HEPATITE VIRALE  

Hepatitele  virale  sunt  afecțiuni  inițial  asemanatoare  ca  simptomatologie,  dar  cu  evolutie 
clinica  si  prognostic  complet  diferite,  determinate  de  de  o  serie  de  virusuri  hepatotrope, 
din  familii  taxonomic  distincte.  Virusurile  cu  tropism  exclusiv  pentru  hepatocit  sunt 
numite virusuri hepatitice și cuprind:  

A. Virusurile hepatitelor cu transmitere enterica ​(digestiva, fecal-orala​) ​: 

-Virusul Hepatitic A (VHA) din familia Picornaviridae, genul Hepatovirus - Virusul 
Hepatitic E (VHE) din familia Hepeviridae  

B. Virusurile hepatitelor cu transmitere predominant parenterala 

(percutana/permucoasa):   
∙ ​Virusul Hepatitic B (VHB) din familia Hepadnaviridae  
∙ ​Virusul Hepatitic C (VHC) din familia Flaviviridae, genul Hepacivirus ​∙ ​Virusul 
Hepatitic delta, -virus defectiv,neincadrat taxonomic intr-o familie O serie de virusuri nou 
descoperite (un flavivirus inrudit in proportie de sub 30% cu VHC, numit provizoriu virus 
hepatitic G- cu 2 izolate VHG si GB tip C si un anellovirus-TTv) sunt incomplet 
caracterizate, si, desi sunt regasite cu prevalenta mare in randul donatorilor de sange, nu 
par a reprezenta cauze importante pentru hepatitele acute sau cronice.   

A. HEPATITELE CU TRANSMITERE ENTERICA  

V​IRUSUL HEPATITEI ​A (VHA)  

Caracteristici structurale. ​HA este prototipul unui gen separat în familia picornaviridae 
numit ​Hepatovirus c​ are determina peste 90% din hepatitele virale acute. Este un virus cu 
genom ARNss, cu polaritate pozitiva, de talie mica (~30 nm), neanvelopat. Lipsa 
anvelopei explica rezistența VHA la dezinfectante, la actiunea enzimelor proteolitice, a 
pH-ului acid al sucului gastric si a sarurilor biliare. De asemenea,VHA este rezistent la 
caldura; numai fierberea la peste 85​o​C, pentru cel puțin 3 minute, inactivandu-l.  
Transmitere. ​VHA este transmis prin ape si alimente contaminate cu materii fecale (apa 
neclorinata, apele minerale din surse neverificate, bauturile nesterilizate, cuburile de 
gheața; fructele si legumele proaspete, înghețata, fructele de mare și alte alimente 
neprelucrate termic.   
Patogenie.  ​Hepatita  A  este  o  boala  cu  transmitere  digestiva,  cu  replicare  virala  la nivelul 
orofarigelui,  diseminare  la  ganglionilor  limfatici  mezenterici  si  tesutului  limfatic  din 
placile  lui  Peyer,  excretie  prin  bila,  replicare  in  hepatocit,  si  eliminare  prelungita  (cateva 
saptamani).  In  materiile  fecale.  Incubația este lunga, până la 30 zile, iar infectia ramane in 
multe  cazuri  (mai  ales  la  copii)  asimptomatica.  In  România,  peste  80%  din  copiii  sub  10 
ani au trecut prin infecție, de cele mai multe ori forme asimptomatice.   
Clinica.  ​In  cazurile  clinic  aparente  simptomatologia  se caracterizeaza prin: stare generala 
alterata,  astenie,  anorexie,  greața,  febra,  urmate  de  un  sindrom  icteric,  datorat  precipitarii 
bilirubinei  directe,  exprimat  prin  colorarea  in  galben  a  tegumentelor  si  mucoaselor,  urini 
hipercrome,  scaun  decolorat,  insotit  de  hepatomegalie  dureroasa  la  palpare.  Rareori  (1  la 
mie  de  cazuri),  la  adulți  pot  apare  forme  severe  de  hepatite  fulminante,  cateodata  letale. 
Infectia  VHA  nu  cronicizeaza  niciodata,  majoritatea  cazurilor  se  vindeca,  iar  imunitatea 
persista toata viata asigurand protectie impiotriva reinfectiilor.   
Diagnostic.  
Infecția acuta: evidențierea anticorpilor anti VHA de tip IgM (prin ELISA de captura). 
Infectie vindecata sau vaccinare: evidențierea anticorpilor anti VHA de tip IgG (persista 
toata viața dupa boala naturala sau dupa vaccinare)- prin ELISA indirecta sau de 
competiție.   
Profilaxie.  
Pre-expunere:  administrarea  unui  vaccin  anti  VHA  inactivat. Acesta nu este inclus între 
imunizarile  obligatorii  în  România,  insa se recomanda tuturor copiilor inainte de 
intrarea in colectivitate.   
Postexpunere: administrarea de imunoglobuline într-o doza unica de 0,02 ml/kc. Aceasta 
concentrație mica de imunoglobuline standard (preparate din plasma donatorilor) 
conține suficienți anticorpi anti VHA pentru a preveni infecția sau pentru a 
atenua simptomatologia 
 - Respectarea masurilor de igiena personla si in colectivitate, asigurarea surselor de 
apa potabila siutilizarea unor agenti cirulicizi pentru dezinfectie si decontaminare.  

​ PATITEI ​E (VHE)  
V​IRUSUL ​HE
Caracteristici.  ​Virusul  Hepatitei  E  (VHE)  aparține  familiei  Hepeviridae.  VHE  este  un 
virus  neanvelopat  cu  genom  ARN  cu  polaritate  pozitivă  cu  dimensiuni  relativ  mici  ​∼​7.2 
Kilobaze.  Proteinele  virionului  sunt  transcrise  pe  trei  cadre  de  citire  distincte.  Au  fost 
caracterizate  4  genotipuri:  1  și  2,  care  infectează  numai  omul  și sunt asociate cu epidemii 
în  țările  în  curs  de  dezvoltare;  respectiv  genotipurile  3  și  ,  izolate  in  Europa si SUA, care 
infectează  o  serie  de  animale  domestice (porcii, iepurii, în special) si care se pot transmite 
zoonotic la om. 

