27.

Influenarea altor sisteme autacoide

n aceast grup sunt incluse o serie de substane biologic active care intervin n diverse procese fiziologice sau patologice, precum i antagonitii acestora. Ele se formeaz prin procese metabolice la nivelul diverselor structuri i acioneaz de regul local. Unele din acestea ns pot ptrunde n circulaie i s produc efecte la distan de locul formrii. Termenul de autacoid se refer tocmai la faptul c acioneaz la locul de formare. O alt denumire a acestor substane este cea de hormoni locali. S-au mai numit i substane autocrine, termenul avnd semnificaia c acioneaz asupra structurilor care le-au format, sau substane paracrine, termenul avnd semnificaia c acioneaz asupra structurilor din vecintatea celor care le-au format. Probabil c termenul de autacoizi este cel mai potrivit. n orice caz, ele reprezint un sistem de reglare al organismului care poate fi interferat prin medicamente.

27.1. Serotonina i antiserotoninicele

Serotonina (5-hidroxitriptamina) este o amin derivat de indol, larg rspndit n esuturile vegetale, animale i n veninuri. La om se formeaz din triptofan prin hidroxilare i decarboxilare. Se gsete mai ales la nivelul peretelui intestinal, sistemul nervos central i n plachete. Este catabolizat prin dezaminare oxidativ (catalizat de MAO), apoi dehidrogenare, rezultnd acid 5-hidroxiindolacetic. Serotonina acioneaz ca autocoid, n periferie. Ea intervine n diverse procese fiziologice i fiziopatologice. Se gsete n celulele enterocromafine din mucoasa intestinal, controlnd stimulator peristaltismul intestinal. Sindromul provocat de carcinoid - tumor cu celule enterocromafine - se manifest prin diaree i colici, bronhonstricie, vasodilataie cu congestie, edeme. Aceste fenomene, atribuite excesului de serotonina, pot fi combtute prin metisergid, un antagonist 5-HT2 serotoninergic. Plachetele capteaz serotonina i o elibereaz n cadrul procesului de agregare. Serotonina eliberat din plachete n anumite condiii patologice poate fi cauza de vasoconstricie n ateroscleroz, sindromul Raynaud i unele forme de hipertensiune esenial. Serotonina funcioneaz i ca neurotransmitor n sistemul nervos central, avnd funcii importante: intervine n producerea somnului, n unele procese mintale i afective, n funciile motorii i senzitivo-senzoriale, n termoreglare, n reglarea presiunii arteriale, n actul vomei, n funciile hormonale ale hipotalamusului.

Efectele farmacologice ale serotoninei sunt complexe i variaz cu specia. La om, stimuleaz peristaltismul intestinal i produce colici i diaree, provoac hipotensiune i tahicardie, bronhoconstricie i dispnee. Aceste fenomene apar, sub form de crize, n carcinoidoza intestinal cu celule argentafine secretorii de serotonina. Serotonina acioneaz asupra unor receptori specifici, provocnd efectele caracteristice. Au fost descrise 4 tipuri de receptori serotoninergici, notai cu 5-HT 1-5-HT4; receptorii S-HT1 sunt clasificai n 4 subtipuri - 5-HT1A-D. Acionarea receptorilor serotoninergici 5-HT1A determin creterea conductanei pentru clor sau pentru potasiu (prin intermediul unei proteine reglatoare G), cu consecine inhibitorii. In cazul receptorilor 5-HT lc se produce stimularea fosfolipazei C (tot prin intermediul unei proteine G), cu implicarea consecutiv a sistemului mesager fosfatidilinozitol/calciu. Acionarea receptorilor 5-HT2 i 5-HT3 provoac fenomene excitatorii, atribuite blocrii canalelor potasiului pentru primii, respectiv creterii conductanei cationice, pentru ultimii. Metisergida (compus de sintez asemntor cu alcaloizii din secara cornut i cu lisergida) este un agonist serotoninergic parial. Dozele mici provoac vasoconstricie carotidian (prin aciune agonist la nivelul receptorilor serotoninici de la nivelul vaselor), fiind indicate pentru profilaxia acceselor migrenoase. La bolnavii cu carcinoid (tumor secretoare de serotonin) realizeaz beneficiu simptomatic prin aciune antagonist. Provoac frecvent efecte nedorite. Administrarea ndelungat poate fi cauz de fibroz retroperitoneal (probabil ca urmare a vasoconstriciei prelungite), care evolueaz uneori spre obstrucie ureteral; pentru a evita acest accident grav, se recomand ca tratamentul de durat (necesar pentru profilaxia migrenei) s fie ntrerupt prin pauze. Metisergida este contraindicat n sarcin (are aciune ocitocic) i n afeciunile vasculare (provoac vasoconstricie). Ergotamina i ciproheptadina interfer, de asemenea, sistemul serotoninergic. Ergotamina acioneaz ca agonist parial iar ciproheptadina ca antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2. Ambele substane sunt utile ca antimigrenoase, ergotamina fiind util mai ales pentru combaterea crizelor acute iar ciproheptadina ca tratament profilactic al crizelor. Sumatriptanul, substan care acioneaz ca agonist al receptorilor 5-HT1B/1D, este i acesta util pentru tratamentul crizelor migrenoase. Buspirona este un compus care acioneaz ca agonist parial la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT1A i care este util ca anxiolitic (a se vedea 19. Anxioliticele). Ondansetronul, un antagonist al receptorilor 5-HT3, este folosit ca antiemetic mai ales pentru combaterea vomei produs de medicaia citostatic.

