2.

FIZIOLOGIA FICATULUI
Ficatul este o gland anex a tubului digestiv care prin activitatea sa metabolic reprezint unul dintre
cele mai complexe organe interne.
1.2.1. FUNCIILE FICATULUI
1. Elimin pe cale biliar pigmenii biliari, colesterol, unele metale grele i fosfataza alcalin
2. Intervine n metabolismul proteinelor, glucidelor, lipidelor, vitaminelor i substantelor minerale
3. Are rol n termoreglare, sngele din venele hepatice avnd temperatura cea mai ridicat n organism
4. Are funcie antitoxic, capteaz particulele strine n intestin n circulaia prin celulele Kupffer; n
hepatocite se produce conjugarea , oxidarea i reducerea unor substane cu efect nociv:
-formarea ureei din amoniac (funcie ureoproteica)
-reducerea, conjugarea i inactivarea unor hormoni
Funcia antitoxic const n faptul ca ficatul dispune de activiti prin care substanele toxice de origine
exogen, ca i acelea rezultate din metabolismele endogene sunt transformate n substane mai puin
toxice i eliminate ca atare. Neutralizarea substanelor toxice este realizat de ficat cu ajutorul proceselor
de conjugare a acestor substane, cu sulful de exemplu (aciunea de sulfoconjugare). Ficatul este un
important depozit de vitamine A, B2, B12, D, K. El intervine n convertirea carotenilor n vitamina A, n
transformarea vitaminei B1, n cocarboxilaza, n conjugarea vitaminei B2 pentru formarea fermentului
galben respirator, n procesul de sintetizare a protrombinei cu ajutorul vitaminei K, metabolizarea
etanolului.
Sinteza fermenilor necesari proceselor vitale este ndeplinit ntr-o foarte mare msur de ficat. Fermenii
sunt complexe macromoleculare legate de grupri active, iar sinteza lor reprezint o activitate laborioas a
hepatocitului i necesit integritatea anatomic i funcional a ficatului. Ficatul mai intervine n
meninerea echilibrului acidobazic, ca depozit al apei i posibilitatea de a echilibra perturbrile
circulatorii.
Metabolismul etanolului
Hepatocitele posed sisteme capabile de a metaboliza etanolul, localizate n trei compartimente celulare
diferite: alcool dehidrogenaza (ADH) localizat n citosol, sistemul microsomal de oxidare a etanolului
(SMOE) situat n reticulul endoplasmatic i catalaza, localizat n peroxisomi [7, 16]. Iniial, etanolul este
metabolizat spre acetaldehid, care ulterior, sub aciunea acetaldehid dihidrogenazei (ALDH), se
metabolizeaz n acetat.
Sistemul alcool dehidrogenazei (ADH)
Alcool dehidrogenaza uman este o metaloenzim zinc dependent, codificata pe cinci locusuri diferite a
cromozomului 4, fiind reprezentat de apte izoenzime ADH1-ADH7 . Cu toate acestea, isoenzimele, care
particip n procesul de metabolizare a alcoolului se refer la clasele I, II i IV. Izoenzimele din clasa I

