Curs 3

Infecţii virale hepatice

Hepatitele sunt boli inflamatorii ale ficatului, cu etiologie infecţioasă sau
non infecţioasă. Hepatitele virale sunt determinate de mai multe virusuri:
în primul rând, virusurile cu tropism preferenţial pentru hepatocit:
 virusul hepatitei A, B, C, D (delta), E, F, G etc.;
 virusurile care afectează şi ficatul în cadrul unei simptomatologii
complexe (virusuri facultativ hepatotrope): herpesvirusuri-CMV,
Epstein-Barr, flavivirusuri-virusul febrei Denga, virusul amaril,
Togavirusuri, enterovirusuri-Coxsackie.
În cadrul hepatitelor virale sunt cuprinse următoarele hepatite, distincte
etiologic şi epidemiologic, dar clinic, în mare parte, asemănătoare.
 Hepatita virală A este determinată de virusul hepatitic A-
genom ARN
 Hepatita virală B este determinată de virusul hepatitic B-
genom ADN
 Hepatita virală C este determinată de virusul hepatitic C-
genom ARN
 Hepatita virală D este determinată de virusul delta -
genom ARN
 Hepatita virală E este determinată de virusul hepatitic E-
genom ARN
 Hepatita virală F este determinată de virusul hepatitic F-
genom ADN
Etiologia hepatitelor virale
Hepatitele virale au fost clasificate în hepatite cu transmitere:
 cale enterală (A şi E, F)
 cale parenterală (B, D şi C).
 Hepatita virală A
Este determinată de virusul hepatitic A (HAV), face parte din
familia Picornaviridae, cu caracter hepatotrop, care provoaca o boală
generală a organismului şi mai ales a ficatului, manifestată prin fenomene
generale infecţioase, digestive, hepatice, însoţite sau nu de icter.
HAV este un virus de dimensiuni mici, sferic, cu diametrul de
27 nm şi cu simetrie icosaedrică; are un genom ARN simplu-spiralat, cu
polaritate pozitivă. Capsida este formata din 32 capsomere; fiecare
capsomer este format din patru polipeptide, care reprezintă determinanţii
antigenici ce induc apariţia anticorpilor protectori.
Imagine de microscopie electronică a virusului hepatitei A

 Proprietati fizico-
chimice.
Se deosebeşte de celelalte enterovirusuri printr-o rezistenţă mai
mare la căldură (rezistă la inactivarea uzuală de o oră la 60°C); rezistă mult
timp şi la temperatura camerei, peste două săptămâni în mediul extern în
materiile fecale şi trei zile la 37°C.; este omorât prin fierbere, timp de 5
minute sau prin clorinare intensă (1 mg/l) 30 minute. Este inactivat de raze
ultraviolete, formol în concentraţie 2-4% în 5 minute sau la 1‰ în trei zile.
 Epidemiologia bolii.
Infectează atât omul cât şi alte primate; este un tip de hepatita care
afecteaza mai ales copii si adultii tineri. Este o forma de hepatita larg
răspândita în lume, mai ales in ţările în curs de dezvoltare, unde aproape
90% din populaţie este infectată în copilărie. Sursa de infectie este omul
bolnav, iar calea de patrundere este fecal-orala, virusul pătrunzand în
hepatocite prin viropexie; după decapsidare şi pierderea VP4, ARN-ul viral
este eliberat în citoplasmă şi începe multiplicarea. Durata unui ciclu
infectant este de aproximativ 5-10 ore, virionii rezultaţi atingând 10 5
particule/celulă.
 Manifestari clinice - Majoritatea infecţiilor din această perioadă sunt
subclinice, anicterice, dar anticorpii rezultati dupa boala persistă toată
viaţa şi au rol protector.
Incubaţia în hepatita A este, în medie, de 15-30 zile, dar virusul
este prezent în sânge şi în scaun din a doua jumătate a perioadei de
incubaţie. Debutul este brusc cu febra 38 grade, icter si poliartralgii.
Perioada de stare este marcata de icter, astenie, anorexie, greturi,
varsaturi, urini hipercrome si scaune decolorate. Lezarea celulelor hepatice
se exprimă prin creştere unor enzime în sânge, cum sunt ALAT şi ASAT.
Evoluţia este spre o vindecare rapidă şi completă, urmată de
imunitate specifică, persistentă, definitivă; fara complicatii si cu procent
extrem de mic de mortalitate (0.1%).
 Diagnostic de laborator:
Biochimic: cresterea transaminazelorserice (TGP,TGO), cresterea
bilirubinei neconjugate
Imunologic: creste initial titrul Ig M, apoi IgG, care persista toata
viata.
Imunelectronomicroscopie: pune in evidenta virusul din materii
fecale pe culturi de celule umane.

