28.

Influenarea sistemului eicosanoid

Eicosanoidele sunt un grup foarte important de lipide cu rol de semnalizare.

Numeroase medicamente au ca mecanisme de aciune influenarea sintezei i aciunii la
nivelul moleculelor receptoare a eicosanoidelor.
Denumirea de eicosanoide deriv de la cuvntul grecesc eikosi care nseamn
douzeci deoarece acestea au n structur 20 de atomi de carbon.
Cei mai importani reprezentani ai eicosanoidelor sunt derivaii oxigenai ai acidului
arahidonic. Acidul arahidonic este un acid gras nesaturat cu 4 duble legaturi. Acizii
dihomogamalinolenic i eicosapentaenoic au, de asemenea, 20 de atomi de carbon dar au 3
respectiv 5 duble legaturi. Derivaii oxigenai ai acestor doi acizi au funcii mai puin
importante la mamifere i sunt mai puin studiai.
Eicosanoidele sunt n principal produi ai aciunii unor enzime specifice asupra
acidului arahidonic cu formarea unor substane denumite prostaglandine, prostaciclin,
tromboxani, leucotriene, lipoxine i altele.
Pentru a putea forma eicosanoide acidul arahidonic trebuie s fie desfcut din
fosfolipide membranare sub influena unor fosfolipaze: fosfolipazele A2 (PLA2) i
fosfolipazele C (PLC). Cel mai mult implicat n desfacerea acidului arahidonic din
membran este o fosfolipaz A2 citozolic, dependent de creterea concentraiei intracelulare
a Ca2+, care este translocat membranar la stimularea celulei. Hormonii glucocorticoizi pot
inhiba eliberarea acidului arahidonic din membran acionnd asupra PLA 2 prin intermediul
lipocortinelor.
Ulterior mobilizrii, acidul arahidonic poate urma cel puin 3 ci metabolice pentru
producerea de eicosanoide: calea ciclooxigenazei, calea lipoxigenazei, calea citocrom P450
epoxigenazei. Un al patrulea mod de producere a eicosanoidelor este calea izoprostanilor.
Acest mod de sintez presupune nti oxigenarea acidului arahidonic legat de fosfolipide i
apoi eliberarea din membrane a produilor de oxidare, denumii izoprostani.
Cele mai bine studiate ci de sintez a eicosanoidelor i pentru care exist actual
mijloace de influenare farmacologic sunt calea ciclooxigenazei i calea lipoxigenazei.
Calea ciclooxigenazei, calea de sintez a prostaglandinelor, tromboxanilor i
prostaciclinei, are ca prim enzim ciclooxigenaza 1 (COX1) sau ciclooxigenaza 2 (COX2).
Clasic COX1 este o enzim activ n condiii normale de funcionare a celulelor avnd roluri
n funcii obinuite ale organismului - duce la sinteza de prostaglandine care au rol de
protecie a mucoasei gastrice fa de atacul acidului clorhidric i al pepsinei, duce la formarea
de tromboxani care au rol n funcia de agregare a plachetelor, etc. COX 2 este o enzim
inductibil, activarea ei n diverse condiii din domeniul reaciilor fiziopatologice duce la
inflamaie, febr, durere i accelereaz proliferarea unor celule neoplazice. Exist i COX 2 cu
funcii fiziologice n special la nivel renal i endotelial.
Din aciunea COX1 i COX2 rezult iniial endoperoxizi ciclici instabili PGH2 i PGG2
care vor fi transformai n ali derivai ciclici de tip PGD2, PGE2, PGF2; n prostaciclin
(PGI2) sau n tromboxani (TXA2, etc) (fig. nr. 28.1.).

Fig. nr. 28.1. Calea de sintez a eicosanoidelor (detalii n text).

