19.

Antidepresivele

Depresia este o stare de tristee exagerat nsoit de afectarea gndirii, care devine
lent i orientat spre elemente care justific starea afectiv alterat, i diminuarea marcat
a activitii psiho-motorii i a iniiativei. De asemenea, bolnavul prezint o marcat lips
de interes pentru activitile care fac plcere. Intensitatea strilor depresive este variabil,
de la tristeea normal (nepatologic), trecnd prin depresia de intensitate nevrotic (n
general suprtoare i care l determin pe bolnav s se adreseze uneori frecvent
medicului), pn la depresia de intensitate psihotic n care starea de tristee poate fi
resimit ca o durere moral, gndirea prezint elemente de idei i interpretri delirante, n
special idei de inutilitate i de autoacuzare, iar bolnavul nu i recunoate boala. Foarte
frecvent depresia asociaz ideea de suicid ns, de obicei, bolnavul depresiv este abulic (nu
poate trece de la idee la fapt) nefiind capabil s i pun n practic ideile. Totui, riscul de
suicid este real la bolnavul depresiv i, din acest motiv, depresia trebuie considerat o boal
cu risc vital. Depresia poate fi ntlnit la cca. 10% din populaie. n cca. 60% din cazuri
este uoar, de intensitate nevrotic, n cca. 25% din cazuri este intens, de intensitate
psihotic, numit stare depresiv major (majore depressive disorder, MDM), iar n cca.
15% din cazuri depresia alterneaz, la intervale mari de timp, cu mania, situaie n care se
vorbete de psihoz maniaco-depresiv sau psihoz bipolar.
Medicamentele antidepresive sunt eficace n toate tipurile de depresie, indiferent de
intensitatea depresiei i indifertent dac este vorba de o tuburare unipolar (numai
depresie) sau de o tuburare bipolar (tulburare maniaco-depresiv). n depresia uoar pot
fi eficace nu numai medicamentele antidepresive ci i medicamentele neuroleptice,
medicamentele sedative, sau medicamentele anxiolitice. n depresia major i n depresia
din psihoza maniaco-depresiv sunt eficace ns numai medicamentele antidepresive.
Efectul antidepresiv a fost descoperit ntmpltor, prin anii 1950, studiindu-se
efectele clinice ale unor derivai de fenotiazine. Cu aceast ocazie s-a constatat c
nlocuirea atomului de sulf al nucleului fenotiazinic cu o grupare etil genereaz molecule
lipsite de proprieti neuroleptice, dar care posed efecte antidepresive. n acest fel a luat
natere o gam larg de medicamente antidepresive numite, n acord cu structura lor
chimic, antidepresive triciclice. Ulterior au aprut i medicamente antidepresive cu alte
structuri chimice dar antidepresivele numite triciclice rmn medicamentele de referin n
domeniu.
Antidepresivele sunt eficace fa de toate manifestrile clinice ale depresiei iar
eficacitatea lor n depresia major este probabil n jur de 60-70% din bolnavii tratai.
Efectul antidepresiv se instaleaz, n general, dup 2-4 sptmni de tratament sau chiar
mai mult. Nu toate manifestrile depresiei rspund la fel de prompt la tratamentul cu
medicamente antidepresive. Una din manifestrile depresiei care rspunde prompt la
tratamentul cu antidepresive este abulia, ceea ce crete capacitatea de iniiativ a
bolnavului, situaie care poate crete riscul de suicid n primele sptmni de tratament.
Din aceste considerente bolnavul cu depresie major tratat cu antidepresive trebuie

supravegheat foarte atent cel puin n primele sptmni de tratament. Progresiv, starea
timic a bolnavului se amelioreaz, dispare suferina i manifestrile legate de aceasta,
crete activitatea psihomotorie i capacitatea bolnavului de a comunica cu cei din jur. Ideile
delirante rspund ceva mai greu la tratamentul cu antidepresive. Uneori dup un tratament
suficient de ndelungat starea bolnavului poate evolua ctre o manie uoar, cunoscut sub
numele de hipomanie, i care constituie, dup unii autori, o reacie advers a acestor
medicamente.