27.2. Kininele

Kininele sunt un grup de peptide vasoactive care se formeaz n plasm i n esuturi din kininogeni sub aciunea enzimatic a kalicreinelor. Kinogenii sunt prezeni n plasm sub 2 forme: un kininogen cu greutate molecular mare i altul cu greutate molecular mic; tisular este prezent cel cu greutate molecular mic. Kalicreinele sunt enzime glicoproteice prezente n plasm i diferite esuturi, inclusiv pancreas, intestin, rinichi, glande salivare i sudoripare. Exist 2 kinine principale: kalidina, care se formeaz din kininogenul cu greutate molecular mic sub aciunea kalicreinelor tisulare i bradikinina, care se formeaz din

kininogenul cu greutate molecular mare, sub aciunea kalicreinei plasmatic. Kininele sunt transformate rapid (t <15 secunde), n fragmente peptidice inactive, de 2 kininaze, kininaza I i kininaza II. Kininaza II este prezent n plasm i n celulele endoteliului vascular i este identic cu enzima de conversie a angiotensinei I. Kininele au efect arteriolodilatator i venoconstrictor. Arteriolodilataia poate fi provocat prin efectul relaxant direct asupra musculaturii netede arteriolare sau mediate prin factorul de relaxare endotelial (monoxidul de azot) i prostaglandine vasodilatatoare (PGE 2, PGI2) a cror eliberare este favorizat de kinine. Venoconstricia poate fi determinat prin stimulare direct sau prin eliberare de PGF2. Dilataia arteriolar produs determin creterea fluxului sanguin n patul capilar, favoriznd astfel transvazarea i apariia edemelor. Acest efect este favorizat i de creterea presiunii venoase consecutiv venoconstriciei. Kininele joac un rol important n procesul inflamator, participarea lor fiind dovedit n manifestrile de rinit, n inflamaia gutoas, n fenomenele inflamatorii ale ocului endotoxinic. Kininele au proprieti algogene prin stimularea aferenelor nociceptive tegumentare i viscerale. Se atribuie kininelor, n plus, funcie reglatoare a motilitii gastrointestinale i a activitii secretorii salivare, pancreatice i a altor glande exocrine. Efectele kininelor sunt datorate aciunii a 3 tipuri de receptori membranari, notai B1-3 i, n special acionrii receptorilor B2. Acetia fac parte din familia receptorilor cuplai cu proteine G. Consecutiv legrii de receptorul specific, kininele declaneaz activarea unor sisteme de mesageri secunzi (diferite n funcie de esut): stimuleaz fosfolipaza C, fosfolipaza A2, adenilatciclaza i formarea de monoxid de azot. Influenarea medicamentoas a sistemului kininelor este, deocamdat, de importan limitat. Inhibitorii enzimei de conversie favorizeaz acumularea de bradikinin graie inhibrii kininazei II (a se vedea i 41. Antihipertensivele). Aprotinina, o polipeptid tisular, inhib kalicreinele i alte enzime proteolitice i este utilizat cu rezultate discutabile n tratamentul pancreatitei acute.