Durata lor de aciune este foarte scurt (secunde) fiind ndeprtate din circulaie prin
metabolizare, n special n circulaia pulmonar. Din aceast cauz acioneaz mai mult
autocrin i paracrin, nu i ca hormoni.
Prostaglandinele, prostacilina i tromboxanii acioneaz pe receptori specifici din
categoria receptorilor cuplai cu proteine G. Denumirea acestor receptori este litera tipului de
prostaglandin urmat de litera P, astfel receptorii pentru PGE 2 se noteaz EP, receptorii
pentru PGF2 se noteaz FP, cei pentru prostaciclin IP iar cei pentru tromboxani TP. Unii
receptori sunt cuplai pozitiv cu adenilat ciclaza prin intermediul proteinelor Gs producnd
creterea cantitii de AMPc intracelular, alii sunt cuplai cu proteine Gq cu stimularea
fosfolipazei C i formarea de diacilglicerol i inozitol trifosfat care n final crete concentraia
de Ca2+ intracelular.
Prostaglandinele, prostaciclina i tromboxanii au un spectru larg de aciune,
nfluennd practic toate aparatele i sistemele organismului. Aceste aciuni sunt foarte diferite
calitativ sau cantitativ la substane foarte puin diferite din punct de vedere structural.
PGE2 i PGI2 provoac vasodilataie prin relaxarea musculaturii netede vasculare. PGI2
provoac i inhibarea proliferrii musculaturii netede vasculare n special n arterele
pulmonare. TXA2 este un vasoconstrictor potent. Este, de asemenea, un factor de proliferare
pentru musculatura neted vascular. PGF2 este de asemenea vasoconstrictor dar este lipsit de
efect proliferativ asupra muchiului neted vascular.
La nivelul tractului gastrointestinal se manifest proprietile citoprotectoare ale
prostaglandinelor, n special de tip PGE, fr s implice scderea semnificativ a secreiei
gastrice acide. PGE2 i PGF2 contract musculatura neted producnd dureri colicative.

Musculatura neted a cilor respiratorii este relaxat de PGE 2 i PGI2 i contractat de

PGD2, TXA2 i PGF2 (cu implicaii n fiziopatologia astmului bronic).
TXA2 provoac agregare plachetar. Mecanismul este n parte dependent de stimularea
proteinelor Gq i de creterea concentraiei intracelulare a Ca 2+. PGD2 i PGI2 inhib
agregarea plachetar. Mecanismul prin care se produce acest efect este stimularea adenilat
ciclazei prin receptori de tip DP1 i IP, cu creterea consecutiv a AMPc.
La nivel renal se sintetizeaz o cantitate mare de prostaglandine, n special n zona
medular. Cele mai importante substane din aceast categorie sunt PGE 2 i PGI2, care au
efecte n special n cazul funciei renale la limita inferioar a fiziologicului sau n strile de
hipovolemie. PGE2 i PGI2, prin efectele vasodilatatoare, menin fluxul sangvin renal i
filtrarea glomerular. De asemenea pot regla secreia de sodiu i ap.
n condiii de diet hipersodat, sub influena COX 2 din medulara renal se
sintetizeaz prostaglandine care cresc fluxul sangvin medular i inhib reabsorbia tubular a
sodiului. De asemenea, sub influena COX 1 se sintetizeaz prostaglandine care cresc excreia
de sare n tubul colector i care atenueaz efectul vasopresinei asupra stimulrii activitii
adenilat ciclazei, cu scderea efectului antidiuretic. Rezult o cretere net a excreiei de sodiu
i ap.
n condiii de diet hiposodat, sub influena COX 2 din corticala renal se sintetizeaz
prostaglandine care stimuleaz secreia de renin, care va conduce la creterea concentraiei
de angiotensin II cu efect de cretere a perfuziei glomerulare i de cretere a reabsorbiei de
sodiu. La aceti pacieni, poate s creasc tensiunea arterial.
PGE2 i PGF2 sunt implicate n procesul concepiei: ovulaie, luteoliz, fertilizare.
Uterul este contractat de PGF2, TXA2 i de cantiti mici de PGE2 iar PGI2 iar cantiti mari
de PGE2 produc relaxare uterin. PGF2, alturi de ocitocin, sunt eseniale pentru travaliu.
PGE2 i PGI2 n exces pot fi cauza persistenei canalului arterial la nou-nscui.
Dei descoperite la nivelul lichidului seminal i numite prostaglandine, adic
substane produse de prostat, nu sunt sintetizate dect n mic msur de prostat (mai mult
fiind produse de veziculele seminale). Rolul lor n fertilitatea masculin este controversat.
La nivelul sistemului nervos central i periferic prostaglandinele au numeroase efecte.
Produc febr (efect determinat n special de PGE 2 hipotalamic), produc somn asemntor
celui fiziologic (la injectarea de PGD 2 n ventriculii cerebrali), produc inhibarea eliberrii de
noradrenalin din terminaiile simpatice periferice, moduleaz transmiterea durerii la nivel
spinal (unde sensibilizeaz neuronii din cornul dorsal al mduvei la stimuli inofensivi, care
pot astfel deveni stimuli dureroi), produc prin intermediul inflamaiei sensibilizarea fibrelor
nervoase periferice la diveri stimuli (care pot astfel deveni stimuli dureroi).
PGE2 i PGI2 favorizeaz vasodilataia, exudarea i migrarea leucocitelor, fiind astfel
implicate n fiziopatologia inflamaiei. Prostaglandinele au roluri complexe i n funcionarea
sistemului imunitar specific, influennd pozitiv sau negativ funcia limfocitelor B i a
limfocitelor T.
Prostaglandinele influeneaz celulele osoase. PGE2 crete turn-over-ul osos, prin
stimularea resorbiei i formrii de esut osos.
PGE i PGF, inclusiv derivai existeni n organism (prostamide, de exemplu
prostaglandin F2 legat de etanolamin printr-o legatur amidic) produc la nivel ocular
scderea presiunii n camera anterioar prin favorizarea drenrii umorii apoase prin unghiul
iridocornean.
Cteva dintre eicosanoide sau derivai sunt utilizai n practica medical.
Alprostadilul (PGE1) este utilizat pentru meninerea deschis a ductului arterial postnatal n
condiiile existenei unor malformaii cardiace. De asemenea poate fi utilizat n injectare
intracavernoas n anumite forme de impoten. Derivatul de PGE 1, misoprostol, este utilizat
pentru prevenia apariiei ulcerului la administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