Fig. 19.1. Nucleul fenotiazinic i cteva antidepresive triciclice.

n general, se apreciaz c dup 7-8 sptmni de tratament aproximativ 1/3 din

bolnavi rspund complet la tratament, aproximativ 1/3 din bolnavi rspund parial, iar
aproximativ 1/3 prezint lips de rspuns (eficacitate 60-70 %). Prin nlocuirea
antidepresivului iniial cu un alt antidepresiv, n caz lips de rspuns, sau prin asocierea
unui alt antidepresiv la antidepresivul anterior, n caz de rspuns parial, se ajunge pn la
urm la o rat de rspuns de peste 2/3 din bolnavii tratai. n unele situaii, ca n cazul
antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei sau al antidepresivelor
inhibitoare ale recaptrii serotoninei i noradenalinei (a se vedea mai jos), poate fi util
asocierea de antipsihotice atipice (a se vedea 16. Antipsihoticele) care pot crete
eficacitatea acestor antidepresive.
n afar de nlturarea manifestrilor depresiei, n funcie de preparat, aceste
medicamente pot avea i alte efecte psihofarmacologice. Unele au efect sedativ i
anxiolitic i sunt numite antidepresive sedative, altele, invers, au efecte psihostimulante i

chiar anxiogene i sunt numite antidepresive psihotone (termenii antidepresiv sedativ i

antidepresiv psihoton se utlizeaz n special pentru antidepresivele triciclice). Efectul
sedativ sau cel stimulant psihomotor se instaleaz, de regul, precoce, dup primele
administrri, cu mult naintea instalrii efectului antidepresiv.
Medicamentele antidepresive prezint, de asemenea, n funcie de preparat, i unele
efecte somatice. Acestea difer n general de la o grup de antidepresive la alta, n principal
n funcie de particularitile lor farmacodinamice.
Mecanismul de aciune al medicamentelor antidepresive nu este la ora actual
suficient de clar elucidat.
Modelele de farmacologie experimental sunt, n general, puine. Cele mai
sensibile sunt o serie de teste n cadrul crora medicamentele antidepresive nltur
fenomenele aa-numite de neputin nvat. Este vorba de o serie de teste n care
animalele sunt supuse unor stimuli dureroi, nocivi sau cu periculozitate vital, fr a le
oferi nici o posibilitate de a scpa de sub influena acestor stimuli. Dup o perioad de
lupt, animalul renun la orice ncercare de a mai scpa de sub influena stimulilor
respectivi. Sub efectul medicamentelor antidepresive crete capacitatea de lupt a
animalelor.
Din punct de vedere al neurotransmitorilor cerebrali influenai de medicamentele
antidepresive, sub influena acestor medicamente crete disponibilul unor
neurotransmitori n fanta sinaptic, cum ar fi serotonina, noradrenalina sau dopamina, fie
prin mpiedicarea recaptrii acestora, fie prin mpiedicarea metabolizrii lor. De asemenea,
n funcie de preparat, antidepresivele blocheaz uneori receptori colinergici de tip
muscarinic, receptori -adrenergici sau histaminergici de tip H1.
La ora actual, se apreciaz c mrirea disponibilului noradrenalinei i a serotoninei
n fantele sinaptice corespunztoare este responsabil de efectul antidepresiv, fenomen care
st la baza aa-numitei teorii monoaminergice privind mecanismul de aciune al
medicamentelor antidepresive. n sprijinul acestei teorii vine i faptul c rezerpina,
medicament care, prin inhibarea activitii transportorului asociat veziculelor de depozit al
monoaminelor (VMAT2), epuizeaz depozitele de serotonin, noradrenalin i dopamin,
cu scderea consecutiv a disponibilului neurotransmitorilor respectivi, produce stri
depresive ca reacii adverse.
O problem delicat n interpretarea acestei teorii const n faptul c disponibilul de
noradrenalin i disponibilul de serotonin cresc n sinapse dup primele administrri, pe
cnd efectul antidepresiv se instaleaz dup cel puin 2-4 sptmni de tratament. n aceste
condiii, s-a apreciat c aceast cretere a disponibilului de neurotransmitori determin
modificri adaptative (care necest timp) n sensul scderii numrului de receptori pentru
neurotransmitorii respectivi i tocmai aceast scdere a numrului de receptori ar fi
responsabil de efectul antidepresiv. Deci efectul antidepresiv s-ar datora unei ngreunri a
transmisiei sinaptice. n sprijinul acestei teorii vine constatarea experimental ca
medicamentele antidepresive triciclice determin o scdere a numrului de receptori adrenergici ca i terapia electroconvulsivant, terapia electroconvulsivant fiind categoric
eficace n tratamentul depresiei.
O problem delicat a acestei teorii o constituie faptul c medicamentele -blocante
nu au efect antidepresiv, astfel nct nu se poate afirma c scderea numrului acestor
receptori ar fi responsabil de efectul antidepresiv. ntr-o etap ulterioar a interpretrilor,
se afirm c medicamentele antidepresive, prin creterea disponibilului de
neurotransmitori n fanta sinaptic, ar determina fenomene adaptative n sensul scderii
numrului de receptori presinaptici pentru neurotransmitorii respectivi, i, n special, al
receptorilor serotoninergici de tip 5-HT1A i 5-HT1D (a se vedea 16. Antipsihoticele) i a
receptorilor 2-adrenergici presinaptici, ceea ce a i fost demonstrat experimental. Deci,