sunt localizate la nivelul ficatului i constau din de trei subuniti: , , i (ADH1, ADH2 i ADH3)
respective, izoenzima din clasa II este reprezentat de ADH4 i este de asemenea localizat la nivel de
ficat, izoenzima clasa IV (ADH7) este o form homodimeric localizat n stomac. Clasa III include
ADH5 ( ADH), care posed o afinitate redus pentru etanol i, prin urmare, nu particip la procesul de
oxidare a acestuia. Unele studii au demonstrate prezena la nivelul ficatului i stomacului a ADH6.
Metabolismul hepatic al alcoolului
ADH gastric
Prezena izoenzimelor ADH din clasa I, III i IV n stomacul uman este deja demonstrat. Nivelul seric de
alcool este semnificativ mai redus atunci cnd alcoolul este administrat pe cale oral, dect n cadrul
administrrii intravenoase a volumelor egale. Acest fenomen pote fi lmurit prin faptul c metabolizarea
etanolului ncepe la nivelul mucoasei stomacale sub influena izoenzimei ADH a alcool dehidrogenazei.
ADH gastric este responsabil pentru unele particulariti etnice i dependente de vrst n procesul de
metabolizare a alcoolului.
Izoenzima ADH este prezent la majoritatea populaiei din Caucaz, n timp ce la populaia asiatic
aceast izoenzim lipsete sau prezint nivel foarte redus. Diferene marcante privind nivelul acestei
izoenzime au fost raportatela indivizii de sex diferit. Administrarea inravenoas a alcoolului n doze
egale, determin concentraii similare n ser la brbai i la femei. Din contr, atunci cnd aceeai doz de
etanol se administreaz pe cale oral, nivelul alcoolemiei este semnificativ mai mare la femei dect la
brbai, dei aceast diferen dispare dup vrsta de 50 de ani. Aceast diferen n valoarea alcoolemiei
este determinat de activitatea sczut la femei a izoenzimelor ADH stomacale. n plus, diferenele n
procesul de metabolizare a alcoolului la femei i brbai devin evidente n cadrul alcoolismul cronic. La
femeile cu alcoholism cronic nivelul alcoolemiei nu depinde de modul de administrare (oral sau
intravenoas) a alcoolului. Astfel, la femeile alcoolice se apreciaz o pierdere total a barierii gastrice fa
de alcool. Acest fenomen poate fi unul dintre factorii de baz care cresc susceptibilitatea femeielor fa de
efectele toxice ale alcoolui. Importana stomacului n procesul de metabolizare a alcoolului de asemenea
este susinut de faptul c utilizarea frecvent a medicamentelor precum aspirina sau antagonitii H2
receptorilor scad activitatea ADH gastrice i/ sau cresc viteza de evacuare a coninutului stomacal i
respectiv contribuie la creterea nivelului de alcool n snge. Aceste, efecte negative sunt mai evidente
dup consumul de alcool n doze moderate.
Calea catalazei de metabolizare a alcoolului
Oxidarea alcoolului n afara sistemului ADH se produce n proporie de 20-50%. Sistemul catalazic detine
un rol minor datorit capacitii limitate a hepatocitului de a genera H2O2, iar reducerea activitii
catalazei afecteaza nesemnificativ procesul de metabolizarea a alcoolului.
Sistemul microsomal de oxidare a etanolului (SMOE)
Studii experimentale demonstreaz c administrarea cronic de etanol produce o cretere a vitezei de
metabolizare intrahepatic a acestuia, fra creterea activitii alcooldehidrogenazei. n acest mod s-a pus
n eviden un alt nivel subcellular de degradare a etanolului sistemul microsomal.

n cadrul acestui sistem exist doua cai distincte de metabolizare: una care utilizeaz radicalii liberi i se
desfasoar n presena NADPH-ului ca donator de electroni, iar alta, independent de radicalii liberi i de
prezena NADPH-ului, care utilizeaz pentu metabolizare hidroperoxizii organici. SMOE utilizeaz
pentru metabolizarea etanolului radicalul hidroxil, NADPH-ul ca donator de electroni (ioni de hidrogen)
i citocromul P-50 (implicat n activitatea de detoxifiere a drogurilor). Studii experimentale ale ratei
epurrii etanolului din snge prin metabolizarea lui pe calea SMOE, au dovedit o vitez de epurare mult
mai mare dect pe calea ADH-ului citoplasmatic.
SMOE viteza de epurare = 10 mM / l
ADH viteza de epurare = 1mM / l
CH3 CH2OH + OH ---------->CH3 CH2 OH+ H2O
2CH3 CH2 OH ---------->CH3 CH2 OH + CH3CH=O
Sursa de radicali liberi (mai ales de OH) este reprezentat de reducerea univalent a oxigenului molecular
cu formarea succesiv a formelor sale reactive: superoxidul, hidroxiradicalul i n final, apa oxigenat.
Modificrile metabolice induse de oxidarea etanolului de ctre ADH
Oxidarea alcoolului este efectuat predominant pe calea alcooldehidrogenazei, care reclam drept
acceptor NADH+. Din reacie rezult un exces de NADH. Reoxidarea acestuia necesit creterea sintezei
acizilor grai, transformarea piruvatului n lactat, creterea nivelului de glicerofosfat i a sintezei acidului
aminolevulinic. Regenerarea NAD este desvrit prin translocarea echivalenilor redui din citosol n
mitocondrii, unde furnizeaz echivalenti de H+ lanurilor de transport ai electronilor prin cedarea
fosfailor macroergici.
ntrzierea reoxidrii NADH duce la scderea raportului NAD/ NADH, aceast inversare fiind
incriminat n majoritatea dezordinilor metabolice provocate de intoxicaia alcoolic.
Inversarea raportului NAD/NADH induce proliferarea reticulului endoplasmatic neted i creterea
nivelului enzimelor microsomale implicate n sinteza trigliceridelor (acilcoenzima A, glicerofosfat
aciltransferaza, fosfataza acid). Acetatul este deviat spre sinteza de acizi grasi. Cercetari n vivo, pe
ficatul de soareci au demonstrat existena unui unt al acizilor grai n trigliceride, cu reducerea formrii
de fosfolipide.
La concentraii mari, de peste 1,1 g, oxidarea alcoolului determin producerea unui exces de
acetaldehid, substan de o mare toxicitate. Catabolizarea acetaldehidei se face predominant n
mitocondrii, rata de metabolizare fiind mai redus dect a alcoolului. Nivelul acetaldehidemiei scade
prompt cnd concentraia alcoolului n snge ajunge sub 1g. Acest effect este mai evident n intoxicaia
cronic cu alcool fa de cea acuta, evocnd implicarea SMOE. Acetaldehida provoac leziuni
mitocondriale, care n continuare vor impiedica metabolizarea acetaldehidei (cerc vicios). Producerea de
acetaldehida crete, iar conversia la acetat este redusa. Hidrogenul este utilizat la convertirea acidului
piruvic la acid lactic, care va fi produs n exces. Hiperlactacidemia conduce la acidoz metabolic,
precum i la o cretere a nivelului seric de acid uric. Scderea global a cantitii de acid piruvic la nivelul
cii de metabolizare a glucozei duce la hipoglicemie.

