracic, mai exact pe dermatomerul nervului spinal unde
virusul a avut latenta sau facial, daca neurotropismul in perioada de latenta a tintit
nervii cranieni.Caracteristica acestor vezicule este ca se pot umple de un lichid
hemoragic Aceste leziuni sunt dureroase (dureri atroce), atat la palpare, cat si

14

spontan. Durerea poate persista dupa remisia leziunilor, in tot acest timp pacientul
fiind infectios.
Formele severe se intalnesc in special la pacientii imunosupresati, fie la
pacienti cu boli subiacente, care sunt internati in sectiile de terapie intensiva si la
care toate branulele si toate dispozitivele de respiratie artificiala creeaza porti
secundare de intrare pentru VVZ. Exista si posibilitatea diseminarii la nivelul
teritoriului inervat de nervul oftalmic, cu aparitia unei keratoconjunctivite. De multe
ori aceste infectii secundare pot duce la infectii sistemice severe.

TRATAMENT
HERPES ORAL:
Acyclovir (Zovirax) este medicamentul antiviral de electie; este analog
nucleozidic purinic, derivat din guanina, foarte important pentru ca actioneaza
strict in celulele infectate viral. De regula, are structura nefosforilata si este inactiv
in aceasta forma.
Este trifosforilat sub actiunea unei enzime - timidinkinaza virala - care
aduce primul rest fosforic in molecula, apoi celelalte doua resturi sunt aduse de
catre enzime (kinaze) proprii celulare; nu are actiune in celulele neinfectate de
catre virusul herpetic, unde va ramane inactiv.
Mecanismul de actiune consta in impiedicarea legarii lantului ADN de
structura virusului si oprirea replicarii ADN-ului viral. In momentul in care acest
compus este incorporat, apar niste codoni-stop care intrerup elongarea lantului si
procesul se opreste aici.
Exista diversi derivati care se administreaza in cantitati mai mari
valacyclovir (Valtrex) sau famcyclovir (Famvir) in cantitati mai mici.
Episodul initial (primoinfectie) va fi tratat cu o cantitate mai mare si pe o
durata mai lunga (7-10 zile) cu Acyclovir 200 mg x 5/zi. S-a trecut la o cantitate
mai mare cu reducerea nr. de doze. Daca nu este disponibil sau nu este eficient,
Acyclovir-ul este inlocuit cu Famciclovir sau Valacyclovir.
Daca forma de primoinfectie este foarte grava, se recurge la administrarea
intravenoasa de Acyclovir 5 mg/kg IV, la fiecare 8 ore, timp de 5 zile.
Recurentele se trateaza pe perioade mai scurte, cu cantitati variabile
(aceleasi sau usor mai mici) de antiviral.

HERPES GENITAL:
Exista herpesuri genitale cu recurente foarte frecvente, corelate la femei cu
perioada ciclurilor menstruale (apar aproape lunar), ceea ce afecteaza viata
sexuala. Prin urmare, schema de tratament difera, astfel incat supresia / profilaxia
este preferabila tratamentului fiecarui episod simptomatic. Astfel, se administreaza
Acyclovir zilnic, timp de un an. Dozele se calculeaza individual.
Se constata ca scade numarul de recurente.

HERPES NEONATAL:
Se mai face tratament pentru prevenirea herpesului neonatal. Datele
preliminare indica faptul ca prin tratamentul cu Acyclovir in ultima perioada de
sarcina (ultimul trimestru sau ultima luna) se poate evita transmiterea la NN sau
daca deja a avut loc infectia, se face tratament cu acyclovir, administrat IV.
Acyclovir IV eficient in tratarea infectiei la nou-nascut si a encefalitelor

-HERPES VIRUSURI

14

Sunt herpes-virusuri care au latenta in LT. Aceste virusuri au in general


citopatogenitate mai scazuta si nu au replicare atat de inalta.

