Sunteți pe pagina 1din 19

1

HIV / SIDA
In 1981, in SUA au inceput sa apara aglomerari neobisnuite de cazuri de
cancere de celule endoteliale (sarcom Kaposi), foarte rar intalnite anterior. Pana in
1981, in SUA fusesera descrise doar 5 cazuri de sarcom Kaposi - toate aparute la
varstnici cu comorbiditati, in special cancere tratate cu diverse scheme
chimioterapice; ulterior, apar cazuri numeroase, peste 25 cazuri de Kaposi la adulti
tineri aparent sanatosi in conditii de imunosupresie severa, aparent brusc instalata
fara o cauza care sa o explice. Toate aceste cazuri au in comun incidenta la barbati
cu comportament sexual de tip homosexual.
Sarcomul Kaposi este o tumora care se caracterizeaza prin procese de
neoangiogeneza. Histologic, se observa lacune vasculare, din ce in ce mai
numeroase, formand noduli vasculari care pot aparea pe tegumente, mucoase sau
viscere.
In acelasi an, tot in SUA sunt raportate focare de cazuri cu pneumonii cu PC
(Pneumocystis carinii / jiroveci) un protozoar putin cunoscut, cu putine cazuri
descrise. Pneumoniile determinate de acesta sunt severe, cu rata mare de
mortalitate. Initial, pacientii afectati erau varstnici imunocompromisi din diferite
cauze, de obicei medicamentoase.
In situatia de fata, pneumoniile sunt complicate cu diseminari multiviscerale,
extrapulmonare, din nou cu incidenta la la pacienti tineri cu imunosupresie aparent
recent instalata, singurul factor de legatura fiind comportamentul de tip
homosexual.
Din punct de vedere patogenic si factorul care duce la conturarea sindromului
este imunosupresia progresiva, pe o singura linie celulara subsetul
Thelper CD4+, care dispare la acesti pacienti.
Primul nume oficial al sindromului imunodeficiente umane dobandite a fost GRID
gay-related immunodeficiency, pentru ca populatia homosexuala parea a fi singurul
grup de risc.
Primele studii clinice au vizat compusi cu potentiala actiune impotriva noului
sindrom, idiopatic. Tot aceste studii au dus la definirea cailor de transmitere prin
constatarea unor alte grupe de risc .

TRANSMITEREA HIV

sexuala contact sexual neprotejat heterosexual si homosexual; infectia HIV


este principala boala cu cale de transmitere sexuala actual;
materno-fetala cea mai scazuta eficienta de transmitere;
orice contact cu fluide infectioase ale corpului cale parenterala /
percutana / percumucoasa transfuzii de sange contaminat, contact direct
prin rani deschise / prin zgarieturi / fisuri la nivelul pielii cu lichid infectios si prin
acte medicale sau non-medicale de tip parenteral injectiile, administrarea de
anestetice, interventii de mica si mare chirurgie cu instrumentar incorect si
incomplet sterilizat; acupunctura, piercing, tatuaje, manichiura, utilizarea comuna
a lamelor de ras;
Toate caile de transmitere au grupe de risc asociate.

Eficienta transmiterii:
1 sangele si derivatele din sange (plasma si masa eritrocitara) sunt cele mai
infectioase (VL, se evalueaza la 1 mL lichid),
2 secretiile genitale (sperma si lichidul vaginal),
3 lichidul amniotic.

Transmiterea pe cale materno-fetala se produce in 15-30% din cazuri, cu


precadere in cursul nasterii, mai putin transplacentar. Transmiterea este posibila si
dupa nastere, atat prin alaptare (HIV exista in concentratii suficiente pentru
transmitere in laptele matern), cat mai ales prin contactul strans dintre mama si fat
(in cursul alaptarii, exista ragade mici fisuri la nivelul areolei mamare, prin care
virusul poate patrunde in organismul copilului lichid interstitial infectios
extravazat).
In 1983 a fost izolat si agentul etiologic al sindromului denumit HIV (human
immunodeficiency virus). Descrierea cea mai completa si izolatul primar au fost
realizate la Institutul Pasteur din Franta de catre Francoise Barre-Sinoussi si Luc
Montagnier, pentru care au primit premiul Nobel pentru medicina in 1998.
Virusul HIV este un virus putin rezistent in mediul extern. De exemplu, o
picatura de sange infectat HIV isi va scadea infectivitatea virala la 15 minute de la
expunerea in mediul extern cu 80%. Dupa 30 minute practic isi pierde infectivitatea.

GENOMUL VIRAL HIV


HIV a fost incadrat in familia Retroviridae, genul Lentivirinae. Familia
Retroviridae curpinde virusuri cu genom ARNss (+) cu particularitatea ca
genomul este diploid, adica prezent in doua copii identice, cu aceeasi
polaritate pozitiva. Acest genom este obligatoriu asociat cu RT. Rolul RT este de a
inversa procesul de transcriere utilizand o matrita de ARNm viral ss (+), deci
care este similar ca functionalitate cu ARNm, pe care se fabrica un ADN
complementar.
In cazul tuturor retrovirusurilor, replicarea virala porneste de la genomul viral ARN ss+ + RT care genereaza un ADN complementar care se numeste ADN
proviral. ADN-ul proviral va fi integrat in ADN-ul celulele-tinta, ramanand in aceasta
stare integrata pentru un timp variabil. Orice diviziune a ADN-ului celular duce la
expresia ADN-ului viral integrat, generand ARNm care va servi ca (1) nou genom
viral si, de asemenea, ca (2) matrita pentru sinteza de noi proteine virale.
Familia Retroviridae cuprinde mai multe subfamilii virale. Virusul HIV apartine
subfamiliei Lentivirinae, singurul virus cunoscut a fi patogen pentru om. Exista
virusuri similare apartinand Lentivirinae, insa sunt patogene pentru animale. Toate
determina o infectie cu progresie lenta (de aici denumirea de lenti) cu
imunosupresie.
Exista virusuri cu tropism pentru:
- maimute SIV (virusul imunodeficientei simiene)
- feline FIV (pisicile fac astfel de imunosupresie severa)
- bovine BIV
- un virus care determina o anemie infectioasa la ecvine (EIAV equine infectious
anemia virus), cu progresie lenta a imunodeficiente.

Deosebirile intre HIV si alte virusuri similare din fam. Retroviridae sau de la
animale:
1. Genomul HIV este alcatuit din mai multe gene suprapuse, fiecare alcatuind
cate un cadru deschis de citire. Exista o serie de gene comune tuturor
retrovirusurilor, numite gene structurale.
O prima categorie de gene structurale sunt genele env care codifica
proteinele anvelopei virale - Env. Pentru HIV, sunt trei astfel de gene care vor da
nastere:
gp120 superficiala (globulara) si
gp41 transmembranara care strabate stratul bilipidic al anvelopei virale.
Ambele provin din acelasi precursor = gp160.
O a doua categorie de gene structurale sunt numite gag sau antigene de
grup care codifica invelisurile pericapsidare ale virusului:
a capsida virala cunoscuta si sub numele de p24;
b matricea virusului (strat amorf, intre capsida si anvelopa) sau p17
c si o alta proteina - nucleocapsida care leaga genomul viral de capsida sau p7.
A treia categorie de gene structurale este reprezentata de complexul
polimerazic (pol). Pentru HIV, acestea codifica enzimele RT, o proteaza si o
integraza, toate trei foarte importante in replicarea virala.
Fiecare din proteinele codificate de genele structurale are o GM distincta,
important in practica medicala pentru ca pot fi usor separate prin electroforeza, pot
fi transferate pe un suport solid si pot reprezenta baza dezvoltarii unui test de
diagnostic Western Blot, pentru confirmarea infectiei cu HIV (vezi slide).
Genele structurale sunt comune tuturor retrovirusurilor env, gag,
pol.
2. HIV prezinta si alte gene care nu intra in structura virionului - gene reglatorii:
rev, tat, nev moduleaza nivelul replicarii virale;
3. gene de maturare codifica factori ai infectivitatii virale, importanti pentru
progresia infectiei in vivo; genele se numesc vif, vpr, vpu; factorii sunt specifici
exclusiv HIV.