Caracteristica   Genotip 1 si 2   Genotip 3 si 4 

Prevalenta   Endemice in India, America  Cazuri  sporadice  in  Europa, 

Centrala-transmitere fecal  SUA,  legate  de  consumul  de 
orala prin ape contaminate   carne si organe de porc  

Aparitia in zone  Import (calatorii)   Autohtona (zoonoza) 

non endemice 

Transmitere    Neobisnuita   Foarte rara 

secundara 

Rata bolilor icterice   Inalta   Joasa 

Mortalitate   Ridicata la femeile insarcinate   Ridicata la adultii in varsta 

Afectari    Rare   Complicatii neurologice 

extrahepatice 
 Infectie cronica   Nu   Posibila la persoanele 
imunosupresate 

Patogenie.  ​Virusul  Hepatitei  E  este  agentul  unor  hepatite  cu  transmitere  fecal-orala, 
frecvente  în  țarile  în  curs  de dezvoltare (India și America Centrala). Rata de atac (raportul 
dintre  cazurile  simptomatice  și  asimptomatice)  în  cursul  acestor  epidemii  a  variat  între  1 
și  15%,  mai  mare  la  adulți  (3  –  30%)  decât  la  copii (0.2-10%). Epidemiile cu rata de atac 
înalta dau și mortalitate ridicata.  
Epidemiologie.  
In zonele ne-endemice (Europa, SUA), VHE este responsabil de mai puțin de 1% din 
hepatitele virale acute. Surprinzator însa, datele serologice din zonele neendemice indica 
cifre de seroprevalența mult mai mari decât cele anticipate. Unele studii au sugerat ca 
hepatita E poate fi considerata o zoonoza, transmisa de la suine prin consumul carnii si 
organelor insuficient preparate termic. deși rolul porcilor ca sursa a infecției umane nu a 
fost definitiv probat. La imunosupresați, inclusiv la bolnavii cu transplant, infecția VHE 
cronică poate surveni în urma transmiterii virusului prin transfuzii.   
Clinica​. Desi in forma epidemica este frecvent asimptomatica, hepatita E poate prezenta 
forme icterice si un spectru larg de simptome extrahepatice inclusiv neurologice. 
Colestaza este simptomul cel mai frapant în hepatita E. Faza icterica începe brusc, 
coincide cu creșterea transaminazelor și se poate prelungi la peste doua saptamâni. In 
forma clasica endemica, Hepatita E nu cronicizeaza, iar formele cu evoluție fulminanta 
sunt rare. Cazuri de hepatita E cronica ai fost raportate in cazul genotipurilor 3 si 4 la 
persoane imunocompromise (primitorii de transplant de organe)  
Hepatita E endemica se remarca prin gravitatea evoluției la femeile însarcinate. 
Consecințele infecției VHE la gravide sunt:  
- avorturi sau nașteri premature: 12 - 30% cazuri;  
- moartea fatului ​in utero:​ 25%;  
- decesul mamei prin hepatita fulminanta-vulnerabilitatea gravidelor crește odata cu 
vârsta gestaționala: gravidele în trimestrul 2 sau 3 de sarcina fac forme severe datorita 
încarcarii virale mari, urmare a replicarii viusului în ficatul fatului; în ultimul trimestru al 
sarcinii mortalitatea materna (prin tulburari de coagulare) atinge 25%. 
Diagnosticul  ​se  face  pe  baza  semnelor  clinice  si  si  de laborator (evidențierea anticorpilor 
IgM  anti  VHE  si  detectia  acidului  nucleic  viral  prin  RT-PCR).  Durata  excreției  virusului 
în  fecale  ca  și  durata  viremiei  nu  depașesc  28  zile.  In  general,  dupa  revenirea  la  valori 
normale  a  transmainazelor  hepatice,  contagiozitatea  înceteaza.  Diagnosticul  de hepatită E 
trebuie  luat  în  considerație  la  pacienții  cu  creșteri  de  transaminaze  și  cu  antecedente 
epidemiologice sugestive- călătorii în zonele endemice  
Tratamentul ​cu ribavirină si Peg-Interferon atenuează formele severe. ​Profilaxia 
hepatitei E ​este condiționata de ameliorarea sanitației, asigurarea unor surse de apa 
necontaminate și pastrarea bunei conduite în igiena individuala. O atenție particulara 
trebuie acordata protecției gravidelor în epidemii. In prezent nu exista un vaccin anti 
hepatita E aprobat in Europa sau SUA. In China, insa este utilizat un vaccin bazat pe o 
proteină imunogenă HEV 239, sintetizata prin tehnica ADN recombinat.   

B. HEPATITELE CU TRANSMITERE PREPONDERENT PARENTERALA  

Hepatitele  virale  cu  transmitere  parenterală  constituie  o  cauza  majora  de  morbiditate  și 
mortalitate.  Infecțiile  cu  VHB  sau  cu  VHC  pot  croniciza,  determinând  afecțiuni  hepatice 
severe,  cu  evolutie  catre  ciroza  hepatica  și  carcinom  hepatic  primitiv  (CHP).  Global, 
peste  350  milioane  persoane  sunt  infectate  cronic  cu  VHB,  iar  circa  180  milioane  sunt 
infectate  cronic  cu  VHC.  Datorita  cailor  comune  de  transmisie,  infecțiile  simultane  cu 
ambele virusuri sau co-infecțiile cu virusul HIV sunt foarte frecvente.   

V​IRUSUL HEPATITEI ​B (VHB)  

Caracteristici. ​VHB face parte din familia ​Hepadnaviridae –​ virus cu genom circular, 
ADN parțial dublu spiralat (o spira lunga, alta scurta). Genomul este alcatuit din mai 
multe gene (numite ​orf ​sau cadre de citire) parțial suprapuse, ceea ce face ca mutații într un 
punct al genomului sa afecteze simultan proteinele codificate de doua sau trei gene. 
Genele VHB codifica:  
- Antigenul de suprafața AgHBs (Gena S, cu trei componente: preS​1​+preS​2​+S);  
- Antigenul de centru AgHBc (Gena C, pre C) care prin clivare produce AgHBe 
(marker de infectivitate);  
- Reverstranscriptaza (gena pol), ținta medicamentelor antivirale;  
- Factori transactivatori ai unor gene celulare (gena X, implicata în cancerizare). In 
urma replicarii virale rezulta atat particule complete (cu anvelopa, capsisa si acid 
nucleic), cu dimensiuni de 42 nm - particulele Dane, cat si particule vide, fara genom, 
rezultate din autoasamblarea moleculelor de AgHBs sintetizate în exces. Aceste ultime 
particule, cu diametrul de 22 nm, sferice sau filamentoase, nu conțin ADN VHB, nu sunt 
infectante, ci numai imunogene.  