CMV
O caracteristica foarte importanta este replicarea dependenta de stadiul
mitotic al celulei, adica la celulele care nu se multiplica rapid replicarea virala
este scazuta, ceea ce explica niste caracteristici ale CMV, in sensul ca la adulti
sau la copii mari imunocompetenti nu produce simptomatologie, iar detectia
se face prin anticorpi anti-CMV, intrucat infectia nu lasa urme. Rar, exista cazuri la
care poate aparea afectare pluriorganica.
La imunosupresati, exista posiblitatea ca in primoinfectie sau reactivari sa
apara diferite simptome. La pacientii HIV/SIDA+, infectia cu CMV determina retinite
si encefalopatii.
Post-transfuzional, pot aparea manifestari de tipul mononucleozei (asemanatoare
infectiei cu EBV).
Post-transplant, tabloul clinic este mai grav, infectia cu CMV poate determina
pneumonie cu mortalitate ridicata, hepatite, colite.
De asemenea, probleme importante si cu o incidenta mai ridicata apar in
transmiterea maternofetala a CMV. Avand in vedere legatura replicarii cu stadiul
mitotic celular, momentul in care este infectat copilul este foarte important.
Reactivarile la gravide nu produc modificari importante (teratogene), insa
cand mama face primoinfectie in cursul sarcinii, rezultatele sunt grave pentru ca
CMV se transmite vertical. Daca primoinfectia are loc in primul trimestru (prenatal),
virusul este teratogen si induce malformatii, adesea incompatibile cu viata,
pentru ca afecteaza encefalul microcefalie, retard mentall; corioretinita, pierderea
vazului, pierderea auzului etc.
Daca primoinfectia are loc in al doilea trimestru de sarcina perinatal
produce boala cu incluzii citomegalice a NN se manifesta in principal printr-o
hepatomegalie cu hipersplenism, icter, anemie hemolitica, trombocitopenie, eruptii
purpurice si petesii la nivelul tegumentului. De obicei, este asociata cu boala de
baza. In principiu, viata copilului nu este amenintata.
Daca primoinfectia apare in perioada postnatala (la sfarsitul sarcinii sau dupa
nastere), manifestarile pot fi tipice adultului sau infectia poate fi asimptomatica.
Infectia cu CMV la nou-nascut face parte din sindromul TORCH:
T toxoplasma;
O - others (VZV, VHB, HIV etc);
R - virusul rubeolos determina sindromul congenital rubeolos, cu cataracta,
malformatii congenitale cardiace, surditate; poate duce la moartea fatului sau daca
acesta traieste, ii este afectata viata.
C - CMV,
H - HSV-2.
La rubeola, CMV, toxoplasma este important de cunoscut daca este vorba de
o primoinfectie sau o infectie veche, in stare de latenta.

TRATAMENT
De obicei, tratamentul consta tot in administrarea unor derivati de Acyclovir:
Ganciclovir (Cytovene)- are un radical hidroxil in plus fata de Acyclovir;
Cidofovir pentru tratarea retinitei CMV;
Foscarnet

14

HHV-6 roseola infantum


HHV-6 determina roseola infantum sindrom Gianotti Crosti exantem
subit - debut abrupt asociat cu o infectie acuta sau imunizare. Pare corelat cu
diferite vaccinari sau cu boli respiratorii virale in antecedente, la sfarsitul ei aparand
aceasta eruptie exantemica generalizata (leziuni de tip maculo-papular), cu evolutie
autolimitata, dispare in cateva saptamani (2-3) si aparent nu recidiveaza.

-HERPES VIRUSURI
Reprezentantii acestei subfamilii sunt EBV si HHV-8 (sau Kaposi-sarcoma
herpes virus KSHV).
Situsurile de latenta sunt LB pentru EBV si endoteliul vascular pentru HHV-8.
EBV mononucleoza infectioasa / boala sarutului (se transmite prin saliva
sarut)
Infectia cu EBV determina mononucleoza infectioasa, asociata cu
adenopatie laterocervicala evidenta. Cel mai frecvent, a fost descris gatul de
proconsul, actual nu se mai regaseste in tabloul clinic.
Caracteristic pentru mononucleoza este modificarea frotiului sangvin datorita
acestor celule, care sunt mari, mononucleate, fiind de fapt limfocite activate,
infectate cu EBV. Structura lor se aseamana cu celula in etapa de proliferare.
EBV este agent oncogen, are capacitatea ca reactivarile lui sa nu produca
boala infectioasa (BI), cu replicare virala si leziuni manifeste, ci malignizari
limfomul Burkitt, carcinom nazo-faringian; boala limfoproliferativa post-transplant;
leucoplazie viloasa a limbii in infectia cu HIV;
A se observa membranele limfocitare ondulate, indentate, atrofice
Downey Cells in sangele unui pacient infectat cu mononucleoza
HHV-8 (angio)sarcom Kaposi
Initial, infectia cu HHV-8 se manifesta prin leziuni de tipul unor tumorete
rosiatice sau violacee, cu incidenta crescuta la barbati varstnici. Tabloul clinic clasic
consta in aceste tumorete localizate unic, de culoare rosiatica.
Dupa epidemia HIV, isi schimba caracterul sarcomul Kaposi apare la tineri,
mai frecvent homosexuali sau HIV+. Actual, este caracterizat actual de multipli
noduli violacei sarcoame dispuse peste tot, la nivelul tegumentelor membrelor,
la nivelul mucoasei bucale - santul gingival al (hemi)arcadelor superioare sau la
nivelul valului palatin etc.