REPLICAREA HIV
A Etapa de eclipsa
Faza de adsorbtie
Replicarea virala porneste de la etapa de eclipsa, in care virusul se ataseaza
la receptori specifici principalul receptor este receptorul CD4 care se leaga de GP
superficiala a anvelopei virale - gp120.
Receptorul CD4 se regaseste pe o serie de tipuri celulare, reprezentand celule-tinta
ale virusului LTH (CD4+), dar si de monocite, macrofage si CD (principalele APC),
mai ales cele de la nivelul ganglionilor limfatici (CF). Atasarea la receptorul CD4
este mediata de gp120.
In cursul atasarii apar modificari conformationale la nivelul gp120, prin care
se expun epitopi situati profund (intern) la nivelul structurii globulare a gp120.
Noile portiuni expuse servesc pentru atasarea unor coreceptori - structuri
secundare care permit recunoasterea completa a celulei-tinta. Coreceptorii
sunt atasati de o portiune neexpusa in conformatia initiala a gp120.
-

Sunt receptori pentru chemokine:


pentru alfa-chemokine receptorul CXCR4 se regaseste in special pe LTH;

pentru beta-chemokine receptorul CCR5 situat pe macrofage si APC.


Chemokinele sunt citokine, substante solubile, implicate in miscarea
directionata a celulelor, atragandu-le catre un focar inflamator, apropiindu-le unele
de celelalte si permitand astfel comunicarea intercelulara.
In organismul uman exista doua tipuri de chemokine si fiecare are un receptor
particular, definit de o structura aparte. Toate chemokinele au in structura reziduuri
de Cys care se repeta pe parcursul moleculei. Pentru unele chemokine, reziduurile
Cys se repeta succesiv beta-chemokine, cu structura CCX. Pentru alte
chemokine, reziduurile Cys sunt separate de un aminoacid alfa-chemokine, cu
structura CXC.
Fiecare tip de chemokina are un receptor particular pentru beta-chemokine
CCR5, situat pe macrofage si APC, iar principalul receptor pentru alfa-chemokine
este CXCR4, intalnit mai ales pe LTH.
Prin urmare, HIV utilizeaza un anumit tip de coreceptor in functie de
celula-tinta, ceea ce inseamna ca HIV isi alege tropismul (infecteaza un anumit
tip celular) si totodata il poate schimba, trecand de la o celula la alta.
In evolutia bolii, fiind un virus ARN, HIV este extrem de variabil si se prezinta
sub forma unei populatii heterogene. Polimorfismul populational se exprima si la
nivelul celulelor infectate asa incat in fazele timpurii ale infectiei predomina tulpinile
HIV care infecteaza macrofage si care vor folosi coreceptorul pentru betachemokine CCR5, in timp ce in stadiile tardive predomina tulpinile HIV care
infecteaza limfocitele si se ataseaza de CXCR4 (pentru alfa-chemokine), in functie
de barierele imunologice ale organismului si succesiunea lor in raspunsul imun.
Modificarea tropismul celular se explica prin structura SI la inceputul bolii, la
poarta de intrare exista foarte multe APC pe care HIV le infecteaza pentru a
patrunde in organism. APC prezinta coreceptorul CCR5, iar HIV il foloseste pentru
atasare. In stadiile tardive ale bolii, virusul ajunge la nivelul diferitelor organe,
avand in apropiere statii limfatice unde gaseste limfocite T helper pe care le
infecteaza (devine limfotrop), utilizand alt coreceptor pentru atasare).
In urma unor studii epidemiologice largi, s-a constatat ca exista persoane care
sunt in mod natural rezistente la infectia HIV.
In 1991-1993 s-au creat niste cohorte largi de grupe de risc asociate cailor de
transmitere care au fost studiate timp indelungat. In Tailanda si alte tari din Asia de
Sud-Vest au fost descrise grupuri largi de prostituate care nu deveneau infectate,
desi aveau numeroase contacte sexuale neprotejate cu persoane HIV pozitive.
La aceste persoane au fost descrise niste antigene specifice apartinand MHC
(Ag HLA) mai rare, asociate cu un coreceptor de pe suprafata macrofagelor care
prezentau un defect in mod natural. La nivelul genelor care codifica expresia
receptorului pentru beta-chemokine exista o deletie de 32 perechi de baze care nu
se exprimau patologic (nu modificau functionalitatea normala a organismului), insa
se pare ca ar fi fost protectoare impotriva infectiei HIV.
Studiile s-au extins si s-a revelat ca in cea mai mare parte acest defect apare
in stare heterozigota, deletia de 32 perechi de baze fiind prezenta doar pe una din
cele 2 alele, si la mult mai putine persoane apare in stare homozigota.

Coreceptor pentru beta-chemokine in stare normala infectie HIV cu


progresie standard, 10-15 ani sau mai putin in functie de tipul de virus.
Defect exprimat in stare heterozigota infectie mult mai lenta a infectiei, in
lipsa tratamentului evolueaza asimptomatic 10-20 ani fara imunosupresie majora;
Defect exprimat in stare homozigota rezistenta in mod natural la infectia HIV.

Starea homozigota este foarte rar intalnita. La populatia caucaziana s-a


descris la < 1%, iar in cazul populatiei de rasa neagra nu s-a gasit un asemenea
defect.
Starea heterozigota e prezenta la in jur de 10% din populatia caucaziana.
Aceste deficite genetice in structura coreceptorilor explica modul variat de
evolutie a infectiei cu HIV la diferiti indivizi.
Faza de adsorbtie virusul se ataseaza cu gp120 initial de un receptor principal
(CD4) si ulterior de niste coreceptori pentru beta-chemokine sau alfa-chemokine.
Gp120 trece printr-o modificare conformationala, expunand astfel domeniile de
legare pentru chemokine si permitandu-le sa interactioneze (sa se lege) de
receptorul-tinta pentru chemokine. Prin legarea la coreceptor, atasarea se
stabilizeaza si permite factorului de fuziune transmembranar gp41 sa penetreze
membrana celulei-tinta.
Faza de internalizare
Internalizarea virusului in celula-tinta are loc prin fuziune, fiind un virus
anvelopat, astfel incat patrunde cu ajutorul unui factor de fuziune reprezentat de
gp41 (transmembranara) care are rol de mixer amesteca lipidele din anvelopa
virusului cu lipidele din membrana celulara creand un por de fuziune prin care AN
viral este internalizat in celula, iar straturile proteice protectoare raman in afara
celulei, fiind degradate - proces numit decapsidare, in urma careia se finalizeaza
etapa de eclipsa a ciclului replicativ.
In acest moment, in interiorul celulei se afla genomul virusului HIV ARNss intotdeauna atasat de o enzima particulara RT.
B Faza de crestere logaritmica
Faza de crestere logaritmica reprezinta replicarea propriu-zisa a virusului.
1 In cazul replicarii HIV, incepe cu REVERS-TRANSCRIEREA GENOMULUI VIRAL. Pe matrita din
citoplasma celulara se sintetizeaza un ADN proviral ds.
Procesul de formare a ADN-ului proviral este complex initial se formeaza un
hibrid ARN-ADN, apoi revers-transcriptaza care are si actiune de RNaza distruge
matrita initiala (pe care a fost sintetizat ADN-ul proviral) si prin replicare
semiconservativa ADN-ul simplu spiralat devine ADN dublu spiralat, identic cu ADNul celular.
Side-note: revers-transcriptaza are activitate de RNaza (ribonucleaza) care
degradeaza ARN-ul viral in timpul sintezei ADN-ului complementar simplu spiralat
(ARNm ss+ ADNc ss), dar si activitate de ADN-polimeraza ADN-dependenta
astfel incat creeaza un ADN sens din ADNc antisens. Impreuna, ADNc si forma
complementara (sens) alcatuiesc ADN-ul viral dublu spiralat (ADN-ul proviral) care
va fi integrat in nucleul celular, proces mediat de o a doua enzima a HIV
integraza.
2 A doua etapa a fazei de crestere logaritmica este reprezentata de INTEGRAREA ADNULUI PROVIRAL IN ADN-UL CELULAR ADN-ul proviral devine parte integranta din
genomul celulei-gazda. Procesul de integrare este mediat de doua parti importante
ale virusului:
a de o enzima codificata prin complexul pol numita integraza virala care este o
endonucleaza (taie capetele genomului celular, creand niste locuri in care se insera
genomul proviral)
b de capetele genomului viral care se cheama LTR (long terminal repeat) si care sunt
sticky ends (capete lipicioase), adica refac integritatea ADN-ului celular in asa fel
incat genomul viral HIV integrat sa nu mai poata fi in niciun fel deosebit de ADN-ul
celular.

