TRANSMISIA ICOSANOIDERGICA

Transmisia icosanoidergica este: - distribuita predominant periferic - o transmisie locala (la mica distanta) Mediatorii sint denumiti ieosanoide: - lipide cu 20 de atomi de carbon in molecula - derivate din acizi grasi polinesafurati( acid arahidonic.acid linoleic.acid eicosapentaenoic) ce provin in general din fosfolipidele membranare, fiind eliberati din acestea sub actiunea fosfolipazelor - formeaza unul dintre cele mai vaste sisteme de hormoni locali cunoscute in natura Exista 4 cai majore de metabolizare a acizilor precursori pentru a se ajunge la icosanoide: calea ciclooxigenazelor COX1 , COX2 - duce la formarea de endoperoxizi intermediari,din care se formeaza prostaglandine,prostacicline,tromboxani
COX1

H forma constitutiva a enzimei.prezenta permanent in diverse organe !! este sub dependenta unei "gene domestice" permitind procesele reglatorii fiziologice !! conduce eliberarea de PG care asigura functiile domestice sau "house keeping function",cu efect protectiv la nivel gastric,renal !! AINS cu specificitatea cea mai mare pentru COX1 (aspirina,piroxicam,sulindac indometacina) au cele mai importante si frecvente reactii adverse gastro-intestinale si renale
COX2

!l forma inductibila a enzimei, l! este sub dependenta unei gene de raspuns la inflamatie,activindu-se in procesele flogistice si catalizind sinteza mediatori lor prostaglandinici ai inflamatiei !! este cvasivirtuala in conditii nonnale,dar creste considerabil sub influenta diversilor stimuli;in cursul procesului inflamator.citokinele.ll L'I'Nfu, lipopolizaharidele din peretele bacterian,endotoxinele induc productia de in COX2 monocite,celule sinoviale, condrocite calea lipooxigenazelor (LO): - 5-lipooxigenaza(5-LO) ~ leucotriene(LT) - 12-lipooxigenaza (12-LO)~ hepoxiline - l -lipooxigenazat If-Lrfj- lipoxine - 8-LO,9-LO,11-LO o calea monooxigenazelor dependente de citocromul P-4S0,cu trei posibilitati de sinteza: - epoxidarea care conduce la formarea epoxiderivatilor - oxidarea alilica ~ 5-HETE(acid 5-hidroxi-licosatetraenoic) - omega oxidarea combinata cu (0-1 hidroxilarea acidului arahidonic ce conduce la generarea acizilor 19-hidroeicosatetraenoic(19-HETE) si 20- hidroeicosatetraenoic (20-HETE) @ calea oxidarii neenzimatice in situ a acizi lor grasi precursori ce conduce la formarea de izoprostani.

FOSFOLIPIDE MEMBRANARE lipoxine

r
15-HPETE 12-HPETE

Fosfolipaza A2 15-LO
I
tU

Citocrom P450

I
.tu

epiderivati 5-HETE 19-HETE, O-HETE

ARAHIDONIC COX1 5-LO 'COX2

I

_12-LO

i~oprostani neenzimatic,RLO

peroxidaza 5-HETE 12-HETE hepoxiline PGG2

T1rof""1~

rUI"l2

prostacic1in. sintetaza PGI2 PGE2

izomeraza

PGF 2(t reductaza PGF26,

trombox~n sintetaza TxA2 TxBd

fP

PGD2

LTE4

LTD4

LTC4

..