Replicarea VHB ​se caracterizeaza prin:  

- Existenta unei etape de reverstranscriere in urma careia se sintetizeaza noul genom 
viral   
-  Disproporția  între  sinteza  particulele  virale  complete  (particulele  Dane),  cu  genom 
și  cele  vide  (care  conțin  doar  AgHBs  autoasamblat).  Acest  fapt  este  rezultatul 
producției  în  exces  a  proteinelor  virale (10​14 ​copii) în comparație cu genomul viral 
(numai  10​8-10  ​copii  ADN  viral).  Particulele  vide  intervin  in  liza  imun-  mediata  a 
hepatocitelor  si  servesc  ca  invelis  proteic  pentru  virusul  hepatitei  delta  (virus 
defectiv, ce nu se poate replica in absenta AgHBs)  
- Persistenta ADNccc sub forma episomala in nucleul hepatocitului infectat  

Dupa  internalizarea  virusului  in  hepatocit  si  eliberarea  acidului  nucleic  viral:  ADN 
partial  dublu  spirat,  partil  circularizat,  are  loc  completarea  secvenței  spirei  scurte,  sub 
actiunea  ADN  polimerazei  virale,  cu  sinteza  unui  ADNds  relaxat,  care  este  transportat in 
nucleu  si  formeaza  ADN  circular  inchis  (ADNccc  -  closed covalent circular), mentinut în 
forma  episomala,  neintegrata  cromozomial.  Acest  ADNds  serveste  pentru  transcrierea 
mai  multor  specii  de  ARNm  liniar:  o  parte  numita  ARN  pregenomic  va  fi  matrita  pentru 
reverstranscriptaza  virala  care  va  sintetiza  noul  genom  viral  ADNds,  iar  celelalte  pentru 
sintetiza  proteinelor  virale.  Medicamentele  antivirale  utilizate  în  tratamentul  hepatitei  B 
intervin  in  etapa  de  reverstranscriere  si  nu  pot  interfera  ADNccc.  Acesta  se  poate  integra 
la nivel hepatocitar și constituie un rezervor viral, ce explică persistența virusului și  
posibilitatea reactivărilor. Mutațiile în gena pol, induse frecvent de noile medicamente 
antivirale, modifica și celelalte gene.   

Cai de transmitere -​Transmiterea VHB se realizeaza :  

​Percutan  sau  permucos​,  prin  contact  cu  fluide  infectioase  provenite  de  la 
persoane  infectate)  -  prin  injectii,  transfuzii,  manevre  stomatologice  sau 
chirurgicale,  tatuaje,  piercing,  acupunctura  cu  instrumentar  incorect  sterilizat, 
utilizarea  in  comun  a  forfecutelor,  lamelor  de  ras,  periutelor  de  dinti,  etc 
predispune  la  transmiterea  virusului  etc).  La  ora  actuala  se  realizeaza  testarea 
obligatorie  a  tuturor  donatorilor  de  sange  pentru  prezenta  AgHBs.  Cu  toate 
acestea  datorita  existentei  unei  ferestre  serologice  lungi  (cca  75  zile),  exista  un 
risc  rezidual  asociat  transfuziei,  ce  ar  putea  fi  scazut/eliminat  complet  prin 
introducerea  testarii  ADN  VHB  in  sangele  donatorilor  (metoda  prea  costisitoare 
inca pentru majoritatea sistemelor de sanatate publica)   
​Sexual  ​(hetero si homosexual). Toate persoanele sunt expuse riscului de infectie  cu 
VHB,  dar  cei  cu  parteneri  sexuali  multipli,  in  special  cei  care  intretin  relatii 
sexuale neprotejate (fara prezervativ) au risc inalt de infectare.  
​Materno-fetal ​(perinatal, nu transplacentar)  
​Prin contact direct ​cu o persoana infectata (virusul realizeaza concentratii ridicate 
in saliva)   

VHB  este  foarte  rezistent  ​la  stocare,  la  fierbere,  la  dezinfectante.VHB  are  infectivitate 
de  50-100  de  ori  mai  mare  decat  virusul  imunodeficientei  umane  (HIV).  VHB  isi 
pastreaza  infectivitatea la 30°C-pt minim 6 luni si la –15°C pt 15 ani ; ramane infectios  in 
pete  de  sange  uscat  –  pentru  minim  o  saptamana.  Expunerea  la  eter,  acid  (pH  2.4  pt  cel 
putin  6  h)  si  caldura  (98°C  pt  1  min;  60°C  pt  10  h)  nu  distrug  immunogenicitatea  sau 
antigenicitate  –  inactivarea  poate  fi  incompleta  daca  titrul  viral este ridicat.  Infectivitatea 
este  distrusa  dupa  autoclavare  la  121°C  pt  20  min  sau  expunere  la  caldura  uscata  160°C 
pt  1  h.  Urmatoarele  substante  dezinfectante  sunt  eficiente  pe  VHB:  hipoclorit  de 
sodiu---500  mg  clor  liber  /  litru  (expunere  minim  10  minute);  glutaraldehida  solutie  2% 
(expunere  5  minute  la  temperatuta  camerei);  formaldehida  18.5  g/l,  alcool  isopropilic 
70% , alcool etilic 80% expunere pentru minim 2 minute, β-propriolactonain  
tratament combinat cu iradiere UV.   

Epidemiologie. ​Hepatita B este o problema majora de sanatate publica. Aproximativ 2 

miliarde de oameni in intreaga lume au fost infectati cu virusul hepatitic B, peste 350 
milioane sunt purtatori cronici ai VHB si reprezinta un rezervor pentru transmiterea 
continua a infectiei. In plus, infectia cronica cu VHB este cauza principala a cirozei 
hepatice si a carcinomului hepatic primitiv (CPC) si una din primele zece cauze de 
mortalitate la nivel global.   