Hepatita virală B
Virusul hepatitei B (HBV) face parte din familia Hepadnaviridae.
HBV vizualizat la microscopul electronic, este un corpuscul sferic,
cu dublu contur, cu un diametru de 43 nm, este constituit dintr-un înveliş
extern şi componenta centrală sau core, care este nucleocapsida virionului.
Din punct de vedere morfologic este prezent in 3 forme distincte:
 Particule sferice mici, du diametru de 22nm
 Forme filamentoase sau tubulare;
 Paricule sferice de 42nm, numite particule Dane-formele cele mai rar
prezenta in serul persoanelor infectate; se identifica frecvent în ficat ;
este formata din genom ADN invelit intr-o capsida icosaedrica formata
di 180 capsomere şi conţine un singur tip de polipeptid; genomul are
asociata o ADN-polimeraza necesara initierii procesului de replicare.
 Structura antigenica
Toate cele 3 forme prezentate au in partea externă antigenul de
suprafaţă al virionului, notatat AgHBs.
Imagine de microscopie electronică a virusului hepatitei B

Antigenul HBs apare în sângele celor infectaţi cu mult timp

înaintea bolii clinice, începând de la două săptămâni după infecţie,
menţinându-se în toata perioada de boală, prezenta lui servind pentru
stabilirea diagnosticului etiologic. Persistenţa lui peste 6 luni de la debutul
bolii, reprezintă trecerea în stare cronică a bolii.
Particula Dane prezinta in plus alte 2 antigene:
Ag HBc, antigen central (core) care se decelează strict în celulele
hepatice infectate prin imunofluorescenţă, după 10 zile de boală şi în
complexe imune învelite în anticorpi, în ser.
Ag HBe, rezultat prin clivarea antigenului central core, care se
decelează în primele etape ale bolii, odată cu antigenul HBs, fiind martor al
replicării virale. Antigenul este tranzitoriu în sânge (1-4 săptămâni de la
debutul bolii), persistenţa lui constituind un indiciu al evoluţiei bolii către
cronicizare şi al unui proces activ (are valoare predictivă nefavorabilă); s-a
mai demonstrat si că persistenţa antigenului HBe conferă o mare
infectivitate. Virusul este rezistent, menţinându-şi infectivitatea în ser şase
luni la 30°C şi 10 ore la 60°C; la -20°C se menţine infectant 15 ani.
 Epidemiologie
Există căi multiple de transmitere a infecţiei;
 sursa o reprezinta pacientii cu infectie acuta sau persistenta,
 calea de transmitere este parenterala, prin: instrumente contaminate,
prin transfuzii de sânge sau derivate de sange; transmiterea sexuala
şi vertical, de la mama la fat-transplacentar, sau prin laptele matern.
Grupele de risc pentru infecţia cu HBV sunt persoanele
politransfuzate, homosexualii, narcomanii cu drogare intravenoasa,
heterosexualii cu parteneri multipli, sau cu parteneri purtatori de AgHbs,
copiii nascuti din mame infectate şi personalul medical (laborator,
stomatologie, ginecologie, hemodializa, ATI)
Forme clinice
 Forma acuta -are evolutie asimptomatica in 60% din cazuri.
 Incubaţia este lungă (45-120 zile), în funcţie de calea de pătrundere a
virusului şi de mărimea inoculului.
 În perioada de stare simptomele sunt comune celorlalte hepatite virale:
astenie, anorexie, greţuri, vărsături, icter, urină hipercromă, scaune
decolorate; durează aproximativ trei săptămâni, are tendinţa
descendentă a icterului şi sindromului de citoliză fiind mai lentă, în
ciuda stării generale bune a pacientului.
 Vindecarea morfologică survine după mai mult de trei luni, cu risc de
persistenţă sau cronicizare şi incidenţa crescută a unor sechele grave –
ciroză si carcinom hepatic primitiv.
 Forma supraacută, fulminantă a hepatitei B survine în 0,1-0,5% din
cazuri si este generata de tulpini foarte virulente de virus B. Evoluţia
 poate fi deosebit de gravă de la început cu sindrom hemoragipar,
sindrom nervos.
 Formele cronice sunt considerate la persistenţa virusului în ser peste 6
luni. Se diferenţiază două forme clinice:
- hepatita cronică persistentă - cu evolutie benigna, asimptomatica, marcata
de crestere intermitenta a transaminazelor;
- hepatita cronică agresivă - se poate diagnostica doar prin evaluarea
modificarilor histologice din ficat (fibroza intralobulara cu infiltratii
limfocitare in spatiile porte). Hepatita cronica agresiva poate evolua către
ciroză sau cancer hepatic primar.
 Diagnostic de laborator:
Teste biochimice-transaminaze, bilirubina, fasfataza alcalina sunt crescute.
Identificarea markerilor serologici-antigene virale si anticorpi omologi
prezenti in ser prin tehnica ELISA si teste radioimunologice.