LTB4

Toti cei trei acizi grasi precursori (acid arahidonic,acid linoleic,acid eicosapentaenoic) genereaza icosanoide raspindite in lumea vie si organismul uman, dar icosanoidele generate din acidul arahidonic sint cele mai importante. Icosanoidele sint: - mediatori locali in periferie,implicati in reglarea a numeroase functii fiziologice, dar si in fenomene patologice - neuromediatori in SNC Biosinteza lor se desfasoara in doua etape: - eliberarea acidului arahidonic din fosfolipidele membranare - cascada acidului arahidonic, etape ce se desfasoara in plamini,rinichi,muschi netezi,endoteliu vascular, trombocite, leucocit(schema). Acidul arahidonic netransformat in icosanoide este reincorporat in membrana sau difuzeaza in mediul extracelular. Reactiile de biotransformare a icosanoidelor sint de tip; - enzimatice (oxidare si reducere) - neenzimatice (hidroliza) Principalele te suturi implicate in catabolism sint ficatul,plaminul,rinichiul. Viteza biodegradarii icosanoidelor este foarte mare,prin urmare icosanoidele nu pot fi hormoni circulanti( sint substante biologic active local,la mica distanta de locul biosintezei)

Receptorii icosanoidelor Icosanoidele actioneaza: pe receptorii membranari de la nivelul celulelor tinta prin mecanisme discutabile: - influentare a directa a lipidelor membranare - actiune directa asupra deplasarii ionului de calciu intracelular - actiune asupra stabilitatii membrane lor lipozomale Existenta receptorilor pentru icosanoide a fost demonstrata in 1972,iar prima clasificare a fost facuta in 1974 luind in considerare prostaglandinele PGE2 si PGF 26:; ulterior clasificarea a tinut cont si de PGh, PGD2 , TxA2 In anii 1976 si 1978 s-a demonstrat ca exista receptori separati pentru principalele icosanoide rezultate pe calea ciclooxigenazei. S-a constatat existenta urmatoarelor tipuri de receptori pentru icosanoidele ciclooxigenazice,receptori care coexista in multe tesuturi si organe: Tabel 1 Agonistii receptori lor icosanoiderigici TIP DE RECEPTOR PRINCIPALUL AGONIST

FP TP DP IP

PGF2a TxA2 PGD2 PGI2 subtipurile de receptori

Cercetarile din ultimii ani au permis sa se individualizeze responsabili pentru o anumita actiune a unui icosanoid:

Tabel 2 Efectele activarii subtipurilor de receptori icosanoidergici SUBTIP RECEPTOR EPI EP2 EFECT Contractia musculaturii netede gastrointestinale Relaxarea traheala Relaxarea musculaturii circulare a ileonului l.Inhibarea. secretiei.gastrice.. Lipoliza Contractie uterina

EP3

Pentru leucotriene exista mai multe populatii receptoare: receptorii pentru peptidoleucotriene: - receptori pentru LTC4 - receptorii pentru LTD4 !! pe acesti receptori actioneaza si LTE4 ,neexistind receptori separati pentru aceasta leucotriena receptorii pentru LTB4 - evidentiati prima data pe membrana neutrofilelor - pe ei actioneaza atit LTB4 cit si metabolitii acestei leucotriene Pentru lipoxine se cunoaste o singura populatie de receptori identificata pentru prima data pe membrana neutrofilelor. Despre receptorii pentru hepoxiline se cunosc putine lucruri in comparatie cu ceilalti studiati pina acum;sinteza hepoxilinelor are loc in numeroase tipuri de celule si tesuturi din organismul uman si animal,in 1990 indentificindu-se HxB3 in 2 alge marine. In 1991 Serhan a emis ipoteza ca lipoxine1e si hepoxilinele sint icosanoide ce transporta mesaje biologice atit intra cit si intercelular. Se considera ca aceste lipide au un rol modulator major pentru multe functii celulare. Izoprostanii actioneaza pe receptorii membranari.actionind atit pe receptorii proprii cit si pe receptorii pentru TxA2.Nu este clara distributia in organism a receptorilor pentru izoprostani si nici raportul dintre densitatea acestora si densitatea receptorilor pentru tromboxani. Receptorii icosanoidergici sint sisteme receptor-efector.efectorii fiind canalele ionice de calciu si sistemele enzimatice (adenilatciclaza,guanilatcic1aza)