i n combinaie cu mifepristona (un antiprogestativ) ca abortiv n sarcinile incipiente.

Dinoprostona (PGE2) i dinoprostul (PGF2) sunt utilizai n obstetric pentru inducerea
travaliului. Derivai de PGF2, ca de exemplu latanoprostul, travoprostul sau bimatoprostul
(ultimul fiind o prostamid), sunt utilizai topic n glaucomul cu unghi deschis.
Epoprostenolul (prostaciclina), este un vasodilatator utilizat n hipertensiunea pulmonara
primitiv i, n unele cazuri, pentru inhibarea agregrii plachetare n circulaia extracorporeal
n timpul edinelor de dializ renal.
Numeroase medicamente influeneaz sinteza prostaglandinelor, prostaciclinei sau
tromboxanilor.
Acionnd pe unele tipuri de PLA2 prin intermediul lipocortinei, glucocorticoizii scad
sinteza de acid arahidonic liber care s poat fi modificat de ciclooxigenaze dar i de
lipoxigenaze. La eficacitatea glucocorticoizilor n afeciuni cum este astmul bronic sau n
diverse tipuri de afeciuni inflamatorii contribuie inhibarea formrii de eicosanoide (a se
vedea 31. Glucocorticoizii i mineralocorticoizii).
AINS i exercit efectele terapeutice i n parte i cele toxice nhibnd n proporii
variate cele dou ciclooxigenaze. Unii autori au considerat c ciclooxigenaza 1 este cea
bun, care produce prostaglandinele utile n condiii bazale i ciclooxigenaza 2 este cea
rea, care produce prostaglandine n condiii de stimulare a organismului prin stimuli
pirogeni, algogeni, inflamatori, etc. S-a demonstrat ulterior c i COX 2 este implicat n
funcionarea normal a unor aparate i sisteme ale organismului. Astfel din funcionarea
COX2 endoteliale rezult prostaciclin (PGI2) care are rol vasodilatator i antiagregant
plachetar, cu meninerea unui echilibru ntre efectele proagregante ale TXA 2 i cele
antiagregante ale PGI2. De asemenea, prostaglandine derivate din funcionarea COX2 sunt
implicate n dezvoltarea normal a rinichilor i n meninerea funciilor acestora. Coxibii sau
meloxicamul inhib mai mult COX2 comparativ cu COX1, fiind considerai inhibitori
selectivi de COX2. Acetia pot fi utili la pacienii ulceroi dar pot s produc i evenimente
cardiovasculare nedorite (accident vascular cerebral, infarct miocardic). Acidul acetilsalicilic
n doze mici poate fi considerat un inhibitor selectiv al COX1 plachetare. COX1 plachetar nu
poate fi regenerat deoarece plachetele nu au nucleu. COX1 este inhibat de manier
ireversibil, prin acetilare. Acidul acetilsalicilic inhib i COX endotelial (probabil de tip 2),
dar aceast enzim este regenerabil prin sintez deoarece celulele endoteliale sunt nucleate,
n consecin sinteza de prostaciclin nu este influenat. Rezult un efect net de tip
antiagregant plachetar cu obinerea unei protecii fa de evenimente cardiovasculare nedorite
(accident vascular cerebral, infarct miocardic).
Unele medicamente care se utilizeaz n tratamentul diuretic, de exemplu
furosemidul, n afara natriurezei au i alte efecte renale favorabile (renoprotectoare) prin
intermediul prostaglandinelor a cror sintez o stimuleaz la nivel renal. Alte medicamente,
cum sunt AINS, au efecte nedorite la nivel renal cu consecine variate (hipertensiune arterial,
insuficien renal, necroz papilar), unele din mecanismele implicate fiind probabil
interferarea adaptrii rinichiului la modificrile cantitii de sodiu din organism,
vasoconstricia n microcirculaia renal.
AINS ar putea fi utilizate ca medicamente antiosteoporotice postmenopauz datorit
efectelor de inhibare a pierderii de esut osos, care este favorizat de prostaglandine.
Metabolizarea acidului arahidonic prin aciunea lipoxigenazei conduce la acid
hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE) care este rapid convertit n derivai hidroxi acid
hidroxieicosatetraenoic (HETE) sau leucotriene. Leucotrienele produse prin funcionarea 5lipoxigenazei (5-LOX) din celulele inflamatorii (neutrofile, eozinofile, macrofage, bazofilemastocite, celule dendritice) sunt cele mai active biologic. Creterea concentraiei Ca2+ n
aceste celule conduce la eliberarea acidului arahidonic din membrana celular i la oxigenarea
moleculei prin 5-LOX n asociere cu alt molecul numit proteina activatoare a 5-