Clinica. ​Incubatia dureaza in medie 75 de zile, timp in care pacientul este contagios. 
Debutul este discret, cu simptomatologie nespecifica (astenie, inapetenta/anorexie, greturi, 
disconfort abdominal, artralgii/mialgii,), icter și creșterea nivelului transaminazelor. 
Formele icterice apar in < 10% din cazurila copiii cu varste intre 1-5 ani, dar sunt mult 
mai frecvente (30-50% din cazuri) la copiii mari si adulti. Persistența AgHBs peste 6 luni 
de la debutul icterului este indiciu de hepatita B cronica.  

Hepatita B cronica se caracterizeaza prin mai multe etape clinice:  

1. Faza de imunotoleranta, cu nivel normal de transaminaze si leziuni hepatocitare 
minime, in ciuda unui nivel foarte ridicat al ADN VHB   
2. Faza activa, cu replicarea virala, raspuns imun sustinut, transaminaze crescute si 
leziuni hepatocitare necroinflamatorii  
3.  Faza  inactiva  cu  nivel  ADN  VHB  scazut/  nedetectabil,  transmaninaze  normale, 
seroconversie  AgHBe​ ​anti  HBe  cu  ameliorarea  evidenta  a  histopatologiei  hepatice. 
Rata  anuala  a  seroconversiei  spontane  este  8-15%,  mai  mica  la  cei  cu  transaminaze 
 normale.  O  parte  din  pacienti  vor  ramane  in  acest  stadiu,  putand  sa  realizeze 
seroconversie  AgHB  ​ ​catre  anti  HBs  (si  deci  clearence  viral)  complet,  in  timp  ce 
altii  vor  trece  din  nou  in  faza  activa,  cu  reluarea  replicarii  virale  si  a  sindromului 
inflamator.   
VHB nu este direct citopatogen, majoritatea leziunilor hepatice sunt determiate de liza 
imun mediata a hepatocitelor.   
Evolutia ​este distincta in functie de varsta la achizitia infectiei (vezi tabel):: 
-  ​La  nou  nascut​,  dupa transmitere materno-fetala, desi infectia este asimptomatica  in 
majoritatea  cazurilor,  ​cronicizarea  survine  in  >  90%  cazuri​.  Aceasta  se 
datoreaza  unei  faze  prelungite  de  imunotoleranta,  datorata  transferului 
transplacentar  al  AgHBe,  ce  induce  unraspuns  citotoxic  ineficient  fata de AgHBc, 
blocarea  functiilor  LTc  si  APC  prin  inhibitia  citokine  proinflamatorii.  Viremia 
este  inalta,  dar  nu  se  asociaza  cu  transaminaze  crescute  si  nici  cu  modificari 
importante  la  nivel  hepatocitar,  cee  ce  arata  lipsa  citopatogenitatii  VHB.  Evoluția 
la  copii  este  mult  timp  subclinica  cu  transaminaze  normale  si  activitate 
inflamatorie  hepatica  minima.  Reactivarea  se  produce  tardiv,  dupa  10-30  ani,  la 
subiecți cu o serie de factori de risc.  
- ​La copii mari (peste 5 ani) rata de cronicizare este de 30-50%, iar la adulti de 
numai 8-10%. ​Pierderea rapida a fazei de imunotoleranta precipita liza imun 
indusa a hepatocitelor infectate si alaturi de replicarea virala masiva, genereaza 
modificari histopatologice hepatocitare importante (activitate necroinflamatorie 
urmata de fibroza progresiva).   

Evolutia hepatitei B 
  Faza de    Faza replicativa   Faza 
Immuno   nonreplicativa  
toleranta  

    Hepatita B    Hepatita B    Purtator inactiv   

cronica  cronica  Ag HBs 
AgHBe+   AgHBe- 
(Mutante   
core/precore ) 
 AgHBs   +   +   +   + 

AgHBe   +   +   –   – 

Anti-HBe   –   –   +   + 

ALT   Normal   Normal 

ADN  > 200,000-  > 2x 10​5 ​-10​9  2000 - 2 x 10​7  < 2000 
VHB  10​5-7 
IU/mL  

Histologie   Normal/   Inflamatie  Inflamatie    Normal 

moderat   Activa   Activa  

Tratament   Nu   Da   Da   Nu 

Complicații tardive severe ​ale infecției cronice sunt ciroza și carcinomul hepatocelular 
(CHC). Apariția cirozei este mai frecventa în hepatita B cronica cu AgHBe negativ. Alți 
factori asociați cu progresia catre ciroza si carcinom hepatic primitiv sunt: expunere la 
substante hepatotoxice (consumul de alcool, factori asociati dietei- expunere la 
concentratii mari de aflatoxina, medicamente, etc.), vârsta înaintata, sexul masculin, 
tulpini virale VHB din genotipul C, coinfecția VHC. Decompensarea cirozei este de 16% 
în primii 5 ani. Dupa decompensare speranța de viața scade la 14-28% în urmatorii 5 ani.   

Mecanismul  oncogenezei  induse  de  VHB  este  incomplet  elucidat.  Carcinomul 

hepatocelular  C  (CHC)  poate  apărea  în  absența  cirozei  în  hepatita  cronica  B.  Factorii  de 
risc  sunt  reprezentati  de  infectia  cu genotipul C al VHB, varsta > 40 ani, nivel ADN VHB 
ridicat,  mutatii  in  regiunea  precore  (A1762Y  și  G1764A);  ADN  ccc  ce  persista  la  nivel 
intrahepatic  poate  fi  integrat  in  genomul  celular  (asemanator  transpozonilor)  in  cursul 
regenerarii  hepatocitelor,  proces  ce  poate  inactiva  antioncogenele  sau  poate  determina 
activarea  aberanta  a  oncogenelor  virale.  Proteina  reglatorie  codificata  de  gena  virala  X 
(frecvent  identificata  in  tumori  hepatice  asociate  VHB)  are  rol  transactivator  asupra  unor 
factori  implicati  in  semnalizarea  citoplasmatica  si  cea  intranucleara,  in  crestera  celulara, 
apoptoza si repararea ADNului. HBx intervine in procesul de fibrogeneza si angiogeneza.   