Efectele fiziologice si implicatiile

flziopatologice

ale icosanoidelor

Icosanoidele sint substante biologic active cu rol de mediatori/modulatori locali pentru numeroase functii fiziologice,la nivel periferic si central privind: !! tonusul muschilor netezi !! agregarea plachetara !! metabolismele lipidic,glucidic,hidroelectrolitic !! nivelele circulante ale hormonilor implicati in metabolismele lipidic,glucidic, hidroelectrolitic !! hipertermia !! nociceptia si antinociceptia Tabel 3 Efectele fiziologice/fiziopatologice icosanoide TIP DE ICOSANOID ale principalelor

EFECTE inhiba agregare a plachetara- actiune antiaterogena determina vasodilatatie: - arteriolara cu hTA - la nivelul sfincterului precapilar - la nivelul venulelor creste permeabilitatea vasculara --* edem determina: - vasodilatatie renala } - natriureza --* actiune antihipertensiva - kaliureza stimuleaza secretia de renina si aldosteron sinergism in reactia inflamatorie e reduce eliberarea de enzime lizozomale determina vasodilatatie: - arteriolara cu hTA - la nivelul sfmcterului precapilar - la nivelul venulelor determina: - vasodilatatie renala } - natriureza --* actiune antihipertensiva - kaliureza o stimuleaza secretia de renina si aldosteron;este considerata antagonistul fiziologic al vasopresinei,actionind la locul de resorbtie a apei indusa de vasopresina,la nivelul celulelor canalului colector renal. e creste permeabilitatea vasculara ---l> edem

LT

bronhodilatatie contractia fibrelor digestive longitudinale relaxarea fibrelor circulare digestive inhiba secretia gastrica de acid clorhidric si pepsina creste secretia de mucus,cu efect citoprotector pe mucoasa gastrica diaree(intervine in transportul apei si electrolitilor la nivelul peretilor intestinali) uterul: - negravid - relaxare - gravid - contractie;dilata colul uterin avind efecte pozitive in travaliu creste nivelele sangvine de STH,ACTH,FSH,LH,prolactina, insulina,corticosteroizi diminua lipoliza metabolizeaza calciu in oase activitate celulara tip insulinic sinergism in reactia inflamatorie hipertermie sedare efect anticonvulsivant potenteaza efectul analgezic al opioidelor modularea presinaptica a transmisiei noradrenergice cefalee severa vasoconstrictie ---+HT A bronhoconstictie contractia fibrelor digestive circulare si longitudinale diaree contractia uterului: - negravid - gravid (+ dilatarea colului uterin)---+efecte pozitive in t travaliu efect abortiv hipertermie !! este foarte instabil,transformindu-se rapid,neenzimatic in TxB2 inactiv induce agregare a plachetara bronhoconstictie (de 500 de ori mai potent decit histamina) vasoconstrictie ---+HT A cresc permeabilitatea vasculara ---+ edem bronhoconstictie (de 200-20000 de ori mai potente decit histamina)

LTB4
SRS-A (LTC4 +LTD4+ LTE4)

contractia fibrelor digestive longitudinale sinergism in reactia inflamatorie sinergism in algie(mecanism periferic:generarea senzatiei dureroase) activitate chemotactica fata de polimorfonucleare neutrofile si eozinofile reactii anafilactice astm bronsic alergic

Implicatiile farmacologice Tabel 4 Grupele farmacodinamice icosanoidergica MECANISMUL ACTIUNII FARMACODIN. Indirect GRUPA FARMACODIN. AIS MEDICAMENT TIP Hidrocortizon Prednison Dexametazon Aspirina Acid mefenamic Indometacin Diclofenac Ibuprofen Piroxicam F enilbutazona AINS (naproxen) AINS ce actioneaza in transmisia