Prin urmare, odata cu integrarea in ADN-ul celular, genomul HIV este o


parte componenta a acestuia si este supus acelorasi reguli de transcriere si de
traducere.
In orice celula infectata care primeste un semnal mitogen se va produce
replicarea ADN-ului celular si, odata cu el, se va replica si ADN-ul proviral.
Acest ADN proviral va servi ca matrita pentru o enzima celulara ARN
polimeraza-ADN dependenta care va fabrica diferite specii de ARNm. Aceste
specii de ARNm servesc ca:
1 noi acizi nucleici virali (fiind ARNm ss (+), adica genom al virusului HIV) si ca
2 matrite pentru traducerea de proteine codificate de genele ADN-ului proviral
(env, pol, gag) pentru formare de noi virioni.
Replicare ADN proviral odata cu ADN-ul celular diverse specii de ARNm
genom viral HIV + matrita pentru formarea proteinelor virale (2 in 1).
Exista multi factori celulari si factori virali care influenteaza aceasta
replicare.
In primul rand, celula reactioneaza la revers-transcriere (in acest caz fiind
un proces patologic) prin diverse mecanisme care incearca sa o opreasca:
1 descris la maimute pentru SIV sub forma unei proteine denumita TRIM. A fost
descoperita ulterior si la specia umana. Rolul TRIM este de a degrada complexul de
revers-transcriere directionandu-l catre proteazomul celular;
2 descris la om enzima APOBEC, cu rol de conversie a citozinei in uracil in cursul
sintezei de ADN, astfel incat sa nu mai existe material genetic pentru procesul de
revers-transcriere.
In al doilea rand, HIV reactioneaza si el impotriva unora dintre acesti factori
celulari.
Exista factorul de infectivitate virala Vif, o enzima codificata de una din
genele de maturare (vif) care blocheaza activitatea APOBEC si prin asta permite
continurea procesului de revers-transcriere.
Tot procesul de revers-transcriere decurge in citoplasma, mai departe ADN-ul
proviral sintetizat trebuie sa treaca de membrana nucleara pentru a fi integrat in
ADN-ul celular. Acest lucru se realizeaza printr-un alt factor de infectivitate Vpr
(codificat de o alta gena de maturare vpr) care stimuleaza importul nuclear al
ADN-ului proviral si faciliteaza integrarea in genomul celular.
Cand ADN-ul proviral este integrat in ADN-ul celular se exprima genele virale,
dar si celulare.
HIV prezinta genele reglatorii tat si rev care promoveaza expresia preferentiala a
genelor virale.
Gena tat este un important transactivator transcriptional pentru gene
viral, astfel incat se va transcrie preferential ADN-ul proviral, ducand la sinteza de
ARNm viral cu rol de genom pentru noii virioni. Gena rev va exporta ARNm viral
format catre citoplasma si faciliteaza atasarea la ribozomii celulari, pentru traducere
de proteine virale, in defavoarea proteinelor celulare.
Capacitatea de a-si automodula propria replicare prin existenta genelor
reglatorii si a genelor de maturare este specifica virusului HIV si il deosebeste de
celelalte virusuri din familia Retroviridae.
Side-note: Genele care alcatuiesc genomul viral HIV, in sine, nu fac decat sa
codifice proteine care vor avea diverse functii. Genele sunt notate cu litere mici
env, tat etc, iar proteinele codificate de acestea sunt notate cu majuscula Env,
Tat etc.

C Faza de platou
In ultima etapa a replicarii virale, proteinele virale care au fost fabricate
trebuie maturate, adica aduse la stadiul de proteine functionale. Toate virusurile
traduc de obicei NU proteinele finite, ci niste precursori polipeptidici care trebuie
clivati in proteine componente structurale, reglatorii etc.
Acest rol ii revine proteazei virusului HIV (a treia enzima; primele doua
fiind RT si integraza) care cliveaza precursorii polipeptidici in proteine functionale
proteine structurale pentru anvelopa, capsida; enzime; gene reglatorii; gene de
maturare.
In aceasta forma de proteine finite, componentele proteice se asambleaza cu
noii acizi nucleici si dau nastere virionilor care parasesc celula-tinta, urmand a
infecta alte celule susceptibilie. Eliberarea virionilor se face prin proces de
inmugurire la nivelul membranei celulare.
Si in acest punct al ciclului replicativ celula prezinta mecanisme prin care
incearca stoparea procesului de inmugurire. Au fost descrise recent si s-ar parea ca
sunt comune pentru mai multe virusuri anvelopate.
Exista un fel de carlig / ancora la nivelul membranei celulare reprezentat de
o proteina numita teterina, care incearca sa retina in interiorul celulei acesti virioni,
fara a permite eliberarea lor, ii agata la nivelul rafturilor lipidice membranare. Exista
noi medicamente antivirale in curs de testare care incearca sa promoveze actiunea
teterinei (agonisti pentru teterina celulara) care ar putea fi activi in infectia cu
virusuri anvelopate.
HIV reactioneaza la activitatea teterinei printr-un alt factor de infectivitate Vpu care antagonizeaza actiunea teterinei crescand eliberarea virionilor, astfel
incat din celula porneste in mediul interstitial un numar ridicat de virioni la fiecare
ciclu replicativ - 107 108 virioni per mL sange.
Exista si proteina Nef care creste infectivitatea virionilor si interactioneaza
cu proteine celulare implicate in semnalizarea celulara.
In cursul acestui proces, limfocitele T infectate vor fi tinute in viata pentru un
timp mai indelungat decat cel normal (devin un fel de rezervor viral), in timp ce LT
din jur (invecinate, neinfectate inca) vor fi stimulate sa intre in apoptoza (moarte
celulara programata). Prin aceste modificari apare deletia completa a subsetului
celular TH (CD4+) marca infectiei HIV in cadrul AIDS.
In fiecare etapa a ciclului replicativ exista anumite particularitati si
posibilitatea de reglare de catre factorii de infectivitate sau reglatori ai virusului HIV,
codificati de genele accesorii (necomune celorlalte retrovirusuri) .

Infectia HIV

In mod clasic, evolutia infectiei HIV trece prin 4 stadii:


1 Infectia primara;
2 Faza asimptomatica;
3 ARC se numeste AIDS related complex este o faza simptomatica manifesta
prin semne si simptome determinate de infectii oportuniste cu germeni banali,
putini virulenti in mod obisnuit, dar devin patogeni in contextul unui sistem imun
deficitar;
4 AIDS / SIDA apar infectii oportuniste si neoplasme oportuniste cu risc vital; este
ultima faza a infectiei.
Infectia HIV progreseaza pe parcursul mai multor ani.
Pentru a urmari trecerea dintr-o etapa in alta, se monitorizeaza diferiti parametri:
a Parametrul clinic nu este foarte sugestiv.
b Parametrul imunologic dat de numarul de celule CD4+ care scad treptat,
progresiv pe parcursul infectiei.
In mod normal exista in medie 1000 celule CD4+, cu variatie larga intre sexe,
pe grupe de varsta si diurna. Orice valoare >500 a LTH CD4+ este suficienta pentru
a asigura un raspun imun eficient impotriva germenilor banali.
Fiziologic, celulele CD4+ reprezinta 60% din numarul total de limfocite,
fiind mai numeroase decat CD8+ (raport supraunitar CD4+/CD8+).
In cursul infectiei HIV valorile celulelor CD4+ scad progresiv numeric si procentual,
iar raportul CD4+/CD8+ devine subunitar.
c Parametrul virusologic cel mai de incredere; se defineste prin concentratia
virusului in sange denumita titru viral sau incarcare virala (engl. viral load)
reprezentand numarul de copii ARN HIV / mL plasma.
In fiecare etapa a infectiei, toti acesti parametri variaza.
1. Infectia primara
Se produce transmiterea virusului cu multiplicare la poarta de intrare, un prim
val de diseminare sangvina a virusrului si infectia mai multor celule-tinta. In aceasta
faza, titrul virusului in sange este foarte mare - >10 milioane copii ARN HIV/mL
plasma (adesea se constata un VL = 108 109 copii ARN/mL plasma).
Urmeaza o scadere usoara, tranzitorie a numarului de celule CD4+, pentru
ca in prima faza sunt infectate predomominant monocite/macrofage si a APC, iar
intre timp sunt sintetizate la nivelul MOH noi celule. Exista astfel un echilibru la
nivel periferic intre CD4+ distruse si nou-formate.
In cursul infectiei primare sunt selectate tulpinile HIV macrofagotrope.
Macrofagele si APC prezinta receptorul CD4+. Infectia primara HIV presupune
infectarea cu o populatie inalt heterogena de tulpini virale macrofagotrope si
limfotrope. In aceasta etapa, sunt selectate preferential tulpinile macrofagotrope
pentru ca macrofagele si APC patruleaza la poarta de intrare a virusului. Tulpinile
macrofagotrope folosesc coreceptorul pentru beta-chemokine.

Odata produsa infectia, APC au ca functie sa aduca Ag catre limfocite, motiv


pentru care trebuie sa internalizeze virusul si sa il prelucreze. Celula prezinta si
aparat de sinteza, prin urmare virusul se multiplica pe masura ce patrunde in celula,
iar celula devine un rezervor de noi virioni, ceea ce va creste concentratia
virusului in sange.
Macrofagele si celelalte APC transporta virusul catre alte celule susceptibile
(rol de cal troian), pentru ca le prezinta limfocitelor T. In acest stadiu al RI, LT sunt
celule naive la nivelul ganglionilor limfatici si se diferentiaza doar in momentul
contactului cu Ag. APC prezinta Ag virale la nivelul MHC II care interactioneaza cu
CD4+ infectarea va fi orientata preponderent catre celulele T helper CD4+, adica
celule-tinta pentru infectia HIV.
LTH CD4+ vor fi activate si se vor divide ca urmare a prezentarii antigenului /
infectiei virale, totodata sustinand mai departe replicarea virusului.
Prin urmare, virusul va ajunge rapid la nivelul ganglionilor limfatici, principala
statie a infectiei, si de aici disemineaza catre alte organe. Inca din primele 3 zile de
infectie apar runde importante de replicare virala si sunt infectate creierul, splina,
GALT, devenind organe de rezerva pentru HIV / rezervoare virale.
In ciuda diseminarii rapide, evolutia bolii este progresiva pentru ca
citopatogenitatea nu este directa. SIDA nu este reflectarea actiunii directe a
virusului HIV, ci este o imunosupresie progresiva care determina proliferarea unor
germeni banali carora organismul nu poate sa le faca fata. Decesul survine in urma
unor infectii oportuniste, NU prin efectul direct al virusului HIV.
O buna parte din timp, SI reuseste sa se opuna replicarii virale si sa mentina
numarul de celule CD4+ la o limita rezonabila, astfel incat infectiile oportuniste nu
apar. Durata evolutiei bolii depinde de eficienta raspunsului imun la inceputul
infectiei.
In plus, insamanatarea rapida a organelor (creier, tesuturi limfatice GALT)
este responsabila de imposibilitatea vindecarii infectiei HIV. Aceste organe/tesuturi
nu pot fi atacate de medicamentele antiretrovirale actuale pentru ca in aceste
celule virusul se afla in stadiu de ADN proviral integrat la nivelul ADN-ului celular
si nu se replica activ, prin urmare nu poate fi interferat de agentii terapeutici
existenti momentan. Astfel, tinta tratamentului este oprirea progresiei in faza
simptomatica a infectiilor oportuniste. Nu se realizeaza insa vindecarea tocmai
datorita acestor rezervoare virale.
Acest lucru a fost demonstrat la pacienti la care s-a obtinut incarcare virala
nedetectabila (<20 copii ARN/mL plasma) si care nu aveau niciun fel de
simptomatologie, incercandu-se oprirea medicatiei antiretrovirale. La 2-3 zile de la
stoparea tratamentului, incarcarea virala a revenit la nivelul initial, din faza de
infectie primara, sustinand ipoteza existentei unui rezervor viral deja format din
care replicarea se poate relua oricand. De aceea, se considera ca tratamentul initiat
cat mai devreme post-infectie elimina rezervoarele virale si, teoretic, asigura
vindecarea infectiei nu si in cazul HIV.
In cursul evolutiei infectiei HIV, pe masura infectarii limfocitelor TH CD4+,
tulpinile virale nu devin exclusiv limfotrope. Exista in continuare tulpini
macrofagotrope, care circula in complexe imune Ag-Ac, patrunzand in macrofage pe
cale alternativa prin intermediul receptorilor Fc, iar la nivelul organelor exista
macrofage rezidente care pot fi infectate oricand.
Din punct de vedere clinic, de cele mai multe ori, infectia primara este
asimptomatica.

Daca este manifesta, pacientul are o simptomatologie similara cu


mononucleoza infectioasa (determinata de virusul EBV) si anume febra inalta,
oboseala marcata si mai ales limfadenopatii (care cuprind toate grupele
ganglionare, cu tumefieri destul de importante si cu faringite).
Daca intr-adevar este mononucleoza infectioasa, la frotiul de sange se
constata ca din linia alba peste 90% sunt celule mononucleate atipice, cu
morfologie schimbata de Ag EBV. In infectia HIV, nu se observa aceste pattern-uri,
frotiul de sange periferic fiind normal.
De cele mai multe ori, simptomatologia tipica scapa neobservata sau este
confundata cu un debut de gripa sau orice alta viroza pentru ca simptomele nu sunt
atat de severe incat pacientul sa se adreseze medicului si pentru ca sunt tranzitorii
in cazul HIV, dispar in 3-5 zile.
In schimb, contagiozitatea este foarte mare datorita incarcarii virale foarte
inalte, iar pacientul poate transmite foarte usor infectia. Acest aspect este
important in siguranta transfuziilor de sange orice donator este detectat pentru
HIV. Prin metode serologice se detecteaza Ac anti-HIV. Acestia apar la 4-6
saptamani post-infectie. Noile teste de diagnostic pot detecta titrul de Ac antiHIV aparut la 4 saptamani de la infectie.
Exista o perioada scurta de fereastra serologica in care pacientul este
infectat HIV (in stadiul de infectie primara, fiind in majoritatea cazurilor
asimptomatic), dar are serologie negativa.
Se poate testa pentru AN viral ARN HIV- prin teste de amplificare genica (PCR),
testul fiind pozitiv, cu evidentiarea titrului viral foarte inalt si diagnostic de infectie
primara HIV / sindrom retroviral acut. Nu se face in mod obisnuit.
Infectia primara coincide de obicei cu fereastra serologica pacientul este
infectat, fara seroconversie, la care diagnosticul se poate stabili doar prin teste de
amplificare genica.
Transfuziile de sange sunt triate doar prin teste serologice pentru ca testele
de amplificare genica sunt costisitoare, iar riscul rezidual (de transmitere a unor
infectii prin transfuzii de sange) este foarte mic 1:1 milion si este considerat
acceptat.
2. Infectia asimptomatica
- nu se poate stabili clinic diagnosticul de infectie HIV, pacientii sunt aparent
sanatosi.
Caracteristic pentru aceasta faza este mobilizarea puternica a RI.
Consecutiv, scade foarte mult concentratia virusului pana la 103-104/mL, prin
activitatea citotoxica a LT CD8+ care sunt puternic stimulate si distrug celulele
infectate initial. Pe masura ce limfocitele CD4+ sunt distruse de celulele CD8+,
MOH este stimulata si compenseaza deficitul din periferie, astfel incat valorile
celulelor CD4+ raman mult timp in limite normale - sub 1000 celule, insa peste
500 celule CD4+/mm3 sange (limita inferioara), nepermitand dezvoltarea de
infectii oportuniste.
Cu toate acestea, virusul persista in rezervoarele stabilite inca din etapa
initiala a infectiei, in special in celulele CD4+ cu memorie care au un timp de
injumatatire foarte lung supravietuiesc pana la 43-44 luni de la infectie si
arhiveaza imaginea primelor tulpine virale - tulpinile macrofagotrope cu care
pacientul s-a infectat.
In functie de eficienta RI (raspunsul citotoxiv), se decide timpul de
supravietuire.
La un raspuns citotoxic puternic in faza asimptomatica evolutia infectiei va fi
lenta (in jur de 10 ani);