pn la urm, conform acestei teorii, pare s fie vorba de o facilitare a transmiterii

sinaptice n sinapsele serotoninergice sau noradrenergice, prin scderea densitii
receptorilor presinaptici neurotransmitorii respectivi nemaiputnd s i inhibe propria
eliberare n fanta sinaptic. Unele din medicamentele antidepresive, numite atipice, ar
putea aciona, nu prin creterea disponibilului serotoninei sau noradrenalinei, ci prin
blocarea receptorilor serotoninergici sau noradrenergici presinaptici.
n ultima vreme se discut tot mai mult despre aa-numita teorie neurogen a
depresiei, teorie care ar putea explica att mecanismele de producere a depresiei, ct i
mecanismele prin care acioneaz medicamente antidepresive, mecanisme care, logic, ar
trebui s fie inverse mecanismelor de producere a depresiei. n principiu, se afirm n
aceast teorie c depresia ar fi datoat unor distrugeri neuronale care au loc n creier, n
principal n zona hipocampic i a cortexului frontal. Aceste distrugeri neuronale ar fi
produse de diveri factori dar, n principal de stress, prin intermediul unor substane
endogene eliberate n cantiti mari n codiii de stess, cum ar fi, spre exemplu, cortizonii.
n aceste condiii, medicamentele antidepresive protejeaz fa de distrugerea neuronilor
produs de factorii de stress i stimuleaz regenerarea neuronal. Aceast stimulare a
multiplicrii neuronilor i regenerare neuronal ar fi produs prin intermediul AMP-ului
ciclic intracelular crescut n cantiti mari n interiorul celulelor ca urmare a stimulrii
receptorilor adrenergici i serotoninergici cuplai cu proteine Gs. Acest AMPc, prin
intermediul unei proteine specifice numit CREB (cAMP response-element-binding
protein), ar activa genele responsabile de producerea de factor neurotrofic derivat din
creier (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), iar BDNF ar determina multiplicarea
neuronilor n hipocamp i cortexul frontal, ceea ce ar avea drept efect dispariia depresiei.
Bineneles c multiplicarea neuronilor necesit timp, ceea ce este n deplin concordan
cu latena mare de aciune a medicamentelor antidepresive. Teoria este, desigur, extrem de
interesant, este posibil dup ce s-a demonstrat c neuronii se pot multiplica pe parcursul
vieii adulte, este foarte optimist pentru c nltur un substrat organic, nu numai
funcional, al depresiei, dar nc nu a generat alte medicamente antidepresive n afara celor
generate de aa-numita teorie monoaminergic descris mai sus i al cror mecanism de
aciune se poate explica prin clasica cretere a disponibilului noradrenalinei sau/i
serotoninei.
Farmacocinetica medicamentelor antidepresive se caracterizeaz, n primul rnd
prin faptul c aceste medicamente se absorb, n general, bine din tubul digestiv. Absorbia
bun i latena mare a efectului antidepresiv fac s nu fie interesant administrarea
injectabil, astfel nct aceste medicamente se administreaz, practic, numai pe cale oral.
Legarea de proteinele plasmatice se face n proporie mare, de cca. 90%, iar distribuia este
n general larg. Eliminarea din organism se face predominant prin metabolizare hepatic
rezultnd, de regul, compui inactivi din punct de vedere biologic. Exist ns i situaii
de metabolii activi. Spre exemplu, imipramina generez prin metabolizare desimipramin,
iar amitriptilina genereaz prin metabolizare nortriptilin, toate acestea fiind antidepresive
tricilice, metaboliii avnd o activitate terapeutic att de important nct se folosesc ca
atare ca medicamente antidepresive triciclice de sine stttoare. Timpul de njumtire este
n general lung, de 20-80 de ore, ceea ce permite o administrare unic pe 24 de ore. Uneori
se administreaz ns chiar mult mai rar, cum este cazul fluoxetinei, primul antidepresiv
inhibitor specific al recaptorii serotoninei (a se vedea mai jos) care are un t 1/2 de 2-3 zile,
dar care genereaz un metabolit activ, norfluoxetina, posibil chiar mai activ dect
fluoxetina, i care are un t1/2 de 6-10 zile.
Indicaia terapeutic principal a medicamentelor antidepresive o reprezint
depresia major i depresia din psihoza maniaco-depresiv. n depresia uoar sau
moderat se prefer, de obicei. medicamentele anxiolitice sau medicamentele sedative care