MECANISME

AINS

Analgezice Antipiretice

Direct la nivelul receptorilor pentru icosanoide

Antiagregante plachetare si antitrombotice Antiastmatice Antiastamatice

Aspirina

Inhibarea fosfolipazei A2 membranare,calciu dependenta, prin cresterea concentratiei de lipocortine Inhibarea ciclooxigenazei microzomale, Stimularea reincorporarii acidului arahidonic in trigliceride Inhibarea biosintezei PGE2 implicata in inhibarea limfocitelor T supresoare Inhibarea biosintezei PG lnhibarea biosintezei PGE1 si PGE2 implicate in hipertermia centrala ,la nivel hipotalamic Inhibarea biosintezei de TxA2 in plachetele sangvine Inhibitori selectivi ai S-LO Antagonisti selectivi,cu afinitate inalta si competitivi ai receptorilor pentru cistenilleucotriene

Zileuton Montelukast Zafirlukast Pranlukast

Antiulceroase

Abortive (provocarea avortului terapeutic) Antiglaucomatoase

Misoprostol Enprostil Arbaprostil Rioprostil Trimoprostil Gemaprost Sulproston

Analogi ai PGE2

Analog ai PGE1 Analog ai PGE2

Latanoprost Travoprost

Analogi ai PGF 2a

alta cale metabolica interesanta a acidului arahidonic a fost recent descrisa la nivel cerebral;in. creier acidul arahidonic este cuplat cu etilendiamina,formind arahidoniletilendiamina = ANANDAMIDA considerata agonistul fiziologic al receptorilor canabinoizi. Anandamida si derivatii sai exista si in periferie (uter) Avind in vedere ca actionarea receptori lor canabinoizi are consecinte analgezice este posibil ca pentru doze mari de AINS,efectul analgezic sa aiba si o componenta nervos centrala,prin devierea acidului arahidonic catre sinteza de anandamida,ca urmare a inhibarii COX.

Hepoxilinele Il aparat cardiovascular:

- rol modulator al actiunii vasoconstrictoare a unor factori endogeni (noradrenalina) ~ 12-HETE si 15-HETE inhiba transformarea PGH2 in PGI2la nivelul endoteliului capilar ( astfel este diminuata sinteza unuia dintre principalii factori vasorelaxanti din organism) - 12-HETE stimuleaza cresterea celulelor endoteliale si mareste incorporarea de timidina si sinteza de ADN in aceste celule de aproximativ 4 ori.Cresterea celulelor endoteliale este un element central,determinant al angiogenezei si prin aceasta actiune compusii rezultati din actjunea I2-LO se numara alaturi de : factorul de permeabilitate vasculara (VPF) factorul de crestere epidermal (EGF) factorul de crestere al fibroblastelor (FGF), intre agentii ce moduleaza angiogeneza.Se poate afirma ca 12-HETE si hepoxilinele joaca un rol important in vindecarea leziunilor endoteliale vasculare.
!l aparat digestiv:

I2-LO a fost identificata la nivelul tubului digestiv,sinteza icosanoidelor fiind prezenta atit in intestinul subtire cit si in cel gros,si in stare normala si in inflamatie. Inflamatia intestinala creste activitatea I2-LO; mucoasa colonului atunci cind este inflamata produce o cantitate de I2-HETE mai mare decit oricare dintreicosanoidele sintetizate pe calea celorlalte lipooxigenaze (12-HETE depaseste cantitativ in mucoasa colonului inflamat atit cantitate a de LTB4 cit si cantitatea de PGE2). Astfel inhibitorii I2-LO constituie una din perspectivele terapeutice in inlamatiile intestinale. La nivel pancreatic intervin in: - reglarea sintezei de insulina - mentinerea homeostaziei glicemice
Il aparat respirator:

Stimuli variati(agenti inflamatori,imunoglobuline E,adenosina) determina cresterea sintezei si eliberarii de icosanoide. Se considera ca o parte din bronhoconstrictia indusa de adenozina se datoreaza stimularii sintezei de : - peptidoleucotriene - derivati ai I2-LO - .alti icosanoizi bronhoconstrictori
Il aparatul genital feminin:

Hepoxilinele: - se sintetizeaza la nivelul uterului,anexelor,placentei - stimuleaza transportul calciului prin membranele fetale

Eclampsia si preeclampsia sint 2 stari grave in care sinteza placentara de icosanoide este profund perturbata. Exista implicatii ale 15-HETE in cancerul de sin ----+ dezvoltarea cancerelor de sin estrogen-independente este stimulata de acidul linoleic;aceasta stimulare este insotita de o crestere a sintezei intratumorale de 15-HETE si 12-HETE. EPA (acid eicosapentaenoic-acid de tip (0-3) reduce sinteza celulara de 15-HETE si de icosanoide rezultate pe calea 12-LO ----+ reducerea unor forme de cancer de sin prin modificarea aportului alimentar de acizi grasi in favoarea EPA.
!! sistemul hematopoietic

- rol modulator la nivelul mesagerilor secunzi ce mediaza raspunsul neutrofilelor la diferiti factori din mediul intern al organismului - I-IxA3 inhiba agregarea plachetara
!! SNC

La nivelul hipocampului hepoxilinele : - produc hiperpolarizarea membranei neuronale - cresc potentialul inhibitor postsinaptic Actiunea noradrenalinei si aminoacizilor excitatori de crestere a sintezei de icosanoide pe calea 12-LO pune problema rolului pe care aceste lipide il pot juca in procesele somn/veghe, in producerea convulsiilor,in excitatia motorie. Cresterea intrarii ionilor de calciu in regiunea presinaptica a jonctiunilor neuronale sub actiunea HxA3 ,precum si cresterea conductantei potasice postsinaptice confera roluri importante hepoxilinelor in transmiterea influxului nervos.

n sistemul endocrin
Icosanoidele 12-LO stimuleaza eliberarea de prolactina din hipofiza anterioara; indometacina creste efectul 12-HETE asupra eliberarii de prolactina.
!1 pielea

Deficienta de acid linoleic este implicata in aparitia bolilor de piele in care se constata o rupere a barierei cutanate. In reactiile inflamatorii de la nivel cutanat si in cazul iradierii pielii cu UV este stimulata preponderent sinteza de PG,iar in unele afectiuni(psoriazis) predomina 12-HETE,15-HETE si acidul 13-hidroxioctadecanoic.Se considera ca principalul icosanoid lipooxigenazic ce se sintetizeaza in placile psoriazice este 12-(S)-HETE. 12-HETE: - este unul dintre factorii proinflamatori puternici la nivel cutanat - stimuleaza invazia de neutrofile si proliferarea keratinocitelor l! inflamatia Icosanoidele formeaza unul dintre cele mai importante sisteme de autacoizi implicare in patogenia inflamatiei:
10

- prostaglandinele actioneaza indeosebi asupra componentei vasculare,a inflamatiei acute,a vasodilatatiei,cresterii permeabilitatii vasculare,cresterii extravazarii de lichid, edemului - tromboxanii sint implicati in stimularea fagocitozei de catre leucocite si exercita efect chemotactic si de stimulare a formarii de microtrombi. icosanoidele lipooxigenazice si monooxigenazice influenteaza mai ales comportamentul elementelor figurate ale singelui In faza acuta si cronica a dezvoltarii unui granulom inflamator se sintetizeaza 12-HETE si icosanoide 12-1ipooxigenazice.

