49.

Prokineticele

Medicamentele prokinetice stimuleaz predominant motilitatea gastrointestinal fiind utile n principal n tratamentul hipomotilitii gastrice cnd nltur neplcerea epigastric, greaa, voma, pirozisul, refluxul gastroesofagian, senzaia de dispnee i alte simptome prezente n acest sindrom. Un mecanism antidopaminergic i/sau colinergic st, n principal la baza producerii aciunii prokinetice. Prin modificarea vitezei tranzitului gastrointestinal aceti compui pot scdea biodisponibilitatea dup administrare oral a altor medicamente administrate asociat. n aceast grup sunt incluse: benzamide substituite (metoclopramida, cisaprida); derivai de benzimidazol (domperidona); compui cu aciune colinergic (neostigmina, betanecol); motilina i analogii.

49.1. Benzamidele substituite

Metoclopramida stimuleaz motilitatea stomacului i a intestinului subire (efecte ce se manifest i la bolnavii cu vagotomie), n plus mai produce creterea tonusului esofagian inferior, mpiedic relaxarea poriunii superioare a stomacului, relaxeaz pilorul i duodenul. Secreia gastric i motilitatea colonului nu sunt influenate. Efectele par a fi urmarea blocrii, de ctre medicament, a receptorilor dopaminergici D 2 i creterii eliberrii de acetilcolin din neuronii plexului mienteric. Asocierea cu antimuscarinice este contraindicat deoarece mpiedic efectul prokinetic al metoclopramidei. Metoclopramida are efecte prokinetice i antiemetice. Datorit aciunii prokinetice este folosit n sindromul de hipomotilitate gastric, esofagita de reflux precum i n cazul unor procedee diagnostice (intubarea duodenului, examen radiologic gastrointestinal). Se administreaz intern (5 10 mg de 3 ori/zi), intrarectal (20 mg de 1 2 ori/zi) sau injectabil subcutanat sau intravenos (10 mg/doz). Dup administrare intern se absoarbe rapid dar metabolizarea la primul pasaj hepatic face ca biodisponibilitatea medicamentul dup administrare oral s fie doar de aproximativ 70%. Se distribuie larg n organism inclusiv la nivelul SNC. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatic. Aproximativ 30% se elimin urinar nemodificat. Datorit accelerrii tranzitului intestinal metoclopramida poate reduce absorbia unor medicamente administrate asociat (ex. digoxina).

Reaciile adverse ce poat apare n cursul administrrii de metoclopramid cuprind: somnolen, nervozitate, cefalee, diaree, sindrom extrapiramidal, diskinezii tardive, hiperprolactinemie (galactoree, ginecomastie, amenoree). Metoclopramida este conraindicat n caz de ileus mecanic, hemoragii sau perforaii gastrointestinale, n caz de feocromocitom, la epileptici, la cei cu dikinezie tardiv, la femeile cu cancer de sn. Cisaprida, un alt derivat benzamidic, stimuleaz motilitatea gastric, a intestinului subire dar i a colonului. Mecanismul de aciune implic eliberarea de acetilcolin la nivelul plexului mienteric dar nu i antagonizarea receptorilor dopaminergici. Indicaiile terapeutice sunt cele ale metoclopramidei la care se poate aduga utilitatea cisapridei n tratamentul constipaiei cronice idiopatice i n sindromul de hipomotilitate a colonului. Ca reacii adverse au fost semnalate colici abdominale i diaree. Foarte rar cisaprida poate s produc aritmii cardiace foarte severe ceea ce a limitat foarte mult utilizarea acestui medicament, n unele ri fiind chiar interzis.

49.2. Derivaii de benzimidazol

Domperidona are proprieti asemntoare metoclopramidei, crete motilitatea gastric i a intestinului subire i are efecte antiemetice. Acioneaz prin blocarea receptorilor dopaminergici. Spre deosebire de metoclopramid nu crete eliberarea de acetilcolin la nivelul tubului digestiv, efectele domperidonei nu sunt mpiedicate prin asocierea cu antimuscarinice. Are aceleai indicaii ca i metoclopramida dar este mai avantajoas n cazul tratamentelor cronice deoarece nu produce reacii adverse nervos centrale. Dup administrare intern biodisponibilitatea este destul de mic datorit metabolizrii la primul pasaj hepatic. Eliminarea se face prin scaun sub form de metabolii. Nu trece bariera hematoencefalic din acest motiv nu produce reacii adverse nervos centrale i nu interfer cu medicaia bolii Parkinson. Ca reacii adverse poate produce cefalee i creterea nivelului seric al prolactinei cu manifestrile clinice derivate (galactoree, amenoree, ginecomastie, etc.).

49.3. Compuii cu aciune colinergic folosii ca prokinetice

Neostigmina, un anticolinesterazic cu aciune reversibil (a se vedea 7.6. Anticolinesterazice), are o aciune marcat de stimulare a motilitii esofagului inferior, stomacului, intestinului subire i colonului. n plus produce creterea secreiei acide gastrice. Vagotomia bilateral mpiedic producerea efectelor digestive ale neostigminei. Ca prokinetic neostigmina este util n cazuri severe de distensie abdominal i n ileusul paralitic postoperator. Datorit structurii sale polare neostigmina se absoarbe puin dup administrare intern. Ca prokinetic

se administreaz obinuit injectabil subcutanat sau intravenos n doze de 0,25 0,5 mg care pot fi repetate dup 4 5 ore. Este metabolizat la nivel hepatic i prin intervenia colinesterazelor plasmatice. Ca reacii adverse n urma administrrii de neostigmin pot apare: grea, vom, colici abdominale, diaree, hipersudoraie, hipersalivaie, hipersecreie bronic, crampe i fasciculaii musculare. Neostigmina este contraindicat la astmatici, n boala Parkinson, n caz deobstrucii mecanice ale tubului digestiv sau ale cilor urinare. La femeile gravide trebuie evitat. Betanecolul este un derivat de colin cu aciuni predominant muscarinice. Produce predominant stimularea musculaturii netede digestive i a cilor urinare. Efectele se manifest i la bolnavii vagotomizai bilateral. Este indicat n tratamentul atoniei gastrice postopreratorii i n tratamentul reteniei urinare postoperatorii sau postpartum. Se administreaz de obicei injectabil subcutanat. Administrarea oaral este mai puin eficient. Efectele sunt persistente (comparativ cu acetilcolina) deoarece compusul nu este metabolizat de ctre colinesteraze. n cursul tratamentului cu betanecol au fost raportate reacii adverse ca: neplcere abdominal, sudoraie, congestia feei, cefalee, colici, diaree, dispnee, hipotensiune. Ulcerul, obstruciile mecanice de tub digestiv sau ci urinare, astmul bronic, hipotensiunea, bradicardia, boala coraonarian, epilepsia, parkinsonul, sarcina, hipertiroidismul reprezint contraindicaii pentru administrara compusului.

49.4. Motilina i analogii

Motilina este o peptid gastrointestinal care stimuleaz contraciile gastrice postprandial i grbete evacuarea stomacului. Efectele sunt datorate acionrii unor receptori peptidergici la nivel antral i duodenal. Unele clase de compui cum sunt antibioticele macrolidice (ex. eritromicina) au efecte asemntoare acionnd ca agoniti la nivelul receptorilor pentru motilin. Acest efect face util eritromicina, sau alte macrolide, la bolnavii cu parez gastric diabetic, la care macrolidele produc accelerarea golirii stomacului.