Daca raspunsul citotoxic LTC este slab si incarcarea virala se mentine ridicata
progresie rapida a infectiei cu evolutie la stadiul de SIDA intr-un an doi. In lipsa
tratamentului, stadiul de SIDA rezulta in decesul pacientului la cateva luni de la
instalare.
ARC prima faza simptomatica; AIDS-related complex
In aceasta etapa, exista o replicare virala importanta in tesutul limfoid,
unde exista CDF si LT, ambele susceptibile infectiei cu HIV.
Pentru ca replicarea virala este foarte inalta, apare o variabilitate virala
extrema. In cursul replicarii virale, apar erori la nivelul revers-transcrierii si al
transcrierii propriu-zise, ceea ce duce la aparitia unei populatii inalt heterogene
virale.
Daca in stadiile initiale exista preponderent tulpini macrofagotrope care in
general sunt tulpini nonsincitizante, nu se transmit usor de la o celula la alta si
au o rata scazuta a revers-transcrierii / replicare virala scazuta, pe masura ce
infectia evolueaza catre ARC si mai departe la SIDA, aceste tulpini dispar. In aceste
stadii predomina tulpinile limfotropele sincitizante, facilitand transmiterea
usoara, in pata de ulei a virusului de la o celula infectata la o celula susceptibila,
in mod direct in timp ce virusul iese dintr-o celula este preluat imediat de o alta
situata in vecinatate. Aceste celule au o rata inalta a activitatii revers-transcriptazei,
adica o replicare virala foarte marcata.
Variabilitatea virala se explica prin incapacitatea virusurilor ARN de
corectie a erorilor produse de polimerazele virale. In cazul HIV, erorile pot aparea in
2 etape:
1 etapa de revers-transcriere revers-transcriptaza este o enzima infidela care
determina un numar enorm de erori. Mai mult, virusul HIV are un genom diploid
exista doua copii identice ale ARN-ului viral, fiecare avand posibilitatea de a servi ca
matrita pentru RT, astfel incat se dubleaza rata erorilor in functie de matrita folosita.
In plus, cele doua copii de ARNm ss se pot recombina intre ele.
2 dupa integrarea ADN-ului proviral in genomul celular intra in actiune o
enzima a celulei-gazda - ADN polimeraza-ADN dependenta care si ea face
greseli, mai putine comparativ cu RT si insignifiante pentru genomul celular, insa
pentru genomul virusului HIV (8800 baze azotate) erorile se traduc in variabilitatea
foarte mare a acestuia si explica practic aceasta modificare a tropismului viral
capacitatea de a-si modifica celula-tinta si odata cu celula-tinta isi modifica si
proprietatile, devenind tulpina virala inalt-sincitizanta, cu replicare virala din
ce in ce mai marcata.
Pe masura ce virusul se replica in concentratii foarte mari cu cresterea
numarului de populatii virale si aparitia unor tulpini foarte distincte, raspunsul imun
devine ineficient. Acesta incearca neutralizarea virala prin diferentiere limfocitara,
care are o rata mult mai lenta fata de replicarea virala. Din acest motiv, apar
mutante virale care scapa de RI si determina o crestere progresiva a concentratiei
ARN-ului viral.
Pe de alta parte, aceste tulpini infecteaza din ce in ce mai multe limfocite
CD4+ care vor fi distruse, consecutiv urmand o imunosupresie importanta. In
acest stadiu, numarul celulelor CD4+ scade marcat, sub 300-350 celule /mm3.
Un alt fenomen important este hiperreactivitatea imuna generalizata tot SI este pus in stare de alerta permanent, pentru ca exista distructie constanta
a unei componente a SI (celulele CD4+), iar toate celelalte componente ale SI
incearca sa faca fata disparitiei subsetului CD4+.
In concluzie, hiperreactivitatea imuna generalizata duce la epuizarea
sistemului imun si aparitia stadiului SIDA.

Mecanismul fiziopatologic in producerea hiperreactivitatii imune


generalizate
Exista din ce in ce mai multe celule CD4+ infectate cu HIV, in consecinta sunt
activate. In mod normal, celulele CD4+ au rolul de a sintetiza o gama larga de
citokine care dirijeaza mai departe activitatea altor celule din organism (unele
pentru RIU, altele pentru RIC). Functia lor este intens perturbata si ca urmare si
raspunsurile imune specifice determinate de acestea vor fi alterate in consecinta.
Prin urmare, sunt activate in mod aberant celulele CD8+, celulele NK, limfocitele B,
ceea ce inseamna o activare a intregului SI.
De cealalta parte, replicarea virala continua este din ce in ce mai marcata.
Fiecare replicare virala va duce la formarea de proteine virale, antigenice, care
stimuleaza suplimentar RI (de tip RIC/RIU).
Limfocitele CD4+ sunt tinta a infectiei HIV si sunt distruse de raspunsul citotoxic,
deci exista o depletie permanenta a acestora, vizibila mai ales la nivelul
mucoaselor. Se datoreaza atat distrugerii limfocitelor infectate cu HIV, cat si a
limfocitelor vecine care intra in apopotoza, mecanism dirijat de proteina reglatorie
Nef.
La analiza endoscopica a intestinului subtire se constata disparitia tesutului
limfatic asociat mucoasei (GALT gut-associated lymphoid tissue).
Disparitia sistemului limfatic de la nivelul mucoaselor determina
translocarea germenilor, parte a florei intestinale in mod normal, in fluxul
sangvin, ceea ce constituie un important stimul pentru receptorii Toll-like
(TLR), mediatori ai imunitatii nespecifice, care incep sa fie activati in mod aberant
de catre germeni comensuali.
In acelasi timp, exista imunosupresie, fiind principalul trigger pentru
reactivarea tuturor virusurilor latente (herpes-virusurile, de exemplu, care la
randul lor stimuleaza SI).
In timp, hiperactivarea imuna sistemica duce la epuizarea completa a
capacitatii de aparare. Sistemul imun nu mai poate reactiona, incep sa apara
infectii oportuniste, cu germeni banali care pun in pericol viata pacientului. Se face
trecerea la stadiul de SIDA.
Concomitent, MOH este epuizata prin hiperstimularea repetata determinata
de distructiile celulare periferice, cu declinul capacitatii de regenerare
celulara. Se instituie imunosenescenta, imbatranirea sistemului imun. Astfel, la
pacientii HIV+ cu varste de 30-35 de ani apar boli specifice varstelor inaintate: boli
CV (IM, HTA), fracturi, DZ, insuficienta renala.
SIDA
Marca definitorie a intrarii in stadiul SIDA este reprezentata de infectiile
oportuniste cu risc vital. Apar de obicei cand numarul de celule CD4+ scade sub
<200 celule / mm3 . La aceste valori, sistemul imun nu mai raspunde, infectiile
oportuniste sunt repetate, succesive si din ce in ce mai severe si mai amenintatoare
pentru viata pacientului.
Cauza acestor infectii oportuniste si a distructiei de celule CD4+ este
reprezentata in special de hiperactivarea imuna generalizata de lunga durata
si mai putin de replicarea virala. Acest lucru s-a dovedit prin studii efectuate pe
animale doua specii de maimute:
a Rhesus (maimuta foarte mult inrudita cu specia umana) care face o infectie cu SIV
aproape identica cu infectia HIV la om, avand aceleasi faze de evolutie si depletie a
celulelor CD4+, cu infectii oportuniste cu risc vital;
b Sooty mangabey care face o infectie cu SIV asimptomatica, fara infectii
oportuniste si fara scadere a limfocitelor CD4+, desi la ambele specii de maimute
exista replicare virala foarte inalta, singura deosebire fiind hiperactivarea imuna
generalizata.