prezint mai puine reacii adverse. Eficacitatea este n jur de 60-70% din bolnavii tratai,
iar bolnavii care nu rspund la tratamentul cu medicamente antidepresive pot beneficia de
terapie electroconvulsivant. n afar de depresie exist ns i o serie de alte indicaii i
utilizri ale medicamentelor antidepresive. Rspund de obicei la tratament antidepresiv
fobiile de orice fel, inclusiv fobia social i fobia de coal a copiilor hiperactivi cu
rezultate slabe la nvtur. Tot la copii, medicamentele antidepresive pot fi utile n
tratamentul enurezisului nocturn, mecanismul prin care se produce acest efect nefiind
precizat. Rspund, de asemenea, la tratamentul cu medicamente antidepresive unele dureri
cronice, probabil cele n care este implicat mult o component afectiv. i, n fine, aceste
medicamente se mai utilizeaz n tratamentul cenestopatiilor i al bolilor psihosomatice.
Este posibil ca unele cenestopatii s fie, n fapt, stri de depresie mascat, care nu se
manifest prin deteriorarea strii afective, ci printr-o suferin a unui organ n lipsa
leziunilor organice. n ceea ce privete bolile psihosomatice, este cunoscut rolul factorului
psihic n ntreinerea unor astfel de boli i nlturarea suferinei depresive poate contribui la
ameliorarea bolii.
Reaciile adverse ale medicamentelor antidepresive depind, n mare msur, de
mecanismul prin care aceste medicamente i manifest efectul antidepresiv. Reaciile
adverse care in de efectul antidepresiv stricto sensu, cum ar fi creterea riscului de suicid
i hipomania, sunt prezente, practic, pentru toate medicamentele antidepresive. Unele
medicamente antidepresive pot produce, chiar pn la aproximativ 30% din bolnavi,
tremor, tulburri de vorbire i, foarte rar, crize convulsive, care nu impun oprirea
tratamentului, ci supravegherea atent a bolnavului. Diminuarea sau creterea activitii
psihomotorii i chiar efecte anxiogene se pot manifesta n funcie de preparat, ele
instalndu-se dup primele administrri, nu dup 2-4 sptmni de tratament, cum se
manifest efectul antidepresiv. n special antidepresivele triciclice pot produce tulburri de
memorie. Se discut n literatura de specialitate posibilitatea ca aceste tulburri de
memorie s fie datorate, n fapt, proprietilor antimuscarinice ale medicamentelor
respective i, deci, s nu fie legate stricto sensu de efectul antidepresiv. De asemenea,
antidepresivele triciclice prezint frecvente reacii adverse somatice de tip parasimpatolitic,
-adrenolitic sau simpatomimetic. Cele mai importante sunt probabil hipotensiunea
ortostatic i aritmiile cardiace. La acestea se adaug fenomenele anticolinergice precum
uscciunea gurii, tulburri de vedere, constipaie, risc de glob vezical la bolnavii cu
adenom de prostat, agravarea glaucomului.
Clasificarea antidepresivelor este relativ dificil deoarece nu exist un criteriu bine
definit dup care s se efectueze o astfel de clasificare. Practic, primele antidepresive,
descoperite ntmpltor, au continuat s fie denumite dup denumirea lor chimic,
antidepresive triciclice, majoritatea celorlate antidepresive au fost denumite dup
mecanismul lor de aciune, iar alte antidepresive, care nu s-au ncadrat n nici una din
aceste clase, au fost denumite antidepresive atipice.
Antidepresivele triciclice, (tricyclic antidepressants, TCA) numite astfel dup
structura lor chimic, sunt primele introduse n terapeutic. Ele acioneaz prin inhibarea
transportorului de noradrenal (NET) i a transportorului de serotonin (SERT) iar unele
din ele inhib recaptarea dopaminei i au efecte parasimpatolitice, -adrenolitice i
antihistaminice H1. Eficacitatea lor clinic a fost clar demonstrat. Capacitatea lor de a
bloca receptorii muscarinici face ca aceste medicamente s produc reacii adverse de tip
atropinic cum ar fi uscciunea gurii, constipaie, tulburri de vedere, tahicardie, agravarea
glaucomului, risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostat, etc. Este posibil, de
asemenea, ca blocarea muscarinic s fie cauz de tulburri de memorie (n principiu
afectarea memorizrii). Blocarea receptorilor 1 adrenergici poate fi cauz de hipotensiune
arterial ortostatic. Creterea tonusului adrenergic cardiac poate determina tahicardie,