Acetaldehida este implicat n producerea leziunilor patognomonice hepatitei alcoolice: condensarea

proteinei intracelulare, care determin distrucia structurilor microtubulare i tumefierea hepatocitelor.
Aceste leziuni sunt responsabile de dezvoltarea proceselui de necroza i a inflamaiei, prezente n cadrul
hepatitelor alcoolice acute.
Inversarea raportului NAD/NADH induce de asemenea creterea disponibilitaii de glicerofosfat,
principalul factor responsabil de esterificarea acizilor grai. n procesul de oxidare a alcoolului, prin
modificarea potenialului de oxidoreducere, echilibrul dintre glicerolfosfat/ dihidroxiaceton-fosfat este
deplasat n favoarea compusului redus. Sinteza trigliceridelor creste paralel cu cresterea nivelului de
glicerofosfat. Sau studiat efectele alcoolului asupra sintezei de trigliceride cu ajutorul glicerolului marcat
i s-a demonstrat formarea dubl sau tripl a trigliceridelor, n timp ce cantitatea de fosfolipidele rmne
neinfluenat. Concomitent cu creterea sintezei de trigliceride, scade nivelul acizilor grai liberi din
plasma sanguin.
Anumii echivaleni de H+ sunt transferai n mitocondrii prin intermediul diferitor mecanisme de
transport. Datorit reducerii activitii ciclului Krebs, mitocondriile vor utiliza echivalenii H+ provenii
din oxidarea alcoolului i nu pe cei rezultai din oxidarea acizilor grai n cadrul ciclului Krebs. n acest
fel, acizii grai, care n mod normal reprezint principal surs de energie pentru ficat, sunt inlocuii de
alcool. Reducerea oxidrii acizilor grai sub aciunea alcoolului a fost demonstrat pe seciuni de ficat, pe
ficat perfuzat i pe hepatocite izolate i poate fi explicat prin blocarea beta-oxidrii acizilor grasi. Din
oxidarea alcoolului rezult cantiti importante de acetat, care ar putea fi convertite n corpi cetonici de
ctre ficat. n plus, blocarea ciclului Krebs poate contribui la supraproducerea de acetil-CoA, care provine
din oxidarea acizilor grai. Creterea nivelului de NADH i scderea piruvatului conduc la dezvoltarea
cetoacidozei datorit creterii nivelului de hidroxibutirat. Dac raportul hidroxibutirat/ acetoacetat n
condiii normale este egal cu unu, la etilici acesta crete la valoare doi.
Oxidarea alcoolului interfereaz, de asemenea, cu metabolismul glucidic determinnd blocarea
metabolismului galactozei i mai ales blocarea neoglucogenezei protidice. Aceste perturbri sunt
implicate n producerea hipoglicemiei la etilici. Hipoglicemia sever este una dintre complicaiile
dramatice intoxicaiei acute cu alcool i se datorete cel puin n parte, blocrii neoglucogeneziei hepatice
drept consecin a inversrii raportului NAD/NADH. Hipoglicemia survine cu predilecie la indivizii care
i-au epuizat rezervele de glicogen ca urmare a carenelor alimentare sau la care prexistau dismetabolisme
glucidice. Sunt descrise i hiperglicemii atribuite pancreatitelor de origine alcoolic sau creterii nivelului
catecolaminelor circulante. Perturbrile n tolerana glucozei s-ar putea datora i scderii utilizrii
periferice a glucozei.
Implicarea alcoolului n metabolismul proteic hepatocitar este similar aciunii asupra metabolismului
lipidic. n stadiile precoce, proteinele se acumuleaz n hepatocit, iar cresterea cantitii de proteine
solubile este insoit de retenie hidric. Alcoolul mpiedic transportul n plasm a proteinelor destinate
exportului i abolete sinteza mitocondrial a acestora.
5. n perioada embrionar are funcie hematopoetic
6. La adult sintetizeaz factorii coagulatorii i fibrinolizei