Activarea imuna duce in timp la simptomatologia caracteristica stadiului


de SIDA.
Infectii oportuniste
Herpes-virusuri
In infectia HIV, reactivarile herpes-virusurilor (HSV-1/HSV-2) sunt frecvente si
diseminate, cu leziuni cu aspect ulcerativ, hemoragic si care reprezinta porti de
intrare pentru bacterii comensuale si care genereaza septicemii greu de stapanit.
Reactivarile VZV se exprima prin zona zoster la copii. De obicei, zona
zoster apare la adulti >60 ani in conditii de imunosupresie. In cazul copiilor,
reactivarea VZV este indicator al imunosupresiei si se cauta infectia cu HIV.
CMV da infectii asimptomatice in general, chiar si in reactivari. In cazul
imunosupresatilor, reactivarile CMV dau infectii severe, frecvent retinita cu
evolutie pana la orbire si encefalopatie cu tulburari mari de echilibru. La
biopsie cerebrala se observa incluziile citomegalice la nivel celular.
EBV se poate reactiva sub forma leukoplaziei viloase. Este o tumora benigna a
limfocitelor B, celulele in care isi are sediul de latenta acest virus. La nivelul limbii,
pe partile laterale si pe partea anterioara, apar proliferari celulare care iau aspectul
unor vili intestinali. In formele externe, acestia pot realiza punti de legatura intre
limba si mandibula sau limba si palat, impiedicand alimentatia si respiratia normala
cu complicatii severe. Sunt leziuni care raspund bine la tratamentul cu IFN si
medicamente ARV.
Mollusucum contagiosum
Este determinat de un virus Pox, din familia Variolae. Nu este o infectie
manifesta la persoane imunocompetente, insa a fost descris in Africa la copii cu
crize de malarie succesive si cu imunosupresie marcata si care determina tumori
cutanate benigne, adesea localizate la nivel palpebral, afectand functia vizuala.
HPV
Infectia in mod obisnuit determina aparitia unor negi/veruci fara semnificatie
clinica.
La pacientii HIV+, se formeaza leziuni multiple in aspect de closca cu pui o
leziune mare cu multiple leziuni satelite.
Parotiditele cronice bilaterale
Sunt determinate de stafilococi si se complica frecvent cu meningite, otite,
pneumonii severe.
Candidozele
Au ca agenti etiologic fungul Candida albicans care face parte din flora
saprofita de la nivelul cavitatii bucale si de la nivelul cavitatii genitale. Se
reactiveaza in conditii de imunosupresie. La nivelul cavitatii bucale, aspectul este
caracteristic si apare de-a lungul intregului tub digestiv. La endoscopie, se
observa insule de placi albicioase, aderente la mucoasa sediul de recrutare al
Candidei albicans.
In plus, alti fungi pot sa determine boli diseminate, in special pneumonii
foarte severe si refractare la tratament. In stadiul SIDA apare in mod specific
pneumonia cu Pneumocystic carinii (PCP Pneumocystis carinii pneumonia), una
din afectiunile indicative pentru SIDA.
Sarcomul Kaposi este o alta afectiune indicativa pentru stadiul SIDA; este
determinat de HHV-8 care in infectie primara este asimptomatic si in reactivare
determina acest cancer de celule endoteliale. Leziunile se prezinta sub forma unor
noduli hemoragici complet nedurerosi, insa friabili, provocand hemoragii greu de
stapanit. Se localizeaza diseminat, la nivelul intregului corp.
Encefalopatia HIV cu deficit neuro-cognitiv

Poate aparea la copii cu varste de 4-5 ani si stadiu de dezvoltare cognitiva


asociata in mod normal cu varste de 4-5 luni. Acesti copii nu pot articula cuvinte,
nu se pot deplasa deloc, nu se pot alimenta singuri.
Sindromul de wasting
Consta in topirea masei musculare, fiind probabil cea mai dramatica manifestare
clinica a infectiei HIV si apare in faza terminala a infectiei HIV - SIDA.
Tinta tratamentului HIV este readucerea infectiei HIV la fazele initiale (infactie
primara si faza asimptomatice) si stoparea stadiilor simptomatice. Medicatia nu
poate elimina rezervoarele virale deja stabilite si de unde virusul isi poate relua
activitatea.

TRATAMENTUL HIV
I
II

CLASE DE MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE (ARV)


TERAPII INOVATIVE (cazuri clinice)

Infectia HIV prezinta 4 faze, dintre care primele doua sunt asimptomatice
(infectia primara si faza asimptomatica), iar urmatoarele doua sunt dominate
de manifestarile clinice ale infectiilor oportuniste, aparute in conditiile de
imunosupresie ARC si SIDA.
Tratamentul incearca oprirea fazei simptomatice, mentinand pacientul in
stare de sanatate aparenta - cu mentinerea concentratiei virusului in sange
(incarcarea virala/viral load VL) nedetectabila 20-40 copii ARN HIV/mL
plasma, < 20 nedetectabil) si CD4+ > 500.
Exista numeroase medicamente active in oprirea virusului HIV, care
actioneaza in diferite faze ale replicarii virale:
ANTIRETROVIRALE indreptate impotriva enzimelor HIV:
inhibitori ai RT enzima care foloseste genomul viral ARNss+ pentru a fabrica un
ADN complementar (proviral);
inhibitori ai integrazei enzima care realizeaza integrarea ADN-ului proviral in
ADN-ul celular si
inhibitori ai proteazei virale enzima care asigura taierea proteinelor finite
pornind de la un precursor polipeptidic obtinut in urma transcrierii AN total din
interiorul gazdei.
A Inhibitorii RT:
I analogii nucleozidici si analogii nucleotidici (ANRT)
Primii nu sunt activi ca atare, ci trebuie trifosforilati in interiorul celulei-gazda
spre deosebire de un alt analog nucleozidic Acyclovir unde activarea prin
fosforilare este facuta de enzime celulare si nu de catre o enzima proprie a virusului,
ceea ce inseamna ca aceste medicamente vor avea reactii adverse prin
interferarea in procesele de sinteza ale ADN-ului in care nu exista virus integrat.
ANRT sunt incorporati preferntial in lantul de ADN proviral produs in urma
revers-transcrierii. In momentul incorporarii ei introduc codoni stop si opresc
replicarea virala la acest nivel.
II inhibitori non-nucleozidici (NNRT)
Substante chimice cu structura diferita; nu sunt analogi ai bazelor azotate, ci
actioneaza prin blocarea directa a situsului catalitic al RT, astfel incat activitatea
acesteia este blocata;
In concluzie, in procesul de revers-transcriere al HIV se pleaca de la o matrita
de ARN viral si se obtine astfel un ADN proviral ds, deci vor exista medicamente
care se leaga la nivelul ADN-ului produs (produsul finit), acestea fiind inhibitori