palpitaii, creterea consumului de oxigen al miocardului cu o eventual agravare a unei

cardiopatii ischemice, iar alturi de unele efecte de tip chinidinic exercitate de aceste
medicamente asupra cordului, fac din ele medicamente care pot fi cauz de aritmii cardiace
severe. Blocarea receptorilor histaminergici H1 produce sedare, crete pofta de mncare i
crete riscul de obezitate. Din punct de vedere al strii de vigilen, unele sunt de tip
sedativ, cum ar fi amitriptilina, trimipramina i doxepina, care produc sedare i efecte
anxiolitice, iar altele sunt de tip psihoton, cum sunt protriptilina, desipramina i
clomipramina, producnd creterea strii de vigilen, uneori chiar anxietate.
Antidepresivele triciclice au fost considerate medicamente de prim alegere, n toate
indicaiile specifice acestei grupe de medicamente. Eficacitatea lor este considerat practic
maxim pentru grupa terapeutic din care fac parte (60-70% din bolnavii cu depresie
major). Alte medicamente antidepresive (a se vedea mai jos) nu s-au dovedit mai eficace
dect antidepresivele triciclice i exist astzi bolnavi care nu au rspuns la tratamentul cu
alte antidepresice i care rspund la tratament cu antidepresive triciclice. Datorit faptului
c noile antidepresive (a se vedea mai jos) sunt mult mai bine suportate dect
antidepresivele triciclice, astzi medicamentele antidepresive triciclice sunt din ce n ce
mai puin utilizate, cel puin ca tratament de prim intenie. Se ridic adesea i problema
legat de creterea riscului de suicid n primele sptmni de tratament al unei depresii
majore cu medicamente antidepresive. Dup cum se arta mai sus, acest risc este prezent
pentru toate medicamentele antidepresive, dar medicamentele antidepresive triciclice, spre
deosebire de antidepresivele moderne, i n special de antidepresivele inhibitoare specifice
ale recaptrii serotoninei (a se vedea mai jos), pot avea efect letal dac se inger n cantiti
mari. De aceea, fie se evit medicamentele antidepresive triciclice, fie, dac se apeleaz la
ele, se pun la dispoziia bolnavului numai cantiti de medicament necesare i suficiente
pentru o sptmn de tratament, nu mai mult. Probabil c antidepresivele triciclice rmn
ns cele mai eficace i cele mai ieftine medicamente antidepresive. n depresiile
anxiogene se prefer antidepresivele de tip sedativ care au i efect anxiolitic. Dac se
utilizeaz antidepresive psihotone, n general mai bine suportate din punct de vedere al
strii de vigilen, de obicei se asociaz medicamente anxiolitice pentru a contracara
proprietile anxiogene ale acestui tip de antidepresive. Medicamentele se administreaz
obinuit n doze progresiv cresctoare timp de 2-3 zile, pn la doza de atac care este n
general n jur de 150-250 mg pe zi, repartizate n 2-3 prize. Dup 2-3 sptmni de
tratament, odat cu ameliorarea strii bolnavului, se poate trece la doza de ntreinere care
este 1/3 1/4 din doza de atac ntr-o singur priz pe zi.
Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei (selective
serotonin reuptake inhibitors, SSRI) cuprind o serie de medicamente, mai recent intrate n
terapeutic, care inhib n mod specific recaptarea serotoninei, fr s inhibe recaptarea
noradrenalinei, i, de obicei, fr s aib efecte antimuscarinice, -adrenolitice sau
antihistaminice H1. Astfel sunt medicamente precum fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina, citalopramul, sau izomerul su, escitalopramul. Eficacitatea acestor
medicamente n tratamentul depresiei majore este probabil comparabil cu a
medicamentelor antidepresive triciclice. Exist unele studii clinice care sugereaz c aceste
medicamente ar putea fi mai eficace dect antidepresivele triciclice n tratamentul fobiilor
sociale. Neavnd ns efecte antimuscarinice, -adrenolitice sau antihistaminice H1 i
neinfluennd mediaia adrenergic i dopaminergic, aceste medicamente sunt mult mai
bine suportate de bolnav i prezint mult mai puine reacii adverse comparativ cu
antidepresivele triciclice. Nu prezint nici efect chinidinic asupra fibrelor miocardice i
deci nu prezint risc de aritmii. Ele pot crete ns transmisia serotoninergic la nivelul aanumitului sistem nervos enteric (constituit din plexurile Meisner i Auerbach cu
conexiunile funcionale dintre ele i bogat n sinapse serotoninergice) ceea ce poate fi