Diagnostic de laborator:  
Infectie acuta ​cu VHB: AgHBs + anticorpi anti-HBc de tip IgM, ADN VHB 
Infectie cronica ​cu VHB: AgHBs + anticorpi anti-HBc de tip IgG.  
Infectia cronica VHB poate fi   
-  ​Infectia  cronica  activa  ​(cu  replicarea  virala  sustinuta):  ADN  VHB  prezent  si 
AgHBe  prezent;  exceptie  fac  cazurile  cu  mutante  core/precore  in  care  AgHBe  poate  fi 
negativ, dar ADN VHB este prezent in concentratii ridicate)   
- ​Infectia cronica persistenta ​(cu replicare virala redusa, intermitenta): de obicei 
AgHBe negativ, si ADN VHB in concentratii mici   
Confirmarea infectiei cronice se realizeaza prin:  
• ​persistenta AgHBs >6 luni,   
• ​valori ale încarcarii virale >10​4​copii/ml ADN/VHB,   
• ​transaminaze persistent sau intermitent crescute,   
• ​activitatea necroinflamatorie progresiva+/- fibroza la biopsia hepatica. ​Hepatita B 
oculta​: anticorpi anti HBc izolati, fara AgHBs prezent, dar cu replicarea virala 
evidentiata prin detectia ADN-VHB (obisnuit sub 10​4 ​UI/ml plasma). Acesti pacienti pot 
transmite VHB in special prin transfuzii sau transplant de organ, iar leziunile hepatice 
evolueaza in special in conditii de imunosupresie.   
Vindecarea hepatitei B: ​anticorpi anti-HBc de tip IgG prezenti (markerul trecerii prin 
infectia naturala) si anticorpi anti HBs- singurii care neutralizeaza virusul. ​Vaccinare 
eficienta ​impotriva VHB : anticorpi anti HBs serici (titru>10 mUi/ml).   

Preventie  
- profilaxie specifica: vaccin recombinant ce contine numai antigen HBs obtinut prin 
biotehnologie. In Romania, din 1995, a fost introdusa vaccinarea universala a nou 
nascutilor impotriva hepatitei B. Acesta se incepe in maternitatea si cuprinde o schema de 
4 doze de vaccin (0-2-4-11 luni) .   
- profilaxie nespecifica: triajul donatorilor de sange, administrarea de gamaglobuline 
specifice anti VHB la contacti sau nou nascuti, respectarea masurilor de precautie 
universala  
Precautiile standard includ:   
• ​Utilizarea echipamentului de protectie individuala si schimbarea manusilor/ 
mastilor intre pacienti   
• ​Igiena riguroasa a mainilor 
• ​Reducerea manipularii instrumentelor taioase (inclusiv a echipamentului de 
injectare)   
• ​Separarea fizica a ariilor si echipamentelor “curate” si contaminate pentru evitarea 
cros-contaminarii   
• ​Evitarea contaminarii medicatiei administrate injectabil   
• ​Siguranta injectiilor –separarea si eliminarea deseurilor taioase/contaminate/ 
dezinfectia si sterilizarea mediului  

Pentru prevenirea transmiterii materno-fetale la copiii nascuti de mame AgHBs 

pozitive ( ​mai ales cele care au replicare activa, cu AgHbe pozitiv si ADN VHB) se 
recomanda asocierea vaccinarii în maternitate în primele 12-24 ore dupa nastere cu 
administrarea injectabila de imunoglobuline specifice anti VHB), ulterior, rapeluri: (2-4- 
11 luni) .   
Orice program de prevenire a hepatitelor virale B trebuie sa combine vaccinarea, 
screeningul, diagnosticul corect si terapia.   

Tratamentul  cu  antivirale  în  hepatita  B  cronica  ​urmarește:  încetinirea  progresiei 

fibrozei  catre  ciroza,  prevenirea  insuficienței  hepatice,  prevenirea  apariției  CHC.  Aceasta 
se  realizeaza  prin  disparitia  markerilor  de  replicarea  virala  activa:  AgHBs,  AgHBe  și 
ADN  VHB  (cel  mai  sensibil  și  mai  persistent).  Scopul  tratamentului  este  obtinerea  unui 
raspuns  virusologic  sustinut  (RVS-  ADN  VHB  nedetectabil  la  6  luni  de  la  stoparea 
tratamentului).  Vindecarea  este  urmarea  sintezei  anticorpilor  anti  HBs,  singurii  care 
neutralizeaza replicarea virala.   

Criteriile de apreciere ale succesului terapeutic ​în hepatita B cronica sunt: ​∙

reducerea încarcarii virale (optim ADN VHB nedetectabil)- succes virusologic ​∙
normalizarea transaminazelor;  
∙ ​seroconversia la antiHBe (succes serologic) și pierderea AgHBs cu seroconversie 
antiHBs (vindecare). Aceasta arata incetarea replicarii virale  
∙ ​ameliorarea histologiei hepatice (scaderea scorului activitații necroinflamatorii sau 
fibrozei).  
Antiviralele  nu  reușesc  sa  vindece  compet  infecția,  caci  formele  replicative  ale 
genomului  viral  ramân  în  nucleul  hepatocitelor  infectate  sub  forma  ADN  ccc,  inaccesibil 
raspunsului  imun  sau  medicamentelor.  Persistența  ADN  ccc  explica  recaderile  la 
întreruperea terapiei sau în condiții de imunosupresie  
Tratamentul  ​actual  se  realizeaza  cu  monoterapie  cu  analogi 
nucleozidici/nucleotidici  inhibitori  ai  reverstranscriptazei  (NUC)  sau  cu  Interferon 
pegylat (PEG-IFN) .   
Cei  mai  utilizati  NUC  la  ora  actuala  sunt  entecavir  si  tenofovir,  medicamentele 
mai  vechi  (lamivudina,  adefovir,  telbivudina)  fiind  grevate  de  rate  mari  de  rezistenta, 
rapid instalata.   
Aceste medicamente trebuie administrate zilnic, timp de peste 1 an (cateodata chiar 
indefinit - pana la obtinerea succesului terapeutic), dar sunt bine tolerate, determina 
scadere importanta a replicarii virale, cu sanse mari (90%) de obtinere a unui raspuns 
virusologic inițial și consolidat și sunt active și pe mutantele VHB rezistente la 
lamivudina.  
Terapia combinata are avantaje potentiale (rate scazute de rezistenta), desi nu exista 
dovezi ca una din combinatiile PEG-IFN + NUC sau 2 NUC ar fi superioara 
monoterapiei.  