de tip analogi nucleotidici si nucleozidici si medicamente care se leaga la


nivelul enzimei (RT), blocandu-i activitatea, adica inhibitori non-nucleozidici.
Principalele reactii adverse sunt de tip digestiv, unele sunt asociate cu
rash (reactie de hipersensibilitate dermica destul de severa), unele medicamente
dau neuropatii periferice, iar cea mai severa este acidoza lactica cu steatoza
hepatica si pancreatita toxica (foarte grava, trebuie atent supravegheata).
Primul medicament din aceasta clasa de inhibitori ai RT se numeste AZT. Are
foarte multe reactii adverse, in special la nivelul MOH anemie, trombocitopenie
si leucocitopenie. Este un medicament greu de suportat. A fost destul de precoce
inlocuit de alte substante active. In cazul inhibitorilor non-nucleozidici, principalele
reactii adverse sunt de tipul hepatitei toxice severe, simptomatica si reactii de
tip eruptii cutanate, mai severe decat cele determinate de prima clasa de
medicamente - poate ajunge la epidermoliza necrozanta (sindrom StevenJohnson);
B Inhibitorii integrazei:
A doua tinta principala a medicamentelor antiretrovirale este intregraza
virusului HIV. Integraza HIV este o endonucleaza care taie la nivelul AN celular
cateva baze azotate creand o bresa in care urmeaza sa fie inserat ADN proviral
produs prin revers-transcriere. Majoritatea inhibitorilor interfera cu aceasta legare a
ADN-ului proviral in interiorul ADN-ului celular.
Reactiile adverse se rasfrang asupra TGI (greata, varsaturi, diaree cu
severitate variabila de la o persoana la alta) sau apar o serie de reactii de tip rash
(eruptii cutanate). Exista si alte medicamente in curs de evaluare (inca nu sunt
utilizate in practica) care interfera cu legarea integrazei la ADN-ul celular.
C Inhibitorii proteazei:
A treia tinta terapeutica pentru evitarea replicarii virale este proteaza
virusului HIV.
Proteaza actioneaza ca o foarfeca, taind dintr-un lant lung polipeptidic fiecare
proteina structurala corespunzatoare proteinelor anvelopei, proeteinelor
pericapsidare, respectiv proteinelor enzimatice pentru a le introduce in noii virioni.
Inhibitorii proteazei actioneaza prin blocarea situsului catalitic al
proteazei. Prin analogie, procesul este asemanator introducerii unei parti metalice
la nivelul unei foarfeci, astfel incat nu mai poate fi desfacuta.
Activitatea proteazei este complet abolita prin introducerea acestor inhibitori.
Sunt medicamente extrem de eficiente referitor la scaderea nivelului de replicare a
virusului HIV, insa are efecte adverse destul de severe, in special pe termen lung.
Utilizarea lor timp indelungat: (tabloul efectelor adverse este foarte dificil
suportat de pacienti)
- hiperglicemie cu DZ II,
- incidente cardiovasculare si
- tulburari ale metabolismului lipidic care in forme severe iau aspectul de
lipodistrofii, cu redistribuirea grasimii in special prin atrofierea grasimii de la
nivelul fetei si a membrelor si formarea de depozite de grasime in regiunea
abdominala si a cefei
Medicamente care vizeaza fazele initiale ale replicarii virale
Exista si alte medicamente antiretrovirale care vizeaza fazele initiale ale
replicarii adsorbtia si internalizarea.
a inhibitori ai legarii HIV la coreceptori blocanti CCR5 si
b inhibitori ai fuziunii cu celula-gazda blocanti ai gp41 (factorul de
fuziune al HIV).

Un singur blocant de coreceptor este aprobat pentru utilizare in practica


MARAVIROC realizeaza schimbari conformationale ale coreceptorilor
CCR5, in urma carora apare o inhibitie alosterica a legarii gp120, la nivelul
structurii secundare, iar virusul care ajunge la nivel celular se desprinde pentru ca
se interpun acesti blocanti impiedicand atasarea ferma a HIV la celula.
Ca efecte adverse, maraviroc da simptome influenza-like sau dureri
abdominale nu foarte severe, dar medicamentul are un mare dezavantaj si anume
este activ numai in cazul in care pacientul are tulpini macrofagotrope in
organism, deci in fazele initiale ale infectiei cand diagnosticul se pune dificil, sau
poate fi activ in momentul in care este vorba de un pacient cu complicatii
neurologice la care in SNC domina tulpinile macrofagotrope pe tot timpul infectiei.
In consecinta, utilizarea lui este restrictionata de existenta unor tulpini
susceptibile (tulpinile macrofagotrope care utilizeaza coreceptorul pentru betachemokine) si trebuie evidentiate prin teste de tropism, scumpe si dificil de
realizat in practica.
Ca inhibitor de fuziune cu celula-gazda exista FUZEON realizeaza o
rigidizare a factorului de fuziune gp41.

Gp41 este expus numai dupa atasarea HIV la receptorul principal si la


coreceptor. Are o structura complicata compusa din mai multe domenii care in
timpul activitatii sale se intrepatrund si pliaza factorul de fuziune (isi creeaza o
conformatie de ac de par), actionand ca un fel de resort si apropiind cele doua
membrane avelopa virusului si membrana celulei, astfel putand sa realizeze
ametecul lipidic.
Blocantul factorului de fziune se interpune in portiunea superficiala a gp41,
rigidizand-o si impiedicand patrunderea partilor secundare, care ar asigura
activarea propriu-zisa a factorului de fuziune in asa fel incat avem o prima parte
foarte rigida in care nu mai poate sa intre nimic (partea de deasupra incearca sa
patrunda si sa plieze factorul de fuziune, dar este respins si atunci se blocheaza
internalizarea viruslui si majoritatea virionilor raman la suprafata celulei).
Gp41 este interferat in etape timpurii ale replicarii virale, prin urmare
medicamentul este utilizat ca rezerva si nu ca tratament de prima intentie. Este
singurul medicament care se administreaza exclusiv injectabil, restul au si
forme de administrare orala. Se administreaza asemanator cu insulinei, putand fi
autoadministrat de catre pacient.
Reactiile adverse constau in dureri si abcese la locul injectarii, insa nu
exista efecte toxice sau sistemice.

Administrarea terapeutica
Nu se administreaza monoterapie, pentru ca induce aparitia unor tulpini
HIV rezistente, care nu sunt create de medicamente per se, ci sunt selectate de
medicamente din acea populatie heterogena cu care este infectat pacientul la
inceput. La presiunea medicatiei rezista doar acele specii virale care sunt in
mod natural rezistente la actiunea acestor medicamente.
Terapia combinata presupune scheme terapeutice in care se asociaza 2-3
medicamente cu mecanisme diferite de actiune si care actioneaza in mod diferit la
nivelul replicarii virale. Combinatiile sunt cunoscute sub denumirea de HAART
highly active antiretroviral therapy / cART combinative antiretroviral
therapy.
Majoritatea combinatiilor ca prima linie de tratament se bazeaza pe asocierea
a doi inhibitori de RT, analogi nucleozidici, realizand impreuna o scadere suficienta a
replicarii virale, avand un profil de rezistenta favorabil pentru ca nu induc mutante
rezistente foarte repede, atat timp cat sunt coadministrate.
Schema de tratament scheletul tratamentului de prima intentie
2 NRTI (nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors) + 1 PI
(protease inhibitors) combinatia cea mai folosita;
2 NRTI (cealalta clasa, nu e analogul nucleozidic) + 1 NNRTI (non-nucleoside /
non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors)
2 NRTI + 1 II (integrase inhibitor) mai recent, aprobati din 2011, iar din 2013 a
fost recomandat si ca prima linie de tratament.
Exista un numar mare de medicamente pentru fiecare clasa NRTI: AZT
(primul medicament administrat in infectia HIV), lamivudina (activ si in infectia cu
VHB). Aceste medicamente existau de multa vreme. Echipa care a descoperit
Acyclovirul a descoperit si o serie de analogi nuceozidici, unii activi in cancere, unii
activi in infectii bacteriene, altii in infectii virale. Singurul care a trecut toate testele
si a intrat in practica a fost Acyclovir. Celelalte medicamente au ramas intr-o baza
de compusi chimici si erau testati periodic pentru diferite infectii.
In momentul in care a aparut sindromul de imunodeficienta umana dobandita
a inceput testarea pe limfocite infectate cu virusul HIV si s-a constatat ca AZT are o
activitate chimioterapeutica extraordinar de buna. S-au inceput primele trial-uri
clinice cu efecte adverse foarte importante, motiv pentru care mult timp trial-urile
clinice au fost suspendate. Apoi, s-a observat ca se dezvolta foarte rapid rezistenta
la aceste medicamente.
Actual, se asociaza medicamentele in diferite ombinatii intr-o singura pilula
in care sunt introduse trei substante active cu un spectru mult mai redus de reactii
adverse pentru ca exista doze mai mici din fiecare medicament activ, prin urmare si
complianta terapeutica a pacientilor este mult mai buna. Tratamentul consta in 2-3
pilule / zi.
Inhibitori non-nucleozidici/NNRTI: Nevirapina, administrata pentru preventia
transmiterii materno-fetale
Inhibitori de proteaza/PI: Indinavir a fost primul. Kaletra (combinatie de 2
inhibitori de proteaza, pentru a imbunatati farmaceutica medicamentelor 1
medicament nu foarte activ, dar care potenteaza foarte mult activitatea altor
medicamente, sunt frecvent utilizate).
Inhibitori de integraza/II: Raltegravir
Inhibitori de intrare a virusului: maraviroc blocant CCR5 si Fuzeon (blocantul
factorului de fuziune, substanta activa = enfuvirtid).