7. Contribuie la transferul sngelui din sistemul port n marea circulaie i la depozitarea sngelui
(volumul stagnant).
8. Funcia biligenetic, de formare i excreie a bilei
1.2.2. BILA
-este produsul de secreie a excreiei hepatice
-nu este un suc digestiv propriu-zis,pentru c nu conine enzime
Singura enzim biliar care se excret prin bila este fosfataza alcalin (N=2-4,5 unitati Bodansky sau 2181 U.I./l la 37C ) i alte componente ca:
1.Sruri biliare care se formeaza pe seama colesterolului. Funcia srurilor biliare: emulsionarea
grsimilor (fracionarea lipidelor n picturi fine); activeaz lipazele din intestin; favorizeaz absorbia
acizilor grai.
2.Pigmenti biliari care rezult din descompunerea hemoglobinei la nivel hepatic. Se formeaz globina i
fierul care sunt reutilizate, iar porfirina se descompune n pigmeni biliari. Din globin se formeaz
biliverdina (culoarea verde) care este redus la bilirubina (culoare galben-auriu).Bilirubina circul n
snge sub form neconjugat, instabil =bilirubina indirect sau neconjugat. La nivelul ficatului aceasta
este conjugat cu acidul glucuronic i formeaz bilirubina direct sau conjugat.
Bilirubina-total =3-10 mg/1
-direct =1-3 mg/1
-indirect=2-7 mg
Pigmenii biliari sunt reprezentai de bilirubina care ajung prin cile biliare n intestin. La nivelul
intestinului gros, bilirubina conjugat este din nou deconjugat i se transform n urobilinogen i acesta
n stercobilinogen , care n contact cu aerul se oxideaz i formeaz stercobilina care d culoarea brun
materiilor fecale. Acumularea pigmenilor biliari n esuturi d culoarea galben a tegumentelor i
mucoaselor = icter.
Cauzele icterului:
-obstrucia cilor biliare (icter obstructiv)
-degradarea intens a hematiilor (icter hemolitic)
-distrugerea celulelor hepatice (hepatite)
-congenital, prin absena enzimei care intervine n conjugarea bilirubinei indirecte (glucuroil-tranferaza).
3.Colesterolul este o alt substan organic care se gsete n bil; el este meninut n suspensie datorit
srurilor biliare. Cnd concentraia srurilor biliare scade, colesterolul precipit i formeaz calculi biliari.
Colesterolul total plasmatic =130-180 mg/1.

Reglarea secreiei biliare. Secreia biliar este stimulat de substanele care mresc secreia
biliara=coleretice:
-sruri biliare
-produi de digestie proteic, grsimile i uleiurile (mai puin glucidele)
-secretina (eliberat de glandele duodenale).
Evacuarea bilei. n afara perioadelor de digestie , musculatura veziculei biliare este relaxat; uneori se
observ contracii ritmice slabe. Contraciile puternice ale veziculei sunt provocate n primul rnd, de
ingerarea alimentelor (iar datorit elaborarii unui reflex condiionat,i de loi excitanii care nsoesc acest
act); n al doilea rnd , aceste contracii sunt determinate de unii ageni care stimuleaz musculatura
veziculei biliare acionand din partea intestinului. Bila este secretat continuu, eliminarea ei n intestin
este ritmat de perioadele digestive. n perioadele interdigestive, bila se acumuleaz n vezicula biliar.
Substanele care produc evacuarea bilei = colagose:
-galbenuul de ou
-grsimea i laptele, frica, smntna
-produsele de digestie a proteinelor, peptinele.Unele substane care intensific foarte mult secreia biliar
a ficatului , cum ar fi acidul clorhidric, bila, apa, provoac relaxare pereilor veziculei biliare.
Contraciile ritmice ale veziculei biliare , o data intrate sub influena excitanior de la nivelul intestinului,
dureaz un timp ndelungat (3-4 ore i chiar mai multe), scznd treptat. Odata cu contraciile ritmatice se
observ o modificare a gradului de tensiune a veiculei, adic modificarea tonusului ei; intensificarea
contraciilor este nsoit de obicei de creterea tonusului.
Nervos, evacuarea bilei este stimulat de vag i inhibat de simpatic; se pare c exist i influene
umorale asupra musculaturii veziculei biliare. S-a descris un anumit hormon numit colecistikinin, care se
elaboreaz n peretele intestinal n aceleai condiii n care se formeaz i secretina; acest hormon
stimuleaz pe cale sanguin motilitatea veziculei biliare.
Rolul bilei intervine n: absorbia grsimilor, absorbia vitaminelor, hiposolubile (A, D, K), eliminarea
unor substane (colesterolul), are efecte laxative prin stimularea motilitii intestinale.