Initierea tratamentului se realizeaza:  

 - ​la pacienti cu AgHBe pozitiv daca: ADN VHB ​> 2000 IU/mL (conform criteriilor 
Europene-EASL) sau daca ADN VHB > 20,000 IU/mL si ALT > 2 ori ULN 
(conform criteriilor din SUA- AASLD )  
- ​la pacienti cu Ag HBe negativ daca:ADN VHB ​> 2000 IU/mL si ALT crescute 
(EASL si AASLD)  

O  scadere  in  titrul  AgHBs  la  saptamana  12  sau  24  in  cursul  tratamentului  cu  PEG-IFN 
pare  sa  fie  predictiva  pentru  RSV  Coinfecția  cu  HIV  sau  VHC  înrăutățește  evoluția  și 
prognosticul  afecțiunii  hepatice:  accelerează  fibroza  și  limitează  rata  de  succes  a  terapiei 
antivirale.   
Noi terapii in infectia VHB: 
- Myrcludex B (Bulevirtide) peptid sintetic analog preS1, inhiba legarea de receptorul 
NTCP (std faza 2b - coinfectie B-D)  
- Inhibitia secretiei AgHBs (Polimeri de acizi nucleici –REP2139; previn atasarea la 
GAG, activitate dependenta de marime si de caracterul amfipatic   
- Terapii care tintesc ADNccc  
• Distrugere prin endonucleaze specifice-CRISPR/cas, ZFN, TALEN • 
Silentiere functionala  
- siRNA (small interfering RNA)  

​ PATITEI ​D​ELTA ​(VHD​)  

V​IRUSUL ​HE

Virusul  Hepatitei  Delta  ​este  cel  mai  mic  virus  uman  cunoscut,  fiind  grupat  între  agenții 
subvirali  (virusoid),  mai  apropiat  ca  structura  de  virurile  plantelor.  Virusoizii  au  un 
genom  mic  ARN  parțial  circular  (VHD  are  1700  baze),  care  este  incapabil  sa  codifice 
proteinele structurale ale virionului. De aceea, replicarea VHD depinde de un virus helper  
- virusul hepatitic B (VHB), care ii asigura invelisurile proteice.   
Are  genomul  ARN  ss,  cu  polaritate  antimesaj,  nu  are  o  ARN  polimeraza  proprie  si 
utilizeaza  polimerazele  gazdei  pentru  replicare;  practic  genomul  VHD  se  încapsideza  in 
particulele  vide  formate  in  exces  in  cursul  replicarii  VHB  prin  autoasamblarea  AgHBs. 
Astfel,  ​hepatita  Delta  survine  numai  în  infecție  mixta  cu  hepatita  B​.  Infecțiile  sunt 
achiziționate  simultan  –  ​coinfecție​,  sau  succesiv:  peste  o  hepatita  B  cronica se suprapune 
infecția  delta  –  ​suprainfecție.  ​Ultima  alternativa  este  o  condiție  agravanta  cu  risc  de 
hepatita  fulminanta  sau  de  cronicizare  in  forme  agresive.  Virusul  delta  nu  este 
citopatogen,  leziunile  sunt  imun-mediate,  determinând  progresie  mai  rapida  catre  ciroza 
si crescand riscul de aparitie a carcinomului hepatocelular.  
Diagnosticul  infecției  cu  virus  hepatitic  delta  se  face  prin  evidențierea  anticorpilor  anti 
VHD  prin  ELISA  si  a  ARN  VHD  prin  Rt-PCR.  Un  profil  serologic  sugestiv  pentru 
coinfectia  B-delta  este  AgHBs  pozitiv,  antiHBcIgM  pozitivi,  anti  VHD  IgM  pozitivi;  iar 
pentru suprainfectie B-delta: AgHBs pozitiv, antiHBcIgG pozitivi, anti VHD IgG pozitivi.  
La pacientii cu infectie dubla B-delta, domina replicarea virusului hepatitic delta, nivelul 
ADN VHB fiind scazut.   
Tratament.  ​Interferon  pegylat  pentru  48  de  saptamani  la  cei cu boala activa compensata, 
totusi.  rata  de  raspuns  este  scazuta  si  boala  progreseaza  frecvent  catre  insuficienta 
hepatica  .  La  cei  cu  replicarea  VHB  importanta  (>2000  UI/ml)  se  poate  administra  un 
analog  nucleotidic  inhibitor  al  reverstranscriptazei;  de  asemenea  terapiile  noi  includ 
Mircludex  B (inhibitor al receptorului NTCP) si Lonafarnib (inhibitor de prenilare,  inhiba 
farnesil transferaza celulara, administrat oral impreuna cu RTV +/- PEGIFN)  

Profilaxia  ​hepatitei  delta  se  face  prin  vaccinare  împotriva  VHB.  Se  apreciaza  ca  la  nivel 
global  in  cei  350  milioane  de  purtatori  cronici  ai  VHB,  15  milioane  sunt  coinfectati  cu 
VHD,  dar  prevalenta  hepatitei  delta  este  in  scadere,  in  mare  parte  ca  urmare  a 
programului de vaccinare anti VHB.   