Initierea terapiei ARV


Terapia ARV se instituie cand exista o infectie simptomatica; in lipsa
unei simptomatologii sau in faza asimptomatica se incepe in functie de statusul
imunologic celule CD4+ < 350 / L.
Tratamentul este initat mai devreme la femeile gravide (in special in primele
doua trimestre de sarcina) si la pacientii care au o serie de comorbiditati
independente de infectia HIV, care o preced, mai ales in prezenta unor hepatite
cronice active (cu HVB/HVC).
Se monitorizeaza eficienta tratamentului in functie de nivelul scaderii
incarcarii virale, scopul fiind atingerea unui nivel nedetectabil (VL <20-40
copii/mL), si in functie de nivelul de restaurare imunologica, adica de refacere a
numarului de celule CD4+ (pornind de la valori ale celulelor CD4+ <350/ mm3 si
ajungand la valori de 500-800, ceea ce inseamna ca tratamentul este eficient).
Daca se ating valorile tinta pentru un timp, insa pacientul prezinta o stare
regresiva, primul lucru la care ne gandim este complianta pacientului, iar al
doilea lucru este aparitia mutantelor rezistente care poate sa afecteze major
evolutia pacientului virusul se secventiaza si se observa daca in genele care
codifica enzimele virale au aparut mutatii, situatie in care se schimba tratamentul.
Din momentul in care s-a descoperit infectia cu virusul HIV si pana astazi
lucrurile au progresat. Initial timpul mediu de supravietuire era de aproximativ 3
luni, majoritatea fiind diagnosticata in stadiul de SIDA. Pe parcurs, timpul mediu de
supravietuire a crescut ajungand la 160 de luni, iar astazi exista numeroase clase de
substante active. Se considera ca o persoana care se infecteaza cu virusul HIV la 25
ani si care incepe rapid tratamentul antiretroviral, adica inainte sa aiba semne de
imunospresie, are sanse de supravietuire timp de aproape 39 ani, cu numai 12 ani
mai putin decat o persoana neinfectata cu virusul HIV de aceeasi varsta.
Tratamentul este pe intreaga viata. Intreruperi structurate ale pacientului
s-au incercat, insa nivelul replicarii virale se reia la nivel foarte crescut in timp foarte
scurt de la intreruperea tratamentului datorita rezervelor virale din organele de
depozit.
In afara tratamentului clasic (combinatii de medicamente retrovirale), exista si
metode specifice care se folosesc pentru prevenirea transmiterii virusului
tratament profilactic, cel mai adesea pentru a preveni transmiterea maternofetala. NU este oricum o cale eficienta de transmitere, riscul de infectie pentru
copil este de 15-30%, in special in cursul nasterii si de aceea se poate recomanda
interventie chirurgicala profilactica prin cezariana, insa este dificila. Este posibila si
transmiterea post-partum inclusiv prin lapte matern, dar si prin exsudat de la
nivelul ranilor (ragade de la nivelul areolelor mamare).
Transmiterea este intotdeaua dependenta de nivelul incarcarii virale la
mama. De asemenea, durata travaliului influenteaza major transmiterea, travaliile
lungi crescand riscul de transmitere.
Cea mai eficienta profilaxie se realizeaza prin administrarea AZT in
monoterapie singurul caz in care se administreaza monoterapie, pe timp foarte
scurt, printr-o schema in trei parti :
- in cursul sarcinii, in saptamana 24 (uneori chiar saptamana 36 sau 38) se
incepe tratamentul, se administreaza oral de 5 ori pe zi, pentru a preveni
eventuala transmitere in utero;
- obligatoriu se administreaza AZT injectabil in perfuzie IV in cursul nasterii
pentru a preveni principala modalitate de transmitere;
- se administreaza AZT sirop pentru nou-nascuti timmp de 6 saptamani dupa
nastere si se evita alaptarea.

Scade astfel riscul de transmitere la 5-8%. Este o metoda de profilaxie in tari


cu status economic bun, in care o gravida isi urmareste sarcina si naste intr-un
spital.
In Africa, infectia HIV este un stigmat (alungarea femeii din comunitate), astfel incat
nu se pot aplica mijloacele profilactice mentionate. In aceste cazuri, se
administreaza in doza unica mare un inhibitor al RT non-nucleozidic (Nevirapina)
mamei in travaliu si in doza unica nou-nascutului in primele 48 h de viata. OMS a
facut presiuni asupra companiilor farmaceutice, care au donat medicamente
profilactice in Africa (pilula albastra mare o ia mama, pilula alba mica o ia copilul). In
aces mod s-a reusit injumatatirea transmiterii in Africa subsahariana unde exista 22
milioane din totalul de 34 milioane de persoane HIV pozitive (cea mai mare
concentratie a populatiei infectate cu HIV).
In UE si SUA recomandarea pentru preventia trasmiterii materno-fetale este
utilizarea tratamentului combinat, atat mamei cat si copilului. Se administreaza
mamei din momentul in care doreste sa ramana insarcinata (chiar daca nu are Ac)
sau din momentul in care e diagnosticata infectia HIV in cursul sarcinii si copilului
timp de 6 saptamani dupa nastere. Rata de transmitere a scazut sub 5%. Asociate
cu cezariana riscul scade foarte mult.
Se interzice in UE si SUA alaptarea la san. In Africa, acest lucru nu este
posibil pentru ca sursele de apa potabila pentru lapte praf sunt foarte putine. Riscul
unei enteroviroze (si deces prin bolile diareice acute produse de acestea, fiind
virusuri transmise prin apa) este mai mare decat riscul transmiterii infectiei HIV si in
consecinta se accepta alaptarea.
A doua interventie in scop profilactic este administrarea
medicamentelor antiretrovirale pentru persoane HIV negative pentru a
reduce riscul infectarii. Primul trial s-a facut in Africa de Sud pe persoane
heterosexuale care aveau parteneri HIV pozitivi sau multipli parteneri sexuali.
Prevenirea s-a realizat prin administrarea unui gel vaginal care contine Tenofovir
(analog nucleotidic) cu profil de siguranta foarte bun si foarte putine reactii adverse.
Utilizarea acestui gel vaginal imediat dupa contactul sexual (la o ora) a
determinat o scadere importanta a riscului de infectie cu HIV, in medie cu 39% si
reducerea riscului a fost semnificativa - 54% - in cazul persoanelor compliante la
tratament.
S-a incercat administrarea tratamentului anitretroviral pentru persoane HIV
negative din grupuri mari de risc: cupluri serodiscordante, persoane care au foarte
multe raporturi sexuale necontrolate, persoane cu comportament de tip
homosexual, utilizatori de droguri intravenoase. La aceste persoane se recomanda
administrarea a 2 medicamente din clasa de inhibitori ai RT si analogi nucleozidici
(combinatie a acestor 2 medicamente: Truvada contine tenofovir cu
emtricitabina). La homosexuali a determinat reducerea riscului de noi infectii cu
44%. Din 2012-2013 se recomanda administrarea si la persoane heterosexuale si
utilizatorilor de droguri injectabile.
Caz clinic - himerism celule din surse diferite, se poate intampla in sarcini
gemelare heterozigote, in care unul dintre gemeni este resorbit geamanul
supravietuitor are doua tipuri de ADN.