lipoxigenazei (FLAP, iniiale de la five lipoxygenase activating protein). Produii de

oxigenare sunt leucotriena A4 (LTA4), instabil, care este convertit imediat la leucotriena B 4
(LTB4) sau la leucotriena C4 (LTC4). LTC4 are n structur glutation i prin degradarea acestuia
rezult leucotriena D4 (LTD4) i leucotriena E4 (LTE4). Din cauza prezenei unei componente
de cistein n moleculele LTC4, LTD4, LTE4 acestea se mai numesc i cisteinil-leucotriene.
Leucotrienele acioneaz pe receptori specifici din categoria receptorilor cuplai cu
proteine G, n special cu proteine Gq care conduc la stimularea fosfolipazei C i formarea de
diacilglicerol i inozitol trifosfat care n final crete concentraia de Ca 2+ intracelular.
Receptorii pentru LTB4 sunt denumii BLT iar cei pentru cisteinil-leucotriene CysLT.
LTB4 acioneaz chemotactic fa de leucocite polimorfonucleare, monocite i
eozinofile. Este astfel implicat n procesul inflamator, inclusiv n cel bronic din boala
astmatic. LTC4, LTD4 i LTE4 sunt bronhoconstrictoare foarte puternice fiind componentele
aa-numitei substane lent reactive a anafilaxiei (SRS-A, iniiale de la slow-reacting substance
of anaphylaxis), secretat n astmul bronic i n reacia anafilactic. SRS-A este de 1000 de
ori mai potent dect histamina. Produce, de asemenea, edem al mucoasei bronice i
hipersecreie de mucus.
Lipoxinele, de exemplu lipoxina A4 (LXA4) sunt derivate de 15-lipoxigenaz.
Acioneaz pe receptori specifici, avnd efect analgezic, efect antiinflamator (contracararea
apariiei inflamaiei) i efect dezinflamator (rezoluia inflamaiei dup apariia acesteia).
Efectele acestor substane pot fi contracarate sau simulate, dup caz, pentru obinerea
de efecte terapeutice. FLAP poate fi inhibat de zileuton, un antiastmatic. Blocanii de
receptori de tip CysLT1 zafirlukast, montelukast, pranlukast (a se vedea 50.
Antiastmaticele) sunt utili n forme uoare sau moderate de astm bronic. Lipoxinele pot fi
utile ca antiinflamatoare, unele medicamente favoriznd formarea de lipoxine. O lipoxin
rezultat din aciunea acidului acetilsalicilic (aspirin) - 15-epi-LXA 4 (numit i lipoxina
aspirinei, produs prin aciunea COX2 acetilate de acidul acetilsalicilic), contribuie la efecte
analgezice i antiinflamatoare ale acestui medicament.
Factorul de activare plachetar (PAF, iniiale de la platelet activating factor) se
formeaz din fosfatidilcolin. Este eliberat din leucocitele polimorfonucleare n cursul
fagocitozei, din macrofage sensibilizate antigenic i din trombocite stimulate prin trombin.
Are diverse efecte, unele contrare, n diferite aparate i sisteme: este vasodilatator cu excepia
circulaiei pulmonare i coronare unde este vasoconstrictor la doze mari; stimuleaz agregarea
plachetar prin stimularea formrii i eliberrii de tromboxan, provoac acumularea de celule
inflamatorii, stimuleaz formarea de eicosanoide, duce la bronhoconstricie, este algogen.
Efectele sale sunt datorate acionrii unor receptori membranari specifici, cuplai cu
proteine G, care duc la activarea PLC, PLA2 i stimuleaz eliberarea Ca2+ n citosol.
Eficacitatea cromoglicatului disodic sau a glucocorticoizilor n astmul bronic este
n parte datorat efectului inhibitor asupra semnalizrii prin PAF.