V​IRUSUL HEPATITEI ​C (VHC)  

Virusul  hepatitei  C  (VHC)  a  fost  descoperit  în  1989  prin  tehnici  de  biologie  moleculara, 
ca  principal  agent  etiologic  al  hepatitelor  post-transfuzionale  non  A,  non  B.  VHC 
determina  o  infectie  cu  potential foarte mare de cronicizare. OMS estimeaza ca hepatita C 
afecteza  peste  3%  din  populatia  globului  (175-180  milioane  subiecti),  anual 
înregistrandu-se  între  3  si  4  milioane  de  noi  infectii.  In  Romania,  seroprevalenta infectiei 
cu VHC in populatia generala este în jur de 4.5%.   
Un  sfert  din  persoanele  infectate  HIV  sunt coinfectate cu VHC (condiție agravanta pentru 
evoluția  bolii  hepatice,  ce  a  devenit  una  din  pincipalele  cauze  de  mortalitate  si 
morbiditate la pacientii HIV pozitivi).   
Caracteristici​.  
VHC  face  parte  din  familia  Flaviviridae  (genom  ARNss,  9500  nucleotide,  polaritate 
pozitiva),  genul  Hepacivirus.  Prezinta  o  anvelopa  cu  proiecții  din  proteine  hidrofobe care 
se  îmbraca  în  betalipoproteine  plasmatice,  ce  ecraneaza  antigenitatea  virusului.  Aceasta 
explica de ce seroconversia dupa infecție este tardiva (dupa circa 100 zile), generand un  
risc rezidual important asociat transfuziilor de sange, in cazul in care triajul donatorilor 
testati doar prin teste serologice.   

Replicarea VHC​.   
Genomul  VHC  contine  un  singur  cadru  de  citire  deschis  (ORF)  care  codifica  un 
polipeptid  format  din  ≈3,000  de  aminoacizi,  clivat  ulterior  de  catre  enzimele  virale  (cea 
mai  importanta  fiind  proteaza  VHC  NS3/NS4A)  si  celulare  in  proteine  structurale  si 
nestructurale.  Replicarea  virala  este  coordonata  de  catre  o  ARN  polimeraza-ARN 
dependenta  (RdRp),  codificata  de  gena  NS5B.  Aceasta  enzima  are  o  fidelitate  scazuta  de 
transcriere  (rata  incorporarii  gresite  de  nucleotide  este  10​-3​per  nucleotid  per  generatie 
virala),  ceea  ce,  asociat  o  rata  foarte  rapida  a  replicarii  virale  (10​10​-10​12  ​virioni  pe  zi,  cu 
un  timp  de  injumatatire  de  2-3  ore),  genereaza  o  mare  variabilitate  virala.  Acesta  este 
evidenta  in  special  la  nivelul  proteinelor  anvelopei  virale  codificate  de  o  regiune 
hipervariabila a genomului. Variabilitatea se exprima prin:  
- existența a cel puțin 6 genotipuri distincte (diferente de este 30% in secventa de 
nucleotide), intre care nu exista cross reactivitate antigenica.  
- prezenta cvasispeciilor virale (variante intragenotipice care difera în secvența 
numai prin câteva procente). VHC poate eluda raspunsul imun al gazdei selectând dintre 
qvasispeciile care alcatuiesc populația virala, variante non-neutralizabile, responsabile de 
rata înalta a cronicizarilor în hepatita C.  
Alaturi  de  polimeraza  NS5B,  un  rol  important  in  formarea complexului replicativ il joaca 
o  alta  proteina  virala-  NS5A,  ce  actioneaza  prin  recrutarea  unor  factori  celulari  de  tipul 
ciclofilinelor  A  si  B,  care  determina  izomerizarea  cis-trans,  necesara  replicarii  virale. 
Aceeasi proteina NS5A intervine si in asamblarea virionilor progeni.   
Proteinele virale NS3/NS4A (proteaza), NS5B (polimeraza) si NS5A sunt tintele noilor 
medicamente cu actiune directa antivirala, active in infectia VHC .  
Replicarea  VHC  este  strans  legata  de  metabolismul  lipidic,  frecventa  dislipidemiilor, 
sindromului  metabolic  si  a  bolilor  cardiovasculare  cu  debut  precoce  fiind  semnificativ 
crescuta la pacientii cu hepstita C cronica.   

Cai de transmitere 
Infectia  VHC  se  transmite  preponderent  ​percutan  sau  permucos​,  prin  contact  cu  fluide 
infectioase  provenite  de  la  persoane  infectate-  prin  injectii,  transfuzii,  manevre 
stomatologice  sau  chirurgicale  cu  instrumentar  incorect  sterilizat),  tatuaje,  piercing,  etc). 
Persoanele  care  au  primit  transfuzii  de  sange  (mai  ales  înainte  de  1993),  care  au  suferit 
interventii  chirurgicale  sau  tratamente  parenterale  au  risc  mai  mare  de  a  fi  infectati  cu 
VHC  .  La  ora  actuala  triajul  donatorilor de sange pentru infectia cu VHC este obligatoriu, 
totusi  dat  fiind  faptul  ca  seroconversia  dupa  infectie  este  tardiva  (dupa  circa  100  zile), 
exista un risc rezidual de transmitere asociat tranfuziei .  
Folosirea in comun a acelor, siringilor şi altor instrumente de catre ​consumatorii de 
droguri ​este acum cea mai importanta cale de transmitere. parenterala. Transmiterea 
VHC pe cale sexuala ​(​homo si heterosexuala) este posibila, desi riscul este mult mai 
scazut decat in cazul altor virusuri (VHB- virusul hepatitei B sau HIV). Utilizarea 
constanta a prezervativului scade riscul de transmitere. Recent s-au raportat focare de 
transmitere VHC la homosexualii fara alti factori de risc.  
Transmiterea materno-fetala a VHC este posibila, dar rata transmiterii este redusa (in jur 
de 6%), mult mai scazut decat in cazul altor virusuri (VHB- virusul hepatitei B sau HIV). 
Riscul de transmitere creste in cazul coinfectiei HIV-VHC la mama.   
Clinica.   
Infecția  acuta  este  adesea  asimptomatica  (70-80%  din  cazuri),  formele  clinic  aparente 
(stare  subfecrila,  oboseala,pierderea  apetitului,  greata,  dureri  abdominale,  dureri 
articulare,  urini  hipercrome,acaune  acolurice,  icter)  sunt  ușoare.  Predictorii  vindecarii 
spontane  a  infectiei  acute  VHC  sunt:  sexul  feminin,  varsta  tanara,  formele  simptomatice 
si  prezenta  unui  polimorfism  genetic  favorabil  la  nivelul  genei  pentru  IL28B  (implicat  si 
in  rata  de  raspuns  la  tratamentul  cu  IFN  recombinant).  Cu  toate  acestea,  infectia cu VHC 
cronicizeaza  frecvent  (in  >80%  din  cazuri),  boala  evoluând  catre o infecție persistenta. In 
o  treime  din  cazuri,  infectia  cronica  progreseaza  lent  (pe  parcursul  mai  multor  decade) 
catre  insuficienta  hepatica,  ciroza  si  carcinom  hepatic  primitiv.  Boala  hepatica  terminala 
determinata de infectia cronica cu VHC este principala indicatie de transplant hepatic.   