27.3. Angiotensina

Sub denumirea de angiotensin se nelege de obicei la angiotensina II, octapeptid activ biologic, desprins din angiotensina I, care, la rndul ei, se formeaz din angiotensinogen, sub aciunea reninei. Renina este o proteaz de origine renal care catalizeaz reacia de desfacere a decapeptidei angiotensin I din angiotensinogen (glicoprotein de origine hepatic). Rata la care renina este secretat de rinichi reprezint determinantul primar al activitii sistemului renin-angiotensin. Renina este sintetizat la nivelul aparatului juxtaglomerular, iar secreia ei este stimulat de scderea presiunii de perfuzie renal (prin intermediul unui receptor de presiune, situat cel mai probabil la nivelul arteriolei aferente); de scderea concentraiei urinare de clorur de sodiu la nivelul tubului contort distal (prin intermediul unui chemoreceptor din macula densa); de stimularea simpatic (prin intermediul 1 receptorilor). Angiotensina II, vasopresina i hiperkaliemia scad secreia de renin. Angiotensina I (inactiv biologic) este transformat n angiotensin II (octapeptid) activ sub aciunea enzimei de conversie (EC, peptidil dipeptidaza, aceeai enzim cu cea denumit n alt context kininaza II a se vedea 27.2. Kininele). EC, care particip i la

inactivarea bradikininei, este larg rspndit n organism, localizat pe suprafaa luminal a celulelor endoteliale vasculare. n prezent este cunoscut faptul c exist i alte ci metabolice de formare a angiotensinei II, dependente de alte enzime proteaze serice, dect EC i a cror importan este deocamdat insuficient clarificat. Angiotensina II are un timp de njumtire de 15 60 secunde, fiind rapid metabolizat n fragmente peptidice de ctre angiotensinaze. Angiotensina II acioneaz prin intermediul receptorilor membranari specifici. Au fost descrise 2 tipuri de receptori ai angiotensinei II, notai AT1 i AT2, larg rspndii n organism. Majoritatea efectelor sunt datorate activrii receptorilor AT1, cu stimularea, prin intermediul proteinelor Gq a sistemului fosfolipaz C inozitol trifosfat - diacilglicerol i creterea consecutiv a concentraiei intracelulare de calciu. Astfel este explicat contracia muchiului neted. n alte esuturi stimularea AT1 determin inhibarea adenilat ciclazei, cu scderea cantitii de AMPc. Angiotensina II determin arterioloconstricie, fiind practic cel mai puternic agent presor endogen (de cca 40 de ori mai puternic dect noradrenalina). Efectul este att direct, ct i prin creterea influenei simpatice vasomotorii. La nivel corticosuprarenal, angiotensina II stimuleaz direct sinteza de aldosteron, contribuind astfel la reglarea echilibrului hidroelectrolitic i, odat n plus, a tensiunii arteriale. La nivel renal angiotensina II determin vasoconstricie (crete presiunea intraglomerular), creterea reabsorbiei de sodiu n tubul contort proximal i inhibarea secreiei de renin. Angiotensina II stimuleaz ingestia de ap (efect dipsogen) i stimuleaz secreia de ACTH i vasopresin. n afara sistemului renin angiotensin cu funcie endocrin, exist astfel de sisteme i la nivel local, tisular. Astfel, angiotensina II este factor mitogen pentru celulele musculare cardiace i vasculare, contribuind, dac este prezent n exces, la procesul de remodelare vascular i miocardic i favoriznd hipertrofia ventriculului stng. Influenarea prin medicamente a sistemului renin angiotensin se face pentru a scdea efectele nefavorabile ale excesului de angiotensin II. Astfel, efectele angiotensinei II sunt sczute (direct sau indirect) prin: (1) blocante (de tip Propranolol, Atenolol, Metoprolol) care inhib secreia de renin la nivelul aparatului juxtaglomerular; prin inhibitori ai enzimei de conversie (Captopril, Enalapril) care scad rata de transformare a angiotensinei I n angiotensin II; prin antagoniti ai receptorilor pentru angiotensina II Saralazina antagonist neselectiv, i sartanii (Losartan, Valsartan, etc) antagoniti selectivi AT 1, care blocheaz specific aciunile angiotensinei II. Toate aceste medicamente au efect hipotensor i sunt utilizate (mai puin saralazina utilizat rar doar pentru diagnosticul hipertensiunii arteriale cu activitate reninic plasmatic crescut) n tratamentul hipertensiunii arteriale (a se vedea i 41. Antihipertensivele).