cauz de reacii adverse digestive manifestate n principal prin greuri i, mai rar, diaree,
care apar repede dup debutul tratamentului i dispar, de regul, dup 1-2 sptmni de
tratament. La doze mari, vrsturile i diareea pot fi, de asemenea, datorate stimulrii
receptorilor serotoninergici 5-HT3 din creier. Stimularea excesiv a receptorilor 5-HT 2
cerebrali poate fi cauz de insomnie, anxietate, iritabilitate, disfuncii sexuale, agravarea
unor manifestri ale depresiei. Aceaste fenomene de hiperactivitate serotoninergic pot fi
agravate de asocierea cu antidepresive IMAO (a se vedea mai jos). Oprirea brusc a
tratamentului cu antidepresive inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei poate fi cauz
de sindrom de abstinen caracterizat prin tremor, cefalee, greuri, nervozitate, insomnie.
ntruct un sindrom de abstinen este cu att mai sever cu ct t 1/2 al substanei este mai
scurt, pentru unele asemenea medicamente din aceast grup un asemenea sindrom de
abstinen practic nu poate fi observat. Astfel este, spre exemplu, fluoxetina care are un t1/2
de 2-3 zile i care genereaz un metabolit activ, norfluoxetina, posibil chiar mai activ dect
fluoxetina, care are un t1/2 de 6-10 zile. Astzi medicamentele inhibitoare specifice ale
recaptrii serotoninei sunt cele mai prescrise medicamente antidepresive. Totui, aceste
medicamente sunt, n general, mai scumpe dect antidepresivele triciclice, astfel nct
antidepresivele triciclice nu au fost scoase din uz. Dac se ncepe tratamentul cu
antidepresive triciclice, antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei se
utilizeaz, de obicei, atunci cnd medicamentele antidepresive triciclice nu pot fi suportate
din cauza reaciilor adverse.
Antidepresivele inhibitoare ale recaptrii serotoninei i noradrenalinei
(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) sunt medicamente care, la fel cu
antidepresivele triciclice, inhib att activitatea transportorului pentru noradrenalin (NET)
ct i activitatea transportorului pentru serotonin (SERT), dar nu au efecte
antimuscarinice, blocante adrenergice sau blocante ale receptorilor H1 histaminergici.
Din punct de vedere chimic nu au structura tipic a antidepresivelor triciclice. Astfel sunt
medicamente precum venlafaxina i metabolitul su activ desvenlafaxina (venlafaxina
demetilat) care este utilizat astzi ca medicament antidepresiv de sine stttor, sau
duloxetina. Ideea dezvoltrii acestor medicamente a fost un plus de efect antidepresiv fa
de antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei prin adaosul fenomenului
de inhibare a recaptrii noradrenalinei la inhibarea recaptrii serotoninei, dar fr reaciile
adverse ale antidepresivelor triciclice ca urmare a lipsei efectelor antimuscarinice,
blocante i antihistaminice H1. ntr-adevr unele metaanalize arat o uor mai mare
eficacitate a venlafaxinei fa de antidepresivele inhibitoare selective ale recaptrii
serotoninei. Prin inhibarea recaptrii noradrenalinei aceste medicamente pot produce
stimulare simpatic a cordului dar, fiind lipsite de efecte chinidinice cardiace, nu prezint
risc de aritmii cardiace aa cum prezint antidepresivele triciclice. n esen,
antidepresivele inhibitoare ale recaptrii serotoninei i noradrenalinei sunt antidepresive
probabil la fel de eficace ca i antidepresivele triciclice, dar mai bine suportate de bolnav.
Au fost dezvoltate i medicamente inhibitoare specifice ale recaptrii
noradrenalinei (norepinephrine reuptake inhibitors, NRI, sau, dup ali autori, selective
norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI, prescurtare care preteaz ns la confuzie cu
serotonon norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), cum sunt atomoxetina sau
reboxetina, dar acestea nu au putut demonstra n studiile clinice efect antidepresiv mai
intens dect placebo.
Antidepresivele atipice sunt o serie de medicamente care au efect antidepresiv
comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive, dar, spre deosebire de
antidepresivele triciclice, prezint foarte puine reacii adverse de tip simpatomimetic
(tahicardie, aritmii) sau parasimpatolitic, iar mecanismul lor de aciune este necunoscut i,
n orice caz, nu pare s implice nhibarea recaptrii neurotransmitorilor din fanta