Diagnostic​.   
Diagnosticul infectiei VHC se realizeaza prin: 
- teste imunoenzimatice de detecţie a anticorpilor specifici anti VHC (pana acum 
cativa ani rezultatul acestora trebuia confirmat prin RIBA, Western Blot, astazi 
insa specificitatea lor este inalta, fiind suficiente pentru diagnostic)  
- teste de detectie a incarcarii virale (numar de copii ARN VHC/ml plasma) si 
de teste genotipare.   

Este important de retinut ca:  

- ARN- VHC poate fi detectat din primele zile ale infectiei, mult înaintea 
aparitiei anticorpilor anti VHC.   
- Numai evidentierea incarcarii virala (ARN-VHC) indica replicare virala activa 
si potential infectant al pacientului.  
- In cursul infectiei cronice cu VHC evolutia viremiei este fluctuanta, deci 
ARN-VHC poate fi detectat intermitent.  

Prevenire  

- ​profilaxie specifica​: Nu exista vaccin impotriva hepatitei C si, datorita marii 

 variabilitati a virusului, sunt putine sanse de a fi obtinut intr-un termen scurt. - 
profilaxie nespecifica: ​Deoarece VHC se transmite prin sange si lichide 
biologice, prevenirea infectiei se poate realiza prin:  
∙ ​Triajul donatorilor de sange pentru prezenta infectiei VHC (obligatoriu in Romania la 
ora actuala)  
∙ ​Evitarea consumului ilegal de drogurilor; in cazul consumatorilor de droguri 
injectabile-utilizarea acelor si siringilor de unica folosinta si evitarea folosirii in 
comun a acelor, seringilor si altor echipamente de preparare a drogurilor  
∙ ​Utilizarea acelor de unica folosinta in cazul tatuajelor si body piercing-urilor; ​∙
Sterilizarea corecta a instrumentelor folosite la cosmetica, manechiura sau frizerie; ​∙
Respectarea bunelor practici pentru utilizarea, depozitarea si distrugerea acelor de 
seringa de catre personalul medical.  
∙ ​Masuri de precautie universala  
∙ ​Evitarea folosirii in comun a obiectelor personale precum periuta de dinti, aparate de 
ras, cercei, forfecute, unghiera 
∙ ​Utilizarea constanta si corecta a prezervativului in orice tip de relatie sexuala, cu toti 
partenerii sexuali;  

Orice program de prevenire a hepatitei virale C trebuie sa combine screeningul, 

diagnosticul corect si terapia.  

Tratament.  ​Scopul  tratamentului  antiviral  este  eradicarea  replicării  virale.  Pana  in  2011, 
tratamentul  standard  al  hepatitei  C  cronice  consta  în  administrarea  combinată  a 
Interferonului  pegylat  (Peginterferoni  alfa)  și  ribavirinei, pentru 24-48 de saptamani. Rata 
de  raspuns  varia  mult  in  funtie de genotipul viral (cea mai scazuta de cca 40-50% in cazul 
genotipului  1,  cea  mai  ridicata  70-80%  in  cazul  genotipurilor  2  si  3),  in  plus  tratamentul 
era  asociat  cu  serie  de  reactii  adverse  severe  (anemie,  neutropenie,  trombocitopenie, 
depresie, iritabilitate, somnolenta etc).   
Noile  medicamente  cu  actiune  directa  antivirala  –DAA  (inhibitori  de  proteaza , inhibitori 
de  polimerază,  inhibitori  ai  proteinei  NS5A)  au  fost  introduse  atat  pentru tratamnentul de 
prima  linie,  cat  si  pentru  tratamentul  non-responderilor  la  tratamentul  standard. 
Medicamentele aprobate pana in prezent sunt:  
- ​Inhibitorii de proteaza​:-Telaprevir (​Incivek​, Vertex Pharmaceuticals), 
Boceprevir (​Victrelis​, Merck); Simeprevir (​Olysio​, Janssen)   
- ​Inhibitorii de polimeraza ​– Sofosbuvir (​Sovaldi, ​Gilead Bioscences​). ​- 
Inhibitorii de fosfoproteia NS5A- ​Ledipasvir  
Din 2018, in Romania se trateaza toti pacientii VHC cu F1-F4 (ciroza compensata)- 12- 
24 saptamani cu 3 regimuri disponibile:  
- Sofosbuvir+ Ledipasvir  
- Grazoprevir +Elbasvir  
- Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir+ Dasabuvir  
Aceste  medicamente  au  activitate  pangenotipica,  sunt  administrate  oral,  multe  in  doza 
unica,  si  au  putine  reactii  adverse.  Ratele  de  raspuns,  dupa  administrare  de  numai  12 
saptamani,  sunt  exceptionale:  in  90-99%  din  cazuri  se  obtine  raspuns  virusologic 
sustinut-  (ARN  VHC  nedetectabil  la  6  luni  de  la  oprirea  tratamentului),  ceea  ce 
echivaleaza  cu  vindecarea  infectiei,  caci  in  hepatita  C  nu  exista  rezervoare  virale.  Mai 
multe elemente prognosticheaza un raspuns moderat sau absent la terapie: un nivel ridicat  
ala  replicarii  virale  inainte  de  initierea  tratamentului  (ARN  VHC  >800  000UI/ml),  grad 
avansat  de  fibroza  hepatica  (functie  de  vechimea  infecției),  sexul  masculin,  infecția  cu 
anumite  genotipuri.  In  curs  de  dezvoltare  sunt  si  terapii  bazate  pe  inhibarea  unor  factori 
celulari  imporatanti  pentru  replicarea  virala  (ca  ciclofilinele  sau  HMG-CoA  reductaza) 
sau pe utilizarea unor antagonosti nucleotidici ce sechestreaza molecule microARN.