27.4. Monoxidul de azot

Monoxidul de azot NO - , cunoscut i sub denumirea de factor endotetial relaxant sau endothelial derived relaxing factor EDRF, este sintetizat n celulele endoteliului vascular i n alte celule (neuroni, plachete, celule pancreatice beta, macrofage, neutrofile). Monoxidul de azot format de endoteliul vascular acioneaz paracrin, provocnd vasodilataie marcat, inhibnd funciile plachetare i mpiedicnd proliferarea celulelor

musculare netede vasculare. La nivelul molecular a fost descris o stimulare a guanilat ciclazei, cu creterea cantitii de GMPC. Aciunea vasodilatatoare a acetilcolinei, ATP-ului, bradikininei se exercit prin intermediul monoxidului de azot. De asemenea, nitraii organici formeaz n organism monoxid de azot, responsabil de aciunea lor vasodilatatoare. Monoxidul de azot, a crui sintez este indus n macrofage i neutrofile de ctre unele citokine, contribuie la citotoxicitatea acestor celule fa de tumori, germeni bacterieni i virusuri.

27.5. Endotelinele

Endotelinele sunt peptide produse n organism plecnd de la precursori polipeptidici (preproendoteline) care sunt tranformai n proendoteline i apoi n endoteline sub aciunea enzimei de conversie a endotelinei. Actual au fost identificate 3 izopeptide de acest tip numite endotelina 1 3 (ET-1 3). Enzima de conversie a endotelinei se gsete la nivelul a numeroase structuri ale oraganismului (celule endoteliale vasculare, sistem endocrin, sistem nervos, aparat de reproducere, etc.). La nivelul vaselor sanguine endotelina produce vasoconstricie, prin aciune direct asupra musculaturii netede vasculare, precedat, n anumite condiii, de vasodilataie datorat eliberrii de monoxid de azot. Efectul vasoconstrictor al endotelinei este mult mai intens dect cel al noradrenalinei (de aproximativ 100 de ori). Pe lng efectele vasculare endotelinele mai produc creterea contractilitii miocardice, bronhoconstricie i constricie traheal, contracia musculaturii intrestinale, contracia uterului, eliberare de hormon natriuretic atrial, proliferarea celulelor musculare netede, etc. De asemenea, endotelinele au un rol important n procesele de organogenez (mai ales n formarea aparatului respirator i cardiovascular). Efectele endotelinelor sunt datorate acionrii unor receptori specifici. Sunt descrise 3 subtipuri de receptori endotelinici notai ETA-C. ETA sunt cuplai cu proteine Gs i Gq i la nivel vascular produc vasoconstricie. ETB sunt cuplai cu proteine Gi sau Gq i la nivel vascular produc vasodilataie prin creterea formrii i eliberrii de monoxid de azot sau a diferite prostaglandine. Afinitatea diferitelor endoteline pentru subtipurile receptoare este diferit. De asemenea, distribuia tisular a diferitelor subtipuri receptoare este foarte diferit. Bosentanul este un antagonist al receptorilor endotelinei de tip ETA i ETB, avnd o afinitate mai mare pentru receptorii ETA. Medicamentul este actual aprobat pentru utilizare terapeutic n hipertensiunea arterial pulmonar primitiv i n hipertensiunea arterial pulmonar asociat cu sclerodermie, fr patologie interstiial semnificativ asociat. Administrat la gravide poate determina malformaii congenitale.