sinaptic. Oarecum asemntor cu neurolepticele atipice, aceste medicamente au fost

denumite antidepresive atipice. Astfel este, spre exemplu, mianserina, medicament care
prezint efecte antidepresive i care nu inhib recaptarea, n cantiti semnificative, a nici
unui neurotransmitor. Este posibil ca efectul antidepresiv al mianserinei s fie datorat
blocrii receptorilor 2-presinaptici cu facilitarea transmisiei sinaptice, oarecum
asemntor cu rezultatul final al administrrii de inhibitoare ale recaptorii noradrenalinei,
dac se accept teoria conform creia efectul antidepresiv al medicamentelor care inhib
recaptarea noradrenalinei este datorat, n ultim instan, scderii numrului de receptori
2-adrenergici presinaptici (n cazul mianserinei nu este vorba de scderea numrului lor ci
de blocarea lor). Un alt medicament din aceeai categorie este nefazodona, medicament
care inhib receptorii serotoninergici presinaptici de tip 5-HT 1A. Efectul su antidepresiv ar
putea fi datorat unui mecanism oarecum asemntor mianserinei dar implicnd
neurotransmitorul serotonin, nu noradrenalina. Medicamentul nu scade numrul
receptorilor serotoninergici presinaptici, ci i blocheaz. Totui, ambele medicamente
blocheaz i receptori serotoninegici din grupa receptorilor 5-HT 2, i n special 5-HT2A, la
fel cu medicamentele antipsihotice atipice, despre care s-a demonstrat c accentueaz
efectul antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei (SSRI) i al
antidepresivelor inhibitoare ale recaptrii serotoninei i noradrenalinei (SNRI), cnd sunt
asociate la acestea, dei, pentru aceast indicaie a fost autorizat numai quetiapina.
Aceasta face pe muli autori s considere c efectul antidepresiv al unor medicamente
precum mianserina sau nefazodona este datorat mai degrab blocrii receptorilor
serotoninergici de tip 5-HT2.
Bupropiona este un medicament antidepresiv aparte, greu de ncadrat alturi de
alte medicamente antidepresive. El inhib NET, SERT dar i DAT (transportorul pentru
dopamin) precum i VMAT2 (transportorul asociat veziculelor de depozitare a
monoaminelor) i, n plus de aceasta, crete eliberarea de noradrenalin i dopamin n
fantele sinaptice. Efectul antidepresiv este probabil de aceeai intensitate cu al altor
antidepresive, dar exist situaii de depresii majore rezistente la alte tratamente care
rspund la tratament cu bupropion precum i situaii n care bupropiona crete eficacitatea
altor antidepresive. Bupropiona este considerat un medicament optim a fi asociat la un alt
antidepresiv dac, dup 8 sptmni de tratament, acesta nu a avut efect, sau de nlocuit un
antidepresiv dac acesta nu a avut efect dup 8 sptmni de tratament. Bupropiona este
utilizat, de asemenea, n tratamentul tabagismului pentru a facilita renunarea la fumat.
Unele studii experimentale au artat c bupropiona, in vitro, inhib necompetitiv receptori
nicotinici de tip 32, 42 sau 7, n felul acesta fiind capabil s nlture efectele nicotinei
(a se vedea 10.3. Nicotinicele). Exist ns i autori care afirm c foarte muli fumtori
doresc s se lase de fumat dar nu pot trece de la idee la fapt dect ajutai de antidepresive
(efectul antiabulic al antidepresivelor), indiferent care este acel antidepresiv. Pn la ora
actual nu este autorizat pentru aceast indicaie dect bupropiona, dei exist studii
clinice favorabile i pentru alte antidepresive, inclusiv unele antidepresive triciclice.
Antidepresivele IMAO inhibitoare de monoaminoxidaz (monoamine oxidase
inhibitors, MAOI) sunt medicamente care inhib cea de-a doua cale de eliminare a
neurotransmitorilor noradrenalin, dopamin i serotonin din fanta sinaptic,
metabolizarea acestora de ctre monoaminoxidaze (MAO). La fel cu antidepresivele
triciclice, i aceste medicamente au fost descoperite ntmpltor prin anii 1950, la scurt
vreme dup descoperirea antidepresivelor triciclice. Studiindu-se noi derivai de izoniazid
n scopul de a sintetiza noi medicamente antituberculoase precum izoniazida, s-a sintetizat
iproniazida care mbuntea starea timic a bolnavilor depresivi i inhiba
monoaminoxoidazele. Efectul antidepresiv al acestor medicamente este probabil de aceeai
intensitate cu cel al antidepresivelor triciclice i se instaleaz cu aceeai laten de 2-4