Lipoxlnele
!! aparat cardiovascular

Endoteliul vascular sintetizeaza lipoxine care: - actioneaza pe receptorii proprii de la nivelul musculaturii netede vasculare, cu implicare in reglarea tonusului vascular - stimuleaza sinteza de prostaciclina endoteliala(PGh ) 15-LO actioneaza si asupra acidului linoleic din plasma si celule determinind productia de acid 13-hidroxioctodienoic(13-HODE) cu urmatoarele efecte: - reducerea aderarii plachetare (efect antiagregant plachetar sinergie cu al prostaciclinei) - stimularea sintezei endoteliale de prostacic1ina - reducerea sintezei plachetare de TxA2 proaterogen 15-HETE este: - inhibitor al sintezei de LTB4 putind actiona in sensul reducerii leziunilor ischemice - mitogen pentru celule endoteliale
!! aparat respirator

Epiteliu! cailor aeriene contine 15-LO si produce 15-HETE si lipoxine cu urmatoarele consecinte: fundamentale fiziologice: - reglarea motricitatii musculaturii netede respiratorii - implicatii in secretia epiteliului bronsic - implicatii in interactiunile dintre macrofage si epiteliul respirator - roluri in reglarea sintezei altor icosanoide la nivel bronhopulmonar patologice: astm bronsic,rinite alergice.inflamatii bronhopulmonare,infectii virale respiratorii t la pacientii cu astm bronsic se constata o crestere a activitatii 15-LO din epiteliul respirator

11

L~ deprima activitatea celulelor NK.,ceea ce poate explica scaderea capacitatii de aparare imunitara dupa unele infectii virale;in viitor inhibitorii selectivi ai sintezei de lipoxine ar putea fi utilizati pentru cresterea functiilor celulelor NK. in unele infectii virale. !! aparat digestiv 15-HETE: stimuleaza sinteza de mucus la nivel digestiv(si respirator) inhiba 5-LO (lipoxinele si 15-HETE pot fi considerate a treia grupa de icosanoide cu actiune citoprotectoare si antiulceroasa dupa prostaglandine si prostacicline) sinteza sa - este stimulata de catre gluten in boala celiaca - creste in colita ulceroasa !! aparat uroexcretor LxA4: - este vasorelaxanta - creste filtratul glomerular, deosebire de peptidoleucotriene care reduc fluxul sangvin si filtratul glomerular LxB4: - scade fluxul renal si filtratul glomerular - produce constrictia vaselor glomerulare l! aparat genital feminin Icosanoidele derivate din actiunea 15-LO se sintetizeaza la acest nivel atit in afara sarcinii cit si in sarcina;sinteza de LT,12-HETE si 15-HETE creste o data cu apropierea sfirsitului sarcinii si este maxima inainte de inceperea nasterii. Prin actiunea lor de crestere a concentratiei intracelulare a calciului atit leucotrienele cit si lipoxinele pot contribui in mod indirect la cresterea tonusului uterin. In afara sarcinii 15-HETE creste la nivel ovarian atunci cind stimulam ovulatia cu gonadotrofina. !! pielea La acest nivel se intilneste actiunea 15-LO asupra acizilorde tip m-3 eicosapentaenoic (EP A) si docosahexaenoic (DHA),cu obtinerea unor metaboliti cu rol inhibitor asupra sintezei LTB4,care contribuie la migrarea polimorfonuclearelor in piele in unele tipuri de leziuni cutanate; 15-HETE si lipoxinele reducind sinteza de LTB4 este posibil sa joace un rol antipsoriazic (se considera ca efectul benefic pe care il are dieta bogata in ulei de peste cu continut ridicat in EPA si DHA,in psoriazis.are la baza inhibarea de catre icosanoidele 15-lipoox:igenazice el sintezei de L TB.! ) In reactiile alergice cutanate,in pielea umana creste concentratia leucotrienelor.reducerea sintezei acestora de catre 15-HETE ar putea fi un macanism de limitare a manifestarilor cutanate din alergii,

12

!! sistemul imunitar

15-HPETE si 15-HETE : - au rol imunosupresor - stimuleaza exudarea plasmei Lipoxina A4 : - stimuleaza formarea de ion superoxid - inhiba activitatea citotoxica a celulelor NK

13