Hepatita virală C
Virusul hepatitei C (HCV) din familia Flaviviridae s-a dovedit a fi agentul
major (70-85%) al hepatitelor posttransfuzionale; este un virus ARN cu
genomul simplu-spiralat, cu dimensiuni de 50-60 nm, învelit. Proteinele
structurale se caracterizeaza prin hidrofobicitate, ceea ce explica legare
abeta-lipoproteinelor serice de anvelopa virala; astfel se blocheaza accesul
anticorpilor neutralizanti, explicand procesul de persistenta virala.
Analiza genomului HCV arata ca exista 6 genotipuri şi 11
subtipuri stabile timp mai îndelungat ceea ce ar explica diferenţele de
severitate ale evoluţiei clinice. Sunt cunoscute mai bine genotipul 1 cu
subtipurile a, b, c si genotipul 2 cu subtipurile a, b, c; 3a şi 3b; 4a; 5a şi 6a.
Cel mai răspândit genotip este 1, subtipul 1b fiind predominant
(aproximativ 72%) în Europa şi America de Nord.
 Producţia zilnică de virioni este de 1012 copii pentru HCV
comparativ cu productia de 1010 copii pentru HBV şi HIV.
Proprietatea HCV de a genera cu o mare rapiditate variante
mutante, alaturi de hidrofobicitate constituie principalele mecanisme ale
eludării sistemului imun de catre acest tip de virus.
 Epidemiologie
Calea de transmitere este parenterala, post-transfuzionala in 70-80% din
cazuri.
 Semne clinice
 Incubaţia este de 6-12 săptămâni, uneori şi mai lungă. Infecţia acută
are de obicei evoluţie subclinică (90%).
 Perioada de stare, atunci cand este exprimata clinic este marcata de
astenie, anorexie, greturi si icter moderat. Particularitatea acestei
hepatite este ca are o evolutie ondulanta a transaminazelor explicat de
impactul dintre raspunsul imun si variantele antigenice noi aparute in
timpul infectiei acute sau reinfectiile ulterioare cu diferite subtipiri.
 Evolueaza cu cronicizare până la 80-85% din cazuri, ciroza 20-30%
din cazuri, hepatoarcinom primar in 2% din cazuri.
 Diagnostic
Punctie bioptica hepatica, PCR, ELISA.

Hepatita virală D
Virusul hepatitei delta (HDV) este o particulă virală de 35-37
nm; informatia genetica esta insuficienta astfel incat replicarea nu este
posibila decat in prezenta antigenului HBs. Din aceste motive, virusul D
este considerat un virus defectiv.
 Epidemiologie, semne clinice
Aceasta hepatita apare frecvent la politransfuzati si homosexuali.
Hepatita cu virus D survine doar la persoanele având concomitent şi HBV.
Aceasta se realizează fie ca suprainfecţie, fie sub formă de coinfecţie la
persoanele receptive.
 Coinfecţia apare ca urmare a infectiei concomitente ce viru D si B,
ceea ce determină apariţia antigenelor ambelor virusuri; debutul clinic
presupune istalare de semne clinice specifice unei hepatite de tip B cu
o crestere bifazica a transaminazelor, corespunzatoare infectiei cu cele
doua tipuri de virus. Se pare ca prezenta virusului D produce o
stimulare a sintezei de interferon in hepatocite, ceea ce duce la
ameliorarea hepatitei de tip B.
 Suprainfectia, presupune ca virusul D gaseste un teren favorabil
multiplicarii datorita infectiei prealabile a ficatului cu birus B. Virusul
D va provoca o hepatita acuta care in 90% din cazuri care va duce la
agravarea hepatitei de tip B, pre-existentA. Din punct de vedere clinic
asistam la agravarea hepatitei de tip B si evalutia acesteia spre
insuficienta hepatica acuta. In aceasta situatie, efectul citotoxic asupra
hepatocitelor este dublu.

Hepatita virală E
Virusul hepatitei E face parte din familia Caliciviridae, are 27-34 nm, cu
genomul reprezentat de o moleculă de ARN simplu-spiralată. Virusul a
fost detectat în materiile fecale ale omului şi ale unor primate prin imuno-
microscopie electronică.
 Epidemiologie, semne clinice
Infecţia cu virus E produce o hepatită epidemică autolimitată, cu
transmitere fecal-orală. Epidemiile apar mai frecvent în Asia de SE, Africa
şi America Centrală si evoluează ca epidemie hidrica cu diaree severă.
 Incubaţia este în jur de 6 săptămâni.
 Febra şi hepatomegalia din perioada de stare durează aproximativ 2
săptămâni, dar frecvenţa îmbolnăvirilor asimptomatice poate depăşi
90%. Gravidele fac forme mai severe, cu colestază prelungită,
recăderi, iar peste 25% dintre pacientele în ultimul semestru de sarcină
dezvoltă insuficienţă hepatică, situatie in care decesele survin mai ales
prin tulburări de coagulare.
Diagnostic
Pentru detectarea antigenelor virale se foloseşte:
-ELISA,
-latex-aglutinarea,
-imunofluorescenţa
-metodele radioimune.
Răspunsul serologic este evidenţiat prin prezenţa IgM sau prin
creşterea titrului de anticorpi. Tehnicile folosite sunt: reacţia de fixare a
complementului, inhibarea hemaglutinării, neutralizarea, latex-aglutinarea,
ELISA şi imunofluorescenţa.