sptmni ca i n cazul antidepresivelor triciclice. Aceasta ne face s putem aprecia c i

n cazul antidepresivelor IMAO efectul antidepresiv este datorat creterii disponibilului de
neurotransmitori n fanta sinaptic cu producerea de modificri adaptative n sensul
scderii numrului de receptori presinaptici i facilitrii transmisiei sinaptice.
Medicamentele clasice din aceast grup, cum sunt fenelzina sau tranilcipromina inhib
ireversibil MAO. Efectul lor nu depinde de persistena medicamentelor n organism ci de
timpul necesar sintezei de noi molecule de monoaminoxidaze, n general de 1-2 sptmni.
Cu toate acestea, medicamnentele se administreaz zilnic. Aceste medicamente inhib
monoaminoxidazele n general, nu numai pe cele din terminaiile neuronale. Inhib, spre
exemplu, inclusiv monoaminoxidazele hepatice mpiedicnd, n acest fel, metabolizarea
unor substane endogene sau exogene. Creterea disponibilului monoaminelor n organism
sub influena acestor medicamente face ca reaciile adverse ale acestor medicamente s fie
mai frecvente dect n cazul antidepresivelor triciclice. Ele pot produce fenomene de
hipotensiune arterial, mai ales la vrstnici, sau, dimpotriv, crize hipertensive, afectare
hepatic, polinevrite, agitaie, hiperreflexie, delir, convulsii. n prezena lor tiramina, un
aminoacid care este un simpatomimetic indirect care determin eliberarea de catecolamine
n fantele sinaptice, poate determina crize severe de hipertensiune arterial. Or, tiramina se
gsete ntr-o serie de alimente fermentate cum sunt brnzeturile fermentate, berea, vinul,
etc. Bolnavii sub tratament cu antidepresive IMAO, la care tiramina nu mai este
metabolizat complet la prima trecere prin ficat datorit faptului c monoaminoxidazele
hepatice sunt inhibate, trebuie sftuii s nu consume astfel de alimente. De asemenea,
aceste medicamente poteneaz foarte mult efectele adverse serotoninergice ale
medicamentelor antidepresive inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei (SSRI) sau
inhibitoare ale recaptrii serotoninei i noradrenalinei (SNRI) cnd sunt asociate la acestea
(a se vedea mai sus).
Au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidaz, o monoaminoxidaz A (MAO A),
oarecum specific pentru serotonin, i o monoaminoxidaz B (MAO B) specific pentru
dopamin i n bun masur i pentru noradrenalin. n ultima vreme au aprut
medicamente inhibitoare specifice pentru una sau alta din cele dou monoaminoxidaze,
medicamente care se fixeaz reversibil de aceste enzime. Medicamentele inhibitoare
specifice pentru monoaminoxidaza A cum sunt clorgilina i moclobemida au efect
antidepresiv, fiind ns mai bine suportate dect inhibitoarele nespecifice de
monoaminoxidaz, fenelzina i tranilcipromina. Inhibitoarele specifice de MAO B, cum
este selegilina, se folosesc n principal ca antiparkinsoniene, nu ca antidepresive.
Antidepresivele IMAO au probabil aceeai eficacitate ca i antidepresivele
triciclice dar, n principiu, sunt mult mai greu suportate de bolnav. Din aceste considerente,
aceste medicamente se utilizeaz foarte rar astzi, n principiu pentru aceleai indicaii ca i
antidepresivele triciclice, dar numai la bolnavii la care alte antidepresive nu au avut efect i
care au, n acelai timp, contraindicaii pentru terapia electroconvulsivant.